CN114845777A - 四氢苯并-喹啉磺酰胺衍生物化合物 - Google Patents

四氢苯并-喹啉磺酰胺衍生物化合物 Download PDF

Info

Publication number
CN114845777A
CN114845777A CN202080089313.2A CN202080089313A CN114845777A CN 114845777 A CN114845777 A CN 114845777A CN 202080089313 A CN202080089313 A CN 202080089313A CN 114845777 A CN114845777 A CN 114845777A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cyclopropyl
tetrahydrobenzo
isoquinoline
optionally substituted
sulfonamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN202080089313.2A
Other languages
English (en)
Inventor
T·J·诺曼
O·菲尔普斯
G·W·哈斯莱特
J·P·赫尔
G·特拉尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
UCB Biopharma SRL
Original Assignee
UCB Biopharma SRL
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by UCB Biopharma SRL filed Critical UCB Biopharma SRL
Publication of CN114845777A publication Critical patent/CN114845777A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C07D273/04—Six-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本发明涉及式(I)的四氢苯并‑异喹啉磺酰胺衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗由IgE引起的病症(例如过敏反应、非变应性肥大细胞反应或某些自身免疫应答)且特别是由IgE与FcεRI受体相互作用引起的病症中的用途。

Description

四氢苯并-喹啉磺酰胺衍生物化合物
技术领域
本发明涉及式(I)的四氢苯并-异喹啉磺酰胺衍生物、制备它们的方法、包含它们的药物组合物以及它们在治疗由IgE引起的病症(例如过敏反应、非变应性肥大细胞反应或某些自身免疫应答)且特别是由IgE与FcεRI受体相互作用引起的病症中的用途。
发明背景
IgE(免疫球蛋白E)为免疫球蛋白家族的成员，并且介导过敏反应，例如哮喘、食物过敏、1型超敏反应和常见窦炎。
IgE由B细胞分泌并在B细胞的表面上表达。由B细胞合成的IgE通过跨膜结构域锚定在B细胞膜中，所述跨膜结构域通过短膜结合区与成熟IgE序列连接。IgE还通过其Fc区结合至低亲和力IgE受体(FcεRII)而结合至B细胞(和单核细胞、嗜酸性粒细胞和血小板)。当哺乳动物暴露于变应原时，B细胞克隆扩增，其合成结合变应原的IgE。该IgE由此被B细胞释放到循环中，在循环中IgE被B细胞(通过FcεRII)和肥大细胞和嗜碱性粒细胞通过在肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面上发现的所谓的高亲和力受体(FcεRI)结合。这样的肥大细胞和嗜碱性粒细胞由此对变应原致敏。下一次暴露于变应原使这些细胞上的FcεRI交联，从而激活它们释放组胺和引起临床超敏反应和过敏反应的其它因子。
目前，过敏性疾病、荨麻疹和哮喘通常用以下药物的一种或多种治疗：(1)拮抗炎性介体组胺和白三烯的抗组胺药和抗白三烯药，(2)抑制广谱炎性机制的局部或系统(口服或注射)皮质类固醇或免疫抑制剂，(3)短效或长效支气管扩张剂，其松弛哮喘中收缩气道的平滑肌，或(4)肥大细胞稳定剂，其抑制通常由IgE在FcεRI上的结合触发的肥大细胞脱粒，(5)防止IgE在FcεRI上的结合的生物制品。例如，US4,857,301描述了可用于治疗过敏反应的异喹啉磺酰胺化合物。作为另一个实例，US 5,340,811描述了影响哺乳动物的支气管平滑肌的喹啉和异喹啉类化合物。
然而，仍然需要鉴定在治疗或预防由IgE引起的病症，特别是由IgE与FcεRI受体相互作用引起的病症中具有治疗效用的化合物。
发明概述
已发现式(I)的化合物及其药学上可接受的盐可以用于该目的。
详细描述
本发明提供了式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure BDA0003706703450000021
其中
X为C或N；
Y为-(C＝N)-或-(N＝N)-或O或-(O-NH)-；
R1表示选自如下的基团：
氢；或
任选地被一个或多个基团取代的杂芳基，所述基团选自氨基；C(O)O-C1-6-烷基；C(O)NH-C1-6-烷基；NH-C1-6-烷基；NH-C1-6-烷二基-C3-6-环烷基；杂芳基；任选地被一个或多个Ra取代的NH-杂芳基；或
任选地被一个或多个Ra取代的NHC(NCN)NH-芳基；或
任选地被一个或多个基团取代的NH-杂芳基，所述基团选自C1-6-烷基、任选地被一个或多个Ra取代的杂芳基；或
C(O)NH-C1-6-烷基；或
任选地被一个或多个Ra取代的C(O)NH-C1-6-烷二基-芳基；或
任选地被一个或多个Ra取代的C(O)NH-C1-6-烷二基-杂芳基；或
任选地被一个或多个Ra取代的NHC(O)杂芳基；或
被一个或多个C1-6-烷基氨基、氧代、Ra取代的NH-C3-8-环烷基；
R2表示选自如下的基团：
氢；或任选地被芳基取代的C(O)NH-C1-6-烷基，所述芳基任选地被一个或多个Ra取代；或
任选地被一个或多个基团取代的杂芳基，所述基团选自任选地被一个或多个Ra取代的杂芳基、任选地被一个或多个Ra取代的杂芳基氨基；或
任选地被一个或多个Ra取代的NH-杂芳基；或
R3表示选自如下的基团：
C1-6-烷基，其任选地被一个或多个选自R3a的基团取代；
C1-3-烷二基-C3-6-环烷基，其任选地被一个或多个R3a取代；
C1-3-烷二基-C3-6-杂环烷基，其任选地被一个或多个R3a取代；
C3-6-杂环烷基，其任选地被一个或多个R3a取代；
C3-6-环烷基，其任选地被一个或多个R3a取代；
R3a表示选自氢；卤素；C1-2-烷基；羟基；C1-2-烷氧基的基团；
R4表示选自如下的基团：
C3-6-环烷基，其任选地被一个或多个R4a基团取代；或C1-6-烷二基-C3-6-环烷基，其任选地被一个或多个R4a基团取代；或C1-6-烷二基-C3-6-杂环烷基，其任选地被一个或多个R4a基团取代；
R4a表示选自羟基；卤素；C1-2-烷基的基团；
Ra表示选自卤素；腈；C1-6-烷基；C1-6-卤代烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-卤代烷氧基；C(O)O-C1-6-烷基；C(O)OH的基团。
根据一个实施方案，本发明的化合物选自式(I)的化合物，其中X为C，且Y为-(C＝N)-。
根据一个实施方案，本发明的化合物选自式(I)的化合物，其中X为N，且Y为O。
根据一个实施方案，本发明的化合物选自式(I)的化合物，其中X为N，且Y-(O＝N)-。
根据一个实施方案，本发明的化合物选自式(I)的化合物，其中R3表示任选地被氟原子取代的C1-6-烷基；其他取代基如上文和下文所定义。
根据一个实施方案，本发明的化合物选自式(I)的化合物，其中R4表示环丙基；其他取代基如上文和下文所定义。
根据一个实施方案，本发明的化合物选自式(I)的化合物，其中：
当R1不为氢时，R2为氢；
当R2不为氢时，R1为氢；
其他取代基如上文和下文所定义。
根据本发明的术语“药学上可接受的盐”包括式(I)化合物与药学上可接受的酸或碱的盐，特别是酸加成盐。以游离形式作为碱存在的式(I)化合物的酸加成盐形式可以通过用适当的酸处理游离碱来获得，所述酸例如无机酸，例如氢卤酸如盐酸或氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等；或有机酸，例如乙酸、三氟乙酸、草酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环拉酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸等。
本发明还涉及式(I)化合物的所有立体异构体形式，例如对映异构体形式和非对映异构体形式或其混合物(包括所有可能的立体异构体混合物，例如外消旋体)。关于本发明，提及一种或多种化合物拟涵盖其每种可能的异构形式及其混合物形式的化合物，除非具体提及特定的异构体形式。
一些式(I)化合物也可以以互变异构体形式存在。这类形式尽管在上式中未明确显示，但拟被包括在本发明的范围内。
应当理解，式(I)或本申请中所述的式中存在的每个单独原子实际上可以以其任何天然存在的同位素的形式存在，优选最丰富的同位素。因此，作为实例，存在于式(I)或本申请中所述的式中的每个单独的氢原子可以作为1H、2H(氘)或3H(氚)原子存在，优选1H。类似地，作为实例，存在于式(I)或本申请中所述的式中的每个单独的碳原子可以作为12C、13C或14C原子存在，优选12C。
本发明在其范围内包括上述式(I)化合物的溶剂化物。这样的溶剂化物可以与常见的有机溶剂或水形成。
本发明在其范围内还包括上述式(I)化合物的共晶。技术术语“共晶”用于描述中性分子组分以确定的化学计量比存在于结晶化合物内的情况。药物共晶的制备使得能够对活性药物成分的结晶形式进行改变，这又可以改变其物理化学性质而不损害其预期的生物活性(参见Pharmaceutical Salts and Co-crystals，ed.J.Wouters&L.Quere，RSCPublishing，2012)。
本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在。尽管在上式中未明确显示，但这类形式拟被包括在本发明的范围内。
本发明在其范围内还包括上述式(I)化合物的前药。术语“前药”是指在体内代谢为本发明化合物或其盐的化合物。可以通过将前药施用于哺乳动物(例如大鼠、小鼠、猴或人)并鉴定例如血液或尿液中的化合物或其盐来鉴定该前药。
在本发明的框架内：
Ct-z表示可以具有t至z个碳原子的碳链，例如可以具有1至7个碳原子的C1-7碳链；
烷基为饱和的、直链或支链脂族基团；例如，C1-6-烷基表示直链或支链的1至6个碳原子的碳链，例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基。烷基包括氘代基团，其中一个或多个氢原子被氘原子2H替代。
烷二基为式CnH2n的二价直链或支链饱和烃基，例如-CH2-CH2-；
烷基氨基是指在氨基上被取代的一个或多个烷基。作为烷基氨基的实例，可以提及甲基氨基；乙基氨基；叔丁基氨基；二甲基氨基；
羟基为-OH基团；
羟基烷基为其中一个或多个氢原子被羟基取代的烷基；
卤代烷基为其中一个或多个氢原子被卤原子取代的烷基；
烷氧基，即-O-烷基基团
卤代烷氧基为其中一个或多个氢原子被卤原子取代的烷氧基；
卤原子，即氟、氯、溴或碘原子；
环烷基指单环或双环脂族基团，其可以包含双键且不是芳族的，并且在基团中包含3至14个原子，优选3至9个原子。作为环烷基的实例，可以提及环丙基；环丁基；环丁烯基；环戊基；环己基；螺十一烷基；螺-[2.2]戊烷基；
杂环烷基是指在基团中包含3至14个原子，优选3至9个原子的单环或双环饱和基团，其可以包含双键且不是芳族的，并且其中一个或多个碳原子被选自氮；氧；硫的原子替代。作为杂环烷基的实例，可以提及氮杂环丙烷基；吡咯烷基；哌啶基；氧杂环丁烷；氧杂-螺-十一烷基；
羟基杂环烷基为其中一个或多个氢原子被羟基取代的杂环烷基；
杂芳基是指包含5至14个原子，优选5至9个原子的单环或双环基团，其中该基团中的至少一个环是芳族的，并且其中该基团中的至少一个原子选自氮；氧；硫。作为杂芳基的实例，可以提及三唑基；呋喃基；吡咯基；苯并二氢吡喃基；异喹啉基。
杂芳基氨基是指被杂芳基取代的氨基-NH2。杂芳基的实例可以为吡啶基氨基；
本发明的另一个实施方案涉及药物组合物，其包含与药学上可接受的稀释剂或载体组合的可检测量的式(I)的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶。
在又另一个实施方案中，本发明涉及式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、溶剂化物或共晶，其用作药物，特别是用于治疗或预防由IgE引起的病症的方法中，所述病症包括过敏反应、1型超敏反应、常见窦炎、荨麻疹或相关病症，如哮喘中的气道狭窄、湿疹中的局部炎症、过敏性鼻炎中的粘液分泌增加或血管通透性增加。
在另一个实施方案中，本发明涉及治疗或预防过敏反应、1型超敏反应、常见窦炎、荨麻疹或相关病症的方法，该方法包括施用治疗有效量的式(I)化合物。
根据一个实施方案，本发明的化合物选自如下化合物：
5-氨基-1-[3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-基]咪唑-4-甲酸乙酯；
3-环丙基-7-[3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-氟-2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
2-氰基-1-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-基]-3-(对甲苯基)胍；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]氨基]-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2,2-二甲基丙基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-甲酰胺；
3-环丙基-N-(2,2-二甲基丙基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-8-甲酰胺；
N-苄基-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-8-甲酰胺；
N-苄基-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-甲酰胺；
2-环丙基-6-[3-[[5-(二氟甲基)-2-甲基吡唑-3-基]氨基]-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢苯并[f][1,3]苯并噁唑-4-磺酰胺；
3-环丙基-N-异丁基-6,7,8,9-四氢-4H-苯并[g][1,2,4]苯并噁二嗪-5-磺酰胺；
N-[3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-基]-6-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
3-环丙基-7-[[4-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-7-[3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-7-[3-(吡啶-3-基氨基)-1,2,4-三唑-4-基]-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-7-[(4-吡啶-3-基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-7-[3-(环丙基甲基氨基)-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-7-[[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7S)-3-环丙基-7-[[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-7-[[2-(乙基氨基)-3,4-二氧代环丁烯-1-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-7-[[1-(2,5-二甲基吡唑-3-基)咪唑-2-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-7-(5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-8-(5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-8-[3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-氟-2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-8-[[4-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺甲酸。
下列实施例举例说明如何合成式(I)所涵盖的化合物。提供它们仅出于举例说明目的，且不想，也不应该将它们解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员会理解，在不超出本发明的精神或范围的情况下，可以对下列实施例进行常规变化和改变。
实施例
下列实施例举例说明如何合成式I所涵盖的化合物。提供它们仅出于举例说明目的，且不想，也不应该将它们解释为以任何方式限制本发明。本领域技术人员会理解，在不超出本发明的精神或范围的情况下，可以对下列实施例进行常规变化和改变。
缩写
DCM 二氯甲烷
THF 四氢呋喃
EtOAc 乙酸乙酯
MeCN 乙腈
MeOH 甲醇
br s 宽单峰
hept 庚烷
M 质量或摩尔浓度
Brine 饱和氯化钠溶液
HPLC 高效液相色谱法
LCMS 液相色谱质谱法
DIPEA N,N-二-异丙基乙胺
RT 保留时间
DMF N,N’-二甲基甲酰胺
NaOH 氢氧化钠
LiOH 氢氧化锂
TFA 三氟乙酸
DMSO 二甲亚砜
EtOH 乙醇
sat. 饱和
aq. 含水的
tBuXPhos Pd G3 甲磺酸[(2-二叔丁基膦基-2',4',6'-三异丙基-1,1'-联苯基)-2-(2'-氨基-1,1'-联苯基)]钯(II)
HATU 1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐
min 分钟
IPA 异丙醇
SFC 超临界流体色谱法
TEA 三乙胺
Pd2(dba)3 三(二亚苄基丙酮)二钯(0)
Xantphos 4,5-双(二苯基膦基)-9,9-二甲基呫吨
TBME 叔丁基甲基醚
KP-NH
Figure BDA0003706703450000101
SNAP KP-NH，急骤色谱法筒
方法1：
X-Bridge C18 Waters 2.1x20mm，2.5μm柱
柱温 40℃
流动相A： 10mM甲酸铵水溶液+0.1％甲酸
流动相B： 乙腈+5％水+0.1％甲酸
梯度程序： 流速1毫升/分钟
Figure BDA0003706703450000102
方法2：
柱 Kinetex Core-Shell C18 Part No.00B-4601-AN 2.1x50mm，5μm
柱温 40℃
流动相A： 水+0.1％甲酸
流动相B： 乙腈+0.1％甲酸
