CN114874354B - 一种双改性壳聚糖载药纳米胶束、制备方法及应用 - Google Patents

一种双改性壳聚糖载药纳米胶束、制备方法及应用 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种双改性壳聚糖载药纳米胶束、制备方法及应用。具体技术方案为：一种羧甲基壳聚糖衍生物，通过酰基化反应将疏水性基团植物油酸和亲水性基团双氨基化合物接枝到羧甲基壳聚糖上，制备得到羧甲基壳聚糖衍生物。本发明提供的双改性壳聚糖载药纳米胶束，能够有效抑制甘蔗螟虫的生长发育，具有一定的杀虫性能。

Description

一种双改性壳聚糖载药纳米胶束、制备方法及应用
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，具体涉及一种双改性壳聚糖载药纳米胶束、制备方法及应用。
背景技术
甘蔗螟虫是我国蔗区分布最广、为害最严重的一类害虫，均以幼虫钻蛀为害蔗苗和蔗茎组织，造成枯心苗和螟害节，进而使甘蔗糖分和产量降低。近年来其发生呈现爆发性、常年发生等特征，给甘蔗产业造成较大威胁。近几年，纳米材料与技术在农业领域中的应用取得了一定进展，利用纳米科学与技术开发高效、安全的农药新剂型，提高药效成分的生物活性及靶标利用率，延长持效期，减少有机溶剂与助剂的含量，实现化学农药的提质增效、节量减排，已经成为当前的研究热点。
羧甲基壳聚糖是壳聚糖的衍生物，具有生物相容性、可降解性、粘附性等特性，可以溶解在具有较宽pH范围的水溶液中，由于其同时含有-NH2和-COOH基团，这使得该类聚合物具有多功能性，常被用作药物递送的载体骨架，在医药、食品、化工、农业等方面有广泛的用途。近年来，壳聚糖及其衍生物在农业中的应用研究引起了人们的广泛关注，尤其在抑制病虫害方面逐渐成为研究的热点。
现有技术中，专利CN105594725A公开提供了一种以壳聚糖为载体的辣根素双层微囊缓释剂及其制备方法。该微囊缓释剂是以辣根素为嚢芯，甲苯二异氰酸酯与壳聚糖的界面聚合产物为第一层囊壁载体材料，海藻酸膜层为第二层囊壁载体材料，具有双层囊壁，释放速度可控，可以阻止辣根素的挥发与分解流失，提高了产品的贮存稳定性。
专利CN108739807A公开了植物油酸/壳聚糖基纳米微胶囊农药、其制备方法及其应用。该发明以多元异氰酸酯/植物油酸/壳聚糖基多元醇复合材料为壁材，以农药为芯材，通过化学交联对农药包埋，得到了具有抗菌作用的植物油酸/壳聚糖基纳米微胶囊农药。以上技术虽然都是利用壳聚糖衍生物为壁材制备可控释放纳米载药粒子，但是大都采用化学交联的方法制备微纳胶囊，实验过程复杂、步骤繁琐。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明提供了一种双改性壳聚糖载药纳米胶束，能够有效抑制甘蔗螟虫的生长发育，具有一定的杀虫性能。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
本发明公开了一种羧甲基壳聚糖植物油基衍生物，分子式如下：
Figure BDA0003636041080000021
其中，m、n、s、t为≥1的自然数；a、b、d、e为≥1的自然数，c、f＝0或1，1≤b+d≤3，13≤a+b+c+d+e+m≤15；R1为-CO-、-C6H4-、或C1～C6的直链或支链烷烃基。
相应的，一种羧甲基壳聚糖植物油基衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)羧甲基壳聚糖-植物油酸二元共聚物的制备
将溶解后的植物油酸与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺混合均匀，获得混合液；将羧甲基壳聚糖溶解，在剧烈搅拌的过程中滴加混合液，在一定温度下反应完成后，冷却至室温继续反应，反应完成后用蒸馏水透析，冷冻干燥后，即得羧甲基壳聚糖-植物油酸二元共聚物；
(2)羧甲基壳聚糖-植物油酸-双氨基化合物三元共聚物的制备
将步骤(1)制备的羧甲基壳聚糖-植物油酸二元共聚物溶解后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺混合均匀，获得反应溶液；将含有双氨基化合物的水溶液滴加到反应溶液中，在一定温度下反应后，冷却至室温后继续反应，反应完成后，进行蒸馏水透析，冷冻干燥后，即得羧甲基壳聚糖-植物油酸-双氨基化合物三元共聚物。
优选的，步骤(1)中，所述羧甲基壳聚糖溶解在去离子水中，羧甲基壳聚糖水溶液浓度为2.0～7.0mg/mL，所述混合液滴加到羧甲基壳聚糖水溶液中后，在50～80℃下反应5～10h，冷却至室温后继续反应5～12h，并在室温下用去离子水透析2～3d，透析时透析截留分子量为3000～15000，且小于羧甲基壳聚糖的分子量。
