CN114853686A - 三氮唑酮类化合物及其医药用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种如式(I)所示的三氮唑酮类化合物及其医药用途，该类化合物对PPARα和PPARδ具有强效激动作用，因此该类化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物可应用于制备PPARα/δ双重激动剂，用于预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导的疾病。
Figure DDA0003455034600000011

Description

三氮唑酮类化合物及其医药用途
技术领域
本发明属于生物医药领域，具体涉及一种具有PPARα/δ双重激动活性的三氮唑酮类化合物及其作为PPARα/δ双重激动剂的医药用途。
背景技术
过氧化物酶体增殖物激活受体(peroxisome proliferators-activatedreceptors，PPARs)是一类在机体稳态调节中至关重要的核受体。PPARs的激活依赖于配体的调节，当配体激活PPARs后，配体激活的转录因子PPARs与视黄醇X受体(RXR)形成异二聚体，并与特定的DNA序列PPRE结合，调控靶基因的转录，以此来发挥生物学效应(Nat.Rev.Immunol.,2006,6,44)。PPAR具有三种亚型，分别是PPARα、PPARδ和PPARγ，三种亚型具有不同的组织分布。PPAR的激活对代谢性疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病、病原体感染所致的继发性疾病、线粒体功能障碍和紊乱疾病或肿瘤的改善都有着潜在的积极作用(Nature,2000,405,421；J.Neurochem.，2008,107,497；Mol.Cells.,2012,33,217；J.Biomed.Sci.,2017,24,5；Eur.J.Med.Chem.,2019,166,502)。开发并应用PPAR激动剂是干预上述各类疾病的一种潜在治疗策略。然而PPARγ的激动被证明具有潜在的心脏风险，导致其激动剂安全性有待考量。因此，开发选择性PPARα/δ双重激动剂可能为上述疾病的治疗提供新的可能性。
目前尚无PPARα/δ双重激动剂上市。临床在研的PPARα/δ双重激动剂GFT505(Elafibranor)在抗非酒精脂肪肝炎(NASH)三期临床试验中期分析结果显示基本无效(NCT02704403)。对GFT505的成药性分析后发现，其激动活性较弱且代谢稳定性差，这些问题极大的限制了其临床应用，也可能是其抗NASH三期临床试验没有达到预期效果的重要原因。NASH作为一种严重危害人类健康的复杂疾病，已经成为终末期肝病和原发性肝癌的常见诱因，已逐渐替代病毒性肝炎成为肝移植手术的最主要原因。令人遗憾的是到目前为止，NASH目前尚无针对该疾病的特异性治疗方法(Nat.Rev.Endocrinol.,2017,13,36)。PPARα和PPARδ激动带来的潜在效应，可能从多途径来抵抗NASH的发生发展(Nat.Rev.Gastroenterol.Hepatol.,2021,18,24)。因此活性高、代谢稳定的PPARα/δ双重激动剂可能是治疗该疾病的重要手段。
综上所述，临床上亟需开发活性高、代谢稳定的新型PPARα/δ双重激动剂，用于治疗由PPARα和PPARδ介导的代谢性疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病、病原体感染所致的继发性疾病、线粒体功能障碍和紊乱疾病或肿瘤等疾病；尤其是非酒精性脂肪肝病，酒精性脂肪肝病，糖尿病及其并发症，血脂异常，肥胖，动脉粥样硬化，胆汁淤积性肝病，神经退行性疾病，杜氏肌肉营养不良症等致病原因复杂的疾病。
发明内容
发明目的：为解决目前临床上缺乏有效的PPARα/δ双重激动剂这一问题，本发明提供一种新型三氮唑酮类化合物，本发明的化合物对PPARα和PPARδ具有强效激动作用，对PPARγ具有较好的选择性，且具有良好的药物代谢动力学性质。因此，本发明的化合物以及药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物可应用于制备PPARα/δ双重激动剂。
本发明的另一个目的是提供所述三氮唑酮类化合物作为PPARα/δ双重激动剂的医药用途。该类化合物以及其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物可应用于制备PPARα/δ双重激动剂，用于制备预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导疾病的药物。
为实现目的，本发明的技术方案如下：
本发明提供如式(I)所示的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure BDA0003455034580000021
R1选自：H、1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、(CH2)pOR14或(CH2)qNR15；其中，所述p＝2～6的任意整数；所述q＝2～6的任意整数；所述R14和R15各自独立地选自H、R16、C(O)R17；其中，所述R16和R17各自独立地选自1～6个碳的直链或支链烷基或3～6个碳的环烷基；
R2和R3各自独立地选自：H、1～4个碳的直链或支链烷基；，或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR13、羟基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、3～6个碳的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、或取代的稠环芳基；或者，R4、R5、R6和R7其中至少两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环，或取代或非取代的杂环烯烃环；
R13选自：1～4个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基或炔基烷氧基烷基；
X选自CH2、O或S；
m选自0～4的任意整数；
R8选自H或C1-C4烷基；
R9和R10独立地选自：H、羟基、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、或取代的稠环芳基，所述取代的苯基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、羟基、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基，或者，R9和R10与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环，或取代或非取代的杂环烯烃环；
R11和R12各自独立地选自：H、1～4个碳的直链或支链烷基、卤素，或者，R11和R12与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环。
在某些优选的实施方案中，式(I)所示的三氮唑酮类化合物可接受的盐或溶剂化物：
R1选自：H、1～4个碳的直链或支链烷基、烷氧基烷基或乙酰氨基乙基；
R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基，或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、OR13或1～4个碳的直链或支链烷基；
R13选自：1～4个碳的直链或支链烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基或炔基烷氧基烷基；
X选自CH2、O或S；
m选自0～2的任意整数；
R8选自H或1～4个碳的直链或支链烷基；
R9和R10各自独立地选自：H、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、或取代的稠环芳基，所述取代的苯基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基；
R11和R12各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基、卤素，或者，R11和R12与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环。
在某些优选的实施方案中，所述三氮唑酮类化合物还包括其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物。本发明提供一种如式(I)所示的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物。
在某些更优选的实施方案中，本发明的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物为如下表1所示的任一化合物：
表1、化合物的结构与命名
Figure BDA0003455034580000031
Figure BDA0003455034580000041
Figure BDA0003455034580000051
Figure BDA0003455034580000061
Figure BDA0003455034580000071
Figure BDA0003455034580000081
Figure BDA0003455034580000091
Figure BDA0003455034580000101
Figure BDA0003455034580000111
Figure BDA0003455034580000121
Figure BDA0003455034580000131
Figure BDA0003455034580000141
Figure BDA0003455034580000151
Figure BDA0003455034580000161
Figure BDA0003455034580000171
Figure BDA0003455034580000181
Figure BDA0003455034580000191
Figure BDA0003455034580000201
Figure BDA0003455034580000211
Figure BDA0003455034580000221
Figure BDA0003455034580000231
本发明的三氮唑酮类化合物可作为药用盐使用。该盐可以是本发明的化合物与金属(包括钠、钾、钙等)离子或药学上可接受的胺(包括乙二胺、氨丁三醇、二异丙胺、葡甲胺、小檗碱、二甲双胍等)或铵离子形成的盐。
本发明所述的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物在制备PPARα/δ双重激动剂中的应用。
本发明所述的三氮唑酮类化合物是新型PPARα/δ双重激动剂，因而本发明的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物可用于制备预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导疾病的药物。
具体地说，本发明的化合物可用于制备预防和治疗以下PPARα和/或PPARδ介导疾病的药物。
本发明的化合物可用于预防和治疗代谢性疾病和心脑血管疾病，包括：胰岛素抵抗、代谢综合征、1型或2型糖尿病、高血脂症、肥胖症、动脉粥样硬化、心肌缺血、心肌梗死、心律失常、冠心病、高血压、心衰、心肌肥大、心肌炎、糖尿病并发症(包括糖尿病心肌病、糖尿病肾病、糖尿病溃疡、视网膜病变和神经病变等)、非酒精性脂肪性肝病、非酒精性脂肪性肝炎、酒精性脂肪肝、肝硬化、高尿酸血症、痛风、骨质疏松、多囊卵巢综合征(PCOS)、中风或脑梗死等。
本发明的化合物可用于预防和治疗炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病或病原体感染所致的继发性疾病，包括：原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、肝纤维化、特发性肺纤维化、囊性纤维化肺病、间质性肺炎、肺结核、炎性肠病(如克罗恩病和溃疡性结肠炎)、白塞氏病、哮喘、慢性阻塞性肺病、慢性支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、过敏性鼻炎、慢性鼻炎、鼻窦炎、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、脊椎关节炎、骨关节炎、滑膜炎、肌腱炎、血栓闭塞性脉管炎、静脉炎、间歇性跛行、瘢痕瘤、银屑病、鱼鳞癣、大疱性类天疱疮、皮炎、接触性皮炎、胰腺炎、慢性肾炎、膀胱炎、脑膜炎、胃炎、败血症、坏疽性脓皮症、葡萄膜炎、帕金森病、阿尔茨海默病、α-共核蛋白病、抑郁症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化病、纤维肌痛综合症、神经痛、唐氏综合征、哈勒沃登-施帕病、亨廷顿舞蹈病或威尔逊病等。
本发明的化合物可用于治疗和调节线粒体功能障碍和紊乱疾病，包括：肌无力、肌阵挛、运动不耐受、卡恩斯-赛尔综合征、慢性疲乏综合征、利氏综合征、线粒体肌病-脑病-高乳酸血症、中风综合征或中风样发作、杜氏肌营养不良、贝壳肌营养不良或弗立德希氏共济失调等。
本发明的化合物可用于治疗肿瘤，包括：骨癌、急性骨髓性白血病、慢性骨髓性白血病、急性淋巴细胞系白血病、慢性淋巴细胞系白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征、霍奇金氏淋巴瘤、非霍奇金氏淋巴瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、脑膜肉瘤、神经胶质瘤、星形细胞瘤、成神经管细胞瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤(松果体瘤)、多形性成胶质细胞瘤、少突神经胶质细胞瘤、神经鞘瘤、成视网膜细胞瘤、纤维神经瘤、肉瘤、食道癌、胃癌、胰腺癌、大肠癌、结肠癌、直肠癌、肾癌、前列腺癌、淋巴癌、睾丸癌、间质细胞癌、肺癌、肝癌、皮肤癌、恶性黑素瘤或基底细胞癌等。
本发明还提供了一种用于预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导的疾病的药物组合物，其中含有如本发明所述的治疗有效量的式(I)所示的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物作为活性成分和药学上可接受的载体。可任意混合的载体根据剂型、给药形式等可以改变。载体的例子包括赋形剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、矫味剂、香味剂、着色剂和甜味剂等。所述药物组合物可以是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等制剂学上常规的制剂形式。
如果需要，本发明的化合物可与一种或多种其他类型的预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导的疾病的药物联合使用，包括但不限于以下几种联合用药的情形。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗糖尿病药物，包括二甲双胍、磺酰脲类降糖药(如格列苯脲和格列美脲等)、葡萄糖苷酶抑制剂(如阿卡波糖和米格列醇等)、PPARγ激动剂(如吡格列酮和罗格列酮)、PPARα/γ双重激动剂、二肽基肽酶IV(DPP-IV)抑制剂(如西格列汀、沙格列汀、阿格列汀和利格列汀等)、格列奈类降糖药(如瑞格列奈和那格列奈等)、SGLT2抑制剂(如坎格列净、达格列净、恩格列净、依格列净、鲁格列净和托格列净等)、葡萄糖激酶激动剂(如HMS5552等)、胰岛素、胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)、PTP1B抑制剂、糖原磷酸化酶抑制剂、葡萄糖-6-磷酸酶抑制剂、AMPK激动剂(如小檗碱)、GPR40激动剂或GPR120激动剂。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种减肥药物，包括氯卡色林、奥利司他和胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类药物(如埃塞那肽、利拉鲁肽、利司那肽、杜拉鲁肽、贝那鲁肽和阿必鲁肽等)等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种抗非酒精性脂肪性肝病药物，包括：AMPK激动剂(如二甲双胍)、法尼酯X受体(FXR)激动剂(如奥贝胆酸、GS-9674、EDP-305和LJN452等)、乙酰辅酶A羧化酶(ACC)抑制剂(如GS-0976等)、凋亡信号调节激酶-1(ASK1)抑制剂(如Selonsertib等)、PPAR激动剂(如Elafibranor、Saroglitazar、IVA337和MSDC-0602K等)、半胱天冬酶(caspase)抑制剂(如Emricasan等)、硬脂酰辅酶A去饱和酶1(SCD1)抑制剂(如Aramchol等)、长效胰高血糖素样肽-1(GLP-1)受体激动剂(如Semaglutide等)、顶端钠依赖性胆盐转运体(ASBT)抑制剂(如Volixibat等)、血管粘附蛋白1(VAP-1)抑制剂(如BI 1467335等)、CCR5R阻断剂(如Cenicriviroc等)和甲状腺激素受体β(THR-β)激动剂(如MGL-3196等)等。
可选择与本发明的化合物联合使用的其他类型的预防或治疗药物可以是一种或多种降血脂药物，包括烟酸、他汀类药物(如洛伐他丁、辛伐他汀、普伐他汀、美伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、西立伐他汀、罗伐他汀和pitavastatin)、胆固醇吸收抑制剂(如依折麦布等)、贝特类药物(如氯贝特、苯扎贝特、非诺贝特等)、PCSK9抑制剂(如Evolocumab和Alirocumab等)、CETP抑制剂(如anacetrapib等)、AMPK激动剂和ACC抑制剂(如GS-0976等)等。
本发明的式(I)化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物的用量可根据患者年龄、体重、症状和给药途径等而适当改变。对成人而言，在口服给药时，一次给药量的下限是0.1mg(优选1mg)，上限是1000mg(优选500mg)；在静脉给药时，一次给药量的下限是0.01mg(优选0.1mg)，上限是500mg(优选250mg)。也可根据疾病程度的不同和剂型的不同而偏离此剂量范围。
GFT505是一个正处于三期临床研究的PPARα/δ双重激动剂，但是其对于PPARα和PPARδ的激动活性较弱，且肝微粒体稳定性较差，本发明人认为这可能是导致其三期临床试验中期结果不佳的原因。考虑到GFT505分子中的“α，β-不饱和酮”结构可能是导致其肝微粒体稳定性差的原因，本发明人借助分子对接模拟，尝试替换分子结构中的“α，β-不饱和酮”片段，随后设计、合成得到了本发明的三氮唑酮类化合物。通过测试三氮唑酮类化合物对PPAR的激动活性，令人惊喜地发现：采用“三氮唑酮”片段替换“α，β-不饱和酮”结构时，可以得到PPARα和PPARδ激动活性远强于GFT505的系列化合物，且本发明化合物对人肝微粒体的稳定性远优于GFT505。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优点：
(1)本发明提供一种新型三氮唑酮类化合物，其对PPARα和PPARδ均具有强效且活性均衡的激动作用。在同等测试体系下其活性显著优于文献报道的PPARα/δ双重激动剂，如三期临床试验药物GFT505和目前文献报道的活性最优的化合物5c(ACS Med.Chem.Lett.,2019,10,1068)。
(2)通过解析PPARδ和化合物61的共晶结构，本发明人意外地发现，本发明中如化合物61除了羧酸基团与PPARδ的三个关键氨基酸残基His287、His413和Tyr437之间形成关键氢键相互作用之外，该化合物中的三氮唑酮结构还与PPARδ的氨基酸Thr253之间存在一个特殊的“水桥”氢键相互作用。目前尚未有文献报道其他类型的PPARδ激动剂与PPARδ存在这种特殊的“水桥”氢键相互作用，这可能是本发明的三氮唑酮衍生物类PPAR激动剂具有更好效力和选择性的主要原因。
(3)相较于三期临床试验药物GFT505，本发明的化合物具有更好的代谢稳定性，且具有优良的体内药代谢动力学性质。因此，本发明化合物及其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物可用于制备PPARα/δ双重激动剂，进而可用于制备预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导的疾病的药物。
(4)相对于激活PPARγ，本发明的化合物对激活PPARα/PPARδ显示了非常高的选择性，且选择性显著优于GFT505和化合物5c。而众所周知，激活PPARγ会导致增重、骨折和心衰的风险(Toxicol.sci.,2006,90,269)。因此，本发明的化合物在安全性方面具有潜在的优势。此外，本发明的化合物对其他多种核受体均没有显著的激动活性，显示了对PPARα/δ的高度选择性。
(5)在多种NASH模型小鼠实验中，本发明的化合物(如化合物61)在同等剂量下的抗NASH疗效优于临床在研的PPAR激动剂GFT505和IVA337。
(6)本发明的三氮唑酮类化合物设计巧妙，结构简单，原料便宜易得，合成工艺安全、环保，易于规模化生产。
附图说明
图1为化合物57对HepG2细胞的脂质代谢相关基因表达的影响图(n＝3，与空白对照组相比*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)；
图2为化合物61对HepG2细胞的脂质代谢相关基因表达的影响图(n＝3，与空白对照组相比*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)；
图3为化合物57对LPS诱导的THP1细胞炎症相关基因表达的影响图(n＝3，与LPS组相比*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001)；
图4为化合物61对NASH模型小鼠血清谷丙转氨酶(ALT)的影响图(n＝9～10，与MCS组相比###p<0.001，与CDAA组相比，*p<0.05，***p<0.001，与化合物61中剂量组相比$$$p<0.001)；
图5为化合物61对NASH模型小鼠血清谷草转氨酶(AST)的影响图(n＝9～10，与MCS组相比###p<0.001，与CDAA组相比，*p<0.05，***p<0.001，与化合物61中剂量组相比$$$p<0.001)；
图6为化合物61对NASH模型小鼠肝脏炎症相关基因的影响图(n＝9～10，与MCS组相比#p<0.05，##p<0.01，###p<0.001，与CDAA组相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，与化合物61中剂量组相比$p<0.05，$$p<0.01)；
图7为化合物61对NASH模型小鼠肝脏纤维化相关基因表达的影响图(n＝9～10，与MCS组相比#p<0.05，###p<0.001，与CDAA组相比，*p<0.05，**p<0.01，***p<0.001，与化合物61中剂量组相比$$p<0.01)；
图8为化合物61对NASH模型小鼠治疗作用的肝脏切片HE染色图；
图9为化合物61对NASH模型小鼠治疗作用的肝脏切片天狼猩红染色图；
图10为化合物61对NASH模型小鼠治疗作用的肝脏切片油红染色图；
图11为化合物61对肝纤维化模型小鼠肝脏羟脯氨酸含量的影响图(n＝10，与Oil组相比###p<0.001，与CCl4组相比***p<0.001，与化合物61中剂量组相比$$$p<0.001)；
图12为化合物61对肝纤维化模型小鼠肝脏αSMA和Col1a1蛋白表达影响的Western-Blot结果及灰度扫描图(n＝10，与Oil组相比##p<0.01，###p<0.001，与CCl4组相比，*p<0.05)；
图13为化合物61对肝纤维化模型小鼠治疗作用的肝脏切片HE染色图；
图14为化合物61对肝纤维化模型小鼠治疗作用的肝脏切片天狼猩红染色图；
图15为化合物61对小鼠肝脏和骨骼肌组织中PPARα/δ的靶基因表达影响热图；
图16为化合物61对多种核受体选择性情况的热图；
图17为化合物61与PPARδ蛋白的共晶结构图。
具体实施方式
下面通过实施例具体地说明本发明的内容。在本发明中，以下所述的实施例是为了更好的阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。
实施例1
2-(4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-氟苯氧基)乙基-2-甲基丙酸(化合物1)
Figure BDA0003455034580000261
Figure BDA0003455034580000271
中间体I-1的合成
将对溴苯胺(3.44g，20mmol)溶于乙酸乙酯(EA)(25mL)，加入吡啶(Py)(1.74g，22mmol)，在冰浴的条件下缓慢加入氯甲酸苯酯(3.44g，22mmol)，室温搅拌反应4小时。反应结束后，反应液用水洗涤(50mL x 3)。有机相用饱和食盐水洗涤(20mL x 1)。减压蒸除溶剂，得中间体I-1的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体I-2的合成
将含有中间体I-1的上步反应后处理得到的全部残余物(即I-1的粗品)溶于乙二醇二甲醚(25mL)，加入98％水合肼(2.67mL)，室温搅拌12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，向残余物中加入EA(6mL)，室温搅拌12小时，抽滤，得到中间体I-2(白色固体，3.79g)。
中间体I-3的合成
将中间体I-2(3.79g，16mmol)溶于乙腈(20mL)，加入醋酸甲脒(6.60g，64mmol)，室温搅拌30分钟，加醋酸(4.8mL)，将体系移入油浴中，80℃条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂。向残余物中加水(50mL)，用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水洗涤(20mL x 1)，减压蒸除溶剂。向残余物加入石油醚(5mL)和乙酸乙酯(1mL)的混合溶液，室温搅拌2小时，抽滤，得到中间体I-3(橙色固体，2.05g)。
中间体I-4的合成
将中间体I-3(2.05g，8.5mmol)溶于乙腈(15mL)，加入多聚甲醛(PFA)(1.275g，42.5mmol)和醋酸(60mg，1mmol)，将体系移入油浴中，60℃条件下反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化，得中间体I-4(白色固体，1.59g)。
中间体I-5的合成
将邻氟苯酚(6.72g，60mmol)溶于乙腈(150mL)，加入2-溴代异丁酸乙酯(34.8g，180mmol)和碳酸铯(48.9g，150mmol)。将体系移入油浴中，80℃条件下反应12小时。反应结束后，用布氏漏斗抽滤，滤液加水(500mL)稀释，乙酸乙酯(200mL x 6)萃取，1N氢氧化钠洗涤(200mL x 3)，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体I-5的残余物，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体I-6的合成
在-20℃条件下，将氯磺酸(18.0mL，270mmol)缓慢加入含有中间体I-5的上步反应后处理得到的全部残余物，反应体系温度升至-13℃，反应1小时。反应结束后，将反应体系倒入200mL冰水中搅拌30分钟，乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，用饱和食盐水(150mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂，得到中间体I-6的残余物，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体I-7的合成
将含有中间体I-6的上步反应后处理得到的全部残余物溶于无水乙醇(10mL)，加入饱和的氯化氢乙醇溶液(HCl-EtOH)(25mL)和锡粉(Sn)(2.98g，25mL)。将体系移入油浴，在80℃条件下反应24小时。反应结束后，用布氏漏斗抽滤，滤液减压蒸除溶剂。残余物加水(50mL)稀释，乙酸乙酯(25mL x 3)萃取，饱和食盐水(25mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80：1)纯化，得到中间体I-7(黄色液体，1.86g)。
化合物2的合成
将中间体I-4(358.6mg，1.3mmol)溶于5mL无水二氯甲烷(DCM)，加入三乙胺(262.6mg，2.6mmol)和甲基磺酰氯(MsCl)(229.2mg，2mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂。残余物用乙腈(10mL)溶解，加入中间体I-7(508mg，2mmol)和碳酸铯(1.07g，3.3mmol)，室温搅拌3小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得到化合物2(无色液体，519.8mg)。
化合物1的合成
将化合物2(80mg，0.16mmol)溶于甲醇(3mL)，加1N NaOH溶液(0.78mL)，将反应体系移入油浴中，在80℃条件下反应4小时。反应结束后，加1N HCl溶液调pH至4，减压蒸除溶剂。残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：1)纯化，得到化合物1(白色固体，28.8mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.54–12.77(s,1H),8.54(s,1H),7.66(dd,J＝30.8,8.9Hz,4H),7.45(dd,J＝11.5,2.1Hz,1H),7.17(d,J＝8.2Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),5.26(s,2H),1.47(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C19H17BrFN3O4S[M+H]+482.0185,found482.0185。
实施例2
2-(4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-氟苯氧基)乙基-2-甲基丙酸乙酯(化合物2)
Figure BDA0003455034580000281
参照实施例1的方法，不经水解制得化合物2：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.42(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(d,J＝2.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.6Hz,1H),6.92(t,J＝8.5Hz,1H),5.20(s,2H),4.24(d,J＝7.1Hz,2H),1.58(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 532.3[M+Na]+。
实施例3
2-(4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-氯苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物3)
Figure BDA0003455034580000291
参照实施例1的方法，将实施例1中的邻氟苯酚替换成邻氯苯酚，制得化合物3：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.20(s,1H),8.54(s,1H),7.70(s,2H),7.61(d,J＝9.1Hz,3H),7.34(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.86(d,J＝8.6Hz,1H),5.24(s,2H),1.51(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C19H17BrClN3O4S[M+H]+497.9890,found 497.9881。
实施例4
2-(4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-氯苯氧基)乙基-2-甲基丙酸乙酯(化合物4)
Figure BDA0003455034580000292
参照实施例1的方法，将实施例1中的邻氟苯酚替换成邻氯苯酚，不经水解制得化合物4：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(d,J＝2.2Hz,1H),7.41(d,J＝8.8Hz,2H),7.33(dd,J＝8.6,2.3Hz,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,1H),5.17(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.61(s,6H),1.26(t,J＝3.5Hz,3H).MS(ESI):m/z 548.2[M+Na]+。
实施例5
2-(4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物5)
Figure BDA0003455034580000293
参照实施例1的方法，将实施例1中的邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，制得化合物5：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),8.52(s,1H),7.66(dd,J＝31.7,8.8Hz,4H),7.21(d,J＝23.9Hz,2H),6.63(d,J＝8.5Hz,1H),5.14(s,2H),2.09(s,3H),1.48(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C20H20BrN3O4S[M+H]+478.0436,found 478.0432。
实施例6
2-(4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙基-2-甲基丙酸乙酯(化合物6)
Figure BDA0003455034580000294
参照实施例1的方法，将实施例1中的邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，不经水解制得化合物6：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝1.8Hz,1H),7.21(dd,J＝8.5,2.2Hz,1H),6.59(d,J＝8.5Hz,1H),5.14(s,2H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),2.19(s,3H),1.59(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z528.3[M+Na]+。
实施例7
2-(4-(((4-(4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物7)
Figure BDA0003455034580000301
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对氟苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物7：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),7.65(dd,J＝8.9,4.8Hz,2H),7.37(t,J＝8.8Hz,2H),7.30–7.16(m,2H),6.78(d,J＝8.7Hz,1H),5.15(s,2H),4.68(s,2H),2.13(s,3H).ESI-MS:m/z 388.1[M-H]-。
实施例8
2-(4-(((4-(4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物8)
Figure BDA0003455034580000302
参照实施例1的方法，将实施例1中对溴苯胺替换成对氟苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物8：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.51–7.42(m,2H),7.33(d,J＝7.3Hz,2H),7.18(t,J＝8.5Hz,2H),6.65(d,J＝8.8Hz,1H),5.16(s,2H),4.63(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 440.1[M+Na]+。
实施例9
2-(4-(((4-(4-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物9)
Figure BDA0003455034580000303
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对氯苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物9：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.52(s,1H),7.67(d,J＝8.5Hz,2H),7.58(d,J＝8.5Hz,2H),7.34–7.07(m,2H),6.79(d,J＝8.6Hz,1H),5.14(s,2H),4.68(s,2H),2.13(s,3H).ESI-MS:m/z 404.1[M-H]-。
实施例10
2-(4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物10)
Figure BDA0003455034580000311
参照实施例1的方法，将实施例1中的邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物10：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.26–7.14(m,2H),6.72(d,J＝9.2Hz,1H),5.12(s,2H),4.48(s,2H),2.11(s,3H).ESI-MS:m/z 448.0[M-H]-。
实施例11
2-(4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物11)
Figure BDA0003455034580000312
参照实施例1的方法，将实施例1中的邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物11：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),7.32(d,J＝7.1Hz,2H),6.65(d,J＝8.9Hz,1H),5.15(s,2H),4.63(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 500.1[M+Na]+。
实施例12
2-(4-(((4-(4-碘苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物12)
Figure BDA0003455034580000313
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对碘苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物12：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.50(s,1H),7.85(d,J＝8.6Hz,2H),7.44(d,J＝8.6Hz,2H),7.29–7.18(m,2H),6.77(d,J＝9.1Hz,1H),5.12(s,2H),4.67(s,2H),2.11(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C18H16IKN3O4S[M+K]+535.95433,found 535.95587。
实施例13
2-(4-(((4-(4-碘苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物13)
Figure BDA0003455034580000314
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对碘苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物13：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.81(d,J＝8.7Hz,2H),7.70(s,1H),7.32(d,J＝7.0Hz,2H),7.27(d,J＝4.6Hz,2H),6.65(d,J＝9.0Hz,1H),5.15(s,2H),4.63(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 548.1[M+Na]+。
实施例14
2-(4-(((4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物14)
Figure BDA0003455034580000321
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对甲氧基苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物14：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.38(s,1H),7.48(d,J＝9.0Hz,2H),7.30–7.22(m,2H),7.06(d,J＝9.0Hz,2H),6.79(d,J＝9.2Hz,1H),5.14(s,2H),4.68(s,2H),3.79(s,3H),2.14(s,3H).ESI-MS:m/z 400.2[M-H]-。
实施例15
2-(2-甲基-4-(((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)苯氧基)乙酸(化合物15)