流速 1.2ml/min
注射体积 3μl
检测信号 UV 215
PDA光谱 范围：210-420nm步长：1nm
Figure BDA0003706703450000111
方法3：
流动相A： 0.1％甲酸水溶液
流动相B： 0.1％甲酸的乙腈溶液
Phenomenex，Kinetex-XB C18，2.1mm x 100mm，1.7μm柱
流速： 0.6mL/min
柱温： 40℃
注射体积： 1μL
Figure BDA0003706703450000112
UV 215nM，PDA光谱200-400nm,步长：1nm
MSD扫描正性150-850
方法4：
X-Bridge C18 Waters 2.1x20mm，2.5μm柱
柱温 40℃
流动相A： 10nM甲酸铵水溶液+0.1％氨溶液
流动相B： 乙腈+5％水+0.1％氨溶液
梯度程序： 流速1毫升/分钟
Figure BDA0003706703450000121
方法5：
X-Bridge C18 Waters 2.1x20mm，2.5μM柱
柱温 40℃
流动相A： 10mM甲酸铵水溶液+0.1％甲酸
流动相B： 乙腈+5％水+0.1％甲酸
梯度程序： 流速1mL/min
Figure BDA0003706703450000122
方法6：
Waters
Figure BDA0003706703450000123
BEHTM C18，Part No.186002352，2.1x100mm，1.7μm
柱温 40℃
流动相A： 2mM碳酸氢铵，缓冲至pH 10
流动相B： 乙腈
梯度程序 流速0.6mL/Min
Figure BDA0003706703450000131
方法7：
固定相： X-Bridge C18 Waters 2.1x20mm，2.5μM柱
流动相A： 10mM甲酸铵水溶液+0.1％氨溶液
流动相B： 乙腈+5％水+0.1％氨溶液
流速： 1mL/min
Figure BDA0003706703450000134
中间体
中间体1
Figure BDA0003706703450000133
2-氯-5-(甲氧基甲氧基)吡啶
将6-氯吡啶-3-醇(34g，262mmol)和氯甲基甲基醚(42.3g，525mmol)在DCM(300mL)中的溶液在冰浴中搅拌，滴加在DCM(50mL)中的N,N二异丙基乙胺(50mL，289mmol)，搅拌15min。用水处理该反应混合物，搅拌10min，然后加入NaHCO3(饱和水溶液)，将该混合物搅拌30min。分离有机层，用DCM萃取水层。用NaHCO3(饱和水溶液)洗涤合并的有机萃取物，干燥(mgSO4)。通过柱色谱法纯化粗物质，用EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(40.5g，89％收率)，为油状物。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.19(dd，J＝3.1，0.6Hz，1H)，7.37(dd，J＝8.7，3.1Hz，1H)，7.31-7.20(m，1H)，5.19(s，2H)，3.50(s，3H)。
中间体2
Figure BDA0003706703450000141
[2-氯-5-(甲氧基甲氧基)-4-吡啶基]-三乙基-硅烷
将中间体1(17.2g，96.1mmol)在THF(300mL)中的溶液冷却至-40℃，用正丁基锂的己烷溶液处理(2.5M，60mL，添加历时30min)。再搅拌5min后，加入三乙基氯硅烷(25mL，149mmol)，让该反应混合物温热至室温。通过添加水(200mL)淬灭混合物，用EtOAc(2x200mL)萃取。用mgSO4干燥合并的有机萃取物，减压浓缩，得到40g期望的产物，为不纯油状物(包含过量硅烷材料。)1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ8.15(s，1H)，7.21(d，J＝0.5Hz，1H)，5.19(s，2H)，3.47(s，3H)，0.97-0.91(m，9H)，0.87-0.79(m，6H)。
中间体3
Figure BDA0003706703450000142
6-氯-4-三乙基甲硅烷基-吡啶-3-醇
向中间体2(31g，97mmol)在二噁烷(100mL)中的溶液中加入HCl(4M的二噁烷溶液，100mL)。将得到的混合物在室温搅拌16小时。此后，白色固体沉淀。用乙醚(100mL)稀释该混合物，通过过滤除去得到的固体(用乙醚洗涤)，真空干燥，得到标题化合物，为白色固体(13.6g，50％收率)，其未经表征被用于下一步。
中间体4
Figure BDA0003706703450000151
三氟甲磺酸(6-氯-4-三乙基甲硅烷基-3-吡啶基)酯
将中间体3(13.6g，48.5mmol)和DIPEA(21mL，120.5mmol)在DCM(250mL)中的溶液冷却至-78℃，用三氟甲磺酸酐(1M的DCM溶液，100mL，100mmol，滴加)处理。添加完成后，让该混合物温热至室温，用NaHCO3(饱和水溶液100mL)淬灭。分离各层，用DCM(100mL)萃取水相。用mgSO4干燥合并的有机萃取物，减压浓缩，通过柱色谱法纯化，用EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(17.7g，97％收率)，为液体。1H NMR(250MHz，氯仿-d)δ8.37(s，1H)，7.39(s，1H)，1.03-0.86(m，15H)。
中间体5
Figure BDA0003706703450000152
三氟甲磺酸(6-环丙基-4-三乙基甲硅烷基-3-吡啶基)酯
搅拌中间体4(28.4g，75.6mmol)、环丙基硼酸(16g，187mmol)、Pd(OAc)2(850mg，3.8mmol)、P(tBu)3.HBF4(3.3g，11.4mmol)和K3PO4(40g，188.44mmol)在甲苯(300mL)和水(30mL)的双相溶液中的混合物，回流加热30分钟。将该混合物冷却至室温，分离各层，用EtOAc(3x50mL)萃取水层。用mgSO4干燥合并的有机萃取物，通过硅藻土过滤(用EtOAc洗涤)，减压浓缩。通过柱色谱法纯化，用EtOAc的己烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物(26.9g，93％收率)，为油状物。1H NMR(500MHz，氯仿-d)δ8.39(s，1H)，7.23(s，1H)，2.04(tt，J＝7.8，5.1Hz，1H)，1.06-1.01(m，4H)，1.00-0.88(m，15H)。LCMS[M+H]+383，RT 2.43min(方法1)。
中间体6&7
Figure BDA0003706703450000161
3-环丙基-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-甲酸甲酯(6)
3-环丙基-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-8-甲酸甲酯(7)
将氟化铯(14.0g，94.4mmol)、Ni(cod)2(0.81g，2.94mmol)和PPh3(3.14g，12.0mmol)添加到N2吹扫过的配备滴液漏斗的圆底烧瓶中，加入乙腈(100mL)。将该混合物在室温搅拌5分钟，黄色溶液变成深橙色混合物。加入中间体5(12.0g，31.5mmol)和2-丙-2-炔基己-5-炔酸甲酯(7.75g，47.2mmol)在乙腈(100mL)中的溶液(首次即刻10mL，然后其余部分滴加，历时10分钟)。完成底物添加后，将该混合物在室温搅拌3.5小时。通过硅藻土过滤该反应混合物，用乙酸乙酯充分洗涤。减压浓缩，通过柱色谱法与乙酸乙酯的己烷溶液梯度纯化，得到标题化合物(2.53g，29％收率)，为1:1的区域异构体混合物。LCMS[M+H]+282.2，RT 1.61min(方法1)。
中间体8&9
Figure BDA0003706703450000162
3-环丙基-5-碘-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-甲酸甲酯(8)
3-环丙基-5-碘-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-8-甲酸甲酯(9)
将中间体6&7的混合物(1:1，2.53g，8.99mmol)混悬于乙腈(100mL)，冷却至0℃，同时搅拌，然后添加三氟甲磺酸(2.26mL，25.6mmol)。让该溶液温热至室温，然后加入N-碘琥珀酰亚胺(3.03g，13.5mmol)。将该反应混合物在室温搅拌18小时，然后用碳酸钠(2.86g，27.0mmol)淬灭。然后通过硅藻土过滤该混合物，用乙腈充分洗涤，减压浓缩。加入二氯甲烷(100mL)，用10％硫代硫酸钠水溶液(2x50mL)洗涤该溶液，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化，得到标题化合物(1.98g，45％收率)，为1:1的区域异构体混合物。LCMS[M+H]+408.0，RT 2.08&2.12mins(方法1)。
中间体10&11
Figure BDA0003706703450000171
5-苄硫基-3-环丙基-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-甲酸盐酸盐(10)
5-苄硫基-3-环丙基-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-8-甲酸盐酸盐(11)
将苄硫醇(0.71mL，6.05mmol)加到中间体8&9(1:1，83％纯，1.98g，4.04mmol)、DIPEA(2.1mL，12.1mmol)、Pd2(dba)3(111mg，0.12mmol)和Xantphos(140mg，0.24mmol)在二噁烷(20mL)中的混合物中。然后将该反应体系在100℃搅拌2小时，一旦在室温下，则用二氯甲烷(20mL)稀释该混合物，通过硅藻土过滤(用二氯甲烷充分洗涤)，减压浓缩。通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化，得到1:1的5-苄硫基-3-环丙基-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-甲酸甲酯和5-苄硫基-3-环丙基-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-8-甲酸甲酯的混合物。
然后将该混合物(2.1g，4.53mmol，87％纯)溶于THF(25mL)，加入2M LiOH水溶液(7.0mL)，将该溶液在室温搅拌16小时。用水(25mL)稀释该混合物，减压除去THF。用3M HCl水溶液酸化残留溶液，得到沉淀，通过真空过滤收集，用1M HCl水溶液洗涤。将固体溶于乙腈，减压浓缩(x2)，得到标题化合物(1.94g，定量)，为1:1的HCl盐区域异构体混合物。LCMS[M+H]+390.2，RT 1.86&1.91min(方法1)。
中间体12&13
Figure BDA0003706703450000181
5-氯磺酰基-3-环丙基-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-甲酸盐酸盐(12)
5-氯磺酰基-3-环丙基-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-8-甲酸盐酸盐(13)
将中间体10&11的混合物(1:1，1.94g，4.98mmol)混悬于乙腈(25mL)，搅拌，同时用冰水浴冷却。加入乙酸(1.63mL，28.5mmol)、水(513μL，28.5mmol)，然后加入1,3-二氯-5,5-二甲基咪唑烷-2,4-二酮(1.96g，9.96mmol)，将该反应混合物在室温搅拌1小时。通过真空过滤收集沉淀，用乙腈洗涤，得到标题化合物(1.43g,79％收率)，为1:1的HCl盐区域异构体的混合物。LCMS[M+H]+366/368，RT1.90&1.93min(方法1)。
中间体14&15
Figure BDA0003706703450000182
3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-甲酸盐酸盐(14)
3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-8-甲酸盐酸盐(15)
将2-甲基丙-1-胺(3.19mL，32.1mmol)溶于二氯甲烷(50mL)，用冰-水浴冷却，同时搅拌，然后添加中间体12&13的混合物(1:1，2.35g，6.42mmol)。让该混合物温热至室温，搅拌10分钟。减压浓缩该溶液，加入饱和氯化铵水溶液(20mL)。用1M HCl水溶液将pH调节至pH4，得到浑浊混合物，用乙酸乙酯(2x100mL)萃取产物。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩，得到标题化合物(2.65g，92％收率，90％纯度)，为1:1的HCl盐区域异构体的混合物。LCMS[M+H]+403.0，RT 1.05min(方法2)。
中间体16&17
Figure BDA0003706703450000191
7-氨基-3-环丙基-N-异丁基-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺(16)
8-氨基-3-环丙基-N-异丁基-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺(17)
将中间体14&15的混合物(1:1，1.5g，3.73mmol)溶于无水THF(20mL)，然后添加DIPEA(1.95mL，11.18mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(0.88mL，4.1mmol)。将该反应混合物加热至回流，同时搅拌3小时。一旦在室温，则将该反应混合物加到冷2M NaOH水溶液(20mL)中，在室温搅拌10分钟。将pH调节至pH 9-10，用二氯甲烷(2x30mL)萃取产物。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法与甲醇的二氯甲烷溶液梯度纯化，得到标题化合物：
中间体16(465mg，32％收率)：δH(500MHz，d6-DMSO)9.12(s，1H)，8.52(s，1H)，8.05(s，1H)，3.99(dd，J＝17.6，4.6Hz，1H)，3.40-3.33(m，1H)，3.21-3.10(m，2H)，3.08-2.99(m，1H)，2.59(d，J＝6.6Hz，2H)，2.29-2.22(m，1H)，2.14-2.07(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.62-1.53(m，1H)，1.03-0.98(m，4H)，0.74-0.71(m，6H)。未观察到3x可交换质子。LCMS[M+H]+374.2，RT 1.68min(方法3)。
中间体17(505mg，35％收率)：δH(500MHz，d6-DMSO)9.08(s，1H)，8.57(s，1H)，7.98(s，1H)，3.60(dt，J＝18.1，5.5Hz，1H)，3.30-3.22(m，1H)，3.17-3.08(m，2H)，2.73-2.65(m，1H)，2.62-2.54(m，2H)，2.26-2.18(m，1H)，2.00-1.91(m，1H)，1.61-1.50(m，1H)，1.50-1.41(m，1H)，1.02-0.96(m，4H)，0.70(d，J＝6.7Hz，6H)。未观察到3x可交换质子。LCMS[M+H]+374.2，RT 1.64min(方法3)。
中间体18&19
Figure BDA0003706703450000201
3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7- 甲酸(18)
3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-8- 甲酸(19)
将2-氟-2-甲基丙-1-胺盐酸盐(0.49g，3.85mmol)混悬于二氯甲烷(40mL)，加入DIPEA(1.83mL，10.5mmol)。将该溶液在室温搅拌至得到澄清溶液。分批添加中间体12&13的混合物(1:1，1.28g，3.5mmol)，历时5分钟，将得到的反应混合物在室温搅拌15分钟。然后减压浓缩该混合物，加入1M NaOH水溶液(40mL)。通过真空过滤除去得到的沉淀。用乙酸乙酯(2x50mL)洗涤滤液，然后用3M HCl水溶液酸化。用乙酸乙酯(3x50mL)萃取该溶液，然后用1:1的IPA/氯仿混合物(2x50mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法与甲醇的二氯甲烷溶液梯度纯化，得到标题化合物(520mg，35％收率)，为1:1的区域异构体混合物。LCMS[M+H]+421.2，RT 1.73&1.75min(方法1)。
中间体20&21
Figure BDA0003706703450000211
7-氨基-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰 胺(20)
8-氨基-3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰 胺(21)
将中间体18&19的混合物(1:1，98％，330mg，0.77mmol)溶于无水THF(15mL)，然后添加DIPEA(402μL，2.31mmol)和叠氮化磷酸二苯酯(182μL，0.85mmol)。加该反应混合物加热至回流温度，同时搅拌3小时，然后冷却至室温。将该反应混合物加到冷2M NaOH水溶液(20mL)中，在室温搅拌10分钟。将pH调节至pH 9-10，用二氯甲烷(2x30mL)萃取产物。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法与甲醇的二氯甲烷溶液梯度纯化，得到标题化合物：
中间体20(110mg，31％收率，85％纯度)；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δH9.11(s，1H)，8.53(s，1H)，8.04(s，1H)，3.93(dd，J＝17.6，4.7Hz，1H)，3.19-3.09(m，3H)，3.06-2.96(m，3H)，2.28(p，J＝6.2Hz，1H)，2.07(s，1H)，1.71-1.61(m，1H)，1.16(d，J＝21.4Hz，6H)，1.03-0.97(m，4H)。未观察到3x可交换质子。LCMS[M+H]+392.2，RT 2.45min(方法4)。
中间体21(99mg，25％收率，76％纯度)；1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δH9.08(s，1H)，8.58(s，1H)，7.97(s，1H)，3.61(dt，J＝18.1，5.4Hz，1H)，3.28-3.22(m，1H)，3.16-3.05(m，2H)，3.01-2.94(m，2H)，2.71-2.65(m，1H)，2.28-2.20(m，1H)，1.99-1.91(m，1H)，1.50-1.41(m，1H)，1.15(d，J＝21.4Hz，6H)，1.02-0.97(m，4H)。未观察到3x可交换质子。LCMS[M+H]+392.2，RT 2.39min(方法4)。
中间体22
Figure BDA0003706703450000221
N'-乙酰基-5-溴-吡啶-2-碳酰肼
