CN114870030A - 一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料及其制备方法，包括以下制备工艺：(1)取碳酸钙，与磷酸二氢铵反应，得到羟基磷灰石；(2)取多巴胺，与硒代胱氨酸接枝，得到改性单体；取改性单体、多巴胺盐酸盐、羟基磷灰石，混合反应，得到羟基磷灰石A；加入碳酸钙、磷酸二氢铵，反应，得到改性羟基磷灰石；(3)浸没还原性谷胱甘肽溶液中，得到羟基磷灰石纳米材料。本发明通过对中空羟基磷灰石进行表面改性，使其负载羧基，结合钙离子，与磷酸氢二铵在水热条件下反应，得到双层球型结构的羟基磷灰石纳米材料，其比表面积提高，利于提高所制羟基磷灰石纳米材料的吸附、载药能力和缓释控制能力，从而达到人体对药物的高吸收性能。
Description
技术领域
本发明涉及技术领域，具体为一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料及其制备方法。
背景技术
磷灰石是一种广泛分布在自然界中的磷酸钙盐矿物质，根据存在于其结构通道内部不同的阴离子类别可分为羟基磷灰石、氯磷灰石、氟磷灰石等。其中，羟基磷灰石的应用和研究最为广泛。有大量的研究表明其具有良好的生物活性、相容性和生物降解性能，在生物体内可降解。作为生物相容材料，它安全无毒，能够与生物组织良好相容，且其的降解产物不会对身体产生毒害，能够作为药物载体，提高药物透过生物膜的效率。但单纯的羟基磷灰石材料，其力学性能和药物缓释的稳定性不佳，现有的一些羟基磷灰石改性工艺，会使其生物相容性、载药能力、吸收率变差。因此，我们提出一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料及其制备方法。
发明内容
本发明的目的在于提供一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料及其制备方法，以解决上述背景技术中提出的问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供如下技术方案：一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料的制备方法，包括以下制备工艺：
(1)羟基磷灰石的制备：
取氯化钙、氯化锶，与磷酸二氢铵反应，得到羟基磷灰石；
(2)表面改性：
取多巴胺，与硒代胱氨酸接枝，得到改性单体；
取改性单体、多巴胺盐酸盐、羟基磷灰石，混合反应，得到羟基磷灰石A；
加入氯化钙、磷酸二氢铵，反应，得到改性羟基磷灰石；
(3)后处理：
取改性羟基磷灰石，浸没还原性谷胱甘肽溶液中，得到羟基磷灰石纳米材料。
进一步的，所述(1)包括以下工艺：
取去离子水，加入氯化钙、氯化锶、天冬氨酸混合，制得混合溶液A；
取去离子水，加入磷酸氢二铵、天冬氨酸、十二烷基硫酸钠，制得混合溶液B；
取混合溶液A，搅拌并加入混合溶液B，调节体系pH为10～11，体系温度为70～80℃，反应150～180min；升温至100～120℃，反应100～120min；冷却至室温，离心分离3～5min，洗涤，干燥，得到羟基磷灰石。
进一步的，所述(2)包括以下工艺：
2.1.制备改性单体：
取硼砂、水混合，在氮气氛围中，搅拌，依次加入多巴胺盐酸盐、加入碳酸钠，冰浴、氮气氛围条件下，缓慢加入酰氯化硒代胱氨酸，冷却至室温，反应8～12h；饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入浓盐酸酸化至体系pH为1～2，萃取，收集有机相干燥，过滤，干燥，得到改性单体；
2.2.制备改性羟基磷灰石：
