CN114886894A - 一种汉黄芩素与匹伐他汀组合物及其在制备抗结直肠癌药物中的应用 - Google Patents

一种汉黄芩素与匹伐他汀组合物及其在制备抗结直肠癌药物中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种汉黄芩素与匹伐他汀组合物及其在制备抗结直肠癌药物中的应用。本发明提供了一种汉黄芩素与匹伐他汀的组合物，该组合物中的两种化学成分在抗结肠癌方面存在明显的协同作用，产生了让人意料不到的1+1＞2的技术效果，因此，汉黄芩素与匹伐他汀组合物具有开发成抗结直肠癌药物的前景。

Description

一种汉黄芩素与匹伐他汀组合物及其在制备抗结直肠癌药物 中的应用
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种汉黄芩素与匹伐他汀组合物及其在制备抗结直肠癌药物中的应用。
背景技术
结直肠癌(CRC)是世界上发病率和致死率最高的癌症之一，是世界第四大癌症类型。据流行病学数据统计，2020年全球新诊断CRC193万例(占比约10％，位居第三)，死亡94万例(占比约9.4％，位居第二)，且呈快速增长和年轻化趋势，严重威胁人类健康。手术治疗仍是目前最有效的治疗方法，但仍存在复发和转移的风险。放疗与化疗作为手术的辅助疗法可降低局部复发率，但却会引起呕吐、肠炎、脱发、厌食、白细胞降低、免疫力下降等不良反应。虽然结肠癌的临床治疗方案再不断完善，但以手术为主的化疗、放疗等综合治疗的5年生存率仍不超过40％。
汉黄芩素(wogonin)是传统中草药黄芩的主要活性成分之一，是从黄芩根中分离的天然植物衍生的黄酮类化合物，具有抗炎、抗过敏、抗病毒、抗惊厥、血管保护、抗血栓形成及抗肿瘤等多种药理作用。匹伐他汀是新一代HMG-CoA还原酶抑制剂，除了直接降血脂作用效果外,还具有抗动脉粥样硬化低密度脂蛋白胆固醇的水平,促进内皮血管生成、冠状动脉斑块稳定性、免疫调节和抗炎症、抗氧化应激等作用。匹伐他汀对肝脏具有高度选择性,极少受代谢的影响,吸收良好,血浆半衰期长,药物相互作用少,安全性好等特点。
目前国内外尚无研究表明汉黄芩素与匹伐他汀间具有协同结肠癌活性，亦无汉黄芩素与伊立替康联合用于制备抗结直肠癌药物的报道。
发明内容
本发明旨在提供一种汉黄芩素与匹伐他汀组合物及其在制备抗结直肠癌药物中的应用。
本发明上述目的通过如下技术方案实现：
一种组合物，由汉黄芩素与匹伐他汀组成。
优选地，汉黄芩素与匹伐他汀的物质的量之比为0.25:1～4.5:1。
上述组合物用于制备抗结直肠癌药物的用途。
优选地，所述药物以所述组合物为抗结直肠癌的活性成分，还含有药学上可以接受的载体或辅料，制成药学上可以接受的剂型。
更优选地，所述载体或辅料为固体、液体或半固体。
更优选地，所述剂型包括片剂、胶囊、丸剂、透皮微针制剂和注射剂。
有益效果：
本发明提供了一种汉黄芩素与匹伐他汀的组合物，该组合物中的两种化学成分在抗结肠癌方面存在明显的协同作用，产生了让人意料不到的1+1＞2的技术效果，因此，汉黄芩素与匹伐他汀组合物具有开发成抗结直肠癌药物的前景。
具体实施方式
下面结合实施例具体介绍本发明实质性内容，但并不以此限定本发明的保护范围。
一、实验材料
试剂：DMSO(Sigma-Aldrich，美国)；青霉素-链霉素(Hyclone，美国)；0.5％胰酶-EDTA溶液(博士德，武汉博士德生物工程有限公司)；PBS溶液(Hyclone，美国)；FBS(Gibco,美国)；DMEM培养基(Gibco，美国)，MTT(江苏凯基生物技术股份有限公司)。
耗材：100mm细胞培养皿，细胞冻存管，96孔板(Corning,USA)，15ml/50ml离心管(广州洁特生物过滤股份有限公司)。
药物：汉黄芩素(CAS：632-85-9)购买于成都瑞芬思生物科技有限公司，纯度：99％；匹伐他汀(CAS：147526-32-7)购买于上海阿拉丁生化科技股份有限公司，纯度；99％。
细胞：人结肠癌细胞HCT116(购买于南京科佰生物科技有限公司)；人结肠癌细胞SW620(购买于南京宏新生物科技有限公司)。
二、实验方法
1、HCT116细胞培养
HCT116细胞培养于含10％FBS和1％青霉素-链霉素和89％DMEM高糖培养基中。
1.1细胞复苏：取冻存于液氮中的HCT116细胞至37℃恒温水浴锅，摇晃使其快速升温融化，迅速转移至含有10mL培养基的离心管中，1000rpm离心5min。弃上清，加入2mL培养基重悬细胞，转移至含有8mL培养基的100mm培养皿中，“8”字摇匀后置于37℃、5％CO2恒温细胞培养箱中培养。
1.2细胞传代：当HCT116细胞愈合率为80-90％时，弃培养基，PBS洗涤两次，加入1mL0.25％胰蛋白酶溶液(含EDTA)，37℃条件下消化1min。当细胞呈现沙粒状滑落时迅速加入2ml完全培养基终止消化，并轻柔吹打，收集细胞悬液至15mL离心管，1000rpm离心5min后同上述“细胞复苏”同法操作。