将乙酰肼(0.37g，4.99mmol)在DCM(10mL)和DIPEA(0.87mL，4.99mmol)中搅拌。分批添加5-溴吡啶-2-羰基氯(1g，4.54mmol)，将该反应体系搅拌15分钟。真空浓缩该反应体系，然后加入水(10mL)和DCM(30mL)，得到乳液，再加入水和DCM，导致形成棕色沉淀物，通过真空过滤收集该沉淀物。分离滤液，真空浓缩DCM层，得到棕色残余物。向该残余物中加入水层，超声处理，通过真空过滤收集得到的棕色固体，将其与初始棕色固体合并，得到标题化合物(683mg，55％收率)。δH(250MHz，d6-DMSO)10.44(s，1H)，9.98(s，1H)，8.80(d，J＝1.8Hz，1H)，8.28(dd，J＝8.4，2.3Hz，1H)，7.95(dd，J＝8.4，0.5Hz，1H)，1.91(s，3H)。LCMS[M-乙酰基+H]+216.0/218.0，RT 0.67min(方法1)
中间体23
Figure BDA0003706703450000222
2-(5-溴-2-吡啶基)-5-甲基-1,3,4-噁二唑
将中间体22(90％，856mg，2.99mmol)在DCM(15mL)中搅拌，加入NEt3(2.8mL，20mmol)，然后加入4-甲基苯磺酰氯(700mg，3.67mmol)。将该反应体系搅拌3小时，然后用饱和NaHCO3水溶液(20mL)淬灭，用DCM(2x20mL)萃取。用硫酸钠干燥有机层，真空浓缩。通过柱色谱法，使用乙酸乙酯的庚烷溶液纯化，得到标题化合物(572mg，80％收率)。δH(250MHz，d6-DMSO)8.91(dd，J＝2.3，0.7Hz，1H)，8.31(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)，8.09(dd，J＝8.5，0.7Hz，1H)，2.61(s，3H)。LCMS[M+H]+240.0/242.0，RT 1.42min(方法1)
中间体24
Figure BDA0003706703450000231
3-氰基-2-苯基-1-(对甲苯基)异脲
将4-甲基苯胺(100mg，0.93mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入N-氰基羰亚胺二苯基酯(200mg，0.84mmol)。将该反应混合物在室温搅拌20小时。减压除去溶剂，得到标题化合物(300mg，定量，78％纯度)。LCMS[M+H]+252.0，RT1.16 min(方法2)。
中间体25
Figure BDA0003706703450000232
N-(环丙基甲基)-1-(2,4-二甲氧基苯基)甲胺
将2,4-二甲氧基苯甲醛(2.0g，12.04mmol)和mgSO4(400mg)加到在乙醇(10mL)中的1-环丙基甲胺(0.85g，12.04mmol)中。将该反应混合物在78℃搅拌4小时。将该反应混合物冷却至室温，然后向该反应混合物中谨慎地加入硼氢化钠(0.50g，13.24mmol)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。真空浓缩该反应混合物，将残余物溶于EtOAc(50mL)。用饱和NH4Cl水溶液、水和盐水(各30mL)洗涤该溶液，然后用mgSO4干燥，真空浓缩。通过急骤柱色谱法纯化，0％-20％MeOH的DCM溶液洗脱，得到标题化合物(2.1g，72％收率)，为无色油状物。LCMS[M+H]+222，RT 0.83min(方法2)。
中间体26
Figure BDA0003706703450000241
N-[5-(二氟甲基)-2-甲基-吡唑-3-基]咪唑-1-硫代酰胺
将硫代羰基二咪唑(107.3g，572mmol)在DCM(275mL)中的混悬液冷却至-10℃，用5-(二氟甲基)-2-甲基-吡唑-3-胺(42.0g，285mmol)在DCM(210mL)中的溶液处理，历时40min，同时维持内部温度在-9℃和-10℃之间。将得到的混合物在-10℃搅拌18小时，然后过滤，用DCM(300mL)洗涤固体，得到标题化合物，为灰白色固体(71.4g，49％收率)。LCMS离子观察到的结果来自通过MeOH的溶剂分解，得到C7H9F2N3OS[M+H]+222，RT 0.34分钟(方法7)。
中间体27
Figure BDA0003706703450000242
1-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉- 7-基]-3-(2,5-二甲基吡唑-3-基)硫脲
在室温下向中间体20(49mg，0.125mmol)在无水二氯甲烷(3mL)中的混悬液中导入无水四氢呋喃直至获得均匀溶液。然后导入二异丙基乙胺(17mg于0.5mL无水二氯甲烷中，0.125mmol)和5-异硫氰酸根合-1,3-二甲基-吡唑(21mg于0.5mL无水二氯甲烷中，0.138mmol)。2.5小时后，将该反应混合物用第二部分异硫氰酸根合-1,3-二甲基-吡唑(7mg，在0.5mL无水二氯甲烷中，0.046mmol)处理，反应继续进行1.5小时。使该反应混合物真空吸附到二氧化硅上，将干燥加载的物质通过急骤柱色谱法，使用庚烷中的乙酸乙酯的50％-100％梯度纯化，得到标题化合物(42mg，0.068mmol，55％收率)，为油状物。1H NMR(500MHz，d-氯仿)δH9.07(s，1H)，8.66(s，1H)，7.89(s，1H)，7.87(br.s，1H)，6.60(s，1H)，5.94(s，1H)，5.78(s，1H)，4.68-4.61(m，1H)，4.03(dd，J＝17.0，4.4Hz，1H)，3.70(s，3H)，3.28(dd，J＝17.0，9.4Hz，1H)，3.16-3.11(m，2H)，3.07(dd，J＝19.2，6.7Hz，2H)，2.38-2.31(m，1H)，2.30-2.23(m，1H)，2.18(s，3H)，1.79-1.71(m，1H)，1.318(d，J＝21.4Hz，3H)，1.312(d，J＝21.4Hz，3H)，1.18-1.13(m，2H)，1.13-1.09(m，2H)；LCMS[M+H]+545，RT 2.77min(方法5)。
中间体28
Figure BDA0003706703450000251
1-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉- 8-基]-3-(2,5-二甲基吡唑-3-基)硫脲
向搅拌的中间体21(99mg，0.19mmol，80％纯)在DCM(4.5mL)中的溶液中加入DIPEA(33.5μL，0.19mmol)，然后加入在DCM(0.5mL)中的5-异硫氰酸根合-1,3-二甲基-吡唑(35.3mg，0.23mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后减压浓缩。通过柱色谱法，使用甲醇的TBME溶液梯度纯化残余物，得到标题化合物(105mg，95％收率)，为灰白色粉末。1HNMR(500MHz，CDCl3)δH9.06-9.01(m，1H)，8.50(s，1H)，7.82(s，1H)，7.38(s，1H)，6.19-6.01(m，1H)，5.84(s，1H)，5.21-5.14(m，1H)，4.84-4.74(m，1H)，3.87-3.79(m，1H)，3.66(s，3H)，3.53-3.46(m，1H)，3.40-3.31(m，1H)，3.14-2.90(m，3H)，2.39-2.32(m，1H)，2.26-2.20(m，1H)，2.15(s，3H)，1.77-1.68(m，1H)，1.36-1.25(m，6H)，1.17-1.12(m，2H)，1.09-1.06(m，2H)。LCMS[M+H]+545.1，RT 1.06min(方法2)。
中间体29
Figure BDA0003706703450000261
3-[3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-基]-1-(环 丙基甲基)-1-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]硫脲
在0℃向搅拌的氯硫代甲酸苯酯(0.04mL，0.29mmol)在DCM(5mL)中的溶液中添加中间体16(100mg，0.26mmol)和三乙胺(0.11mL，0.78mmol)在DCM(5mL)中的溶液。将该反应体系在0℃搅拌30分钟，然后添加中间体25(95mg，0.24mmol，56％纯度)。将该混合物在0℃搅拌2小时，然后温热至室温。添加第二部分的中间体25(95mg，0.24mmol，56％纯度)，将该混合物搅拌过夜。然后将该溶液在40℃搅拌36小时，然后添加第三部分中间体25(103mg，0.26mmol，56％纯度)。将该混合物在40℃再搅拌2小时。然后将混合物用水(5mL)稀释，用DCM(2x5mL)萃取水层。合并有机级分，用硫酸钠干燥，通过柱色谱法(使用在庚烷中的TBME的梯度)纯化，得到标题化合物(70mg，37％收率，87％纯度)，为白色粉末。1H NMR(500MHz，d6-DMSO)δH9.10(s，1H)，8.51(s，1H)，8.01(s，1H)，7.96-7.90(m，1H)，7.22(d，J＝7.6Hz，1H)，6.94(d，J＝8.4Hz，1H)，6.52(d，J＝2.4Hz，1H)，6.45(dd，J＝8.4，2.4Hz，1H)，4.85(s，2H)，4.74-4.62(m，1H)，3.96(dd，J＝17.6，4.8Hz，1H)，3.77(s，3H)，3.72(s，3H)，3.19(dd，J＝17.5，10.1Hz，1H)，3.08-3.02(m，2H)，2.61(s，2H)，2.29-2.20(m，1H)，2.07-1.97(m，1H)，1.85-1.75(m，1H)，1.61-1.53(m，1H)，1.07(s，1H)，1.01(d，J＝5.3Hz，5H)，0.72(t，J＝6.3Hz，7H)，0.44-0.38(m，2H)，0.25-0.20(m，2H)。LCMS[M+H]+637.3RT 1.43min(方法2)。
中间体30
Figure BDA0003706703450000271
3-环丙基-7-[3-[环丙基甲基-[(2,4-二甲氧基苯基)甲基]氨基]-1,2,4-三唑-4- 基]-N-异丁基-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向搅拌的中间体29(70mg，0.1mmol，87％纯度)在DMF(2mL)中的溶液中加入甲酰肼(17.3mg，0.29mmol)，然后加入二氯化汞(77.9mg，0.29mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加入TEA(0.04mL，0.29mmol)。然后将该反应混合物在90℃搅拌1小时，用DCM稀释，加入Kieselguhr。将该混悬液搅拌1分钟，然后过滤。然后通过KP-NH柱、使用甲醇的DCM溶液梯度纯化滤液，得到标题化合物(60mg，63％收率，65％纯度)，为白色粉末。LCMS[M+H]+645.4，RT 1.23min(方法2)。
中间体31
Figure BDA0003706703450000272
1-[3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-基]-3-(3- 吡啶基)硫脲
向中间体16(50mg，0.13mmol)在DCM(3mL)中的溶液中加入DIPEA(22.6μL，0.13mmol)，然后加入3-异硫氰酸根合吡啶(17.4μL，0.16mmol)。将该反应混合物在室温搅拌1小时，然后通过柱色谱法，使用甲醇的TBME溶液梯度纯化，得到标题化合物(37mg，55％收率)，为白色粉末。δH(500MHz，d6-DMSO)9.54(s，1H)，9.12(s，1H)，8.57(d，J＝2.5Hz，1H)，8.52(s，1H)，8.30-8.26(m，1H)，8.15-8.08(m，1H)，8.07(s，1H)，8.02-7.96(m，2H)，7.34(dd，J＝8.2，4.7Hz，1H)，4.58(s，1H)，3.95(dd，J＝17.6，4.6Hz，1H)，3.31-3.27(m，1H)，3.20-3.06(m，2H)，2.65-2.59(m，2H)，2.28-2.22(m，1H)，2.20-2.13(m，1H)，1.87-1.78(m，1H)，1.61-1.52(m，1H)，1.03-0.99(m，4H)，0.71(d，J＝3.2Hz，3H)，0.70(d，J＝3.2Hz，3H)。LCMS[M+H]+510.1RT 1.09min(方法2)。
中间体32
Figure BDA0003706703450000281
1-[3-环丙基-5-(异丁基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-基]-3-(2, 5-二甲基吡唑-3-基)硫脲
将中间体16(100mg，0.26mmol)在DCM(4.5mL)中的溶液中加入DIPEA(45.2μL，0.26mmol)，然后加入在DCM(0.5mL)中的5-异硫氰酸根合-1,3-二甲基-吡唑(47.7mg，0.31mmol)。将该反应混合物在室温搅拌30分钟，然后通过柱色谱法，使用甲醇的TBME溶液梯度纯化，得到标题化合物(120mg，75％收率)，为黄色粉末。δH(500MHz，d6-DMSO)9.16(s，1H)，9.11(s，1H)，8.52(s，1H)，8.05(s，1H)，8.03-7.92(m，2H)，5.91(s，1H)，4.54(s，1H)，3.97-3.86(m，1H)，3.57-3.51(m，3H)，3.26(dd，J＝17.7，9.6Hz，1H)，3.17-3.02(m，2H)，2.65-2.57(m，2H)，2.28-2.21(m，1H)，2.14-2.09(m，4H)，2.08(s，3H)，1.86-1.76(m，1H)，1.57(hept，J＝6.7Hz，1H)，1.03-0.98(m，4H)，0.74-0.70(m，6H)。LCMS[M+H]+527.1RT1.11min(方法2)。
中间体33
Figure BDA0003706703450000291
6-硝基四氢萘-5-胺
向配备有温度计和滴液漏斗的250mL三颈圆底烧瓶中加入乙酐(45mL)，滴加5,6,7,8-四氢萘-1-胺(6.94g，47mmol)。橙色沉淀很快析出，再加入乙酐(15mL)以辅助搅拌。将该反应混合物搅拌30分钟。然后将该混合物在冰浴中冷却(内部温度5℃)，以维持内部温度低于10-12℃的速率滴加90％硝酸(4.4mL，94mmol)(15分钟)。将该反应混合物搅拌15分钟，然后将其倾倒在冰上，使其温热至室温。将沉淀物在抽吸下过滤，用水洗涤，得到橙色固体。将该固体用浓HCl水溶液(100mL)处理，回流过夜。将该混合物倾入冰冷的水中，用4M NaOH中和，用乙酸乙酯(3×150mL)萃取。用水(100mL)、盐水(80mL)洗涤合并的有机萃取物，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。将粗物质通过急骤色谱法纯化，用在庚烷中的乙酸乙酯的梯度洗脱，得到标题化合物(4.87g，54％收率)。δH(250MHz，氯仿-d)δ7.93(d，J＝8.9Hz，1H)，6.46(d，J＝8.9Hz，1H)，6.27(bs，2H)，2.74(t，J＝6.1Hz，2H)，2.45(t，J＝6.3Hz，2H)，1.97-1.84(m，2H)，1.83-1.69(m，2H)。LCMS[M+H]+193，RT 1.18min(方法2)。
中间体34
Figure BDA0003706703450000292
N-异丁基-6-硝基-四氢萘-5-磺酰胺
在-5℃向搅拌的中间体33(1.50g，7.80mmol)在浓HCl水溶液(20mL)中的溶液中加入亚硝酸钠(590mg，8.60mmol)水(10mL)溶液，将得到的混合物在该温度下搅拌1小时，然后在-5℃将其滴加到氯化铜(II)二水合物(400mg，2.34mmol)和亚硫酸氢钠(3.30g，31.3mmol)在浓HCl水溶液(20mL)中的溶液中。使得到的混悬液缓慢地达到室温，搅拌16小时。将该混合物倾入冰水，用二氯甲烷(2x100mL)萃取。用硫酸镁干燥合并的有机萃取物，减压浓缩。将残余物溶于二氯甲烷(20mL)，冷却至0℃，然后加入2-甲基丙-1-胺(2.00mL，20.1mmol)。让该溶液温热至室温，用1M HCl水溶液(50mL)洗涤，用硫酸钠干燥，加压浓缩。通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化，得到标题化合物(1.79g,73％收率)。LCMS[M+H]+313.2，RT 1.95min(方法1)。
中间体35
Figure BDA0003706703450000301
6-氨基-N-异丁基-四氢萘-5-磺酰胺
向中间体34(1.79g，5.73mmol)在乙酸乙酯(50mL)中的溶液中加入10％披Pd活性炭(2g，50％湿)，将该混合物在室温在1个大气压的H2下搅拌4小时。用N2吹扫该反应体系，通过硅藻土垫过滤，用乙酸乙酯洗涤，减压浓缩，得到标题化合物(1.7g，定量)。LCMS[M+H]+283.2，RT1.93min(方法1)。
中间体36
Figure BDA0003706703450000302
6-氨基-7-溴-N-异丁基-四氢萘-5-磺酰胺
将中间体35(1.53g，5.42mmol)溶于DMF(50mL)，冷却至0℃，然后分批添加N-溴琥珀酰亚胺(1.06g，5.96mmol)。将该溶液温热至室温，搅拌30分钟，然后用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水(50mL)洗涤。用乙酸乙酯(25mL)萃取水层，用水(50mL)洗涤合并的有机萃取物。用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化，得到标题化合物(1.40g，72％收率)。LCMS[M+H]+361/363，RT2.12 min(方法1)。
中间体37
Figure BDA0003706703450000311
6-氨基-N-异丁基-7-甲氧基-四氢萘-5-磺酰胺
将中间体36(970mg，2.68mmol)、碘铜(51mg，0.268mmol)、1,10-菲咯啉(97mg，0.537mmol)和碳酸铯(1.75g，5.37mmol)在甲醇(5mL)中的混合物在微波中加热至120℃8小时。通过硅藻土过滤该反应体系，用甲醇洗涤，减压浓缩，然后溶于二氯甲烷(20mL)，用水(20mL)洗涤。使该溶液通过疏水性釉料，减压浓缩。通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化，得到标题化合物(300mg，31％收率)。LCMS[M+H]+313.0，RT1.98 min(方法1)。
中间体38
Figure BDA0003706703450000312
N-[5-[烯丙基(异丁基)氨磺酰基]-7-甲氧基-四氢萘-6-基]环丙烷甲酰胺
将中间体37(330mg，0.951mmol)溶于DMF(5mL)，加入碳酸铯(186mg，0.570mmol)，然后加入3-溴丙-1-烯(90μL，1.05mmol)。将该混合物在室温搅拌5小时。再加入碳酸铯(186mg，0.570mmol)，在室温持续搅拌2.5天。用乙酸乙酯(20mL)稀释该混合物，用水(2x20mL)，然后用盐水(10mL)洗涤。用硫酸镁干燥有机层，过滤，减压浓缩。得到中间体烯丙基磺酰胺。将该中间体溶于二氯甲烷(5mL)，加入N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(0.25mL，1.43mmol)，然后加入环丙烷碳酰氯(104μL，1.14mmol)。将该溶液在室温搅拌3小时。再加入N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(50μL)和环丙烷碳酰氯(20μL)，将该溶液在室温搅拌1小时。通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化该溶液，得到标题化合物(312mg，70％收率)。δH(500MHz，d-氯仿)8.35(s，1H)，6.86(s，1H)，5.68(ddt，J＝16.8，10.1，6.6Hz，1H)，5.19-5.12(m，2H)，3.81(s，3H)，3.77(d，J＝6.6Hz，2H)，3.07-3.02(m，2H)，3.00(d，J＝7.5Hz，2H)，2.85-2.78(m，2H)，1.87-1.77(m，1H)，1.76-1.71(m，4H)，1.66-1.56(m，1H)，1.04-1.00(m，2H)，0.85-0.78(m，8H)。LCMS[M-H]-419.0，RT 2.03min(方法1)。