优选的，步骤(1)中，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1:2～5:2，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与羧甲基壳聚糖的摩尔比为1:1～3:1。
优选的，步骤(2)中，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1:2～5:2，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与羧甲基壳聚糖的摩尔比为1:1～3:1。
优选的，所述植物油酸为亚麻油酸、蓖麻油酸、桐油酸、亚油酸、油酸中的至少一种，所述双氨基化合物为尿素、邻苯二胺、间苯二胺、乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺、苯二胺中的至少一种；所述双氨基化合物与羧甲基壳聚糖的摩尔比为1:1～3:1。
优选的，所述羧甲基壳聚糖的粘均分子量为3.0×103～2.0×105，脱乙酰度≥90％，羧甲基化度≥80％。
相应的，一种载药纳米胶束，以羧甲基壳聚糖植物油基衍生物为壁材，农药为芯材，采用超声波自组装方法制备得到载药纳米胶束，所述壁材与芯材的质量比为1:1～3:1，所述载药纳米胶束的粒径为100～1000nm。
相应的，一种载药纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)将所述羧甲基壳聚糖植物油基衍生物溶于去离子水中，经过超声处理后得透明的空白纳米胶束水溶液；
(2)将农药原溶液溶于有机溶剂中得农药溶液；
(3)将步骤(2)的农药溶液加入到步骤(1)的空白纳米胶束水溶液中形成混合液，再以100～300r/min速率搅拌2～4h，透析10～24h，超声处理5～10min，连续处理2～4次，即得载药纳米胶束；
所述农药为疏水的、容易被光分解降解的农药，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、甲乙酮、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙醚、氯仿中的一种。
相应的，载药纳米胶束在杀虫剂或杀虫剂的有效成分中的应用。
本发明具备以下有益效果：
1.本发明通过化学接枝法，在羧甲基壳聚糖结构上分别接枝了疏水性基团植物油酸和亲水性基团双氨基化合物，合成了两亲性羧甲基壳聚糖植物油基衍生物，并以此为壁材，制备了包埋农药的载药纳米胶束，研究了载药纳米胶束对甘蔗螟虫的毒力性能。由于壁材对农药的包封作用，使得载药纳米胶束对甘蔗螟虫幼虫拒食率明显的降低，从而表现出更好的杀虫活性。
2.本发明通过超声自组装法制备了负载农药的载药纳米胶束，扫描电镜显示纳米胶束呈球形，粒径分布均匀，平均粒径约为465nm，在室温条件下具有缓释性能和pH响应性能，在弱酸和中性环境中(pH＝6.5，pH＝7.4)可以释放出更多的药物。
3.本发明通过酰基化反应将疏水性基团植物油酸和亲水性基团双氨基化合物接枝到羧甲基壳聚糖上，制备两亲性羧甲基壳聚糖植物油基衍生物。然后，采用超声波自组装的方法制备了载药纳米胶束。最后通过人工饲料掺入法对甘蔗螟虫测试抗拒食活性，结果显示载药纳米胶束能有效抑制甘蔗螟虫的生长发育，具有一定的杀虫性能。
附图说明
图1为实施例1制备的两亲性壳聚糖衍生物U-CMCS-g-ALA的芘荧光光谱(a)和I381/I393作为logC的函数关系图(b)；
图2为实施例1制备的载药纳米胶束CTD@U-CMCS-g-ALA在不同噻虫胺含量下的包封率(EE)和载药量(LC)数据图；
图3为实施例1制备的两亲性壳聚糖衍生物的红外光谱图，其中，ALA(a)、CMCS(b)、CMCS-g-ALA(c)、U-CMCS-g-ALA(d)；
图4为实施例1中ALA、CMCS、CMCS-g-ALA和U-CMCS-g-ALA的核磁氢谱图；
图5为实施例1制备的载药纳米胶束CTD@U-CMCS-g-ALA粒径分布图(a)和扫描电镜图(b)；
图6为实施例1制备的载药纳米胶束CTD@U-CMCS-g-ALA在不同pH下累积释放曲线图；
图7为实施例1制备的载药纳米胶束CTD@U-CMCS-g-ALA在不同pH值下的zeta电位曲线图；
图8为实施例1制备的载药纳米胶束CTD@U-CMCS-g-ALA对甘蔗螟虫幼虫培养48h后的对比图。
具体实施方式
现详细说明本发明的多种示例性实施方式，该详细说明不应认为是对本发明的限制，而应理解为是对本发明的某些方面、特性和实施方案的更详细的描述。
