CN114853953B - 一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本申请涉及医药的技术领域，具体公开了一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶及其制备方法与应用。本申请提供的用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶包括以下重量份的组分：N‑异丙基丙烯酰胺50‑60份、异丁烯与马来酸酐共聚物15‑20份、透明质酸钠7‑9份、交联剂1.7‑2.1份、引发剂0.06‑0.13份、溶剂100份；上述温敏性智能水凝胶的制备方法；及上述温敏性智能水凝胶在定向输送干细胞局部注射给药方面的应用。本申请提供的温敏性智能水凝胶能够定向输送干细胞局部注射给药，具有生物相容性好，力学性能优异，温敏性好等优点。

Description

一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶 及其制备方法与应用
技术领域
本申请涉及医药的技术领域，具体涉及一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶及其制备方法与应用。
背景技术
近年来，利用注射的手段来解决机体由于病变或损伤造成的组织坏死或缺损问题的方法越来越多，该方法通过将药物注射在病变体内，使药物扩散至病变的目标位置，然后当药物在目标位置的浓度达到治疗浓度以上，药物则发挥作用达到治疗效果；但是当药物在目标位置的浓度低于杀死病变细胞所需的最低浓度，则无法达到治疗效果。
目前临床上对于无法达到治疗效果的主要解决办法有这两种，一是通过增加给药次数、加大用药剂量来保证药物浓度在治疗浓度以上，但该办法使得药物的毒副作用及治疗费用显著增加，还容易使病人产生耐药性。二是利用温敏性水凝胶将药物携带并注射至体内，通过改变条件，将温敏性水凝胶中的药物释放出来，但是该技术仍然存在一些缺陷，比如温敏性水凝胶的生物相容性差、机械强度低、稳定时间短等，大大降低了其使用效果。
发明内容
为了提高温敏性水凝胶的生物相容性及机械强度，优化其使用效果，本申请提供一种用于定向输送间充质干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶的制备方法与应用。
第一方面，本申请提供一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶，采用如下的技术方案：
一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶，包括以下重量份的组分：N-异丙基丙烯酰胺50-60份、异丁烯与马来酸酐共聚物15-20份、透明质酸钠7-9份、交联剂 1.7-2.1份、引发剂0.06-0.13份、溶剂100份。
本申请采用N-异丙基丙烯酰胺、异丁烯与马来酸酐共聚物、透明质酸钠、交联剂、引发剂、溶剂制备出一种温敏性智能水凝胶，该温敏性智能水凝胶的力学性能与生物相容性好，能够与携带并输送干细胞，将其以液体形式注射至目标病变位置，当温度发生温敏性智能水凝胶周围的环境温度升高，其中的干细胞会释放并富集在目标病变位置，干细胞会在目标位置进行增殖、分化，进而修复目标病变位置，达到定向治疗的目的，而温敏性水凝胶则会在体内降解，不会对身体产生影响。
本申请提供的温敏性智能水凝胶，可以将干细胞运载并输送至病变位置，当温敏性智能水凝胶周围的温度达到一定值(温敏性智能水凝胶的临界溶解温度LCST)时，干细胞则会定向释放，从而实现病变位置的定向治疗。其工作原理是当病变位置温度<温敏性智能水凝胶的临界溶解温度时，温敏性智能凝胶会发生溶胀，以液态形式出现，此时温敏性智能水凝胶处于关闭状态；而当病变位置温度>温敏性智能水凝胶的临界溶解温度时，温敏性智能水凝胶则会发生收缩，其内部的水分及干细胞则会以自由扩散的形式向外释放，温敏性智能水凝胶呈现出凝胶状态，此刻温敏性智能水凝胶处于打开状态。因此，基于温度的变化，即可实现温敏性智能水凝胶中干细胞释放的开-关控制模式。
当环境温度发生变化时，水凝胶的体积会发生变化，变化的原因是凝胶中既含有疏水基，又含有亲水基。在低温时，亲水性链段与水之间的氢键作用力占主导地位，水凝胶中的链段伸展成为网状结构，水分子分散于网状结构中发生溶胀，水凝胶的体积变大；当温度较高时，亲水性链段与水之间的氢键作用力减弱，疏水性占主导地位，网络结构发生凝结收缩，水分子及干细胞被挤出，水凝胶的体积变小。