中间体39
Figure BDA0003706703450000321
N-[5-[烯丙基(异丁基)氨磺酰基]-7-羟基-四氢萘-6-基]环丙烷甲酰胺
中间体38(312mg，0.668mmol)溶于二氯甲烷(15mL)，加入BBr3的二氯甲烷溶液(1M，2.0mL，2.00mmol)。将该反应混合物搅拌0.5小时，然后通过添加水淬灭。二氯甲烷(5mL)，使该溶液通过疏水性釉料。减压加入浓缩溶剂，通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化残余物，得到标题化合物(253mg，93％收率)。δH(500MHz，d-氯仿)10.45(s，1H)，8.64(s，1H)，7.02(s，1H)，5.67-5.53(m，1H)，5.20-5.14(m，2H)，3.80(d，J＝6.6Hz，2H)，3.04(t，J＝5.9Hz，2H)，2.97(d，J＝7.5Hz，2H)，2.77(t，J＝6.0Hz，2H)，1.85-1.69(m，6H)，1.16-1.12(m，2H)，0.98-0.94(m，2H)，0.78(d，J＝6.6Hz，6H)。LCMS[M-H]-405.0，RT 2.01(方法1)。
中间体40
Figure BDA0003706703450000331
N-烯丙基-3-环丙基-N-异丁基-6,7,8,9-四氢-4H-苯并[g][1,2,4]苯并噁二嗪- 5-磺酰胺
将中间体39(233mg，0.573mmol)溶于甲醇(3mL)，加入叔丁醇钾(64mg，0.573mmol)。将该混合物在室温搅拌10分钟，然后减压除去甲醇。将残余物混悬于1,4-二噁烷(2mL)，在冰冷却下加入2-[(氨基氧基)磺酰基]-1,3,5-三甲基苯(222mg，1.03mmol)在1,4-二噁烷(2mL)中的溶液。除去冰浴，将该溶液搅拌1小时。减压浓缩该混合物，通过柱色谱法与二氯甲烷的庚烷溶液梯度，然后通过酸性反相柱色谱法纯化残余物，得到标题化合物(50mg，22％收率)。δH(500MHz，d-氯仿)8.87(s，1H)，6.62(s，1H)，5.65(ddt，J＝17.0，10.4，6.7Hz，1H)，5.24-5.16(m，2H)，3.80(d，J＝6.7Hz，2H)，2.98(d，J＝7.5Hz，2H)，2.82(t，J＝5.9Hz，2H)，2.64(t，J＝6.0Hz，2H)，1.90-1.79(m，1H)，1.75-1.65(m，4H)，1.54-1.51(m，1H)，0.97-0.92(m，2H)，0.92-0.86(m，2H)，0.83(d，J＝6.7Hz，6H)。LCMS[M+H]+404.0，RT2.22min(方法1)。
中间体41
Figure BDA0003706703450000341
2,2,2-三氟-N-[3-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]四氢萘-6-基]乙酰胺
在0℃向1,2,3,4-四氢萘-2,7-二胺二盐酸盐(CAS 861352-50-3，15g，63.8mmol)在DCM(150mL)中的混悬液中加入DIPEA(67mL，382mmol)。将该反应体系搅拌10分钟，然后加入三氟乙酐(19mL，134mmol)，历时5分钟。将该反应体系在0℃搅拌10分钟，然后在室温搅拌2小时。用DCM(150mL)稀释该反应体系，用1N HCl(2x90mL)洗涤。此时黑色沉淀析出(不是期望的产物)。然后用饱和NaHCO3水溶液(60mL)和盐水(60mL)洗涤有机层。干燥有机层(mgSO4)，除去溶剂，得到棕色胶状物。通过急骤柱色谱法纯化，用0-20％EtOAc的庚烷溶液梯度洗脱，得到标题化合物，为棕色固体(10.5g，46％收率)。δH(250MHz，DMSO-d6)11.15(s，1H)，9.50(d，J＝7.9Hz，1H)，7.40(d，J＝9.2Hz，2H)，7.14(d，J＝8.1Hz，1H)，4.17-3.95(m，1H)，3.05-2.71(m，4H)，1.97(d，J＝11.1Hz，2H)，1.82-1.66(m，1H)。LCMS[M-H]-353，RT1.79分钟(方法1)。
中间体42
Figure BDA0003706703450000342
2,2,2-三氟-N-[5-碘-3-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]四氢萘-6-基]乙酰胺
将中间体41(9.50g，26.8mmol)溶于乙腈(200mL)，加入N-碘琥珀酰亚胺(13.3g，59.0mmol)，然后加入4-甲基苯磺酸一水合物(5.10g，26.8mmol)。将该溶液在室温搅拌2.5天。然后减压浓缩该溶液，将残余物溶于乙酸乙酯(250mL)。用饱和硫代硫酸钠水溶液(2x100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)连续洗涤该溶液，用硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化，得到标题化合物(1.70g，13％收率)。δH(500MHz，d6-DMSO)11.21(s，1H)，9.59(d，J＝7.4Hz，1H)，7.21(d，J＝8.1Hz，1H)，7.14(d，J＝8.0Hz，1H)，4.15-4.06(m，1H)，3.02(dd，J＝17.0，5.8Hz，1H)，2.95-2.83(m，2H)，2.65(dd，J＝17.0，9.6Hz，1H)，1.96-1.89(m，1H)，1.78-1.67(m，1H)。LCMS[M-H]-478.8，RT2.99min(方法1)。
中间体43
Figure BDA0003706703450000351
N-(7-氨基-8-碘-四氢萘-2-基)-2,2,2-三氟-乙酰胺
将中间体42(1.00g，2.08mmol)溶于甲醇(10mL)，加入7M氨的甲醇溶液(0.89mL，6.25mmol)。将该溶液在密封小瓶中在45℃加热16小时，然后在55℃加热2小时，然后减压除去溶剂。通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化，得到标题化合物(960mg，79％收率)。LCMS[M+H]+385.0，RT 1.84min(方法1)。
中间体44
Figure BDA0003706703450000352
N-[5-碘-3-[(2,2,2-三氟乙酰基)氨基]四氢萘-6-基]环丙烷甲酰胺
将中间体43(980mg，1.68mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入N-乙基-N-异丙基-丙-2-胺(382μL，2.19mmol)，然后加入环丙烷碳酰氯(168μL，1.85mmol)。将该溶液在室温搅拌15分钟，然后用二氯甲烷(10mL)稀释。加入饱和NaHCO3水溶液(10mL)，使该混合物通过疏水性釉料，减压浓缩。通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化，得到标题化合物(620mg，81％收率)。LCMS[M+H]+453.0，RT 1.84min(方法1)。
中间体45
Figure BDA0003706703450000361
N-(2-环丙基-4-碘-5,6,7,8-四氢苯并[f][1,3]苯并噁唑-6-基)-2,2,2-三氟-乙 酰胺
将中间体44(530mg，1.17mmol)和二乙酰氧基钯(27mg，0.117mmol)加到磺酰氧基硫酸二钾(475mg，1.76mmol)在乙酸(5.5mL)和DMF(0.7mL)的混合物中的溶液中。然后用三氟甲磺酸(104μL，1.17mmol)处理该反应混合物，在密封试管中在空气气氛中加热至100℃24小时。一旦在室温，则通过硅藻土过滤该混合物，减压浓缩。通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化，得到标题化合物(120mg，19％收率)。δH(400MHz，d6-DMSO)9.56(d，J＝7.5Hz，1H)，7.38(s，1H)，4.18-4.04(m，1H)，3.07(dd，J＝16.5，5.9Hz，1H)，3.01-2.91(m，2H)，2.74-2.64(m，1H)，2.31-2.22(m，1H)，1.99-1.91(m，1H)，1.79-1.65(m，1H)，1.21-1.04(m，4H)。LCMS[M+H]+451.0，RT 2.00min(方法1)。
中间体46
Figure BDA0003706703450000362
N-(4-苄硫基-2-环丙基-5,6,7,8-四氢苯并[f][1,3]苯并噁唑-6-基)-2,2,2-三 氟-乙酰胺
将苄硫醇(47μL，0.400mmol)和DIPEA(140μL，0.800mmol)加到中间体45(120mg，0.267mmol)、Pd2(dba)3(15mg，16.0μmol)和Xantphos(19mg，32.0μmol)在1,4-二噁烷(3mL)中的混合物中。然后将该反应混合物在90℃在密封试管中加热2小时，同时搅拌。将该混合物冷却至室温，用二氯甲烷(10mL)稀释。使该溶液通过硅藻土，然后减压浓缩。通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化，得到标题化合物(110mg，92％收率)。δH(500MHz，d6-DMSO)9.46(d，J＝7.4Hz，1H)，7.29(s，1H)，7.25-7.13(m，5H)，4.47(s，2H)，3.98-3.88(m，1H)，3.15(dd，J＝16.7，5.1Hz，1H)，2.94-2.89(m，2H)，2.57(dd，J＝16.5，10.3Hz，1H)，2.34-2.26(m，1H)，1.97-1.88(m，1H)，1.72-1.59(m，1H)，1.25-1.13(m，4H)。LCMS[M+H]+447.0，RT 2.17min(方法1)。
中间体47
Figure BDA0003706703450000371
N-[2-环丙基-4-(异丁基氨磺酰基)-5,6,7,8-四氢苯并[f][1,3]苯并噁唑-6- 基]-2,2,2-三氟-乙酰胺
将中间体46(100mg，0.224mmol)溶于乙腈(3mL)和水(20μL，1.12mmol)的混合物。加入乙酸(64μL，1.12mmol)，然后加入1,3-二氯-5,5-二甲基-咪唑烷-2,4-二酮(88mg，0.448mmol)。将该反应混合物在室温搅拌15分钟。然后加入2-甲基丙-1-胺(223μL，2.24mmol)，将该混合物在室温搅拌15分钟。然后减压浓缩该溶液，通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化，得到标题化合物(60mg，58％收率)。LCMS[M+H]+460.0，RT 2.09min(方法1)。
中间体48
Figure BDA0003706703450000381
1-[2-环丙基-4-(异丁基氨磺酰基)-5,6,7,8-四氢苯并[f][1,3]苯并噁唑-6- 基]-3-[5-(二氟甲基)-2-甲基-吡唑-3-基]硫脲
将中间体47(55mg，0.120mmol)溶于甲醇(5mL)和水(0.5mL)的混合物。加入K2CO3(83mg，0.599mmol)，将该混合物在密封小瓶中在60℃搅拌3小时。减压除去溶剂，加入二氯甲烷(10mL)。使该溶液通过疏水性釉料，用中间体26(31mg，0.120mmol)处理滤液，同时在室温搅拌5分钟。然后通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度直接纯化该溶液，得到标题化合物(45mg，65％收率)。LCMS[M+H]+553.0，RT 2.08min(方法1)。
实施例
实施例1
Figure BDA0003706703450000382
5-氨基-1-[3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉- 7-基]咪唑-4-甲酸乙酯
制备了2-氰基-2-(二甲氧基甲基氨基)乙酸乙酯的储备溶液：将2-氨基-2-氰基-乙酸乙酯*(70％，16.3mg，0.09mmol)和原甲酸三乙酯(0.01mL，0.09mmol)在CH3CN(1mL)中的混合物在90℃加热1小时。冷却该溶液，作为储备溶液保存在冰箱(4℃)中。
将中间体16(20mg)部分溶于EtOH(2mL)，加入新制备的2-氰基-2-(二甲氧基甲基氨基)乙酸乙酯(750μL)的储备溶液。将该反应体系搅拌18小时。加入另一部分储备溶液(250μL)，将该反应体系在50℃加热2小时。真空除去溶剂，通过柱色谱法纯化残余物(用0-100％EtOAc的异己烷溶液，然后用0-10％EtOH的EtOAc溶液洗脱)，得到标题化合物，为白色固体(3.3mg，10％收率)。δH(250MHz，MeOD-d6)9.07(s，1H)，8.64(s，1H)，8.08(s，1H)，7.21(s，1H)，4.62-4.46(m，2H)，4.29(q，J＝7.1Hz，2H)，4.13(dd，J＝17.9，5.1Hz，1H)，3.70(dd，J＝17.5，9.4Hz，1H)，3.26(d，J＝6.9Hz，1H)，2.72-2.55(m，2H)，2.47-2.19(m，3H)，1.60(dt，J＝13.4，6.7Hz，1H)，1.34(t，J＝7.1Hz，4H)，1.07(d，J＝6.6Hz，4H)，0.76(dd，J＝6.7，1.5Hz，6H)。LCMS[M+H]+512，RT 3.10分钟(方法6)。
*根据如下专利中的方法制备：WO2008/59368，2008，A2。
实施例2
Figure BDA0003706703450000391
3-环丙基-7-[3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-氟-2- 甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向中间体27(42mg，0.068mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)中的溶液中加入甲酰肼(14mg，0.229mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.3mL)中的溶液，然后导入氯化汞(II)(62mg，0.229mmol)。在室温在氮气气氛中搅拌5分钟后，导入三乙胺(23mg，0.229mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(0.2mL)中的溶液，将该反应体系温热至80℃1.7小时。冷却至室温后，用二氯甲烷(10mL)稀释该反应混合物，导入kieselguhr(1.0g)，将该混悬液搅拌10分钟。然后过滤该混悬液，用二氯甲烷(10mL)洗涤滤饼。真空蒸发合并的滤液，得到残余物，通过低pH制备型液相色谱法纯化该残余物，得到标题化合物(2.3mg，88％纯度LCMS-UV215，5％收率)，为无色固体。LCMS[M+H]+553，RT 2.07min(方法3)。[注意，发现标题化合物热不稳定]。
实施例3
Figure BDA0003706703450000401
2-氰基-1-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-6,7,8,9-四氢苯并[g] 异喹啉-7-基]-3-(对甲苯基)胍
将中间体20在可密封试管中溶于IPA(1mL)，加入中间体24(19.3mg，0.08mmol)。密封试管，加热至100℃2小时，然后冷却至室温。减压浓缩该混合物，通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化，得到标题化合物(10mg，23％)。δH(500MHz，d6-DMSO)9.10(s，1H)，8.98(s，1H)，8.56(s，1H)，8.35(s，1H)，8.03(s，1H)，7.22-7.15(m，1H)，7.12(s，4H)，4.14-4.03(m，1H)，3.92(dd，J＝17.6，4.7Hz，1H)，3.27-3.19(m，1H)，3.15-3.02(m，2H)，2.99(d，J＝19.8Hz，2H)，2.31-2.23(m，4H)，2.09-2.01(m，1H)，1.86-1.74(m，1H)，1.18(d，J＝21.4Hz，3H)，1.15(d，J＝21.4Hz，3H)，1.05-0.97(m，4H)。LCMS[M+H]+549.3，RT 3.27min(方法3)。
实施例4
Figure BDA0003706703450000402
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3- 基]氨基]-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体20(50mg，0.13mmol)、中间体23(43mg，0.18mmol)、tBuONa(37mg，0.38mmol)和tBuXPhos Pd G3(15mg，0.02mmol)溶于二噁烷(3mL)和tBuOH(1.5mL)的混合物。将该反应混合物在室温搅拌16小时。然后用乙酸乙酯稀释该反应混合物，通过硅藻土过滤，用乙酸乙酯洗涤。减压浓缩该溶液，通过柱色谱法(用乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱)，然后通过反相HPLC(酸性条件)纯化残余物，得到标题化合物(5.5mg，8％收率)。δH(500MHz，d6-DMSO)9.13(s，1H)，8.54(s，1H)，8.32(s，1H)，8.15(d，J＝2.7Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.79(d，J＝7.7Hz，1H)，3.96(dd，J＝17.3，4.6Hz，1H)，3.91-3.82(m，1H)，3.29-3.24(m，1H)，3.20-3.09(m，2H)，3.00-2.90(m，2H)，2.54(s，3H)，2.31-2.23(m，1H)，2.22-2.14(m，1H)，1.77-1.66(m，1H)，1.14(d，J＝21.4Hz，3H)，1.11(d，J＝21.4Hz，3H)，1.04-0.96(m，4H)。LCMS[M+H]+551.4，RT 2.87min(方法3)。
实施例5&6
Figure BDA0003706703450000411
3-环丙基-N-(2,2-二甲基丙基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并 [g]异喹啉-7-甲酰胺(5)
3-环丙基-N-(2,2-二甲基丙基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并 [g]异喹啉-8-甲酰胺(6)