应理解本发明中所述的术语仅仅是为描述特别的实施方式，并非用于限制本发明。另外，对于本发明中的数值范围，应理解为还具体公开了该范围的上限和下限之间的每个中间值。在任何陈述值或陈述范围内的中间值以及任何其他陈述值或在所述范围内的中间值之间的每个较小的范围也包括在本发明内。这些较小范围的上限和下限可独立地包括或排除在范围内。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。虽然本发明仅描述了优选的方法和材料，但是在本发明的实施或测试中也可以使用与本文所述相似或等同的任何方法和材料。本说明书中提到的所有文献通过引用并入，用以公开和描述与所述文献相关的方法和/或材料。在与任何并入的文献冲突时，以本说明书的内容为准。
在不背离本发明的范围或精神的情况下，可对本发明说明书的具体实施方式做多种改进和变化，这对本领域技术人员而言是显而易见的。由本发明的说明书得到的其他实施方式对技术人员而言是显而易见得的。本发明说明书和实施例仅是示例性的。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”、“含有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
1.本发明公开了一种羧甲基壳聚糖植物油基衍生物，分子式如下：
Figure BDA0003636041080000061
其中，m、n、s、t为≥1的自然数；a、b、d、e为≥1的自然数，c、f＝0或1，1≤b+d≤3，13≤a+b+c+d+e+m≤15；R1为-CO-、-C6H4-或C1～C6的直链或支链烷烃基。
2.本发明还公开了制备上述羧甲基壳聚糖植物油基衍生物的方法，包括以下步骤：
(1)羧甲基壳聚糖-植物油酸二元共聚物的制备
将溶解后的植物油酸与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺混合均匀，获得混合液；将羧甲基壳聚糖溶解在去离子水中，羧甲基壳聚糖水溶液浓度为2.0～7.0mg/mL，在剧烈搅拌的过程中滴加混合液，在50～80℃下反应5～10h，冷却至室温后继续反应5～12h，反应完成后用去离子水透析2～3d，透析时透析截留分子量为3000～15000，且小于羧甲基壳聚糖的分子量。透析完成后进行冷冻干燥，即得羧甲基壳聚糖-植物油酸二元共聚物；
其中，植物油酸溶解在乙醇中，比例为2.0～7.0mg/mL；植物油酸为亚麻油酸、蓖麻油酸、桐油酸、亚油酸、油酸中的至少一种，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1:2～5:2，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与羧甲基壳聚糖的摩尔比为1:1～3:1。
(2)羧甲基壳聚糖-植物油酸-双氨基化合物三元共聚物的制备
将步骤(1)制备的羧甲基壳聚糖-植物油酸二元共聚物溶解在去离子水中后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺混合均匀，获得反应溶液；将含有双氨基化合物的水溶液滴加到反应溶液中，在50～80℃下反应5～10h，冷却至室温后继续反应5～12h，反应完成后用去离子水透析2～3d，透析时透析截留分子量为3000～15000。透析完成后进行冷冻干燥，即得羧甲基壳聚糖-植物油酸-双氨基化合物三元共聚物。
其中，双氨基化合物为尿素、邻苯二胺、间苯二胺、乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺、苯二胺中的至少一种。1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1:2～5:2，1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与羧甲基壳聚糖的摩尔比为1:1～3:1。双氨基化合物与羧甲基壳聚糖的摩尔比为1:1～3:1。
3.本发明公开了一种载药纳米胶束，以上述1公开的羧甲基壳聚糖植物油基衍生物或上述2制备的羧甲基壳聚糖植物油基衍生物为壁材，农药为芯材，采用超声波自组装方法制备得到载药纳米胶束，即通过壁材分子间作用力和静电引力使芯材包埋于壁材内。壁材与芯材的质量比为1:1～3:1，制备的载药纳米胶束的粒径为100～1000nm，载药率为10～30％，包埋率为40～80％。两亲性壳聚糖在水中能自组装形成纳米胶束，其原理是壳聚糖水溶液高于一定浓度后，亲水基团与水充分接触，溶液界面自由能减少，疏水基团之间相互作用而聚集，形成“核壳”结构。
4.本发明公开了一种载药纳米胶束的制备方法，包括以下步骤：
(1)将羧甲基壳聚糖植物油基衍生物溶于去离子水中，经过超声处理后得透明的空白纳米胶束水溶液；超声处理的输出功率为100W～250W，间歇脉冲工作方式：脉冲宽度2.0～3s、间歇时间2.0～5s；
(2)将农药原溶液溶于有机溶剂中得农药溶液；