N-异丙基丙烯酰胺的LCST为32℃，能够在32℃下发生亲水性-疏水性转变。因此，当利用N-异丙基丙烯酰胺制备温敏性智能水凝胶时，该温敏性智能水凝胶可以对目标病变周围的温度异常变化快速、灵敏的感知，一旦温敏性智能水凝胶感知到温度异常，则会快速发生收缩，从而将每部的干细胞释放出来，使得干细胞在目标病变位置定向治疗，而该温敏性智能水凝胶则会在体内降解，不会对人体造成危害。
在一个具体的实施方案中，所述N-异丙基丙烯酰胺的重量份可以为50份、55份或60份。
在一些具体的实施方案中，所述N-异丙基丙烯酰胺的重量份还可以为50-55份或55- 60份。
在一个具体的实施方案中，所述异丁烯与马来酸酐共聚物的重量份可以为15份、18 份或20份。
在一些具体的实施方案中，所述异丁烯与马来酸酐共聚物的重量份还可以为15-18份
或18-20份。
优选的，所述用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶还包括温敏纤维素10-25份。
在一个具体的实施方案中，所述温敏纤维素的重量份可以为10份、18份或25份。
在一些具体的实施方案中，所述温敏纤维素的重量份还可以为10-18份或18-25份。
优选的，所述温敏纤维素为羟丙基甲基纤维素、纳米纤维素和羟丙基纤维素的混合物。
优选的，所述羟丙基甲基纤维素、所述纳米纤维素与所述羟丙基纤维素的添加重量比为1：(1.7-2.1)：(0.8-1.5)。
在一个具体的实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素、所述纳米纤维素与所述羟丙基纤维素的添加重量比可以为1：1.9：0.8、1：1.9：1.2、1：1.9：1.5、1：1.7：1.2或1：2.1：1.2。
在一些具体的实施方案中，所述羟丙基甲基纤维素、所述纳米纤维素与所述羟丙基纤维素的添加重量比还可以为1：(1.7-1.9)：1.2、1：(1.9-2.1)：1.2、1：1.9：(0.8-1.2)、或 1：1.9：(1.2-1.5)。
本申请提供的用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶中还包括了利用羟丙基甲基纤维素、纳米纤维素和羟丙基纤维素制备出的温敏纤维素。温敏性纤维素能够改善温敏性智能水凝胶的力学性能及温敏性，进而改善温敏性智能水凝胶的使用效果，而且利用温敏性纤维素还能改善温敏性智能水凝胶的生物降解性能，减少温敏性智能水凝胶对身体的危害。
纳米纤维素具有天然纤维的基本结构与特性，它的比表面积较高、生物降解性好，而且表面含有大量的羟基，可以稳定分散于水溶液中。此外，纳米纤维素还能够与温敏性智能水凝胶中的有机物质发生交联从而形成网络结构，进而改善温敏性智能水凝胶的力学性能、生物性相容性及可降解性。
优选的，所述溶剂为蒸馏水。
优选的，所述引发剂为氧化还原体系引发剂。
在一个具体的实施方案中，所述引发剂可以为过硫酸铵/亚硫酸氢钠。
第二方面，本申请提供一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将各组分溶于溶剂中，搅拌均匀，获得预混物；
(2)步骤(1)所述的预混物中加入交联剂及1/3重量份的引发剂，搅拌获得透明状凝胶混合物；
(3)向所述透明状凝胶混合物内逐滴加入剩余的2/3重量份的引发剂，搅拌均匀，获得所述用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶。
第三方面，本申请提供的用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶在定向输送干细胞局部注射给药方面的应用。
综上所述，本申请具有以下有益效果：
1.本申请采用N-异丙基丙烯酰胺、异丁烯与马来酸酐共聚物、透明质酸钠、交联剂及引发剂制备出了一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶。该温敏性智能水凝胶能够运载并定向输送干细胞至体内的目病变位置，并通过温度变化的感应，释放干细胞，使得干细胞在目标病变位置进行增殖、分化，进而达到定向治疗的效果。