1.3细胞冻存：细胞经消化离心后，弃上清，以1mL细胞冻存液(100μL DMSO+900μLFBS)重悬细胞，吹打混匀后转移至冻存管。于4℃存放0.5h，-20℃存放2h，-80℃存放过夜后转移至液氮中长期保存。
2、SW620细胞培养
细胞培养：条件同HCT116。
2.1细胞复苏：取冻存于液氮中的SW620细胞至37℃恒温水浴锅，摇晃使其快速升温融化，迅速转移至含有10mL培养基的离心管中，1000rpm离心5min。弃上清，加入2mL培养基重悬细胞，转移至含有8mL培养基的100mm培养皿中，“8”字摇匀后置于37℃，5％CO2恒温细胞培养箱中培养。
2.2细胞传代：当SW620细胞愈合率为80-90％时，弃培养基，PBS洗涤两次，加入1mL0.25％胰蛋白酶溶液(含EDTA)，37℃条件下消化3min。当细胞呈现沙粒状滑落时迅速加入2ml完全培养基终止消化，并轻柔吹打，收集细胞悬液至15mL离心管，1000rpm离心5min后同上述“细胞复苏”同法操作。
2.3细胞冻存：细胞经消化离心后，弃上清，以1mL细胞冻存液(100μLDMSO+900μLFBS)重悬细胞，吹打混匀后转移至冻存管。于4℃存放0.5h，-20℃存放2h，-80℃存放过夜后转移至液氮中长期保存。
3、MTT细胞增殖试验
取对数生长期的HCT116/SW620细胞，用胰酶消化后收集细胞，按3×103cells/well的密度接种于96孔板中，单用汉黄芩素组给予不同浓度汉黄芩素，单用匹伐他汀组给予不同浓度的匹伐他汀，联用组药物浓度设置为上述浓度的两两交叉；溶媒为基础培养基。细胞接种于96孔板之后于5％CO2、37℃培养过夜贴壁之后，空白组和对照组更换新鲜培养基，给药组更换新鲜含药培养基，继续置于5％CO2、37℃条件下的培养箱孵育48小时。之后每孔加入5mg/mLMTT溶液20μL，继续置于5％CO2、37℃条件下的培养箱孵育4小时，之后吸取孔内溶液，用150mLDMSO复溶，置于微孔板振荡器上以300rpm频率振荡10min。于570nm波长下测定各孔的吸光度值。细胞生长抑制率(％)＝[1-(OD给药组-OD空白组)/(OD对照组-OD空白组)]×100％。
4、药物协同作用评价指标
药物协同作用评价方法采用本领域公认的金正均Q值法(金正均.合并用药中的相加[J].中国药理学报,1980)。即Q＝MAB/(MA+MB-MA*MB)。公式中分子代表“实测合并效应”，分母为“期望合并效应”，其中MA、MB与MAB分别表示药物A的抑制率、药物B的抑制率以及当前剂量下两药联用的抑制率。定义药物协同作用指标Q如下：当Q值小于0.85时，认为两种药物存在拮抗效应；当Q值介于0.85到1.15之间时，认为两种药物之间相互独立，为相加效应；当Q值大于1.15时，认为两种药物存在协同作用。
三、实验结果
不同单体或其组合物干预培养对HCT116/SW620细胞的抑制率及Q值计算结果如表1和表2所示。表1和表2结果表明，汉黄芩素与匹伐他汀对HCT116/SW620细胞的抑制活性存在明显的协同作用。
表1 HCT116细胞
Figure BDA0003643821850000041
表2 SW620细胞
Figure BDA0003643821850000042
综上所述，汉黄芩素与匹伐他汀组合物具有开发成抗结直肠癌药物的前景。
上述实施例的作用在于具体介绍本发明的实质性内容，但本领域技术人员应当知道，不应将本发明的保护范围局限于该具体实施例。

Claims (6)

1.一种组合物，其特征在于：由汉黄芩素与匹伐他汀组成。
2.根据权利要求1所述的组合物，其特征在于：汉黄芩素与匹伐他汀的物质的量之比为0.25:1～4.5:1。
3.权利要求1或2所述的组合物用于制备抗结直肠癌药物的用途。
4.根据权利要求3所述的用途，其特征在于：所述药物以所述组合物为抗结直肠癌的活性成分，还含有药学上可以接受的载体或辅料，制成药学上可以接受的剂型。
5.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述载体或辅料为固体、液体或半固体。
6.根据权利要求4所述的用途，其特征在于：所述剂型包括片剂、胶囊、丸剂、透皮微针制剂和注射剂。
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CN111671909A (zh) * 2020-06-22 2020-09-18 中山大学肿瘤防治中心（中山大学附属肿瘤医院、中山大学肿瘤研究所） 他汀类药物联合ror激动剂在治疗结直肠癌方面的应用

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李彦萍 等: "基于网络药理学的汉黄芩素抑制人结直肠癌细胞SW480增殖机制研究" *

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