(3)将步骤(2)的农药溶液加入到步骤(1)的空白纳米胶束水溶液中形成混合液，再以100～300r/min速率搅拌2～4h，透析10～24h，以除去有机溶剂，透析截留分子量为3000；超声处理5～10min，超声处理输出功率100～250W，间歇脉冲工作方式：脉冲宽度2.0～3s、间歇时间2.0～5.0s，连续处理2～4次，即得载药纳米胶束；
其中，农药质量浓度为2～10mg/mL，农药为疏水的、容易被光分解降解的农药，如噻虫胺、多杀菌素、阿维菌素、百里香酚、高效氟氯氰菊酯、联苯菊酯、噻唑膦、吡虫啉、虫螨腈和氯虫苯甲酰胺的至少一种；有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、甲乙酮、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙醚、氯仿中的一种。
5.本发明公开的上述3公开的载药纳米胶束或上述4制备的载药纳米胶束具有一定的杀虫性能，可作为杀虫剂或作为杀虫剂的有效成分使用。
下面结合具体的实施例对本发明进行进一步的阐述。
实施例1
植物油酸选择α-亚麻酸(ALA)，分子量为278，双氨基化合物选择尿素，分子量为46。羧甲基壳聚糖(CMCS，粘均分子量为3.0×103～2.0×105，脱乙酰度≥90％，羧甲基化度≥80％)、α-亚麻酸(ALA)购自上海麦克林生化有限公司。1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)、N-羟基丁二酰亚胺(NHS)由上海阿拉丁试剂有限公司购买。乙醇、尿素由天津市富宇精细化工有限公司提供；噻虫胺购自上海源叶生物科技有限公司。
羧甲基壳聚糖植物油基衍生物的合成过程如下：
Figure BDA0003636041080000091
一.羧甲基壳聚糖植物油基衍生物的制备过程，包括以下步骤：
1.羧甲基壳聚糖-亚麻酸二元共聚物(CMCS-g-ALA)的制备
(1)称取0.278gCMCS溶解在40mL去离子水中，备用。
(2)将0.278g(0.001mol)ALA溶解在40mL的乙醇中，加入0.2876g(1.5mol/molALA)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.1725g(1.5mol/mol ALA)N-羟基丁二酰亚胺(NHS)，搅拌混合均匀。
(3)将步骤(1)制备的CMCS溶液转移至三口烧瓶中加热至80℃并在剧烈搅拌下将含有EDC和NHS的ALA溶液滴加到CMCS溶液中，在80℃下反应5小时，得反应混合物。
(4)将步骤(3)制备的反应混合物冷却至室温并继续反应12小时。
(5)将步骤(4)处理后的反应混合物用蒸馏水透析(截留分子量3000Da)48小时，期间每隔一段时间更换新鲜蒸馏水。
(6)将步骤(5)透析的悬浮液冻干，得到CMCS-g-ALA共聚物。
2.羧甲基壳聚糖-亚麻酸-尿素三元共聚物(U-CMCS-g-ALA)的制备
(1)称取0.2g上述步骤1制备的CMCS-g-ALA共聚物溶于40mL去离子水中，随后加入0.2gEDC和0.1gNHS，搅拌混合均匀。
(2)将含有0.2g尿素的20mL水溶液溶液滴加到步骤(1)的反应溶液中，在80℃下反应5小时。
(3)将步骤(2)制备的反应混合物冷却至室温并再继续反应12小时。
(4)将步骤(3)制备的反应混合物用蒸馏水彻底透析(截留分子量3000Da)48小时。最后，经过冷冻干燥得到U-CMCS-g-ALA三元共聚物。
二.载药纳米胶束的制备
(1)称取20mg的羧甲基壳聚糖-亚麻酸-尿素三元共聚物(U-CMCS-g-ALA)，加入100mL的去离子水，搅拌至体系均匀，使用探针型超声波仪在250W下持续5min，重复处理3次，获得光学透明的分散体，即得U-CMCS-g-ALA纳米胶束，也是未负载药物的空白纳米胶束水溶液。
两亲性壳聚糖在水中自组装构成“核壳”结构的最低浓度为临界胶束浓度(CMC)。芘是一种疏水性小分子荧光探针，对外界环境敏感且易淬灭，常用来评价两亲性聚合物的CMC值。在U-CMCS-g-ALA溶液中，由于芘具有疏水性极易进入疏水内核。芘经包埋后，荧光强度稳定且发射光谱强度发生变化。两条关于浓度对数和I381/I393比值的直线相交点为临界胶束浓度点。如图1所示，通过芘荧光方法测得的U-CMCS-g-ALA的临界胶束浓度为5.67μg/mL。
(2)将不同量的噻虫胺(CTD)溶于甲醇溶液中，得不同浓度的噻虫胺甲醇溶液，浓度范围为2～60mg/L；
(3)取10mL步骤(2)制备的不同浓度的噻虫胺甲醇溶液加入到100mL浓度为0.2mg/mL的步骤(1)制备的空白纳米胶束水溶液中形成混合液，再以300r/min速率搅拌3h，透析24h，以除去甲醇，透析截留分子量为3000；超声处理5min，超声处理输出功率250W，间歇脉冲工作方式：脉冲宽度2.0～3s、间歇时间2.0～5.0s，连续处理3次，即得载药纳米胶束--负载噻虫胺(CTD)的壳聚糖纳米胶束(CTD@U-CMCS-g-ALA)。
