CN102028695A - 奥氮平的用途 - Google Patents

Abstract

本发明公开了奥氮平的新用途，其特征在于奥氮平在制备治疗恶心和呕吐药物中的应用，特别是肿瘤患者的恶心与呕吐及身体不适；其中奥氮平制备成单位剂量的药物；其中单位剂量为0.1-10mg。药效学实验表明，奥氮平具有很好的治疗恶心和呕吐的活性。

Description

奥氮平的用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体涉及奥氮平的新用途。

背景技术

呕吐是胃内容物反入食管，经口吐出的一种反射动作。可分为三个阶段，即恶心、干呕和呕吐，但有些呕吐可无恶心或干呕的先兆。呕吐可将咽入胃内的有害物质吐出，是机体的一种防御反射，有一定的保护作用，但大多数并非由此引起，且频繁而剧烈地呕吐可引起脱水、电解质紊乱等并发症。呕吐一般分反射性，中枢性，前庭障碍性，神经官能性四大类，胃窦与幽门区收缩关闭，胃逆蠕动，胃体与胃底张力减，低继贲门开放，最后膈肌和腹肌的突然收缩，腹压骤增，使得胃的食糜通过食道、咽部而排出，过强烈的呕吐也可以把部分小肠的食糜也吐出来。呕吐能够把有毒的物质或者异物排除体外，对于人体是有益的，但是过度的呕吐容易造成机体电解质平衡紊乱，如代谢性碱中毒，注意补充一些酸性物质，尤其是小儿和老年人。由于呕吐的病因复杂多样、呕吐发生和持续的时间不同、程度不等和年龄各异，所以，对机体产生的影响非常悬殊。轻者没有任何影响，仅一过性不适。长期慢性呕吐。可致消化性食管炎、低血容量、低钾、低钠、碱中毒等代谢紊乱。进一步则贫血、营养不良、生长发育停滞。急重时可引起水电解质平衡紊乱、休克或误吸、窒息、诱发心律不剂甚至死亡。因外科原因引起者还可导致消化道穿孔、弥漫性腹膜炎、休克、败血症等严重后果。那些运动神经功能不良的病儿也极易发生呕吐后误吸，需倍加警惕。

奥氮平，分子式：C17H20N4S，分子量：312.43，CAS号：132539-06-1；奥氮平适用于精神分裂症和其它有严重阳性症状(例如：妄想、幻觉、思维障碍、敌意和猜疑)和/或阴性症状(例如：情感淡漠、情感和社会退缩、言语贫乏)的精神病的急性期和维持治疗。奥氮平亦可缓解精神分裂症及相关疾病常见的继发性情感症状。对于取得初步疗效、需要继续治疗。奥氮平口服吸收良好，5至于8小时达到血浆峰值浓度。吸收不受进食影响。奥氮平血浆浓度呈线性分布。奥氮平通过结合和氧化反应在肝脏代谢，主要循环代谢产物是10-N-葡萄苷酸，它不会穿越血脑屏障。细胞色素P450酶CYP 1A2和CYPD 2D6参与N-去甲基和2-羟甲基代谢产物的形成，这两种代谢产物的体内药理学活性均显著小于奥氮平。主要的药理学活性来自于奥氮平均半衰期为33小时(5％至95％为21至54小时)，血浆平均廓清的平均半衰期为33小时(5％至95％为21至54小时)，血浆平均廓清率为26升/时(5％至95％为12至17升/小时)。奥氮平的药动学参数随吸烟状况、性别和年龄而变化，但这些因素单独发生影响的幅度与个体间的整体变异相比并不显著。正常老年人(65岁及以上)平均廓清半衰期延长(51.8小时)廓清率降低(17.5升小时)。女性平均廓清半衰期延长(36.7小时)廓清率降低(18.9升/小时)。肾功能害者(肌酐廓清率＜10毫升/分)平均廓清半衰期及廓清率与正常个体无差异。伴轻度肝功能损害的吸烟者平均廓清半衰期延长(39.9小时)，廓清率降低(18.0升/小时)。非吸烟者平均廓清半衰期延长(38.6小时)，廓清率降低(18.6升/小时)。约75％奥平主要以谢产物的形式从尿中排出。在7至1000微克/毫升浓度范围内，奥氮平的血浆蛋白结合为93％。奥氮平主要与白蛋白和α1-酸性糖蛋白结合。奥氮平的药动学参数在白种人、日本人和华人中无种族差异。细胞色素P450酶CYP 2D6状态不影响奥氮平的代谢。