2.本申请提供的用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶还可以包括温敏纤维素，通过添加温敏纤维素，使温敏纤维素与其他有机组分形成网状结构，进而赋予温敏性智能水凝胶优异的力学性能，使得温敏性智能水凝胶能够在高温下及长时间内仍然保持较高的力学性能，在37℃下、保存60天，上述温敏性智能水凝胶的压缩模量最高可达 20kPa。此外加入温敏性纤维素能够改善温敏性智能水凝胶的生物降解性能，减小了温敏性智能水凝胶对身体的产生危害。
3.上述用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶的制备方法简单，耗间短，无毒无害，可以进行推广与应用。
具体实施方式
本申请提供一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶，包括以下重量份的组分：N-异丙基丙烯酰胺50-60份、异丁烯与马来酸酐共聚物15-20份、透明质酸钠7-9份、交联剂1.7-2.1份、引发剂0.06-0.13份、溶剂100份；进一步，用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶还包括温敏纤维素10-25份；温敏纤维素为羟丙基甲基纤维素、纳米纤维素和羟丙基纤维素的混合物；羟丙基甲基纤维素、纳米纤维素与羟丙基纤维素的添加重量比为1：(1.7-2.1)：(0.8-1.5)。
另外，上述用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶中，溶剂为蒸馏水；交联剂为柠檬酸铝；引发剂为氧化还原体系引发剂，进一步的，所述氧化还原体系引发剂为过硫酸铵-亚硫酸氢钠；所述过硫酸铵与亚硫酸氢钠的摩尔比为1：1。
一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
(1)将N-异丙基丙烯酰胺、异丁烯与马来酸酐共聚物、透明质酸钠、溶于蒸馏水中，获得预混物；
(2)将体系温度升高至30-40℃，然后向步骤(1)所述的预混物中加入柠檬酸氯及1/3重量份的引发剂，搅拌10-20min，获得透明状凝胶混合物；
(3)在30min内逐滴加入剩余的2/3重量份的引发剂，然后升高温度至50-75℃，并搅拌2- 3.5h，获得所述用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶。
本申请实施例中，N-异丙基丙烯酰胺的CAS号为2210-25-5；异丁烯与马来酸酐共聚物的CAS号为26426-80-2；N-异丙基丙烯酰胺、异丁烯与马来酸酐共聚物及透明质酸钠均购自麦克林生化科技有限公司；其余原料、试剂、溶剂等也均可通过商购获得。
以下结合制备例、实施例及性能检测结果对本申请作进一步详细说明。
制备例
制备例1-8
制备例1-8分别提供一种温敏纤维素。
上述制备例的不同之处在于：温敏纤维素中各组分的重量比，具体如表1所示。
表1制备例1-8提供的温敏纤维素中各组分的重量比
实施例
实施例1-9
实施例1-9分别提供一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶。
上述实施例的不同之处在于：用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶中部分组分的添加量，具体如表1所示。
实施例1-9提供的用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶的制备方法如下：
(1)将所述N-异丙基丙烯酰胺、异丁烯与马来酸酐共聚物、透明质酸钠8g溶于100mL的蒸馏水中，搅拌均匀，获得预混物。
(2)将体系温度升高至30℃，然后向步骤(1)所述的预混物中加入交联剂1.9g及引发剂0.3g，搅拌10-20min，获得透明状凝胶混合物；所述引发剂为摩尔比为1:1的过硫酸铵-亚硫酸氢钠混合物。
(3)在30min内逐滴加入剩余的引发剂0.6g，然后升高温度至60℃，并搅拌2h，获得所述用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶。
表2实施例1-9提供的温敏性智能水凝胶中部分组分的添加量
实施例10-18
实施例10-18分别提供一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶。
上述实施例与实施例3的不同之处在于：温敏性智能水凝胶中还加入了温敏纤维素，制备例1-9提供的温敏纤维素分别用于实施例10-18，具体如表3所示。