测定包封率(EE)和载药率(LC)：将20mL上述CTD@U-CMCS-g-ALA溶液，在10000rpm的转速下离心10min，取上清液，通过紫外分光光度计计算噻虫胺的含量。按以下公式计算包封率(EE)和载药量(LC)：
Figure BDA0003636041080000111
Figure BDA0003636041080000112
式中，m是加入噻虫胺的总量，me是上清液中噻虫胺的量，W是载药纳米胶束的总量。
结果如图2所示，从图中可以看出，噻虫胺的浓度从2mg/L增加到30mg/L，CTD@U-CMCS-g-ALA的包封率EE值由最初的85.14％急剧下降到43.25％，之后随着噻虫胺浓度的增加，EE值再由43.25％缓慢降至39.79％，而载药率LC值随着噻虫胺浓度的增加，缓慢地上升，当噻虫胺浓度为30mg/L时，LC值则为17.18％，继续增加噻虫胺的浓度，LC值变化不明显。因此，综合包封率(EE)和载药量(LC)的数据，噻虫胺最适宜的添加浓度为30mg/L。
实施例2为实施例1制备的载药纳米胶束各相关性能测试
1.制备的共聚物CTD@U-CMCS-g-ALA的结构和性能表征：
(1)共聚物的结构表征：采用美国赛默飞公司Nexus 670傅立叶变换红外光谱(FT-IR)对共聚物官能团进行表征，该光谱扫描范围为400-4000cm-1。采用Bruker公司AV600核磁共振波谱仪对样品进行氢谱分析，利用四甲基硅烷(TMS)作为内标物，重水作为样品溶剂，鉴定共聚物的结构。
结果如图3所示，在ALA(a)的谱图中，3013cm-1为-CH＝CH-伸缩振动吸收峰，2926cm-1、2852cm-1亚麻酸直链中亚甲基CH2的不对称伸缩振动和对称伸缩振动吸收峰，1741cm-1为羰基C＝O的伸缩振动吸收峰，1151cm-1、1097cm-1为Ar-COOR中酯基的C-O伸缩振动吸收峰。
在CMCS(b)的谱图中，光谱特征峰如下：3432cm-1为CMCS结构中的O-H和N-H伸缩振动吸收峰，1602cm-1为酰胺基的C＝O伸缩振动吸收峰，1415cm-1为N-H的平面弯曲振动吸收峰，1310cm-1为甲基和亚甲基的C-H弯曲振动吸收峰，1066cm-1归因于CMCS中的C-O伸缩振动吸收峰。
而相较于CMCS(b)的红外谱图，在CMCS-g-ALA(c)的红外谱图中，在3013cm-1、2926cm-1、2852cm-1、1741cm-1出现了新的特征峰，其为亚麻酸的双键、甲基、亚甲基以及羰基的特征吸收峰，同时在3432cm-1的吸收峰强度(-NH2、-OH的特征峰)降低，说明亚麻酸(ALA)接枝到CMCS上。
而相较于CMCS-g-ALA(c)的红外谱图，在U-CMCS-g-ALA(d)的红外谱图中，出现了1650cm-1的吸收带，该吸收带属于脲基的C＝O振动吸收峰，因此，可以证明尿素与CMCS-g-ALA结合，得到了U-CMCS-g-ALA共聚物。
(2)载药胶束的性能表征：通过动态光散射仪(Zetasizer Nano ZS，英国)测定纳米胶束的平均粒度和粒度分布；采用扫描电子显微镜(S-4800，日本)观察产物的微观形貌。
结果如图4所示，在CMCS的1H NMR谱图中，δ＝4.7ppm处的化学位移值归因于氘化溶剂(D2O)，δ＝3.25～4.25ppm处的化学位移值归属于环质子峰(CMCS的H-3,4,5,6,6')，δ＝2.0ppm处的峰归属于N-乙酰氨基葡萄糖的甲基氢(CH3-C＝O)。
在CMCS-g-ALA的1H NMR谱图中，δ＝0.89、1.03和1.22ppm处的新质子峰归属于甲基和亚甲基的质子信号峰，δ＝2.84ppm为ALA两个双键中间的亚甲基的质子信号峰，δ＝5.27为不饱和双键CH＝CH的质子信号峰，4.11ppm处的新峰归因于酰胺基(NH-CO-CH2)的质子氢特征吸收峰，可以证实ALA与CMCS发生了偶联接枝反应，共聚物CMCS-g-ALA制备成功。
在U-CMCS-g-ALA的1H NMR谱图中，δ＝4.11ppm处的酰胺基(NH-CO-CH2)的质子氢特征吸收峰增强，表明尿素的氨基与CMCS-g-ALA支链的羧基结合形成新的酰胺键，由此证明U-CMCS-g-ALA制备成功。
(3)CTD@U-CMCS-g-ALA载药纳米胶束的粒径和形貌表征
图5为CTD@U-CMCS-g-ALA粒径分布图(a)和扫描电镜图(b)。从图5(a)中可以看出，CTD@U-CMCS-g-ALA粒径呈现正态分布，主要集中在400nm～600nm之间，平均粒径约为465nm。从图5(b)中可以看出CTD@U-CMCS-g-ALA为颗粒较为规整的近似球形，且分布较为均匀、未发生明显聚集的现象。
2.制备的共聚物CTD@U-CMCS-g-ALA的缓释性能