Figure BDA0003455034580000322
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对三氟甲氧基苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物15：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.54(s,1H),7.77(d,J＝9.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.6Hz,2H),7.30–7.21(m,2H),6.79(d,J＝9.2Hz,1H),5.15(s,2H),4.69(s,2H),2.13(s,3H).ESI-MS:m/z 454.2[M-H]-。
实施例16
2-(2-甲基-4-(((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)苯氧基)乙酸(化合物16)
Figure BDA0003455034580000323
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对三氟甲基苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物16：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.64(s,1H),7.96–7.84(m,4H),7.30–7.21(m,2H),6.79(d,J＝9.1Hz,1H),5.16(s,2H),4.68(s,2H),2.12(s,3H).ESI-MS:m/z 438.2[M-H]-。
实施例17
2-(2-甲基-4-(((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物17)
Figure BDA0003455034580000324
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对三氟甲基苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物17：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(d,J＝10.1Hz,2H),7.69(d,J＝8.6Hz,2H),7.33(d,J＝6.1Hz,2H),6.68–6.63(m,1H),5.17(s,2H),4.63(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).ESI-MS:m/z 490.1[M+Na]+。
实施例18
2-(2-甲基-4-(((5-氧代-4-苯基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫代]苯氧基)乙酸(化合物18)
Figure BDA0003455034580000331
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物18：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.50(s,1H),7.62(d,J＝8.2Hz,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.38(t,J＝7.3Hz,1H),7.29–7.21(m,2H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),5.16(s,2H),4.69(s,2H),2.14(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C18H17N3O4S[M+Na]+394.08375,found394.08348。
实施例19
2-(2-甲基-4-((((5-氧代-4-(4-((三氟甲基)硫代)苯基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)4-甲基)硫基)苯氧基)乙酸(化合物19)
Figure BDA0003455034580000332
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对三氟甲硫基苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物19：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.60(s,1H),7.84(q,J＝8.9Hz,4H),7.23(d,J＝5.1Hz,2H),6.76(d,J＝9.1Hz,1H),5.14(s,2H),4.67(s,2H),2.10(s,3H).HRMS(ESI)calcd.forC19H16F3N3O4S2[M+H]+472.0613,found 472.0613。
实施例20
2-(4-(((4-(4-乙基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物20)
Figure BDA0003455034580000333
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对乙基苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物20：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.45(s,1H),7.50(d,J＝8.3Hz,2H),7.34(d,J＝8.3Hz,2H),7.29–7.22(m,2H),6.79(d,J＝9.1Hz,1H),5.15(s,2H),4.69(s,2H),2.64(q,J＝7.6Hz,2H),2.14(s,3H),1.19(t,J＝7.6Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C20H22N3O4S[M+H]+400.13310,found400.13260。
实施例21
2-(4-(((4-(4-乙基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物21)
Figure BDA0003455034580000341
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对乙基苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物21：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,2H),7.34(d,J＝7.3Hz,2H),7.28(s,2H),6.65(d,J＝9.1Hz,1H),5.16(s,2H),4.63(s,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),2.26(s,3H),1.31(t,J＝5.8Hz,3H),1.26(t,J＝6.2Hz,3H).MS(ESI):m/z450.2[M+Na]+。
实施例22
2-(2-甲基-4-(((4-(4-硝基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫代]苯氧基)乙酸(化合物22)
Figure BDA0003455034580000342
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对硝基苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物22：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.73(s,1H),8.39(d,J＝9.0Hz,2H),8.01(d,J＝9.0Hz,2H),7.29–7.21(m,2H),6.79(d,J＝9.0Hz,1H),5.18(s,2H),4.69(s,2H),2.12(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C18H16N4NaO6S[M+Na]+439.06882,found 439.06834。
实施例23
2-(4-(((4-(4-乙氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物23)
Figure BDA0003455034580000343
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对乙氧基苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物23：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.38(s,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,2H),7.32–7.21(m,2H),7.03(d,J＝9.0Hz,2H),6.79(d,J＝9.2Hz,1H),5.13(s,2H),4.68(s,2H),4.06(q,J＝6.9Hz,2H),2.14(s,3H),1.33(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C20H22N3O5S[M+H]+416.12802,found 416.12760。
实施例24
2-(4-(((4-(4-乙氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物24)
Figure BDA0003455034580000344
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对乙氧基苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物24：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.38–7.35(m,2H),7.33(d,J＝3.1Hz,2H),6.97(d,J＝8.9Hz,2H),6.65(d,J＝8.5Hz,1H),5.16(s,2H),4.63(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),2.26(s,3H),1.45(t,J＝7.0Hz,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 466.2[M+Na]+。
实施例25
2-(2-甲基-4-(((4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基]硫代)苯氧基)乙酸(化合物25)
Figure BDA0003455034580000351
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对甲磺酰基苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物25：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.00(s,1H),8.67(s,1H),8.07(d,J＝8.6Hz,2H),7.96(d,J＝8.7Hz,2H),7.29–7.22(m,2H),6.79(d,J＝9.1Hz,1H),5.17(s,2H),4.69(s,2H),3.26(s,3H),2.13(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C19H19N3NaO6S2[M+Na]+472.06130,found 472.06069。
实施例26
2-(4-(((4-(2-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物26)
Figure BDA0003455034580000352
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成邻氯苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物26：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.25(s,1H),7.73–7.65(m,1H),7.58–7.49(m,3H),7.31–7.23(m,2H),6.80(d,J＝8.3Hz,1H),5.14(s,2H),4.69(s,2H),2.15(s,3H).HRMS(ESI)calcd.forC18H17ClN3O4S[M+H]+406.06283,found 406.06248。
实施例27
2-(4-(((4-(2-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物27)
Figure BDA0003455034580000353
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成邻氯苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物27：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.61(s,1H),7.58–7.52(m,1H),7.42(d,J＝5.7Hz,1H),7.39(d,J＝3.0Hz,2H),7.34(d,J＝6.4Hz,2H),6.65(d,J＝9.1Hz,1H),5.16(s,2H),4.63(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 456.1[M+Na]+。
实施例28
2-(4-((4-(2-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫代)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物28)
Figure BDA0003455034580000361
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成邻溴苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物28：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.89–7.80(m,1H),7.59–7.43(m,3H),7.30(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(dd,J＝8.5,2.0Hz,1H),6.81(d,J＝8.5Hz,1H),5.14(s,2H),4.69(s,2H),2.16(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C18H17BrN3O4S[M+H]+452.01027,found 452.01044。
实施例29
2-(4-((4-(2-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫代)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物29)
Figure BDA0003455034580000362
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成邻溴苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物29：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(d,J＝7.7Hz,1H),7.59(s,1H),7.46(t,J＝7.6Hz,1H),7.37(d,J＝2.7Hz,2H),7.33(d,J＝8.0Hz,2H),6.65(d,J＝9.0Hz,1H),5.17(s,2H),4.63(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.30(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 500.1[M+Na]+。
实施例30
2-(2-甲基-4-(((5-氧代-4-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)苯氧基)乙酸(化合物30)
Figure BDA0003455034580000363
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成邻三氟甲基苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物30：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.20(s,1H),7.95(d,J＝7.9Hz,1H),7.88(t,J＝7.5Hz,1H),7.77(t,J＝7.7Hz,1H),7.57(d,J＝7.8Hz,1H),7.30–7.22(m,2H),6.81(d,J＝8.3Hz,1H),5.12(s,2H),4.70(s,2H),2.16(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C19H17F3N3O4S[M+H]+440.08919,found440.08896。
实施例31
2-(2-甲基-4-(((5-氧代-4-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物31)
Figure BDA0003455034580000364
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成邻三氟甲基苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物31：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.83(d,J＝7.9Hz,1H),7.73(t,1H),7.62(t,1H),7.49(s,1H),7.39(d,J＝8.1Hz,1H),7.34(d,J＝8.5Hz,2H),6.66(d,J＝8.1Hz,1H),5.14(s,2H),4.63(s,2H),4.27(q,J＝14.2,7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 490.1[M+Na]+。
实施例32
2-(4-(((4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物32)
Figure BDA0003455034580000371
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成3-甲基-4-氯苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物32：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.74(d,J＝2.1Hz,1H),7.55–7.43(m,2H),7.30–7.16(m,2H),6.77(d,J＝9.1Hz,1H),5.12(s,2H),4.66(s,2H),2.34(s,3H),2.11(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C19H19ClN3O4S[M+H]+420.07848,found 420.07738。
实施例33
2-(4-(((4-(4-氯-3-甲基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物33)
Figure BDA0003455034580000372
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成3-甲基-4-氯苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物33：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.52(s,1H),7.32(s,4H),6.65(d,J＝9.0Hz,1H),5.15(s,2H),4.63(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.42(s,3H),2.26(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 470.1[M+Na]+。
实施例34
2-(4-(((4-(2-溴-5-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物34)
Figure BDA0003455034580000373
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成2-溴-5-氟苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物34：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.24(s,1H),7.89(dd,J＝8.9,5.6Hz,1H),7.57(dd,J＝9.0,3.0Hz,1H),7.44–7.36(m,1H),7.32–7.24(m,2H),6.80(d,J＝8.4Hz,1H),5.14(s,2H),4.66(s,2H),2.16(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C18H16BrFN3O4S[M+H]+470.00085,found 469.99949。
实施例35
2-(4-(((4-(2-溴-5-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物35)
Figure BDA0003455034580000381
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成2-溴-5-氟苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物35：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(dd,J＝8.9,5.5Hz,1H),7.62(s,1H),7.34(d,J＝7.8Hz,2H),7.19–7.02(m,2H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),5.16(s,2H),4.63(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 518.1[M+Na]+。
实施例36
2-(4-(((4-(4-溴-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物36)
Figure BDA0003455034580000382
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成2-氟-4-溴苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物36：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.98(s,1H),8.29(d,J＝1.2Hz,1H),7.86(dd,J＝10.0,1.9Hz,1H),7.60(dd,J＝9.1,1.5Hz,1H),7.52(t,J＝8.3Hz,1H),7.29–7.20(m,2H),6.79(d,J＝9.0Hz,1H),5.14(s,2H),4.69(s,2H),2.14(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C18H15BrFN3NaO4S[M+Na]+491.98279,found 491.98201。
实施例37
2-(4-(((4-(3-氯-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物37)
Figure BDA0003455034580000383
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成2-氟-3-氯苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物37：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.77–7.68(m,1H),7.58–7.51(m,1H),7.43–7.36(m,1H),7.28–7.22(m,2H),6.80(d,J＝9.1Hz,1H),5.14(s,2H),4.69(s,2H),2.15(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C18H15ClFN3NaO4S[M+Na]+446.03535,found 446.03464。
实施例38
2-(4-(((4-(3-氯-2-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物38)
Figure BDA0003455034580000384
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成2-氟-3-氯苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物38：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(d,J＝2.8Hz,1H),7.52(t,J＝7.4Hz,1H),7.46(t,J＝7.5Hz,1H),7.33(d,J＝6.2Hz,2H),7.23(t,J＝8.1Hz,1H),6.66(d,J＝9.1Hz,1H),5.15(s,2H),4.63(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.26(s,3H),1.31(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 474.1[M+Na]+。
实施例39
2-(4-(((4-(2-溴-3-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物39)
Figure BDA0003455034580000391
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成2-溴-3-氯苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物39：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.33(d,J＝1.5Hz,1H),7.77–7.68(m,1H),7.58–7.51(m,1H),7.43–7.36(m,1H),7.28–7.22(m,2H),6.80(d,J＝9.1Hz,1H),5.14(s,2H),4.69(s,2H),2.15(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C18H16BrClN3O4S[M+H]+485.97130,found 485.97167。
实施例40
2-(4-(((4-(2-溴-3-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物40)
Figure BDA0003455034580000392
参照实施例1的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成2-溴-3-氯苯胺，邻氟苯酚替换成邻甲苯酚，2-溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物40：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.58(d,J＝7.9Hz,2H),7.42(d,J＝8.0Hz,1H),7.36(t,J＝5.4Hz,2H),7.28(d,J＝2.7Hz,1H),6.65(d,J＝9.1Hz,1H),5.16(s,2H),4.64(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.31(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 534.0[M+Na]+。
实施例41
2-(4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)苯氧基)乙酸(化合物41)
Figure BDA0003455034580000393
Figure BDA0003455034580000401
中间体O-1的合成
将苯酚(1.88g，20mmol)溶于乙腈(30mL)，加入溴乙酸乙酯(2.66mL，24mmol)和碳酸铯(13.0g，40mmol)，将体系移入油浴，在80℃条件下反应24小时。反应结束后，用布氏漏斗抽滤，滤液用水稀释(200mL)，乙酸乙酯(150mL x 3)萃取，减压蒸除溶剂，得到中间体O-1粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体O-2的合成
将氯磺酸(6.2mL，100mmol)在冰浴条件下缓慢加入上一步得到的中间体O-1粗品，搅拌2小时。反应结束后，将反应体系倒入冰水中(200mL)，抽滤，得到中间体O-2粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体O-3的合成
将上一步反应的得到的中间体O-2粗品溶于无水乙醇(10mL)，加入饱和的氯化氢乙醇溶液(25mL)和锡粉(3.3g，28mmol)，将体系移入油浴中，在80℃的条件下反应24小时。反应结束后，冷至室温，抽滤，滤液减压蒸除溶剂。残余物用水稀释(50mL)，乙酸乙酯(25mLx 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝80：1)纯化，得到中间体O-3(黄色液体，634mg)。
化合物42的合成
将中间体I-4(162mg，0.6mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(0.17mL，1.2mmol)和甲基磺酰氯(0.07mL，0.9mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加水稀释(10mL)，乙酸乙酯(15mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物不做进一步纯化直接用于下一步反应。
将上一步残余物溶于乙腈(5mL)，加入中间体O-3(489mg，1.5mmol)和碳酸铯(210mg，0.9mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)纯化，得化合物42(白色固体，269.0mg)。
化合物41
将化合物42(150mg，0.32mmol)溶于甲醇(4mL)，加入1N NaOH溶液(1.6mL)，室温搅拌24小时。反应结束后，用1N HCl溶液调pH至4，减压蒸除溶剂，残余物加水稀释(15mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：1)纯化，得化合物41(白色固体，112mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.53(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.61(d,J＝8.8Hz,2H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),5.17(s,2H),4.67(s,2H).HRMS(ESI)calcd.forC17H14BrN3O4S[M+H]+435.9967,found 435.9963。
实施例42
2-(4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫代)苯氧基)乙酸乙酯(化合物42)
Figure BDA0003455034580000411
参照实施例41的方法，不经水解制得化合物42：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.53(s,1H),7.67(dd,J＝30.3,8.8Hz,4H),7.40(d,J＝8.7Hz,2H),6.90(d,J＝8.7Hz,2H),5.17(s,2H),4.77(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 486.1[M+Na]+。
实施例43
2-(4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-氟苯氧基)乙酸(化合物43)
Figure BDA0003455034580000412
参照实施例41的方法，将实施例41中的苯酚替换成邻氟苯酚，制得化合物43：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.53(s,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,2H),7.62(d,J＝8.9Hz,2H),7.45(dd,J＝11.7,2.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),5.25(s,2H),4.77(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H13BrFN3O4S[M+H]+453.9872,found453.9875。
实施例44
2-(4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-氟苯氧基)乙酸乙酯(化合物44)
Figure BDA0003455034580000413
参照实施例41的方法，将实施例41中的苯酚替换成邻氟苯酚，不经水解制得化合物44：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.54(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.46(d,J＝11.7Hz,1H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),7.06(t,1H),5.25(s,2H),4.87(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 504.1[M+Na]+。
实施例45
2-(4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-氯苯氧基)乙酸(化合物45)
Figure BDA0003455034580000421
参照实施例41的方法，将实施例41中的苯酚替换成邻氯苯酚，制得化合物45：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.73(d,J＝8.7Hz,2H),7.62(d,J＝8.7Hz,2H),7.55(d,J＝1.9Hz,1H),7.35(d,J＝8.7Hz,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),5.21(s,2H),4.60(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H13BrFN3O4S[M+H]+469.9577,found 469.9575。
实施例46
2-(4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-氯苯氧基)乙酸乙酯(化合物46)
Figure BDA0003455034580000422
参照实施例41的方法，将实施例41中的苯酚替换成邻氯苯酚，不经水解制得化合物46：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.55(s,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,2H),7.63–7.49(m,3H),7.36(dd,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),5.24(s,2H),4.91(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 520.0[M+Na]+。
实施例47
2-(2-溴-4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫代)苯氧基)乙酸(化合物47)
Figure BDA0003455034580000423
参照实施例41的方法，将实施例41中的苯酚替换成邻溴苯酚，制得化合物47：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.08(s,1H),8.55(s,1H),7.73(d,J＝8.9Hz,3H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.42(d,J＝8.6Hz,1H),6.96(d,J＝8.6Hz,1H),5.22(s,2H),4.80(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C17H13Br2N3O4S[M+H]+513.9072,found 513.9072。
实施例48
2-(2-溴-4-(((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物48)
Figure BDA0003455034580000424
参照实施例41的方法，将实施例41中的苯酚替换成邻溴苯酚，不经水解制得化合物48：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.56(s,1H),7.72(d,J＝8.8Hz,3H),7.62(d,J＝8.9Hz,2H),7.42(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),6.99(d,J＝8.7Hz,1H),5.23(s,2H),4.90(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 564.0[M+Na]+。
实施例49
2-(4-(((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫代)苯氧基)乙酸(化合物49)
Figure BDA0003455034580000431
中间体A-1的合成
Figure BDA0003455034580000432
参考实施例1中间体I-4的方法，将对溴苯胺替换成三氟甲基苯胺，制得中间体A-1。
化合物49
参照实施例41的方法，将实施例41中的中间体I-4替换成中间体A-1，制得化合物49：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16–11.57(s,1H),8.64(s,1H),7.91(s,4H),7.41(d,J＝8.7Hz,2H),6.88(d,J＝8.7Hz,2H),5.18(s,2H),4.65(s,2H).HRMS(ESI)calcd.forC18H14F3N3O4S[M+H]+426.0735,found 426.0739。
实施例50
2-(4-(((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物50)
Figure BDA0003455034580000433
参照实施例41的方法，将实施例41中的中间体I-4替换成中间体A-1，不经水解制得化合物50：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.65(s,1H),7.91(s,3H),7.41(d,J＝8.4Hz,2H),6.90(d,J＝8.4Hz,2H),5.19(s,2H),4.77(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 476.2[M+Na]+。
实施例51
2-(2-氟-4-(((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)苯氧基)乙酸(化合物51)
Figure BDA0003455034580000434
参照实施例41的方法，将实施例41中的中间体I-4替换成中间体A-1，苯酚替换成邻氟苯酚，制得化合物51：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.18(s,1H),8.66(s,1H),7.92(s,4H),7.46(dd,J＝11.7,2.0Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.04(t,J＝8.8Hz,1H),5.27(s,2H),4.75(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13F4N3O4S[M+H]+444.0641,found 444.0640。
实施例52
2-(2-氟-4-(((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基硫代)苯氧基)乙酸乙酯(化合物52)
Figure BDA0003455034580000441
参照实施例41的方法，将实施例41中的中间体I-4替换成中间体A-1，苯酚替换成邻氟苯酚，不经水解制得化合物52：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.92(s,4H),7.47(dd,J＝11.7,2.1Hz,1H),7.21(d,J＝8.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),5.28(s,2H),4.87(s,2H),4.16(q,J＝7.1Hz,2H),1.20(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 472.09[M+Na]+。