实施例10-18提供的用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶中，温敏纤维素的添加量为18g。
表3实施例10-18提供的温敏性智能水凝胶中的温敏纤维素来源
实施例19-22
实施例19-22分别提供一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶。
上述实施例与实施例14的不同之处在于：温敏性智能水凝胶中温敏纤维素的添加量，具体如表4所示。
表4实施例14、实施例19-22提供的温敏性智能水凝胶中温敏纤维素的添加量
对比例
对比例1
对比例1提供一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶。
上述温敏性智能水凝胶的制备方法如下：
(1)将所述N-异丙基丙烯酰胺、异丁烯与马来酸酐共聚物、透明质酸钠8g溶于100mL的蒸馏水中，搅拌均匀，获得预混物；
(2)向步骤(1)所述的预混物中加入交联剂1.9g及引发剂0.9g，搅拌1h，获得用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶。
对比例2
对比例2提供一种温敏性水凝胶。
上述可注射水凝胶的制备方法如下：
(1)称取壳聚糖干粉0.2g溶于10ml 0.1M盐酸中，配成2％的壳聚糖溶液，搅拌至溶液澄清透明；称取1g甘油磷酸钠干粉，溶于10mL蒸馏水中，配成10％的甘油磷酸钠溶液；称取0.1g透明质酸钠干粉溶于10ml蒸馏水中，配成1％的透明质酸钠溶液；
(2)取步骤(1)获得的2％壳聚糖500μL，步骤(1)获得的10％甘油磷酸钠300μL和步骤(1)获得的1％透明质酸钠200μL，在25℃下混合均匀后，然后置于37℃，8min后形成水凝胶。
性能检测试验
对实施例1-22、对比例1提供的用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶以及对比例2提供的温敏性水凝胶的压缩模量及临界溶解温度进行测试，结果如表5所示。
临界溶解温度的测试方法：将温敏性水凝胶置于烧杯中，烧杯中放入温度计；首先将温敏水凝胶加热至50℃，此时温敏水凝胶呈现凝胶状态；然后在搅拌状态下使烧杯自然降温，并观察烧杯中温敏水凝胶的状态及温度计的变化；当烧杯中的温敏水凝胶开始由凝胶状转变为液体状时，记录温度计的数值，此数值即为温敏水凝胶的临界溶解温度。
压缩模量测试：将本申请提供的温敏性智能水凝胶在37℃下保存60天，并测试温敏水凝胶的压缩模量。
表5实施例1-22及对比例1-2获得的水凝胶的性能检测结果
由上表可以看出，本申请实施例1-22提供的用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶的压缩模量均≥13kPa，临界溶解温度位于33.6-39.0℃之间，而对比例1及对比例 2提供的温敏性水凝胶的压缩模量均＜13kPa。因此，说明提申请提供的用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶即能够在特定温度下发生相变，而且还具有优异的力学性能。此外本申请提供的温敏性智能水凝胶的生物相容性好，能够将干细胞定向输送至目标病变位置，并将干细胞释放出来，进而实现定向治疗。
根据实施例1-5的检测结果可知，随着温敏性智能水凝胶中N-异丙基丙烯酰胺添加量的增加，温敏性智能水凝胶的压缩模量与临界溶解温度逐渐增大，而当临界溶解温度过高时，则不利于温敏性智能水凝胶释放干细胞。因此，本申请将温敏性智能水凝胶中N-异丙基丙烯酰胺的重量份控制在50-60份之间时，能够获得力学性能及温敏性均比较优异的温敏性智能水凝胶。
根据实施例3、实施例6-9的检测结果可知，随着温敏性智能水凝胶中异丁烯与马来酸酐共聚物添加量的增加，温敏性智能水凝胶的压缩模量先逐渐增大后基本保持不变，临界溶解温度基本保持不变，说明异丁烯与马来酸酐共聚物能够改善温敏性智能水凝胶的力学性能。因此本申请将温敏性智能水凝胶中N-异丙基丙烯酰胺的重量份控制在15-20份之间时，在节省原料的情况下。还能获得力学性能及温敏性均比较优异的温敏性智能水凝胶。