取20mLCTD@U-CMCS-g-ALA的载药纳米胶束溶液放置于透析袋中(截留分子量为3500Da)内，在磷酸盐缓冲盐溶液(pH分别为6.5、7.4、8.0)中透析。分别取不同时间点的透析液，采用紫外分光光度计法测定药物释放量，并用等量的PBS缓冲溶液代替取出的透析液。
通过紫外分光光度计测定噻虫胺载药纳米胶束在不同pH环境下的缓释性能，图6为CTD@U-CMCS-g-ALA在不同pH下缓释曲线图。从图中可以看出，载药纳米胶束表现出良好的缓释性和pH响应性能。并且，在不同pH值的磷酸盐缓冲液下，载药纳米胶束的体外释放均具有两个阶段：突释阶段和缓释阶段。
突释是由于在酸性和弱碱性条件下，诱导变形效应改变了纳米胶束的外部结构，使纳米胶束变得更松散并从囊泡间释放出更多的药物；缓释性能是由于疏水性噻虫胺与胶束内核疏水基团的强相互作用阻止了药物的快速释放。此外，纳米胶束在pH＝6.5和7.4的缓冲溶液中的累积释放量高于pH＝9.0，这是由纳米胶束的结构决定的。
改性壳聚糖U-CMCS-g-ALA骨架上存在-NH2和-COOH基团，随着缓冲溶液pH值的降低，U-CMCS-g-ALA共聚物的羧甲基和氨基被质子化，共聚物的净电荷下降，当pH接近偶联物的等电点时，这些纳米胶束的表面电荷逐渐降低至零，促进了这些纳米胶束的聚集和沉淀，进而导致纳米胶束的结构被破坏，药物从纳米胶束内核中释放。这与不同pH下载药纳米胶束的zeta电位变化曲线一致。
图7为不同pH值下CTD@U-CMCS-g-ALA的zeta电位曲线图，从图中可以看出CTD@U-CMCS-g-ALA的等电点为pH＝4.67。
3.杀虫性能
通过人工饲料掺入法对甘蔗螟虫测试抗拒食活性，将U-CMCS-g-ALA、CTD和CTD@U-CMCS-g-ALA分别掺入到人工饲料中，混合均匀，掺入药物的质量百分浓度为0.1％、0.3％和0.5％，饲料重1g。将处理好的饲料与大小一致的三龄幼虫(饥饿3小时)分别放置于100孔板的的人工饲养格内，供其取食生长。经过24h的处理后，分别称量空白和药物处理组的重量，每个浓度设置3个重复，每个重复设置20头幼虫，所有试验组均放置于人工气候箱中。饲养条件如下：温度27±1℃；相对湿度60％-70％；光周期14h:10h(L:D)。试验48h后，检查试虫死亡数计算死亡率。根据以下公式计算抗拒食活性：
Figure BDA0003636041080000141
结果见下表1所示。
表1U-CMCS-g-ALA、CTD和CTD@U-CMCS-g-ALA对甘蔗螟虫幼虫的抗拒食活性
Figure BDA0003636041080000142
注:纵列内a,b,c小写字母表示经LSD检验相互间差异显著(n＝3；P<0.05)
结果显示，从表1中可以看出U-CMCS-g-ALA对甘蔗螟虫幼虫无拒食活性，载药载药纳米胶束CTD@U-CMCS-g-ALA在最低浓度时(0.1％)显示出为62.6％的拒食率，在最高浓度(0.5％)时其拒食率为85.7％，均小于同等浓度下CTD拒食率(76.3％和100.0％)。可以看出，两亲性壳聚糖U-CMCS-g-ALA对噻虫胺CTD的包封使得CTD@U-CMCS-g-ALA的拒食率明显的降低，这主要由于壁材U-CMCS-g-ALA对噻虫胺CTD的包封作用，使得对幼虫的拒食性能降低，从而表现出更好的杀虫活性。
图8为不同处理甘蔗螟虫幼虫培养48h后图像。从图中可以看出，对照组和U-CMCS-g-ALA组处理的幼虫晶莹剔透，用CTD处理的幼虫消瘦变黑，而CTD@U-CMCS-g-ALA组处理的幼虫发育不仅消瘦发黑，而且短小。这些结果表明U-CMCS-g-ALA包埋的CTD可以有效抑制甘蔗螟虫幼虫的生长并提高CTD的杀虫能力。
实施例3羧甲基壳聚糖植物油基衍生物的制备
步骤如下：
1.羧甲基壳聚糖-桐油酸二元共聚物的制备
(1)称取0.278gCMCS溶解在40mL去离子水中，备用。
(2)将0.278g(0.001mol)桐油酸溶解在40mL的乙醇中，加入0.2876g(1.5mol/mol桐油酸)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.1725g(1.5mol/mol桐油酸)N-羟基丁二酰亚胺(NHS)，搅拌混合均匀。
(3)将步骤(1)制备的CMCS溶液转移至三口烧瓶中加热至50℃并在剧烈搅拌下将含有EDC和NHS的桐油酸溶液滴加到CMCS溶液中，在50℃下反应10小时，得反应混合物。
(4)将步骤(3)制备的反应混合物冷却至室温并继续反应5小时。
(5)将步骤(4)处理后的反应混合物用蒸馏水透析(截留分子量5000Da)52小时，期间每隔一段时间更换新鲜蒸馏水。
(6)将步骤(5)透析的悬浮液冻干，得到羧甲基壳聚糖-桐油酸二元共聚物。
2.羧甲基壳聚糖-桐油酸-尿素三元共聚物的制备
(1)称取0.2g上述步骤1制备的羧甲基壳聚糖-桐油酸二元共聚物溶于40mL去离子水中，随后加入0.2gEDC和0.1gNHS，搅拌混合均匀。