实施例53
2-(2-氯-4-(((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)苯氧基)乙酸(化合物53)
Figure BDA0003455034580000442
参照实施例41的方法，将实施例41中的中间体I-4替换成中间体A-1，苯酚替换成邻氯苯酚，制得化合物53:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.47–12.49(s,1H),8.66(s,1H),7.92(s,4H),7.59(d,J＝2.2Hz,1H),7.38(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.00(d,J＝8.7Hz,1H),5.25(s,2H),4.79(s,2H).HRMS(ESI)calcd.for C18H13ClF3N3O4S[M+H]+460.0346,found460.0336。
实施例54
2-(2-氯-4-(((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫代)苯氧基)乙酸乙酯(化合物54)
Figure BDA0003455034580000443
参照实施例41的方法，将实施例41中的中间体I-4替换成中间体A-1，苯酚替换成邻氯苯酚，不经水解制得化合物54：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.66(s,1H),7.91(s,4H),7.60(d,J＝2.2Hz,1H),7.37(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.02(d,J＝8.7Hz,1H),5.25(s,2H),4.90(s,2H),4.15(q,J＝7.1Hz,2H),1.19(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 510.04[M+Na]+。
实施例55
2-(4-((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物55)
Figure BDA0003455034580000444
Figure BDA0003455034580000451
中间体K-1的合成
将3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(21g，140mmol)溶于乙腈(200mL)，加入2-溴代异丁酸乙酯(100.5g，520mmol)、碳酸铯(45.6g，140mmol)、碳酸钾(38.6g，280mmol)和碘化钾(1.66g，10mmol)将体系移入油浴中，80℃条件下反应36小时。反应结束后，冷至室温，抽滤。滤液减压蒸除溶剂，残余物加水(200mL)稀释，乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，合并有机相，用1N氢氧化钠(200mL x 3)和饱和食盐水(200mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝200：1)纯化，得到中间体K-1(黄色液体，16.3g)。
中间体K-2的合成
将中间体K-1(3.66g，13.85mmol)溶于乙醇(20mL)，在冰浴条件下缓慢加入硼氢化钠(280mg，7.5mmol)，加料完成后，反应体系缓慢升至室温，反应4小时。反应结束后，向反应液加水淬灭反应(20mL)。减压蒸除溶剂，残余物加水30mL稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体K-2的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体K-3的合成
将上步反应得到的化合物K-2粗品溶于DCM(20mL)，加入四溴化碳(13.6g，41mmol)，在冰浴条件下缓慢加入三苯基膦(9.9g，37.8mmol)，加料完成后，反应体系缓慢升至室温，反应8小时。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得到中间体K-3(黄色液体，3.54g)。
化合物56的合成
将中间体I-3(95.6mg，0.4mmol)溶于乙腈(5mL)，加入中间体K-3(180mg，0.6mmol)和碳酸铯(326mg，1mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到化合物56(白色固体，125.4mg)。
化合物55的合成
将化合物56(110mg，0.23mmol)溶于甲醇(4mL)，加入1N NaOH溶液(1.2mL)，室温搅拌24小时。反应结束后，用1N HCl溶液调pH至4，减压蒸除溶剂，残余物加水稀释(15mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：1)纯化，得化合物55(白色固体，99mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.52(s,1H),7.73(s,4H),6.68(s,2H),4.83(s,2H),2.15(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H22BrN3O4[M+H]+460.0872,found 460.0871。
实施例56
2-(4-((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物56)
Figure BDA0003455034580000461
参照实施例55的方法，不经水解制得化合物56：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.72(s,4H),6.96(s,2H),4.83(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.11(s,6H),1.37(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 510.2[M+Na]+。
实施例57
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物57)
Figure BDA0003455034580000462
中间体D-1的合成
Figure BDA0003455034580000463
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成三氟甲基苯胺，制得中间体D-1。
化合物57的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，制得化合物57：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.64(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.96(s,2H),4.85(s,2H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H22F3N3O4[M+H]+450.1641,found 450.1641。
实施例58
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物58)
Figure BDA0003455034580000464
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，不经水解制得化合物58：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.91–7.66(m,5H),7.04(s,2H),4.92(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 500.2[M+Na]+。
实施例59
2-(2,6-二甲基-4-((4-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物59)
Figure BDA0003455034580000471
中间体D-2的合成
Figure BDA0003455034580000472
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成3-甲基-4-三氟甲基苯胺，制得中间体D-2。
化合物59的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-2，制得化合物59：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.61(s,1H),7.86(d,J＝15.4Hz,3H),6.96(s,2H),4.84(s,2H),2.50(s,3H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H24F3N3O4[M+H]+464.1797,found 464.1802。
实施例60
2-(2,6-二甲基-4-((4-(3-甲基-4-(三氟甲基)苯基)-5-)氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物60)
Figure BDA0003455034580000473
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-2，不经水解制得化合物60：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.75(d,J＝4.0Hz,1H),7.71(s,1H),7.63(s,1H),7.52(d,J＝8.3Hz,1H),7.03(s,2H),4.92(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.56(s,3H),2.21(s,6H),1.59(s,3H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 514.3[M+Na]+。
实施例61
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物61)
Figure BDA0003455034580000474
中间体L-1的合成
将对三氟甲氧基苯胺(3.54g，20mmol)溶于乙酸乙酯(EA)(25mL)，加入吡啶(Py)(1.74g，22mmol)，在冰浴的条件下缓慢加入氯甲酸苯酯(3.44g，22mmol)，室温搅拌反应4小时。反应结束后，反应液用水洗涤(50mL x 3)。有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，得中间体L-1的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体L-2的合成
将上步反应得到的中间体L-1粗品溶于乙二醇二甲醚(25mL)，加入98％水合肼(2.67mL)，室温搅拌12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，向残余物中加入EA(6mL)，室温搅拌12小时，抽滤，得到中间体L-2(白色固体，3.79g)。
中间体D-3的合成
将中间体L-2(3.76g，16mmol)溶于乙腈(20mL)，加入醋酸甲脒(6.60g，64mmol)，室温搅拌30分钟，加醋酸(4.8mL)，将体系移入油浴中，80℃条件下反应12小时。反应结束后，冷至室温，减压蒸除溶剂。向残余物中加水(50mL)，用乙酸乙酯(25mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂。向残余物加入石油醚(5mL)和乙酸乙酯(1mL)的混合溶液，室温搅拌2小时，抽滤，得到中间体D-3(橙色固体，2.15g)。
化合物61的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，制得化合物61：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.53(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),6.95(s,2H),4.83(s,2H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H22F3N3O5[M+H]+466.1590,found 466.1590。
实施例62
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物62)
Figure BDA0003455034580000481
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，不经水解制得化合物62：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.03(s,2H),4.91(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 516.2[M+Na]+。
实施例63
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-苯基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物63)
Figure BDA0003455034580000482
中间体D-4的合成
Figure BDA0003455034580000483
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成苯胺，制得中间体D-4。
化合物63的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-4，制得化合物63：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.49(s,1H),7.72(d,J＝8.1Hz,2H),7.52(t,J＝7.7Hz,2H),7.38(t,J＝7.0Hz,1H),6.95(s,1H),4.83(s,2H),2.15(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H23N3O4[M+H]+382.1767,found 382.1763。
实施例64
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-苯基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物64)
Figure BDA0003455034580000491
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-4，不经水解制得化合物64：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.48(s,1H),7.72(d,2H),7.52(t,J＝7.9Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),6.96(s,2H),4.76(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.11(s,6H),1.37(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 432.2[M+Na]+。
实施例65
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(对甲苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物65)
Figure BDA0003455034580000492
中间体D-5的合成
Figure BDA0003455034580000493
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对甲基苯胺，制得中间体D-5。
化合物65的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-5，制得化合物65：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.43(s,1H),7.58(d,J＝8.3Hz,2H),7.30(s,2H),6.94(s,2H),4.82(s,2H),2.34(s,3H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC22H25N3O4[M+H]+396.1923,found 396.1920。
实施例66
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(对甲苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物66)
Figure BDA0003455034580000494
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-5，不经水解制得化合物66：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.45(d,J＝7.4Hz,3H),7.29(d,J＝2.8Hz,2H),7.03(s,3H),4.90(s,3H),4.29(q,J＝7.1Hz,3H),2.39(s,5H),2.20(s,10H),1.47(s,9H),1.35(t,J＝7.6,6.7Hz,6H).MS(ESI):m/z 446.3[M+Na]+。
实施例67
2-(4-((4-(4-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物67)
Figure BDA0003455034580000501
中间体D-6的合成
Figure BDA0003455034580000502
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对氯苯胺，制得中间体D-6。
化合物67的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-6，制得化合物67：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.51(s,1H),7.78(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),6.95(s,2H),4.82(s,2H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H22ClN3O4[M+H]+416.1377,found 416.1374。
实施例68
2-(4-((4-(4-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物68)
Figure BDA0003455034580000503
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-6，不经水解制得化合物68：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.60(d,J＝8.8Hz,2H),6.96(s,2H),4.83(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.11(s,6H),1.37(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 466.3[M+Na]+。
实施例69
2-(4-((4-(4-乙氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物69)
Figure BDA0003455034580000504
中间体D-7的合成
Figure BDA0003455034580000511
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对乙氧基苯胺，制得中间体D-7。
化合物69的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-7，制得化合物69：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),8.36(s,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,2H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),6.94(s,2H),4.81(s,2H),4.06(q,J＝6.9Hz,2H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H27N3O5[M+H]+426.2029,found 426.2021。
实施例70
2-(4-((4-(4-乙氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物70)
Figure BDA0003455034580000512
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-7，不经水解制得化合物70：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.45(d,J＝8.9Hz,2H),7.28(s,1H),6.98(d,J＝8.9Hz,3H),4.91(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(q,J＝7.0Hz,2H),2.21(s,6H),1.47(s,6H),1.45(t,3H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 476.3[M+Na]+。
实施例71
2-(4-((4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物71)
Figure BDA0003455034580000513
中间体D-8的合成
Figure BDA0003455034580000514
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成3-氟-4-三氟甲基苯胺，制得中间体D-8。
化合物71的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-8，制得化合物71：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.68(d,J＝5.0Hz,1H),8.06(d,J＝12.4Hz,1H),7.96(d,J＝6.6Hz,1H),7.81–7.53(m,1H),6.96(s,2H),4.84(s,2H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H21F4N3O4[M+H]+468.1546,found 468.1545。
实施例72
2-(4-((4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物72)
Figure BDA0003455034580000521
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-8，不经水解制得化合物72：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.73(dd,2H),7.53(d,J＝8.5Hz,1H),7.03(s,2H),4.92(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 518.2[M+Na]+。
实施例73
2-(4-((4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2，6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物73)
Figure BDA0003455034580000522
中间体D-9的合成
Figure BDA0003455034580000523
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成3-氯-4-三氟甲基苯胺，制得中间体D-9。
化合物73
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-9，制得化合物73：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.71(s,1H),8.25(s,1H),8.11–7.92(dd,2H),6.96(s,2H),4.85(s,2H),2.15(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H21ClF3N3O4[M+H]+484.1251,found 484.1246。
实施例74
2-(4-((4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物74)
Figure BDA0003455034580000524
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-9，不经水解制得化合物74：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.93(s,1H),7.80(d,2H),7.69(d,J＝8.4Hz,11H),7.03(s,2H),4.91(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 534.3[M+Na]+。
实施例75
2-(4-((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物75)
Figure BDA0003455034580000525
参照实施例55的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，制得化合物75：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.50(s,1H),7.72(s,4H),7.12(s,1H),7.04(d,J＝9.5Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(s,2H),2.14(s,3H),1.50(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C20H20BrN3O4[M+H]+446.0715,found 446.0708。
实施例76
2-(4-((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物76)
Figure BDA0003455034580000531
参照实施例55的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，不经水解制得化合物76：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.62(d,J＝8.9Hz,2H),7.49(d,J＝8.9Hz,2H),7.28(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.92(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.60(s,6H),1.28(t,3H).MS(ESI):m/z 496.1[M+Na]+。
实施例77
2-甲基-2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物77)
Figure BDA0003455034580000532
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，制得化合物77：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.62(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(s,1H),7.06(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),4.85(s,2H),2.14(s,3H),1.50(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC21H20F3N3O4[M+H]+436.1484,found 436.1475。
实施例78
2-甲基-2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物78)
Figure BDA0003455034580000533
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，不经水解制得化合物78：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(s,4H),7.76(s,1H),7.23(s,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),4.94(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.60(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z486.2[M+Na]+。
实施例79
2-甲基-2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物79)
Figure BDA0003455034580000541
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，制得化合物79：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ 13.04(s,1H),8.51(s,1H),7.86(d,J＝8.9Hz,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),4.84(s,2H),2.14(s,3H),1.50(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H20F3N3O5[M+H]+452.1433,found 452.1428。
实施例80
2-甲基-2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物80)
Figure BDA0003455034580000542
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，不经水解制得化合物80：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.35(d,J＝8.6Hz,2H),7.22(s,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),4.93(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.60(s,6H),1.27(t,3H).MS(ESI):m/z 502.2[M+Na]+。
实施例81
2-甲基-2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-苯基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物81)
Figure BDA0003455034580000543
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-4，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，制得化合物81：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.47(s,1H),7.71(d,J＝7.9Hz,2H),7.52(t,J＝7.8Hz,2H),7.38(t,J＝7.4Hz,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝8.4Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),4.83(s,2H),2.14(s,3H),1.51(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C20H21N3O4[M+H]+368.1610,found 368.1610。
实施例82
2-甲基-2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-苯基-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物82)
Figure BDA0003455034580000544
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-4，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，不经水解制得化合物82：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.58(d,J＝8.1Hz,2H),7.49(t,J＝7.8Hz,2H),7.38(d,J＝7.4Hz,1H),7.23(s,1H),7.12(d,J＝6.5Hz,1H),6.64(d,J＝8.3Hz,1H),4.93(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.59(s,6H),1.28(t,J＝3.5Hz,3H).MS(ESI):m/z 418.2[M+Na]+。
实施例83
2-甲基-2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(对甲苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基丙酸(化合物83)
Figure BDA0003455034580000551
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-5，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，制得化合物83：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.41(s,1H),7.57(d,J＝8.2Hz,2H),7.31(d,J＝8.1Hz,2H),7.12(s,1H),7.04(d,J＝8.1Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),4.82(s,2H),2.34(s,3H),2.14(s,3H),1.50(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H23N3O4[M+H]+382.1767,found 382.1760。
实施例84
2-甲基-2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(对甲苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基丙酸乙酯(化合物84)
Figure BDA0003455034580000552
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-5，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，不经水解制得化合物84：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.44(d,J＝8.3Hz,2H),7.29(d,J＝4.0Hz,2H),7.22(s,1H),7.12(d,J＝8.4Hz,1H),6.63(d,J＝8.4Hz,1H),4.92(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.40(s,3H),2.24(s,3H),1.60(s,6H),1.26(t,J＝5.5Hz,3H).MS(ESI):m/z 432.2[M+Na]+。
实施例85
2-(4-((4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物85)
Figure BDA0003455034580000553
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-8，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，制得化合物85：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.67(d,J＝5.7Hz,1H),8.05(d,J＝12.3Hz,1H),7.90(dd,J＝34.7,24.7Hz,1H),7.62(dd,J＝48.4,16.1Hz,1H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝8.7Hz,1H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.85(s,2H),2.14(s,3H),1.50(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H19F4N3O4[M+H]+454.1390,found454.1392。
实施例86
2-(4-((4-(3-氟-4-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物86)
Figure BDA0003455034580000561
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-8，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，不经水解制得化合物86：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.74(d,J＝7.9Hz,1H),7.70(s,1H),7.50(d,J＝8.2Hz,1H),7.21(s,1H),7.11(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.63(d,J＝8.3Hz,1H),4.92(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.60(s,6H),1.26(t,J＝5.6Hz,6H).MS(ESI):m/z 504.3[M+Na]+。
实施例87
2-(4-((4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物87)
Figure BDA0003455034580000562
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-9，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，制得化合物87：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.69(s,1H),8.24(s,1H),8.03(s,2H),7.13(s,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.84(s,2H),2.14(s,3H),1.50(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H19ClF3N3O4[M+H]+470.1094,found 470.1096。
实施例88
2-(4-((4-(3-氯-4-(三氟甲基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物88)
Figure BDA0003455034580000563
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-9，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，不经水解制得化合物88：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.69(s,1H),8.24(s,1H),8.03(s,2H),7.14(s,1H),7.05(dd,J＝21.8,11.7Hz,1H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),4.85(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.51(d,J＝3.6Hz,6H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 520.2[M+Na]+。
实施例89
2-(4-((4-(4-乙氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物89)
Figure BDA0003455034580000564
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-7，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，制得化合物89：1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.00(s,1H),8.33(s,1H),7.54(d,J＝8.9Hz,2H),7.10(s,1H),7.02(d,J＝8.9Hz,3H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.80(s,2H),4.04(q,J＝7.0Hz,2H),2.12(s,3H),1.49(s,6H),1.32(t,J＝7.0Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C22H25N3O5[M+H]+412.1872,found 412.1870。