查阅文献，未发现奥氮平其他适应症。

发明内容

我们在临床研究中，意外的发现奥氮平具有治疗恶心与呕吐的活性，这种活性在使用时才能体现，奥氮平在治疗恶心和呕吐的作用非常优秀，可以作为新用途药物进行开发，特别是针对肿瘤患者的恶心呕吐或身体不适(放疗或化疗引起的不适)。

本发明通过下述方案实现的。

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。

奥氮平在制备治疗肿瘤患者恶心与呕吐药物中的应用。

奥氮平在制备治疗肿瘤患者身体不适药物中的应用。肿瘤患者身体不适包括但不限于肿瘤患者放化疗后引起的身体不适。

其中奥氮平制备成单位剂量的药物。

其中单位剂量为0.1-10mg。

其中单位剂量为5-10mg。

其中药物为口服制剂。

抗呕吐的药效学研究

实验药物：止呕胶囊；本发明奥氮平制剂。

实验动物：家犬，体重11.5-13kg；家鸽，体重450-520g。

1、对左旋多巴所致狗呕吐的影响

取健康杂种狗，随机分组，分别为模型对照组、止呕胶囊组、本发明奥氮平组，试验前各组动物均饥饿24h，给药组1次吞服药物，模型对照组吞服适量淀粉，3h后各组动物均分别吞服左旋多巴片(0.08g/kg)，立即记时，记录每只狗出现第1次呕吐的时间(呕吐潜伏期)和给左旋多巴后2h内呕吐次数，实验结果见表1：

表1对左旋多巴所致狗呕吐的影响

注：与模型组比较**P＜0.01；与止呕胶囊组比较※P＜0.05.

2、对硫酸铜所致家鸽呕吐的影响

取健康家鸽，随机分组，分别为模型对照组、止呕胶囊组、本发明奥氮平组，各给药组连续3d给药，，模型对照组给予等量蒸馏水，末次给药前禁食10h，给药3h后，分别ig给予2％硫酸铜溶液0.32g/kg，立即记时，记录每只家鸽出现第1次呕吐的时间(呕吐潜伏期)和给予硫酸铜2h内呕吐次数，实验结果见表2：

表2对硫酸铜所致家鸽呕吐的影响

注：与模型组比较**P＜0.01，*P＜0.05；与止呕胶囊组比较※P＜0.05.

注：按照上述实验方法，优选奥氮平的剂量为单位剂量为0.1-10mg，进一步优选为5-10mg。

结论：上述药效学实验表明，本发明奥氮平具有很好的抗呕吐作用，比止呕胶囊具有更好的药理作用。

实施例

实施例1

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。

实施例2

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用，制备成含有奥氮平0.1mg的药物。

实施例3

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平10mg的药物。

实施例4

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平0.5mg的药物。

实施例5

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平0.9mg的药物。

实施例6

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平1mg的药物。

实施例7

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平1.5mg的药物。

实施例8

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平4.5mg的药物。

实施例9

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平5mg的药物。

实施例10

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平6mg的药物。

实施例11

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平6.5mg的药物。

实施例12

奥氮平在制备治疗肿瘤患者的恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平7.0mg的药物。

实施例13

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平7.5mg的药物。

实施例14

奥氮平在制备治疗肿瘤患者的恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平8.0mg的药物。

实施例15

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平8.5mg的药物。

实施例16

奥氮平在制备治疗肿瘤患者的恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平9.0mg的药物。

实施例17

奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。制备成含有奥氮平9.5mg的药物。

实施例18

奥氮平在制备治疗肿瘤患者身体不适的药物中的应用。

实施例19

奥氮平在制备治疗肿瘤患者身体不适的药物中的应用，制备成含有奥氮平0.1mg的药物。

实施例20

奥氮平在制备治疗肿瘤患者身体不适的药物中的应用。制备成含有奥氮平10mg的药物。

实施例21

奥氮平在制备治疗肿瘤患者身体不适的药物中的应用。制备成含有奥氮平0.5mg的药物。

实施例22

奥氮平在制备治疗肿瘤患者身体不适的药物中的应用。制备成含有奥氮平0.9mg的药物。

上述所述实施例2-22的药物为固体制剂。

Claims (7)

1.奥氮平在制备治疗恶心与呕吐药物中的应用。

2.奥氮平在制备治疗肿瘤患者恶心与呕吐药物中的应用。

3.奥氮平在制备治疗肿瘤患者身体不适药物中的应用。

4.根据权利要求1、2或3所述的应用，其中奥氮平制备成单位剂量的药物。

5.根据权利要求4所述的应用，其中单位剂量为0.1-10mg。

6.根据权利要求4所述的应用，其中单位剂量为5-10mg。

7.根据权利要求4所述的应用，其中药物为口服制剂。