CN114901287A - 用最小剂量的奥氮平治疗呕吐和恶心 - Google Patents

Abstract

用于奥氮平的经皮给药的组合物、装置和方法，及其用途，例如，用于治疗恶心和呕吐的用途。

Description

用最小剂量的奥氮平治疗呕吐和恶心

相关申请

本申请要求第62/960,582号美国临时专利申请和第62/960,611号美国临时专利申请的优先权和利益，这两个申请均于2020年1月13日提交，其中每个申请的全部内容出于所有目的在此通过引用并入。

技术领域

本文描述的主题涉及包含奥氮平和油酸的药物组合物，以及它们的用途，例如，治疗呕吐(vomiting)(呕吐(emesis))和恶心的方法。

背景

奥氮平(2-甲基-10-(4-甲基-1-哌嗪基)-4H-噻吩并-[2,3-b][1,5]苯并二氮杂

)，其化学结构显示如下，是用于治疗精神分裂症和双相障碍的抗精神病药物。其通常被归类为非典型抗精神病药物，较新的一代抗精神病药物。其已经以商标名称为

的片剂形式被FDA批准用于治疗精神分裂症和双相躁狂症。奥氮平还已经被研究用作止吐药，口服剂量为一天10mg和5mg，一般与一种或多种另外的药剂组合，例如以治疗化疗剂顺铂给药后的恶心和呕吐。

由于与奥氮平的经皮给药有关的副作用，诸如疲劳和镇静，因此重要的是确定奥氮平的最小有效剂量，并找到改善的经皮递送奥氮平的组合物、装置、贴片、系统和方法及其用途，例如以治疗恶心和呕吐。

简述

下文描述和说明的以下方面及其实施方案意在是示例性和说明性的，而不限制范围。

一方面，提供一种用于减少有其需要的受试者的呕吐的方法。所述方法包括以大于约4mg且小于约8mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约4mg且小于约8mg的量向受试者给予奥氮平。

另一方面，提供一种用于降低有其需要的受试者的呕吐(vomiting)(呕吐(emesis))频率的方法。所述方法包括以大于约4mg且小于约8mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约4mg且小于约8mg的量向受试者给予奥氮平。

另一方面，提供一种用于减弱有其需要的受试者的呕吐(vomiting)(呕吐(emesis))强度的方法。所述方法包括以大于约4mg且小于约8mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约4mg且小于约8mg的量向受试者给予奥氮平。

在前述方面的每一个中，大于约4mg且小于约8mg的奥氮平的量是指每日量。

另一方面，提供一种改善有其需要的受试者的恶心的方法。所述方法包括以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平。

另一方面，提供一种降低有其需要的受试者的恶心频率的方法。所述方法包括以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平。

另一方面，提供一种减弱有其需要的受试者的恶心强度的方法。所述方法包括以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平。

另一方面，提供一种用于降低有其需要的受试者的恶心频率和用于减弱有其需要的受试者的恶心强度的方法。所述方法包括以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平。

另一方面，提供一种治疗有其需要的受试者的恶心的方法。所述方法包括以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平。

在前述方面的每一个中，大于约2mg且小于约6mg的奥氮平的量是指每日量。

另一方面，提供一种预防有其需要的受试者的与化疗有关的恶心和/或呕吐的方法。所述方法包括以大于约2mg且小于约8mg的量给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约8mg的量给予奥氮平，其中相对于约2mg的奥氮平口服剂量，由所述给予导致的镇静基本未改变。

另一方面，提供一种减少有其需要的受试者的与化疗有关的恶心和/或呕吐的方法。所述方法包括以大于约2mg且小于约8mg的量给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约8mg的量给予奥氮平，其中相对于约2mg的奥氮平口服剂量，由所述给予导致的镇静基本未改变。

在前述方面的每一个中，大于约2mg且小于约8mg的奥氮平的量是指每日量。

另一方面，提供一种治疗有其需要的受试者的由PARP抑制剂诱发的恶心和/或呕吐的方法。所述方法包括向有其需要的受试者给予治疗有效量的PARP抑制剂，以大于约2mg且小于约8mg，大于约4mg且小于约8mg，或大于约2mg且小于约6mg的每日量向受试者给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约8mg，大于约4mg且小于约8mg，或大于约2mg且小于约6mg的每日量向受试者给予奥氮平，其中给予PARP抑制剂和奥氮平是作为共同给药方案的部分进行的。在进一步的实施方案中，共同给药方案的特征在于在给予PARP抑制剂前约1至约24小时给予奥氮平。在其他实施方案中，共同给药方案的特征在于在1小时或更短的时间窗内共同给予奥氮平和PARP抑制剂。

另一方面，提供一种用于经皮递送的组合物。所述组合物包含粘合剂基质，所述粘合剂基质包含奥氮平，油酸，以及脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯中的一种或多种。

另一方面，提供一种用于经皮递送的组合物。所述组合物包含粘合剂，奥氮平，油酸，以及脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯中的一种或多种。

在一个实施方案中，组合物不包含pKa低于油酸的pKa的另一种酸(有机酸或无机酸，其不是聚合物或低聚物)。这样的另一种酸包括乙酸和三氟乙酸。

在一个实施方案中，奥氮平和油酸经由质子转移形成缔合络合物。

在一个实施方案中，组合物进一步包含乳化剂或渗透促进剂。

在一个实施方案中，乳化剂是甘油酯。

在一个实施方案中，甘油酯选自单油酸甘油酯、单妥尔酸甘油酯(glycerylmonotallate)和三油酸甘油酯。

在一个实施方案中，渗透促进剂选自二甲基亚砜和正十二烷基己内酰胺(氮酮)。

在一个实施方案中，奥氮平的摩尔量对应于治疗有效量。

在一个实施方案中，治疗有效量为约2-50mg奥氮平。

在一个实施方案中，选择奥氮平的摩尔量以在组合物被施用至皮肤时的24小时内递送1-20mg，诸如1-12mg奥氮平。

在一个实施方案中，油酸与奥氮平的摩尔比为约0.5：1至5：1，诸如1：1至3：1。

在一个实施方案中，油酸与奥氮平的摩尔比为约1：1至3：1。

在一个实施方案中，油酸与奥氮平的摩尔比为约1：1至2.7：1。

在一个实施方案中，油酸与奥氮平的摩尔比为约1.2：1至2.6：1。

在一个实施方案中，粘合剂基质包含脂肪醇和脂肪酯。

在一个实施方案中，脂肪醇是肉豆蔻醇。

在一个实施方案中，脂肪酯是棕榈酸异丙酯。

在一个实施方案中，粘合剂基质包含聚乙烯吡咯烷酮。

在一个实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮选自交联的聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。

在一个实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮的共聚物是乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

在一个实施方案中，粘合剂基质包含二氧化硅。

在一个实施方案中，粘合剂基质包含乙基纤维素。

在一个实施方案中，粘合剂基质进一步包含压敏粘合剂。

在一个实施方案中，压敏粘合剂是丙烯酸酯共聚物。

另一方面，提供一种用于经皮递送的组合物。组合物包含(i)至少约40重量％的压敏粘合剂；(ii)约3-15重量％的脂肪酸酯；(iii)约1-20重量％，诸如5-20重量％的奥氮平；和(iv)约8-25重量％的油酸；并且其中奥氮平的量足以在组合物被施用至皮肤时的24小时内递送1-20mg，诸如1-12mg奥氮平。

在一个实施方案中，压敏粘合剂是丙烯酸酯共聚物。

在一个实施方案中，脂肪酸酯是棕榈酸异丙酯。

在一个实施方案中，油酸与奥氮平的摩尔比为约1.2：1至2.7：1。

在一个实施方案中，组合物进一步包含聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素和二氧化硅中的一种或多种。

另一方面，提供一种用于经皮递送的组合物。组合物基本上由以下组成：(i)至少约40重量％的压敏粘合剂；(ii)任选的约0.1-25％，诸如3-10重量％的聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素或二氧化硅或稳定剂；(iii)约3-15重量％的棕榈酸异丙酯；(iv)约6-15重量％的奥氮平；和(v)约8-20重量％的油酸；并且其中奥氮平的量足以在组合物被施用至皮肤时的24小时内递送1-20mg，诸如1-12mg奥氮平。

另一方面，一种经皮装置包含本文所述的任何组合物。

另一方面，提供一种用于奥氮平的全身递送的经皮装置。经皮装置包含药物基质，所述药物基质包含丙烯酸酯聚合物粘合剂、脂肪酯、油酸和奥氮平，并且其中经皮装置当施用至皮肤时(i)在约4-8小时的第一时间段内递送有效缓解恶心、呕吐或两者的奥氮平的量，和(ii)递送缓解恶心、呕吐或两者的奥氮平的量持续约1-7天的持续时间段。

在一个实施方案中，经皮装置当体外施用至(人尸体)皮肤时在持续时间段期间具有至少约4μg/cm²·hr的平均通量。

在一个实施方案中，持续时间段为约2-7天或2-5天。

在一个实施方案中，在第一时间段和持续时间段内递送的奥氮平的量为每天至少3mg。

在一个实施方案中，在第一时间段和持续时间段内递送的奥氮平的量为每天约1-20mg，诸如每天3-6mg。

在一个实施方案中，药物基质包含约1-20重量％，诸如5-20重量％的奥氮平。

另一方面，提供一种用于递送奥氮平的经皮装置。经皮装置包含药物基质，所述药物基质包含丙烯酸酯聚合物粘合剂、脂肪酯、油酸和奥氮平，并且其中经皮装置在体外施用至皮肤时具有以下通量分布，其中(i)在约36-54小时内达到最大通量率，(ii)在约18-36小时内达到最大通量率的约65-80％，和(iii)实现在约1-7天的时间段内至少约3μg/cm²·hr的平均通量率。

在一个实施方案中，平均通量率持续约1-3天或1-5天的时间段。

在一个实施方案中，通量分布在所述时间段内提供有效缓解恶心、呕吐或两者的奥氮平的量。

在经皮装置的一个实施方案中，奥氮平和油酸经由质子转移形成缔合络合物。

在经皮装置的一个实施方案中，药物基质进一步包含乳化剂或渗透促进剂。

在经皮装置的一个实施方案中，乳化剂是甘油酯。

在经皮装置的一个实施方案中，甘油酯选自单油酸甘油酯、单妥尔酸甘油酯和三油酸甘油酯。

在经皮装置的一个实施方案中，药物基质进一步包含脂肪醇，诸如肉豆蔻醇。

在经皮装置的一个实施方案中，渗透促进剂选自二甲基亚砜和正十二烷基己内酰胺(氮酮)。

在经皮装置的一个实施方案中，奥氮平的摩尔量对应于治疗有效量。

在经皮装置的一个实施方案中，治疗有效量为约2-50mg奥氮平。

在经皮装置的一个实施方案中，选择奥氮平的摩尔量以在组合物被施用至皮肤时的24小时内递送1-20mg，诸如1-12mg奥氮平。

在经皮装置的一个实施方案中，油酸与奥氮平的摩尔比为约0.5：1至5：1，诸如1：1至3：1。

在经皮装置的一个实施方案中，油酸与奥氮平的摩尔比为约1：1至3：1。

在经皮装置的一个实施方案中，油酸与奥氮平的摩尔比为约1：1至2.7：1。

在经皮装置的一个实施方案中，油酸与奥氮平的摩尔比为约1.2：1至2.6：1。

在经皮装置的一个实施方案中，脂肪酯是棕榈酸异丙酯。

在经皮装置的一个实施方案中，药物基质进一步包含聚乙烯吡咯烷酮。

在经皮装置的一个实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮选自交联的聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。

在经皮装置的一个实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮的共聚物是乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