实施例90
2-(4-((4-(4-乙氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物90)
Figure BDA0003455034580000571
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-7，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，不经水解制得化合物90：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.35(s,1H),7.56(d,J＝8.9Hz,2H),7.13(s,1H),7.04(d,J＝9.0Hz,3H),6.58(d,J＝8.4Hz,1H),4.82(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),4.06(q,J＝6.9Hz,2H),2.15(s,3H),1.52(s,6H),1.34(t,J＝6.9Hz,3H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z462.3[M+Na]+。
实施例91
2-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物91)
Figure BDA0003455034580000572
中间体D-10的合成
Figure BDA0003455034580000573
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对甲氧基苯胺，制得中间体D-10。
化合物91的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-10，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，制得化合物91：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.01(s,1H),8.35(s,1H),7.57(d,J＝8.9Hz,2H),7.12(s,1H),7.05(t,J＝7.2Hz,3H),6.66(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(s,2H),3.79(s,3H),2.14(s,3H),1.51(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC21H23N3O5[M+H]+398.1710,found 398.1717。
实施例92
2-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物92)
Figure BDA0003455034580000574
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-10，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，不经水解制得化合物92：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.57(d,J＝8.8Hz,2H),7.13(s,1H),7.04(t,J＝8.9Hz,3H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),4.82(s,2H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),3.79(s,3H),2.15(s,3H),1.51(s,6H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 448.2[M+Na]+。
实施例93
2-(4-((4-(4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物93)
Figure BDA0003455034580000581
中间体D-11的合成
Figure BDA0003455034580000582
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对氟苯胺，制得中间体D-11。
化合物93的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-11，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，制得化合物93：1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.00(s,1H),8.42(s,1H),7.73(dd,J＝9.0,4.8Hz,2H),7.35(t,J＝8.8Hz,2H),7.11(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.81(s,2H),2.12(s,3H),1.49(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C20H20FN3O4[M+H]+386.1511,found 386.1512。
实施例94
2-(4-((4-(4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物94)
Figure BDA0003455034580000583
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-11，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，不经水解制得化合物94：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.45(s,1H),7.85–7.69(m,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),7.14(s,1H),7.04(d,J＝8.2Hz,1H),6.59(d,J＝8.3Hz,1H),4.84(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.52(s,6H),1.17(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 436.2[M+Na]+。
实施例95
2-(4-((4-(4-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物95)
Figure BDA0003455034580000584
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-6，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，制得化合物95：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.50(s,1H),7.77(d,J＝8.8Hz,2H),7.59(d,J＝8.8Hz,2H),7.12(s,1H),7.04(d,J＝8.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.4Hz,1H),4.83(s,2H),2.14(s,3H),1.50(s,3H).HRMS(ESI)calcd.forC20H20ClN3O4[M+H]+402.1215,found 402.1220。
实施例96
2-(4-((4-(4-氯苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物96)
Figure BDA0003455034580000591
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-6，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，不经水解制得化合物96：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.51(s,1H),7.78(d,J＝8.6Hz,2H),7.60(d,J＝8.7Hz,2H),7.14(s,1H),7.03(d,J＝8.4Hz,1H),6.58(d,J＝8.2Hz,1H),4.84(s,2H),4.17(q,J＝7.0Hz,2H),2.15(s,3H),1.52(s,6H),1.17(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z 452.2[M+Na]+。
实施例97
2-(4-((4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基])-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物97)
Figure BDA0003455034580000592
中间体D-12的合成
Figure BDA0003455034580000593
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成6-氨基-1,4-苯并二氧杂环，制得中间体D-12。
化合物97的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-12，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，制得化合物97：1H NMR(300MHz,DMSO)δ13.00(s,1H),8.33(s,1H),7.22(d,J＝2.4Hz,1H),7.15–7.08(m,2H),7.01(dd,J＝8.3,1.4Hz,1H),6.95(d,J＝8.7Hz,1H),6.64(d,J＝8.4Hz,1H),4.79(s,2H),4.26(s,4H),2.12(s,3H),1.49(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H23N3O6[M+H]+426.1660,found 426.1661。
实施例98
2-(4-((4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基])-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物98)
Figure BDA0003455034580000594
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-12，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，不经水解制得化合物98：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.36(s,1H),7.24(d,J＝2.4Hz,1H),7.18–7.10(m,2H),7.02(dd,J＝8.4,1.8Hz,1H),6.97(d,J＝8.7Hz,1H),6.58(d,J＝8.3Hz,1H),4.81(s,2H),4.28(s,4H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.15(s,3H),1.52(s,6H),1.16(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 476.2[M+Na]+。
实施例99
2-(4-((4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基])-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物99)
Figure BDA0003455034580000601
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-12，制得化合物99：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.35(s,1H),7.23(d,J＝2.4Hz,1H),7.13(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.97(s,1H),6.93(d,J＝7.5Hz,2H),4.78(s,2H),4.25(s,4H),2.13(s,6H),1.32(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H25N3O6[M+H]+440.1816,found 440.1812。
实施例100
2-(4-((4-(2,3-二氢苯并[b][1,4]二恶英-6-基])-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物100)
Figure BDA0003455034580000602
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-12，不经水解制得化合物100：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.60(s,1H),7.10(d,J＝2.3Hz,1H),7.02(s,2H),6.98(d,J＝2.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.7Hz,1H),4.89(s,2H),4.49–4.22(m,6H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.35(t,J＝7.1Hz,3H).m/z 490.3[M+Na]+
实施例101
2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基乙酸(化合物101)
Figure BDA0003455034580000603
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，溴异丁酸乙酯替换为溴乙酸乙酯，制得化合物101：1H NMR(300MHz,DMSO-d6))δ13.02(s,1H),8.62(s,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(s,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),4.86(s,2H),4.68(s,2H),2.18(s,3H).MS(ESI):m/z 430.2[M+Na]+。
实施例102
2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基乙酸乙酯(化合物102)
Figure BDA0003455034580000604
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，溴异丁酸乙酯替换为溴乙酸乙酯，不经水解得化合物102：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝4.4Hz,4H),7.28(s,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),4.95(s,2H),4.64(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),2.31(s,3H),1.32(t,3H).MS(ESI):m/z 458.2[M+Na]+。
实施例103
2-甲基-2-(4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸(化合物103)
Figure BDA0003455034580000611
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-三氟甲氧基苯甲醛，制得化合物103：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),8.55(s,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.35(s,1H),7.26(d,J＝8.6Hz,1H),6.93(d,J＝8.5Hz,1H),4.94(s,2H),1.52(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC21H17F6N3O6[M+H]+522.1100,found 522.1097。
实施例104
2-甲基-2-(4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(三氟甲氧基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物104)
Figure BDA0003455034580000612
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-三氟甲氧基苯甲醛，不经水解制得化合物104：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,2H),7.37(s,1H),7.33(d,J＝6.1Hz,2H),7.23(dd,J＝8.5,1.9Hz,1H),6.88(d,J＝8.5Hz,1H),4.97(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.61(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 572.1[M+Na]+。
实施例105
2-甲基-2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)苯氧基)丙酸(化合物105)
Figure BDA0003455034580000613
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-氯苯甲醛，制得化合物105：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),8.54(s,1H),7.85(s,1H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),7.42(d,J＝1.8Hz,2H),7.21(d,J＝8.6Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),4.90(s,2H),1.53(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C20H17ClF3N3O5[M+H]+472.0087,found 472.0891。
实施例106
2-甲基-2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物106)
Figure BDA0003455034580000621
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-氯苯甲醛苯甲醛，不经水解制得化合物106：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,2H),7.46(d,J＝1.9Hz,1H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),7.20(dd,J＝8.5,1.8Hz,1H),6.87(d,J＝8.4Hz,1H),4.95(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.63(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 522.1[M+Na]+。
实施例107
2-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物107)
Figure BDA0003455034580000622
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-10，制得化合物107：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.35(s,1H),7.57(d,J＝9.0Hz,2H),7.04(d,J＝9.0Hz,2H),6.92(s,2H),4.79(s,2H),3.77(s,3H),2.13(s,6H),1.32(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC22H25N3O5[M+H]+412.1867,found 412.1868。
实施例108
2-(4-((4-(4-甲氧基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物108)
Figure BDA0003455034580000623
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-10，不经水解制得化合物108：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.63(s,1H),7.46(d,J＝8.9Hz,2H),7.12–6.94(m,4H),4.90(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),3.85(s,3H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 462.3[M+Na]+。
实施例109
2-(4-((4-(4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物109)
Figure BDA0003455034580000624
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-11，制得化合物109：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.80(s,1H),8.44(s,1H),7.74(dd,J＝8.9,4.8Hz,2H),7.35(t,J＝8.8Hz,2H),6.93(s,2H),4.81(s,2H),2.13(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC21H22FN3O4[M+H]+400.1667,found 400.1675。
实施例110
2-(4-((4-(4-氟苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物110)
Figure BDA0003455034580000631
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-11，不经水解制得化合物110：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.46(s,1H),7.76(dd,J＝9.0,4.8Hz,2H),7.38(t,J＝8.8Hz,2H),6.96(s,2H),4.83(s,2H),4.17(q,J＝7.1Hz,2H),2.11(s,6H),1.37(s,6H),1.24(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 450.2[M+Na]+。
实施例111
2-(4-((4-(4-氰基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物111)
Figure BDA0003455034580000632
中间体D-13的合成
Figure BDA0003455034580000633
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对氰基苯胺，制得中间体D-13。
化合物111
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-13，制得化合物111：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.99(s,1H),8.62(s,1H),8.07(d,J＝8.5Hz,2H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.96(s,2H),4.85(s,2H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H22N4O4[M+H]+407.1719,found 407.1719。
实施例112
2-(4-((4-(4-氰基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物112)
Figure BDA0003455034580000634
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-13，不经水解制得化合物112：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(d,J＝8.8Hz,2H),7.81(d,J＝3.8Hz,2H),7.29(s,1H),7.03(s,2H),4.92(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,6H),1.48(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 457.2[M+Na]+。
实施例113
2-(2,6-二甲基-4-((4-(甲磺酰基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物113)
Figure BDA0003455034580000635
中间体D-14的合成
Figure BDA0003455034580000641
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对甲磺酰基苯胺，制得中间体D-14。
化合物113
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-14，制得化合物113：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.67(s,1H),8.08(d,J＝1.2Hz,4H),6.96(s,2H),4.85(s,2H),3.27(s,3H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H25N3O6S[M+H]+460.1542,found 460.1538。
实施例114
2-(2,6-二甲基-4-((4-(甲磺酰基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物114)
Figure BDA0003455034580000642
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-14，不经水解制得化合物114：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ8.07(d,J＝8.6Hz,2H),7.88(d,J＝8.6Hz,2H),7.80(s,1H),7.01(s,2H),4.90(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),3.07(s,3H),2.19(s,6H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 510.2[M+Na]+。
实施例115
2-(4-((4-(4-异丙基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物115)
Figure BDA0003455034580000643
中间体D-15的合成
Figure BDA0003455034580000644
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对异丙基苯胺，制得中间体D-15。
化合物115的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-15，制得化合物115：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),8.43(s,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),6.95(s,2H),4.83(s,2H),3.09–2.84(m,1H),2.15(s,6H),1.35(s,6H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H29N3O4[M+H]+424.2236,found 424.2241。
实施例116
2-(4-((4-(4-异丙基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物116)
Figure BDA0003455034580000651
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-15，不经水解制得化合物116：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.65(s,1H),7.46(d,J＝8.5Hz,2H),7.32(d,J＝8.4Hz,2H),7.01(s,2H),4.89(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),2.94(dt,J＝13.9,6.9Hz,1H),2.18(s,6H),1.45(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H),1.25(d,J＝6.9Hz,6H).MS(ESI):m/z 474.2[M+Na]+。
实施例117
2-(4-((4-([1,1'-联苯]-4-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物117)
Figure BDA0003455034580000652
中间体D-16的合成
Figure BDA0003455034580000653
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成4-苯基苯胺，制得中间体D-16。
化合物117的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-16，制得化合物117：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),8.56(s,1H),7.83(s,4H),7.66(t,J＝32.4Hz,2H),7.50(t,J＝7.4Hz,2H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(s,2H),4.85(s,2H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C27H27N3O4[M+H]+458.2080,found 458.2080。
实施例118
2-(4-((4-([1,1'-联苯]-4-基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物118)
Figure BDA0003455034580000654
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-16，不经水解制得化合物118：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.72(d,J＝8.9Hz,4H),7.68(d,J＝8.1Hz,2H),7.62(d,J＝7.0Hz,2H),7.49(t,J＝7.3Hz,2H),7.42(d,J＝6.7Hz,1H),7.06(s,2H),4.94(s,2H),4.31(q,J＝13.4,6.6Hz,2H),2.22(s,6H),1.48(s,6H),1.37(t,J＝6.8Hz,3H).MS(ESI):m/z 508.4[M+Na]+。
实施例119
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物119)
Figure BDA0003455034580000655
中间体D-17的合成
Figure BDA0003455034580000661
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成邻三氟甲基苯胺，制得中间体D-17。
化合物119的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-17，制得化合物119：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.21(s,1H),7.97(d,J＝7.5Hz,1H),7.90(t,J＝7.4Hz,1H),7.80(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(t,J＝7.3Hz,1H),6.89(s,2H),4.84(s,2H),2.16(s,6H),1.36(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H22F3N3O4[M+H]+458.2080,found 458.2080。
实施例120
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(2-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物120)
Figure BDA0003455034580000662
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-17，不经水解制得化合物120：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.86(d,J＝7.7Hz,1H),7.74(t,J＝7.7Hz,1H),7.64(t,J＝7.5Hz,1H),7.53(d,J＝7.6Hz,1H),7.49(s,1H),6.99(s,2H),4.94(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.22(s,6H),1.49(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z500.4[M+Na]+。
实施例121
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物121)
Figure BDA0003455034580000663
中间体D-18的合成
Figure BDA0003455034580000664
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中成间三氟甲基苯胺，制得中间体D-18。
化合物121的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-18，制得化合物121：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.64(s,1H),8.20(s,1H),8.08(d,J＝7.1Hz,1H),7.83–7.65(m,2H),6.96(s,2H),4.85(s,2H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC22H22F3N3O4[M+H]+458.2080,found 458.2080。
实施例122
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(3-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物122)
Figure BDA0003455034580000671
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-18，不经水解制得化合物122：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.91(s,1H),7.85(s,1H),7.77(s,1H),7.64(d,J＝4.8Hz,2H),7.04(s,2H),4.92(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,6H),1.48(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 500.2[M+Na]+。
实施例123
2-(2-氟-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物123)
Figure BDA0003455034580000672
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3-氟苯甲醛，制得化合物123：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.12(s,1H),8.65(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(d,J＝12.0Hz,1H),7.06(d,J＝7.9Hz,1H),6.97(t,J＝8.3Hz,1H),4.93(s,2H),1.50(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC20H17F4N3O4[M+H]+440.1233,found 440.1299。
实施例124
2-(2-氟-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物124)
Figure BDA0003455034580000673
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3-氟苯甲醛，不经水解制得化合物124：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝2.5Hz,4H),7.26(s,1H),7.15(dd,J＝11.3,1.9Hz,1H),7.06(d,J＝8.8Hz,1H),6.95(t,J＝8.2Hz,1H),4.95(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.58(s,6H),1.28(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 490.2[M+Na]+。
实施例125
2-(2-氯-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物125)
Figure BDA0003455034580000674
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3-氯苯甲醛，制得化合物125：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.22(s,1H),8.65(s,1H),8.02(d,J＝8.6Hz,2H),7.91(d,J＝8.7Hz,2H),7.43(d,J＝1.7Hz,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.90(d,J＝8.5Hz,1H),4.92(s,2H),1.53(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC20H17ClF3N3O4[M+H]+456.0938,found 456.0938。
实施例126
2-(2-氯-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物126)
Figure BDA0003455034580000681
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3-氯苯甲醛，不经水解制得化合物126：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(s,5H),7.44(d,J＝2.0Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),6.86(d,J＝8.4Hz,1H),4.94(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.56(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 506.3[M+Na]+。
实施例127
2-(2,6-二氟-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物127)
Figure BDA0003455034580000682
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3,5-二氟苯甲醛，制得化合物127：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.68(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.92(d,J＝8.6Hz,2H),7.11(d,J＝8.8Hz,2H),4.98(s,2H),1.44(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C20H16F5N3O4[M+H]+458.1139,found 458.1140。
实施例128