(2)将含有0.2g尿素的20mL水溶液溶液滴加到步骤(1)的反应溶液中，在50℃下反应10小时。
(3)将步骤(2)制备的反应混合物冷却至室温并再继续反应5小时。
(4)将步骤(3)制备的反应混合物用蒸馏水彻底透析(截留分子量5000Da)52小时。最后，经过冷冻干燥得到羧甲基壳聚糖-桐油酸-尿素三元三元共聚物。
载药纳米胶束的制备与实施例1相同，不同的是噻虫胺替换成吡虫啉。
实施例4羧甲基壳聚糖植物油基衍生物的制备
步骤如下：
1.羧甲基壳聚糖-蓖麻油酸二元共聚物的制备
(1)称取0.278gCMCS溶解在40mL去离子水中，备用。
(2)将0.298g(0.001mol)蓖麻油酸溶解在40mL的乙醇中，加入0.2876g(1.5mol/mol蓖麻油酸)1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐(EDC)和0.1725g(1.5mol/mol蓖麻油酸)N-羟基丁二酰亚胺(NHS)，搅拌混合均匀。
(3)将步骤(1)制备的CMCS溶液转移至三口烧瓶中加热至68℃并在剧烈搅拌下将含有EDC和NHS的蓖麻油酸溶液滴加到CMCS溶液中，在70℃下反应7小时，得反应混合物。
(4)将步骤(3)制备的反应混合物冷却至室温并继续反应8小时。
(5)将步骤(4)处理后的反应混合物用蒸馏水透析(截留分子量10000Da)70小时，期间每隔一段时间更换新鲜蒸馏水。
(6)将步骤(5)透析的悬浮液冻干，得到羧甲基壳聚糖-蓖麻油酸二元共聚物。
2.羧甲基壳聚糖-蓖麻油酸-乙二胺三元共聚物的制备
(1)称取0.2g上述步骤1制备的羧甲基壳聚糖-蓖麻油酸二元共聚物溶于40mL去离子水中，随后加入0.2gEDC和0.1gNHS，搅拌混合均匀。
(2)将含有0.2g乙二胺的20mL水溶液溶液滴加到步骤(1)的反应溶液中，在70℃下反应6小时。
(3)将步骤(2)制备的反应混合物冷却至室温并再继续反应8小时。
(4)将步骤(3)制备的反应混合物用蒸馏水彻底透析(截留分子量10000Da)70小时。最后，经过冷冻干燥得到羧甲基壳聚糖-蓖麻油酸-乙二胺三元共聚物。
载药纳米胶束的制备与实施例1相同，不同的是噻虫胺替换成虫螨腈。
通过测试实施例3和实施例4制备的载药纳米胶束的包封率和载药量，其结论与实施例1相同，在吡虫啉和虫螨腈的添加浓度为30mg/L时，包封率和载药量最高。对于其他性能测试结果与实施例1的结论相同，由于篇幅原因，在此不再赘述。
以上所述的实施例仅是对本发明的优选方式进行描述，并非对本发明的范围进行限定，在不脱离本发明设计精神的前提下，本领域普通技术人员对本发明的技术方案做出的各种变形和改进，均应落入本发明权利要求书确定的保护范围内。

Claims (10)

1.一种羧甲基壳聚糖植物油基衍生物，其特征在于：分子式如下：
Figure 735180DEST_PATH_IMAGE002
其中，m、n、s、t为≥1的自然数；a、b、d、e为≥1的自然数，c、f＝0或1，1≤b+d≤3，13≤a+b+c+d+e+m≤15；R1为-CO-、-C6H4-、或C1~C6直链或支链烷烃基；
所述羧甲基壳聚糖植物油基衍生物的制备方法，包括以下步骤：
(1)羧甲基壳聚糖-植物油酸二元共聚物的制备
将溶解后的植物油酸与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺混合均匀，获得混合液；将羧甲基壳聚糖溶解，在剧烈搅拌的过程中滴加混合液，在50~80℃下反应5~10h，冷却至室温后继续反应5~12h，反应完成后用蒸馏水透析，冷冻干燥后，即得羧甲基壳聚糖-植物油酸二元共聚物；
(2)羧甲基壳聚糖-植物油酸-双氨基化合物三元共聚物的制备
将步骤(1)制备的羧甲基壳聚糖-植物油酸二元共聚物溶解后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺混合均匀，获得反应溶液；将含有双氨基化合物的水溶液滴加到反应溶液中，在一定温度下反应后，冷却至室温后继续反应，反应完成后，进行蒸馏水透析，冷冻干燥后，即得羧甲基壳聚糖-植物油酸-双氨基化合物三元共聚物。
2.一种如权利要求1所述的羧甲基壳聚糖植物油基衍生物的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)羧甲基壳聚糖-植物油酸二元共聚物的制备
将溶解后的植物油酸与1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺混合均匀，获得混合液；将羧甲基壳聚糖溶解，在剧烈搅拌的过程中滴加混合液，在一定温度下反应完成后，冷却至室温继续反应，反应完成后用蒸馏水透析，冷冻干燥后，即得羧甲基壳聚糖-植物油酸二元共聚物；
(2)羧甲基壳聚糖-植物油酸-双氨基化合物三元共聚物的制备