在经皮装置的一个实施方案中，药物基质包含二氧化硅。

在经皮装置的一个实施方案中，药物基质包含乙基纤维素。

在经皮装置的一个实施方案中，药物基质包含丁基化羟基甲苯(BHT)。

另一方面，提供一种治疗有其需要的受试者的恶心和/或呕吐的方法。所述方法包括以范围为每天2.0mg至6.0mg的剂量向受试者经皮给予奥氮平。剂量可以确定为“表观每日剂量”，在本申请中使用的“表观每日剂量”是指给药前经皮装置上的药物负载与给药后获得的经皮装置上的残留药物之差除以经皮装置施用于受试者的天数。

另一方面，提供一种治疗有其需要的受试者的恶心和/或呕吐的方法。所述方法包括向受试者经皮给予奥氮平，其中所述方法实现范围为1000至2500μg/L/h的奥氮平的AUC。

另一方面，提供一种治疗有其需要的受试者的恶心和/或呕吐的方法。所述方法包括向受试者经皮给予奥氮平，其中所述方法实现范围为5至20μg/L的平均C最大。

另一方面，提供一种治疗有其需要的受试者的恶心和/或呕吐的方法。所述方法包括向受试者经皮给予奥氮平，其中所述方法实现由护理治疗标准获得的AUC的20％至80％的奥氮平的AUC。

在前述方面的每一个中，奥氮平以本文公开的组合物或经皮装置的形式给予。

在前述方面的每一个的一些实施方案中，恶心和/或呕吐是由化疗或PARP抑制剂诱导的，其中所述化疗或PARP抑制剂可在给予奥氮平之前、之后或同时给予。

附图简述

图1显示在7天给药间隔内奥氮平血浆水平的计算机建模，其以每天10mg、5mg和2.5mg的口服剂量达到稳定状态，并且计划的贴片血浆水平目标是模拟每个特定的口服剂量。

图2显示在1期研究中获得的按口服剂量的奥氮平血浆水平。

图3显示阿朴吗啡激发(challenge)后的恶心严重程度。

图4显示阿朴吗啡激发后的恶心评分。

图5显示口服奥氮平当天后按剂量的镇静评分。

图6对奥氮平贴片的血药目标建模，以模拟一天6mg的剂量，误差条为4mg的剂量。

图7显示相对于时间的奥氮平通过人尸体皮肤的体外通量。

图8比较了三个给药组的奥氮平的血浆水平：第1组-10mg奥氮平，每天口服一次；第2组-1x35cm²含奥氮平的贴片；和第3组-2x35cm²含奥氮平的贴片。

图9显示在一项研究中，给予一个或两个含奥氮平的经皮贴片的两个群组和口服给予奥氮平的一个群组的饥饿强度评分的平均累计总和。

图10显示在一项研究中，给予一个或两个含奥氮平的经皮贴片的两个群组和口服给予奥氮平的一个群组的镇静强度评分的平均累计总和。

详述

I.定义

现在将在下文中更充分地描述各个方面。然而，这样的方面可以以许多不同的形式体现出来，并且不应被解释为仅限于本文所阐述的实施方案；相反，提供这些实施方案使得该公开内容将是彻底和完整的，并将其范围完全传达给本领域的技术人员。

本文所述的组合物、装置和方法不限于本文所述的具体聚合物、赋形剂、交联剂、添加剂、制造方法或粘合剂产品。将理解的是，本文使用的具体术语是为了描述具体实施方案的目的，而不旨在是限制性的。

在提供数值范围的情况下，旨在使该范围的上限和下限之间的每个中间值以及该所述范围内的任何其他所述值或中间值都包含在公开内容中。例如，如果陈述了1μm至8μm的范围，则旨在还明确公开2μm、3μm、4μm、5μm、6μm和7μm，以及大于或等于1μm的数值范围和小于或等于8μm的数值范围。

单数形式的“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包括复数指示物，除非上下文明确地做出其他规定。因此，例如，对“聚合物”的提及包括单一聚合物以及两种或更多种相同或不同的聚合物，对“溶剂”的提及包括单一溶剂以及两种或更多种相同或不同的溶剂，等等。

术语脂肪醇是指具有式ROH的化合物，其中R是C_2-30烷基或包含一个、两个、三个或四个双键的C_3-30烯基。

术语脂肪酯是指由脂肪酸与醇的组合产生的酯，其中脂肪酸和醇是分别具有式RCOOH和R(OH)_1-3的化合物，其中R是C_1-30烷基(烃)或包含一个、两个、三个或四个双键的C_3-30烯基。示例性脂肪酸包括但不限于：癸酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、反油酸(C18：1)、二十碳-11-烯酸(gondoic acid)(C20：1)、芥酸(C22：1)、神经酸(C24：1)和西门木烯酸(ximenicacid)(C26：1)、十六碳三烯酸(16：3)、亚油酸(C18：2)、α-亚麻酸(C18：3)、γ-亚麻酸(C18：3)、十八碳三烯酸(calendic acid)(C18：3)、十八碳四烯酸(stearidonic acid)(C18：4)、二十碳三烯酸(mead acid)(C20：3)、二十碳二烯酸(eicosadienoic acid)(C20：3)、二十碳三烯酸(eicosatrienoic acid)(C20：3)、二高-γ-亚麻酸(C20：3)、花生四烯酸(C20：4)和二十二碳二烯酸(C22：2)。

本文使用的术语“活性剂”是指适合局部或经皮给药的化学物质或化合物，并且其诱导期望的效果。术语包括作为治疗有效的、预防有效的和美容有效的药剂的药剂。术语“活性剂”、“药物”和“治疗剂”在本文可互换使用。

本文所述的“粘合剂基质”包括整块制成的基质，例如经由溶剂浇注或挤出制成的基质，以及以两部分或更多部分形成、然后被压制或连接在一起的基质。

本文所用的“PARP”是指一组聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)。PARP酶被DNA损伤激活，特别是PARP1和PARP2酶。这些酶在涉及单链断裂(SSBs)和碱基切除修复(BER)的途径中促进DNA修复。一般认为所有PARP抑制剂都抑制PARP1和PARP2两者。PARP的催化活性的抑制阻止聚(ADP-核糖)聚合物的形成，并阻断NAD+在DNA损伤部位的结合，最终损害细胞克服DNA依赖性损伤的能力。

本文所用的“PARP抑制剂”是指阻断细胞中名为聚(ADP-核糖)聚合酶(PARP)的酶的化学化合物。PARP酶有助于修复损伤后的DNA。DNA损伤可能是由包括暴露于紫外线、辐射、某些抗癌药物或环境中的其他物质的各种事物引起的。许多PARP抑制剂共有某些结构上的共性，并且通常包含苯甲酰胺部分或苯甲酰胺衍生物部分，并被发现作为化疗药剂的用途，所述化疗药剂用于靶向DNA损伤修复有缺陷的癌症。阻断PARP使癌细胞不能修复它们受损的DNA，从而导致它们死亡。

PARP抑制剂的实例包括例如用于乳腺癌、卵巢癌、结肠直肠癌或前列腺癌的奥拉帕尼(AZD-2281，Astra Zeneca的

)，例如用于转移性乳腺癌和卵巢癌的卢卡帕尼(PF-01367338，Clovis Oncology的

)，例如用于上皮性卵巢癌、输卵管癌和原发性腹膜癌的尼拉帕尼(MK-4827，Tesaro的

)，例如用于晚期血液恶性肿瘤和用于晚期或复发性实体瘤以及用于转移性种系BRCA突变乳腺癌的他拉唑帕尼(BMN-673，最初由BioMarin Pharmaceutical Inc.开发，目前由Pfizer开发)，例如用于晚期卵巢癌、三阴性乳腺癌、非小细胞肺癌(NSCLC)和转移性黑色素瘤的维利帕尼(ABT-888，由AbbVie开发)，用于非小细胞肺癌(NSCLC)的CEP 9722，例如用于黑色素瘤的E7016(由Eisai开发)，BGB-290，iniparib，3-氨基苯甲酰胺(3-AB，一种原型PARP抑制剂)，PJ-34，Nu1085，INO-1001，CEP-8933/CEP-9722和烟酰胺。

本文所用的术语“皮肤”是指皮肤或粘膜组织，包括具有粘膜内衬的体腔的内表面。术语“皮肤”应被解释为包括“粘膜组织”，反之亦然。

本文所用的术语“治疗有效量”是指无毒但足以提供期望的治疗效果的活性剂的量。“有效”量将取决于个体的年龄和一般病症、具体的活性剂或药剂以及本领域技术人员已知的类似因素因受试者而异。

本文所用的术语“经皮”或“经皮递送”是指将活性剂给予个体的体表，使得药剂通过体表(例如，通过皮肤)并进入个体的血流。术语“经皮”旨在包括经粘膜给药，即将药物给予个体的粘膜(如舌下、口腔、阴道、直肠等)表面，使得药剂通过粘膜组织并进入个体的血流。

II.治疗方法

奥氮平是一种用于治疗精神分裂症和双相障碍的抗精神病药物。它通常被归类为非典型抗精神病药物，较新的一代抗精神病药物。奥氮平还已被研究用作止吐药，口服剂量为一天10mg和5mg，一般与一种或多种另外的药剂组合，例如以治疗给予化疗剂顺铂后的恶心和呕吐。

本文描述了通过给予奥氮平或指示给予奥氮平治疗呕吐(vomiting)(呕吐(emesis))和/或恶心的方法。

A.大于约4mg且小于约8mg的量的奥氮平

一方面，提供一种用于减少有其需要的受试者的呕吐的方法。所述方法包括以大于约4mg且小于约8mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约4mg且小于约8mg的量向受试者给予奥氮平。

另一方面，提供一种用于降低有其需要的受试者的呕吐(vomiting)(呕吐(emesis))频率的方法。所述方法包括以大于约4mg且小于约8mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约4mg且小于约8mg的量向受试者给予奥氮平。

另一方面，提供一种用于减弱有其需要的受试者的呕吐(vomiting)(呕吐(emesis))强度的方法。所述方法包括以大于约4mg且小于约8mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约4mg且小于约8mg的量向受试者给予奥氮平。

在前述方面的每一个中，给予或指示给予可以是口服给药或经皮给药。

在一些实施方案中，经皮给药i)在给药后24小时提供至少约7μg/L的奥氮平血浆浓度，ii)在给药后48小时提供大于约11μg/L的奥氮平血浆浓度，和iii)在给药后60小时提供大于约15μg/L的奥氮平血浆浓度。

在一些实施方案中，经皮给药在给药后24小时提供至少约6μg/L的奥氮平血浆浓度，并且实现在给药后24小时的时间开始并持续至少约2天的时间段内约16-24μg/L的奥氮平稳态血浆浓度。

在一些实施方案中，经皮给药在给药后24小时提供至少约8μg/L的奥氮平血浆浓度，并且实现在给药后24小时的时间开始并持续至少约2天的时间段内约18-22μg/L的奥氮平稳态血浆浓度。

在一些实施方案中，经皮给药中实现的稳态血浆浓度的时间段持续至少约3天、4天、5天或6天。

在前述方面和实施方案的每一个中，呕吐可与化疗有关。

在前述方面和实施方案的每一个中，相对于约2mg的奥氮平口服剂量，由所述给予导致的镇静基本未改变。

B.大于约2mg且小于约6mg的量的奥氮平

一方面，提供一种改善有其需要的受试者的恶心的方法。所述方法包括以大于约2mg且小于约6mg的量给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量给予奥氮平。在一些实施方案中，通过降低恶心频率和/或减弱恶心强度改善恶心。

另一方面，提供一种降低有其需要的受试者的恶心频率的方法。所述方法包括以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平。

另一方面，提供一种减弱有其需要的受试者的恶心强度的方法。所述方法包括以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平。

另一方面，提供一种用于降低有其需要的受试者的恶心频率和用于减弱有其需要的受试者的恶心强度的方法。所述方法包括以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平。

另一方面，提供一种治疗有其需要的受试者的恶心的方法。所述方法包括以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量向受试者给予奥氮平。