2-(2,6-二氟-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物128)
Figure BDA0003455034580000683
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3,5-二氟苯甲醛，不经水解制得化合物128：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝7.5Hz,1H),7.28(s,1H),6.97(d,J＝7.9Hz,1H),4.96(s,1H),4.26(q,J＝7.1Hz,1H),1.57(s,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,1H).MS(ESI):m/z 508.1[M+Na]+。
实施例129
2-(2,6-二氯-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物129)
Figure BDA0003455034580000684
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3,5-二氯苯甲醛，制得化合物129：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.91(s,1H),8.68(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.45(s,2H),4.98(s,2H),1.46(s,3H).HRMS(ESI)calcd.for C20H16Cl2F3N3O4[M+H]+490.0548,found 490.0545。
实施例130
2-(2,6-二氯-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物130)
Figure BDA0003455034580000691
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3,5-二氯苯甲醛，不经水解制得化合物130：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝7.5Hz,4H),7.35(s,1H),7.28(s,2H),4.95(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.60(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 540.1[M+Na]+。
实施例131
2-(4-((4-(4-乙基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物131)
Figure BDA0003455034580000692
中间体D-19的合成
Figure BDA0003455034580000693
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对乙基苯胺，制得中间体D-19。
化合物131的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-19，制得化合物131：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.44(s,1H),7.61(d,J＝8.3Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),6.95(s,2H),4.83(s,2H),2.65(q,J＝7.6Hz,2H),2.15(s,6H),1.35(s,6H),1.20(t,J＝7.6Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C23H27N3O4[M+H]+410.2080,found 410.2080。
实施例132
2-(4-((4-(4-乙基苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2,6-二甲基苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物132)
Figure BDA0003455034580000694
参照实施例55的方法，将实施例55中的中间体I-3替换成中间体D-19，不经水解制得化合物132：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,2H),7.31(d,J＝8.4Hz,2H),7.04(s,2H),4.92(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.70(q,J＝7.6Hz,2H),2.21(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),1.28(t,3H).MS(ESI):m/z460.2[M+Na]+。
实施例133
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酸(化合物133)
Figure BDA0003455034580000701
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物133：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.61(s,1H),8.01(d,J＝8.5Hz,2H),7.89(d,J＝8.7Hz,2H),6.97(s,2H),4.83(s,2H),4.33(s,2H),2.20(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C20H18F3N3O4[M+H]+422.1322,found 422.1327。
实施例134
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物134)
Figure BDA0003455034580000702
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物134：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(s,4H),7.08(s,2H),4.93(s,2H),4.39(s,2H),4.31(q,J＝7.0Hz,2H),2.31(s,6H),1.34(t,J＝7.1Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C22H22F3N3O4[M+H]+450.1635,found 450.1644。
实施例135
2-(4-((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物135)
Figure BDA0003455034580000703
参照实施例55的方法，将实施例55中的4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基苯甲醛，制得化合物135：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),8.51(s,1H),7.72(s,4H),7.22(d,J＝8.5Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),4.88(s,2H),1.50(s,6H).MS(ESI):m/z454.1[M+Na]+。
实施例136
2-(4-((4-(4-溴苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物136)
Figure BDA0003455034580000704
参照实施例55的方法，将实施例55中的4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基苯甲醛，不经水解制得化合物136：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.68(s,1H),7.62(d,J＝8.8Hz,2H),7.48(d,J＝8.8Hz,2H),7.31(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),4.96(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.27(s,6H),0.87(t,3H).MS(ESI):m/z 482.1[M+Na]+。
实施例137
2-(4-((4-(4-三氟甲苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物137)
Figure BDA0003455034580000711
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基苯甲醛，制得化合物137：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.06(s,1H),8.64(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(d,J＝8.6Hz,2H),6.80(d,J＝8.6Hz,2H),4.90(s,2H),1.50(s,6H).MS(ESI):m/z 444.2[M+Na]+。
实施例138
2-(4-((4-(4-三氟甲苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物138)
Figure BDA0003455034580000712
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基苯甲醛，不经水解制得化合物138：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(s,4H),7.32(d,J＝8.5Hz,2H),6.84(d,J＝8.5Hz,2H),4.97(s,2H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),1.60(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 472.2[M+Na]+。
实施例139
2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酸(化合物139)
Figure BDA0003455034580000713
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3-甲基-4-羟基苯甲醛，溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，制得化合物139：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.02(s,1H),8.62(s,1H),8.02(d,J＝8.3Hz,2H),7.91(d,J＝8.2Hz,2H),7.14(s,1H),7.10(d,J＝8.6Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),4.86(s,2H),4.68(s,2H),2.18(s,3H).MS(ESI):m/z 430.2[M+Na]+。
实施例140
2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物140)
Figure BDA0003455034580000721
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3-甲基-4-羟基苯甲醛，溴代异丁酸乙酯替换成2-溴乙酸乙酯，不经水解制得化合物140：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝4.4Hz,4H),7.28(s,2H),7.23(d,J＝8.5Hz,1H),6.69(d,J＝8.2Hz,1H),4.95(s,2H),4.64(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),2.31(s,3H),1.32(t,3H).MS(ESI):m/z 458.2[M+Na]+。
实施例141
2-(2-三氟甲氧基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酸(化合物141)
Figure BDA0003455034580000722
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3-三氟甲氧基苯甲醛，制得化合物141：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.23(s,1H),8.66(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,2H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.36(s,1H),7.27(d,J＝8.5Hz,1H),6.94(d,J＝8.5Hz,1H),4.95(s,2H),1.52(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC21H17F6N3O5[M+H]+506.1151,found 506.1152。
实施例142
2-(2-三氟甲氧基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物142)
Figure BDA0003455034580000723
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3-三氟甲氧基苯甲醛，不经水解制得化合物142：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(s,4H),7.33(s,1H),7.28(s,1H),7.24(d,J＝8.7Hz,1H),6.88(d,J＝8.4Hz,1H),4.98(s,2H),4.24(q,J＝7.0Hz,2H),1.61(s,6H),1.26(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z 556.1[M+Na]+。
实施例143
2-(2-氯-6-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物143)
Figure BDA0003455034580000724
参照实施例55的方法，将实中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲醛，制得化合物143：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.82(s,1H),8.67(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),7.25(s,1H),7.13(s,1H),4.91(s,2H),2.21(s,3H),1.41(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H19ClF3N3O4[M+H]+470.1094,found 470.1091。
实施例144
2-(2-氯-6-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物144)
Figure BDA0003455034580000731
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲醛，不经水解制得化合物144：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.26(s,1H),7.11(s,1H),4.93(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.54(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z520.1[M+Na]+。
实施例145
2-(2-氯-6-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物145)
Figure BDA0003455034580000732
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲醛，制得化合物145：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),8.56(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),7.24(s,1H),7.12(s,1H),4.90(s,2H),2.21(s,3H),1.41(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H19ClF3N3O5[M+H]+486.1044,found 486.1047。
实施例146
2-(2-氯-6-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物146)
Figure BDA0003455034580000733
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3-氯-4-羟基-5-甲基苯甲醛，不经水解制得化合物146：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.26(s,1H),7.11(s,1H),4.93(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.25(s,3H),1.54(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z536.1[M+Na]+。
实施例147
2-(2-三氟甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酸(化合物147)
Figure BDA0003455034580000734
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3-三氟甲基苯甲醛，制得化合物147：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.34(s,1H),8.65(s,1H),8.01(d,J＝8.6Hz,2H),7.91(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(s,1H),7.53(d,J＝8.7Hz,1H),6.91(d,J＝8.6Hz,1H),4.98(s,2H),1.54(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC21H17F6N3O4[M+H]+490.1202,found 490.1204。
实施例148
2-(2-三氟甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)乙酸乙酯(化合物148)
Figure BDA0003455034580000741
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3-三氟甲基苯甲醛，不经水解制得化合物148：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(d,J＝3.0Hz,5H),7.65(s,1H),7.53–7.42(m,1H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),5.00(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.63(s,6H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 540.1[M+Na]+。
实施例149
2-(2,6-二氯-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物149)
Figure BDA0003455034580000742
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3,5-二氯-4-羟基苯甲醛，制得化合物149:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.92(s,1H),8.58(s,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.56(d,J＝8.7Hz,2H),7.44(s,2H),4.98(s,2H),1.47(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C20H16Cl2F3N3O5[M+H]+506.0497,found 506.0503。
实施例150
2-(2,6-二氯-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物150)
Figure BDA0003455034580000743
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3,5-二氯-4-羟基苯甲醛，不经水解制得化合物150:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.38(s,1H),7.35(s,2H),7.28(s,1H),4.95(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),1.60(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 556.1[M+Na]+。
实施例151
2-(2-氟-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物151)
Figure BDA0003455034580000751
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3-氟-4-羟基苯甲醛，制得化合物151:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.16(s,1H),8.55(s,1H),7.87(d,J＝9.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.20(d,J＝10.7Hz,1H),7.06(d,J＝8.5Hz,1H),6.97(t,J＝8.4Hz,1H),4.92(s,2H),1.50(s,6H).HRMS(ESI)calcd.forC20H17F4N3O5[M+H]+456.1183,found 456.1182。
实施例152
2-(2-氟-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物152)
Figure BDA0003455034580000752
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3-氟-4-羟基苯甲醛，不经水解制得化合物152:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,2H),7.36(d,J＝8.7Hz,2H),7.16(d,J＝11.2Hz,1H),7.07(d,J＝8.7Hz,1H),6.97(t,J＝8.3Hz,1H),4.97(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.59(s,6H),1.30(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z 506.1[M+Na]+。
实施例153
2-甲基-2-(4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物153)
Figure BDA0003455034580000753
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换对羟基苯甲醛，制得化合物153:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.09(s,1H),8.52(s,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,2H),7.55(d,J＝8.4Hz,2H),7.23(d,J＝8.4Hz,2H),6.80(d,J＝8.5Hz,2H),4.88(s,2H),1.50(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C20H18F3N3O5[M+H]+438.1277,found438.1267。
实施例154
2-甲基-2-(4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物154)
Figure BDA0003455034580000754
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换对羟基苯甲醛，不经水解制得化合物154:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.69(s,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.37(s,1H),7.33(d,J＝3.0Hz,2H),7.30(s,1H),6.83(d,J＝8.6Hz,2H),4.97(s,2H),4.25(q,J＝7.1Hz,2H),1.60(s,6H),1.28(t,3H).MS(ESI):m/z 488.1[M+Na]+。
实施例155
2-(2,6-二氟-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物155)
Figure BDA0003455034580000761
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3,5-氟-4羟基苯甲醛，制得化合物155:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.58(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.10(d,J＝8.8Hz,2H),4.97(s,2H),1.44(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C20H16F5N3O5[M+H]+474.1088,found 474.1087。
实施例156
2-(2,6-二氟-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物156)
Figure BDA0003455034580000762
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3,5-氟-4羟基苯甲醛，不经水解制得化合物156:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.37(d,J＝8.7Hz,2H),6.96(d,J＝8.1Hz,2H),4.96(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.57(s,6H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 524.1[M+Na]+。
实施例157
2-甲基-2-(4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙酸(化合物157)
Figure BDA0003455034580000763
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3-三氟甲基苯甲醛，制得化合物157:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.35(s,1H),8.53(s,1H),7.86(d,J＝9.0Hz,2H),7.62(s,1H),7.55(d,J＝8.7Hz,2H),7.50(s,1H),6.92(d,J＝8.6Hz,1H),4.97(s,2H),1.54(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C21H17F6N3O5[M+H]+506.1151,found 506.1154。
实施例158
2-甲基-2-(4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-2-(三氟甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物158)
Figure BDA0003455034580000764
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3-三氟甲基苯甲醛，不经水解制得化合物158:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.64(d,J＝8.7Hz,3H),7.47(d,J＝8.5Hz,1H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),6.81(d,J＝8.6Hz,1H),4.99(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),1.64(s,6H),1.26(t,3H).MS(ESI):m/z556.1[M+Na]+。
实施例159
2-(2-氯-6-氟-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物159)
Figure BDA0003455034580000771
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3-氯-5-氟-4-羟基苯甲醛，制得化合物159:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.94(s,1H),8.58(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.57(d,J＝8.6Hz,2H),7.31(s,1H),7.23(d,J＝11.5Hz,1H),4.97(s,2H),1.46(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C20H16ClF4N3O5[M+H]+490.0793,found 490.0795。
实施例160
2-(2-氯-6-氟-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物160)
Figure BDA0003455034580000772
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3-氯-5-氟-4-羟基苯甲醛，不经水解制得化合物160:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.37(d,J＝8.6Hz,2H),7.24(s,1H),7.06(dd,J＝10.7,1.9Hz,1H),4.95(s,2H),4.28(q,J＝7.1Hz,2H),1.58(s,6H),1.33(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z540.1[M+Na]+。
实施例161
2-(2,6-二溴-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物161)
Figure BDA0003455034580000773
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3,5-二溴-4-羟基苯甲醛，制得化合物161:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.89(s,1H),8.58(s,1H),7.88(d,J＝7.7Hz,2H),7.63(s,2H),7.57(d,J＝8.3Hz,2H),4.98(s,2H),1.51(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C20H16Br2F3N3O5[M+H]+593.9487,found 593.9483。
实施例162
2-(2,6-二溴-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物162)
Figure BDA0003455034580000781
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换3,5-二溴-4-羟基苯甲醛，不经水解制得化合物162:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.74(s,1H),7.65(d,J＝8.8Hz,2H),7.57(s,2H),7.37(d,J＝8.5Hz,2H),4.94(s,2H),4.31(q,J＝7.0Hz,2H),1.64(s,6),1.38(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 644.0[M+Na]+。
实施例163
2-甲基-2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)苯氧基)丙酸(化合物163)
Figure BDA0003455034580000782
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醛，制得化合物163:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),8.56(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),7.47(d,J＝14.8Hz,2H),4.98(s,2H),2.22(s,3H),1.37(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H19F6N3O5[M+H]+520.1307,found520.1305。
实施例164
2-甲基-2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物164)
Figure BDA0003455034580000783
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醛，不经水解制得化合物164:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.73(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.50(s,1H),7.36(d,J＝8.6Hz,3H),4.99(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.50(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z570.1[M+Na]+。
实施例165
2-甲基-2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)苯氧基)丙酸(化合物165)
Figure BDA0003455034580000784
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醛，制得化合物165:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.03(s,1H),8.67(s,1H),8.03(d,J＝8.6Hz,2H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝14.2Hz,2H),5.00(s,2H),2.22(s,3H),1.37(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H19F6N3O4[M+H]+504.1358,found 504.1359。
实施例166
2-甲基-2-(2-甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)-6-(三氟甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物166)
Figure BDA0003455034580000791
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换4-羟基-3-甲基-5-(三氟甲基)苯甲醛，不经水解制得化合物166:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(s,1H),7.78(s,3H),7.50(s,1H),7.40(s,1H),7.28(s,1H),5.00(s,2H),4.31(q,J＝7.1Hz,2H),2.24(s,3H),1.50(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 554.2[M+Na]+。
实施例167
2-(2,6-二甲基-4-(1-(5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物167)
Figure BDA0003455034580000792
中间体L-3的合成
将中间体K-1(13.2g,50mmol)溶于100mL THF中，氩气保护，在-78℃的条件下，缓慢加入甲基溴化镁(11.4mL,100mmol)的THF溶液，在-78℃的条件下反应3h。反应结束后，加入50mL饱和氯化铵溶液，室温搅拌30min。减压蒸除溶剂，残余物加水(100mL)稀释，乙酸乙酯(100mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(200mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到中间体L-3(无色液体，7.3g)
化合物168的合成
将中间体L-3(361.4mg，1.3mmol)溶于5mL无水二氯甲烷(DCM)，加入三乙胺(262.6mg，2.6mmol)和甲基磺酰氯(MsCl)(229.2mg，2mmol)，室温搅拌2小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂。残余物用乙腈(10mL)溶解，加入中间体D-3(318.5mg，1.3mmol)和碳酸铯(1.07g，3.3mmol)，室温搅拌3小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到化合物168(无色液体,519.8mg)。
化合物167的合成
将化合物168(80mg，0.16mmol)溶于甲醇(3mL)，加1N NaOH溶液(0.78mL)，将反应体系移入油浴中，在80℃条件下反应4小时。反应结束后，冷至室温，加1N HCl溶液调pH至4，减压蒸除溶剂。残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：1)纯化，得到化合物167(白色固体，33.7mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.54(s,1H),7.87(d,J＝8.9Hz,2H),7.54(d,J＝8.8Hz,2H),7.01(s,2H),5.33(q,J＝6.9Hz,1H),2.16(s,6H),1.66(d,J＝7.0Hz,3H),1.34(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H24F3N3O5[M+H]+480.1746,found 480.1746。
实施例168
2-(2,6-二甲基-4-(1-(5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物168)
Figure BDA0003455034580000801
参照实施例167的方法，不经水解制得化合物168：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.06(s,2H),5.47(q,J＝7.1Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,6H),1.78(d,J＝7.1Hz,3H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 530.2[M+Na]+。
实施例169
2-(2,6-二甲基-4-(1-(5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物169)
Figure BDA0003455034580000802
参照实施例167的方法，将实施例167中的D-3替换成D-1，制得化合物169:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.65(s,1H),8.03(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.5Hz,2H),7.02(s,2H),5.35(q,J＝6.9Hz,1H),2.16(s,6H),1.67(d,J＝7.0Hz,3H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C23H24F3N3O4[M+H]+464.1797,found 464.1797。
实施例170
2-(2,6-二甲基-4-(1-(5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物170)
Figure BDA0003455034580000803