根据实施例10-18的检测结果可知，实施例13-18采用羟丙基甲基纤维素、纳米纤维素和羟丙基纤维素三种温敏纤维素复配使用获得的温敏性智能水凝胶的压缩模量均高于实施例10-12采用羟丙基甲基纤维素、纳米纤维素和羟丙基纤维素中的任意两种温敏纤维素复配使用获得的温敏性智能水凝胶的压缩模量；实施例13-18采用羟丙基甲基纤维素、纳米纤维素和羟丙基纤维素三种温敏纤维素复配使用获得的温敏性智能水凝胶的临界溶解温度均低于实施例10-12采用羟丙基甲基纤维素、纳米纤维素和羟丙基纤维素中的任意两种温敏纤维素复配使用获得的温敏性智能水凝胶的临界溶解温度。并将羟丙基甲基纤维素、纳米纤维素与羟丙基纤维素的添加重量比控制在1：(1.7-2.1)：(0.8-1.5)范围内，获得的温敏性智能水凝胶的压缩模量≥18kPa，临界溶解温度位于34.3-36.3℃之间。说明本申请采用三种温敏纤维素复配使用，并将三种温敏纤维素的添加量控制在上述范围内，能够获得力学性能与临界溶解温度的综合性能更优异的温敏性智能水凝胶。
对比实施例14、实施例19-22的检测结果可知，随着温敏纤维素添加量的增加，温敏性智能水凝胶的压缩模量逐渐增大，临界溶解温度逐渐减小。进一步对比发现，将温敏纤维素的添加量控制在10-25份范围内时，获得的温敏性智能水凝胶的力学性能与临界溶解温度的综合性能更为优异。
综上所述，本申请将用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶中的N- 异丙基丙烯酰胺的重量份控制在50-60份范围内，异丁烯与马来酸酐共聚物的重量份控制在 15-20份范围内，将温敏纤维素的添加量控制在10-25份范围内，温敏纤维素中羟丙基甲基纤维素、纳米纤维素与羟丙基纤维素的添加重量比控制在1：(1.7-2.1)：(0.8-1.5)范围内，能够获得一种力学性能优异、温敏性适宜的温敏性智能水凝胶，该温敏性智能水凝胶可用于定向输送干细胞局部注射给药，具有生物相容性好、力学性能优异、温敏性佳、可生物降解的优点。
虽然，上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (6)

1.一种用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶，其特征在于，包括以下重量份的组分：N-异丙基丙烯酰胺50-60份、异丁烯与马来酸酐共聚物15-20份、透明质酸钠7-9份、交联剂1.7-2.1份、引发剂0.06-0.13份、温敏纤维素10-25份、溶剂100份；
所述用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）将除交联剂与引发剂以外的组分溶于溶剂中，搅拌均匀，获得预混物；
（2）步骤（1）所述的预混物中加入交联剂及1/3重量份的引发剂，搅拌获得透明状凝胶混合物；
（3）向所述透明状凝胶混合物内逐滴加入剩余的2/3重量份的引发剂，搅拌均匀，获得所述用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶。
2.根据权利要求1所述的用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶，其特征在于，所述温敏纤维素为羟丙基甲基纤维素、纳米纤维素和羟丙基纤维素的混合物。
3.根据权利要求2所述的用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶，其特征在于，所述羟丙基甲基纤维素、所述纳米纤维素与所述羟丙基纤维素的添加重量比为1：（1.7-2.1）：（0.8-1.5）。
4.根据权利要求1所述的用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶，其特征在于，所述溶剂为蒸馏水。
5.根据权利要求1所述的用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶，其特征在于，所述引发剂为氧化还原体系引发剂。
6.如权利要求1-5中任一项所述的用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶的制备方法，包括以下步骤：
（1）将除交联剂与引发剂以外的组分溶于溶剂中，搅拌均匀，获得预混物；
（2）步骤（1）所述的预混物中加入交联剂及1/3重量份的引发剂，搅拌获得透明状凝胶混合物；
（3）向所述透明状凝胶混合物内逐滴加入剩余的2/3重量份的引发剂，搅拌均匀，获得所述用于定向输送干细胞局部注射给药的温敏性智能水凝胶。
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