在前述方面或实施方案的每一个中，给予或指示给予可以是口服给药或经皮给药。

在一些实施方案中，经皮给药在给药后24小时提供至少约3μg/L的奥氮平血浆浓度，并且实现在给药后24小时的时间开始并持续至少约2天的时间段内约10-16μg/L的奥氮平稳态血浆浓度。

在一些实施方案中，经皮给药在给药后24小时提供至少约4μg/L的奥氮平血浆浓度，并且实现在给药后24小时的时间开始并持续至少约2天的时间段内至少约11μg/L的奥氮平稳态血浆浓度。

在一些实施方案中，经皮给药在给药后24小时提供至少约5μg/L的奥氮平血浆浓度，并且实现在给药后24小时的时间开始并持续至少约2天的时间段内至少约13μg/L的奥氮平稳态血浆浓度。

在一些实施方案中，经皮给药中实现的稳态血浆浓度的时间段持续至少约3天、4天、5天或6天。

在前述方面或实施方案的每一个中，恶心可以是慢性恶心或急性恶心。

在前述方面或实施方案的每一个中，恶心可与化疗有关。

在前述方面或实施方案的每一个中，相对于约2mg的奥氮平剂量，由所述给予导致的镇静基本未改变。

C.大于约2mg且小于约8mg的量的奥氮平

一方面，提供一种预防有其需要的受试者的与化疗有关的恶心和呕吐的方法。所述方法包括以大于约2mg且小于约8mg的量给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约8mg的量给予奥氮平，其中相对于约2mg的奥氮平口服剂量，由所述给予导致的镇静基本未改变。

另一方面，提供一种减少有其需要的受试者的与化疗有关的恶心和呕吐的方法。所述方法包括以大于约2mg且小于约8mg的量给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约8mg的量给予奥氮平，其中相对于约2mg的奥氮平口服剂量，由所述给予导致的镇静基本未改变。

在前述方面的每一个中，给予或指示给予可以是口服给药或经皮给药。

在前述方面和实施方案的每一个中，所述方法可降低恶心强度、呕吐频率或两者。

在前述方面和实施方案的每一个中，所述给予可预防和/或减少急性期的恶心和呕吐，所述急性期在化疗后的第一个24小时期间和/或持续化疗后的第一个24小时。

在前述方面和实施方案的每一个中，所述方法可降低化疗后24-120小时的延迟阶段的恶心强度、呕吐频率或两者。

在前述方面和实施方案的每一个中，化疗可以是高度致吐性癌症化疗。

在前述方面和实施方案的每一个中，化疗可以是初始和重复给予的中度致吐性癌症化疗。

D.经皮治疗方法

一方面，所述方法包括以范围为每天2.0mg至6.0mg的剂量向受试者经皮给予奥氮平或指示以范围为每天2.0mg至6.0mg的剂量向受试者经皮给予奥氮平。经皮剂量可以确定为“表观每日剂量”，在本申请中使用的“表观每日剂量”是指给药前经皮装置上的药物负载与给药后获得的经皮装置上的残留药物之差除以经皮装置施用于受试者的天数。在一些实施方案中，表观剂量可以是每日3.0至5.1mg、3.1至5.0mg、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3.0、3.1、3.2、3.3、3.4、3.5、3.6、3.7、3.8、3.9、4.0、4.1、4.2、4.3、4.4、4.5、4.6、4.7、4.8、4.9、5.0、5.1、5.2、5.3、5.4、5.5、5.6、5.7、5.8、5.9或6.0mg。

另一方面，所述方法包括向受试者经皮给予奥氮平或指示向受试者经皮给予奥氮平，其中所述方法实现范围为1000至2500μg/L/h的奥氮平的AUC。在一些实施方案中，奥氮平的AUC为1200至2200μg/L/h、1400至2200μg/L/h、1200、1250、1300、1350、1400、1450、1500、1550、1600、1650、1700、1750、1800、1850、1900、1950、2000、2050、2100、2150或2200μg/L/h。

另一方面，所述方法包括向受试者经皮给予奥氮平或指示向受试者经皮给予奥氮平，其中所述方法实现范围为5至20μg/L的平均C最大。在一些实施方案中，平均C最大的范围为5至15μg/L、8至15μg/L、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15或16μg/L。

另一方面，所述方法包括向受试者经皮给予奥氮平或指示向受试者经皮给予奥氮平，其中所述方法实现由护理治疗标准获得的AUC的20％至80％的奥氮平的AUC。在一些实施方案中，AUC范围为25％至70％、25％至60％、或25％至50％。

在前述方面的每一个的一些实施方案中，与经受标准护理治疗的受试者相比，受试者较不饥饿和较不镇静。如本文所用的，护理治疗标准包括每日5或10mg奥氮平的口服剂量。

在前述方面的每一个的一些实施方案中，恶心和/或呕吐是由化疗或PARP抑制剂诱导的，其中所述化疗或PARP抑制剂可在给予奥氮平之前、之后或同时给予。

在一些实施方案中，在给予PARP抑制剂前约1至约24小时给予奥氮平。在一些实施方案中，在1小时或更短的时间窗内给予奥氮平和PARP抑制剂。

在所述方法的前述方面的每一个中，奥氮平以本文公开的组合物或经皮装置的形式给予。

实施例5描述在健康女性志愿者中的比较生物利用度(BA)研究，以与奥氮平10mg/天的每日一次的7天方案的奥氮平全身暴露曲线相比，表征如本文所述的两种不同尺寸的经皮装置施用7天的奥氮平全身暴露曲线。通过本文研究中所用的经皮装置的AUC0-∞说明计算机建模的全身暴露，其剂量小于口服奥氮平的10mg剂量。见图8。

实施例5还描述每个治疗组的饥饿评分和镇静评分。每天两次针对饥饿提问对日记反应的强度评分的累计总和评分，基于0-10的顺序量度(最大强度评分累计总和为250，最小为0)。经皮递送的饥饿强度评分的累计总和显著低于口服给药(P<0.008)，而群组2和群组3之间的饥饿评分没有差异(P＝0.19)。这些结果看起来与剂量无关，因为较低剂量贴片群组的饥饿评分的算术值更高。见图9。针对每天两次的疲劳/镇静提问对日记反应的强度评分的累计总和评分，基于0-10的顺序量度(最大强度评分累计总和为250，最小为0)。与口服给药相比，经皮递送的镇静强度的累计总和的算术值更低(P＝0.09)。见图10。

III.包含奥氮平的组合物

在本文所述的方法中，奥氮平可以以适合口服给药或经皮给药的制剂形式给予。

A.用于奥氮平的口服给药的组合物

口服制剂包含奥氮平和药学上可接受的载体。口服制剂可以是包含2mg、4mg、6mg或8mg奥氮平的片剂。片剂可进一步包含药学上可接受的载体，所述药学上可接受的载体包括巴西棕榈蜡、交聚维酮、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乳糖、硬脂酸镁和微晶纤维素。

在本文所述的方法中，奥氮平也可以以适合经皮递送的组合物的形式给予。经皮组合物包含粘合剂基质，所述粘合剂基质包含奥氮平，油酸以及脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯中的一种或多种。

在一些实施方案中，经皮组合物不包含pKa低于油酸的pKa的另一种酸(有机酸或无机酸，其不是聚合物或低聚物)。这样的另一种酸包括乙酸和三氟乙酸。

在一些实施方案中，奥氮平和油酸经由质子转移形成缔合络合物。

在一些实施方案中，组合物进一步包含乳化剂或渗透促进剂。

在一些实施方案中，乳化剂是甘油酯。在一些实施方案中，甘油酯选自单油酸甘油酯、单妥尔酸甘油酯和三油酸甘油酯。

在一些实施方案中，渗透促进剂选自二甲基亚砜和正十二烷基己内酰胺(氮酮)。

在一些实施方案中，奥氮平的摩尔量对应于治疗有效量。在一些实施方案中，治疗有效量为约2-50mg奥氮平。

在一些实施方案中，选择奥氮平的摩尔量以在组合物被施用至皮肤时的24小时内递送1-20mg，例如1-12mg奥氮平。

在一些实施方案中，油酸与奥氮平的摩尔比为约0.5：1至5：1，诸如1：1至3：1。在一些实施方案中，油酸与奥氮平的摩尔比为约1：1至2.7：1。在一些实施方案中，油酸与奥氮平的摩尔比为约1.2：1至2.6：1。

在一些实施方案中，粘合剂基质包含脂肪醇和脂肪酯。

在一些实施方案中，脂肪醇是肉豆蔻醇。在一些实施方案中，脂肪酯是棕榈酸异丙酯。

在一些实施方案中，粘合剂基质包含聚乙烯吡咯烷酮。

在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮选自交联的聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。在一些实施方案中，聚乙烯吡咯烷酮的共聚物是乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

在一些实施方案中，粘合剂基质包含二氧化硅。在一些实施方案中，粘合剂基质包含乙基纤维素。在一些实施方案中，粘合剂基质进一步包含压敏粘合剂。在一些实施方案中，压敏粘合剂是丙烯酸酯共聚物。

在本文所述的方法中，奥氮平也可以以包含以下的组合物的形式经皮给予：(i)至少约40重量％的压敏粘合剂；(ii)约3-15重量％的脂肪酸酯；(iii)约1-20重量％，诸如5-20重量％的奥氮平；和(iv)约8-25重量％的油酸；并且其中奥氮平的量足以在组合物被施用至皮肤时的24小时内递送1-20mg，诸如1-12mg奥氮平。在一些实施方案中，奥氮平可以以包含上述组合物的经皮贴片的形式给予。

在一些实施方案中，压敏粘合剂是丙烯酸酯共聚物。

在一些实施方案中，脂肪酸酯是棕榈酸异丙酯。

在一些实施方案中，油酸与奥氮平的摩尔比为约1.2：1至2.7：1。

在一些实施方案中，组合物进一步包含聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素和二氧化硅中的一种或多种。

在本文描述的方法中，奥氮平也可以以基本由以下组成的组合物的形式经皮给予：(i)至少约40重量％的压敏粘合剂；(ii)任选的约0.1-25重量％，诸如3-10重量％的聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素或二氧化硅；(iii)约3-15重量％的棕榈酸异丙酯；(iv)约6-15重量％的奥氮平；和(v)约8-20重量％的油酸；并且其中奥氮平的量足以在组合物被施用至皮肤时的24小时内递送1-20mg，如1-12mg奥氮平。换句话说，奥氮平可以以经皮贴片的形式给予。在一些实施方案中，奥氮平可以以包含上述组合物的经皮贴片的形式给予。

在本文描述的方法中，奥氮平也可以以基本由以下组成的组合物的形式经皮给予：(i)约56重量％的压敏粘合剂；(ii)约10重量％的乙基纤维素；(iii)约10重量％的棕榈酸异丙酯；(iv)约8重量％的奥氮平；(v)约16重量％的油酸；和(vi)约0.5重量％的丁基化羟基甲苯。在一些实施方案中，奥氮平可以以包含上述组合物的经皮贴片的形式给予。

在一些实施方案中，经皮贴片或制剂中的奥氮平的量足以递送其AUC为由护理治疗标准获得的暴露的1％至80％、10％至80％、20％至80％、30％至80％或40％至80％的奥氮平。护理治疗标准可以是经由口服给药每日一次或每两天一次2.5mg、4mg、5mg、6mg、8mg、10mg、15mg、20mg或25mg的奥氮平化合物。

在一些实施方案中，经皮贴片或制剂中的奥氮平的量足以提供模拟口服剂量的奥氮平的血浆水平，其中口服剂量可以是每天4mg、5mg、6mg、8mg或10mg。术语“模拟”可以根据本文与图1和实施例1相关的公开内容来理解。

如本文所述，可例如，但不限于通过将组合物溶剂浇注到背衬层或释放衬垫上，并夹在两者之间形成贴片。许多适合背衬层和释放衬垫的材料是已知的，并且包括聚合物膜、织物和无纺材料，例如，防止外部水分在诸如淋浴或洗澡的活动中进入粘合剂层的连续膜。背衬和释放衬垫应优选是闭塞的，或是基本闭塞的。这样的膜包括但不限于聚丙烯、聚氯乙烯、纤维素乙酸酯、乙基纤维素、聚氨酯、聚乙烯和聚酯。任选地，背衬可以是分层复合材料，其包含金属，例如但不限于铝，例如聚对苯二甲酸乙二酯-铝-聚乙烯复合材料，或者例如聚酯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物热封层(特别是作为背衬)，或者例如氟聚合物涂覆的聚酯膜(特别是作为释放衬垫)。合适的背衬层包括但不限于Scotchpak 1006、1022、1109、9723、9732、9733(3M公司)；合适的释放衬垫包括但不限于Scotchpak 1006、9709、9741、9742、9744和9755(3M公司)。背衬层和释放衬垫的厚度一般大于10μm并小于200μm，通常为约20μm至约120μm，例如约40μm至约100μm。

用于贴片的涂层制剂可包含挥发性溶剂，所述溶剂在贴片基质干燥时从贴片基质去除；这样的挥发性溶剂包括：甲醇、乙醇、丙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲苯和IPA。

本文所述的经皮组合物、装置和/或系统可被设计为长期使用和/或持续给予奥氮平。将理解的是，每个经皮装置的奥氮平总剂量将由装置的尺寸和/或粘合剂基质内的奥氮平负载确定。在一些实施方案中，经皮装置的施用期为约1-10天、1-7天、1-5天、1-2天、1-3天、1-4天、3-10天、3-7天、3-5天、5-10天和5-7天，包括端点值。在一些实施方案中，奥氮平在施用期内以连续和/或持续释放的方式从粘合剂基质释放。

此处描述的所述经皮和局部系统的用法将具有取决于给药方式、待治疗的具体病症和期望的效果而不同的剂量。剂量可以是经皮施用每日一次，持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天，或更长。供选择地，可以一天施用几次，持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天，或更长。供选择地，经皮施用可以是每天一次，每2天一次，每3天一次，每4天一次，每5天一次，每6天一次，每7天一次，每8天一次，每9天一次，每10天一次，每11天一次，每12天一次，每13天一次，或每14天一次。

在一些实施方案中，经皮或局部制剂在预定时间段内提供经皮贴片的活性组分的预定递送速率。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。在一些进一步的实施方案中，预定速率是恒定速率。

在又进一步的实施方案中，本文所述的经皮或局部制剂在预定时间内提供患者对经皮贴片的活性组分的稳定吸收速率。在一些实施方案中，预定时间段为24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。在一些进一步的实施方案中，预定速率是恒定速率。

在又进一步的实施方案中，本文所述的经皮或局部制剂在预定的时间内在患者中提供经皮贴片的活性组分的预定血清水平范围。在一些实施方案中，预定时间段为24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。

在又进一步的实施方案中，本文所述的经皮或局部制剂在预定时间内在患者中提供治疗范围的经皮贴片的活性组分的血浆浓度。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。

在又进一步的实施方案中，本文所述的经皮或局部制剂在预定时间内实现患者中的活性组分剂量的可变性减少。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。

在一些实施方案中，本文提供的经皮或局部制剂可按剂量方案给予，诸如一天一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，8至约13天一次，两周一次，15天至约30天一次。

在又进一步的实施方案中，对已使用本文所述的经皮递送系统治疗的受试者的血样进行药代动力学评估。响应药代动力学评估调整本文所述的经皮制剂。例如，可以调整剂量使得对受试者施用较小的贴片、较大的贴片或多个经皮贴片，或可施用具有较多或较少剂量的活性成分的贴片。在一些实施方案中，将可获得各种剂量强度和贴片大小的制剂，以便基于受试者的要求达到最佳治疗结果。

实施例2-5公开经皮组合物可用于本文公开的方法。

实施例2描述标记为OLA 1、OLA 2、OLA 3、OLA 4、OLA 5、OLA 6和OLA 7的奥氮平经皮贴片的制备。

在实施例3所描述的渗透研究中，使用OLA 1作为实例，通量快速增加，在第一个24小时内达到最大值的72％，并在约48小时时达到最大值。在此之后，经皮通量以稳定速率逐渐减小，在168小时时达到最大值的约61％。11个供体(共50次重复)的24小时到168小时的平均通量为4±1.3ug/hr/cm²。见图7。

实施例4比较两种组合物的冷流性质。结果表明，含有另外的聚合物，诸如乙基纤维素的组合物的冷流减少。

实施例5描述一项在健康女性志愿者中的比较生物利用度(BA)研究，以与奥氮平10mg/天的每日一次的7天方案的奥氮平全身暴露曲线相比，表征如本文所述的两种不同尺寸的经皮装置施用7天的奥氮平全身暴露曲线。通过本文的研究中所用的经皮装置的AUC0-∞说明计算机建模的全身暴露，其剂量小于10mg口服奥氮平的剂量。见图8。

实施例5还描述每个治疗组的饥饿评分和镇静评分。每天两次针对饥饿提问对日记反应的强度评分的累计总和评分，基于0-10的顺序量度(最大强度评分累计总和为250，最小为0)。经皮递送的饥饿强度评分的累计总和显著低于口服给药(P<0.008)，而群组2和群组3之间的饥饿评分没有差异(P＝0.19)。这些结果看起来与剂量无关，因为较低剂量贴片群组的饥饿评分的算术值更高。见图9。针对每天两次的疲劳/镇静提问对日志反应的强度评分的累计总和评分，基于0-10的顺序量度(最大强度评分累计总和为250，最小为0)。与口服给药相比，经皮递送的镇静强度评分的累计总和的算术值更低(P＝0.09)。见图10。

B.用于奥氮平的经皮递送的组合物

在一些方面，提供包含粘合剂基质的组合物，所述粘合剂基质包含奥氮平，油酸，以及脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯中的一种或多种。

在一些实施方案中，粘合剂基质包含压敏粘合剂。

压敏粘合剂包括但不限于以下中的一种或多种：Duro-

87-2196、Duro-

387-2051、Duro-

87-2194、Duro-

87-235A、Duro-

387-2054、Duro-

87-900A、Duro-

87-9301、Duro-

387-2516、Duro-

387-2510、Duro-

280-2516、Duro-

87-4098、GELVA

788、GELVA

9073、Duro-

387-2353、Duro-

87-2074、Duro-

387-2287、Duro-

87-2852、Duro-

87-2054、

737、Duro-

80-1196、Duro-

87-2070、Duro-

87-2979、Duro-

87-2888和Duro-

87-2296。示例性硅酮PSA包括但不限于以下中的一种或多种：BIO-

7-4401、BIO-

7-4402、BIO-

7-4501、BIO-

7-4502、BIO-

7-4601、BIO-

7-4602(Dow

Dow Chemicals，密歇根州米德兰市(Midland))、SRS7-4502、SRS7-4501、SRS7-4602、SRS7-4602、胺兼容硅酮PSA、橡胶PSA。示例性胺兼容硅酮PSA包括但不限于以下中的一种或多种：BIO-

7-4101、BIO-

7-4102、BIO-

7-4201、BIO-

7-4202、BIO-

7-4301、BIO-

7-4302。示例性橡胶PSA包括但不限于以下中的一种或多种：低分子量的聚异丁烯、中分子量的聚异丁烯、高分子量的聚异丁烯(包括例如聚异丁烯1100000 MW、35000 MW、800000 MW、55000MW、2300 MW，或其混合物)、Duro-

87-6908和聚异丁烯/聚丁烯粘合剂。

因此可能特别适合于本文所述的药物置于粘合剂中的贴片(drug-in-adhesivepatch)和制剂的粘合剂包括但不限于丙烯酸酯共聚物，诸如高分子量或高度交联的粘合剂，通常可作为自交联丙烯酸粘合剂获得。这样的粘合剂的实例包括但不限于Duro-

387-2516、Duro-

387-2051、Duro-

87-2852、Duro-

87-2194和Duro-

87-2852自交联丙烯酸粘合剂(可获自National Starch and Chemical Company,10Finderne Ave,P.O.Box 6500,Bridgewater,NJ 08807-0500)以及

737、

2655和

1753自交联丙烯酸粘合剂(Monsanto's Chemical Group,730Worcester Street,Springfield,Mass.01151)。

Duro-

387-2516是一种含有EHA、乙酸乙烯酯和丙烯酸羟乙酯的丙烯酸共聚物粘合剂，并且可从National Starch and Chemical Co,Bridgewater,N.J.商购。供选择地，粘合剂可以是具有一个或多个羟基官能团和羧基官能团的丙烯酸粘合剂。另外供选择地，丙烯酸粘合剂可以是不含官能团的“非官能”粘合剂(例如，缺乏-OH基团、-COOH基团或两者)。优选地，丙烯酸粘合剂可以是压敏粘合剂(PSA)。

在一些实施方案中，粘合剂基质包含脂肪酯。在一些实施方案中，粘合剂基质包含脂肪醇和脂肪酯。

脂肪醇可包括但不限于一种或多种饱和、单不饱和或多不饱和脂肪醇；其可包括但不限于以下中的一种或多种：丁醇(C4)、丁基醇(C4)、叔丁醇(C4)、叔戊醇(C5)、3-甲基-3-戊醇(C6)、辛醇(C8)、壬醇(C9)、癸醇(C10)、十一醇(C11)、月桂醇(C12)、十三醇(C13)、肉豆蔻醇(C14)、十五醇(C15)、十六醇(C16)、棕榈油醇(顺式-9-十六烯-1-醇，C₁₆H₃₂O)、十七醇(1-正十七醇，C₁₇H₃₆O)、硬脂醇(C18：0)、油醇(C₁₈H₃₆O，C18：1)、亚麻醇(C₁₈H₃₄O，顺式,顺式-9,12-十八碳二烯-1-醇)、十九醇(C19)、二十醇(C₂₀H₄₂O)、辛基十二醇(C₂₀H₄₂O，2-辛基十二烷-1-醇)、二十一醇(C21)、二十二醇(C₂₂H₄₆O)、二十二烯醇(顺式-13-二十二烯-1-醇，C₂₂H₄₄O)、木蜡醇(C24)和蜡醇(C26)。饱和脂肪醇渗透促进剂可包括但不限于以下中的一种或多种：月桂醇(C12)、异月桂醇(C12，10-甲基-1-十一醇)，反异月桂醇(anteisolaurylalcohol)(C12，9-甲基-1-十一醇)、肉豆蔻醇(C14)、异肉豆蔻醇(C14，12-甲基-1-十三醇)、反异肉豆蔻醇(anteisomyristyl alcohol)(C14，11-甲基-1-十三醇)、鲸蜡醇(C16)、异棕榈醇(C16，14-甲基-1-十五醇)、反异棕榈醇(C16，13-甲基-1-十五醇)、硬脂醇(C18)、异硬脂醇(C18，16-甲基-1-十七醇)和反异硬脂醇(C18，15-甲基-1-十五醇)。在一些实施方案中，脂肪醇是肉豆蔻醇。

脂肪酯是通过使醇与脂肪酸反应形成的产物。示例性脂肪酯包括棕榈酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸2-乙基己酯、甘油油酸酯(单、双或三油酸酯)和硬脂酸2-乙基己酯。在一些实施方案中，脂肪酯是棕榈酸异丙酯。

可包含在组合物中的脂肪酸包括但不限于：癸酸、月桂酸、棕榈酸、硬脂酸、反油酸(C18：1)、二十碳-11-烯酸(C20：1)、芥酸(C22：1)、神经酸(C24：1)和西门木烯酸(C26：1)、十六碳三烯酸(16：3)、亚油酸(C18：2)、α-亚麻酸(C18：3)、γ-亚麻酸(C18：3)、十八碳三烯酸(C18：3)、十八碳四烯酸(C18：4)、二十碳三烯酸(mead acid)(C20：3)、二十碳二烯酸(C20：3)、二十碳三烯酸(eicosatrienoic acid)(C20：3)、二高-γ-亚麻酸(C20：3)、花生四烯酸(C20：4)和二十二碳二烯酸(C22：2)。

在一些实施方案中，粘合剂基质进一步包含乳化剂或渗透促进剂。

乳化剂可包括但不限于以下中的一种或多种：甘油酯(单甘油酯、双甘油酯、三甘油酯)、聚氧乙烯硬脂酸酯(polyoxyl stearate)、三鲸蜡硬脂醇聚醚-4磷酸酯(triceteareth-4phosphate)与乙二醇棕榈硬脂酸酯的混合物和与二乙二醇棕榈硬脂酸酯的混合物、聚甘油-3二异硬脂酸酯、PEG-6硬脂酸酯与乙二醇棕榈硬脂酸酯的混合物和与PEG-32硬脂酸酯的混合物、油酰聚氧乙烯-6甘油酯、月桂酰聚氧乙烯-6甘油酯、辛酰己酰聚氧乙烯-8甘油酯、丙二醇单辛酸酯I型、丙二醇单月桂酸酯II型、丙二醇单月桂酸酯I型、丙二醇单辛酸酯II型、聚甘油-3二油酸酯、PEG-6硬脂酸酯与PEG-32硬脂酸酯的混合物、卵磷脂、鲸蜡醇、胆固醇、膨润土、铝硅酸镁(veegum)、氢氧化镁、丁二酸二辛酯磺酸钠(dioctylsodium sulfosuccinate)、月桂基硫酸钠、硬脂酸三乙醇胺、月桂酸钾、聚氧乙烯脂肪醇醚、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯-聚氧丙烯嵌段共聚物(泊洛沙姆)、失水山梨醇单月桂酸酯、羊毛脂醇和乙氧基化羊毛脂醇、失水山梨醇脂肪酸酯、蔗糖二硬脂酸酯、海藻酸钠、海藻酸、水辉石(hectorite)和硅酸铝。

在一些实施方案中，乳化剂是甘油酯(甘油和脂肪酸的产物)。在一些实施方案中，甘油酯选自单油酸甘油酯、单妥尔酸甘油酯和三油酸甘油酯。

渗透促进剂可包括以下中的一种或多种：乙醇、丙醇、异丙醇、亚砜(例如，癸基甲基亚砜或二甲基亚砜)、酰胺(例如，二甲基甲酰胺、氮酮、尿素、二甲基乙酰胺)、吡咯烷酮衍生物(例如，1-甲基-4-羧基-2-吡咯烷酮、1-甲基-2-吡咯烷酮、1-月桂基-4-甲氧基羰基-2-吡咯烷酮)、萜烯(例如，薄荷醇、柠檬烯、松油醇、蒎烯、香芹酮)、乙酸乙酯、乙酸甲酯、水杨酸辛酯(octisalate)、十五内酯、正十二烷基己内酰胺(氮酮)和丙烯酰胺。

在一些实施方案中，渗透促进剂选自二甲基亚砜和正十二烷基己内酰胺(氮酮)。

在一些实施方案中，奥氮平的摩尔量对应于治疗有效量。在一些实施方案中，治疗有效量为约2-50mg奥氮平。

在一些实施方案中，另一种形成基质的聚合物(matric-forming polymer)可包含在组合物中。示例性聚合物包括纤维素及其衍生物(诸如但不限于羟甲基纤维素、Aquasolve^TM羟丙甲纤维素(hypermellose)乙酸琥珀酸酯、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素共混物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸丙基甲基纤维素。在一些实施方案中，组合物或粘合剂基质包含乙基纤维素。

在一些实施方案中，粘合剂基质可进一步包含增稠剂，诸如二氧化硅和聚乙烯吡咯烷酮均聚物和聚乙烯吡咯烷酮共聚物，诸如但不限于PVP、Kollidon 30和泊洛沙姆、交联的聚乙烯吡咯烷酮和乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

防腐剂和稳定剂可包含在组合物中，所述防腐剂和稳定剂可选自但不限于以下中的一种或多种：焦亚硫酸钠、柠檬酸、抗坏血酸、维生素E、BHA、丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚、α-生育酚、抗坏血酸棕榈酸酯、丙酸、硫酸氢钠、没食子酸丙酯、单硫代甘油、抗坏血酸、抗坏血酸钠、苄索氯铵(benzethoniumchloride)、氯己定、苯乙醇、氯二甲基苯酚、甲酚、海克替啶(hexetidine)、苯氧乙醇、氯丁醇、抗坏血酸、苯甲酸、山梨酸、山梨酸钾、焦亚硫酸钾、焦亚硫酸钠、苯酚、苯甲酸钾、脱氢乙酸、氯化十六烷基吡啶、对羟基苯甲酸酯(paraben)、苯甲醇、苯扎氯铵和脱色剂。在一些实施方案中，这些药剂以0.01％至约30％重量/重量的范围存在。

在一些实施方案中，可选自但不限于三聚氰胺甲醛(

M3、

3730)中的一种或多种的交联剂以0.01％至约30％重量/重量的范围存在。

在一些实施方案中，粘合剂基质包含至少约40重量％，诸如约55重量％、65重量％、61重量％和56重量％的压敏粘合剂。

在一些实施方案中，粘合剂基质包含约3-15重量％，诸如约3重量％、3.5重量％、10.0重量％和10.5重量％的脂肪酯。

在一些实施方案中，粘合剂基质包含约1-20重量％，诸如5-20重量％，诸如约6-15重量％、约7.4重量％、8重量％和9重量％的奥氮平。

在一些实施方案中，粘合剂基质包含约8-25重量％，诸如约8-20重量％、约10重量％、16重量％以及16.8重量％和9重量％的油酸。

在一些实施方案中，奥氮平的量足以在组合物被施用至皮肤时的24小时内递送1-20mg，诸如1-12mg奥氮平。

在一些实施方案中，奥氮平的量足以递送其AUC为由护理治疗标准获得的暴露的1％至80％、10％至80％、20％至80％、30％至80％或40％至80％的奥氮平。护理治疗标准包括经由口服给药每日一次或每两天一次2.5mg、4mg、5mg、6mg、8mg、10mg、15mg、20mg或25mg的奥氮平化合物。

用于制备组合物的方法一般涉及将组分(例如粘合剂，奥氮平，油酸和脂肪醇、脂肪酸、脂肪酯中的一种和任选的稳定剂)混合在一起，并让所得混合物干燥。

IV.经皮装置

在某些方面，本文公开的组合物以经皮装置(例如贴片)提供。一般来说，经皮贴片包括背衬层和至少一个药物基质层。在一些实施方案中，经皮贴片进一步包括一个或多个释放衬垫、粘接层(tie layer)、速率控制膜和/或上述的各种组合。

如本文所述，可例如，但不限于通过溶剂浇注到背衬层或释放衬垫上，并夹在两者之间形成贴片。为了避免脆性并赋予粘合剂基质层柔性，可在所述层中加入一种或多种增塑剂。增塑剂的必要性和选择将取决于具体粘合剂和制剂。合适的增塑剂是本领域中众所周知的。例如但不限于，一种或多种任选的增塑剂可选自但不限于以下中的一种或多种：二醇(具体地，不限于，例如聚乙二醇400、聚乙二醇600、丙二醇)、高级醇(例如十二醇)，表面活性剂，癸二酸酯(例如癸二酸二丁酯，癸二酸二乙酯)、柠檬酸酯(例如柠檬酸三丁酯、柠檬酸三乙酯)、邻苯二甲酸酯(例如邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二丁酯)、甘油或甘油酯(例如三乙酸甘油酯(glycerine triacetate)、甘油)、糖醇(例如山梨醇、蔗糖)、酒石酸酯(例如酒石酸二乙酯)、油(例如硅油、矿物油)、三乙酸甘油酯(triacetin)、油酸酯、己二酸酯(adipate)和己二酸二异丙酯。为了包含到粘合剂贴片制剂中，特别是丙烯酸PSA贴片制剂中，优选的增塑剂包括但不限于甘油和甘油酯中的一种或多种。另外的增塑剂可见于George Wypych的“增塑剂手册(Handbook of Plasticizers)”，2004，化学技术出版社(Chem Tec Publishing)，在此通过引用将其整体并入。在某些实施方案中，增塑剂以0.01％-95％重量/重量的范围存在。

许多适合的用于背衬层和释放衬垫的材料是已知的，并且包括聚合物膜、织物和无纺材料，例如，防止外部水分在诸如淋浴或洗澡的活动中进入粘合剂层的连续膜。背衬和释放衬垫应优选是闭塞的，或是基本闭塞的。这样的膜包括但不限于聚丙烯、聚氯乙烯、纤维素乙酸酯、乙基纤维素、聚氨酯、聚乙烯和聚酯。任选地，背衬可以是分层复合材料，其包含金属，例如但不限于铝，例如聚对苯二甲酸乙二酯-铝-聚乙烯复合材料，或者例如聚酯和乙烯-乙酸乙烯酯共聚物热封层(特别是作为背衬)，或者例如氟聚合物涂覆的聚酯膜(特别是作为释放衬垫)。合适的背衬层包括但不限于Scotchpak 1006、1022、1109、9723、9732、9733(3M公司)；合适的释放衬垫包括但不限于Scotchpak 1006、9709、9741、9742、9744和9755(3M公司)。背衬层和释放衬垫的厚度一般大于10μm并小于200μm，通常为约20μm至约120μm，例如约40μm至约100μm。

用于贴片的涂层制剂可包含挥发性溶剂，所述溶剂在贴片基质干燥时从贴片基质去除；这样的挥发性溶剂包括：甲醇、乙醇、丙醇、1-丙醇、2-丙醇、乙酸乙酯、丙酮、二氯甲烷、氯仿、甲苯和IPA。

在一些实施方案中，用于全身递送奥氮平的经皮装置包含药物(基质)，所述药物(基质)包含丙烯酸酯聚合物粘合剂、脂肪酯、油酸和奥氮平，并且其中经皮装置当施用至皮肤时(i)在约4-8小时的第一时间段内递送有效缓解恶心、呕吐或两者的奥氮平的量，和(ii)递送缓解恶心、呕吐或两者的奥氮平的量持续至少约1-7天的持续时间段。

在一些实施方案中，经皮装置当体外施用至(人尸体)皮肤时在持续时间段期间具有至少约4μg/cm²·hr的平均通量。

在一些实施方案中，持续时间段为约2-7天或2-5天。

在一些实施方案中，在第一时间段和持续时间段内递送的奥氮平的量为每天至少约3mg。

在一些实施方案中，其中在第一时间段和持续时间段内递送的奥氮平的量为每天约3-6mg。

在一些实施方案中，药物基质包含约1-20重量％，诸如5-20重量％奥氮平。

在一些实施方案中，用于递送奥氮平的经皮装置包含：药物基质，所述药物基质包含丙烯酸酯聚合物粘合剂、脂肪酯、油酸和奥氮平，并且其中经皮装置在体外施用至皮肤时具有以下通量分布，其中(i)在约36-54小时内达到最大通量率，(ii)在约18-36小时内达到最大通量率的约65-80％，和(iii)在约1-7天的时间段内实现至少约3μg/cm²·hr的平均通量率。

在一些实施方案中，平均通量率持续约1-3天或1-5天的时间段。

在一些实施方案中，其中通量分布在所述时间段期间提供有效缓解恶心、呕吐或两者的奥氮平的量。

此处描述的经皮和局部系统的用法将具有取决于给药方式、待治疗的具体病症和期望的效果而不同的剂量。剂量可以是经皮施用每日一次，持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天，或更长。供选择地，可以一天施用几次，持续1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、11天、12天、13天或14天，或更长。供选择地，经皮施用可以是每天一次，每2天一次，每3天一次，每4天一次，每5天一次，每6天一次，每7天一次，每8天一次，每9天一次，每10天一次，每11天一次，每12天一次，每13天一次，或每14天一次。

在一些实施方案中，经皮或局部制剂在预定时间段内提供经皮贴片的活性组分的预定递送速率。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。在一些进一步的实施方案中，预定速率是恒定速率。

在又进一步的实施方案中，本文所述的经皮或局部制剂在预定时间内提供患者对经皮贴片的活性组分的稳定吸收速率。在一些实施方案中，预定时间段为24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。在一些进一步的实施方案中，预定速率是恒定速率。

在又进一步的实施方案中，本文所述的经皮或局部制剂在预定的时间内提供经皮贴片的活性组分在患者中的预定血清水平范围。在一些实施方案中，预定时间段为24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。

在又进一步的实施方案中，本文所述的经皮或局部制剂在预定时间内在患者中提供治疗范围的经皮贴片的活性组分的血浆浓度。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。

在又进一步的实施方案中，本文所述的经皮或局部制剂实现在预定时间内患者中的活性组分剂量的可变性减少。在一些实施方案中，预定时间段是24小时、48小时、72小时、96小时、120小时、144小时、7天、8至13天、两周或15天。

在一些实施方案中，本文提供的经皮或局部制剂可按剂量方案给予，诸如一天一次，两天一次，三天一次，四天一次，五天一次，六天一次，一周一次，8至约13天一次，两周一次，15天至约30天一次。

在又进一步的实施方案中，对已使用本文所述的经皮递送系统治疗的受试者的血样进行药代动力学评估。响应药代动力学评估调整本文所述的经皮制剂。例如，可以调整剂量使得对受试者施用较小的贴片、较大的贴片或多个经皮贴片，或可施用具有较多或较少剂量的活性成分的贴片。在一些实施方案中，将可获得各种剂量强度和贴片大小的制剂，以便基于受试者的要求达到最佳治疗结果。

实施例1描述标记为OLA 1、OLA 2、OLA 3、OLA 4、OLA 5、OLA 6和OLA 7的奥氮平经皮贴片的制备。

在实施例2所述的渗透研究中，使用OLA 1作为实例，通量快速增加，在第一个24小时内达到最大值的72％，并在约48小时时达到最大值。在此之后，经皮通量以稳定速率逐渐减小，在168小时时达到最大值的约61％。11个供体(共50次重复)的24小时到168小时的平均通量为4±1.3ug/hr/cm²。见图7。

实施例3比较两种组合物的冷流性质。结果表明，含有另外的聚合物如乙基纤维素的组合物的冷流减少。

V.奥氮平的止吐效果

已经以一天10mg的剂量测试用于预防恶心和呕吐的奥氮平，一些研究为一天5mg，但没有药效学评价。没有研究评价恶心和呕吐的最小有效剂量。奥氮平的一个副作用是疲劳/镇静，这在某些类型的癌症治疗中是有问题的，并且奥氮平引起镇静。

经皮递送药物可比作连续的静脉输注，因为在整个施用贴片过程中，药物以稳定的速率被直接吸收到血液中。经皮贴片递送的一个优点是避免高血药水平(最大)和低血药水平(最小)。在大多数药物的情况下，最大浓度(C最大)与药物的毒性有关，而最小浓度(C最小)一般低于所需的治疗血药水平。一般，贴片的目标是血药水平，其在给药间隔内提供相同的时间浓度曲线下面积(AUC0-∞)。AUC0-∞是总药物暴露的量度。

因此，模拟口服给药的血药水平目标需要确定首次给药时以及稳定状态下的最高和最低水平的血药范围。该目标建模可使用传统的药代动力学模型基于尸体皮肤测试系统(Franz Cell)中药物的体外通量进行计算机估算。

下面的图1显示在7天给药间隔内口服奥氮平的计算机建模，其以来自已公布的数据(Polasek T等人，Br J Clin Pharmacol(2018)84 462-476)的分别为一天10mg、5mg和2.5mg的剂量达到稳定状态。每个给药水平的黑线代表计划的贴片血药水平目标，以模拟每个特定的口服剂量。尽管有能力对这些数据进行建模，但还需要进行人的体内研究，以验证模型中使用的数据。

实施例1描述四种剂量口服奥氮平的止吐效果的1期研究。研究的主要目的是评估持续8天给予4种不同剂量奥氮平或安慰剂的第8天阿朴吗啡激发后的止吐效果，并确定提议的最佳剂量所需的目标血药水平。

该研究表明，确定的用于恶心和呕吐的最佳剂量是一天6mg，而基于计划的恶心评分以及干呕和呕吐的发生率的统计学整合，用于恶心的最小有效剂量是一天4mg。

图2按剂量组提供奥氮平的C最大和C最小时的血药水平。经皮贴片稳定状态下的目标血药水平的范围(C最小至C最大)对于4mg剂量为11-16mcg/L，而对于6mg剂量为17-24mcg/L，而第1天的血药水平(其对CINV有效)的范围对于4mg剂量为4-6mcg/L，而对于6mg剂量为6-9mcg/L。通过计算第1天和稳定状态下的血药水平范围的中点选择目标。为了达到一天6mg的最佳剂量当量，目标稳态血药水平为20mcg/L，第1天的水平为8mcg/L。对于一天4mg的最小剂量当量，目标稳态血药水平为13mcg/L，第1天的水平为5mcg/L。

图3显示阿朴吗啡激发后的恶心严重程度。在6小时内每15分钟测量恶心评分，其中1＝无恶心，并且10＝严重恶心。在15分钟内观察到阿朴吗啡激发后恶心的发展，最大强度在15-45分钟。在几乎所有的受试者中，在阿朴吗啡激发后的120分钟之后(8mg剂量水平除外)都没有出现恶心。恶心的最大强度在4mg、6mg和8mg剂量之间没有不同，然而，采用8mg剂量在120分钟间隔内观察到的恶心强度与安慰剂对照没有不同。

图4显示阿朴吗啡激发后的恶心评分。阿朴吗啡激发后0-120分钟期间的恶心严重程度评分，其中1＝无恶心，并且10＝严重恶心。4mg和6mg奥氮平稳态剂量与安慰剂相比有显著差异(p<0.05)，但彼此之间没有显著差异。2mg和8mg的奥氮平剂量与安慰剂相比没有显著差异。

图5显示按剂量口服奥氮平1天后的镇静评分。奥氮平治疗的第1天的镇静严重程度评分，其中1＝无镇静，并且10＝严重镇静。所有的奥氮平剂量与安慰剂相比都有显著差异(更高程度的镇静)。与安慰剂相比，所有剂量的奥氮平在第1天的镇静发生率显著更高。这些数据表明，在用奥氮平给药的第一天观察到的镇静不是剂量依赖性的，而且在所有测试剂量中都以相似的强度发生。这是首次报告使用奥氮平的镇静对于测试剂量缺乏剂量关系。镇静看起来只在给药的第一天与安慰剂不同，而第1天之后没有显著的强度。

图6显示奥氮平贴片的建模的血药目标，以模拟一天6mg剂量，误差条为4mg。基于从该研究观察到的一天6mg的体内血药浓度，生成修正的模型。此外，与通量的可变性相关的可接受血药水平的较低水平由较低的误差条表示。估算的用于该递送的贴片大小为65cm²。

VI.实施例

下面的实施例本质上是说明性的，决不旨在成为限制性的。

实施例1

不同口服剂量的奥氮平的止吐效果

该研究是探索性1期设计，以确定由血浆浓度代表的奥氮平最小有效剂量。24名健康女性志愿者加入。评价了四个积极治疗组和一个安慰剂治疗的受试者的群组。每个群组中的口服剂量分配是：(1)奥氮平一天2.0mg(n＝5)或安慰剂(n＝1)，(2)奥氮平一天4.0mg(n＝5)或安慰剂(n＝1)，(3)奥氮平一天6.0mg(n＝5)或安慰剂(n＝1)，以及(4)奥氮平一天8.0mg(n＝5)或安慰剂(n＝1)。

每天一次给予受试者研究药物，持续8天。在此时间段期间，受试者保持对他们的副作用的研究日记。受试者日记用于每天收集任何不良事件，包括以数字量度对镇静的存在和/或强度的评估，其中1＝无镇静，而10＝过度镇静。

在第8天，以0.05mg/kg的剂量给予受试者阿朴吗啡，并在6小时内进行评估。在此时间段期间，要求受试者在评估期间的每15分钟用数字量度记录恶心的发作。使用1-10的评级量度记录恶心强度，其中1＝无恶心，并且10＝严重恶心。还记录呕吐强度，其中1＝无呕吐，而10＝严重呕吐。收集干呕或呕吐的发作，并测量收集时间段期间干呕或呕吐的绝对数量，并记录给予阿朴吗啡后的特定事件的时间。

在第1天研究药物给药前、在第8天给予最后一剂奥氮平前、恰好在给予阿朴吗啡激发前、以及恰好在6小时观察后从CRU转出前，取得血样用于奥氮平测量。为了帮助理解从第一剂奥氮平到最后一剂奥氮平的血药水平的变化，使用已公布数据来预测第1天的C最大和C最小(谷值)(Polasek T等人，Br J Clin Pharmacol(2018)84 462-476)。

在8天的奥氮平给药间隔内以经历镇静的受试者的百分比对镇静频率分类。在8天给药期间内使用强度量度的曲线下面积(AUC)对镇静强度分类。以没有经历恶心的受试者的百分比对恶心频率分类。恶心强度是使用阿朴吗啡后6小时观察期内强度量度的AUC计算的。以没有经历呕吐的受试者的百分比对呕吐频率分类。使用6小时观察期内强度量度的AUC对呕吐强度分类。以没有经历干呕的受试者的百分比对干呕频率分类。使用6小时观察期内强度量度的AUC对干呕强度分类。最小有效剂量用预先确定的方法确定。按剂量组对稳态谷值和阿朴吗啡前血浆奥氮平浓度进行整合。对数据进行排列，以提供每个等效口服剂量的目标血药水平。

下表按剂量水平列出恶心、干呕、呕吐和镇静的发生率。

**：相比0mg p＝NS

#：较低相比0mg p<0.05

基于对恶心评分及干呕和呕吐的发生率的有计划统计学整合确定的恶心和呕吐的最佳剂量为一天6mg，而恶心的最小有效剂量为一天4mg。

图2显示按口服剂量的奥氮平的血药水平。从图2可以确定目标稳态血药水平(对于6mg/天和4mg/天分别为20mcg/L和13mcg/L)和第1天水平(对于6mg/天和4mg/天分别为8mcg/L和5mcg/L)。图3-5分别显示阿朴吗啡激发后的恶心严重程度、阿朴吗啡激发后的恶心评分以及口服奥氮平剂量1天后的镇静评分。

图6显示奥氮平贴片的建模的血药目标，以模拟口服6mg/天的剂量，误差条为4mg剂量。

实施例2

制备奥氮平经皮贴片

用于经皮递送的组合物是通过在溶剂诸如乙酸乙酯中混合下表中的成分来制备的。

使用组合物OLA 1作为示例提供用于制备经皮贴片的以下步骤。将上述成分通过搅拌18小时共混，然后使用商用台式涂布机将基质均匀地铺展在8x14英寸的释放衬垫(诸如3M 9744)片材上，至厚度为0.5mm。然后将片材放在100华氏度的烤箱里一小时，以蒸发掉乙酸乙酯粘合剂溶剂。然后用手小心地施加具有低氧渗透性以抑制光降解和氧化降解的不透明背衬膜(诸如3M 9730NR膜)，以避免形成气泡和空隙。使用圆形模具(直径1.5英寸)切割贴片(7平方厘米)，用于后续研究。贴片的样品(n＝52)的平均重量是213mg。由于背衬膜和释放衬垫的样品的平均重量为124mg，因此计算出的粘合剂基质重量为89mg。因此，干燥后，药物粘合剂基质的表面密度为13mg/平方厘米，其含有9％或1.2mg/平方厘米的奥氮平。

实施例3

体外经皮通量测量

经皮贴片的通量测量的通用程序如下。将释放衬垫从贴片上剥离，并将粘合剂表面施加至一块人尸体皮肤上。皮肤作为在干冰上冷冻的片材储存，在室温水下解冻，并在施加贴片之前目视检查缺陷。经皮通量是在标准弗朗茨扩散池(Franz diffusion cell)中测量的，所述弗朗茨扩散池由圆柱形供体室和单独的水套式圆柱形受体室组成。皮肤被夹在两个室之间，皮下侧面向受体室。受体室充满受体介质，保持在恒温下，并被不断搅拌，以随着奥氮平扩散通过皮肤并进入受体室收集奥氮平。以24小时的间隔清空受体室用以检定奥氮平，并用新鲜的受体溶液替换。受体室中的奥氮平浓度从不超过其溶解度的10％，使得槽条件得以维持。下表列出了通量测定条件。

体外通量测定条件
		接收介质	PBS，0.01％叠氮化钠，pH 6.5
接收介质体积	13mL
		采样的体积	13mL
采样间隔	24小时
		用于扩散的弗朗茨池表面积	1.76cm<sup>2</sup>

测量通量持续7天(或168小时)的时间段，除了2个实验仅持续6天。图7是组合物OLA 1的体外通量图。也通过遵照上述程序在通量测定中测试组合物OLA 2-6。下表列出了每种制剂的平均通量率。

(％)指相对标准偏差。

实施例4

冷流研究

将贴片用7平方厘米的模具切割，并使其经受采用1公斤重量的压缩，如下：(1)从贴片上移除释放衬垫，然后小心地将贴片施加至新的3.5x3.5正方形释放衬垫的氟聚合物一侧，(2)将另一3.5x3.5正方形释放衬垫的氟聚合物一侧朝下，置于贴片之上，使得此时贴片被夹在两层释放衬垫之间，(3)小心地在贴片之上施加1公斤重量，以避免任何横向移动，并原地放置3天，(4)在3天结束时，小心地移除重量，并测量表面积的增加百分比。结果如下。

实施例5

奥氮平经皮贴片与口服奥氮平的比较生物利用度研究

进行了比较生物利用度研究，以确定用于临床研究的最佳制剂，并且在化疗诱发的恶心和呕吐中与以10mg/天的主要公布剂量的口服奥氮平相比，评估本文所述的经皮贴片的生物利用度。

该研究是分配群组的开放标签研究，有3个群组，每个群组约12名受试者。受试者按群组1：1：1分配到OLA 1-1x35cm²贴片(第2组)、或OLA 1-2x35cm²贴片(第3组)或10mg口服

(第1组)，持续连续七天。OLA 1群组中的每个的治疗都是作为施用至身体的三角肌区的(多个)贴片给予。在每个上午同一时间每天用240毫升水给予10mg口服

治疗。共约36名年龄18至55岁(包括18和55岁)的健康志愿者参加该研究。向每个受试者发放了日记，一天两次以0-10顺序评分进行基于数字量度的镇静和饥饿水平的每日自我评价。每日对镇静和饥饿水平的自我评价持续到第13天的上午。

在第1天将OLA 1贴片置于分配群组的受试者上，并保持在其上到第8天，或者用240毫升水给予分配群组的受试者10mg口服

QD持续7天(第8天不给)。用药后将限制饮水1小时。

在以下时间获取血样进行药代动力学(PK)分析：用药前(用药前30分钟内)和1、2、4、8、12、24、28、48、52、72、76、96、100、120、124、144、148和168小时(+/-15分钟)；然后在初始剂量给药后192、216、240、264和288小时(+/-2小时)的时间点。对于贴片群组，每天上午在同一时间取血样，在上午谷值样品后4小时。对于口服

群组，取PK样品(谷值)，用药后4小时。

图8中显示作为以小时计的时间的函数的每个群组奥氮平中值血浆水平。

下表总结了三个群组的药代动力学信息。第2组和第3组的总剂量是7天研究期间吸收的表观剂量。表观剂量是在质量平衡研究/计算后得到的。在质量平衡研究中，使用经验证的方法分析用于移除后贴片剂型中保留的残余奥氮平的研究后测试。药物负载(47.25mg/贴片)和残余物之差是下表的表观剂量。

图9和图10分别列出了研究期间按群组分别对饥饿和镇静的强度评分的平均累计总和。

等同

虽然上面已经讨论了一些示例性方面和实施方案，但本领域的技术人员将认识到其某些修改、排列、增加和子组合。因此，旨在将以下所附的权利要求和此后引入的权利要求解释为包括在其真正精神和范围内的所有这样的修改、排列、增加和子组合。

本文提及的所有专利、专利申请、专利公开文献和其他公开文献通过引用整体特此并入。在一项专利、申请或公开文献包含明确定义的情况下，那些定义应被理解为适用于它们所在的专利、申请或公开文献，而不适用于本申请，除非另有指明。

Claims (122)

1.一种用于减少呕吐的方法，其包括：

以大于约4mg且小于约8mg的量给予奥氮平或指示以大于约4mg且小于约8mg的量给予奥氮平。

2.一种用于降低呕吐(vomiting)(呕吐(emesis))的频率的方法，其包括：

以大于约4mg且小于约8mg的量给予奥氮平或指示以大于约4mg且小于约8mg的量给予奥氮平。

3.一种用于减弱呕吐(vomiting)(呕吐(emesis))的强度的方法，其包括：

以大于约4mg且小于约8mg的量给予奥氮平或指示以大于约4mg且小于约8mg的量给予奥氮平。

4.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述给予或指示给予是口服的。

5.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述给予或指示给予是经皮给药，并且所述经皮给药i)在给药后24小时提供至少约7μg/L的奥氮平血浆浓度，ii)在给药后48小时提供大于约11μg/L的奥氮平血浆浓度，和iii)在给药后60小时提供大于约15μg/L的奥氮平血浆浓度。

6.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述给予或指示给予是经皮给药，并且所述经皮给药在给药后24小时提供至少约6μg/L的奥氮平血浆浓度，并且实现在给药后24小时的时间开始并持续至少约2天的时间段内约16-24μg/L的奥氮平稳态血浆浓度。

7.权利要求1-3中任一项所述的方法，其中所述给予或指示给予是经皮给药，并且所述经皮给药在给药后24小时提供至少约8μg/L的奥氮平血浆浓度，并且实现在给药后24小时的时间开始并持续至少约2天的时间段内约18-22μg/L的奥氮平稳态血浆浓度。

8.权利要求5-7中任一项所述的方法，其中所述稳态血浆浓度的时间段持续至少约3天、4天、5天或6天。

9.权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述呕吐与化疗有关。

10.权利要求1-9中任一项所述的方法，其中相对于约2mg的奥氮平口服剂量，由所述给予导致的镇静基本未改变。

11.一种改善恶心的方法，其包括：

以大于约2mg且小于约6mg的量给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量给予奥氮平。

12.权利要求11所述的方法，其中通过降低恶心频率和/或减弱恶心强度改善恶心。

13.一种用于降低恶心频率的方法，其包括：

以大于约2mg且小于约6mg的量给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量给予奥氮平。

14.一种用于减弱恶心强度的方法，其包括：

以大于约2mg且小于约6mg的量给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量给予奥氮平。

15.一种用于降低恶心频率和用于减弱恶心强度的方法，其包括：

以大于约2mg且小于约6mg的量给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量给予奥氮平。

16.一种治疗恶心的方法，其包括：

以大于约2mg且小于约6mg的量给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约6mg的量给予奥氮平。

17.权利要求11-16中任一项所述的方法，其中所述给予或指示给予是口服的。

18.权利要求11-16中任一项所述的方法，其中所述给予或指示给予是经皮给药，并且所述经皮给药在给药后24小时提供至少约3μg/L的奥氮平血浆浓度，并且实现在给药后24小时的时间开始并持续至少约2天的时间段内约10-16μg/L的奥氮平稳态血浆浓度。

19.权利要求11-16中任一项所述的方法，其中所述给予或指示给予是经皮给药，并且所述经皮给药在给药后24小时提供至少约4μg/L的奥氮平血浆浓度，并且实现在给药后24小时的时间开始并持续至少约2天的时间段内至少约11μg/L的奥氮平稳态血浆浓度。

20.权利要求11-16中任一项所述的方法，其中所述给予或指示给予是经皮给药，并且所述经皮给药在给药后24小时提供至少约5μg/L的奥氮平血浆浓度，并且实现在给药后24小时的时间开始并持续至少约2天的时间段内至少约13μg/L的奥氮平稳态血浆浓度。

21.权利要求18-20中任一项所述的方法，其中所述稳态血浆浓度的时间段持续至少约3天、4天、5天或6天。

22.权利要求11-21中任一项所述的方法，其中所述恶心是慢性恶心或急性恶心。

23.权利要求11-22中任一项所述的方法，其中所述恶心与化疗有关。

24.权利要求11-23中任一项所述的方法，其中相对于约2mg的奥氮平剂量，由所述给予导致的镇静基本未改变。

25.一种预防与化疗有关的恶心和呕吐的方法，其包括：

以大于约2mg且小于约8mg的量给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约8mg的量给予奥氮平，其中相对于约2mg的奥氮平口服剂量，由所述给予导致的镇静基本未改变。

26.一种减少与化疗有关的恶心和呕吐的方法，其包括：

以大于约2mg且小于约8mg的量给予奥氮平或指示以大于约2mg且小于约8mg的量给予奥氮平，其中相对于约2mg的奥氮平口服剂量，由所述给予导致的镇静基本未改变。

27.权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述给予或指示给予为口服的。

28.权利要求25或权利要求26所述的方法，其中所述给予或指示给予是经皮的。

29.权利要求25-28中任一项所述的方法，其中所述方法降低恶心强度、呕吐频率或两者。

30.权利要求25-29中任一项所述的方法，其中所述给予预防和/或减少急性期的恶心和呕吐，所述急性期在化疗后的第一个24小时期间和/或持续化疗后的第一个24小时。

31.权利要求25-30中任一项所述的方法，其中所述方法降低化疗后24-120小时的延迟期的恶心强度、呕吐频率或两者。

32.权利要求25-31中任一项所述的方法，其中所述化疗是高度致吐性癌症化疗。

33.权利要求25-32中任一项所述的方法，其中所述化疗是初始和重复给予中度致吐性癌症化疗。

34.权利要求5-10、18-24或28-33中任一项所述的方法，其中经皮给药包括将包含奥氮平，油酸以及脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯中的一种或多种的粘合剂基质施用至人类受试者的皮肤上。