参照实施例167的方法，将实施例167中的D-3替换成D-1，不经水解制得化合物170:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.8Hz,2H),7.75(d,J＝9.2Hz,2H),7.28(s,1H),7.07(s,2H),5.47(q,J＝7.1Hz,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,6H),1.79(d,J＝7.1Hz,3H),1.48(d,J＝3.3Hz,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 514.2[M+Na]+。
实施例171
2-(2,6-二甲基-4-(1-(5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物171)
Figure BDA0003455034580000811
参照实施例167的方法，将实施例167中的甲基溴化镁替换成乙基溴化镁，制得化合物171:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.56(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.54(d,J＝8.7Hz,2H),7.05(s,2H),5.03(q,J＝9.7,5.8Hz,1H),2.16(s,6H),2.12–1.91(m,2H),1.35(s,6H),0.83(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26F3N3O5[M+H]+494.1903,found 494.1902。
实施例172
2-(2,6-二甲基-4-(1-(5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物172)
Figure BDA0003455034580000812
参照实施例167的方法，将实施例167中的甲基溴化镁替换成乙基溴化镁，不经水解制得化合物172:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.72(s,1H),7.65(d,J＝9.0Hz,2H),7.34(d,J＝8.4Hz,2H),7.08(s,2H),5.13(t,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,6H),2.17–2.02(m,2H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z 544.2[M+Na]+。
实施例173
2-(2,6-二甲基-4-(1-(5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物173)
Figure BDA0003455034580000813
参照实施例167的方法，将实施例167中的D-3替换成D-1，甲基溴化镁替换成乙基溴化镁，制得化合物173:1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.66(s,1H),8.03(d,J＝8.5Hz,2H),7.90(d,J＝8.7Hz,2H),7.05(s,2H),5.04(q,J＝9.5,5.8Hz,1H),2.16(s,6H),2.14–1.88(m,2H),1.35(s,6H),0.84(t,J＝7.2Hz,3H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26F3N3O4[M+H]+478.1954,found 478.1957。
实施例174
2-(2,6-二甲基-4-(1-(5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物174)
Figure BDA0003455034580000821
参照实施例167的方法，将实施例167中的D-3替换成D-1，甲基溴化镁替换成乙基溴化镁，不经水解制得化合物174:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝5.2Hz,2H),7.78(s,1H),7.75(d,J＝9.0Hz,2H),7.08(s,2H),5.13(t,1H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,6H),2.18–1.92(m,2H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z 528.2[M+Na]+。
实施例175
2-(2,6-二甲基-4-((3-甲基-5-氧-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物175)
Figure BDA0003455034580000822
中间体F-1的合成
将对三氟甲基苯胺(1.24mL，10mmol)溶于乙酸乙酯(EA)(25mL)，加入吡啶(Py)(0.885mL，11mmol)，在冰浴的条件下缓慢加入氯甲酸苯酯(1.38mL，11mmol)，室温搅拌，反应4小时。反应结束后，反应液用水(50mL x 3)洗涤。有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤。减压蒸除溶剂，得中间体F-1粗品(褐色固体，3.116g)。
中间体F-2的合成
将中间体F-1(1.687g，6mmol)溶于乙二醇二甲醚(20mL)，加入98％水合肼(1mL)，室温搅拌，12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，得到中间体F-2粗品(黄色固体，1.12g)。
中间体F-3的合成
将中间体F-2(438mg，2mmol)溶于DCM(20mL)，在冰浴条件下加入原乙酸三乙酯(5mL，27mmol)和甲酸(20μL，0.52mmol)，缓慢升至室温，反应12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂至5mL。往残余物中加入石油醚(20mL)，抽滤，得到中间体F-3(白色固体，370mg)。
中间体F-4的合成
将中间体F-3(289mg，1mmol)加入六甲基二硅氮烷(12mL)，加入硫酸铵(6mg，0.045mmol)，氩气换气三次，将体系移入油浴中，130℃条件下反应16小时。反应结束后，冷至室温，减压蒸除溶剂，加入甲苯(8mL x 2)后再减压蒸除溶剂。残余物加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂，得中间体F-4(白色固体，172mg)。
化合物176的合成
将中间体F-4(97mg，0.4mmol)溶于乙腈(5mL)，加入化合物K-3(170mg，0.52mmol)和碳酸铯(326mg，1mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2：1)纯化，得到化合物176(无色液体，160mg)。
化合物175的合成
将化合物176(150mg，0.305mmol)溶于甲醇(3mL)，加1N NaOH溶液(1.5mL)，将反应体系移入油浴中，在80℃条件下反应4小时。反应结束后，冷至室温，加1N HCl溶液调pH至4，减压蒸除溶剂。残余物加水(10mL)稀释，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂。残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝80：1)纯化，得到化合物131(白色固体，37mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.84(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),6.98(s,2H),4.79(s,2H),2.17(s,6H),2.15(s,3H),1.36(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C19H19N3O4S[M+H]+464.1792,found 464.1799。
实施例176
2-(2,6-二甲基-4-((3-甲基-5-氧-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物176)
Figure BDA0003455034580000831
参照实施例175的方法，不经水解制得化合物176：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.5Hz,2H),7.75(d,J＝8.3Hz,2H),6.98(s,2H),4.79(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.15(s,3H),2.13(s,6H),1.38(s,6H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 514.3[M+Na]+。
实施例177
2-甲基-2-(2-甲基-4-((3-甲基-5-氧-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物177)
Figure BDA0003455034580000832
中间体G-1的合成
Figure BDA0003455034580000833
参考实施例55中间体K-3的方法，将4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3-甲基苯甲醛，制得中间体G-1。
化合物177的合成
参照实施例175的方法，将实施例175中的K-3替换成G-1，制得化合物177：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.04(s,1H),7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.14(s,1H),7.06(d,J＝8.3Hz,1H),6.66(d,J＝8.3Hz,1H),4.79(s,2H),2.15(s,3H),2.13(s,3H),1.51(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H22F3N3O4[M+H]+450.1635,found 450.1641。
实施例178
2-甲基-2-(2-甲基-4-((3-甲基-5-氧-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物178)
Figure BDA0003455034580000841
参照实施例175的方法，将实施例175中的K-3替换成G-5，不经水解制得化合物178：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.93(d,J＝8.4Hz,2H),7.74(d,J＝8.3Hz,2H),7.16(s,1H),7.06(d,J＝8.2Hz,1H),6.59(d,J＝8.3Hz,1H),4.80(s,2H),4.18(q,J＝7.1Hz,2H),2.16(s,3H),2.14(s,3H),1.53(s,6H),1.20(dd,J＝16.1,9.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 500.3[M+Na]+
实施例179
2-(4-(((4-([[1,1'-联苯]-4-基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸(化合物179)
Figure BDA0003455034580000842
化合物180的合成
将实施例11制得的化合物11(102mg，0.2mmol)、苯硼酸频哪醇酯(70.5mg，0.3mmol)、[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(Pd(dppf)Cl2)(43.9mg，0.06mmol)和碳酸钠(Na2CO3)(32mg，0.3mmol)，氩气换气三次，加入甲苯(PhMe)(4mL)和水(0.4mL)。将反应体系移入油浴中，在80℃条件下反应12小时。反应结束后，冷至室温，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1：1)纯化，得到化合物180(白色固体，93.1mg)。
化合物179的合成
将化合物180(93.1mg，0.2mmol)溶于甲醇(4mL)，加入1N NaOH溶液(98mg，0.2mmol)，室温搅拌24小时。反应结束后，用1N HCl溶液调pH至4，减压蒸除溶剂，残余物加水稀释(15mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：1)纯化，得化合物179(白色固体，24.8mg)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ7.68–7.56(m,4H),7.45(t,J＝7.5Hz,2H),7.40–7.31(m,3H),6.90(s,2H),3.50(s,2H),3.34(s,2H),2.47–2.27(m,8H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).MS(ESI):m/z 473.3[M+H]+。
实施例180
2-(4-(((4-([[1,1'-联苯]-4-基]-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫基)-2-甲基苯氧基)乙酸乙酯(化合物180)
Figure BDA0003455034580000851
参照实施例179的方法，不经水解制得化合物180：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.59(t,J＝8.2Hz,4H),7.48(t,J＝7.4Hz,2H),7.41(d,J＝7.2Hz,1H),7.35(d,J＝6.5Hz,2H),6.66(d,J＝9.1Hz,1H),5.19(s,2H),4.63(s,2H),4.27(q,J＝7.2Hz,2H),2.27(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 498.1[M+Na]+。
实施例181
2-(2-甲基-4-((((5-氧代-4-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫代)苯氧基)乙酸(化合物181)
Figure BDA0003455034580000852
参照实施例179的方法，将苯硼酸频哪醇酯替换成对三氟甲基苯硼酸频哪醇酯，制得化合物181：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.97(s,1H),8.59(s,1H),7.93(dd,J＝13.9,8.4Hz,4H),7.81(dd,J＝15.5,8.5Hz,4H),7.27(d,J＝6.4Hz,2H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),5.18(s,2H),4.69(s,2H),2.14(s,3H).MS(ESI):m/z 538.1[M+Na]+。
实施例182
2-(2-甲基-4-((((5-氧代-4-(4'-(三氟甲基)-[1,1'-联苯]-4-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫代)苯氧基)乙酸乙酯(化合物182)
Figure BDA0003455034580000853
参照实施例179的方法，将苯硼酸频哪醇酯替换成对三氟甲基苯硼酸频哪醇酯，不经水解制得化合物182：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(s,1H),7.74(d,J＝8.6Hz,3H),7.72–7.68(m,3H),7.63(d,J＝8.7Hz,2H),7.35(d,J＝6.8Hz,2H),6.66(d,J＝9.1Hz,1H),5.18(s,2H),4.63(s,2H),4.27(q,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 566.1[M+Na]+。
实施例183
2-(2-甲基-4-((((5-氧代-4-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫代)苯氧基)乙酸(化合物183)
Figure BDA0003455034580000861
参照实施例179的方法，将苯硼酸频哪醇酯替换成对三氟甲氧基苯硼酸频哪醇酯，制得化合物183：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ13.07(s,1H),8.57(s,1H),7.84(d,J＝8.8Hz,4H),7.75(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝8.1Hz,2H),7.27(d,J＝6.5Hz,2H),6.80(d,J＝9.2Hz,1H),5.17(s,2H),4.69(s,2H),2.14(s,3H).MS(ESI):m/z 554.1[M+Na]+。
实施例184
2-(2-甲基-4-((((5-氧代-4-(4'-(三氟甲氧基)-[1,1'-联苯]-4-基]-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫代)苯氧基)乙酸乙酯(化合物184)
Figure BDA0003455034580000862
参照实施例179的方法，将苯硼酸频哪醇酯替换成对三氟甲氧基苯硼酸频哪醇酯，不经水解制得化合物184：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.76(s,1H),7.67(d,J＝8.6Hz,2H),7.60(m,4H),7.34(t,J＝7.2Hz,4H),6.66(d,J＝9.1Hz,1H),5.18(s,2H),4.63(s,2H),4.26(q,J＝7.1Hz,2H),2.27(s,3H),1.30(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z582.1[M+Na]+。
实施例185
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-二氘代甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物185)
Figure BDA0003455034580000863
中间体M-1的合成
将4-羟基-3,5-二甲基苯甲酸甲酯(180mg,1mmol)溶于无水四氢呋喃(5mL)中，在冰浴条件下缓慢加入氘代四氢铝锂(76mg,2mmol)，加料完成后，反应体系缓慢升至室温，搅拌过夜。减压蒸除溶剂，残余物加入水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到化合物M-1的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体M-2的合成
将上步反应得到的M-1粗品溶于乙腈(10mL)，加入溴代异丁酸乙酯(433μL,3mmol)、碳酸铯(326mg,1mmol)、碳酸钾(276mg,2mmol)和碘化钾(12mg，0.07mmol)。将体系移入油浴中，80℃条件下反应36小时。反应结束后，冷至室温，抽滤，滤液减压蒸除溶剂，残余物加水(20mL)稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，用1N氢氧化钠(20mL x 3)和饱和食盐水(20mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝200：1)纯化，得到中间体M-2(黄色液体，150mg)。
中间体M-3的合成
将M-2(150mg,0.56mmol)溶于DCM(5mL)，加入四溴化碳(278mg,0.84mmol)，在冰浴条件下缓慢加入三苯基膦(205mg,0.78mmol)，加料完成后，反应体系缓慢升至室温，反应8小时。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得到化合物M-3(黄色液体,148mg)。
化合物186的合成
将中间体D-3(73.5mg,0.3mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入M-3(148.5mg,0.45mmol)、碳酸铯(244.5mg,0.75mmol)室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到化合物186(白色固体，105.7mg)。
化合物185的合成
将化合物186(15mg,0.03mmol)溶于甲醇(2mL)，加入1N NaOH溶液(0.15mL)，室温搅拌24小时。反应结束后，用1N HCl溶液调pH至4，减压蒸除溶剂，残余物加水稀释(5mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(10mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：1)纯化，得化合物185(白色固体，11.8mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.86(s,1H),8.43(s,1H),7.60(d,J＝8.2Hz,2H),7.39(d,J＝8.3Hz,2H),6.95(s,2H),4.83(s,2H),3.09–2.84(m,1H),2.15(s,6H),1.35(s,6H),1.22(d,J＝6.9Hz,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H20D2F3N3O5[M+H]+468.1715,found 468.1715。
实施例186
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-二氘代甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物186)
Figure BDA0003455034580000871
参照实施例185的方法，不经水解制得化合物186:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.03(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 518.0[M+Na]+。
实施例187
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-二氘代甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物187)
Figure BDA0003455034580000881
参照实施例185的方法，将中间体D-3替换成中间体D-1，制得化合物187：1H NMR(300MHz,DMSO)δ12.85(s,1H),8.64(s,1H),8.04(d,J＝8.5Hz,2H),7.92(d,J＝8.5Hz,2H),6.97(s,2H),2.16(s,6H),1.35(s,6H).HRMS(ESI)calcd.for C22H20D2F3N3O4[M+H]+451.1688,found 451.1688。
实施例188
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)-二氘代甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物188)
Figure BDA0003455034580000882
参照实施例187的方法，不经水解制得化合物188：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.87–7.68(m,5H),7.04(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.21(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 502.2[M+Na]+。
实施例189
2-(2,6-二乙基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物189)
Figure BDA0003455034580000883
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-3，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3,5-二乙基苯甲醛，制得化合物189：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.54(s,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),7.00(s,2H),4.88(s,2H),2.57(q,4H),1.35(s,6H),1.12(t,J＝7.4Hz,6H).HRMS(ESI)calcd.for C24H26F3N3O5[M+H]+494.1903,found 494.1903。
实施例190
乙基2-(2,6-二乙基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-丙酸甲酯(化合物190)
Figure BDA0003455034580000884
参照实施例189的方法，不经水解制得化合物190：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.66(d,J＝9.0Hz,2H),7.36(d,J＝8.5Hz,2H),7.08(s,2H),4.96(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.59(q,J＝7.5Hz,4H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(t,J＝7.5Hz,6H).MS(ESI):m/z 544.2[M+Na]+。
实施例191
2-(2,6-二乙基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物191)
Figure BDA0003455034580000891
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-1，4-羟基-3,5-二甲基苯甲醛替换成4-羟基-3,5-二乙基苯甲醛，制得化合物191：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.65(s,1H),8.04(d,J＝7.9Hz,2H),7.92(d,J＝8.2Hz,2H),7.01(s,2H),4.90(s,2H),2.58(q,J＝6.9Hz,4H),1.35(s,6H),1.12(t,J＝6.7Hz,6H).HRMS(ESI)calcd.forC24H26F3N3O4[M+H]+478.1954,found 478.1954。
实施例192
乙基2-(2,6-二乙基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-丙酸甲酯(化合物192)
Figure BDA0003455034580000892
参照实施例191的方法，不经水解制得化合物192：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ8.04–7.60(m,5H),7.08(s,2H),4.97(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),2.59(q,J＝7.5Hz,4H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H),1.20(t,J＝7.5Hz,6H).MS(ESI):m/z 528.2[M+Na]+。
实施例193
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸二异丙胺盐(化合物193)
Figure BDA0003455034580000893
将实施例61制得的化合物61(80mg，0.17mmol)溶于DCM(2mL)，加入二异丙胺(29mL，0.20mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物加入正己烷(2ml)分散，加入DCM(5滴)，室温搅拌半小时。抽滤，得到化合物193(白色固体，83mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ8.52(s,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.55(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(s,2H),4.82(s,2H),3.12(dt,J＝12.6,6.3Hz,2H),2.17(s,6H),1.29(s,6H),1.12(d,J＝6.3Hz,12H)。
实施例194
2-(2,6-二甲基-4-(2-(5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物194)
Figure BDA0003455034580000901
中间体J-1的合成
将2,6-二甲基苯酚(1.2g,10mmol)溶解于乙腈(15mL)中，加2-溴异丁酸乙酯(3.4mL,30mmol)和碳酸铯(8.1g,25mmol)。反应体系升温至80℃，搅拌12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂。向残余物中加入水(20mL)。混合物用EA(50mL x 3)萃取，有机相用1N NaOH(20mL x 3)和饱和食盐水(20mL)洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂，残余物即J-1粗品，直接用于下一步反应。
中间体J-2的合成
在氩气保护和冰浴条件下，向AlCl3(3.2g，24mmol)加入DCM(20mL)、溴乙酰溴(2.1mL，24mmol)。混合物室温搅拌1小时。冰浴条件下，向混合物中加入J-1(1.9g，8mmol)，在室温下搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂。向残余物加入水(20mL)，EA萃取(20mL×3)，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物即J-2粗品，直接用于下一步反应。
中间体J-3的合成
将中间体J-2(1.8g，5mmol)溶于三氟乙酸(15mL)中，加入三乙基硅烷(1.0mL，7.5mmol)。反应体系升温至70℃，搅拌12小时。反应结束后，冷至室温，在冰浴条件下加入水(20mL)稀释，混合物在室温下搅拌10分钟。减压蒸除溶剂，残余物用EA(20mL x 3)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠(20mL)和饱和食盐水(20mL)洗涤。减压蒸除溶剂，残余物即J-3粗品，直接用于下一步反应。
化合物195的合成
将中间体D-1(91.2mg，0.4mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入J-3(180mg，0.6mmol)和碳酸铯(130mg，1mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析(EA/PE＝1:5)纯化，得到化合物195(白色固体，125mg)。
化合物194的合成
将化合物195(125mg,0.26mmol)溶于MeOH(3mL)中，加入1N NaOH(1.3mL,1.3mmol)。反应体系升温至80℃，搅拌12小时。反应结束后，冷至室温，加入1N HCl(1.3mL)，减压蒸除溶剂。残余物加入水(10mL)并用EA(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL x1)洗涤。减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100:1)纯化，得到化合物194(白色固体，78.9mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H),8.63(s,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,2H),7.90(d,J＝8.8Hz,2H),6.82(s,2H),3.94(t,J＝7.0Hz,2H),2.87(t,J＝7.2Hz,2H),2.10(s,6H),1.29(s,6H).HRMS(ESI):exact mass calculated for C23H24F3N3O4[M+H]+464.1797,found 464.1793。
实施例195
2-(2,6-二甲基-4-(2-(5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)乙基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物195)
Figure BDA0003455034580000911
参照实施例194的方法，不经水解制得化合物195:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84–7.69(m,4H),7.28(s,1H),6.86(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),4.07(t,2H),3.00(t,2H),2.18(s,6H),1.46(s,6H),1.37(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 514.2[M+Na]+。
实施例196
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物196)
Figure BDA0003455034580000912
中间体K-4的合成
将中间体K-1(1.4g，10mmol)溶于DCM(15mL)中，加3-氯过苯甲酸(3.5g，20mmol)和对甲苯磺酸(172mg，1mmol)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后，抽滤，滤液加入水(50mL)并用EA(50mL x 3)萃取，有机相用饱和碳酸氢钠(50mL x 3)和饱和食盐水(30mL)洗涤，无水MgSO4干燥，减压蒸除溶剂。在氮气保护下向残余物加入EtOH(20mL)和乙醇钠(0.8g，11mmol)的EtOH溶液(10mL)。反应混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后，用1N HCl(11mL)将混合物调节至pH＝3，减压蒸除溶剂。残余物加水(10mL)并用EA(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤。减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析(EA/PE＝1:3)纯化，得到中间体K-4。
中间体K-5的合成
将中间体D-1(2.1g,8.5mmol)溶于乙腈(15mL)中，加多聚甲醛(1.3g,42.5mmol)和醋酸(60mg，1mmol)。反应体系升温至60℃，搅拌12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析(EA/PE＝1:2)纯化，得到中间体K-5。
化合物197的合成
将K-5(77mg，0.3mmol)溶于DCM(3mL)中，滴加三乙胺(60.6mg，0.6mmol)和甲磺酰氯(51.5mg，0.45mmol)。混合物室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂。在室温下，将上述残余物溶于乙腈(3ml)，加入碳酸铯(244.5mg，0.75mmol)和K-4(113.5mg，0.45mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析(EA/PE＝1:5)纯化，得到化合物197(白色固体，59.1mg)。
化合物196的合成
将化合物197(59.1mg,0.12mmol)溶于MeOH(3mL)中，加入1N NaOH(0.3mL,0.6mmol)。反应体系升温至80℃，搅拌12小时。反应结束后，冷至室温，加入1NHCl(0.5mL)，减压蒸除溶剂。残余物加水(10mL)并用EA(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤。减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100:1)纯化，得到化合物196(白色固体，42.7mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.72(s,1H),7.99(d,J＝8.7Hz,2H),7.93(d,J＝8.8Hz,2H),6.79(s,2H),5.67(s,2H),2.14(s,6H),1.33(s,6H).HRMS(ESI):exact mass calculated for C22H22F3N3O5[M+H]+466.1590,found 466.1590。
实施例197
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲氧基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物197)
Figure BDA0003455034580000921
参照实施例196的方法，不经水解制得化合物195：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.84(s,1H),7.77(q,J＝8.9Hz,4H),6.79(s,2H),5.73(s,2H),4.30(q,J＝6.8Hz,2H),2.20(s,67H),1.47(s,6H),1.37(t,J＝7.2Hz,3H).MS(ESI):m/z 516.2[M+Na]+。
实施例198
2-(2,6-二甲基-4-(((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫代)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物198)
Figure BDA0003455034580000922
Figure BDA0003455034580000931
中间体K-6的合成
将2,6-二甲基苯酚(1.2g,10mmol)溶于DCM(25mL)中，加硫氰酸铵(1.1g,15mmol)和过硫酸钾(5.4g,20mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后，将反应混合物减压蒸除溶剂，残余物即中间体K-6粗品，直接用于下一步反应。
中间体K-7的合成
将化合物K-6(1.4g,8mmol)溶于乙腈(15mL)中，加入2-溴异丁酸乙酯(2.7mL,24mmol)和碳酸铯(6.5g,20mmol)。反应体系升温至80℃，搅拌12小时。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物中加入水(20mL)，用EA(25mL x 3)萃取，有机相用1N NaOH(20mL x 3)和饱和食盐水(25mL)洗涤，无水MgSO4干燥。减压蒸除溶剂，残余物即中间体K-7粗品，直接用于下一步反应。
中间体K-8的合成
将化合物K-7(1.4g,5mmol)溶于无水乙醇(15mL)中，加入6N HCl(1.25mL,7.5mmol)和锌粉(1.6g,25mmol)。反应体系升温至75℃，搅拌8小时。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析(EA/PE＝1:20)纯化，得到K-8。
化合物199的合成
将K-5(77mg，0.3mmol)溶于DCM(3mL)中，滴加三乙胺(60.6mg，0.6mmol)和甲磺酰氯(51.5mg，0.45mmol)。反应混合物室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂。在室温条件下，将上述残余物溶于乙腈(3ml)溶液中，加入碳酸铯(244.5mg，0.75mmol)和K-8(113.5mg，0.45mmol)，室温搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析(EA/PE＝1:5)纯化，得到化合物199(59.1mg)。
化合物198的合成
将化合物199(59.1mg,0.12mmol)溶于MeOH(3mL)中，加入1N NaOH(0.3mL,0.6mmol)。反应体系升温至80℃，搅拌12小时。反应结束后，冷至室温，加入1N HCl(0.5mL)，减压蒸除溶剂。残余物加水(10mL)，EA(20mL x 3)，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100:1)纯化，得到化合物198(白色固体，67.2mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.69(s,1H),7.92(s,4H),7.11(s,2H),5.21(s,2H),2.09(s,6H),1.29(s,6H).HRMS(ESI):exact mass calculated forC22H22F3N3O4S[M+H]+482.1361,found 482.1362.
实施例199
2-(2,6-二甲基-4-(((5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)硫代)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物199)
Figure BDA0003455034580000941
参照实施例198的方法，不经水解制得化合物199:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.78(s,1H),7.77(d,J＝9.2Hz,2H),7.70(d,J＝8.6Hz,2H),7.16(s,2H),5.20(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.17(s,6H),1.45(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).
