CN114870092A - 骨替代复合体及其制备方法及用途 - Google Patents

骨替代复合体及其制备方法及用途 Download PDF

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Abstract

本申请公开了一种骨替代复合体及其制备方法及用途，其中，骨替代复合体，包括：支架，用于填充骨缺损部位且被构造为具有多孔结构；功能胶体，用于填充支架的多孔结构且具有流动性；其中，支架包含磷酸三钙；功能胶体包含透明质酸水凝胶。本申请方法包括制备支架和使功能胶体浸入支架，本申请的骨替代复合体用于修复牙槽骨。本申请的有益之处在于提供了一种生物适配性优良且有利于组织生长的骨替代复合体及其制备方法及用途。

Description

骨替代复合体及其制备方法及用途
技术领域
本申请涉及生物医用材料技术领域，具体而言，涉及一种骨替代复合体及其制备方法及用途。
背景技术
当牙齿缺失时，牙齿所附着的牙槽骨会发生快速、严重的吸收。牙槽骨缺损导致无法进行合适的牙齿修复治疗，还会对患者的面部外形造成巨大的改变，严重影响患者的身心健康。由于牙槽骨缺损的不规则外形，传统的修复材料如自体、异体或异种骨块，需在置入前进行塑形；操作复杂，增加手术时间，且难以完全充填骨缺损空间时，易增加愈合不良、感染等风险。采用骨粉充填，其结构松散，不易成型，机械性能难以保证，难以维持足够的牙槽骨再生空间；且为防止结缔组织及上皮组织长入骨缺损区，还需要使用生物屏障膜，操作不便、成本较高，仍难以保证骨粉颗粒的固位，修复效果欠佳。
3D打印技术可对生物材料的外形及结构进行个性化定制，克服骨科修复材料塑形困难的问题。一定工艺处理的3D打印磷酸三钙可具备合适的机械性能和降解特性。但传统打印墨水可能导致重金属、有机物等有毒物质残留，诱发局部炎症反应，造成不利组织再生的微环境；单纯的陶瓷支架难以高效诱导血管的长入及新骨形成。
针对相关技术中的问题，目前尚未提出有效的解决方案。
发明内容
本申请的内容部分用于以简要的形式介绍构思，这些构思将在后面的具体实施方式部分被详细描述。本申请的内容部分并不旨在标识要求保护的技术方案的关键特征或必要特征，也不旨在用于限制所要求的保护的技术方案的范围。
作为本申请的第一方面，本申请的一些实施例提出了一种骨替代复合体，包括：支架，用于填充骨缺损部位且被构造为具有多孔结构；功能胶体，用于填充支架的多孔结构且具有流动性；其中，支架包含磷酸三钙；功能胶体包含透明质酸水凝胶。
进一步地，支架至少由包含磷酸三钙的3D打印材料打印成型后烧结而成。
进一步地，支架中的磷酸三钙的质量百分比大于等于98％。
进一步地，支架的多孔结构的孔隙相互连通。
进一步地，支架的多孔结构的孔隙率的取值范围为40％至70％。
进一步地，支架的多孔结构的孔隙连通率大于等于99％。
进一步地，支架的压缩模量大于等于10MPa。
进一步地，功能胶体通过对透明质酸水凝胶进行改性而成。
进一步地，功能胶体通过对透明质酸水凝胶添加交联剂而成。
作为本申请的第二方面，本申请的一些实施例提供了一种前述骨替代复合体的制备方法，包括如下步骤：将磷酸三钙制成悬浮液，将聚甲基丙烯酸铵溶液、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯亚胺依次加入至悬浮液制成3D打印材料；采用3D打印材料打印形成支架的待烧生胚，对待烧胚进行烧结以获取支架的成品；将透明质酸制成透明质酸水凝胶，并将透明质酸水泥胶制成功能胶体；将支架的成品置入功能胶体，并在真空环境下使功能胶体浸入支架的孔隙结构。
作为本申请的第三方面，本申请的一些实施例提供了一种由前述制备方法所制备的支架。
作为本申请的第四方面，本申请的一些实施例提供了一种前述制备方法所制备的骨替代复合体的用途，将该骨替代复合体应用于修复牙槽骨缺损。
本申请的有益效果在于：提供了一种生物适配性优良且有利于组织生长的骨替代复合体及其制备方法及用途。
附图说明
构成本申请的一部分的附图用来提供对本申请的进一步理解，使得本申请的其它特征、目的和优点变得更明显。本申请的示意性实施例附图及其说明用于解释本申请，并不构成对本申请的不当限定。
另外，贯穿附图中，相同或相似的附图标记表示相同或相似的元素。应当理解附图是示意性的，元件和元素不一定按照比例绘制。
在附图中：
图1是根据本申请一种实施例的骨替代复合体的结构示意图；
图2是根据本申请一种实施例的骨替代复合体的制备方法的主要步骤示意图；
图3是根据本申请一种实施例的功能胶体经过交联的骨替代复合体、功能胶体未经过交联处理骨替代复合体与未添加功能胶体的骨替代复合体在修补骨损后新生骨组织占比的比对图。
附图标记的含义：
1、经过交联处理的功能胶体；2、未经过交联处理的功能胶体；3、支架。
具体实施方式
下面将参照附图更详细地描述本公开的实施例。虽然附图中显示了本公开的某些实施例，然而应当理解的是，本公开可以通过各种形式来实现，而且不应该被解释为限于这里阐述的实施例。相反，提供这些实施例是为了更加透彻和完整地理解本公开。应当理解的是，本公开的附图及实施例仅用于示例性作用，并非用于限制本公开的保护范围。
另外还需要说明的是，为了便于描述，附图中仅示出了与有关发明相关的部分。在不冲突的情况下，本公开中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。
下面将参考附图并结合实施例来详细说明本公开。
参照图1所示，本申请的骨替代复合体，包括：支架和功能胶体。
其中，支架用于填充骨缺损部位且被构造为具有多孔结构；功能胶体用于填充支架的多孔结构且具有流动性；其中，支架包含磷酸三钙；功能胶体包含透明质酸水凝胶。
其中，磷酸三钙理化性能与骨组织中的羟基磷灰石十分相近，骨传导性好，并且磷酸三钙本身可降解，以其为基体设计适宜的多孔结构利于填充功能成份。功能胶体填充到多孔结构的孔隙中，功能胶体具备细胞结合位点，充填了功能胶体可以诱导细胞迁入、增殖和分化。另外，向功能胶体中添加特定的生长因子以及对其中的透明质酸进行交联等方式使功能胶体兼具多种有利于修复的功效。
作为具体方案，支架至少由包含磷酸三钙的3D打印材料打印成型后烧结而成。支架中的磷酸三钙的质量百分比大于等于98％。这样可以保证支架与骨组织的兼容性。
作为具体方案，为了保证足够空间，支架的多孔结构的孔隙相互连通。并且，支架的多孔结构的孔隙率的取值范围为40％至70％。具体而言，支架的多孔结构的孔隙连通率大于等于99％。
作为具体方案，为了更好可塑性，支架的压缩模量大于等于10MPa。
作为更具体的方案，功能胶体通过对透明质酸水凝胶进行改性而成。比如，添加骨生长或血管生长的生物因子。从而实现促进组织愈合的目的。
作为优选方案，功能胶体通过对透明质酸水凝胶添加交联剂而成。可以以透明质酸水凝胶作为基底添加交联剂，可以根据实际使用需求采用光敏交联，热交联或化学交联；控制功能胶体的交联程度，从而实现生物因子的缓释。
作为进一步的优选方案，如图1所示，对支架外围的功能胶体进行交联处理，而对于内部功能胶体则不采用交联处理，外围经过交联处理的功能胶体的深度大于等于0.1mm。这样好处在于功能胶体负载生物因子后，交联处理外围凝胶可增加生物因子的缓释效果，同时方便该复合体的运输保存，方便术中操作。
如图2所示，本申请的骨替代复合体的制备方法主要包括如下步骤：
步骤1：将磷酸三钙制成悬浮液，将聚甲基丙烯酸铵溶液、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯亚胺依次加入至所述悬浮液制成3D打印材料。
步骤2：采用所述3D打印材料打印形成所述支架的待烧生胚，对所述待烧胚进行烧结以获取所述支架的成品。
步骤3：将透明质酸制成所述透明质酸水凝胶，并将透明质酸水泥胶制成所述功能胶体。
步骤4：将所述支架的成品置入所述功能胶体，并在真空环境下使功能胶体浸入所述支架的孔隙结构。
作为更为具体的方案，本申请的骨替代复合体可以应用于修复牙槽骨缺损。
具体而言，在具体应用骨替代复合体时，包括如下具体步骤：
S1.通过计算机断层影像扫描牙槽骨，重建牙槽骨实际形态，数据导入计算机辅助设计软件，虚拟恢复牙槽骨外形，提取缺损模型，缺损模型数据导入切片软件，规划打印路径，导出G-code。
S2.取β-磷酸三钙粉末，颗粒大小2±0.5微米，溶于蒸馏水中制成悬浮液，顺序逐步加入聚甲基丙烯酸铵溶液、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯亚胺，分步充分混匀形成打印墨水，最终固体重量比40％～60％。
S3.打印墨水加入打印机自动注浆3D打印，导入G-code进行打印，获得中空三维连通结构，低温干燥后放入烧结炉，升至500℃后持续1小时去除有机杂质，至1200℃烧结4小时，获得多孔TCP陶瓷支架，即本申请的支架。
S4.取透明质酸(平均分子量3.2×105Da)溶于蒸馏水，后缓慢与氧化剂溶液混合，室温下反应12至36小时，优选24小时，加入反应终止剂，纯化产物；产物溶液后与I型胶原混合；加入光敏交联剂Irgacure 2959，此步可选择加入骨形态发生蛋白或血管内皮生长因子等骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein)、血管内皮生长因子(vascularendothelial growth factor)，以及其他蛋白质构成生长因子；
S5.陶瓷多孔支架置入水凝胶溶液，抽真空直至支架不再有气泡产生，优选抽真空24小时以上以保证效果，使水凝胶浸入支架的孔隙，从而形成本申请的骨替代复合体；
S6.对骨替代复合体进行表面光照，然后进行无菌包装，提供牙槽骨修复使用。
如图3所示，将功能胶体经过交联的骨替代复合体(交联后凝胶-TCP支架)、功能胶体未经过交联处理骨替代复合体(凝胶-TCP支架)与未添加功能胶体的骨替代复合体(TCP支架)在置入相同的动物骨缺损12周，统计连续切片组织片下骨组织占比(BV/TV，BV为视野下骨组织体积，TV为视野下组织体积)，通过图3可知，功能胶体经过交联的骨替代复合体(交联后凝胶-TCP支架)明显修复效果更好。
(本处需要三个对比案例具体的制备参数，最好基础参数是相同的，比如如下：)
功能胶体经过交联的骨替代复合体(交联后凝胶-TCP支架)的制备条件为：
S11.通过计算机断层影像扫描作为实验的动物骨损形态，数据导入计算机辅助设计软件，虚拟恢复骨骼外形，提取缺损模型，缺损模型数据导入切片软件，规划打印路径，导出G-code。
S12.取β-磷酸三钙粉末，颗粒大小2±0.5微米，溶于蒸馏水中制成悬浮液，顺序逐步加入聚甲基丙烯酸铵溶液、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯亚胺，分步充分混匀形成打印墨水，最终固体重量比55％。
S13.打印墨水加入打印机自动注浆3D打印，导入G-code进行打印，获得中空三维连通结构，低温干燥后放入烧结炉，升至500℃后持续1小时去除有机杂质，至1200℃烧结4小时，获得多孔TCP陶瓷支架。
S14.取透明质酸(平均分子量3.2×105Da)溶于蒸馏水，后缓慢与氧化剂溶液混合，室温下反应24小时，加入反应终止剂，纯化产物；产物溶液后与I型胶原混合；加入光敏交联剂Irgacure 2959，此步可选择加入骨形态发生蛋白或血管内皮生长因子等骨形态发生蛋白(bone morphogenetic protein)、血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor)；
S15.陶瓷多孔支架置入水凝胶溶液，抽真空直至支架不再有气泡产生，优选抽真空24小时以上以保证效果，使水凝胶浸入支架的孔隙，从而形成骨替代复合体。
功能胶体未经过交联的骨替代复合体(交联后凝胶-TCP支架)的制备条件为：
S21.通过计算机断层影像扫描作为实验的动物骨损形态，数据导入计算机辅助设计软件，虚拟恢复骨骼外形，提取缺损模型，缺损模型数据导入切片软件，规划打印路径，导出G-code。
S22.取β-磷酸三钙粉末，颗粒大小2±0.5微米，溶于蒸馏水中制成悬浮液，顺序逐步加入聚甲基丙烯酸铵溶液、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯亚胺，分步充分混匀形成打印墨水，最终固体重量比55％。
S23.打印墨水加入打印机自动注浆3D打印，导入G-code进行打印，获得中空三维连通结构，低温干燥后放入烧结炉，升至500℃后持续1小时去除有机杂质，至1200℃烧结4小时，获得多孔TCP陶瓷支架。
S24.取透明质酸(平均分子量3.2×105Da)溶于蒸馏水，后缓慢与氧化剂溶液混合，室温下反应24小时，加入反应终止剂，纯化产物；
S25.陶瓷多孔支架置入水凝胶溶液，抽真空直至支架不再有气泡产生，优选抽真空24小时以上以保证效果，使水凝胶浸入支架的孔隙，从而形成本申请的骨替代复合体；
未添加功能胶体的骨替代复合体(TCP支架)的制备条件如下：
S31.通过计算机断层影像扫描作为实验的动物骨损形态，数据导入计算机辅助设计软件，虚拟恢复骨骼外形，提取缺损模型，缺损模型数据导入切片软件，规划打印路径，导出G-code。
S32.取β-磷酸三钙粉末，颗粒大小2±0.5微米，溶于蒸馏水中制成悬浮液，顺序逐步加入聚甲基丙烯酸铵溶液、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯亚胺，分步充分混匀形成打印墨水，最终固体重量比55％。
S33.打印墨水加入打印机自动注浆3D打印，导入G-code进行打印，获得中空三维连通结构，低温干燥后放入烧结炉，升至500℃后持续1小时去除有机杂质，至1200℃烧结4小时，获得多孔TCP陶瓷支架。
(类似形式)
本领域技术人员应当理解，本公开的实施例中所涉及的发明范围，并不限于上述技术特征的特定组合而成的技术方案，同时也应涵盖在不脱离上述发明构思的情况下，由上述技术特征或其等同特征进行任意组合而形成的其它技术方案。例如上述特征与本公开的实施例中公开的(但不限于)具有类似功能的技术特征进行互相替换而形成的技术方案。

Claims (12)

1.一种骨替代复合体，其特征在于：
所述骨替代复合体包括：
支架，用于填充骨缺损部位且被构造为具有多孔结构；
功能胶体，用于填充所述支架的多孔结构且具有流动性；
其中，所述支架包含磷酸三钙；所述功能胶体包含透明质酸水凝胶。
2.根据权利要求1所述的骨替代复合体，其特征在于：
所述支架至少由包含磷酸三钙的3D打印材料打印成型后烧结而成。
3.根据权利要求2所述的骨替代复合体，其特征在于：
所述支架中的磷酸三钙的质量百分比大于等于98％。
4.根据权利要求2所述的骨替代复合体，其特征在于：
所述支架的多孔结构的孔隙相互连通。
5.根据权利要求2所述的骨替代复合体，其特征在于：
所述支架的多孔结构的孔隙率的取值范围为40％至70％。
6.根据权利要求2所述的骨替代复合体，其特征在于：
所述支架的多孔结构的孔隙连通率大于等于99％。
7.根据权利要求2所述的骨替代复合体，其特征在于：
所述支架的压缩模量大于等于10MPa。
8.根据权利要求2所述的骨替代复合体，其特征在于：
所述功能胶体通过对透明质酸水凝胶进行改性而成。
9.根据权利要求2所述的骨替代复合体，其特征在于：
所述功能胶体通过对透明质酸水凝胶添加交联剂而成。
10.一种骨替代复合体的制备方法，其特征在于：
所述骨替代复合体包括：
支架，用于填充骨缺损部位且被构造为具有多孔结构；
功能胶体，用于填充所述支架的多孔结构且具有流动性；
其中，所述支架包含磷酸三钙；所述功能胶体包含透明质酸水凝胶；
所述制备方法包括如下步骤：
将磷酸三钙制成悬浮液，将聚甲基丙烯酸铵溶液、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯亚胺依次加入至所述悬浮液制成3D打印材料；
采用所述3D打印材料打印形成所述支架的待烧生胚，对所述待烧胚进行烧结以获取所述支架的成品；
将透明质酸制成所述透明质酸水凝胶，并将透明质酸水泥胶制成所述功能胶体；
将所述支架的成品置入所述功能胶体，并在真空环境下使功能胶体浸入所述支架的孔隙结构。
11.一种由权利要求10所述的制备方法所制备的支架。
12.一种根据权利要求10所述的制备方法所制备的骨替代复合体的用途，其特征在于；将所述骨替代复合体应用于修复牙槽骨缺损。
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