用HATU(104mg，0.27mmol)处理中间体14&15(100mg，0.25mmol)和DIPEA(87μL，0.5mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，在室温搅拌10分钟。然后加入2,2-二甲基丙-1-胺(32μL，0.27mmol)，将该溶液在室温搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶(2mL)液洗涤该溶液，通过疏水性釉料过滤，通过柱色谱法(用乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱)，然后用制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到标题化合物：
实施例5(16.7mg，14％收率)：δH(500MHz，d6-DMSO)9.10(s，1H)，8.54(s，1H)，8.01(s，1H)，7.98(t，J＝5.5Hz，1H)，7.85(t，J＝6.2Hz，1H)，3.74(dd，J＝17.7，5.0Hz，1H)，3.32-3.26(m，1H)，3.09-2.94(m，3H)，2.88(dd，J＝13.0，6.0Hz，1H)，2.70-2.54(m，3H)，2.29-2.20(m，1H)，1.99-1.89(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.63-1.51(m，1H)，1.06-0.96(m，4H)，0.86(s，9H)，0.73(d，J＝6.5Hz，3H)，0.72(d，J＝6.4Hz，3H)。LCMS[M+H]+472.4，RT3.58min(方法3)。
实施例6(23.6mg，20％收率)：δH(500MHz，d6-DMSO)9.09(s，1H)，8.57(s，1H)，8.04(s，1H)，7.96(t，J＝5.8Hz，1H)，7.84(t，J＝6.2Hz，1H)，3.51(dt，J＝17.7，5.5Hz，1H)，3.41-3.37(m，1H)，3.07(d，J＝7.8Hz，2H)，2.97-2.87(m，2H)，2.74-2.65(m，1H)，2.61-2.55(m，2H)，2.27-2.19(m，1H)，2.01-1.92(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.61-1.50(m，1H)，1.03-0.97(m，4H)，0.85(s，9H)，0.70(d，J＝6.7Hz，6H)。LCMS[M+H]+472.4，RT 3.42min(方法3)。
实施例7&8
Figure BDA0003706703450000421
N-苄基-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-8-甲 酰胺
N-苄基-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-甲 酰胺
用HATU(104mg，0.27mmol)处理中间体14&15(100mg，0.25mmol)和DIPEA(87μL，0.5mmol)在二氯甲烷(2mL)中的溶液，在室温搅拌10分钟。然后加入苄胺(30μL，0.27mmol)，将该溶液在室温搅拌1小时。用饱和NH4Cl水溶液(2mL)洗涤该溶液，通过疏水性釉料过滤，通过柱色谱法(用乙酸乙酯的庚烷溶液梯度洗脱)，然后通过制备型HPLC(酸性条件)纯化，得到标题化合物：
实施例7(26.2mg，21％收率)：δH(500MHz，d6-DMSO)9.10(s，1H)，8.57(s，1H)，8.48(t，J＝5.9Hz，1H)，8.04(s，1H)，7.97(t，J＝5.9Hz，1H)，7.35-7.30(m，2H)，7.28-7.22(m，3H)，4.31(d，J＝5.9Hz，2H)，3.53(dt，J＝17.6，5.5Hz，1H)，3.40-3.36(m，1H)，3.15-3.06(m，2H)，2.73-2.65(m，1H)，2.61-2.56(m，2H)，2.28-2.18(m，1H)，2.04-1.96(m，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.61-1.50(m，1H)，1.03-0.96(m，4H)，0.71(d，J＝6.7Hz，6H)。LCMS[M+H]+492.3，RT 3.30min(方法3)。
实施例8(20.4mg，17％收率)：δH(500MHz，d6-DMSO)9.10(s，1H)，8.54(s，1H)，8.48(t，J＝5.9Hz，1H)，8.01(s，1H)，7.98(t，J＝6.0Hz，1H)，7.36-7.29(m，2H)，7.29-7.21(m，3H)，4.35(dd，J＝15.2，6.0Hz，1H)，4.28(dd，J＝15.2，5.8Hz，1H)，3.77(dd，J＝17.6，5.0Hz，1H)，3.40-3.35(m，1H)，3.09-2.93(m，2H)，2.70-2.54(m，3H)，2.28-2.20(m，1H)，2.02-1.94(m，1H)，1.87-1.77(m，1H)，1.60-1.51(m，1H)，1.05-0.96(m，4H)，0.70(dd，J＝6.5，4.4Hz，6H)。LCMS[M+H]+492.4，RT 3.46min(方法3)。
实施例9
Figure BDA0003706703450000431
2-环丙基-6-[3-[[5-(二氟甲基)-2-甲基吡唑-3-基]氨基]-1,2,4-三唑-4-基]- N-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢苯并[f][1,3]苯并噁唑-4-磺酰胺
将中间体48(45mg，81.4μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入三乙胺(34.0μL，0.244mmol)，然后加入甲磺酰氯(6.9μL，89.6μmol)。将该反应混合物在室温搅拌45分钟。再加入甲磺酰氯(3.2μL，40.7μmol)，将该溶液搅拌15分钟，然后用二氯甲烷(10mL)稀释。加入饱和NH4Cl水溶液(10mL)，使双相溶液通过疏水性釉料，减压浓缩。用甲酰肼(20mg，0.326mmol)在甲醇(1mL)中的溶液处理残余物，在室温搅拌30分钟。加入碳酸钠(35mg，0.326mmol)，将该混合物加热至40℃，同时搅拌16小时。减压浓缩该混合物，溶于9:1的二氯甲烷和甲醇的混合物(10mL)，用水(10mL)洗涤。用9:1的二氯甲烷和甲醇混合物(5mL)萃取水层，使合并的有机萃取物通过疏水性釉料。减压浓缩该溶液，通过柱色谱法与甲醇的二氯甲烷溶液梯度纯化残余物，得到标题化合物(26mg，57％收率)。δH(500MHz，d6-DMSO)12.03(s，1H，旋转异构体1)，8.83(s，1H，旋转异构体2)，8.43-8.14(m，1H)，7.72(s，1H)，7.45(t，J＝6.0Hz，1H)，6.76(t，J＝55.1Hz，1H)，6.23(s，1H)，4.50(s，1H)，3.91(dd，J＝17.0，3.6Hz，1H)，3.66-3.55(m，3H)，3.24(dd，J＝16.8，10.7Hz，1H)，3.18-3.12(m，2H)，2.76-2.65(m，2H)，2.33-2.13(m，3H)，1.78-1.67(m，1H)，1.29-1.20(m，4H)，0.85(d，J＝6.7Hz，3H)，0.84(d，J＝6.7Hz，3H)。LCMS[M+H]+561.1，RT 3.21min(方法1)。
实施例10
Figure BDA0003706703450000441
3-环丙基-N-异丁基-6,7,8,9-四氢-4H-苯并[g][1,2,4]苯并噁二嗪-5-磺酰胺
将中间体40(15mg，37.2μmol)溶于THF(1.0mL)，加入Pd(PPh3)4(4.3mg，3.72μmol)。用冰水浴冷却淡黄色溶液，滴加硼氢化锂的THF溶液(0.04M，310μL，12.4μmol)，历时5分钟。将该反应混合物在冰浴中搅拌1小时，然后用水(5mL)使该反应混合物淬灭，用二氯甲烷(5mL)稀释。使该溶液通过疏水性釉料，减压浓缩。通过柱色谱法与乙酸乙酯的庚烷溶液梯度纯化，得到标题化合物(2.2mg，16％收率)。δH(500MHz，d-氯仿)8.75(s，1H)，6.63(s，1H)，4.56(t，J＝6.4Hz，1H)，2.90(t，J＝6.1Hz，2H)，2.73(t，J＝6.6Hz，2H)，2.66(t，J＝6.2Hz，2H)，1.80-1.68(m，5H)，1.54-1.51(m，1H)，0.97-0.87(m，10H)。LCMS[M+H]+364.3，RT3.92min(方法1)。
实施例11
Figure BDA0003706703450000451
N-[3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-基]-6- 甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺
用HATU(104mg，0.27mmol)处理6-甲基-1H-吲哚-3-甲酸(20mg，0.11mmol)和DIPEA(36.2μL，0.21mmol)在DCM(1mL)中的溶液，在室温搅拌5分钟。然后加入中间体16(40mg，0.1mmol)，将该溶液在室温搅拌2小时。用水(3mL)稀释该溶液，取有机层。用DCM(2x5mL)萃取水层。合并有机级分，通过相分离器过滤，减压除去溶剂，得到黄色粉末。将该粉末混悬于1:1的DMSO和MeOH的混合物(2mL)，过滤，通过柱色谱法纯化滤液，得到标题化合物，为淡黄色胶状物(11mg，20％收率)。δH(500MHz，d4-甲醇)11.01(s，1H)，9.20(s，1H)，8.84(s，1H)，8.15(s，1H)，7.91(d，J＝8.2Hz，1H)，7.86-7.82(m，1H)，7.21(s，1H)，6.97(d，J＝8.3Hz，1H)，4.43-4.34(m，1H)，4.02(dd，J＝17.6，4.7Hz，1H)，3.49(dd，J＝17.6，9.6Hz，1H)，3.29-3.16(m，2H)，2.74-2.65(m，2H)，2.43(s，3H)，2.36-2.27(m，2H)，1.98-1.89(m，1H)，1.66-1.56(m，1H)，1.19-1.14(m，2H)，1.11-1.07(m，2H)，0.75(d，J＝1.5Hz，3H)，0.74(d，J＝1.5Hz，3H)。LCMS[M+H]+531.3RT 3.51min(方法3)。
实施例12&13
Figure BDA0003706703450000461
3-环丙基-7-[[4-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-甲基 丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺(12)
3-环丙基-7-[3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-甲基 丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺(13)
向搅拌的中间体32(60mg，0.097mmol，85％纯度)在DMF(1mL)中的溶液中加入甲酰肼(17.4mg，0.29mmol)，然后加入二氯化汞(78.9mg，0.29mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加入TEA(40.5μL，0.29mmol)，将得到的混悬液加热至70℃5小时。将该混悬液冷却至室温，用DCM稀释，加入kieselguhr。将该混合物搅拌1分钟，然后过滤。减压除去溶剂，得到淡黄色胶状物，通过反相HPLC(酸性条件)纯化该物质，得到2批级分，各自用氨水中和，用DCM(3x40mL)萃取水层。对于每个批次，合并有机级分，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将得到的2批残余物各自溶于1:1的MeCN和水的混合物，冷冻干燥，得到标题化合物：
实施例12(4.2mg)：δH(500MHz，d6-DMSO)9.11(s，1H)，8.58(s，1H)，8.20(s，1H)，8.13(t，J＝5.9Hz，1H)，8.04(s，1H)，6.35(d，J＝7.5Hz，1H)，6.29(s，1H)，4.02(dd，J＝17.1，4.4Hz，1H)，3.88-3.78(m，1H)，3.51(s，3H)，3.19-3.12(m，1H)，3.12-2.99(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.27-2.21(m，1H)，2.18(s，3H)，2.15-2.08(m，1H)，1.85-1.76(m，1H)，1.65-1.54(m，1H)，1.03-0.95(m，4H)，0.73(d，J＝6.7Hz，3H)，0.71(d，J＝6.7Hz，3H)。LCMS[M+H]+535.3RT 2.60min(方法3)。
实施例13(5.5mg)：δH(500MHz，d6-DMSO)9.15(s，1H)，8.58-8.53(m，1H)，8.44-8.35(m，1H)，8.16-7.98(m，3H)，5.93-5.69(m，1H)，4.56-4.46(m，1H)，4.17-4.07(m，1H)，3.57-3.44(m，5H)，3.28-3.14(m，2H)，2.60-2.54(m，2H)，2.32-2.19(m，3H)，2.10-2.03(m，3H)，1.59-1.49(m，1H)，1.05-0.98(m，4H)，0.72-0.64(m，6H)。LCMS[M+H]+535.3RT 2.31min(方法3)。
实施例14&15
Figure BDA0003706703450000471
3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-7-[3-(吡啶-3-基氨基)-1,2,4-三唑-4-基]-6,7,8, 9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺(14)
3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-7-[(4-吡啶-3-基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-6,7,8, 9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺(15)
向搅拌的中间体31(35mg，0.069mmol)在DMF(1mL)中的溶液中加入甲酰肼(12.4mg，0.21mmol)，然后加入二氯化汞(55.9mg，0.21mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加入TEA(28.7μL，0.21mmol)，将得到的混悬液加热至70℃1小时。将该混悬液冷却至室温，用DCM稀释，加入kieselguhr。将该混合物搅拌1分钟，然后过滤。减压除去溶剂，得到淡黄色胶状物。通过反相HPLC(酸性条件)纯化该胶状物。使用氨水中和得到的水性级分(至～pH 8)，然后用DCM(3x15mL)萃取。合并有机级分，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到标题化合物：
实施例14(2.7mg)：δH(500MHz，d6-DMSO)9.06(s，1H)，8.72-8.68(m，1H)，8.54(s，1H)，8.02-7.97(m，4H)，7.87-7.81(m，1H)，7.26-7.21(m，1H)，6.60-6.55(m，1H)，2.94(t，J＝7.6Hz，2H)，2.57(d，J＝6.8Hz，3H)，2.34-2.29(m，3H)，2.25-2.20(m，1H)，1.59-1.49(m，1H)，1.02-0.98(m，4H)，0.70(d，J＝6.7Hz，6H)。LCMS[M+H]+518.5RT 2.83min(方法6)。
实施例15(3mg)：δH(500MHz，d6-DMSO)9.12(s，1H)，8.73(d，J＝2.5Hz，1H)，8.67(dd，J＝4.8，1.3Hz，1H)，8.62(s，1H)，8.34(s，1H)，8.27-8.21(m，1H)，8.05(s，1H)，7.98-7.93(m，1H)，7.61(dd，J＝8.2，4.8Hz，1H)，6.33(d，J＝7.0Hz，1H)，4.12(dd，J＝16.9，4.4Hz，1H)，3.85-3.74(m，1H)，3.16-3.00(m，3H)，2.61-2.54(m，2H)，2.27-2.20(m，1H)，2.19-2.10(m，1H)，1.89-1.79(m，1H)，1.66-1.57(m，1H)，1.03-0.98(m，4H)，0.75(d，J＝6.7Hz，3H)，0.71(d，J＝6.7Hz，3H)。LCMS[M+H]+518.3RT 2.38min(方法3)。
实施例16
Figure BDA0003706703450000481
3-环丙基-7-[3-(环丙基甲基氨基)-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8, 9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体30(55mg，0.06mmol，65％纯度)在DCM(1.5mL)中搅拌，加入TFA(3滴)。将该反应溶液在室温搅拌30分钟，然后用TFA(4滴)处理。将该混合物在室温搅拌2小时，然后用碳酸钠溶液淬灭，取有机层。用DCM(2x5mL)萃取水层，合并有机级分，使其通过相分离器。通过KP-NH柱，使用甲醇的乙酸乙酯溶液梯度纯化该溶液，得到标题化合物(15mg，53％收率)，为黄色粉末。δH(500MHz，d6-DMSO)9.15(s，1H)，8.55(s，1H)，8.12(s，1H)，8.10(s，1H)，8.09-8.05(m，1H)，6.05(t，J＝5.7Hz，1H)，4.41-4.32(m，1H)，4.01(dd，J＝17.7，4.7Hz，1H)，3.26-3.17(m，2H)，3.14-3.04(m，2H)，2.60-2.53(m，2H)，2.29-2.22(m，1H)，2.20-2.13(m，2H)，1.62-1.52(m，1H)，1.15-1.07(m，1H)，1.05-0.97(m，4H)，0.73(d，J＝3.2Hz，3H)，0.72(d，J＝3.2Hz，3H)，0.45-0.40(m，2H)，0.24-0.18(m，2H)。LCMS[M+H]+495.3RT 2.32min(方法3)。
实施例17和18
Figure BDA0003706703450000491
(7R)-3-环丙基-7-[[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]氨基]-N-(2-甲 基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
(7S)-3-环丙基-7-[[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]氨基]-N-(2-甲 基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体16(138mg，0.24mmol，65％纯度)、中间体23(80.7mg，0.34mmol)、tBuONa(80.8mg，0.84mmol)和tBuXPhos Pd G3(28.6mg，0.04mmol)溶于二噁烷(6mL)和tBuOH(3mL)，在室温搅拌2小时。用水(5mL)和EtOAc(10mL)稀释该反应混合物，取有机层。用乙酸乙酯(3x10mL)萃取水层。合并有机级分，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂，得到橙色胶状物。通过柱色谱法，使用甲醇的TBME溶液梯度纯化该胶状物，得到淡黄色固体。然后通过手性色谱法分离该固体，得到标题化合物：