实施例200
2-(2,6-二甲基-4-(3-(5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物200)
Figure BDA0003455034580000942
中间体K-9的合成
将中间体K-1(0.5g,2.25mmol)溶于DMF(5mL)中，加入2,2-二甲基-1,3-二恶烷-4,6-二酮(0.5g,3.38mmol)和三乙胺(0.4mL,2.7mmol)。在冰浴条件下，向混合物中加入甲酸(189μL，5mmol)并搅拌5分钟。反应体系升至100℃，搅拌过夜。反应结束后，冷至室温，加入水(20mL)，用EA(50mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤，无水MgSO4干燥。减压蒸除溶剂，得到残余物即中间体K-9粗品。
中间体K-10的合成
将中间体K-9(0.5g，1.5mmol)溶于四氢呋喃(5mL)中。在冰浴条件下，加入硼烷-四氢呋喃络合物(1mL,1mmol)。混合物搅拌过夜。反应结束后，加入水(10mL)并搅拌30分钟。混合物用EA(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤。减压蒸除溶剂，得到残余物即中间体K-10粗品。
中间体K-11的合成
将中间体K-10(0.2g，1mmol)溶于DCM(5mL)中。在冰浴条件下，加入四溴化碳(0.5g，1.5mmol)和三苯基膦(0.5g，1.4mmol)。混合物在室温下搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(EA/PE＝1:20)纯化，得到中间体K-11。
化合物201的合成
将中间体D-1(91.2mg，0.4mmol)溶于乙腈(3mL)中，加入中间体K-11(180mg，0.6mmol)和碳酸铯(130mg，1mmol)。混合物在室温条件下搅拌过夜。反应结束后，减压蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析(EA/PE＝1:5)纯化，得到化合物201(125mg)。
化合物200的合成
将化合物201(125mg,0.26mmol)溶于MeOH(3mL)中，加入1N NaOH(1.3mL,1.3mmol)。反应体系升温至80℃，搅拌12小时。反应结束后，冷至室温，加入1N HCl(1.3mL)，减压蒸除溶剂。残余物加入水(10mL)并用EA(20mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL)洗涤。减压蒸除溶剂。残余物经过硅胶柱层析(DCM/MeOH＝100:1)纯化，得到化合物200(白色固体，78.9mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.75(s,1H),8.62(s,1H),8.01(d,J＝8.4Hz,2H),7.91(d,J＝8.4Hz,2H),6.84(s,2H),3.76(t,J＝6.4Hz,2H),3.32(t,2H),2.12(s,6H),2.05–1.75(m,2H),1.32(s,6H).HRMS(ESI):exact mass calculated for C24H26F3N3O4[M+H]+478.1954,found 478.1950。
实施例201
2-(2,6-二甲基-4-(3-(5-氧代-4-(4-(三氟甲基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)丙基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物201)
Figure BDA0003455034580000951
参照实施例200的方法，不经水解制得化合物201:1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.77(s,4H),7.28(s,1H),6.82(s,2H),4.30(q,J＝7.1Hz,2H),3.91(t,J＝7.0Hz,2H),2.61(t,J＝7.7Hz,2H),2.17(s,6H),2.16–2.03(m,2H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 528.2[M+Na]+。
实施例202
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(甲硫基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸(化合物202)
Figure BDA0003455034580000952
中间体D-20的合成
参考实施例1中间体I-3的方法，将实施例1中的对溴苯胺替换成对甲硫基苯胺，制得中间体D-20。
化合物202的合成
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-20，制得化合物202：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.83(s,1H),8.45(s,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.39(d,J＝8.5Hz,2H),6.94(s,2H),4.82(s,2H),2.50(s,3H),2.15(s,6H),1.34(s,6H).MS(ESI):m/z 450.1[M+Na]+。
实施例203
2-(2,6-二甲基-4-((4-(4-(甲硫基)苯基)-5-氧代-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸乙酯(化合物203)
Figure BDA0003455034580000961
参照实施例55的方法，将中间体I-3替换成中间体D-20，不经水解制得化合物203：1HNMR(300MHz,CDCl3)δ7.67(s,1H),7.51(d,J＝8.4Hz,2H),7.35(d,J＝8.3Hz,2H),7.03(s,2H),4.91(s,2H),4.29(q,J＝7.1Hz,2H),2.52(s,3H),2.20(s,6H),1.47(s,6H),1.36(t,J＝7.1Hz,3H).MS(ESI):m/z 478.2[M+Na]+。
实施例204
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丙酸(化合物204)
Figure BDA0003455034580000962
中间体P-1的合成
将3,5-二甲基-4-羟基苯甲醛(21.0g，140mmol)溶于乙腈(200mL)，加入2-溴丙酸乙酯(94.1g，520mmol)、碳酸铯(45.6g，140mmol)、碳酸钾(38.6g，280mmol)和碘化钾(1.66g，10mmol)将体系移入油浴中，80℃条件下反应36小时。反应结束后，冷至室温，抽滤。滤液减压蒸除溶剂，残余物加水(200mL)稀释，乙酸乙酯(200mL x 3)萃取，合并有机相，用1N氢氧化钠(200mL x 3)和饱和食盐水(200mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝200：1)纯化，得到中间体P-1(黄色液体，16.3g)。
中间体P-2的合成
将中间体P-1(3.46g，13.85mmol)溶于乙醇(20mL)，在冰浴条件下缓慢加入硼氢化钠(280mg，7.5mmol)，加料完成后，反应体系缓慢升至室温，反应4小时。反应结束后，向反应液加水淬灭反应(20mL)。减压蒸除溶剂，残余物加水30mL稀释，乙酸乙酯(20mL x 3)萃取，合并有机相，用饱和食盐水(30mL x 1)洗涤，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到中间体P-2的粗品，不做进一步纯化直接用于下一步反应。
中间体P-3的合成
将上步反应得到的化合物P-2粗品溶于DCM(20mL)，加入四溴化碳(13.6g，41mmol)，在冰浴条件下缓慢加入三苯基膦(9.9g，37.8mmol)，加料完成后，反应体系缓慢升至室温，反应8小时。减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝20：1)纯化，得到中间体P-3(黄色液体，3.6g)。
化合物205的合成
将中间体D-3(229.1mg，0.5mmol)溶于乙腈(5mL)，加入中间体P-3(235.5mg，0.75mmol)和碳酸铯(326mg，1mmol)，室温搅拌4小时。反应结束后，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝10：1)纯化，得到化合物205(白色固体，302mg)。
化合物204的合成
将化合物205(302mg，0.63mmol)溶于甲醇(5mL)，加入1N NaOH溶液(3.5mL)，室温搅拌24小时。反应结束后，用1N HCl溶液调pH至4，减压蒸除溶剂，残余物加水稀释(15mL)，乙酸乙酯(10mL x 3)萃取，有机相用饱和食盐水(15mL x 1)洗涤，减压蒸除溶剂，残余物经柱层析(二氯甲烷/甲醇＝100：1)纯化，得化合物204(白色固体，150mg)：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.87(s,1H),8.53(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.5Hz,2H),6.98(s,2H),4.84(s,2H),4.40(q,J＝6.5Hz,1H),2.21(s,6H),1.41(d,J＝6.6Hz,3H).MS(ESI):m/z 474.2[M+Na]+。
实施例205
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丙酸乙酯(化合物205)
Figure BDA0003455034580000971
参照实施例204的方法，不经水解制得化合物205：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.71(s,1H),7.65(d,J＝8.9Hz,2H),7.36(d,J＝8.6Hz,2H),7.06(s,2H),4.92(s,2H),4.48(q,J＝6.7Hz,1H),4.24(q,J＝7.1Hz,2H),2.29(s,6H),1.55(t,J＝6.7H，3H),1.29(t,J＝7.0Hz,3H).MS(ESI):m/z 502.2[M+Na]+。
实施例206
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丁酸(化合物206)
Figure BDA0003455034580000972
Figure BDA0003455034580000981
中间体P-4的合成
参考实施例204中间体P-3的方法，将实施例204中的2-溴丙酸乙酯替换成2-溴丁酸乙酯，制得中间体P-4。
化合物206的合成
参照实施例204的方法，将中间体P-3替换成中间体P-4，制得化合物206：1H NMR(300MHz,DMSO-d6)δ12.85(s,1H),8.53(s,1H),7.88(d,J＝9.0Hz,2H),7.56(d,J＝8.4Hz,2H),6.97(s,2H),4.83(s,2H),4.31(t,J＝5.9Hz,1H),2.22(s,6H),1.86(dt,2H),0.96(t,J＝7.3Hz,3H).MS(ESI):m/z 488.2[M+Na]+。
实施例207
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)丁酸乙酯(化合物207)
Figure BDA0003455034580000982
参照实施例206的方法，不经水解制得化合物207：1H NMR(300MHz,CDCl3)δ7.70(s,1H),7.64(d,J＝8.9Hz,2H),7.35(d,J＝8.7Hz,2H),7.05(s,2H),4.91(s,2H),4.37(t,J＝6.1Hz,1H),4.21(q,J＝14.2,7.1Hz,2H),2.29(s,6H),1.98(dt,2H),1.26(t,J＝7.1Hz,3H),1.03(t,J＝7.4Hz,3H).MS(ESI):m/z 516.2[M+Na]+。
实施例208
2-(2,6-二甲基-4-((5-氧代-4-(4-(三氟甲氧基)苯基)-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑-1-基)甲基)苯氧基)-2-甲基丙酸小檗碱盐(化合物208)
Figure BDA0003455034580000983
将小檗碱氯化物(185.9mg,0.5mmol)溶于热水(7.5mL)中，饱和碳酸钠溶液调pH至8-9，搅拌反应1h，加入化合物61(232.6mg,0.5mmol)的乙醇溶液(4mL)，反应体系升至100℃，搅拌反应2h。冷却析晶。抽滤，冷水洗涤，红外干燥。得到化合物208(黄色固体，40mg)：1HNMR(300MHz,DMSO-d6)δ9.90(s,1H),8.95(s,1H),8.53(s,1H),8.21(d,J＝9.1Hz,1H),8.00(d,J＝8.9Hz,1H),7.88(d,J＝8.9Hz,2H),7.80(s,2H),7.55(d,J＝8.8Hz,2H),7.09(s,1H),6.92(s,1H),6.18(s,2H),4.94(t,2H),4.82(s,2H),4.10(s,3H),4.07(s,3H),3.21(t,2H),2.15(s,6H),1.30(s,6H).
实施例209
化合物对PPARα/PPARδ/PPARγ激动活性的测试
将Cos-7细胞(非洲绿猴肾成纤维细胞，常用的工具细胞)培养在10cm的细胞培养皿中，培养基为含10％胎牛血清的DMEM完全培养基。细胞生长至密度为70％左右时，更滑新鲜培养基，准备转染。制备质粒工作液体的操作如下：将15μg pBIND-Gal4-PPARα(LBD)质粒或pBIND-Gal4-PPARδ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-PPARγ(LBD)质粒(J.Chem.Inf.Model.,2020,60,1717)、15μg pGL4.35-9×Gal4 UAS质粒(购自北京普洛麦格生物技术有限公司)及60μL转染试剂(HighGene，购自武汉爱博泰克生物科技有限公司)加入到2mL Opti-MEM中，室温静置15分钟后即得工作液。随后将质粒工作液加入到细胞培养皿中，进行细胞转染。转染4小时后，将细胞用PBS洗涤，胰酶消化后，重新种植到96孔板中，每孔2～3万个细胞，贴壁培养24小时。将受试化合物用完全培养基配制成适合的测试浓度后，加入到96孔板中，同时将终浓度为10nM的GW7647(购自MCE公司)的PPARα激动活性定为100％，将终浓度为10nM的GW501516(购自MCE公司)的PPARδ激动活性定为100％，将终浓度为1μM的Rosiglitazone(购自Adamas公司)的PPARγ激动活性定为100％。药物作用16小时后，将培养基弃去，加入100μL报告基因裂解液(购自上海碧云天生物技术有限公司)裂解细胞15分钟，吸取10μL裂解液加入到白色不透光384孔板中，再加入10μL报告基因检测液(购自上海碧云天生物技术有限公司)，利用多功能酶标仪检测生物荧光，并根据检测数值计算相应的半最大效应浓度(EC50)值。除了检测本发明的化合物外，还对处于临床试验中的PPARα/δ激动剂GFT505及目前文献(ACS Med.Chem.Lett.,2019,10,1068)报道的最强的PPARα/δ激动剂5c进行了检测。实验结果如表2所示。
表2、化合物对PPARα/PPARδ/PPARγ的激动活性
Figure BDA0003455034580000991
Figure BDA0003455034580001001
Figure BDA0003455034580001011
实验结果(表2)表明，本发明的化合物具有显著的PPARα和PPARδ激动活性。例如，化合物55、57、59、61、71、73、129、131、143、145、163、165、167、169、171、173、185、187、189、191和194等对PPARα和PPARδ激动活性的EC50值均在纳摩尔水平，其中，化合物61(PPARα:EC50＝7nM；PPARδ:EC50＝8nM)、71(PPARα:EC50＝3nM；PPARδ:EC50＝5nM)、73(PPARα:EC50＝5nM；PPARδ:EC50＝6nM)和165(PPARα:EC50＝7nM；PPARδ:EC50＝1nM)对PPARα和PPARδ激动活性的EC50值均在个位数纳摩尔水平，且在同一测试体系下，其活性显著优于三期临床试验药物GFT505(PPARα:EC50＝760nM；PPARδ:EC50＝730nM)和目前文献(ACS Med.Chem.Lett.,2019,10,1068)报道的活性最优的化合物5c(PPARα:EC50＝65nM；PPARδ:EC50＝24nM)。此外，相对于激活PPARγ，本发明的化合物对激活PPARα/PPARδ显示了非常高的选择性。例如，化合物71对PPARα的激动活性(EC50＝3nM)是对PPARγ激动活性(EC50＝1251nM)的417倍，对PPARδ的激动活性(EC50＝5nM)是对PPARγ激动活性的250倍，且其选择性显著优于GFT505(PPARα/PPARγ选择性：3.67倍；PPARδ/PPARγ选择性：3.82倍)和化合物5c(PPARα/PPARγ选择性：42.35倍；PPARδ/PPARγ选择性：114.7倍)。以上结果提示本发明的化合物是强效和高选择性的PPARα/PPARδ双重激动剂。
实施例210
化合物对人肝微粒体代谢稳定性评价
配制浓度为500μM的化合物的乙腈溶液，并用0.1M的磷酸钾溶液将其稀释为1.5μM的药物工作液，并将药物工作液与终浓度为0.75mg/mL的人肝微粒体工作液以及NADPH溶液(终浓度为550μM)共孵，分别在0、15、30、45和60min加入乙腈溶液终止孵育。用LC/MS检测各个时间点体系中剩余化合物的剩余量，通过化合物剩余量的百分率的自然对数与时间作图测得斜率的绝对值k，按公式进行计算：T1/2(半衰期)＝ln2/k＝0.693/k。实验结果如表3所示。
表3、化合物对人肝微粒体代谢稳定性结果
化合物编号 T<sub>1/2</sub>(min) 化合物编号 T<sub>1/2</sub>(min)
16 >120 131 >120
55 >120 129 >120
61 >120 143 >120
57 >120 165 >120
163 >120 GFT505 15
实验结果(表3)表明，化合物16、55、57、61、129、131、143和165具有非常好的人肝微粒体代谢稳定性，其对人肝微粒体的代谢稳定性远好于同等测试条件下的GFT505。本发明的其他一些化合物也具有很好的人肝微粒体代谢稳定性。
实施例211
化合物57的小鼠体内药代动力学评价
动物：雄性C57BL/6J小鼠6只，SPF级，来源于上海美迪西实验机构动物储备库。
分组：小鼠分为2组，每组3只，一组为口服给药组，另一组为静脉注射给药组。口服给药组给药量为10mpk，静脉注射给药量为2mpk。
实验方法：静脉注射给药组经尾静脉注射给药后，分别在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24小时经眼眶取血约0.03mL，取血后迅速加入乙二胺四乙酸二钾盐抗凝，血液采集后放置于冰上。口服给药组小鼠给药前禁食12小时，给药4小时后给食；小鼠经口服给药后，分别在0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时经眼眶取血约0.03mL，取血后迅速加入乙二胺四乙酸二钾盐抗凝，血液采集后放置于冰上。所有样品在低温离心机中18000g离心7分钟，分离得到血浆，经由LC-MS/MS-18检测血浆中化合物的含量，并根据不同时间点的血药浓度数据计算相关药代动力学参数。实验结果如表4所示。
表4、小鼠静脉注射和口服给药化合物57的药代动力学参数
Figure BDA0003455034580001021
实验结果(表4)表明，化合物57的口服半衰期为7.41±2.05小时，化合物的生物利用度为87.30±17.34％，说明化合物57具有良好的药代动力学性质。
实施例212
化合物61的大鼠体内药代动力学评价
动物：雄性SD大鼠6只，SPF级，来源于上海美迪西实验机构动物储备库。
分组：大鼠分为2组，每组3只，一组为口服给药组，另一组为静脉注射给药组。口服给药组给药量为10mpk，静脉注射给药量为2mpk。
实验方法：静脉注射给药组经尾静脉注射给药后，分别在0.083、0.25、0.5、1、2、4、8、24小时经眼眶取血约0.2mL，取血后迅速加入乙二胺四乙酸二钾盐抗凝，血液采集后放置于冰上。口服给药组大鼠给药前禁食12小时，给药4小时后给食；大鼠经口服给药后，分别在0.25、0.5、1、2、4、6、8、24小时经眼眶取血约0.2mL，取血后迅速加入乙二胺四乙酸二钾盐抗凝，血液采集后放置于冰上。所有样品在低温离心机中18000g离心7分钟，分离得到血浆，经由LC-MS/MS-18检测血浆中化合物的含量，并根据不同时间点的血药浓度数据计算相关药代动力学参数。实验结果如表5所示。
表5、大鼠静脉注射和口服给药化合物61的药代动力学参数
Figure BDA0003455034580001031
实验结果(表5)表明，化合物61的口服半衰期为5.11±0.31小时，化合物的生物利用度为86.35±17.83％，说明化合物61具有良好的药代动力学性质。
实施例213
化合物163的大鼠体内药代动力学评价
实验过程参考实施例212。实验结果如表6所示。
表6、大鼠静脉注射和口服给药化合物163的药代动力学参数
Figure BDA0003455034580001032
实验结果(表6)表明，化合物163的口服半衰期为6.86±0.34小时，化合物的生物利用度为53.24±6.87％，说明化合物163具有较好的药代动力学性质。
以上结果表明，本发明的化合物57、61、163具有优良的药代动力学性质。本发明的其他一些化合物也具有类似的良好的药代动力学性质。
实施例214
化合物对HepG2细胞的脂质代谢相关基因表达的影响
将HepG2细胞(人肝癌细胞)培养在6孔细胞培养板上，贴壁过夜。将化合物57或化合物61用完全培养基配制成8、40、200nM的含药配养基。弃去旧培养基，更换为不同浓度的含药培养基(空白对照组为不含化合物的完全培养基)。加药后培养12小时，弃去培养基，使用酚氯仿法提取总RNA。逆转录后，以ACTB为内参进行实时定量荧光PCR实验(RNA提取，逆转录，定量PCR试剂均购自南京诺唯赞生物科技股份有限公司)，按照商品说明书上的步骤进行操作，检测脂质氧化代谢中重要的基因PDK4，ACADVL和CPT1A的表达(引物序列见表7)。原始数据经过ΔΔCt法处理，相关软件作图分析后发现，化合物57、化合物61可以剂量依赖的提高PDK4，ACADVL和CPT1A的表达，且具有显著性(图1和图2所示)。这显示化合物57和61具有提高肝脏脂质氧化代谢的能力，可以降低肝脏脂肪堆积。本发明的其他一些化合物也具有类似的活性。
表7、基因的引物序列
引物名称 引物序列
Homo_PDK4_Forward Primer GGAAGCATTGATCCTAACTGTGA
Homo_PDK4_Reverse Primer GGTGAGAAGGAACATACACGATG
Homo_ACADVL_Forward Primer ACAGATCAGGTGTTCCCATACC
Homo_ACADVL_Reverse Primer CTTGGCGGGATCGTTCACTT
Homo_CPT1A_Forward Primer ATCAATCGGACTCTGGAAACGG
Homo_CPT1A_Reverse Primer TCAGGGAGTAGCGCATGGT
Homo_ACTB_Forward Primer CATGTACGTTGCTATCCAGGC
Homo_ACTB_Reverse Primer CTCCTTAATGTCACGCACGAT
实施例215
化合物57对脂多糖(LPS)诱导的THP1细胞炎症相关基因表达的影响
THP1细胞(人单核细胞)用含100ng/mL的佛波酯(购自MCE公司)的培养基培养在6孔细胞培养板上，刺激分化48小时，更换新鲜的完全培养基继续培养24小时，得到贴壁的单核细胞来源的巨噬细胞，用于化合物57的抗炎实验。
空白对照组更换新鲜的完全培养基，LPS组更换为含1mg/mL的LPS的完全培养基，给药组分别更换为用含1mg/mL的LPS的完全培养基配制成8、40、200nM的含药配养基。处理6小时后，弃去培养基。依照实施例207中的过程，进行定量PCR，检测在炎症反应中起到重要作用的炎症因子IL6和IL12B的表达(引物序列见表8)。实验结果表明，化合物57可以抵抗LPS诱导的巨噬细胞的IL6和IL12B的上调，说明化合物57有一定的抗炎效果(图3所示)。本发明的其他一些化合物也具有类似的抗炎活性。
表8、基因的引物序列
引物名称 引物序列
Homo_IL-6_Forward Primer ACTCACCTCTTCAGAACGAATTG
Homo_IL-6_Reverse Primer CCATCTTTGGAAGGTTCAGGTTG
Homo_IL-12B_Forward Primer TGCCCATTGAGGTCATGGTG
Homo_IL-12B_Reverse Primer CTTGGGTGGGTCAGGTTTGA
实施例216
化合物61对胆碱缺乏-蛋氨酸限制饮食(CDAA)诱导NASH小鼠模型的保护作用
动物：雄性C57小鼠70只，SPF级，8周龄，体重约20g,购于北京维通利华。所有动物保持12小时交替的昼夜节律，自由饮食。
仪器：动物体重秤；切片机；全自动生化分析仪；倒置显微镜
试剂：化合物61、阳性药GFT505(PPARα/δ双重激动剂，目前处于抗NASH三期临床试验阶段)和阳性药IVA337(Pan-PPAR激动剂，目前处于抗NASH二期临床试验阶段)的制备文献(CN100548960C和J.Med.Chem.,2018,61,2246)方法进行；对照饲料购自南通特洛菲(TP36225 MCS)；造模饲料购自南通特洛菲(TP36225 MCD)。
实验过程：
1.动物分组及造模
小鼠适应性喂养1周后，小鼠按照体重随机分成7组：对照组(MCS)、模型组(CDAA)、阳性药GFT505(10mg/kg)组(CDAA+GFT505)、阳性药IVA337(10mg/kg)组(CDAA+IVA337)、化合物61低剂量(3mg/kg)组(CDAA+61low dose)、化合物61中剂量(10mg/kg)组(CDAA+61medium dose)和化合物61高剂量(30mg/kg)组(CDAA+61high dose)。对照组喂以对照饲料(TP36225 MCS)；其余各组给予造模饲料(TP36225 MCD)，小鼠均正常饮水，造模3周。
2.给药