将步骤(1)制备的羧甲基壳聚糖-植物油酸二元共聚物溶解后，加入1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺混合均匀，获得反应溶液；将含有双氨基化合物的水溶液滴加到反应溶液中，在一定温度下反应后，冷却至室温后继续反应，反应完成后，进行蒸馏水透析，冷冻干燥后，即得羧甲基壳聚糖-植物油酸-双氨基化合物三元共聚物。
3.根据权利要求2所述的一种羧甲基壳聚糖植物油基衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述羧甲基壳聚糖溶解在去离子水中，羧甲基壳聚糖水溶液浓度为2.0~7.0mg/mL，所述混合液滴加到羧甲基壳聚糖水溶液中后，在50~80℃下反应5~10h，冷却至室温后继续反应5~12h，并在室温下用去离子水透析2~3d，透析时透析截留分子量为3000~15000，且小于羧甲基壳聚糖的分子量。
4.根据权利要求2所述的一种羧甲基壳聚糖植物油基衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(1)中，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1:2~5:2，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与羧甲基壳聚糖的摩尔比为1:1~3:1。
5.根据权利要求2所述的一种羧甲基壳聚糖植物油基衍生物的制备方法，其特征在于：步骤(2)中，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐和N-羟基丁二酰亚胺的摩尔比为1:2~5:2，所述1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺盐酸盐与羧甲基壳聚糖的摩尔比为1:1~3:1。
6.根据权利要求2所述的一种羧甲基壳聚糖植物油基衍生物的制备方法，其特征在于：所述植物油酸为亚麻油酸、蓖麻油酸、桐油酸、亚油酸、油酸中的至少一种，所述双氨基化合物为尿素、邻苯二胺、间苯二胺、乙二胺、丙二胺、丁二胺、戊二胺、己二胺、苯二胺中的至少一种；所述双氨基化合物与羧甲基壳聚糖的摩尔比为1:1~3:1。
7.根据权利要求2所述的一种羧甲基壳聚糖植物油基衍生物的制备方法，其特征在于：所述羧甲基壳聚糖的粘均分子量为3.0×103~2.0×105，脱乙酰度≥90％，羧甲基化度≥80％。
8.一种载药纳米胶束，其特征在于：以权利要求1所述的羧甲基壳聚糖植物油基衍生物或权利要求2~7任一项所述的羧甲基壳聚糖植物油基衍生物的制备方法制备得到的羧甲基壳聚糖植物油基衍生物为壁材，农药为芯材，采用超声波自组装方法制备得到载药纳米胶束，所述壁材与芯材的质量比为1:1~3:1，所述载药纳米胶束的粒径为100~1000nm。
9.一种载药纳米胶束的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
(1)将权利要求1所述羧甲基壳聚糖植物油基衍生物溶于去离子水中，经过超声处理后得透明的空白纳米胶束水溶液；
(2)将农药原溶液溶于有机溶剂中得农药溶液；
(3)将步骤(2)的农药溶液加入到步骤(1)的空白纳米胶束水溶液中形成混合液，再以100~300r/min速率搅拌2~4h，透析10~24h，超声处理5~10min，连续处理2~4次，即得载药纳米胶束；
所述农药为疏水的、容易被光分解降解的农药，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、甲乙酮、甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙醚、氯仿中的一种。
10.根据权利要求8所述的载药纳米胶束或权利要求9所述的制备方法制备的载药纳米胶束在杀虫剂或杀虫剂的有效成分中的应用。
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Self-assembled nano-vesicles based on mPEG-NH2 modified carboxymethyl chitosan-graft-eleostearic acid conjugates for delivery of spinosad for Helicoverpa armigera;Chuang Zhoua;《Reactive and Functional Polymers》;20191127;第1-10页 *
羧甲基壳聚糖化学修饰的研究进展;王少晨;《化工科技》;20210228;第64-71页 *

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