实施例17(24mg)：手性RT**＝14.8min.δH(500MHz，d6-DMSO)9.13(s，1H)，8.53(s，1H)，8.15(d，J＝2.7Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.97(t，J＝5.9Hz，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8，2.8Hz，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，3.96-3.85(m，2H)，3.30-3.27(m，1H)，3.20-3.08(m，2H)，2.60-2.53(m，5H)，2.29-2.22(m，1H)，2.22-2.15(m，1H)，1.77-1.66(m，1H)，1.61-1.48(m，1H)，1.04-0.97(m，4H)，0.73-0.64(m，6H)。LCMS[M+H]+533.3RT 2.98min(方法3)。
实施例18(25.5mg)：手性RT**＝24.9min.δH(500MHz，d6-DMSO)9.13(s，1H)，8.53(s，1H)，8.15(d，J＝2.7Hz，1H)，8.08(s，1H)，7.97(s，1H)，7.84(d，J＝8.7Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.8，2.7Hz，1H)，6.78(d，J＝7.5Hz，1H)，3.96-3.86(m，2H)，3.30-3.27(m，1H)，3.21-3.08(m，2H)，2.61-2.52(m，5H)，2.28-2.22(m，1H)，2.22-2.14(m，1H)，1.76-1.66(m，1H)，1.58-1.49(m，1H)，1.04-0.97(m，4H)，0.72-0.64(m，6H)。LCMS[M+H]+533.3RT 2.97min(方法3)。
**使用如下条件进行手性分析：SFC CHIRALPAK AD(250mm x4.6)5μm 60/40％CO2/(MeOH+0.5％异丙胺)2.4mL/min 100巴40℃5μL，1mg/mL MeOH，运行35min。
实施例19
Figure BDA0003706703450000501
3-环丙基-7-[[2-(乙基氨基)-3,4-二氧代环丁烯-1-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)- 6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
将中间体16(30mg，0.08mmol)溶于乙醇(1mL)，加入DIPEA(21.2μL，0.12mmol)，然后加入3,4-二乙氧基环丁-3-烯-1,2-二酮(17.8μL，0.12mmol)。将该溶液在室温搅拌30分钟。加入2M乙胺的THF溶液(64.3μL)，将该溶液在室温搅拌20小时。减压浓缩该混合物，将其溶于1:1DMSO和MeOH(1mL)的混合物，通过反相HPLC(酸性条件)纯化该溶液，得到标题化合物(15.7mg，39％收率)，为白色粉末。δH(500MHz，d6-DMSO)9.13(s，1H)，8.54(s，1H)，8.08(s，1H)，8.01(br s，1H)，7.58(br s，1H)，7.37(br s，1H)，4.38-4.24(m，1H)，3.88-3.79(m，1H)，3.57-3.48(m，2H)，3.19-3.04(m，2H)，2.62-2.54(m，2H)，2.28-2.22(m，1H)，2.21-2.12(m，1H)，1.86-1.76(m，1H)，1.61-1.51(m，1H)，1.15(t，J＝7.2Hz，3H)，1.03-0.98(m，4H)，0.72(d，J＝2.2Hz，3H)，0.70(d，J＝2.2Hz，3H)。LCMS[M+H]+497.3RT 3.03min(方法6)。
实施例20
Figure BDA0003706703450000511
3-环丙基-7-[[1-(2,5-二甲基吡唑-3-基)咪唑-2-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)-6, 7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
向搅拌的中间体32(60mg，0.097mmol，85％纯度)在DMF(1mL)中的溶液中加入2,2-二乙氧基乙胺(0.04mL，0.29mmol)，然后加入二氯化汞(78.9mg，0.29mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加入TEA(40.5μL，0.29mmol)，将得到的混悬液加热至70℃5小时。加入对甲苯磺酸水合物(110.5mg，0.581mmol)，将该混合物在70℃搅拌1小时。将该混悬液冷却至室温，用DCM稀释，加入kieselguhr。将该混合物搅拌1分钟，然后过滤。减压除去溶剂，得到淡黄色胶状物。将该胶状物溶于DMF(1.5mL)，在90℃搅拌2小时，然后在110℃搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物，然后溶于甲醇(1mL)。通过反相HPLC(酸性条件)纯化得到的溶液，得到棕色胶状物。将该胶状物溶于1:1的MeCN和水的混合物，冷冻干燥，得到棕色粉末。将该固体溶于DCM，用饱和碳酸氢钠(2mL)洗涤，用硫酸钠干燥。在氮气气氛中浓缩样品，得到标题化合物(6.3mg，12％收率)，为棕色胶状物。δH(500MHz，CDCl3)9.02(s，1H)，8.97(s，1H)，8.10-8.02(m，1H)，7.81(s，1H)，6.78(d，J＝1.3Hz，1H)，6.60(d，J＝1.5Hz，1H)，6.10(s，1H)，4.59-4.51(m，1H)，3.88(d，J＝6.0Hz，1H)，3.66-3.58(m，4H)，3.15-2.99(m，2H)，2.75-2.62(m，2H)，2.50-2.43(m，1H)，2.34-2.21(m，5H)，1.91-1.81(m，1H)，1.72-1.65(m，1H)，1.16-1.08(m，2H)，1.07-1.00(m，2H)，0.94(d，J＝6.7Hz，3H)，0.87(d，J＝6.7Hz，3H)。LCMS[M+H]+534.3RT 2.24min(方法3)。
实施例21&22
Figure BDA0003706703450000521
3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-7-(5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-6,7,8,9-四氢苯并 [g]异喹啉-5-磺酰胺(21)
3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-8-(5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-6,7,8,9-四氢苯并 [g]异喹啉-5-磺酰胺(22)
在室温将DIPEA(245μL，1.41mmol)加到搅拌的2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐(1:1)(189mg，0.67mmol)和中间体14和15(1:1的异构体混合物，300mg，0.34mmol，90％纯度)在MeCN(3mL)中的溶液中。将该混合物在室温搅拌1.5小时。再加入DIPEA(58.4μL，0.34mmol)，将该反应体系在室温搅拌1小时。加入2-溴-1-(吡啶-3-基)乙酮氢溴酸盐(1:1)(47.1mg，0.17mmol)，将该混合物在室温搅拌1小时。真空浓缩该反应混合物，将残余物溶于EtOAc(20mL)，然后用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤。用乙酸乙酯(2x10mL)萃取水层，合并有机级分，用硫酸钠干燥，减压除去溶剂。将残余物溶于无水甲苯(4.5mL)，用乙酸铵(255mg，3.35mmol)处理。将该混悬液在110℃搅拌1小时，然后用甲苯(2mL)稀释，用乙酸铵(128mg，1.68mmol)处理，并在110℃搅拌16小时。然后将该溶液冷却至室温，用EtOAc(20mL)稀释。用饱和NaHCO3水溶液(10mL)洗涤该混合物，用硫酸钠干燥，减压浓缩。通过柱色谱法，使用甲醇的TBME溶液梯度纯化得到的棕色胶状物，得到黄色固体(180mg)。通过反相HPLC(碱性条件)纯化该固体，得到标题化合物。
实施例21(10mg)δH(500MHz，d6-DMSO)9.12(s，1H)，8.95(d，J＝1.7Hz，1H)，8.60(s，1H)，8.35(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.08(s，1H)，8.05(dt，J＝7.9，1.9Hz，1H)，7.66(s，1H)，7.34(dd，J＝7.8，4.8Hz，1H)，4.09(s，1H)，3.66(dt，J＝18.0，5.3Hz，1H)，3.48-3.42(m，1H)，3.27-3.20(m，1H)，2.62-2.53(m，2H)，2.30-2.20(m，2H)，2.08-1.97(m，1H)，1.60-1.50(m，1H)，1.02-0.98(m，4H)，0.71-0.67(m，6H)。LCMS[M+H]+502.4，RT 3.11min(方法6)。
实施例22(30mg)δH(500MHz，d6-DMSO)9.10(s，1H)，8.94(d，J＝1.8Hz，1H)，8.61(s，1H)，8.35(dd，J＝4.7，1.6Hz，1H)，8.07-8.02(m，2H)，7.66(s，1H)，7.34(dd，J＝7.9，4.8Hz，1H)，3.96(dd，J＝17.7，4.7Hz，1H)，3.61-3.53(m，1H)，3.23-3.19(m，1H)，3.15-3.09(m，2H)，2.62-2.53(m，2H)，2.26-2.14(m，2H)，2.09-2.00(m，1H)，1.61-1.51(m，1H)，1.03-0.96(m，4H)，0.72-0.67(m，6H)。LCMS[M+H]+502.4，RT 3.24min(方法6)。
实施例23&24
Figure BDA0003706703450000531
3-环丙基-8-[3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-氟-2- 甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺
3-环丙基-8-[[4-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-氟-2- 甲基-丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺甲酸
向搅拌的中间体28(105mg，0.19mmol)在DMF(2mL)中的溶液中加入甲酰肼(34.7mg，0.58mmol)，然后加入二氯化汞(157mg，0.58mmol)。将该反应混合物在室温搅拌5分钟，然后加入TEA(0.08mL，0.58mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌1小时。用DCM稀释该混合物，加入Kieselguhr。将该混合物搅拌1分钟，然后过滤。然后通过柱色谱法，使用甲醇的TBME溶液梯度纯化滤液，得到黄白色粉末。使用反相HPLC(酸性条件)纯化该粉末，得到标题化合物。
实施例23(15mg)；δH(500MHz，d6-DMSO)9.13(s，1H)，8.60(s，1H)，8.55-8.26(m，2H)，8.10(s，1H)，6.00-5.65(m，1H)，4.61-4.49(m，1H)，3.86-3.75(m，1H)，3.57-3.43(m，5H)，3.09-2.95(m，2H)，2.33-2.24(m，2H)，2.17-2.03(m，4H)，1.26-1.13(m，6H)，1.05-0.96(m，4H)。LCMS[M+H]+553.3，RT 2.21min(方法3)。
实施例24(11mg)；δH(500MHz，d6-DMSO)9.09(s，1H)，8.58(s，1H)，8.36-8.23(m，2H)，8.18(s，1H)，8.01(s，1H)，6.27-6.22(m，2H)，4.01-3.92(m，1H)，3.67-3.58(m，1H)，3.47(s，3H)，3.05-2.93(m，3H)，2.29-2.23(m，1H)，2.16(s，3H)，2.15-2.09(m，1H)，1.84-1.74(m，1H)，1.16(d，J＝21.4Hz，6H)，1.03-0.97(m，4H)。LCMS[M+H]+553.3，RT 2.35min(方法3)。
体外生化测定法：
制备IgE-Tb试剂的方案
将在100mM NaHCO3，pH 9.5中的172μM的86纳摩尔IgE-Fc(N265Q，N371Q)(Young等人，1995)加到1mg LanthaScreenTMAmine Reactive Tb Chelate(ThermoFisher目录号PV3583)中，在20℃温育16小时。然后将材料缓冲液交换到磷酸缓冲盐水(其为，137mMNaCl，2.7mM KCl，10mM Na2HPO4，1.8mM K2HPO4，pH 7.4)中，将材料定量，且通过测量280nm和343nm处的吸收测定了TB缀合程度。
通过在S200 HR 10x300柱(GE Healthcare)上的分析型尺寸排阻色谱法测定了缀合材料的完整性。典型的缀合比为4:1Tb:IgE-Fc。
Young RJ.，Owens，RJ.，MacKay GA.，Chan CMW.，Shi J.，Hide M.，Francis DM.，Henry AJ.，Sutton BJ.和Gould HJ(1995)Protein Engineering 8：193-199
制备sFcεR1α-Y131A-AF488试剂的方案
使在100mM NaOAc pH 5.5中的400μM的400纳摩尔FcεR1α(Y131A突变体)(Cook等人，1997)与1mM终浓度的高碘酸钠(在100mM NaOAc中，pH 5.5)在22℃反应60分钟。通过添加40μL乙二醇淬灭氧化并在22℃温育60分钟。将蛋白质缓冲液交换到缀合缓冲液(50mMNaHCO3，150mM NaCl，pH 9.5)中并浓缩至750μM。
将175纳摩尔蛋白质加入1mg Alexa FluorTM488酰肼(Invitrogen)中，并在22℃温育16小时。加入氰基硼氢化钠(在缀合缓冲液中100mM)至终浓度为1mM，并在冰上温育60分钟。将蛋白质缓冲液交换到磷酸缓冲盐水(其为，137mM NaCl，2.7mM KCl，10mM Na2HPO4，1.8mM K2HPO4，pH 7.4)中，将材料定量，并通过测量280nm和495nm处的吸收测定了AlexaFluorTM488缀合的程度。
通过在S200 HR 10x300柱(GE Healthcare)上的分析型尺寸排阻色谱法测定了缀合材料的完整性。典型的缀合比为2:1Alexa FluorTM488:sFcεR1α
Cook JPD.，Henry AJ.，McDonnell JM.，Owens RJ.，Sutton BJ.和Gould HJ(1997)Biochemistry 36：15579-15588
目的在于使用体外荧光共振能量转移(FRET)测定法测量IgE-Tb与受体的结合，以及化合物对该结合的抑制。
试剂
使用的FRET试剂为用铽标记的IgE(FRET供体)和用Alexa FluorTM 488标记的具有Y131A突变的可溶性IgE受体FcεRlα(FRET接受体)。同时将未标记的FcεRIα用于产生背景对照。测定缓冲液由20mM Tris pH7.2、150mM NaCl和0.002％吐温、1％DMSO组成。
测定反应
对于大部分实施例，根据以下程序进行了测定：每个测定反应在384孔半体积板中以25μl的体积中进行。在DMSO中以最终测定浓度(FAC)的x50的浓度产生10点化合物连续稀释(3倍)。然后通过在测定缓冲液中稀释10倍的IgE-Tb制备了化合物溶液。为了进行测定，将5μl稀释的化合物加入10μl IgE-Tb中，然后加入10μl FcεRIα-Y131A-AF488。FRET试剂FACS为5nM IgE-Tb、25nM FcεR1α-Y131A-AF488。通常，该测定法中化合物的最高FAC为10μM。最终DMSO浓度为2％。通过向FRET试剂中加入5μl 1μM未标记的FcεRIα(FAC＝200nM)测量了最小信号(MIN)。在包含FRET试剂但不含化合物的孔中测量了最大FRET信号(MAX)。
将本测定在室温温育2小时，避光和防止蒸发，并轻度搅拌。
FRET测定
通过在330nm处激发并使用Envision读板器(Perkin Elmer)在495/520nm处测量发射，进行了每孔的FRET测量。FRET计算如下：
在520处的发射/在495处的发射x 1000。
FRET比用于数据分析。
数据分析
Z’计算如下(σ＝标准偏差且μ＝平均值)：
1-((3xσMAX)+(3xσMIN))/(μMAX-μMIN)
高于0.5的Z’被视为良好测定。
从所有孔中减去背景信号(MIN)。使用减去背景的值，如下计算每个测试孔中化合物的抑制百分比：
100-测试孔FRET比/MAX FRET比x 100。
将抑制百分比对化合物浓度作图。使用XLfit5软件包，使用四参数逻辑拟合模型，确定了每种化合物的IC50值。
对于实施例9和实施例10，根据以下程序进行了该测定法：每个测定反应在384孔半体积板中以25μl的体积进行。在DMSO中以最终测定浓度(FAC)的x50的浓度产生10点化合物连续稀释(3倍)。然后通过在测定缓冲液中稀释10倍制备了化合物溶液。对于本测定，将25μl稀释的化合物加入10μl IgE-Tb中并温育30分钟，然后加入10μl sFcER1α-Y131A-AF488。FRET试剂FACS为5nM IgE-Tb、25nM sFcεRLα-Y 131A-AF488。通常，该测定法中化合物的最高FAC为10μM。最终DMSO浓度为2％。通过向FRET试剂中加入5μl 1μM未标记的sFcεRIα(Fac＝200nM)测定了最小信号(MIN)。在包含FRET试剂但不含化合物的孔中测量了最大FRET信号(MAX)。
将本测定在室温温育18小时，避光和防止蒸发，并轻度搅拌。
FRET测量
通过在337nm处激发并使用Pfierastar FSX读板器(B MG Labtech)在490/520nm处测量发射，进行了每孔的FRET测量。FRET比计算如下：
在520处的发射/在490处的发射x 1000。
FRET比用于数据分析。
数据分析
Z’计算如下(σ＝标准偏差且μ＝平均值)：
1-((3xσMAX)+(3xσMIN))/(μMAX-μMIN)
高于0.5的Z’被视为良好测定。
从所有孔中减去背景信号(MIN)。使用减去背景的值，如下计算每个测试孔中化合物的抑制百分比：
100-测试孔FRET比/MAX FRET比x 100。
将抑制百分比对化合物浓度作图。使用XLfit5软件包，使用四参数逻辑拟合模型，确定了每种化合物的IC50值。
本发明的化合物显示了范围为10nM至3131nM的IC50值。
下表显示了每个实施例的IC50值的范围：
实施例编号 FRET IC<sub>50</sub>范围
8，13，14，16，19，21 1-50纳摩尔浓度
5，9，10，18 50-100纳摩尔浓度
2，3，4，7，11，12，15，17，20，22 100-1000纳摩尔浓度
6，23，24 0.1-2微摩尔浓度