造模3周之后，MCS组及CDAA组每日灌胃给予体积分数为0.5％CMC-Na溶液(给药体积为10mL/kg)，CDAA+GFT505组每日灌胃予以GFT505的0.5％CMC-Na溶液(其中GFT505的给药量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg)，CDAA+IVA337组每日灌胃予以IVA337的0.5％CMC-Na溶液(其中IVA337的给药量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg)，CDAA+61low dose组每日灌胃予以化合物61的0.5％CMC-Na溶液(其中化合物61的给药量为3mg/kg，给药体积为10mL/kg)，CDAA+61medium dose组每日灌胃予以化合物61的0.5％CMC-Na溶液(其中化合物61的给药量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg)，CDAA+61high dose组每日灌胃予以化合物61的0.5％CMC-Na溶液(其中化合物61的给药量为30mg/kg，给药体积为10mL/kg)。给药6周，这期间MCS组给予对照饲料，其余组给予造模饲料，小鼠均正常饮水。每日对各组小鼠称重，仔细观察并记录其体重、毛发、粪便及活动情况。
3.取材
提前12小时禁食不禁水，次日上午眼眶取血，处死取肝脏。肝脏右小叶组织用4％多聚甲醛固定，用于HE染色切片。部分肝组织分成3份，液氮速冻，以备后续其他指标检测。
4.生化指标的测定
将全血室温静置2小时，3000rpm离心15分钟，收集血清。送谷歌生物技术有限公司全自动生化分析仪测定血清中谷草转氨酶(AST)和谷丙转氨酶(ALT)的水平。
5.肝脏组织切片
将预处理好的组织送谷歌生物技术有限公司制作HE染色切片、天狼星红染色切片、油红染色切片。
6.肝脏组织蛋白的提取及Western Blot(WB)检测
取出保存在-80℃的肝组织，放于液氮中，快速切下约10mg的肝组织，加入预冷的组织裂解液约500μL，组织匀浆机匀浆，然后冰上裂解30min；4℃，12000rpm离心15分钟，吸取上清170μL至干净EP管中，取出10μL用于BCA蛋白定量，其余的蛋白上清中加入40μL的5*loading buffer煮沸变性，后续进行SDS-PAGE电泳，并将蛋白转印到PVDF膜上，再进行相关抗体的孵育和洗脱，最后采用化学发光仪进行成像分析。
7.肝脏组织RNA的提取及q-PCR检测
取出保存在-80℃的肝组织，放于液氮中，快速切下约10mg的肝组织，加入预冷的RNA提取试剂约500μL，组织匀浆机匀浆，然后冰上裂解15min，加入100μL氯仿后剧烈震摇15s，在冰上放置10min后4℃，12000rpm离心15min。转移上层水相至干净的1.5mL EP管中，加入200μL异丙醇沉淀RNA，冰上放置10min后，4℃，12000rpm离心10min。弃去上清液，将沉淀用75％乙醇洗涤一遍，离心后去除上清，用40μL DEPC处理水溶解RNA沉淀。用Nano进行RNA浓度定量，并按说明书加入Takara公司的逆转录试剂，使用普通PCR仪将mRNA逆转录成cDNA。最后，在q-PCR专用96孔板中加入目的基因的上下游引物、q-PCR试剂(SYBR Green)以及cDNA，使用q-PCR仪进行扩增和定量。选用ΔΔCt值来表征基因表达的差异，并采用相关软件进行数据处理以及统计学检验。
8.实验结果
图4和图5的结果表明，化合物61可以剂量依赖性地下调NASH模型小鼠的血清ALT和AST水平。值得注意的是，在同等剂量下化合物61的降肝酶效果强于GFT505和IVA337，这说明在NASH模型下化合物61的肝脏保护效果强于GFT505和IVA337。
为进一步检测化合物61降低NASH模型小鼠肝脏炎症和纤维化的效应，测定了肝脏组织中相关炎症因子和纤维化相关细胞因子的mRNA表达情况(基因的引物序列见表9)。实验结果见图6和图7。
表9、基因的引物序列
引物名称 引物序列
Mus_Tnf_Forward Primer CCCTCACACTCAGATCATCTTCT
Mus_Tnf_Reverse Primer GCTACGACGTGGGCTACAG
Mus_Il1b_Forward Primer TGCCCATTGAGGTCATGGTG
Mus_Il1b_Reverse Primer CTTGGGTGGGTCAGGTTTGA
Mus_Ccl4_Forward Primer TTCCTGCTGTTTCTCTTACACCT
Mus_Ccl4_Reverse Primer CTGTCTGCCTCTTTTGGTCAG
Mus_Adgre1_Forward Primer CCCCAGTGTCCTTACAGAGTG
Mus_Adgre1_Reverse Primer GTGCCCAGAGTGGATGTCT
Mus_Acta2_Forward Primer GTCCCAGACATCAGGGAGTAA
Mus_Acta2_Reverse Primer TCGGATACTTCAGCGTCAGGA
Mus_tgfb1_Forward Primer CTCCCGTGGCTTCTAGTGC
Mus_tgfb1_Reverse Primer GCCTTAGTTTGGACAGGATCTG
Mus_Col1a1_Forward Primer GCTCCTCTTAGGGGCCACT
Mus_Col1a1_Reverse Primer CCACGTCTCACCATTGGGG
Mus_Col3a1_Forward Primer CTGTAACATGGAAACTGGGGAAA
Mus_Col3a1_Reverse Primer CCATAGCTGAACTGAAAACCACC
图6的结果表明，化合物61可以剂量依赖性抑制由于造模导致的Tnf、Il1b、Ccl4和Adgre1的mRNA表达水平的升高，且在同等剂量下化合物61的效果优于GFT505和IVA337，这说明在NASH模型下化合物61抵抗肝脏炎症的效果强于GFT505和IVA337。图7的结果表明，化合物61可以显著抑制由于造模导致的Acta2、Tgfb1、Col1a1和Col3a1的mRNA表达水平的升高，且在同等剂量下化合物61的效果优于GFT505和IVA337，这说明在NASH模型下化合物61抵抗肝脏纤维化的效果强于GFT505和IVA337。
此外，利用病理学研究手段对化合物61的抗NASH效应进行了评估。HE染色(图8)所示，化合物61可以剂量依赖性的减少由于造模导致的汇管区的炎症细胞浸润，且在同等剂量下化合物61的效果优于GFT505和IVA337。天狼星红染色(图9)所示，化合物61可以剂量依赖的减少由于造模导致的胶原沉积，抵抗NASH过程中的肝纤维化，且在同等剂量下化合物61的效果优于GFT505和IVA337。油红染色(图10)所示，化合物61可以剂量依赖的减少由于造模导致的脂质堆积。
以上结果表明，化合物61可以剂量依赖性地降低NASH模型小鼠血清转氨酶的水平，抑制肝脏炎症反应及肝脏纤维化，且疗效优于同剂量下的阳性对照药GFT505和IVA337。这提示化合物61可用于预防和治疗脂肪性肝病(尤其是非酒精性脂肪性肝炎)、慢性肝炎和肝纤维化等慢性肝脏疾病。本发明的其他一些化合物也具有类似的效应。
实施例217
化合物61对四氯化碳诱导肝纤维化小鼠模型的保护作用
动物：雄性C57小鼠60只，SPF级，8周龄，体重约20g，购于北京维通利华。所有动物保持12小时交替的昼夜节律，自由饮食。
仪器：动物体重秤；切片机；全自动生化分析仪；倒置显微镜
试剂：阳性药IVA337(Pan-PPAR激动剂，目前处于抗NASH二期临床试验阶段)，其制备按文献(J.Med.Chem.,2018,61,2246)方法进行；四氯化碳(购自上海阿拉丁生化科技股份有限公司)，葵花子油(购自上海源叶生物科技有限公司)。
实验过程：
1.动物分组及造模
小鼠适应性喂养1周后，小鼠按照体重随机分成6组：对照组(Oil)、模型组(CCl4)、阳性药IVA337(10mg/kg)组(CCl4+IVA337)、化合物61低剂量(3mg/kg)组(CCl4+61lowdose)、化合物61中剂量(10mg/kg)组(CCl4+61medium dose)和化合物61高剂量(30mg/kg)组(CCl4+61high dose)。小鼠均正常饮食饮水，造模3周。模型组及各给药组每周注射两次的25％的CCl4油溶液，剂量为2mL/kg，对照组注射同等体积的油溶剂。
2.给药
造模的同时开始给药，对照组及模型组每日灌胃给予体积分数为0.5％CMC-Na溶液(给药体积为10mL/kg)，CCl4+IVA337组每日灌胃予以IVA337的0.5％CMC-Na溶液(其中IVA337的给药量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg)，CCl4+61low dose组每日灌胃予以化合物61的0.5％CMC-Na溶液(其中化合物61的给药量为3mg/kg，给药体积为10mL/kg)，CCl4+61medium dose组每日灌胃予以化合物61的0.5％CMC-Na溶液(其中化合物61的给药量为10mg/kg，给药体积为10mL/kg)，CCl4+61high dose组每日灌胃予以化合物61的0.5％CMC-Na溶液(其中化合物61的给药量为30mg/kg，给药体积为10mL/kg)。给药3周，小鼠均正常饮食饮水。每日对各组小鼠称重，仔细观察并记录其体重、毛发、粪便及活动情况。
3.取材
第六次注射CCl4后的30小时时，解剖取材。眼眶取血，处死取肝脏。肝脏右小叶组织用4％多聚甲醛固定，用于HE染色切片。部分肝组织分成3份，液氮速冻，以备后续其他指标检测。
4.肝脏组织切片
将预处理好的组织送谷歌生物技术有限公司制作HE染色切片、天狼星红染色切片。
5.肝脏组织蛋白的提取及Western Blot(WB)检测
取出保存在-80℃的肝组织，放于液氮中，快速切下约10mg的肝组织，加入预冷的组织裂解液约500μL，组织匀浆机匀浆，然后冰上裂解30min；4℃，12000rpm离心15分钟，吸取上清170μL至干净EP管中，取出10μL用于BCA蛋白定量，其余的蛋白上清中加入40μL的5*loading buffer煮沸变性，后续进行SDS-PAGE电泳，并将蛋白转印到PVDF膜上，再进行相关抗体的孵育和洗脱，最后采用化学发光仪进行成像分析。
6.肝脏组织中羟脯氨酸检测。
取出保存在-80℃的肝组织，放于液氮中，快速切下约200mg的肝组织，按照商品说明书(北京索莱宝科技有限公司，BC0255)中的方法对肝脏组织中羟脯氨酸进行检测。
7.实验结果
图11的结果表明，化合物61可以剂量依赖性地下调肝纤维化模型小鼠肝脏中的羟脯氨酸水平。值得注意的是，在同等剂量下化合物61的效果强于IVA337，这说明在肝纤维化模型下化合物61的抗纤维化效应强于IVA337。
为进一步检测化合物61降低肝纤维模型小鼠肝脏纤维化的效应，测定了肝脏组织中相关纤维化相关蛋白的表达情况。图12的结果表明，化合物61可以剂量依赖性抑制由于造模导致的αSMA和Col1a1的蛋白水平的升高，且在同等剂量下化合物61的效果优于IVA337，这说明在NASH模型下化合物61抵抗肝脏纤维化的效果强于IVA337。
此外，我们还利用病理学手段对化合物61的抗肝纤维化效应进行了评估。HE染色(图13)所示，化合物61可以剂量依赖性的减少由于造模导致的汇管区的炎症细胞浸润，且在同等剂量下化合物61的效果优于IVA337。天狼星红染色(图14)所示，化合物61可以剂量依赖的减少由于造模导致的胶原沉积，抵抗肝纤维化，且在同等剂量下化合物61的效果优于IVA337。
以上结果表明，化合物61可以剂量依赖性地降低肝纤维化模型小鼠肝脏羟脯氨酸的水平，降低纤维化相关蛋白αSMA和Col1a1的水平，抑制肝脏炎症反应及肝脏纤维化，且疗效优于同剂量下的阳性对照药IVA337。这提示化合物61可用于预防和治疗肝纤维化等慢性肝脏疾病。本发明的其他一些化合物也具有类似的效应。
实施例218
化合物61对小鼠肝脏和骨骼肌中PPARα/δ下游靶基因的调控
将C57小鼠分为对照组和给药组两组，每组6只。给药组连续灌胃给药化合物61(10mg/kg)四天，对照组给予同体积的溶剂对照。给药第四天后，将小鼠安乐死，解剖取材。将肝脏和骨骼肌迅速冷冻于液氮中用于后续实验。将肝脏和骨骼肌的RNA进行提取后，建库用于转录组测序。结果发现(图15)，在肝脏中有50个靶基因显著上调，在骨骼肌中有16个靶基因显著上调。这提示化合物61在体内层面可以起到双重激动PPARα/δ的作用。
实施例219
化合物61对核受体选择性的研究
将部分人核受体蛋白的配体结合域克隆到pBIND载体上，构建Gal4杂交的报告基因质粒用于化合物选择性的研究。
质粒构建：分别将相应核受体的LBD区序列(hPPARα(279aa-580aa)；hPPARβ(274aa-576aa)；hPPARγ(281aa-554aa)；hRARα(177aa-462aa)；hRARγ(179aa-454aa)；hRARβ(177aa-455aa)；hFXR(193aa-486aa)；hRXRα(225aa-462aa)；hRXRγ(229aa-463aa)；hRXRβ(294aa-533aa)；hVDR(119aa-427aa)；hLXRα(187aa-447aa)；hLXRβ(199aa-461aa)；hTHβ(202aa-461aa)；hPXR(138aa-434aa)；hCAR(48aa-324aa))克隆到pBIND载体中，构建相应的Gal4与核受体LBD区融合蛋白的表达质粒(pBIND-Gal4-PPARα(LBD)；pBIND-Gal4-PPARδ(LBD)；pBIND-Gal4-PPARγ(LBD)；pBIND-Gal4-RARα(LBD)；pBIND-Gal4-RARγ(LBD)；pBIND-Gal4-RARβ(LBD)；pBIND-Gal4-FXR(LBD)；pBIND-Gal4-RXRα(LBD)；pBIND-Gal4-RXRγ(LBD)；pBIND-Gal4-RXRβ(LBD)；pBIND-Gal4-VDR(LBD)；pBIND-Gal4-LXRα(LBD)；pBIND-Gal4-LXRβ(LBD)；pBIND-Gal4-THβ(LBD)；pBIND-Gal4-PXR(LBD)；pBIND-Gal4-CAR(LBD))。pGL4.35-9×Gal4 UAS质粒(购自北京普洛麦格生物技术有限公司)。
将Cos-7细胞(非洲绿猴肾成纤维细胞，常用的工具细胞)培养在10cm的细胞培养皿中，培养基为含10％胎牛血清的DMEM完全培养基。细胞生长至密度为70％左右时，更滑新鲜培养基，准备转染。制备质粒工作液体的操作如下：将15μgpBIND-Gal4-PPARα(LBD)质粒或pBIND-Gal4-PPARδ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-PPARγ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-RARα(LBD)质粒或pBIND-Gal4-RARγ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-RARβ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-FXR(LBD)质粒pBIND-Gal4-RXRα(LBD)质粒或pBIND-Gal4-RXRγ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-RXRβ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-VDR(LBD)质粒或pBIND-Gal4-LXRα(LBD)质粒或pBIND-Gal4-LXRβ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-THβ(LBD)质粒或pBIND-Gal4-PXR(LBD)质粒或pBIND-Gal4-CAR(LBD)质粒、15μg pGL4.35-9×Gal4UAS质粒(购自北京普洛麦格生物技术有限公司)及60μL转染试剂(HighGene，购自武汉爱博泰克生物科技有限公司)加入到2mL Opti-MEM中，室温静置15分钟后即得工作液。随后将质粒工作液加入到细胞培养皿中，进行细胞转染。转染4小时后，将细胞用PBS洗涤，胰酶消化后，重新种植到96孔板中，每孔2～3万个细胞，贴壁培养24小时。将化合物61用完全培养基配制成适合的测试浓度后，加入到96孔板中，同时将终浓度为10nM的GW7647(购自MCE公司)的PPARα激动活性定为100％，将终浓度为10nM的GW501516(购自MCE公司)的PPARδ激动活性定为100％，将终浓度为1μM的Rosiglitazone(购自Adamas公司)的PPARγ激动活性定为100％，将终浓度为1μM的Tretinoin(购自MCE公司)的RARs激动活性定为100％，将终浓度为1μM的Bexarotene(购自MCE公司)的RXRs激动活性定为100％，将终浓度为1μM的GW4064(购自碧云天公司)的FXR激动活性定为100％，将终浓度为1μM的Doxercalciferol(购自MCE公司)的VDR激动活性定为100％，将终浓度为1μM的T0901317(购自MCE公司)的LXRs激动活性定为100％，将终浓度为1μM的T3(购自MCE公司)的Thβ激动活性定为100％，将终浓度为1μM的SR12813(购自MCE公司)的PXR激动活性定为100％，将终浓度为1μM的CITCO(购自Glpbio公司)的CAR激动活性定为100％。药物作用16小时后，将培养基弃去，加入100μL报告基因裂解液(购自上海碧云天生物技术有限公司)裂解细胞15分钟，吸取10μL裂解液加入到白色不透光384孔板中，再加入10μL报告基因检测液(购自上海碧云天生物技术有限公司)，利用多功能酶标仪检测生物荧光，并根据检测数值计算相应的相对激动率。实验结果如图16所示。化合物61对除PPAR外的其它核受体没有明显的激动作用，且在1μM条件下对PPARγ的激动作用也较弱，因此认为化合物61对核受体PPARα/δ具有高度选择性。本发明的其他化合物也具有类似的效应。
实施例220
化合物61与hPPARδ-LBD的复合物共晶结构
首先表达结晶所需要的蛋白。将包含有人PPARδ配体结合域(氨基酸残基173-441)转化到BL21细胞中表达蛋白。利用镍柱和阴离子住纯化后，重组蛋白溶解在20mM Tris、pH8.0、150mM NaCl和10％甘油的溶液中。随后，将2mM的化合物61添加到7mg/mL的上述纯化蛋白(hPPARδ-LBD)中。化合物61和hPPARδ-LBD的复合物共晶在16℃下生长，结晶溶剂为0.5M柠檬酸钠、pH 5.5、19％PEG3350和20％甘油的混合溶剂。晶体在液氮中快递冷冻后用于收集数据。借助国家蛋白质研究设施基地(清华大学)的X射线晶体学设施平台，在上海同步辐射设施的光束线BL02U上收集了X射线衍射数据。数据用HKL2000处理。该结构是使用Phenix程序通过分子置换求解的，搜索模型为PDB代码3SP950。该模型使用coot构建，并使用程序PHENIX精制。实验结果如图17所示。结合口袋被一些残基包围，包括Trp228、Phe246、Thr253、His287、Phe291、His413和Tyr437。化合物61在口袋中显示出PPARδ激动剂的经典结合构象。通过模拟内源性脂肪酸，观察到化合物61的羧酸基团与三个关键氨基酸残基His287、His413和Tyr437之间的关键氢键相互作用。与其他PPARδ激动剂的晶体结合方式相比，三氮唑酮和Thr253的羰基O原子之间形成了一个“水桥”。这种独特的PPARδ-激动剂相互作用可能是化合物61对PPARδ具有更好效力和选择性的主要原因。
施例221
片剂
将实施例61中制得的化合物61(50g)、羟丙甲基纤维素E(150g)、淀粉(200g)、聚维酮K30适量和硬脂酸镁(1g)混合，制粒，压片。
此外，可以根据药典2015版常规制剂法，将实施例1-208制得的化合物赋予不同的药物辅料制成胶囊剂、散剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂等。

Claims (10)

1.一种如式(I)所示的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物：
Figure FDA0003455034570000011
R1选自：H、1～6个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、(CH2)pOR14或(CH2)qNR15；其中，所述p＝2～6的任意整数；所述q＝2～6的任意整数；所述R14和R15各自独立地选自H、R16、C(O)R17；其中，所述R16和R17各自独立地选自1～6个碳的直链或支链烷基或3～6个碳的环烷基；
R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基；或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、OR13、羟基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、3～6个碳的环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、或取代的稠环芳基；或者，R4、R5、R6和R7其中至少两个取代基与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环，或取代或非取代的杂环烯烃环；
R13选自：1～4个碳的直链或支链烷基、3～6个碳的环烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基或炔基烷氧基烷基；
X选自CH2、O或S；
m选自0～4的任意整数；
R8选自H或C1-C4烷基；
R9和R10独立地选自：H、羟基、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、或取代的稠环芳基，所述取代的苯基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、羟基、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基，或者，R9和R10与它们所连接到的原子可一起形成取代或非取代的苯环、取代或非取代的杂芳环、取代或非取代的环烷烃环、取代或非取代的杂环烷烃环，或取代或非取代的杂环烯烃环；
R11和R12各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基、卤素，或者，R11和R12与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环。
2.根据权利要求1所述的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，
R1选自：H、1～4个碳的直链或支链烷基、烷氧基烷基或乙酰氨基乙基；
R2和R3各自独立地选自：H或1～4个碳的直链或支链烷基，或者，R2和R3与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环；
R4、R5、R6和R7各自独立地选自：H、卤素、三氟甲基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、OR13或1～4个碳的直链或支链烷基；
R13选自：1～4个碳的直链或支链烷基、羟基烷基、烷氧基烷基、烷氧基烷氧基烷基、环烷基或炔基烷氧基烷基；
X选自CH2、O或S；
m选自0～2的任意整数；
R8选自H或1～4个碳的直链或支链烷基；
R9和R10各自独立地选自：H、卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基、烷基磺酰基、烷氧基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、炔基、苯基、取代的苯基、苯氧基、取代的苯基氧基、杂芳基、取代的杂芳基、稠环芳基、或取代的稠环芳基，所述取代的苯基可独自地被1至2个如下取代基所取代：卤素、氰基、1～4个碳的直链或支链烷基、三氟甲基、甲硫基、三氟甲氧基、三氟甲硫基或烷基磺酰基；
R11和R12各自独立地选自：H、氘、1～4个碳的直链或支链烷基、卤素，或者，R11和R12与它们所键合的碳原子一起形成一个3-6元环烷基环。
3.根据权利要求1所述的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述三氮唑酮类化合物还包括其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物。
4.根据权利要求1-3任一所述的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物为如下任一所示的化合物：
Figure FDA0003455034570000021
Figure FDA0003455034570000031
Figure FDA0003455034570000041
Figure FDA0003455034570000051
Figure FDA0003455034570000061
Figure FDA0003455034570000071
Figure FDA0003455034570000081
Figure FDA0003455034570000091
Figure FDA0003455034570000101
Figure FDA0003455034570000111
Figure FDA0003455034570000121
Figure FDA0003455034570000131
Figure FDA0003455034570000141
Figure FDA0003455034570000151
Figure FDA0003455034570000161
Figure FDA0003455034570000171
Figure FDA0003455034570000181
Figure FDA0003455034570000191
Figure FDA0003455034570000201
Figure FDA0003455034570000211
5.根据权利要求1-3任一项所述的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物，其特征在于，所述三氮唑酮类化合物其药学上可接受的盐包括所述化合物与金属离子或药学上可接受的胺或铵离子形成的盐。
6.一种权利要求1～3任一项所述的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物在制备PPARα/δ双重激动剂中的应用。
7.一种权利要求1～3任一项所述的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物作为PPARα/δ双重激动剂在制备预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于，所述PPARα和/或PPARδ介导的疾病包括代谢性疾病、心脑血管疾病、炎症疾病、自身免疫性疾病、器官纤维化疾病、神经损伤性疾病、病原体感染所致的继发性疾病、线粒体功能障碍和紊乱疾病或肿瘤。
9.一种预防或治疗PPARα和/或PPARδ介导的疾病的药物组合物，其含有如权利要求1～3任一项所述的三氮唑酮类化合物或其药学上可接受的盐、互变异构体、内消旋体、外消旋体、立体异构体、代谢产物、代谢前体、前药或溶剂化物作作为活性成分和药学上可接受的载体。
10.根据权利要求9所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物优选是胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
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