取改性单体、多巴胺盐酸盐，加入Tris缓冲溶液、羟基磷灰石，搅拌反应8～12h；水洗，氮气吹干，得到羟基磷灰石A；
取氯化钙，搅拌并加入羟基磷灰石A，加完继续搅拌60～90min；加入磷酸二氢铵溶液，搅拌，调节体系pH为10～11，体系温度为70～80℃，反应150～180min；升温至100～120℃，反应100～120min；冷却，离心分离3～5min，洗涤，干燥，得到改性羟基磷灰石。
进一步的，所述(3)包括以下工艺：
取改性羟基磷灰石，置于8～10mmol/L的还原性谷胱甘肽(GSH)溶液中，浸没72～120h，Tris缓冲溶液充分洗涤，干燥，得到羟基磷灰石纳米材料。
进一步的，所述1.1.混合溶液A中天冬氨酸的浓度为0.01～0.5g/L，氯化钙的浓度为0.2～1.0mol/L，氯化锶的浓度为0.02～0.11mol/L；
混合溶液B中天冬氨酸的浓度为0.01～0.5g/L，十二烷基硫酸钠的浓度为25～35mmol/L，磷酸二氢铵溶液的浓度为0.1～0.3mol/L；
混合溶液A、混合溶液B的体积比为1:1。
进一步的，所述2.1.中硼砂、多巴胺盐酸盐、碳酸钠、酰氯化硒代胱氨酸的摩尔比为1:1:1:(1.05～1.10)。
进一步的，所述2.2.中改性单体、多巴胺盐酸盐的摩尔比为(3～5):1。
进一步的，所述2.2.中改性单体、羟基磷灰石的质量比为(13.6～22.7):100；Tris缓冲液的pH为8.2～8.7。
进一步的，所述2.2.中氯化钙溶液的浓度为0.80～0.85mo/L，磷酸氢二铵溶液的浓度为0.45～0.50mol/L；硝酸钙溶液、磷酸氢二铵溶液的体积比为1:(1.05～1.10)。
进一步的，所述2.2.中羟基磷灰石A的用量为反应体系的5g/100mL。
进一步的，所述酰氯化硒代胱氨酸的制备工艺如下：
取硒代胱氨酸，加入碳酸盐氢钠的饱和溶液，0～5℃搅拌反应4～5h，旋蒸，得到硒代胱氨酸钠；
取丙酮、水的混合溶液，加入硒代胱氨酸钠，缓慢加入二氯亚砜，20～35℃搅拌反应4～5h，得到酰氯化硒代胱氨酸。
进一步的，所述硒代胱氨酸、碳酸盐氢钠的摩尔比为1:(1.05～1.10)。
进一步的，所述丙酮、水的体积比为1:1，硒代胱氨酸钠、二氯亚砜的摩尔比为1:(1.05～1.10)。
在上述技术方案中，步骤(1)首先利用十二烷基硫酸钠在溶液中形成球型胶束，其中的亲水基团磺酸基能够通过静电吸引与钙离子结合，在十二烷基硫酸钠胶束的周围形成高浓度过饱和的钙离子氛围；而天冬氨酸为两个羧基和一个氨基的酸性氨基酸，能够与钙离子形成强相互作用；形成以钙离子为中间体，天冬氨酸、十二烷基硫酸钠的配合物；当氯化钙、磷酸氢二铵快速混合时，发生亲核取代反应，配合物被磷酸根离子取代，形成空心羟基磷灰石微球；同时天冬氨酸能够促进羟基磷灰石的成核，配合物有助于羟基磷灰石的成核、生长、转化与聚集。我们取氯化锶对氯化钙组分进行部分替代，因锶离子与钙离子的相似性，制得锶掺杂的羟基磷灰石，具有更好的生物降解性能，且所制羟基磷灰石的吸附性能更为优异，有助于提高其负载、载药能力；
步骤(2)首先将多巴胺中的氨基与酰氯化的硒代胱氨酸(硒代胱氨酸)反应，得到改性单体；与多巴胺共混，在羟基磷灰石的表面氧化自聚，得到表面含有羧基的改性羟基磷灰石，生物相容性、生物活性更高；在2.2.制备改性羟基磷灰石的反应体系中，羟基磷灰石A与氯化钙混合，使得羧基吸附钙离子；而后与磷酸氢二铵混合，在碱性条件下，羧基电离，使得有机分子间斥力提高，羟基磷灰石的表面有机物分子链拉伸，并与磷酸氢二铵反应，再次形成具有空腔的羟基磷灰石壳体，得到具有双层球型结构的改性羟基磷灰石；且氨基酸的存在会干扰羟基磷灰石晶面的生长，使其溶解度增加、晶体结构的有序性降低，制得的羟基磷灰石壳体具有更为细化的晶粒结构，有助于所制羟基磷灰石纳米材料力学性能的提高；