Claims (18)

1.式(I)的化合物及其药学上可接受的盐：
Figure FDA0003706703440000011
其中
X为C或N；
Y为-(C＝N)-或-(N＝N)-或O或-(O-NH)-；
R1表示选自如下的基团：
氢；或
任选地被一个或多个基团取代的杂芳基，所述基团选自氨基、C(O)O-C1-6-烷基、C(O)NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷基、NH-C1-6-烷二基-C3-6-环烷基、杂芳基、任选地被一个或多个Ra取代的NH-杂芳基；或
任选地被一个或多个Ra取代的NHC(NCN)NH-芳基；或
任选地被一个或多个取代基团取代的NH-杂芳基，所述基团选自C1-6-烷基、任选地被一个或多个Ra取代的杂芳基；或
C(O)NH-C1-6-烷基；或
C(O)NH-C1-6-烷二基-芳基，其任选地被一个或多个取Ra代；或
C(O)NH-C1-6-烷二基-杂芳基，其任选地被一个或多个Ra取代；或
NHC(O)杂芳基，其任选地被一个或多个Ra取代；
NH-C3-8-环烷基，其被一个或多个C1-6-烷基氨基、氧代、Ra取代；
R2表示选自如下的基团：
氢；或任选地被芳基取代的C(O)NH-C1-6-烷基，所述芳基任选地被一个或多个Ra取代；或
被一个或多个基团取代的杂芳基，所述基团选自任选地被一个或多个Ra取代的杂芳基、任选地被一个或多个Ra取代的杂芳基氨基；或
NH-杂芳基，其被任选地被一个或多个Ra取代的杂芳基取代；或
R3表示选自如下的基团：
C1-6-烷基，其任选地被一个或多个选自R3a的基团取代；
C1-3-烷二基-C3-6-环烷基，其任选地被一个或多个R3a取代；
C1-3-烷二基-C3-6-杂环烷基，其任选地被一个或多个R3a取代；
C3-6-杂环烷基，其任选地被一个或多个R3a取代；
C3-6-环烷基，其任选地被一个或多个R3a取代；
R3a表示选自氢、卤素、C1-2-烷基、羟基、C1-2-烷氧基的基团；
R4表示选自如下的基团：
任选地被一个或多个R4a基团取代的C3-6-环烷基；或任选地被一个或多个R4a基团取代的C1-6-烷二基-C3-6-环烷基；或任选地被一个或多个R4a基团取代的C1-6-烷二基-C3-6-杂环烷基；
R4a表示选自羟基、卤素、C1-2-烷基的基团；
Ra表示选自如下的基团：卤素；腈；C1-6-烷基；C1-6-卤代烷基；C1-6-烷氧基；C1-6-卤代烷氧基；C(O)O-C1-6-烷基；C(O)OH。
2.根据权利要求的1的化合物，其中X为C，且Y为-(C＝N)-。
3.根据权利要求的1的化合物，其中X为N，且Y为O。
4.根据权利要求的1的化合物，其中X为N，且Y为-(O＝N)-。
5.根据上述权利要求任一项的化合物，其中R3表示任选地被氟原子取代的C1-6-烷基。
6.根据上述权利要求任一项的化合物，其中R4表示环丙基。
7.根据上述权利要求任一项的化合物，其中
当R1不为氢时，R2为氢；
当R2不为氢时，R1为氢。
8.根据权利要求1的化合物，其选自：
5-氨基-1-[3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-基]咪唑-4-甲酸乙酯；
3-环丙基-7-[3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-氟-2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
2-氰基-1-[3-环丙基-5-[(2-氟-2-甲基-丙基)氨磺酰基]-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-基]-3-(对甲苯基)胍；
3-环丙基-N-(2-氟-2-甲基丙基)-7-[[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]氨基]-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2,2-二甲基丙基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-甲酰胺；
3-环丙基-N-(2,2-二甲基丙基)-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-8-甲酰胺；
N-苄基-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-8-甲酰胺；
N-苄基-3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-甲酰胺；
2-环丙基-6-[3-[[5-(二氟甲基)-2-甲基吡唑-3-基]氨基]-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-甲基丙基)-5,6,7,8-四氢苯并[f][1,3]苯并噁唑-4-磺酰胺；
3-环丙基-N-异丁基-6,7,8,9-四氢-4H-苯并[g][1,2,4]苯并噁二嗪-5-磺酰胺；
N-[3-环丙基-5-(2-甲基丙基氨磺酰基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-7-基]-6-甲基-1H-吲哚-3-甲酰胺；
3-环丙基-7-[[4-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-7-[3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-7-[3-(吡啶-3-基氨基)-1,2,4-三唑-4-基]-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-7-[(4-吡啶-3-基-1,2,4-三唑-3-基)氨基]-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-7-[3-(环丙基甲基氨基)-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7R)-3-环丙基-7-[[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
(7S)-3-环丙基-7-[[6-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶-3-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-7-[[2-(乙基氨基)-3,4-二氧代环丁烯-1-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-7-[[1-(2,5-二甲基吡唑-3-基)咪唑-2-基]氨基]-N-(2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-7-(5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-N-(2-甲基丙基)-8-(5-吡啶-3-基-1H-咪唑-2-基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-8-[3-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)氨基]-1,2,4-三唑-4-基]-N-(2-氟-2-甲基丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺；
3-环丙基-8-[[4-(2,5-二甲基吡唑-3-基)-1,2,4-三唑-3-基]氨基]-N-(2-氟-2-甲基-丙基)-6,7,8,9-四氢苯并[g]异喹啉-5-磺酰胺甲酸。
9.药物组合物，其包含根据权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
10.根据权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于疗法中。
11.根据权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防由IgE引起的病症的方法中。
12.根据权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防过敏反应、非变应性肥大细胞反应、1型超敏反应、荨麻疹或常见窦炎的方法中。
13.根据权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途。
14.根据权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防由IgE引起的病症的药物中的用途。
15.根据权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防过敏反应、非变应性肥大细胞反应、1型超敏反应、荨麻疹或常见窦炎的药物中的用途。
16.根据权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防哮喘中的气道狭窄、湿疹中的局部炎症、过敏性鼻炎中的粘液分泌增加、荨麻疹或血管通透性增加的方法中。
17.根据权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗或预防具有多血管炎的嗜酸性肉芽肿病(也称作“丘-施综合征”)、阿司匹林加重性呼吸道疾病或皮肤T细胞淋巴瘤的方法中。
18.治疗或预防过敏反应、非变应性肥大细胞反应、1型超敏反应、荨麻疹、常见窦炎、具有多血管炎的嗜酸性肉芽肿病(也称作“丘-施综合征”)、阿司匹林加重性呼吸道疾病或皮肤T细胞淋巴瘤的方法，该方法包括向患者施用治疗有效量的根据权利要求1至8任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
CN202080089313.2A 2019-12-23 2020-12-22 四氢苯并-喹啉磺酰胺衍生物化合物 Pending CN114845777A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB1919216.0A GB201919216D0 (en) 2019-12-23 2019-12-23 Tetrahydrobenzo-quinoline sulfonamides derivative compounds
GB1919216.0 2019-12-23
PCT/EP2020/087691 WO2021130262A1 (en) 2019-12-23 2020-12-22 Tetrahydrobenzo-quinoline sulfonamides derivative compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN114845777A true CN114845777A (zh) 2022-08-02