35.权利要求5-10、18-24或28-34中任一项所述的方法，其中经皮给药包括将包含以下的组合物施用至人类受试者的皮肤上：

(i)至少约40重量％的压敏粘合剂；

(ii)约3-15重量％的脂肪酯；

(iii)约1-20重量％的奥氮平；和

(iv)约8-25重量％的油酸；

其中奥氮平的量足以在组合物被施用至皮肤时的24小时内递送1-20mg奥氮平。

36.权利要求34或35所述的方法，其中所述奥氮平和所述油酸经由质子转移形成缔合络合物。

37.权利要求34-36中任一项所述的方法，其中所述粘合剂基质或组合物进一步包含乳化剂或渗透促进剂。

38.权利要求37所述的方法，其中所述乳化剂是甘油酯。

39.权利要求38所述的方法，其中所述甘油酯选自单油酸甘油酯、单妥尔酸甘油酯和三油酸甘油酯。

40.权利要求37-39中任一项所述的方法，其中所述渗透促进剂选自二甲基亚砜和正十二烷基己内酰胺(氮酮)。

41.权利要求34和36-40中任一项所述的方法，其中奥氮平的摩尔量对应于治疗有效量。

42.权利要求41所述的方法，其中所述治疗有效量为约2-50mg奥氮平。

43.权利要求34和36-42中任一项所述的方法，其中选择奥氮平的摩尔量以在粘合剂基质被施用至皮肤时的24小时内递送1-20mg奥氮平。

44.权利要求34-43中任一项所述的方法，其中油酸与奥氮平的摩尔比为约0.5：1至5：1。

45.权利要求34-43中任一项所述的方法，其中油酸与奥氮平的摩尔比为约1：1至3：1。

46.权利要求34-43中任一项所述的方法，其中油酸与奥氮平的摩尔比为约1：1至2.7：1。

47.权利要求34-43中任一项所述的方法，其中油酸与奥氮平的摩尔比为约1.2：1至2.6：1。

48.权利要求34和36-47中任一项所述的方法，其中所述粘合剂基质包含脂肪醇和脂肪酯。

49.权利要求48所述的方法，其中所述脂肪醇是肉豆蔻醇。

50.权利要求48或权利要求49所述的方法，其中所述脂肪酯是棕榈酸异丙酯。

51.权利要求34-50中任一项所述的方法，其中所述粘合剂基质或组合物包含聚乙烯吡咯烷酮。

52.权利要求51所述的方法，其中所述聚乙烯吡咯烷酮选自交联的聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。

53.权利要求52所述的方法，其中所述聚乙烯吡咯烷酮的共聚物是乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

54.权利要求34和36-53中任一项所述的方法，其中所述粘合剂基质包含二氧化硅。

55.权利要求34和36-54中任一项所述的方法，其中所述粘合剂基质包含乙基纤维素。

56.权利要求34和36-55所述的方法，其中所述粘合剂基质进一步包含压敏粘合剂。

57.权利要求35或56所述的方法，其中所述压敏粘合剂是丙烯酸酯共聚物。

58.权利要求35所述的方法，其中所述脂肪酯是棕榈酸异丙酯。

59.权利要求35或58所述的方法，其中所述组合物包含乙基纤维素。

60.一种组合物，其包含：

粘合剂基质，所述粘合剂基质包含奥氮平，油酸，以及脂肪酸、脂肪醇和脂肪酯中的一种或多种。

61.权利要求60所述的组合物，其中所述奥氮平和所述油酸经由质子转移形成缔合络合物。

62.权利要求60或权利要求61所述的组合物，其中所述组合物进一步包含乳化剂或渗透促进剂。

63.权利要求62所述的组合物，其中所述乳化剂是甘油酯。

64.权利要求63所述的组合物，其中所述甘油酯选自单油酸甘油酯、单妥尔酸甘油酯和三油酸甘油酯。

65.权利要求62-64中任一项所述的组合物，其中所述渗透促进剂选自二甲基亚砜和正十二烷基己内酰胺(氮酮)。

66.权利要求60-65中任一项所述的组合物，其中奥氮平的摩尔量对应于治疗有效量。

67.权利要求66所述的组合物，其中所述治疗有效量为约2-50mg奥氮平。

68.权利要求60-67中任一项所述的组合物，其中选择奥氮平的摩尔量以在组合物被施用至皮肤时的24小时内递送1-20mg奥氮平。

69.权利要求60-68中任一项所述的组合物，其中油酸与奥氮平的摩尔比为约0.5：1至5：1。

70.权利要求60-68中任一项所述的组合物，其中油酸与奥氮平的摩尔比为约0.5：1至5：1。

71.权利要求60-68中任一项所述的组合物，其中油酸与奥氮平的摩尔比为约1：1至2.7：1。

72.权利要求60-68中任一项所述的组合物，其中油酸与奥氮平的摩尔比为约1.2：1至2.6：1。

73.权利要求60-72中任一项所述的组合物，其中所述粘合剂基质包含脂肪醇和脂肪酯。

74.权利要求73所述的组合物，其中所述脂肪醇是肉豆蔻醇。

75.权利要求73或权利要求74所述的组合物，其中所述脂肪酯是棕榈酸异丙酯。

76.权利要求60-75中任一项所述的组合物，其中所述粘合剂基质包含聚乙烯吡咯烷酮。

77.权利要求76所述的组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮选自交联的聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。

78.权利要求77所述的组合物，其中所述聚乙烯吡咯烷酮的共聚物是乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

79.权利要求60-78中任一项所述的组合物，其中所述粘合剂基质包含二氧化硅。

80.权利要求60-79中任一项所述的组合物，其中所述粘合剂基质包含乙基纤维素。

81.权利要求60-80中任一项所述的组合物，其中所述粘合剂基质进一步包含压敏粘合剂、任选的稳定剂和任选的抗氧化剂。

82.权利要求81所述的组合物，其中所述压敏粘合剂是丙烯酸酯共聚物。

83.一种组合物，其包含：

(i)至少约40重量％的压敏粘合剂；

(ii)约3-15重量％的脂肪酸酯；

(iii)约5-20重量％的奥氮平；和

(iv)约8-25重量％的油酸；

并且其中奥氮平的量足以在组合物被施用至皮肤时的24小时内递送1-20mg奥氮平。

84.权利要求83所述的组合物，其中所述压敏粘合剂是丙烯酸酯共聚物。

85.权利要求83或权利要求84所述的组合物，其中所述脂肪酸酯是棕榈酸异丙酯。

86.权利要求83-85中任一项所述的组合物，其中油酸与奥氮平的摩尔比为约1.2：1至2.7：1。

87.权利要求83-86中任一项所述的组合物，其进一步包含聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素和二氧化硅中的一种或多种。

88.一种组合物，其基本由以下组成：

(i)至少约40重量％的压敏粘合剂；

(ii)任选的约0.1-25重量％的聚乙烯吡咯烷酮、乙基纤维素或二氧化硅；

(iii)约3-15重量％的棕榈酸异丙酯；

(iv)约6-15重量％的奥氮平；

(v)约8-20重量％的油酸；和

其中奥氮平的量足以在组合物被施用至皮肤时的24小时内递送1-20mg奥氮平。

89.一种经皮装置，其包含：根据权利要求60-88中任一项所述的组合物。

90.一种用于奥氮平的全身递送的经皮装置，其包含：

药物基质，所述药物基质包含丙烯酸酯聚合物粘合剂、脂肪酯、油酸和奥氮平；

其中所述经皮装置当施用至皮肤时(i)在约4-8小时的第一时间段内递送有效缓解恶心、呕吐或两者的奥氮平的量，和(ii)递送缓解恶心、呕吐或两者的奥氮平的量持续至少约1-7天的持续时间段。

91.权利要求90所述的装置，其中所述经皮装置当体外施用至人尸体皮肤时在持续时间段期间具有至少约4μg/cm²·hr的平均通量。

92.权利要求90或权利要求91所述的装置，其中所述持续时间段为约2-7天或2-5天。

93.权利要求90-92中任一项所述的装置，其中在所述第一时间段和所述持续时间段内递送的奥氮平的量为每天至少约3mg。

94.权利要求90-92中任一项所述的装置，其中在所述第一时间段和所述持续时间段内递送的奥氮平的量为每天约1-20mg。

95.权利要求90-94中任一项所述的装置，其中所述药物基质包含约1-20重量％的奥氮平。

96.一种用于递送奥氮平的经皮装置，其包含：

药物基质，所述药物基质包含丙烯酸酯聚合物粘合剂、脂肪酯、油酸和奥氮平；以及

其中所述经皮装置在体外施用至皮肤时具有以下通量分布，其中(i)在约36-54小时内达到最大通量率，(ii)在约18-36小时内达到最大通量率的约65-80％，和(iii)实现在约1-7天的时间段内至少约3μg/cm²·hr的平均通量率。

97.权利要求96所述的经皮装置，其中所述平均通量率持续约1-3天或1-5天的时间段。

98.权利要求96或权利要求97所述的经皮装置，其中所述通量分布在所述时间段期间提供有效缓解恶心、呕吐或两者的奥氮平的量。

99.权利要求90-98中任一项所述的经皮装置，所述药物基质进一步包含乳化剂或渗透促进剂。

100.权利要求90-99中任一项所述的经皮装置，所述乳化剂是甘油酯。

101.权利要求90-100中任一项所述的经皮装置，所述甘油酯选自单油酸甘油酯、单妥尔酸甘油酯和三油酸甘油酯。

102.权利要求90-101中任一项所述的经皮装置，所述渗透促进剂选自二甲基亚砜和正十二烷基己内酰胺(氮酮)。

103.权利要求90-102中任一项所述的经皮装置，奥氮平的摩尔量对应于治疗有效量。

104.权利要求90-103中任一项所述的经皮装置，所述治疗有效量为约2-50mg奥氮平。

105.权利要求90-104中任一项所述的经皮装置，选择奥氮平的摩尔量以在组合物被施用至皮肤时的24小时内递送1-20mg奥氮平。

106.权利要求90-105中任一项所述的经皮装置，油酸与奥氮平的摩尔比为约0.5：1至5：1。

107.权利要求90-106中任一项所述的经皮装置，油酸与奥氮平的摩尔比为约1：1至3：1。

108.权利要求90-107中任一项所述的经皮装置，油酸与奥氮平的摩尔比为约1：1至2.7：1。

109.权利要求90-108中任一项所述的经皮装置，油酸与奥氮平的摩尔比为约1.2：1至2.6：1。

110.权利要求90-109中任一项所述的经皮装置，所述脂肪酯是棕榈酸异丙酯。

111.权利要求90-110中任一项所述的经皮装置，所述药物基质进一步包含聚乙烯吡咯烷酮。

112.权利要求90-111中任一项所述的经皮装置，所述聚乙烯吡咯烷酮选自交联的聚乙烯吡咯烷酮和聚乙烯吡咯烷酮的共聚物。

113.权利要求90-112中任一项所述的经皮装置，所述聚乙烯吡咯烷酮的共聚物是乙烯吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物。

114.权利要求90-113中任一项所述的经皮装置，所述药物基质包含二氧化硅。

115.权利要求90-114中任一项所述的经皮装置，所述药物基质包含乙基纤维素、任选的稳定剂和任选的抗氧化剂。

116.一种治疗有其需要的受试者的恶心和/或呕吐的方法，其包括：以范围为每天2.0mg至6.0mg的剂量向受试者经皮给予奥氮平或指示以范围为每天2.0mg至6.0mg的剂量向受试者经皮给予奥氮平。

117.一种治疗有其需要的受试者的恶心和/或呕吐的方法，其包括：向受试者经皮给予奥氮平或指示向受试者经皮给予奥氮平，其中所述方法实现范围为1000至2500μg/L/h的奥氮平的AUC。

118.一种治疗有其需要的受试者的恶心和/或呕吐的方法，其包括：向受试者经皮给予奥氮平或指示向受试者经皮给予奥氮平，其中所述方法实现范围为5至20μg/L的平均C最大。

119.一种治疗有其需要的受试者的恶心和/或呕吐的方法，其包括：向受试者经皮给予奥氮平或指示向受试者经皮给予奥氮平，其中所述方法实现由护理治疗标准获得的AUC的20％至80％的奥氮平的AUC。

120.权利要求119所述的方法，其中所述护理治疗标准包括5mg或10mg奥氮平的每日口服剂量。

121.权利要求116-120中任一项所述的方法，其中以权利要求60-88中任一项所述的组合物或权利要求89-115中任一项所述的经皮装置的形式给予奥氮平。

122.权利要求116-121中任一项所述的方法，其中恶心和/或呕吐是由化疗或PARP抑制剂诱导的，其中所述化疗或PARP抑制剂可在给予奥氮平之前、之后或同时给予。

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