而后的后处理，使得所制改性羟基磷灰石中的聚多巴胺降解，利用Tris缓冲溶液洗涤去除，增加所制羟基磷灰石纳米材料与药物的接触面积，增强其吸附、负载、缓释控制能力；硒代胱氨酸结构保留，填充在双层球型之间，吸附在羟基磷灰石的表面，有助于提高所制羟基磷灰石纳米材料的生物相容性，并利于负载药物的抗氧化，促进药物的吸收与利用；能够作为填充材料、药物缓释载体等，应用于面部填充等医药领域。
与现有技术相比，本发明的有益效果如下：
1.本发明的高吸收率的羟基磷灰石纳米材料及其制备方法，通过对中空羟基磷灰石进行表面改性，使其表面负载羧基，结合钙离子，与磷酸氢二铵在水热条件下反应，得到双层球型结构的羟基磷灰石纳米材料，使其比表面积显著提高，利于提高所制羟基磷灰石纳米材料的吸附、载药能力和缓释控制能力，从而达到人体对药物的高吸收性能。
2.本发明的高吸收率的羟基磷灰石纳米材料及其制备方法，通过多巴胺、硒代胱氨酸对羟基磷灰石的表面改性，在引入羧基的同时，碱降解去除聚多巴胺结构，引入硒代胱氨酸，进一步提高所制羟基磷灰石纳米材料的生物活性、机械性能、吸附能力。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
(1)羟基磷灰石的制备：
取去离子水，加入氯化钙、氯化锶、天冬氨酸混合，制得混合溶液A；
取去离子水，加入磷酸氢二铵、天冬氨酸、十二烷基硫酸钠，制得混合溶液B；
取混合溶液A，搅拌并加入混合溶液B，调节体系pH为10，体系温度为70℃，反应150min；升温至100℃，反应100min；冷却至室温，离心分离3min，洗涤，干燥，得到羟基磷灰石；
混合溶液A中天冬氨酸的浓度为0.01g/L，氯化钙的浓度为0.2mol/L，氯化锶的浓度为0.02mol/L；混合溶液B中天冬氨酸的浓度为0.01g/L，十二烷基硫酸钠的浓度为25mmol/L，磷酸二氢铵溶液的浓度为0.1mol/L；混合溶液A、混合溶液B的体积比为1:1；
(2)表面改性：
2.1.制备改性单体：
酰氯化硒代胱氨酸的制备工艺如下：
取硒代胱氨酸，加入碳酸盐氢钠的饱和溶液，5℃搅拌反应4h，旋蒸，得到硒代胱氨酸钠；取丙酮、水的混合溶液，加入硒代胱氨酸钠，缓慢加入二氯亚砜，35℃搅拌反应4h，得到酰氯化硒代胱氨酸；
硒代胱氨酸、碳酸盐氢钠的摩尔比为1:1.05；丙酮、水的体积比为1:1，硒代胱氨酸钠、二氯亚砜的摩尔比为1:1.05；
取硼砂、水混合，在氮气氛围中，搅拌，依次加入多巴胺盐酸盐、加入碳酸钠，冰浴、氮气氛围条件下，缓慢加入酰氯化硒代胱氨酸，冷却至室温，反应8h；饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入浓盐酸酸化至体系pH为2，萃取，收集有机相干燥，过滤，干燥，得到改性单体；
硼砂、多巴胺盐酸盐、碳酸钠、酰氯化硒代胱氨酸的摩尔比为1:1:1:1.05；
2.2.制备改性羟基磷灰石：
取改性单体、多巴胺盐酸盐，加入Tris缓冲溶液、羟基磷灰石，搅拌反应8h，水洗，氮气吹干，得到羟基磷灰石A；
取氯化钙，搅拌并加入羟基磷灰石A，加完继续搅拌60min；加入磷酸二氢铵溶液，搅拌，调节体系pH为10，体系温度为70℃，反应150min；升温至100℃，反应100min；冷却，离心分离3min，洗涤，干燥，得到改性羟基磷灰石；
改性单体、多巴胺盐酸盐的摩尔比为3:1；改性单体、羟基磷灰石的质量比为13.6:100；Tris缓冲液的pH为8.2；
氯化钙溶液的浓度为0.80mo/L，磷酸氢二铵溶液的浓度为0.45mol/L；硝酸钙溶液、磷酸氢二铵溶液的体积比为1:1.05；羟基磷灰石A的用量为反应体系的5g/100mL；
(3)后处理：
取改性羟基磷灰石，置于8mmol/L的还原性谷胱甘肽溶液中，浸没72h，Tris缓冲溶液充分洗涤，干燥，得到羟基磷灰石纳米材料。
实施例2
(1)羟基磷灰石的制备：
取去离子水，加入氯化钙、氯化锶、天冬氨酸混合，制得混合溶液A；
取去离子水，加入磷酸氢二铵、天冬氨酸、十二烷基硫酸钠，制得混合溶液B；
取混合溶液A，搅拌并加入混合溶液B，调节体系pH为10.5，体系温度为75℃，反应160min；升温至110℃，反应110min；冷却至室温，离心分离4min，洗涤，干燥，得到羟基磷灰石；
混合溶液A中天冬氨酸的浓度为0.03g/L，氯化钙的浓度为0.6mol/L，氯化锶的浓度为0.06mol/L；混合溶液B中天冬氨酸的浓度为0.03g/L，十二烷基硫酸钠的浓度为30mmol/L，磷酸二氢铵溶液的浓度为0.2mol/L；混合溶液A、混合溶液B的体积比为1:1；
(2)表面改性：
2.1.制备改性单体：
酰氯化硒代胱氨酸的制备工艺如下：
取硒代胱氨酸，加入碳酸盐氢钠的饱和溶液，2℃搅拌反应4.5h，旋蒸，得到硒代胱氨酸钠；取丙酮、水的混合溶液，加入硒代胱氨酸钠，缓慢加入二氯亚砜，27℃搅拌反应4.5h，得到酰氯化硒代胱氨酸；
硒代胱氨酸、碳酸盐氢钠的摩尔比为1:1.08；丙酮、水的体积比为1:1，硒代胱氨酸钠、二氯亚砜的摩尔比为1:1.08；
取硼砂、水混合，在氮气氛围中，搅拌，依次加入多巴胺盐酸盐、加入碳酸钠，冰浴、氮气氛围条件下，缓慢加入酰氯化硒代胱氨酸，冷却至室温，反应10h；饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入浓盐酸酸化至体系pH为1.5，萃取，收集有机相干燥，过滤，干燥，得到改性单体；
硼砂、多巴胺盐酸盐、碳酸钠、酰氯化硒代胱氨酸的摩尔比为1:1:1:1.08；
2.2.制备改性羟基磷灰石：
取改性单体、多巴胺盐酸盐，加入Tris缓冲溶液、羟基磷灰石，搅拌反应10h，水洗，氮气吹干，得到羟基磷灰石A；
取氯化钙，搅拌并加入羟基磷灰石A，加完继续搅拌75min；加入磷酸二氢铵溶液，搅拌，调节体系pH为10.5，体系温度为75℃，反应165min；升温至110℃，反应110min；冷却，离心分离4min，洗涤，干燥，得到改性羟基磷灰石；
改性单体、多巴胺盐酸盐的摩尔比为4:1；改性单体、羟基磷灰石的质量比为18.1:100；Tris缓冲液的pH为8.5；
氯化钙溶液的浓度为0.83mo/L，磷酸氢二铵溶液的浓度为0.48mol/L；硝酸钙溶液、磷酸氢二铵溶液的体积比为1:1.08；羟基磷灰石A的用量为反应体系的5g/100mL；
(3)后处理：
取改性羟基磷灰石，置于9mmol/L的还原性谷胱甘肽溶液中，浸没96h，Tris缓冲溶液充分洗涤，干燥，得到羟基磷灰石纳米材料。
实施例3
(1)羟基磷灰石的制备：
取去离子水，加入氯化钙、氯化锶、天冬氨酸混合，制得混合溶液A；
取去离子水，加入磷酸氢二铵、天冬氨酸、十二烷基硫酸钠，制得混合溶液B；
取混合溶液A，搅拌并加入混合溶液B，调节体系pH为11，体系温度为80℃，反应180min；升温至120℃，反应120min；冷却至室温，离心分离5min，洗涤，干燥，得到羟基磷灰石；
混合溶液A中天冬氨酸的浓度为0.5g/L，氯化钙的浓度为1.0mol/L，氯化锶的浓度为0.11mol/L；混合溶液B中天冬氨酸的浓度为0.5g/L，十二烷基硫酸钠的浓度为35mmol/L，磷酸二氢铵溶液的浓度为0.3mol/L；混合溶液A、混合溶液B的体积比为1:1；
(2)表面改性：
2.1.制备改性单体：
酰氯化硒代胱氨酸的制备工艺如下：
取硒代胱氨酸，加入碳酸盐氢钠的饱和溶液，0℃搅拌反应5h，旋蒸，得到硒代胱氨酸钠；取丙酮、水的混合溶液，加入硒代胱氨酸钠，缓慢加入二氯亚砜，35℃搅拌反应5h，得到酰氯化硒代胱氨酸；
硒代胱氨酸、碳酸盐氢钠的摩尔比为1:1.10；丙酮、水的体积比为1:1，硒代胱氨酸钠、二氯亚砜的摩尔比为1:1.05；
取硼砂、水混合，在氮气氛围中，搅拌，依次加入多巴胺盐酸盐、加入碳酸钠，冰浴、氮气氛围条件下，缓慢加入酰氯化硒代胱氨酸，冷却至室温，反应12h；饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入浓盐酸酸化至体系pH为1，萃取，收集有机相干燥，过滤，干燥，得到改性单体；
硼砂、多巴胺盐酸盐、碳酸钠、酰氯化硒代胱氨酸的摩尔比为1:1:1:1.10；
2.2.制备改性羟基磷灰石：
取改性单体、多巴胺盐酸盐，加入Tris缓冲溶液、羟基磷灰石，搅拌反应12h，水洗，氮气吹干，得到羟基磷灰石A；
取氯化钙，搅拌并加入羟基磷灰石A，加完继续搅拌90min；加入磷酸二氢铵溶液，搅拌，调节体系pH为11，体系温度为80℃，反应180min；升温至120℃，反应120min；冷却，离心分离5min，洗涤，干燥，得到改性羟基磷灰石；
改性单体、多巴胺盐酸盐的摩尔比为5:1；改性单体、羟基磷灰石的质量比为22.7:100；Tris缓冲液的pH为8.7；
氯化钙溶液的浓度为0.85mo/L，磷酸氢二铵溶液的浓度为0.50mol/L；硝酸钙溶液、磷酸氢二铵溶液的体积比为1:1.10；羟基磷灰石A的用量为反应体系的5g/100mL；
(3)后处理：
取改性羟基磷灰石，置于10mmol/L的还原性谷胱甘肽溶液中，浸没120h，Tris缓冲溶液充分洗涤，干燥，得到羟基磷灰石纳米材料。
对比例1
(1)羟基磷灰石的制备：
取去离子水，加入氯化钙、氯化锶、十二烷基硫酸钠混合，制得混合溶液A；
取混合溶液A，搅拌并加入磷酸氢二铵溶液，调节体系pH为10，体系温度为70℃，反应150min；升温至100℃，反应100min；冷却至室温，离心分离3min，洗涤，干燥，得到羟基磷灰石；
混合溶液A中十二烷基硫酸钠的浓度为25mmol/L，氯化钙的浓度为0.2mol/L，氯化锶的浓度为0.02mol/L；磷酸二氢铵溶液的浓度为0.1mol/L；混合溶液A、磷酸二氢铵溶液的体积比为1:1；
步骤(2)、(3)与实施例1相同，得到羟基磷灰石纳米材料。
对比例2
(1)羟基磷灰石的制备：
取氯化钙、氯化锶的混合溶液，搅拌并加入磷酸氢二铵溶液，调节体系pH为10，体系温度为70℃，反应150min；升温至100℃，反应100min；冷却至室温，离心分离3min，洗涤，干燥，得到羟基磷灰石；
氯化钙的浓度为0.2mol/L，氯化锶的浓度为0.02mol/L；磷酸二氢铵溶液的浓度为0.1mol/L；混合溶液、磷酸二氢铵溶液的体积比为1:1；
步骤(2)、(3)与实施例1相同，得到羟基磷灰石纳米材料。
对比例3
(1)羟基磷灰石的制备：
取氯化钙溶液，搅拌并加入磷酸氢二铵溶液，调节体系pH为10，体系温度为70℃，反应150min；升温至100℃，反应100min；冷却至室温，离心分离3min，洗涤，干燥，得到羟基磷灰石；
氯化钙的浓度为0.2mol/L；磷酸二氢铵溶液的浓度为0.1mol/L；混合溶液、磷酸二氢铵溶液的体积比为1:1；
步骤(2)、(3)与实施例1相同，得到羟基磷灰石纳米材料。
对比例4
(2)表面改性：
取多巴胺盐酸盐，加入Tris缓冲溶液、羟基磷灰石，搅拌反应10h，水洗，氮气吹干，得到羟基磷灰石A；
取氯化钙，搅拌并加入羟基磷灰石A，加完继续搅拌75min；加入磷酸二氢铵溶液，搅拌，调节体系pH为10.5，体系温度为75℃，反应165min；升温至110℃，反应110min；冷却，离心分离4min，洗涤，干燥，得到改性羟基磷灰石；
多巴胺盐酸盐、羟基磷灰石的质量比为22.6:100；Tris缓冲液的pH为8.5；
氯化钙溶液的浓度为0.83mo/L，磷酸氢二铵溶液的浓度为0.48mol/L；硝酸钙溶液、磷酸氢二铵溶液的体积比为1:1.08；羟基磷灰石A的用量为反应体系的5g/100mL；
步骤(1)、(3)与对比例3相同，得到羟基磷灰石纳米材料。
对比例5
(2)表面改性：
取羟基磷灰石，加入乙醇、水的混合溶液(体积比为1:1)中，在氮气氛围中，加入3-氨丙基三乙氧基硅烷，羟基磷灰石与3-氨丙基三乙氧基硅烷的摩尔比为1:4，反应2h，分离，干燥，得到羟基磷灰石A；
取N,N-二甲基酰亚胺、二甲亚砜(体积比为3:1)的混合溶液，加入富里酸、二环己基二亚胺、羟基琥珀酰亚胺，在避光、氮气保护下，搅拌反应12h；加入羟基磷灰石A，搅拌反应24h，得到羟基磷灰石B；富里酸、二环己基二亚胺、羟基琥珀酰亚胺的质量比为1:0.31:0.26；羟基磷灰石A、富里酸的摩尔比为1:3；
取氯化钙，搅拌并加入羟基磷灰石B，加完继续搅拌60min；加入磷酸二氢铵溶液，搅拌，调节体系pH为10，体系温度为70℃，反应150min；升温至100℃，反应100min；冷却，离心分离3min，洗涤，干燥，得到改性羟基磷灰石；
氯化钙溶液的浓度为0.80mo/L，磷酸氢二铵溶液的浓度为0.45mol/L；硝酸钙溶液、磷酸氢二铵溶液的体积比为1:1.05；羟基磷灰石A的用量为反应体系的5g/100mL；
步骤(1)、(3)与对比例3相同，得到羟基磷灰石纳米材料。
对比例6
2.1.制备改性单体：
取硼砂、水混合，在氮气氛围中，搅拌，依次加入多巴胺盐酸盐、加入碳酸钠，冰浴、氮气氛围条件下，缓慢加入草酰氯，冷却至室温，反应8h；饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入浓盐酸酸化至体系pH为2，萃取，收集有机相干燥，过滤，干燥，得到改性单体；
硼砂、多巴胺盐酸盐、碳酸钠、草酰氯的摩尔比为1:1:1:1.05；
2.2.制备改性羟基磷灰石：
取改性单体、多巴胺盐酸盐，加入Tris缓冲溶液、羟基磷灰石，搅拌反应8h，水洗，氮气吹干，得到羟基磷灰石A；
取氯化钙，搅拌并加入羟基磷灰石A，加完继续搅拌60min；加入磷酸二氢铵溶液，搅拌，调节体系pH为10，体系温度为70℃，反应150min；升温至100℃，反应100min；冷却，离心分离3min，洗涤，干燥，得到改性羟基磷灰石；
改性单体、多巴胺盐酸盐的摩尔比为3:1；改性单体、羟基磷灰石的质量比为13.6:100；Tris缓冲液的pH为8.2；
氯化钙溶液的浓度为0.80mo/L，磷酸氢二铵溶液的浓度为0.45mol/L；硝酸钙溶液、磷酸氢二铵溶液的体积比为1:1.05；羟基磷灰石A的用量为反应体系的5g/100mL；
步骤(1)、(3)与对比例3相同，得到羟基磷灰石纳米材料。
对比例7
(3)后处理：
取改性羟基磷灰石，置于5mmol/L的还原性谷胱甘肽溶液中，浸没48h，Tris缓冲溶液充分洗涤，干燥，得到羟基磷灰石纳米材料；
步骤(1)、(2)与对比例3相同，得到羟基磷灰石纳米材料。
对比例8
取氯化钙溶液，搅拌并加入磷酸氢二铵溶液，调节体系pH为10，体系温度为70℃，反应150min；升温至100℃，反应100min；冷却至室温，离心分离3min，洗涤，干燥，得到羟基磷灰石纳米材料；
氯化钙的浓度为0.2mol/L；磷酸二氢铵溶液的浓度为0.1mol/L；混合溶液、磷酸二氢铵溶液的体积比为1:1。
实验
取实施例1-3、对比例1-8中得到的羟基磷灰石纳米材料，制得试样，分别对其性能进行检测并记录检测结果：
细胞毒性：采用CCK-8法，测定试样对293T细胞的毒性；配置试样浓度为0.05～0.4g/mL的浸提液，与密度为5.0×104个/孔的293T细胞工培养48h；将10μLCCK-8溶液加入每个孔中，温育4h；以GB/T16886.5-2017中的浸提液细胞毒性形态学定性分级作为评价标准，评判试样的细胞毒性。
吸附率：配制浓度为2.5mg/mL的维生素A的异丙醇溶液，取20mL加入150mg试样，在25℃温度条件下，以700rpm的转速搅拌2.5h；离心，取上清液测其在325nm处的吸光度，计算试样对维生素A的吸附率，公式为Qe＝(C0-Ce)V/M，其中qe(mg/g)为平衡吸附量，C0(mg/L)为维生素A的初始浓度，Ce(mg/L)为维生素A的平衡浓度，V(L)为溶液体积，M(g)为试样质量；
释放率：根据上述实验步骤，将维生素A加载至试样，取10g加载好药物的试样放入100mL PBS缓冲液中，在37℃温度条件下，每隔2h取出上清液加入离心管中，并补充相同质量浓度的PBS缓冲液，测量离心管中上清液的吸光度，计算维生素A的累计释放率。
根据上表中的数据，可以清楚得到以下结论：
实施例1-3中得到的羟基磷灰石纳米材料与对比例1-8得到的羟基磷灰石纳米材料形成对比，检测结果可知，
根据细胞毒性实验结果可知，实施例1-3、对比例1-6、8中得到的羟基磷灰石纳米材料在实验浓度范围内，其细胞毒性均为0级或1级。
1、与对比例8相比，实施例1-3中得到的羟基磷灰石纳米材料，具有更为优异的吸附率、释放率数据，这充分说明了本发明实现了对所制羟基磷灰石纳米材料吸附能力、缓释控制能力的提高，从而实现人体对负载药物的高吸收性能。
2、与实施例1相比，对比例1-3中制备羟基磷灰石的步骤不同，所使用的物料及其工艺存在不同，十二烷基硫酸钠、天冬氨酸的缺乏，使得所制羟基磷灰石纳米材料中芯层羟基磷灰石的中空球型结构发生变化，吸附能力、缓释控制能力下降，表现为吸附率、释放率数据的劣化；
与对比例3相比，对比例4-6中的表面改性步骤不同，所使用的物料及其工艺存在不同，对比例7中降解聚多巴胺的工艺发生变化，聚多巴胺分子链无明显降解；对比例4-7羟基磷灰石纳米材料芯层、球型结构之间的空间结构中成分组成、结构发生变化，使得所制羟基磷灰石纳米材料的吸附能力、缓释控制能力进一步下降，表现为吸附率、释放率数据的劣化；
综上所述，本发明对所制羟基磷灰石纳米材料的结构、物料及其工艺的设置，能够促进其吸附能力、缓释控制能力的改善，有利于实现人体对负载药物的高吸收性能。
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程方法物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程方法物品或者设备所固有的要素。
最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改等同替换改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：包括以下制备工艺：
(1)羟基磷灰石的制备：
取氯化钙、氯化锶，与磷酸二氢铵反应，得到羟基磷灰石；
(2)表面改性：
取多巴胺，与硒代胱氨酸接枝，得到改性单体；
取改性单体、多巴胺盐酸盐、羟基磷灰石，混合反应，得到羟基磷灰石A；
加入氯化钙、磷酸二氢铵，反应，得到改性羟基磷灰石；
(3)后处理：
取改性羟基磷灰石，浸没还原性谷胱甘肽溶液中，得到羟基磷灰石纳米材料。
2.根据权利要求1所述的一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：所述(1)包括以下工艺：
取去离子水，加入氯化钙、氯化锶、天冬氨酸混合，制得混合溶液A；
取去离子水，加入磷酸氢二铵、天冬氨酸、十二烷基硫酸钠，制得混合溶液B；
取混合溶液A，搅拌并加入混合溶液B，调节体系pH为10～11，体系温度为70～80℃，反应150～180min；升温至100～120℃，反应100～120min；冷却至室温，离心分离3～5min，洗涤，干燥，得到羟基磷灰石。
3.根据权利要求1所述的一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：所述(2)包括以下工艺：
2.1.制备改性单体：
取硼砂、水混合，在氮气氛围中，搅拌，依次加入多巴胺盐酸盐、加入碳酸钠，冰浴、氮气氛围条件下，缓慢加入酰氯化硒代胱氨酸，冷却至室温，反应8～12h；饱和碳酸氢钠溶液洗涤，加入浓盐酸酸化至体系pH为1～2，萃取，收集有机相干燥，过滤，干燥，得到改性单体；
2.2.制备改性羟基磷灰石：
取改性单体、多巴胺盐酸盐，加入Tris缓冲溶液、羟基磷灰石，搅拌反应8～12h，水洗，氮气吹干，得到羟基磷灰石A；
取氯化钙，搅拌并加入羟基磷灰石A，加完继续搅拌60～90min；加入磷酸二氢铵溶液，搅拌，调节体系pH为10～11，体系温度为70～80℃，反应150～180min；升温至100～120℃，反应100～120min；冷却，离心分离3～5min，洗涤，干燥，得到改性羟基磷灰石。
4.根据权利要求1所述的一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：所述(3)包括以下工艺：
取改性羟基磷灰石，置于8～10mmol/L的还原性谷胱甘肽溶液中，浸没72～120h，洗涤，干燥，得到羟基磷灰石纳米材料。
5.根据权利要求2所述的一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：所述1.1.混合溶液A中天冬氨酸的浓度为0.01～0.5g/L，氯化钙的浓度为0.2～1.0mol/L，氯化锶的浓度为0.02～0.11mol/L；混合溶液B中天冬氨酸的浓度为0.01～0.5g/L，十二烷基硫酸钠的浓度为25～35mmol/L，磷酸二氢铵溶液的浓度为0.1～0.3mol/L；混合溶液A、混合溶液B的体积比为1:1。
6.根据权利要求3所述的一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：所述2.1.中硼砂、多巴胺盐酸盐、碳酸钠、酰氯化硒代胱氨酸的摩尔比为1:1:1:(1.05～1.10)。
7.根据权利要求3所述的一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：所述2.2.中改性单体、多巴胺盐酸盐的摩尔比为(3～5):1。
8.根据权利要求3所述的一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：所述2.2.中改性单体、羟基磷灰石的质量比为(13.6～22.7):100；Tris缓冲液的pH为8.2～8.7。
9.根据权利要求3所述的一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料的制备方法，其特征在于：所述2.2.中氯化钙溶液的浓度为0.80～0.85mo/L，磷酸氢二铵溶液的浓度为0.45～0.50mol/L；硝酸钙溶液、磷酸氢二铵溶液的体积比为1:(1.05～1.10)。
10.根据权利要求1-9任一项所述制备方法制得的一种高吸收率的羟基磷灰石纳米材料。
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