Family

ID=69322601

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202080089313.2A Pending CN114845777A (zh) 2019-12-23 2020-12-22 四氢苯并-喹啉磺酰胺衍生物化合物

Country Status (7)

Country Link
US (1) US20230051300A1 (zh)
EP (1) EP4081298A1 (zh)
JP (1) JP2023508159A (zh)
CN (1) CN114845777A (zh)
CA (1) CA3163920A1 (zh)
GB (1) GB201919216D0 (zh)
WO (1) WO2021130262A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0419676A1 (en) * 1989-03-30 1991-04-03 Teijin Limited Thionaphthalene derivatives, method of producing the same, and antiallergic agent containing the same
WO2004058709A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
JP2007099676A (ja) * 2005-10-04 2007-04-19 Asahi Kasei Pharma Kk 皮膚炎治療剤及び／又は皮膚炎治療組成物
WO2008129276A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disulfonamides useful in the treatment of inflammation

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5340A (en) 1847-10-23 Improvement in cotton-thinning plows
US811A (en) 1838-06-27 Mortise latch fob
US4857301A (en) 1987-09-25 1989-08-15 Schering Corporation Sulfonamide compounds, compositions and method of use
WO2008059368A2 (en) 2006-11-17 2008-05-22 Pfizer Products Inc. Fused 2-amino pyrimidine compounds and their use for the treatment of cancer

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0419676A1 (en) * 1989-03-30 1991-04-03 Teijin Limited Thionaphthalene derivatives, method of producing the same, and antiallergic agent containing the same
WO2004058709A1 (en) * 2002-12-23 2004-07-15 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Ccr8 inhibitors
JP2007099676A (ja) * 2005-10-04 2007-04-19 Asahi Kasei Pharma Kk 皮膚炎治療剤及び／又は皮膚炎治療組成物
WO2008129276A1 (en) * 2007-04-19 2008-10-30 Boehringer Ingelheim International Gmbh Disulfonamides useful in the treatment of inflammation

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
MICHAEL P. HAY，等: "Tricyclic [1, 2, 4]Triazine 1, 4-Dioxides As Hypoxia Selective Cytotoxins", 《J. MED. CHEM.》, vol. 51, pages 6853 - 6865, XP002558757, DOI: 10.1021/jm800967h *
SHINJI KITAGAKI，等: "Intermolecular [4 + 2] Cycloaddition of o-Quinodimethanes Derived from Ene-Bis(sulfinylallenes)", 《J. ORG. CHEM.》, vol. 71, pages 6908 - 6914, XP055781271, DOI: 10.1021/jo061014b *

Also Published As

Publication number Publication date
EP4081298A1 (en) 2022-11-02
US20230051300A1 (en) 2023-02-16
CA3163920A1 (en) 2021-07-01
WO2021130262A1 (en) 2021-07-01
GB201919216D0 (en) 2020-02-05
JP2023508159A (ja) 2023-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US11702424B2 (en) Bicyclic-fused heteroaryl or aryl compounds
AU2018208676B2 (en) Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
CN109661396B (zh) 作为rock抑制剂的螺稠合环状脲
AU724076B2 (en) Substituted triazolo pyridazine derivatives as inverse agonists of the GABAAalpha5 receptor subtype
CA2546987C (en) 5,7-diaminopyrazolo [4,3-d] pyrimidines with pde-5 inhibiting activity
TWI676618B (zh) 三環化合物
AU2018269743B2 (en) Kinase inhibitors and uses thereof
CN113307811A (zh) 四氢吡喃基氨基-吡咯并嘧啶酮及其使用方法
JP6582056B2 (ja) Ｃｘｃｒ７受容体調節剤
US20100120730A1 (en) 6-benzyl-2,3,4,7-tetrahydro-indolo [2,3-c] quinoline compounds useful as pde5 inhibitors
TWI833819B (zh) 用於治療與apj受體活性相關的病狀的化合物及組成物
US11584751B1 (en) Substituted imidazoles as GLP-1 receptor agonists
WO2020221294A1 (zh) 桥环-3,4-二氢-吡啶并[1,2-a]吡嗪-1,8-二酮化合物及其药物用途
CN115715292A (zh) 作为用于治疗α-1-抗胰蛋白酶缺乏症(AATD)的α-1-抗胰蛋白酶调节剂的1H-吡唑并[4,3-g]异喹啉和1H-吡唑并[4,3-g]喹啉衍生物
CN114845777A (zh) 四氢苯并-喹啉磺酰胺衍生物化合物
CN113149996B (zh) 一种作为cdk9抑制剂的多环酰胺类衍生物、其制备方法及用途
CN114980975A (zh) 二氢环戊二烯并异喹啉磺酰胺衍生物
CN114478537A (zh) 环酰胺并环化合物及其医药用途
US20230113609A1 (en) Sstr5 antagonists
CN114845776A (zh) 可用作ige调节剂的四氢苯并-喹啉磺酰胺衍生物
CN116600808B (zh) 一类作为kras突变体g12c抑制剂的四氢萘啶类衍生物、其制备方法及其应用
RU2820289C2 (ru) Соединения сульфонимидамида в качестве ингибиторов активности интерлейкина-1
WO2023220741A1 (en) Alpha 4 beta 7 integrin modulators and uses thereof
CN114867525A (zh) 二氢环戊二烯并异喹啉衍生物
AU2022407047A1 (en) Bicyclic heteroarenes and methods of their use

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20220802

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication