CN114845721A - 用于药物诱导的耳毒性的耳用制剂 - Google Patents

用于药物诱导的耳毒性的耳用制剂 Download PDF

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Abstract

本文提供了用于预防药物诱导的耳毒性和/或降低药物诱导的耳毒性的严重程度的方法。本文提供了从由药物诱导的耳毒性引起的听力损失中恢复的方法。

Description

用于药物诱导的耳毒性的耳用制剂
相关申请的交叉引用
本申请要求2019年10月30日提交的美国临时申请第62/928,196号的权益，所述临时申请被认为是本申请的公开内容的一部分并通过引用并入本申请的公开内容中。
发明背景
耳一般分为三部分：外耳(auris externa/outer ear)、中耳(auris media/middle ear)和内耳(auris interna/inner ear)。耳毒性是影响内耳或听神经的药理学不良反应，其特征为耳蜗和/或前庭功能障碍。耳毒性的影响包括感音神经性听力损失、平衡失调或二者，这些影响可能是可逆的或不可逆的。
有超过600种药物可能引起耳毒性，这些药物包括某些抗生素、袢利尿剂和基于铂的化学治疗剂。
发明内容
本文提供了用于治疗和/或预防药物诱导的耳毒性和/或逆转由药物诱导的耳毒性引起的听力损失的组合物和方法。耳毒性通常是某些治疗方案(例如，化学疗法，使用氨基糖苷抗生素、水杨酸盐等)的副作用。在一些实施方案中，本文提供的方法允许否则将引起听力损失副作用和/或将由于耳毒性而停用的剂得以继续使用。在耳毒性关于药物(例如，化学治疗剂、氨基糖苷抗生素等)是剂量限制性的情况下，本文提供的方法防止药物诱导的耳毒性副作用的发作，从而允许对接受耳毒性药物疗法的患者使用更高剂量的药物和/或获得更好的治疗结果。在其他实施方案中，本文提供的方法使得可以恢复已使用诱导耳毒性的药物进行治疗的患者的听力，目的是恢复和/或逆转与之前的耳毒性药物方案相关的听力损失。
在一方面，本文提供了一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；和
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含以下至少一项：硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，并且
其中所述耳保护剂在约20℃下与顺铂反应时具有大于9.30E-09M/s的二级反应速率。在一些实施方案中，在约1mM的顺铂和1mM的本文公开的化合物的浓度下测量所述反应。
在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；和
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含以下至少一项：硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，并且
其中所述耳保护剂在与顺铂反应时具有至少约0.001的速率常数(k)。
在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；和
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含以下至少一项：硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，并且
其中所述耳保护剂在与顺铂反应时具有至少约0.07的速率常数(k)。
在一些实施方案中，所述速率常数为约0.01至约1.0。在一些实施方案中，所述速率常数为约0.01、约0.02、约0.03、约0.04、约0.05、约0.06、约0.07、约0.08、约0.09、约0.1、约0.2、约0.3、约0.5、约0.6、约0.7、约0.9或约1.0。
在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约0.9％的顺铂于NaCl水溶液中的储备溶液的顺铂来计算的。在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约0.9％的顺铂于NaCl水溶液中的储备溶液(pH为约4.0至约5.0)的顺铂来计算的。在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约0.9％的顺铂于NaCl水溶液中的储备溶液(pH为约4.0至约5.0且温度为约20℃至约30℃)的顺铂来计算的。在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约0.9％的顺铂于NaCl水溶液中的储备溶液(pH为约4.0至约5.0且温度为约25℃)的顺铂来计算的。
在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约50μM的顺铂于PBS中的储备溶液的顺铂来计算的。在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约50μM的顺铂于PBS中的储备溶液(pH为约7.0至约8.0)的顺铂来计算的。在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约50μM的顺铂于PBS中的储备溶液(pH为约7.0至约8.0且温度为约30℃至约40℃)的顺铂来计算的。在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约50μM的顺铂于PBS中的储备溶液(pH为约7.0至约8.0且温度为约37℃)的顺铂来计算的。
在一方面，提供了一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；和
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含结构式(III)的硫代尿嘧啶或硫代尿嘧啶衍生物：
Figure BDA0003709728170000041
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
X2为S或SR11；
Figure BDA0003709728170000042
为单键或双键，其中如果
Figure BDA0003709728170000043
为单键，则X2为SR11，而如果
Figure BDA0003709728170000044
为双键，则X2为S；并且
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷硫基、亚胺、取代或未取代的胺、羟基、酰胺、氰基、异氰基、羰基、羧基、羧酰胺、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、酮、醛、取代或未取代的酯、杂烷基、腈、脒、缩醛、缩酮、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮丙啶、氨基甲酸酯、酰亚胺、脲或硫脲。
在一些实施方案中，
Figure BDA0003709728170000052
为双键并且X2为S。
在一些实施方案中，R12为氢、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基。
在一些实施方案中，R13为氢。
在一些实施方案中，R14为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或羧基。
在一些实施方案中，R15为氢或C1-C6酮。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170000051
Figure BDA0003709728170000061
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170000062
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170000063
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170000064
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170000065
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170000071
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶衍生物为：
Figure BDA0003709728170000072
Figure BDA0003709728170000073
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，所述组合物在单次施用后提供所述耳保护剂的持续释放，持续至少一(1)天的时间段。
在一些实施方案中，所述组合物在单次施用后提供所述耳保护剂的持续释放，持续至少五(5)天的时间段。
在一些实施方案中，所述药物诱导的耳毒性包括听力损失。
在一些实施方案中，所述药物诱导的耳毒性是化学疗法诱导的耳毒性。
在一些实施方案中，所述组合物包含凝胶或粘性制剂。
在一些实施方案中，所述凝胶是热可逆性凝胶。
在一些实施方案中，所述凝胶包含聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。
在一些实施方案中，所述组合物包含约14wt％至约18wt％的聚氧乙烯和聚氧丙烯的所述共聚物。
在一些实施方案中，所述凝胶具有约15,000cP至约3,000,000cP的胶凝粘度。
在一些实施方案中，所述组合物还包含至少一种粘度调节剂。
在一些实施方案中，所述至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或它们的组合。
在一些实施方案中，所述组合物具有约19℃至约42℃的胶凝温度。
在一些实施方案中，所述组合物具有约100mOsm/L至约1000mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度。
在一些实施方案中，所述组合物包含含有中链脂肪酸的甘油三酯。
在一些实施方案中，所述中链脂肪酸是饱和中链脂肪酸、不饱和中链脂肪酸或它们的任何组合。
在一些实施方案中，所述组合物包含按重量计至少约50％的甘油三酯。
在一些实施方案中，所述耳保护剂是多颗粒的。
在一些实施方案中，所述耳保护剂基本上呈微粒化颗粒的形式。
在一些实施方案中，所述耳保护剂基本上溶解于所述组合物中。
在一些实施方案中，所述组合物还包含抗氧化剂、粘膜粘附剂、渗透促进剂、防腐剂、增稠剂、粘度调节剂、螯合剂、抗微生物剂、染料、胆固醇、增加所述耳保护剂的释放速率的赋形剂，或增加所述耳保护剂的释放速率的赋形剂，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，所述耳保护剂不是：
Figure BDA0003709728170000091
在一些实施方案中，所述耳保护剂不是式(V)的化合物：
Figure BDA0003709728170000092
其中A为任选地含有一个或多个杂原子N、O或S的5-7元芳基、杂芳基或杂环烷基。
在一些实施方案中，所述药物组合物和耳毒性药物同时、大致同时或依次以任何顺序施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物在所述耳毒性药物之后至少一天施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物在所述耳毒性药物之后至少七天施用。
在一些实施方案中，所述耳保护剂被配制用于鼓室内施用。
通过引用并入
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请在此通过引用并入，就如每个单独的出版物、专利或专利申请被具体地和单独地指出通过引用并入本文的程度一样。
附图说明
图1A至图1B示出了基部区域和中部区域组合的外毛细胞(OHC)(图1A)和螺旋神经节神经元(SGN)(图1B)的量化图，该图示出了在耳蜗外植体模型中在1.5小时预处理随后用不同浓度的硫代嘧啶化合物(6-苯基-2-硫代尿嘧啶)与10μM顺铂共同处理后针对顺铂对毛细胞和螺旋神经节神经元的完全保护。
图2A至图2B示出了基部区域和中部区域组合的外毛细胞(OHC)(图2A)和内耳细胞(IHC)(图2B)的量化图，该图示出了在耳蜗外植体模型中在1.5小时预处理随后用不同浓度的硫代嘧啶化合物(6-丙基-2-硫代尿嘧啶)与10μM顺铂共同处理后针对顺铂对毛细胞的完全保护。
图3A至图3B示出了外毛细胞(OHC)(图3A)和螺旋神经节神经元(SGN)(图3B)的量化图，该图示出了在耳蜗外植体模型中在1.5小时预处理随后用不同浓度的6-硫代基-2-脱氧鸟苷(三角形)、6-硫鸟嘌呤(菱形)、6-巯基嘌呤(圆形)和6-硫代鸟苷(方形)与顺铂共同处理后针对10μM顺铂对毛细胞的完全保护和对螺旋神经节神经元的接近完全保护。
图4示出了用硫代嘌呤预处理1.5小时然后用20μM顺铂共同处理的血管纹细胞中的半胱天冬酶活化。
图5示出了用硫代嘧啶预处理1.5小时然后用20μM顺铂共同处理的血管纹细胞中的半胱天冬酶活化。
图6示出了顺铂反应研究。
图7示出了顺铂反应研究。
图8示出了本公开的各种化合物在20℃下的反应动力学。
图9示出了pH 5与pH 8的6-丙基-2-硫代尿嘧啶。
图10A至图10C示出了以下各项的OMY-141药代动力学结果：A：外淋巴；B：耳蜗上皮；和C：血浆。
图11A至图11C示出了不同浓度下的以下各项的OMY-150药代动力学结果：A：外淋巴；B：耳蜗上皮；和C：血浆。
图12A至图12E示出了5-羧基-2-硫代尿嘧啶的离体功效。A：OHC；B：IHC；C：SGN-基部与中部组合；D：OHC-基部和中部；和E：苯基硫代尿嘧啶，SGN/20μM。
图13A至图13B示出了血管纹细胞中的保护和CIS-API结合亲和力的实验。A：羧基硫代尿嘧啶与苯基硫代尿嘧啶和丙基硫代尿嘧啶的比较；和B：对羧基硫代尿嘧啶的CIS结合亲和力的HPLC研究。
图14示出了本公开的各种化合物在毛细胞中的效力的硫代尿嘧啶比较。
图15示出了本公开的各种化合物的SGN效力的硫代尿嘧啶比较。
图16A至图16B示出了3天急性CIHL模型(OTO600-RSP026)中的OMY150-ABR阈值。A：STS；和B：OMY-150P407。
图17A至图17B示出了3天急性CIHL模型(OTO600-RSP026)中的OMY-150。A：dB恢复；B：不同浓度的OMY-150的ABR阈值。
图18A至图18C示出了优于STS的硫代尿嘧啶功效。A：ABR；B：毛细胞；和C：细胞纹。
图19A至图19B示出了顺铂的分析方法。A：经ICP-MS测量；和B：使用铼(Re)的内标。
图20A至图20C示出了以下各项的顺铂IP注射药代动力学结果：A：外淋巴；B：耳蜗上皮；和C：血浆。
具体实施方式
很多药物具有耳毒性。影响耳毒性的因素包括剂量、治疗持续时间、并发肾功能衰竭、输注速率、终生剂量、与其他可能有耳毒性的药物的共同施用和/或遗传易感性。在累积性耳毒性暴露导致听力损失不可避免的情况下，患者需要认识到潜在治愈性疗法与永久性听力损失之间的权衡。需要将这种并发症最小化的治疗方案。因此，本文提供了预防或延迟药物诱导的耳毒性发作并发挥耳保护作用的预防方法和/或治疗方案。有利的是，本文所述的方法包括对耳进行局部施用，从而避免对全身施用的诱导耳毒性的药物(例如，化学治疗性药物、氨基糖苷抗生素等)的治疗功效的干扰。
耳毒性和内耳损伤
内耳包括两部分：骨迷路和膜迷路。前庭、半规管和耳蜗形成骨迷路。骨迷路中充满外淋巴，外淋巴还包围膜迷路的软组织。膜迷路包含一系列包含内淋巴的封闭囊。
前庭连接前面的耳蜗和后面的半规管。耳蜗是一个锥形螺旋结构，位于迷路的喙部。人耳蜗管是长约34mm的单根骨管，螺旋状地围绕着包含听觉神经螺旋神经节的中间核心。耳蜗管分为三个腔室，称为阶：前庭阶、中阶和鼓阶。卵圆窗接触前庭阶，圆窗接触鼓阶。柯蒂氏器官(Organ of Corti)是耳蜗的感觉上皮，包括杆状细胞、支持细胞和毛细胞。
人耳包含大约17,000个毛细胞：一排沿着耳蜗长度的内毛细胞和三排从耳蜗基部延伸到耳蜗顶端的外毛细胞。与其他感觉器官(如视网膜或鼻上皮)相比，耳内受体细胞的分布是稀疏的；因此，即使失去几千个毛细胞也会导致严重的听力损失。任何耳蜗-前庭耳毒性都会对毛细胞产生深刻影响；人类无法再生毛细胞，一旦耳蜗毛细胞受损，听力下降将是永久性的。因此，本文提供了保护毛细胞和/或防止对毛细胞的耳毒性损伤的方法。本文还提供了允许在听力损失和/或内耳损伤后恢复听力的方法。
诱导耳毒性的药物
基于铂的化学治疗剂
基于铂的化合物通常用作抗肿瘤剂。基于铂的化学治疗剂的实例包括顺铂、卡铂或奥沙利铂(oxiplatin)。其他基于铂的化学治疗剂包括双铂酸盐。双铂酸盐的实例包括但不限于CT-47613和CT-47609。
基于铂的药物会引起耳毒性，表现为伴或不伴耳鸣的感音神经性听力损失。例如，患有神经母细胞瘤的儿童接受高剂量卡铂作为自体骨髓移植调理方案的一部分，并有高发生率的语频听力损失。耳毒性与剂量相关且具有累积性。当出现耳毒性时，停止使用基于铂的药物来治疗癌症，或使用效力较低的抗肿瘤药物。这影响了癌症患者的治疗结果。目前尚无可用于基于铂的化学治疗剂诱导的耳毒性的治疗方法。由于抗氧化剂抑制顺铂的抗肿瘤作用或表现出自身的毒性，将全身性抗氧化剂与顺铂治疗共同施用的尝试并未成功。参见例如Rybak等人,Drug Disc.Today 2005,10:1313-21。
因此，本文提供了对需要卡铂和/或顺铂和/或奥沙利铂疗法的癌症患者进行预处理的方法，所述方法包括鼓室内注射包含热可逆性凝胶和耳保护剂的组合物，使得所述组合物发挥耳保护作用并预防由含铂化学治疗剂诱导的耳毒性。在一些此类实施方案中，所述组合物在单次施用后实现将耳保护剂持续释放到耳蜗内，持续至少5天。
其他抗癌剂
其他在高剂量下引起耳毒性的抗癌药物包括例如长春新碱。因此，在本文提出的实施方案的范围内还涵盖了预防需要化学疗法(例如，长春新碱治疗)的个体的耳毒性的方法，所述方法包括鼓室内注射包含热可逆性凝胶和耳保护剂的组合物，使得所述组合物发挥耳保护作用并预防耳毒性。
氨基糖苷抗生素
某些氨基糖苷抗生素与耳毒性副作用有关。链霉素会对内耳的前庭部分造成损伤。虽然眩晕和难以保持平衡往往是暂时的，但前庭敏感性的严重丧失仍然存在，有时是永久性的。前庭敏感性的丧失会导致行走困难，尤其是在黑暗中，以及震颤(每走一步都感觉周围环境的跳动)。在接受1g/天持续>1周的患者中，约有4％至15％出现可测量的听力损失，这通常发生在短潜伏期(7至10天)之后，如果继续治疗会慢慢恶化。可能会出现完全的永久性耳聋。
新霉素、卡那霉素和阿米卡星具有耳蜗毒性，可在保持平衡的同时造成严重的永久性听力损失。紫霉素同时具有耳蜗毒性和前庭毒性。庆大霉素和妥布霉素引起前庭和耳蜗毒性，导致平衡和听力受损。氨基糖苷万古霉素可引起听力损失，常出现肾功能不全。
氨基糖苷耳毒性对耳蜗基底部的外毛细胞造成不可逆的损伤。目前没有可用于氨基糖苷耳毒性的治疗方法。因此本文提供了预防需要用氨基糖苷抗生素治疗的个体的耳毒性的方法，所述方法包括鼓室内注射包含热可逆性凝胶和耳保护剂的组合物，使得所述组合物发挥耳保护作用并预防由氨基糖苷抗生素诱导的耳毒性。在一些此类实施方案中，所述组合物在单次施用后实现将耳保护剂持续释放到耳蜗内，持续至少5天。
其他抗生素
红霉素、阿奇霉素和克林霉素是大环内酯类抗生素，会导致一些个体的听力损失。因此，在本文提出的实施方案的范围内还涵盖了预防需要用诱导耳毒性的抗生素治疗的个体的耳毒性的方法，所述方法包括鼓室内注射包含热可逆性凝胶和耳保护剂的组合物，使得所述组合物发挥耳保护作用并预防由所述药物诱导的耳毒性。
利尿剂和水杨酸盐
某些利尿剂，如依他尼酸和速尿会导致严重和永久性的听力损失。高剂量的水杨酸盐和抗疟药奎宁也与暂时性听力损失有关。因此，在本文提出的实施方案的范围内还涵盖了预防需要用利尿剂(包括袢利尿剂)、水杨酸盐和/或任何其他耳毒性剂治疗的个体的耳毒性的方法，所述方法包括鼓室内注射包含热可逆性凝胶和耳保护剂的组合物，使得所述组合物发挥耳保护作用并预防由所述药物诱导的耳毒性。
放射诱导的耳毒性
本文还提供了预防或延迟放射诱导的耳毒性发作并发挥耳保护作用的预防方法和/或治疗方案。本文还提供了用于预防由于放射诱导的耳毒性引起的听力损失的方法。
放射疗法是一种利用如X射线、γ射线和带电粒子等高能放射来缩小肿瘤并杀死癌细胞的癌症治疗方法。外束放射疗法是通过体外的机器递送放射。外束放射疗法通常以光子束(x射线或γ射线)的形式递送。外束放射疗法的实例包括但不限于三维适形放射疗法(3D-CRT)，它从不同的方向递送经设计匹配肿瘤形状的放射束；图像引导放射疗法(IGRT)，这是3D-CRT的一种形式，在每次治疗前进行成像扫描(如CT扫描)；调强放射疗法(IMRT)，其与3D-CRT类似，但它还改变了某些区域的某些光束的强度；和螺旋断层放射疗法，其为IMRT的一种形式，在一个大“甜甜圈”内递送放射。光子束放射疗法是传统上所说的外束放射疗法的另一个名称，是指使用光子束到达肿瘤。光子是由直线加速器产生的。质子束放射疗法使用质子束而不是光子或电子。质子是原子的一部分，对所经过的组织几乎不会造成损伤，但却非常擅长在其路径末端杀死细胞。质子是由回旋加速器或同步加速器产生的。立体定向放射外科是一种对小肿瘤区域进行大剂量放射的放射治疗，通常用于脑肿瘤。一旦通过脑部扫描确定了肿瘤的确切位置，就会从许多不同的角度向该区域发送放射。放射的目标非常精确，以尽可能少地影响附近的组织。立体定向体部放射疗法(SBRT)是指大脑以外的治疗区域，如肺、脊柱和肝脏。术中放射疗法(IORT)是在手术过程中直接对一个或多个肿瘤进行的外部放射。
在其他情况下，放射是通过将放射性物质放置在体内癌细胞附近来递送的(内部放射疗法，也称为近距离放射疗法)。间质性近距离放射疗法使用放置在肿瘤组织内的放射源，而腔内近距离放射疗法使用放置在手术腔或体腔内的放射源。巩膜外近距离放射疗法是一种用于治疗眼内黑素瘤的特定类型的疗法，需要一个附在眼上的放射源。近距离放射疗法使用密封在微小颗粒中的放射性同位素，并使用合适的递送装置(如针头、导管或其他类型的载体)放置在患者体内。当同位素自然衰变时，会发出放射并对附近的癌细胞造成损伤。此外，近距离放射疗法以低剂量率或高剂量率治疗进行施用。在低剂量率治疗中，癌细胞在数天内接受来自放射源的连续低剂量放射。在高剂量率治疗中，一个或多个放射源被放置在体内或肿瘤附近，并在每次治疗过程结束时被移除。高剂量率治疗是在一个或多个治疗过程中施用的。近距离放射治疗源的放置是临时的或永久的。对于永久性近距离放射疗法，放射源通过外科手术密封在体内，即使在所有放射都已发出后也不会被移除。永久近距离放射疗法是一种低剂量率的近距离放射疗法。对于临时近距离放射疗法，使用管(导管)或其他载体来递送放射源，并且在治疗后移除载体和放射源。临时近距离放射治疗可以是低剂量率或高剂量率治疗。
另一种放射疗法是全身性放射疗法，通过口服或静脉注射放射性药物来治疗某些类型的癌症。这些药物随后会在全身传播。
大约一半的癌症患者在治疗过程中的某个时间接受了某种类型的放射疗法。在一些情况下，放射疗法会导致毛细胞损伤，从而导致永久性听力损失。
在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自外束放射疗法。在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自三维适形放射疗法(3D-CRT)。在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自图像引导放射疗法(IGRT)。在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自调强放射疗法(IMRT)。在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自螺旋断层放射疗法。在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自光子束放射疗法。在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自质子束放射疗法。在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自立体定向放射外科。在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自立体定向体部放射疗法(SBRT)。在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自术中放射疗法(IORT)。
在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自内放射疗法。在一些实施方案中，内放射疗法为腔内放射。在一些实施方案中，内放射疗法为间质内放射。在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自低剂量率内放射疗法。在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自高剂量率内放射疗法。在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自永久性内放射疗法。在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自临时性内放射疗法。
在一些实施方案中，放射诱导的耳毒性来自全身性放射疗法。
某些定义
术语“烷基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指直链(即，非支链的)或支链的碳链(或碳)，或其组合，其可为完全饱和的、单或多不饱和的并且可包括单价、二价和多价基团、具有指定的碳原子数(即，C1-C10意指一至十个碳)。烷基是未环化的链。饱和烃基的实例包括但不限于如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、(环己基)甲基的基团、例如正戊基、正己基、正庚基、正辛基的同系物和异构体等。不饱和烷基是具有一个或多个双键或三键的烷基。不饱和烷基的实例包括但不限于乙烯基、2-丙烯基、巴豆基、2-异戊烯基、2-(丁二烯基)、2,4-戊二烯基、3-(1,4-戊二烯基)、乙炔基、1-丙炔基和3-丙炔基、3-丁炔基以及高级同系物和异构体。烷氧基为通过痒氧接头(-O-)连接至分子的其余部分的烷基。
术语“亚烷基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指衍生自烷基的二价基团，举例而言但不限于-CH2CH2CH2CH2-。通常，烷基(或亚烷基)基团将具有1至24个碳原子，本文优选具有10个或更少碳原子的那些基团。“低级烷基”或“低级亚烷基”为较短链的烷基或亚烷基，其通常具有八个或更少碳原子。术语“亚烯基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指衍生自烯烃的二价基团。
术语“杂烷基”本身或与另一个术语结合，除非另有说明，否则意指稳定的直链或支链或其组合，其包括至少一个碳原子和至少一个杂原子(例如，O、N、P、Si和S)，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化，并且氮杂原子可任选地被季胺化。一个或多个杂原子(例如，N、S、Si或P)可置于杂烷基的任何内部位置或烷基连接到分子的其余部分所处的位置处。杂烷基是未环化的链。实例包括但不限于：-CH2-CH2-O-CH3、-CH2-CH2-NH-CH3、-CH2-CH2-N(CH3)-CH3、-CH2-S-CH2-CH3、-CH2-CH2、-S(O)-CH3、-CH2-CH2-S(O)2-CH3、-CH＝CH-O-CH3、-Si(CH3)3、-CH2-CH＝N-OCH3、-CH＝CH-N(CH3)-CH3、-O-CH3、-O-CH2-CH3和-CN。至多两个或三个杂原子可为连续的，例如像-CH2-NH-OCH3和-CH2-O-Si(CH3)3。杂烷基部分可包括一个杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括两个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括三个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括四个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括五个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。杂烷基部分可包括多至8个任选不同的杂原子(例如，O、N、S、Si或P)。
类似地，术语“杂亚烷基”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指衍生自杂烷基的二价基团，作为例示但不限于-CH2-CH2-S-CH2-CH2-和-CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2-。对于杂亚烷基，杂原子也可以占据一个或两个链末端(例如，亚烷基氧基、亚烷基二氧基、亚烷基氨基、亚烷基二氨基等)。另外，对于亚烷基和杂亚烷基连接基团，连接基团没有取向通过连接基团的式被书写的方向来暗示。例如，式-C(O)2R'-表示-C(O)2R'-和-R'C(O)2-。如上文所述，如本文所用的杂烷基包括通过杂原子连接到分子的其余部分的那些基团，如-C(O)R'、-C(O)NR'、-NR'R”、-OR'、-SR'和/或-SO2R'。在叙述“杂烷基”的情况中，根据具体杂烷基如-NR'R”等的叙述，将理解，术语杂烷基和-NR'R”并不冗余或互相排斥。相反，叙述具体杂烷基以增加清晰性。因此，术语“杂烷基”在本文不应解释为排除具体杂烷基，如-NR'R”等。
术语“环烷基”和“杂环烷基”本身或与其他术语结合，除非另有说明，否则分别意指“烷基”和“杂烷基”的环装型式。环烷基和杂环烷基不是芳香族的。另外，对于杂环烷基，杂原子可占据杂环连接到分子的其余部分所处的位置处。环烷基的实例包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、1-环己烯基、3-环己烯基、环庚基等。杂环烷基的实例包括但不限于：1-(1,2,5,6-四氢吡啶基)、1-哌啶基、2-哌啶基、3-哌啶基、4-吗啉基、3-吗啉基、四氢呋喃-2-基、四氢呋喃-3-基、四氢噻吩-2-基、四氢噻吩-3-基、1-哌嗪基、2-哌嗪基等。“环亚烷基”和“杂环亚烷基”独自或作为另一个取代基的部分分别意指衍生自环烷基和杂环烷基的二价基团。“环烷基”还意指双环和多环烃环，例如像双环[2.2.1]庚烷、双环[2.2.2]辛烷等。
术语“卤代基”或“卤素”本身或作为另一个取代基的部分，除非另有说明，否则意指氟、氯、溴或碘原子。另外，如“卤代烷基”的术语意在包括单卤代烷基和多卤代烷基。例如，术语“卤代(C1-C4)烷基”包括但不限于氟代甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、4-氯丁基、3-溴丙基等。
除非另有说明，否则术语“酰基”意指-C(O)R，其中R为取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，或取代或未取代的杂芳基。
除非另有说明，否则术语“芳基”意指多不饱和的、芳香族的烃取代基，其可以是单环或多环(优选1-3个环)，它们稠合在一起(即，稠环芳基)或共价连接。稠环芳基是指稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是芳环。术语“杂芳基”是指芳基(或环)，其含有至少一个杂原子，如N、O、或S，其中氮和硫原子任选地被氧化，并且一个或多个氮原子任选地被季铵化。因此，术语“杂芳基”包括稠环杂芳基(即，稠合在一起的多个环，其中至少一个稠环是杂芳环)。5,6-稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有5元，另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳环。类似地，6,6-稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有6元，另一个环具有6元，并且其中至少一个环是杂芳环。并且6,5-稠环亚杂芳基是指两个稠合在一起的环，其中一个环具有6元，另一个环具有5元，并且其中至少一个环是杂芳环。杂芳基可通过碳或杂原子连接至分子的其余部分。芳基和杂芳基的非限制性实例包括苯基、萘基、吡咯基、吡唑基、哒嗪基、三嗪基、嘧啶基、咪唑基、吡嗪基、嘌呤基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、吲哚基、异吲哚基、苯并噻吩基、异喹啉基、喹喔啉基、喹啉基、1-萘基、2-萘基、4-联苯基、1-吡咯基、2-吡咯基、3-吡咯基、3-吡唑基、2-咪唑基、4-咪唑基、吡嗪基、2-噁唑基、4-噁唑基、2-苯基-4-噁唑基、5-噁唑基、3-异噁唑基、4-异噁唑基、5-异噁唑基、2-噻唑基、4-噻唑基、5-噻唑基、2-呋喃基、3-呋喃基，2-噻吩基、3-噻吩基、2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、2-嘧啶基、4-嘧啶基、5-苯并噻唑基、嘌呤基、2-苯并咪唑基、5-吲哚基、1-异喹啉基、5-异喹啉基、2-喹喔啉基、5-喹喔啉基、3-喹啉基和6-喹啉基。以上所提到的芳环和杂芳环体系中每个的取代基选自由以下所述的可接受的取代基组成的组。“亚芳基”和“杂亚芳基”独自或作为另一个取代基的部分分别意指衍生自芳基和杂芳基的二价基团。杂芳基取代基可以与环杂原子氮-O-键合。
螺环是两个或多个环，其中相邻的环通过单个原子连接。螺环内的各个环可以相同或不同。螺环中的单个环可以是取代的或未取代的，并且在一组螺环内单个环可以具有与其他单个环不同的取代基。螺环内的各个环的可能取代基为当该环不是螺环的一部分时可能具有的取代基(例如环烷基或杂环烷基环的取代基)。螺环可以是取代或未取代的环烷基、取代或未取代的亚环烷基、取代或未取代的杂环烷基、或取代或未取代的亚杂环烷基，螺环基团内的各个环可以是前面所列中的任何一个，包括所有环均为一种类型的情况(例如，所有环均为取代的亚杂环烷基，其中每个环可以是相同或不同的取代的亚杂环烷基)。当提到螺环体系时，杂环螺环意是指下述的螺环，其中至少一个环是杂环，并且其中每个环可以是不同的环。当提到螺环体系时，取代的螺环意指至少一个环被取代，并且每个取代基可任选地不同。
符号
Figure BDA0003709728170000211
代表化学部分与分子或化学式的其余部分的连接点。
如本文所用，术语“氧代基”意指双键键合至碳原子的氧。
术语“亚烷基芳基”为共价键合至亚烷基部分(在本文中也称为亚烷基接头)的亚芳基部分。在实施方案中，亚烷基芳基具有下式：
Figure BDA0003709728170000221
亚烷基芳基部分可以在亚烷基部分或亚芳基接头上(例如在2、3、4或6位碳上)被以下基团取代(例如被取代基取代)：卤素、氧代基、-N3、-CF3、-CCl3、-CBr3、-CI3、-CN、-CHO、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO2CH3-SO3H、-OSO3H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC(O)NHNH2、取代或未取代的C1-C5烷基或取代或未取代的2至5元杂烷基。在实施方案中，亚烷基芳基未被取代。
每个上述术语(例如“烷基”、“杂烷基”、“环烷基”、“杂环烷基”、“芳基”和“杂芳基”)包括所指基团的取代形式和未取代形式。下面提供了每种类型的基团的优选取代基。
烷基和杂烷基(包括通常称为亚烷基、烯基、亚杂烷基、杂烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、环烯基和杂环烯基的那些基团)的取代基可为选自但不限于以下的多种基团中的一个或多个：-OR'、＝O、＝NR'、＝N-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数目从0至(2m'+1)变化，其中m'为所述基团中碳原子的总数。R、R'、R”、R”'和R””各自优选地独立地指氢、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基(例如，被1-3个卤素取代的芳基)、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、烷氧基或硫代烷氧基，或芳基烷基。当本文所述的化合物包括多于一个R基团时，当存在多于一个这些基团时，例如，每个R基团被独立地选择为每个R'、R”、R”'和R””基团。当R'和R”连接至相同的氮原子时，它们可与氮原子组合形成4元、5元、6元或7元环。例如，-NR'R”包括但不限于1-吡咯烷基和4-吗啉基。由取代基的以上论述，本领域技术人员将理解，术语“烷基”意在包括包含结合至除了氢基团之外的基团的碳原子的基团，如卤代烷基(例如，-CF3和-CH2CF3)和酰基(例如，-C(O)CH3、-C(O)CF3、-C(O)CH2OCH3等)。
类似于对于烷基基团所述的取代基，芳基和杂芳基的取代基是不同的并且选自例如：-OR'、-NR'R”、-SR'、-卤素、-SiR'R”R”'、-OC(O)R'、-C(O)R'、-CO2R'、-CONR'R”、-OC(O)NR'R”、-NR”C(O)R'、-NR'-C(O)NR”R”'、-NR”C(O)2R'、-NR-C(NR'R”R”')＝NR””、-NR-C(NR'R”)＝NR”'、-S(O)R'、-S(O)2R'、-S(O)2NR'R”、-NRSO2R'、-NR'NR”R”'、-ONR'R”、-NR'C(O)NR”NR”'R””、-CN、-NO2、-R'、-N3、-CH(Ph)2、氟代(C1-C4)烷氧基和氟代(C1-C4)、-NR'SO2R”、-NR'C(O)R”、-NR'C(O)-OR”、-NR'OR”，数目从0至芳环体系上的开放价键的总数变化；并且其中R'、R”、R”'和R””优选地独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，以及取代或未取代的杂芳基。当本文所述的化合物包括多于一个R基团时，当存在多于一个这些基团时，例如，每个R基团独立地选择为每个R'、R”、R”'和R””基团。
环(例如环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、亚环烷基、亚杂环烷基、亚芳基或亚杂芳基)的取代基可以描述为环上的取代基而不是环上的特定原子上的取代基(通常称为浮动取代基)。在这种情况下，取代基可连接至任何环原子(遵守化学价的规则)，并且在稠环或螺环的情况下，被描述为与稠环或螺环的一个成员相连的取代基(单环上的浮动取代基)可以是任何稠环或螺环(多环上的浮动取代基)上的取代基。当取代基连接至环而不是特定原子(浮动取代基)，并且取代基的下标是大于一的整数时，多个取代基可在相同的原子、相同的环、不同的原子、不同的稠环、不同的螺环上，并且每个取代基可任选地不同。当环与分子其余部分的连接点不限于单个原子(浮动取代基)时，连接点可以是环的任何原子，并且在稠环或螺环的情况下，连接点可以是任何稠环或螺环的原子，与此同时遵守化学价的规则。当环、稠环或螺环含有一个或多个环杂原子时，显示环、稠环或螺环有一个浮动取代基(包括但不限于与分子其余部分的连接点)，浮动取代基可键合至杂原子。当在具有浮动取代基的结构或结构式中显示环杂原子与一个或多个氢结合时(例如，环上的氮与环原子形成两个键并与氢形成第三个键)，当杂原子与浮动取代基键合，取代基将被理解为取代氢，同时遵守化学价的规则。
两个或更多个取代基可任选地连结以形成芳基、杂芳基、环烷基或杂环烷基。据发现，所述所谓的成环取代基通常但不是必须的连接至环状基础结构。在一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的相邻成员。例如，两个成环取代基连接至环状基础结构的相邻成员产生稠环结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的单个成员。例如，两个成环取代基连接至环状基础结构的单个成员产生螺状结构。在另一个实施方案中，成环取代基连接至基础结构的不相邻成员。
芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地形成式-T-C(O)-(CRR')q-U-的环，其中T和U独立地为-NR-、-O-、-CRR'-或单键，并且q为0至3的整数。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-A-(CH2)r-B-的取代基取代，其中A和B独立地为CRR'-、-O-、-NR-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-、-S(O)2NR'-或单键，并且r为1至4的整数。如此形成的新环的单键之一可任选地被双键替代。或者，芳基或杂芳基环的相邻原子上的两个取代基可任选地被式-(CRR')s-X'-(C”R”R”')d-的取代基替代，其中s和d独立地为0至3的整数，并且X'为-O-、-NR'-、-S-、-S(O)-、-S(O)2-或-S(O)2NR'-。取代基R、R'、R”和R”'优选地独立地选自氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的杂烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基，和取代或未取代的杂芳基。
如本文所用，术语“杂原子”或“环杂原子”意在包括氧(O)、氮(N)、硫(S)、磷(P)和硅(Si)。
如本文所用，“取代基团”意指选自以下部分的基团：
(A)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基；以及
(B)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：
(i)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(ii)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基：
(a)氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基，和
(b)被选自以下的至少一个取代基取代的烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基：氧代基、卤素、-CF3、-CN、-OH、-NH2、-COOH、-CONH2、-NO2、-SH、-SO3H、-SO4H、-SO2NH2、-NHNH2、-ONH2、-NHC＝(O)NHNH2、-NHC＝(O)NH2、-NHSO2H、-NHC＝(O)H、-NHC(O)-OH、-NHOH、-OCF3、-OCHF2、未取代的烷基、未取代的杂烷基、未取代的环烷基、未取代的杂环烷基、未取代的芳基、未取代的杂芳基。
如本文所用，“尺寸有限的取代基”或“尺寸有限的取代基基团”意指选自以上针对“取代基基团”所描述的全部取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基为取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基为取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基为取代或未取代的5至10元杂芳基。
如本文所用，“低级取代基”或“低级取代基基团”意指选自以上针对“取代基基团”所描述的全部取代基的基团，其中每个取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基为取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基为取代或未取代的C6-C10芳基，并且每个取代或未取代的杂芳基为取代或未取代的5至9元杂芳基。
在一些实施方案中，在本文的化合物中描述的每个取代的基团被至少一个取代基基团取代。更确切地，在一些实施方案中，在本文的化合物中描述的每个取代的烷基、取代的杂烷基、取代的环烷基、取代的杂环烷基、取代的芳基、取代的杂芳基、取代的亚烷基、取代的杂亚烷基、取代的环亚烷基、取代的杂环亚烷基、取代的亚芳基、和/或取代的杂亚芳基被至少一个取代基基团取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个尺寸有限的取代基基团取代。在其他实施方案中，这些基团中的至少一个或全部被至少一个低级取代基基团取代。
在本文化合物的其他实施方案中，每个取代或未取代的烷基可为取代或未取代的C1-C20烷基，每个取代或未取代的杂烷基为取代或未取代的2至20元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C3-C8环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的3至8元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基为取代或未取代的C6-C10芳基，并且/或者每个取代或未取代的杂芳基为取代或未取代的5至10元杂芳基。在本文化合物的一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基为取代或未取代的C1-C20亚烷基，每个取代或未取代的亚杂烷基为取代的或未取代的2至20元亚杂烷基，每个取代或未取代的亚环烷基为取代或未取代的C3-C8亚环烷基，每个取代或未取代的杂环亚烷基为取代或未取代的3至8元亚杂环烷基，每个取代或未取代的亚芳基为取代或未取代的C6-C10亚芳基，并且/或者每个取代或未取代的亚杂芳基为取代或未取代的5至10元亚杂芳基。
在一些实施方案中，每个取代或未取代的烷基为取代或未取代的C1-C8烷基，每个取代或未取代的杂烷基为取代或未取代的2至8元杂烷基，每个取代或未取代的环烷基为取代或未取代的C3-C7环烷基，每个取代或未取代的杂环烷基为取代或未取代的3至7元杂环烷基，每个取代或未取代的芳基为取代或未取代的C6-C10芳基，并且/或者每个取代或未取代的杂芳基为取代或未取代的5至9元杂芳基。在一些实施方案中，每个取代或未取代的亚烷基为取代或未取代的C1-C8亚烷基，每个取代或未取代的亚杂烷基为取代的或未取代的2至8元亚杂烷基，每个取代或未取代的亚环烷基为取代或未取代的C3-C7亚环烷基，每个取代或未取代的杂环亚烷基为取代或未取代的3至7元亚杂环烷基，每个取代或未取代的亚芳基为取代或未取代的C6-C10亚芳基，并且/或者每个取代或未取代的亚杂芳基为取代或未取代的5至9元亚杂芳基。在一些实施方案中，化合物为在下文实施例部分、附图或表格中阐述的化学物质。
本发明的某些化合物具有不对称碳原子(光学或手性中心)或双键；对映异构体、外消旋体、非对映异构体、互变异构体、几何异构体、根据绝对立体化学将氨基酸定义为(R)-或(S)-或(D)-或(L)-的立体异构形式，以及各个异构体均涵盖在本发明的范围内。本发明的化合物不包括本领域中已知的太不稳定而无法合成和/或分离的那些。本发明意在包括处于外消旋和光学纯形式的化合物。具有光学活性的(R)-异构体和(S)-异构体或(D)-异构体和(L)-异构体可使用手性合成子或手性试剂制备，或使用常规技术拆分。当本文所述的化合物含有烯烃键或其他几何不对称中心时，除非另外规定，否则预期所述化合物既包括E几何异构体又包括Z几何异构体。
如本文所用，术语“异构体”是指具有相同的原子数目和种类并且因此分子量相同，但在原子的结构布置或构型上有所不同的化合物。
如本文所用，术语“互变异构体”是指两种或更多种结构异构体中的一种，其以平衡形式存在并且容易从一种异构形式转化成另一种。
将对本领域技术人员显而易见的，本发明的某些化合物可以互变异构体形式存在，化合物的所有所述互变异构体形式在本发明的范围内。
除非另作说明，否则本文所描绘的结构还意在包括所述结构的所有立体化学形式；即，每个不对称中心的R和S构型。因此，本发明化合物的单一立体化学异构体以及对映异构体和非对映异构体的混合物在本发明的范围内。
除非另外说明，否则本文所描绘的结构也意在包括这样的化合物，其不同之处仅在于存在一个或多个同位素富集的原子。例如，具有本发明的结构但是一个氢被氘或氚替代或一个碳被富含13C-或14C-的碳替代的化合物在本发明的范围内。
本发明的化合物也可在组成所述化合物的一个或多个原子处包含非天然比例的原子同位素。例如，化合物可用放射性同位素(如氚(3H)、碘-125(125I)或碳-14(14C))放射性标记。本发明化合物的所有同位素变体(无论是否有放射性)均涵盖在本发明的范围内。
应注意，在本申请通篇，替代方式以Markush组书写，例如，包含多于一个可能的氨基酸的每个氨基酸位置。明确预期，Markush组的每个成员应单独考虑，从而包括另一个实施方案，并且Markush组不理解为单个单元。
“类似物”或“相似物”根据其在化学和生物学中的普通含义使用，并且是指与另一种化合物(即所谓的“参比”化合物)在结构上相似但组成不同的化学化合物，不同组成例如一个原子被不同元素的原子替代，或存在的特定官能团不同，或一个官能团被另一个官能团替代或参比化合物的一个或多个手性中心的绝对立体化学不同。因此，类似物是在功能和外观上相似或相当的化合物，但其结构或来源与参比化合物不同。
如本文所用的术语“一个”或“一种”意指一个/种或多个/种。另外，如本文所用，短语“被……取代”意指指定的基团可以被一个或多个任何或所有指名的取代基取代。例如，在基团，如烷基或杂芳基“被未取代的C1-C20烷基或未取代的2至20元杂烷基取代”时，所述基团可含有一个或多个未取代的C1-C20烷基，和/或一个或多个未取代的2至20元杂烷基。
此外，当部分被R取代基取代时，所述基团可以被称为“R-取代的”。当部分为R取代的时，所述部分被至少一个R取代基取代并且每个R取代基为任选地不同的。在化学类(如式(I))的描述中存在特定的R基团的情况下，可使用罗马字母符号来区分该特定R基团的每次出现。例如，在存在多个R13取代基的情况下，每个R13取代基可被区分为R13A、R13B、R13C、R13D等，其中R13A、R13B、R13C、R13D等各自被定义为在R13的定义范围内，并且任选地不同。
如本文所用，“可检测部分”是指可共价或非共价地连接至例如可使用本领域中已知的技术来检测的化合物或生物分子的部分。在实施方案中，可检测部分是共价连接的。可检测部分可提供对连接的化合物或生物分子的成像。可检测部分可指示两种化合物之间的接触。示例性的可检测部分是荧光团、抗体、反应性染料、放射性标记的部分、磁性造影剂和量子点。示例性荧光团包括荧光素、罗丹明、GFP、香豆素、FITC、Alexa fluor、Cy3、Cy5、BODIPY和花青染料。示例性放射性核素包括Fluorine-18、Gallium-68和Copper-64。示例性磁性造影剂包括钆、氧化铁和铁铂以及锰。
本发明化合物的描述受限于本领域技术人员已知的化学键合的原理。因此，在基团可被多个取代基中的一个或多个取代的情况下，对所述取代进行选择，以便遵循化学键合的原理并且得到这样的化合物，所述化合物并非固有地不稳定和/或本领域的技术人员将已知为在环境条件(如水性、中性以及若干已知的生理条件)下可能不稳定。例如，根据本领域技术人员已知的化学键合的原理，杂环烷基或杂芳基通过环杂原子连接至分子的其余部分，从而避免固有地不稳定化合物。
如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“耳可接受的”包括对正在治疗的受试者的外耳、中耳和/或内耳没有持久的有害作用。如本文所用，“耳药学上可接受的”是指如载体或稀释剂等物质，其不会消除化合物针对外耳、中耳和/或内耳的生物活性或性质，并且对外耳、中耳和内耳的毒性降低或相对降低，即，所述物质在施用于个体时不会引起不期望的生物效应或不会以有害方式与包含它的组合物中的任何组分相互作用。
如本文所用，通过施用特定的化合物或药物组合物而改善或减轻特定的耳部疾病、病症或疾患的症状是指归因于施用所述化合物或组合物或与施用所述化合物或组合物相关的任何严重程度的降低、发作的延迟、进展的减缓或持续时间的缩短，无论是永久性的还是暂时的，持久的还是短暂的。
如本文所用，术语“抗微生物剂”是指抑制微生物的生长、增殖或繁殖或者杀死微生物的化合物。合适的“抗微生物剂”是抗细菌剂(对细菌有效)、抗病毒剂(对病毒有效)、抗真菌剂(对真菌有效)、抗原生动物剂(对原生动物有效)和/或对任何类型的微生物寄生虫有效的抗寄生虫剂。“抗微生物剂”通过任何合适的机制对微生物起作用，包括通过毒性或细胞抑制。
“抗氧化剂”是耳药学上可接受的抗氧化剂，并且包括例如丁羟甲苯(BHT)、抗坏血酸钠、抗坏血酸、焦亚硫酸钠和生育酚。在某些实施方案中，抗氧化剂在需要时增强化学稳定性。抗氧化剂还用于抵消某些治疗剂的耳毒性作用。
如本文所用，关于制剂、组合物或成分的术语“耳可接受的渗透增强剂”是指降低阻隔性的性质。
“外耳”是指耳外部(或耳外方)，包括耳廓和外耳道(EAC)。
“内耳”是指耳内部，包括耳蜗和前庭迷路以及连接耳蜗与中耳的圆窗。
“内耳生物利用度”或“中耳生物利用度”分别是指本文公开化合物的施用剂量在被研究的动物或人的内耳或中耳中变得可用的百分比。
“中耳”是指耳中部，包括鼓室、听小骨和连接中耳与内耳的卵圆窗。
“内耳生物利用度”是指本文公开化合物的施用剂量在被研究的动物或人的内耳中变得可用的百分比。
如本文所用，术语“施用”意指肠胃外或肠内施用。因此，如本文所用，“施用”是指包括但不限于以下的施用：给受试者口服施用、作为栓剂施用、局部接触、静脉内、腹膜内、肌内、吸入、雾化、病灶内、鞘内、颅内、鼻内、皮下施用，或植入缓释装置，例如，小型渗透泵。通过任何途径进行施用，包括经粘膜(例如，经颊、经舌下、经上腭、经牙龈、经鼻、经阴道、经直肠或经皮)。肠胃外施用包括例如静脉内、肌内、动脉内、皮内、皮下、腹膜内、心室内和颅内。其他递送模式包括但不限于使用脂质体制剂、静脉内输注、经皮贴剂、经眼路、经耳路等。“共同施用”意指本文所述的组合物在施用一种或多种另外疗法(例如，耳保护剂和/或化学治疗剂)的同时、刚好在其之前或刚好在其之后施用。本发明的化合物可单独施用或可共同施用于患者。共同施用意在包括个别或组合地(多于一种化合物或剂)同时、大致同时或依次施用化合物。因此，在需要时，制剂也可与其他活性物质组合(例如，以减少代谢降解)。本发明的组合物可通过经皮、通过局部途径递送、配制为涂药棒、溶液、悬浮液、乳液、溶胶、膏状物、油膏、糊状物、凝胶剂、油漆、粉剂和气溶胶。口服制剂包括适用于患者摄取的片剂、丸剂、粉剂、糖锭剂、胶囊、液体、锭剂、扁囊剂、凝胶、糖浆、浆液、混悬液等。固体形式制剂包括粉剂、片剂、丸剂、胶囊、扁囊剂、栓剂和可分散颗粒剂。液体形式制剂包括溶液、悬浮液以及乳液，例如水或水/丙二醇溶液。本发明的组合物可另外包括用以提供持续释放和/或舒适度的组分。所述组分包括高分子量的阴离子高渗透性聚合物、胶凝性多糖和精细分散的药物载体基质。这些组分更详细地论述于美国专利第4,911,920号；第5,403,841号；第5,212,162号；以及第4,861,760号中。这些专利的全部内容出于所有目的通过引用整体并入本文。本发明的组合物还可作为微球递送，以便在体内缓慢释放。例如，微球可通过皮内注射皮下缓慢释放的含有药物的微球进行施用(参见Rao,J.Biomater Sci.Polym.Ed.7:623-645,1995；作为生物可降解且可注射的凝胶制剂进行施用(参见，例如，GaoPharm.Res.12:857-863,1995)；或作为用于口服施用的微球进行施用(参见，例如，Eyles,J.Pharm.Pharmacol.49:669-674,1997)。在另一个实施方案中，本发明组合物的制剂可通过使用与细胞膜融合或被内吞的脂质体来递送，即，通过使用连接到脂质体的受体配体，脂质体结合至细胞的表面膜蛋白受体，从而导致内吞。通过使用脂质体，尤其是在脂质体表面携带特异于靶细胞的受体配体或以其他方式针对特定器官的情况下，人们可以在体内将本发明组合物的递送集中到靶细胞中。(参见，例如，Al-Muhammed,J.Microencapsul.13:293-306,1996；Chonn,Curr.Opin.Biotechnol.6:698-708,1995；Ostro,Am.J.Hosp.Pharm.46:1576-1587,1989)。本发明的组合物也可作为纳米颗粒递送。
“血浆浓度”是指本文提供的化合物在受试者血液的血浆成分中的浓度。
“载体材料”是与耳用剂、中耳、内耳以及耳可接受的药物制剂的释放特质相容的赋形剂。此类载体材料包括例如粘合剂、悬浮剂、崩解剂、填充剂、表面活性剂、增溶剂、稳定剂、润滑剂、润湿剂、稀释剂等。“耳药学上相容的载体材料”包括但不限于阿拉伯胶、明胶、胶体二氧化硅、甘油磷酸钙、乳酸钙、麦芽糊精、甘油、硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、胆固醇、胆固醇酯、酪蛋白酸钠、大豆卵磷脂、牛磺胆酸、磷脂酰胆碱、氯化钠、磷酸三钙、磷酸氢二钾、纤维素和纤维素缀合物、糖、硬脂酰乳酸钠、角叉菜胶、甘油单酯、甘油二酯、预胶化淀粉、藻酸盐、卡波姆、透明质酸(HA)、泊洛沙姆、葡聚糖等。
术语“稀释剂”是用于在递送前稀释耳用剂且与中耳和/或内耳相容的化学化合物。
“分散剂”和/或“粘度调节剂”和/或“增稠剂”是控制耳用剂通过液体介质的扩散和均质化的材料。扩散促进剂/分散剂的实例包括但不限于亲水性聚合物、电解质、
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60或80、PEG、聚乙烯吡咯烷酮(PVP；商业上称为
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)和基于碳水化合物的分散剂，例如羟丙基纤维素(例如，HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(例如，HPMCK100、HPMC K4M、HPMC K15M、HPMC E10M和HPMC K100M)、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(HPMCAS)、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)、4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚与环氧乙烷和甲醛的聚合物(也称为泰洛沙泊)、泊洛沙姆(例如，Pluronics
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Figure BDA0003709728170000342
Figure BDA0003709728170000343
和
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它们是环氧乙烷与环氧丙烷的嵌段共聚物)；以及泊洛沙胺(poloxamine)(例如，Tetronic
Figure BDA0003709728170000346
也称为Poloxamine
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其为通过将环氧丙烷和环氧乙烷相继添加至乙二胺而获得的四官能嵌段共聚物(BASF Corporation,Parsippany,N.J.))、聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30、聚乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S-630)、聚乙二醇(例如，该聚乙二醇具有约300至约6000，或约3350至约4000，或约7000至约5400的分子量)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、树胶(例如，黄蓍胶和阿拉伯树胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原胶树胶))、糖、纤维素材料(例如，羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠)、聚山梨醇酯-80、藻酸钠、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚维酮、卡波姆、聚乙烯醇(PVA)、藻酸盐、壳聚糖、二氧化硅以及它们的组合。增塑剂如纤维素或三乙基纤维素也被用作分散剂。可用于本文公开的耳用剂的脂质体分散体和自乳化分散体中的任选的分散剂为二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、源自蛋中的天然磷脂酰胆碱、源自蛋中的天然磷脂酰甘油、胆固醇和肉豆蔻酸异丙酯。在一些实施方案中，“分散剂”和/或“粘度调节剂”和/或“增稠剂”不是泊洛沙姆。
“药物吸收”或“吸收”是指耳用剂从局部施用部位(仅举例而言，内耳的圆窗膜)穿过障碍(如下文所述的圆窗膜)进入内耳或内耳结构的移动过程。如本文所用，术语“共同施用”等意在涵盖向单个患者施用耳用剂，并且意在包括通过相同或不同的施用途径或在相同或不同的时间施用耳用剂的治疗方案。
如本文所用，术语“有效量”或“治疗有效量”是指正在施用的耳用剂的足量，预期该量会在某种程度上减轻正在治疗的疾病或疾患的一种或多种症状。例如，施用本文公开的耳用剂的结果是降低和/或缓和本文公开的任一疾病或疾患的体征、症状或病因。例如，对于治疗性应用来说，“有效量”是在没有过度的不良副作用的情况下提供疾病症状的减少或改善所需的耳用剂(包括本文公开的制剂)的量。术语“治疗有效量”包括例如预防有效量。本文公开的耳用剂组合物的“有效量”是在没有过度的不良副作用的情况下有效实现期望的药理作用或治疗改善的量。应当理解，在一些实施方案中，由于所施用的化合物的代谢，受试者的年龄、体重、总体状况，正在治疗的疾患，正在治疗的疾患的严重程度，和处方医师的判断的差异，使得“有效量”或“治疗有效量”在不同的受试者间不同。在一些情况下，还应当理解，基于药代动力学和药效学考虑，处于延长释放给药形式的“有效量”不同于处于立即释放给药形式的“有效量”。
术语“增强”是指提高或延长耳用剂的期望作用的效力或持续时间，或者减轻任何不良症状。例如，关于增强本文公开的耳用剂的作用，术语“增强”是指在效力上或在持续时间上提高或延长与本文公开的耳用剂联合使用的其他治疗剂的作用的能力。如本文所用，“增强有效量”是指耳用剂或其他治疗剂的量，该量足以增强在期望系统中的另一治疗剂或耳用药剂的作用。当在患者中使用时，对于该应用有效的量将依赖于疾病、病症或疾患的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。
术语“抑制”包括在需要治疗的患者中预防、减缓或逆转疾患(包括本文所述的疾患中的任一种)的发展，或者疾患的进展。
术语“药盒”和“制品”作为同义词使用。
如本文所用，术语“耳用剂”或“耳结构调节剂”或“耳用治疗剂”或“耳用活性剂”或“活性剂”或“治疗剂”是指对治疗本文公开的耳部病症有效且适用于本文公开的制剂的化合物。“耳用剂”或“耳结构调节剂”或“耳用治疗剂”或“耳用活性剂”或“活性剂”包括但不限于充当激动剂、部分激动剂、拮抗剂、部分拮抗剂、反向激动剂、竞争性拮抗剂、中性拮抗剂、正位拮抗剂、变构拮抗剂、耳结构调节靶标的正变构调节剂、耳结构调节靶标的负变构调节剂或它们的组合的化合物。
术语“耳干预”意指对一个或多个耳结构的外部损伤或创伤，并包括植入物、耳手术、注射、套管插入术等。植入物包括内耳或中耳医疗装置，其实例包括耳蜗植入物、听力保护装置、听力改善装置、短电极、微型假体或活塞样假体；针；干细胞移植物；药物递送装置；任何基于细胞的治疗剂；等等。耳手术包括中耳手术、内耳手术、鼓膜造孔术、耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴球囊切开术等。注射包括鼓室内注射、耳蜗内注射、跨圆窗膜注射等。套管插入术包括鼓室内、耳蜗内、内淋巴、外淋巴或前庭套管插入术等。
术语“渗透增强剂”是指降低阻隔性(例如，圆窗膜、BLB等的阻隔性)的剂。
“药效学”是指决定在中耳和/或内耳内的期望部位相对于药物浓度所观察到的生物反应的因素。
“药代动力学”是指决定在中耳和/或内耳内的期望部位达到和维持适当的药物浓度的因素。
在预防性应用中，向易患特定疾病、病症或疾患或者在其他方面有患特定疾病、病症或疾患的风险的患者施用包含本文所述的耳用剂的组合物。这样的量被定义为“预防有效量或剂量”。在该应用中，精确的量还取决于患者的健康状况、体重等。
“前药”是指在体内转化为母体药物的耳用剂。在某些实施方案中，前药通过一个或多个步骤或过程酶促代谢为生物学、药学或治疗形式的化合物。为了产生前药，对药学活性化合物进行修饰，使得该活性化合物将在体内施用后再生。在一个实施方案中，前药被设计为改变药物的代谢稳定性或转运特性以遮蔽副作用或毒性，或改变药物的其他特性或性质。在一些实施方案中，本文提供的化合物被衍生化为合适的前药。
“增溶剂”是指耳可接受的化合物，如三醋精、柠檬酸三乙酯、油酸乙酯、辛酸乙酯、十二烷基硫酸钠、多库酯钠、维生素E TPGS、二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、N-羟乙基吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基甲基纤维素、羟丙基环糊精、乙醇、正丁醇、异丙醇、胆固醇、胆汁盐、聚乙二醇200-600、四氢呋喃聚乙二醇醚(glycofurol)、
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丙二醇和二甲基异山梨醇等。
“稳定剂”是指与中耳和/或内耳的环境相容的化合物，如任何抗氧化剂、缓冲剂、酸、防腐剂等。稳定剂包括但不限于将做到以下任一项的剂：(1)提高赋形剂与包括注射器或玻璃瓶在内的容器或递送系统的相容性，(2)提高组合物的组分的稳定性，或(3)提高制剂的稳定性。
如本文所用的“稳定状态”是指施用于中耳和/或内耳的药物的量等于在一个给药间隔内消除的药物的量，从而导致靶向结构中药物暴露的稳定或恒定水平的情况。
如本文所用，术语“受试者”用于指动物，优选哺乳动物，包括人或非人。术语患者和受试者可互换使用。
“表面活性剂”是指耳可接受的化合物，如十二烷基硫酸钠、多库酯钠、吐温60或80、三醋精、维生素E TPGS、磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱(c8-c18)、磷脂酰乙醇胺(c8-c18)、磷脂酰甘油(c8-c18)、脱水山梨醇单油酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯、聚山梨醇酯、泊洛沙姆(polaxomer)、胆汁盐、单硬脂酸甘油酯、环氧乙烷与环氧丙烷的共聚物如
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(BASF)等。一些其他表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇(octoxynol)10、辛苯昔醇40。在一些实施方案中，包含表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。
如本文所用，术语“治疗”或“处理”包括缓和、减轻或改善疾病或疾患或相关症状，预防另外的症状，改善或预防症状的潜在代谢起因，抑制疾病或疾患，例如，阻止疾病或疾患的发展，减轻疾病或疾患，引起疾病或疾患的消退，减轻由疾病或疾患引起的状况，或者预防性地和/或治疗性地控制或阻止疾病或疾患的症状。
术语“基本上低的降解产物”意指约10重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指少于10重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指少于9重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指少于8重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指少于7重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指少于6重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指少于5重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指少于4重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指少于3重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在又其他实施方案中，该术语意指少于2重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在其他实施方案中，该术语意指少于1重量％的活性剂是该活性剂的降解产物。在一些实施方案中，本文所述的制剂中存在的任何单个杂质(例如，金属杂质、活性剂的降解产物和/或赋形剂等)小于活性剂的5重量％、小于2重量％或小于1重量％。在一些实施方案中，制剂在储存期间不包含沉淀物或在制造和储存之后不变色。
如本文所用，“氨基”是指-NH2基团。
如本文所用，“氰基”是指-CN基团。
如本文所用，“硝基”是指-NO2基团。
如本文所用，“氧杂基”是指-O-基团。
如本文所用，“氧代基”是指＝O基团。
如本文所用，“硫代基”是指＝S基团。
如本文所用，“亚氨基”是指＝N-H基团。
如本文所用，“肟基”是指＝N-OH基团。
如本文所用，“肼基”是指＝N-NH2基团。
“烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的、不包含不饱和度的、具有一个至十五个碳原子的直链的或支链的烃链基团(例如，C1-C15烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至十三个碳原子(例如，C1-C13烷基)。在某些实施方案中，烷基包含一个至八个碳原子(例如，C1-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至六个碳原子(例如，C1-C6烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至五个碳原子(例如，C1-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至四个碳原子(例如，C1-C4烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至三个碳原子(例如，C1-C3烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个至两个碳原子(例如，C1-C2烷基)。在其他实施方案中，烷基包含一个碳原子(例如，C1烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至十五个碳原子(例如，C5-C15烷基)。在其他实施方案中，烷基包含五个至八个碳原子(例如，C5-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基包含两个至六个碳原子(例如，C2-C6烷基)。在其他实施方案中，烷基包含两个至五个碳原子(例如，C2-C5烷基)。在其他实施方案中，烷基包含三个至五个碳原子(例如，C3-C8烷基)。在其他实施方案中，烷基选自甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、1-甲基乙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、1-甲基丙基(仲丁基)、2-甲基丙基(异丁基)、1,1-二甲基乙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)。除非在本说明书中另有特别说明，否则烷基任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代基、硫代基、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。取决于结构，烷基任选地是单自由基或双自由基(即亚烷基)。
“烷氧基”是指通过式-O-烷基的氧原子键合的基团，其中烷基是如上文定义的烷基链。
“烯基”是指仅由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳双键且具有两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，烯基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至六个碳原子。在其他实施方案中，烯基包含两个至四个碳原子。烯基通过单键连接至分子其余部分，例如乙烯基(ethenyl)(即，乙烯基(vinyl))、丙-1-烯基(即，烯丙基)、丁-1-烯基、戊-1-烯基、戊-1,4-二烯基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则烯基任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代基、硫代基、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“炔基”是指仅由碳原子和氢原子组成的、包含至少一个碳-碳三键、具有两个至十二个碳原子的直链的或支链的烃链基团。在某些实施方案中，炔基包含两个至八个碳原子。在其他实施方案中，炔基具有两个至四个碳原子。炔基通过单键连接至分子其余部分，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。除非在本说明书中另有特别说明，否则炔基任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代基、硫代基、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“亚烷基”或“亚烷基链”是指仅由碳和氢组成、不包含不饱和度且具有一个至十二个碳原子的将分子其余部分连接至基团的直链的或支链的二价烃链，例如亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚正丁基等。亚烷基链通过单键连接至分子其余部分并且通过单键连接至基团。亚烷基链与分子其余部分以及与基团的连接点任选地是通过在该亚烷基链中的一个碳或通过在该链内的任何两个碳。在某些实施方案中，亚烷基包含一个至八个碳原子(例如，C1-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至五个碳原子(例如，C1-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至四个碳原子(例如，C1-C4亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至三个碳原子(例如，C1-C3亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个至两个碳原子(例如，C1-C2亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含一个碳原子(例如，C1亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含五个至八个碳原子(例如，C5-C8亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含两个至五个碳原子(例如，C2-C5亚烷基)。在其他实施方案中，亚烷基包含三个至五个碳原子(例如，C3-C5亚烷基)。除非在本说明书中另有特别说明，否则亚烷基链任选地被以下取代基中的一个或多个取代：卤素、氰基、硝基、氧代基、硫代基、亚氨基、肟基、三甲基硅烷基、-ORa、-SRa、-OC(O)-Ra、-N(Ra)2、-C(O)Ra、-C(O)ORa、-C(O)N(Ra)2、-N(Ra)C(O)ORa、-OC(O)-N(Ra)2、-N(Ra)C(O)Ra、-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-S(O)tORa(其中t为1或2)、-S(O)tRa(其中t为1或2)和-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基。
“芳基”是指通过将氢原子从环碳原子中除去而衍生自芳香族单环或多环烃环体系的基团。芳香族单环或多环烃环体系仅包含氢和五个至十八个碳原子的碳，其中在环体系中有至少一个环是完全不饱和的，即根据休克尔理论(Hückel theory)，其包含环状的、离域(4n+2)π电子体系。衍生芳基的环体系包括但不限于如苯、芴、二氢化茚、茚、四氢萘和萘的基团。除非在本说明书中另有明确说明，否则术语“芳基”或前缀“芳(ar-)”(如在“芳烷基”中)意指包括任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代的芳基：烷基、烯基、炔基、卤代基、氟烷基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基(任选地被一个或多个卤代基取代)、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键(direct bond)或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc为直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每一个是未被取代的。
“芳烷基”是指式-Rc-芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文关于亚烷基链描述的任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文关于芳基描述的任选地被取代。
“芳烯基”是指式-Rd-芳基的基团，其中Rd是如上文定义的亚烯基链。芳烯基的芳基部分如上文关于芳基描述的任选地被取代。芳烯基的亚烯基链部分如上文关于亚烯基定义的任选地被取代。
“芳炔基”是指式-Re-芳基的基团，其中Re是如上文定义的亚炔基链。芳炔基的芳基部分如上文关于芳基描述的任选地被取代。芳炔基的亚炔基链部分如上文关于亚炔基链定义的任选地被取代。
“芳烷氧基”是指通过式-O-Rc-芳基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链，例如亚甲基、亚乙基等。芳烷基的亚烷基链部分如上文关于亚烷基链描述的任选地被取代。芳烷基的芳基部分如上文关于芳基描述的任选地被取代。
“环烷基”是指仅由碳原子和氢原子组成的、包括稠环或桥环体系、具有三个至十五个碳原子的稳定的非芳香族单环或多环烃基。在某些实施方案中，环烷基包含三个至十个碳原子。在其他实施方案中，环烷基包含五个至七个碳原子。环烷基通过单键连接至分子其余部分。环烷基可以是饱和的(即，仅包含单个C-C键)或部分不饱和的。单环的环烷基的实例包括例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。的不饱和环烷基也称为“环烯基”。单环的环烯基的实例包括例如环戊烯基、环己烯基、环庚烯基和环辛烯基。多环的环烷基包括例如金刚烷基、降冰片烷基(即，双环[2.2.1]庚基)、降冰片烯基、十氢萘基、7,7-二甲基-双环[2.2.1]庚基等。除非在本说明书中另有明确说明，否则术语“环烷基”意指包括任选地被一个或更多个独立地选自以下的取代基取代的环烷基：烷基、烯基、炔基、卤代基、氟烷基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-R-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc为直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每一个是未被取代的。
“环烷基烷基”是指式-Rc-环烷基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。亚烷基链和环烷基如上文定义的任选地被取代。
“环烷基烷氧基”是指通过式-O-Rc-环烷基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。亚烷基链和环烷基如上文定义的任选地被取代。
“卤代基”或“卤素”是指溴取代基、氯取代基、氟取代基或碘取代基。
“氟烷基”是指被一个或更多个如上文定义的氟基团取代的如上文定义的烷基，例如三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、2,2,2-三氟乙基、1-氟甲基-2-氟乙基等。氟烷基的烷基部分可如上文关于烷基定义的任选地被取代。
“杂环烷基”是指包含两个至十二个碳原子和一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子的稳定的3至18元非芳香族环基团。除非在本说明书中另有特别说明，否则杂环烷基为单环的、双环的、三环的或四环的环体系，这些环体系可包括稠环或桥环体系。杂环烷基中的杂原子可任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂环烷基是部分地或完全地饱和的。杂环烷基可通过环的任一原子附接至分子其余部分。此类杂环烷基的实例包括但不限于二氧杂环戊烷基、噻吩基[1,3]二噻烷基、十氢异喹啉基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑烷基、异噁唑烷基、吗啉基、八氢吲哚基、八氢异吲哚基、2-氧代哌嗪基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、4-哌啶酮基、吡咯烷基、吡唑烷基、奎宁环基、噻唑烷基、四氢呋喃基、三噻烷基(trithianyl)、四氢吡喃基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫杂吗啉基(thiamorpholinyl)、1-氧代-硫代吗啉基和1,1-二氧代-硫代吗啉基。除非在本说明书中另有明确说明，否则术语“杂环烷基”意指包括任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的如上文定义的杂环烷基：烷基、烯基、炔基、卤代基、氟烷基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-Rb-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc为直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每一个是未被取代的。
“N-杂环烷基”或“N-连接的杂环烷基”是指包含至少一个氮并且其中杂环烷基与分子其余部分的连接点是通过杂环烷基中的氮原子的如上文定义的杂环烷基。N-杂环烷基如上文关于杂环烷基描述的任选地被取代。此类N-杂环烷基的实例包括但不限于1-吗啉基、1-哌啶基、1-哌嗪基、1-吡咯烷基、吡唑烷基、咪唑啉基和咪唑烷基。
“C-杂环烷基”或“C-连接的杂环烷基”是指包含至少一个杂原子并且其中杂环烷基与分子其余部分的连接点是通过杂环烷基中的碳原子的如上文定义的杂环烷基。C-杂环烷基如上文关于杂环烷基描述的任选地被取代。此类C-杂环烷基的实例包括但不限于2-吗啉基、2-或3-或4-哌啶基、2-哌嗪基、2-或3-吡咯烷基等。
“杂环烷基烷基”是指式-Rc-杂环烷基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂环烷基是含氮杂环烷基，则杂环烷基任选地在氮原子处连接至烷基。杂环烷基烷基的亚烷基链如上文关于亚烷基链定义的任选地被取代。杂环烷基烷基的杂环烷基部分如上文关于杂环烷基定义的任选地被取代。
“杂环烷基烷氧基”是指通过式-O-Rc-杂环烷基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂环烷基是含氮杂环烷基，则杂环烷基任选地在氮原子处连接至烷基。杂环烷基烷氧基的亚烷基链如上文关于亚烷基链定义的任选地被取代。杂环烷基烷氧基的杂环烷基部分如上文关于杂环烷基定义的任选地被取代。
“杂芳基”是指衍生自包含两个至十七个碳原子和一个至六个选自氮、氧和硫的杂原子的3至18元芳香族环基团的基团。如本文所用，杂芳基可以是单环的、双环的、三环的或四环的环体系，其中环体系中有至少一个环是完全不饱和的，即根据休克尔理论，其包含环状的、离域的(4n+2)π电子体系。杂芳基包括稠环或桥环体系。杂芳基中的杂原子任选地被氧化。一个或更多个氮原子(如果存在)任选地被季铵化。杂芳基通过环的任一原子附接至分子其余部分。杂芳基的实例包括但不限于吖庚因基、吖啶基、苯并咪唑基、苯并吲哚基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噁唑基、苯并[d]噻唑基、苯并噻二唑基、苯并[b][1,4]二氧杂环庚烯基(benzo[b][1,4]dioxepinyl)、苯并[b][1,4]噁嗪基、1,4-苯并二氧六环基、苯并萘并呋喃基、苯并噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二噁英基、苯并吡喃基、苯并吡喃酮基、苯并呋喃基、苯并呋喃酮基、苯并噻吩基(benzothienyl)(苯并噻吩基(benzothiophenyl))、苯并噻吩并[3,2-d]嘧啶基、苯并三唑基、苯并[4,6]咪唑并[1,2-a]吡啶基、咔唑基、噌啉基、环戊二烯并[d]嘧啶基(cyclopenta[d]pyrimidinyl)、6,7-二氢-5H-环戊二烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6-二氢苯并[h]喹唑啉基、5,6-二氢苯并[h]噌啉基、6,7-二氢-5H-苯并[6,7]环庚三烯并[1,2-c]哒嗪基、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、呋喃基、呋喃酮基、呋喃并[3,2-c]吡啶基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]嘧啶基(5,6,7,8,9,10-hexahydrocycloocta[d]pyrimidinyl)、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]哒嗪基、5,6,7,8,9,10-六氢环辛间四烯并[d]吡啶基、异噻唑基、咪唑基、吲唑基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、吲哚啉基、异吲哚啉基、异喹啉基、吲嗪基、异噁唑基、5,8-亚甲基-5,6,7,8-四氢喹唑啉基、萘啶基、1,6-萘啶酮基、噁二唑基、2-氧代吖庚因基、噁唑基、环氧乙烷基、5,6,6a,7,8,9,10,10a-八氢苯并[h]喹唑啉基、1-苯基-1H-吡咯基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、蝶啶基、嘌呤基、吡咯基、吡唑基、吡唑并[3,4-d]嘧啶基、吡啶基、吡啶并[3,2-d]嘧啶基、吡啶并[3,4-d]嘧啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯基、喹唑啉基、喹喔啉基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、5,6,7,8-四氢喹唑啉基、5,6,7,8-四氢苯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、6,7,8,9-四氢-5H-环庚三烯并[4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶基、5,6,7,8-四氢吡啶并[4,5-c]哒嗪基、噻唑基、噻二唑基、三唑基、四唑基、三嗪基、噻吩并[2,3-d]嘧啶基、噻吩并[3,2-d]嘧啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、以及噻吩基(thiophenyl)(即，噻吩基(thienyl))。除非在本说明书中另有明确说明，否则术语“杂芳基”意指包括任选地被一个或更多个选自以下的取代基取代的如上文定义的杂芳基：烷基、烯基、炔基、卤代基、氟烷基、卤代烯基、卤代炔基、氧代基、硫代基、氰基、硝基、任选取代的芳基、任选取代的芳烷基、任选取代的芳烯基、任选取代的芳炔基、任选取代的环烷基、任选取代的环烷基烷基、任选取代的杂环烷基、任选取代的杂环烷基烷基、任选取代的杂芳基、任选取代的杂芳基烷基、-b-ORa、-Rb-OC(O)-Ra、-Rb-OC(O)-ORa、-Rb-OC(O)-N(Ra)2、-Rb-N(Ra)2、-Rb-C(O)Ra、-Rb-C(O)ORa、-Rb-C(O)N(Ra)2、-Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2、-Rb-N(Ra)C(O)ORa、-Rb-N(Ra)C(O)Ra、-Rb-N(Ra)S(O)tRa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)、-Rb-S(O)tORa(其中t为1或2)和-Rb-S(O)tN(Ra)2(其中t为1或2)，其中每个Ra独立地为氢、烷基、氟烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂环烷基、杂环烷基烷基、杂芳基或杂芳基烷基，每个Rb独立地为直接键或直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且Rc为直链的或支链的亚烷基链或亚烯基链，并且其中除非另外指示，否则上文取代基中的每一个是未被取代的。
“N-杂芳基”是指包含至少一个氮并且其中杂芳基与分子其余部分的连接点是通过杂芳基中的氮原子的如上文定义的杂芳基。N-杂芳基如上文关于杂芳基描述的任选地被取代。
“C-杂芳基”是指如上文定义的并且其中杂芳基与分子其余部分的连接点是通过杂芳基中的碳原子的杂芳基。C-杂芳基如上文关于杂芳基描述的任选地被取代。
“杂芳基烷基”是指式-Rc-杂芳基的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处连接至烷基。杂芳基烷基的亚烷基链如上文关于亚烷基链定义的任选地被取代。杂芳基烷基的杂芳基部分如上文关于杂芳基定义的任选地被取代。
“杂芳基烷氧基”是指通过式-O-Rc-杂芳基的氧原子键合的基团，其中Rc是如上文定义的亚烷基链。如果杂芳基是含氮杂芳基，则杂芳基任选地在氮原子处连接至烷基。杂芳基烷氧基的亚烷基链如上文关于亚烷基链定义的任选地被取代。杂芳基烷氧基的杂芳基部分如上文关于杂芳基定义的任选地被取代。
本文公开的化合物可包含一个或更多个不对称中心并且可因此产生可根据绝对立体化学被定义为(R)-或(S)-的对映异构体、非对映异构体和其他立体异构形式。除非另有说明，否则本公开意图涵盖本文公开的化合物的所有立体异构形式。当本文所述的化合物包含烯烃双键时，除非另外指明，否则本公开意图包括E几何异构体和Z几何异构体两者(例如，顺式或反式)。同样地，还意图包括所有可能的异构体以及其外消旋形式和光学上纯的形式，和所有互变异构形式。术语“几何异构体”是指烯烃双键的E几何异构体或Z几何异构体(例如，顺式或反式)。术语“位置异构体”是指围绕中心环的结构异构体，如围绕苯环的邻位、间位和对位异构体。
“互变异构体”是指质子可能从分子的一个原子转移到相同分子的另一个原子的分子。本文提供的化合物在某些实施方案中可作为互变异构体存在。在可能进行互变异构化的情况下，将存在互变异构体的化学平衡。互变异构体的精确比取决于若干因素，包括物理状态、温度、溶剂、和pH。互变异构平衡的一些实例包括：
Figure BDA0003709728170000491
“任选的”或“任选地”意指随后描述的事件或情况可能会或可能不会发生，以及该描述包括当事件或情况发生时的实例和当事件或情况不发生时的实例。
“任选取代的”或“取代的”意指所提及的基团可被一个或多个单独地且独立地选自以下的附加基团取代：烷基、环烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基、-OH、烷氧基、芳氧基、烷硫基、芳硫基、烷基亚砜、芳基亚砜、烷基砜、芳基砜、-CN、炔烃、C1-C6烷基炔烃、卤代基、酰基、酰氧基、-CO2H、-CO2-烷基、硝基、卤代烷基、氟烷基和氨基，包括单取代和二取代的氨基(例如-NH2、-NHR、-N(R)2)以及它们的受保护的衍生物。举例而言，任选的取代基可以是LsRs，其中每个Ls独立地选自键、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)-、-S(＝O)2-、-NH-、-NHC(O)-、-C(O)NH-、S(＝O)2NH-、-NHS(＝O)2、-OC(O)NH-、-NHC(O)O-、-(C1-C6烷基)-或-(C2-C6烯基)-；并且每个Rs独立地选自H、(C1-C6烷基)、(C3-C8环烷基)、芳基、杂芳基、杂环烷基和C1-C6杂烷基。可形成上文取代基的保护衍生物的保护基团见于如下来源：Greene和Wuts,ProtectiveGroups in Organic Synthesis,第3版,John Wiley&Sons,New York,N.Y.,1999，以及Kocienski,Protective Groups,Thieme Verlag,New York,N.Y.,1994，所述文献通过引用以这样的公开内容并入本文。
“药学上可接受的盐”包括酸加成盐或碱加成盐。本文所述的任一种化合物的药学上可接受的盐意图涵盖任何和所有药学上合适的盐形式。本文所述化合物的优选的药学上可接受的盐是药学上可接受的酸加成盐和药学上可接受的碱加成盐。
“药学上可接受的酸加成盐”是指保持游离碱的生物效能和性质的那些盐，这些盐在生物学上或以其他方式不是不合意的并且是与以下无机酸形成的：如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、氢碘酸、亚磷酸等。还包括与有机酸形成的盐，所述有机酸为如脂肪族单羧酸和脂肪族二羧酸、被苯基取代的链烷酸、羟基链烷酸、链烷双酸、芳香族酸、脂肪族酸和芳香族磺酸等，并且包括例如乙酸、三氟乙酸、丙酸、乙醇酸、丙酮酸、草酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲烷磺酸、乙烷磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸等。因此，示例性的盐包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、硝酸盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、辛酸盐、异丁酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、苯磺酸盐、甲苯磺酸盐、苯基乙酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、甲烷磺酸盐等。还涵盖氨基酸的盐，如精氨酸盐、葡糖酸盐和半乳糖醛酸盐(参见例如，Berge S.M.等人,“Pharmaceutical Salts,”Journal of Pharmaceutical Science,66:1-19(1997)，其特此引用的方式整体并入)。碱性化合物的酸加成盐可根据已知方法和技术通过使游离碱形式与足量的期望的酸接触以产生盐来制备。
“药学上可接受的碱加成盐”是指保持游离酸的生物效能和性质的那些盐，这些盐在生物学上或以其他方式不是不合意的。这些盐是通过向游离酸中添加无机碱或有机碱而制备的。药学上可接受的碱加成盐可用金属或胺(如碱金属和碱土金属或有机胺)来形成。从无机碱衍生的盐包括但不限于钠盐、钾盐、锂盐、铵盐、钙盐、镁盐、铁盐、锌盐、铜盐、锰盐、铝盐等。从有机碱衍生的盐包括但不限于伯胺、仲胺和叔胺、取代的胺(包括天然存在的取代的胺、环胺、和碱性离子交换树脂)，例如异丙胺、三甲胺、二乙胺、三乙胺、三丙胺、乙醇胺、二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、咖啡因、普鲁卡因、N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、海巴明(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、亚乙基二苯胺、N-甲基葡糖胺、葡糖胺、甲基葡糖胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、哌啶、N-乙基哌啶、多胺树脂等的盐。参见Berge等人，同上。
“药学上可接受的平衡离子”是指伴随离子物质以保持电中性的离子，这些离子在生物学上或以其他方式不是不合意的。
如本文所用，“治疗”或“减轻”或“改善”在本文中可互换使用。这些术语是指用于获得有益的或期望的结果包括但不限于治疗性益处和/或预防性益处的方法。“治疗性益处”意指正治疗的潜在病症的根除或改善。而且，治疗性益处以根除或改善与潜在病症相关的一种或多种生理症状来实现，使得在患者中观察到改善，尽管患者可能仍罹患该潜在病症。对于预防性益处，可将组合物施用至有发展特定疾病风险的患者、或施用至报告疾病的一种或多种生理症状的患者，尽管此疾病的诊断可能尚未做出。
“前药”意在指示可在生理条件下或通过溶剂分解转化为本文所述的生物活性化合物的化合物。因此，术语“前药”是指药学上可接受的生物活性化合物的前体。前药在施用至受试者时可能是无活性的，但在体内被转化为活性化合物，例如通过水解。前药化合物常常在哺乳类的生物体中提供溶解性、组织相容性或延迟释放的优点(参见例如，Bundgard,H.,Design of Prodrugs(1985),第7-9页、第21-24页(Elsevier,Amsterdam)。
Higuchi,T.等人,“Pro-drugs as Novel Delivery Systems,”A.C.S.SymposiumSeries,第14卷以及Bioreversible Carriers in Drug Design,Edward B.Roche编辑,American Pharmaceutical Association and Pergamon Press,1987中提供了对前药的论述，两者均通过引用的方式全部并入本文。
术语“前药”还意在包括任何共价地键合的载体，当这样的前药被施用至哺乳类受试者时，所述载体在体内释放活性化合物。如本文所述，活性化合物的前药可通过使得修饰在常规操作中或在体内被裂解成母体活性化合物的方式修饰存在于活性化合物中的官能团来制备。前药包括其中羟基、氨基或巯基键合至任何基团的化合物，当活性化合物的前药被施用至哺乳类受试者时，该任何基团裂解以分别形成游离的羟基、游离的氨基或游离的巯基。前药的实例包括但不限于活性化合物中的醇官能团或胺官能团的乙酸酯衍生物、甲酸酯衍生物和苯甲酸酯衍生物等。
本文所述的方法和组合物的其他目的、特征和优点根据下列详述将变得明显。然而，应当理解，虽然详述和具体实施例指出了具体实施方案，但是它们仅以举例说明的方式给出。
耳解剖学
耳既可以作为检测声音的感觉器官，也可以作为维持平衡和体位的器官。耳通常分为三个部分：外耳、中耳和内耳。外耳是该器官的外部部分，由耳廓(pinna/auricle)、耳道(外耳道)和鼓膜(也称为耳鼓膜)的朝外部分组成。耳廓是外耳的肉质部分，在头的侧面可见，其收集声波并引导声波通往耳道。因此，外耳的部分功能为收集声波并引导声波通往鼓膜和中耳。
中耳是在鼓膜后的充满空气的腔，被称为鼓室。鼓膜也称为耳鼓膜，是将外耳与中耳隔开的薄膜。中耳位于颞骨内，并且在该空间内包括三块耳骨(听小骨)：锤骨、砧骨和镫骨。听小骨经由细小的韧带连接在一起，形成跨越鼓室空间的桥。锤骨一端与鼓膜连接，其前端与砧骨连接，砧骨又与镫骨连接。镫骨与卵圆窗连接，卵圆窗是位于鼓室内的两个窗之一。被称为环状韧带的纤维组织层将镫骨与卵圆窗连接。来自外耳的声波首先引起鼓膜振动。振动通过听小骨和卵圆窗传递至耳蜗，将该运动传送至内耳中的流体。因此，听小骨被布置为在鼓膜与充满流体的内耳的卵圆窗之间提供机械连接，在那里声音被转变并转导至内耳，以供进一步处理。听小骨、鼓膜或卵圆窗的僵硬、僵化或丧失运动性导致听力损失，例如耳硬化或镫骨的僵化。
鼓室还经由咽鼓管与喉部连接。咽鼓管提供了使外部空气与中耳腔之间的压力平衡的能力。圆窗是内耳的组件，但在鼓室内也是可及的，其通向内耳的耳蜗。圆窗被膜覆盖，膜由以下三层组成：外层或粘膜层、中间层或纤维层，和内膜，内膜与耳蜗流体直接连通。因此，圆窗经由内膜与内耳直接连通。
卵圆窗和圆窗中的运动互相关联，即，当镫骨将运动从鼓膜传递至卵圆窗以对着内耳液向内运动时，圆窗相应地被推出并离开耳蜗流体。圆窗的这一运动允许耳蜗内的流体运动，这最终转而导致内耳蜗毛细胞的运动，从而使得听觉信号进行转导。圆窗的僵硬和僵化由于缺乏在耳蜗流体中运动的能力而导致听力损失。最近的研究已集中于将机械转换器植入到圆窗上，其绕过通过卵圆窗的正常传导途径，并向耳蜗室内提供放大的输入。
听觉信号转导发生在内耳中。充满流体的内耳或由两个主要的组件构成：耳蜗和前庭器官。
耳蜗是内耳中与听觉相关的部分。耳蜗是逐渐变细的管状结构，它盘绕成类似于蜗牛的形状。耳蜗的内部分成三个区域，其进一步由前庭膜和基底膜的位置限定。前庭膜以上的部分是前庭阶，前庭阶从卵圆窗延伸至耳蜗的顶部并包含外淋巴液，即一种低钾高钠含量的水性液体。基底膜限定了鼓阶区，鼓阶区从耳蜗的顶部延伸至圆窗，并且也包含外淋巴。基底膜包含数以千计的硬纤维，硬纤维的长度从圆窗到耳蜗的顶部逐渐增加。当被声音激活时，基底膜的纤维振动。前庭阶与鼓阶之间是耳蜗管，耳蜗管作为封闭的囊终止于耳蜗的顶部。耳蜗管包含内淋巴液，内淋巴液类似于脑脊液并富含钾。
柯蒂氏器官是听觉的感觉器官，位于基底膜上，并向上延伸至耳蜗管内。柯蒂氏器官包含毛细胞，毛细胞具有从其自由表面延伸的毛状突起，并接触被称为盖膜的凝胶表面。尽管毛细胞不具有轴突，但它们被形成前庭蜗神经(脑神经VIII)的蜗支的感觉神经纤维包围。
如所讨论的，卵圆窗(也称为椭圆窗)与镫骨连通以转送从鼓膜振动的声波。传递至卵圆窗的振动经由外淋巴和前庭阶/鼓阶提高充满流体的耳蜗内部的压力，这转而引起圆窗上的膜扩张作为响应。卵圆窗的一致向内的压迫/圆窗的向外扩张允许耳蜗内流体的运动，而不改变耳蜗内压力。然而，当振动传递通过前庭阶中的外淋巴时，其在前庭膜中产生相应的振荡。这些相应的振荡传递通过耳蜗管的内淋巴，并传递至基底膜。当基底膜振荡或上下运动时，柯蒂氏器官随着它一起运动。随后柯蒂氏器官中的毛细胞感受器对着盖膜运动，引起盖膜的机械变形。这一机械变形引发神经冲动，该神经冲动经由前庭蜗神经传送至中枢神经系统，机械地将接收到的声波转换成信号，该信号随后由中枢神经系统处理。
内耳部分地位于骨迷路内，骨迷路是颅骨的颞骨中一系列复杂的通道。前庭器官是平衡器官并由三个半规管和前庭构成。三个半规管相对于彼此布置，使得头沿着空间中三个正交平面的运动通过流体运动以及随后半规管中被称为壶腹嵴的感觉器官对信号的处理而检测到。壶腹嵴包含毛细胞和支持细胞，并被称为壶腹帽的圆顶状凝胶物质所覆盖。毛细胞的毛嵌入壶腹帽中。半规管检测动态平衡，即旋转或角运动的平衡。
当头快速转动时，半规管与头一起运动，但位于膜性半规管中的内淋巴液倾向于保持静止。内淋巴液推压壶腹帽，壶腹帽向一侧倾斜。当壶腹帽倾斜时，它使壶腹嵴的毛细胞上的一些毛弯曲，这触发了感觉冲动。因为每一个半规管位于不同的平面，所以每一个半规管的相应壶腹嵴对于头的相同运动有不同的反应。这产生了多种冲动，这些冲动被传递至前庭蜗神经的前庭支上的中枢神经系统。中枢神经系统翻译该信息并启动适当的反应以维持平衡。小脑在中枢神经系统中起重要的作用，它介导平衡感和平衡状态。
前庭是内耳的中心部分，并且包含承载确定静态平衡或头相对于重力的位置的毛细胞的机械感受器。当头静止或以直线运动时，静态平衡发挥作用。前庭中的膜性迷路被分成两个囊样结构：椭圆囊和球囊。每个结构又包含被称为听斑(macula)的小结构，其负责维持静态平衡。听斑由感觉毛细胞组成，感觉毛细胞嵌入覆盖听斑的凝胶物质(类似于壶腹帽)中。被称为耳石的碳酸钙颗粒嵌于凝胶层的表面上。
当头处于直立位时，毛沿着听斑伸直。当头倾斜时，凝胶物质和耳石相应地倾斜，使听斑的毛细胞上的一些毛弯曲。这一弯曲动作引发了通往中枢神经系统的信号冲动，该信号冲动经由前庭蜗神经的前庭支传送，中枢神经系统转而将运动冲动转送至合适的肌肉，以维持平衡。
在一些情况下，本文所述的耳用制剂置于外耳中。在一些情况下，本文所述的耳用制剂置于中耳或内耳(包括耳蜗和前庭迷路)中：一种选择是使用注射器/针或泵并将制剂注射穿过鼓膜(耳鼓膜)。在一些情况下，对于耳蜗和前庭迷路递送，一种选择是将活性成分递送穿过圆窗膜，甚至通过微注射直接递送入内耳，这也称为耳蜗微灌注。
局部耳施用
本文还提供了用于将治疗剂(耳用剂)局部递送至外耳、中耳和/或内耳结构的方法、制剂和组合物。在一些实施方案中，治疗剂(耳用剂)的局部递送克服了全身递送的毒性和伴随的副作用。在一些实施方案中，进入前庭和耳蜗器官是穿过中耳并且包括圆窗膜、卵圆窗/镫骨底板、环状韧带以及穿过耳囊/颞骨。
在某些实施方案中，本文提供了与目标听觉表面(例如，圆窗)保持延长时间的接触的耳用制剂和组合物。在一些实施方案中，耳用制剂和组合物还包含允许耳用制剂粘附至耳粘膜表面的粘膜粘附剂。在一些情况下，本文所述的制剂和组合物避免由于活性剂经由咽鼓管的引流或渗漏而导致的治疗性益处的减少。
在一些实施方案中，外耳、中耳和/或内耳的局部治疗提供了对先前不期望的治疗剂的使用，包括具有较差PK特征、摄取不良、较低的全身释放和/或毒性问题的剂。在一些实施方案中，耳用剂制剂和组合物的局部靶向降低了先前表征为毒性或无效的治疗剂(耳用活性剂)的不良反应的风险。
在一些实施方案中，特异性靶向外耳、中耳和/或内耳结构避免了通常与全身治疗相关的不良副作用。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物是控制释放治疗剂制剂和组合物，其通过向患有耳部病症的个体或患者提供恒定、可变和/或延长的治疗剂(耳用剂)的来源来治疗耳部病症，从而减少或消除治疗的可变性。因此，本文公开的一个实施方案提供了制剂或组合物，所述制剂或组合物使至少一种治疗剂(耳用剂)能够以可变或恒定的速率以治疗有效剂量释放，从而确保至少一种治疗剂(耳用剂)的持续释放。在一些实施方案中，本文公开的治疗剂(耳用剂)作为立即释放制剂或组合物施用。在其他实施方案中，治疗剂(耳用剂)作为控制释放制剂施用，连续地或以脉冲方式或两者的变型释放。在仍其他实施方案中，治疗剂(耳用剂)制剂或组合物作为立即释放和控制释放制剂或组合物施用，连续地或以脉冲方式或两者的变型释放。释放任选地取决于环境或生理条件，例如外部离子环境(参见例如
Figure BDA0003709728170000571
release system,Johnson&Johnson)。
此外，本文包括的耳用组合物或制剂还任选地包括载体、佐剂，如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲液。此类载体、佐剂和其他赋形剂与外耳、中耳和/或内耳中的环境相容。因此，特别考虑到缺乏耳毒性或毒性最小的载体、佐剂和赋形剂，以便允许在靶向区或区域中在具有最小副作用的情况下有效治疗本文考虑的耳部病症。为了防止耳毒性，本文公开的耳用组合物或制剂任选地靶向外耳、中耳和/或内耳的不同区域，包括但不限于鼓室、前庭骨迷路和膜迷路、耳蜗骨迷路和膜迷路以及位于内耳内的其他解剖结构或生理结构。
持续释放
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物在单次施用后提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)至耳蜗的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少一天、三天、五天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或一年的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少一天的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少两天的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少三天的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少四天的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少五天的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少六天的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少一周的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少两周的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少三周的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少一个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少两个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少三个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少四个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少五个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少六个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续至少一年的时间段。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物在单次施用后提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)至耳蜗的稳定持续释放。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约一天、三天、五天、一周、两周、三周、一个月、两个月、三个月、四个月、五个月、六个月或一年的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约一天的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约两天的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约三天的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约四天的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约五天的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约六天的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约一周的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂的稳定持续释放，持续约两周的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约三周的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约一个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约两个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约三个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约四个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约五个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约六个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物提供治疗剂(耳用剂)的稳定持续释放，持续约一年的时间段。
耳保护剂
预期与本文所述的任何耳用制剂一起使用的是耳保护剂，所述耳保护剂减少、抑制或改善如本文所述的剂如化学治疗剂和/或抗生素的耳毒性，并且/或者减少、抑制或改善包括过度噪音等在内的其他环境因素的影响。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物具有耳可接受的pH和容量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物满足本文所述的严格无菌要求并且与内淋巴和/或外淋巴相容。与本文公开的制剂和组合物结合使用的药剂包括本文公开的以下治疗剂。在一些实施方案中，本文公开的治疗剂的药学活性代谢物、盐、多晶型物、前药、类似物和衍生物用于制剂中。
在一些实施方案中，考虑将本文公开的制剂和组合物直接靶向需要治疗的耳结构；例如，考虑的一个实施方案是将本文公开的耳用制剂直接施用于内耳的圆窗膜或蜗窗嵴上，从而允许直接进入内耳或内耳组件以及治疗内耳或内耳组件。在其他实施方案中，将本文公开的耳用制剂和组合物直接施用于卵圆窗。在又其他实施方案中，通过直接微注射进入内耳，例如通过耳蜗微灌注实现直接进入。此类实施方案还任选地包括药物递送装置，其中所述药物递送装置通过使用针头和注射器、泵、微注射装置、海绵状材料或它们的任何组合来递送耳用制剂。
在仍其他实施方案中，本文所述的任何耳用制剂或组合物的施用通过对鼓室内膜穿刺并将耳用剂制剂直接施用于受影响的中耳结构(包括鼓室壁或听小骨)来靶向中耳。在一些实施方案中，本文公开的耳用活性剂制剂和组合物限定于目标中耳结构，并且不会例如通过经由咽鼓管或穿刺鼓膜的扩散或渗漏而丢失。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂和组合物以任何合适的方式递送至外耳，包括通过棉签、注射或滴耳剂。而且，在其他实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物通过用针头和注射器、泵、微注射装置、海绵状材料或它们的任何组合施用而靶向外耳的特定区域。例如，在治疗外耳炎的情况下，本文公开的抗微生物剂制剂直接递送至耳道，在那里制剂被保留，从而减少活性剂因排出或渗漏而从目标耳结构损失。
还考虑与本文公开的制剂一起使用的是调节神经元、毛细胞、支持细胞和血管纹细胞的退化的剂，以及用于治疗或改善由内耳中遭破坏的、发育不良的、出故障的、受损的、脆弱的或缺失的毛发导致的听力损失或降低的剂。
在一方面，本文提供了一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；
(ii)和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含以下至少一项：硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代嘌呤衍生物、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或选自硫普罗宁、青霉胺、二巯基丙醇、卡托二胺、呋喃硫胺、法莫替丁、半胱胺、噻苯达唑、二巯基丁二酸、谷胱甘肽或巯基丙酮酸的含硫化合物。
在一些实施方案中，所述耳保护剂包含以下至少一项：硫普罗宁、青霉胺、二巯基丙醇、卡托二胺、呋喃硫胺、法莫替丁、半胱胺、噻苯达唑、二巯基丁二酸、谷胱甘肽、巯基丙酮酸、硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一方面，本文提供了一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；
(ii)和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含结构式(I)的硫代嘌呤或硫代嘌呤衍生物：
Figure BDA0003709728170000621
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
X1为S或SR10；
Figure BDA0003709728170000622
为单键或双键，其中如果
Figure BDA0003709728170000623
为单键，则X1为SR10，而如果
Figure BDA0003709728170000624
为双键，则X1为S；并且
R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的胺、羟基、亚胺、酰胺、氰基、异氰基、羰基、羧基、羧酰胺、取代或未取代的胺烷基磺酰基、取代或未取代的胺芳基磺酰基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、脒、缩醛、缩酮、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮丙啶、氨基甲酸酯、酰亚胺、脲或硫脲。
在一些实施方案中，R7为-NH2。
在一些实施方案中，
Figure BDA0003709728170000625
为双键并且X1为S。
在一些实施方案中，R8为氢。
在一些实施方案中，R9为氢、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，硫代嘌呤或硫代嘌呤衍生物为：
Figure BDA0003709728170000631
Figure BDA0003709728170000632
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一方面，本文提供了一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；
(ii)和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含结构式(II-A)或(II-B)的硫脲：
Figure BDA0003709728170000641
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
X4为键、-O-、-S-或-C-R21；并且
R1、R2、R3各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的胺、羟基、亚胺、酰胺、氰基、异氰基、羰基、羧基、羧酰胺、取代或未取代的胺烷基磺酰基、取代或未取代的胺芳基磺酰基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、脒、缩醛、缩酮、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮丙啶、氨基甲酸酯、酰亚胺、脲或硫脲，或者R1和R2；或R2和R3一起形成具有4至8个成员的取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的杂环烷基。
R4、R5和R21各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷硫基、亚胺、取代或未取代的胺、酰胺、氰基、异氰基、羰基、羧基、羧酰胺、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、脒、缩醛、缩酮、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮丙啶、氨基甲酸酯、酰亚胺、脲或硫脲，或者R4和R21接合在一起形成具有4至8个成员的取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的杂环烷基环。
在一些实施方案中，硫脲具有结构式(II-A)，或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，R1和R2各自独立地为氢、取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基。
在一些实施方案中，R3为氢。
在一些实施方案中，硫脲具有结构式(II-B)，或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，X4为-C-R21并且R21为氢。
在一些实施方案中，R4为-NH2或氢并且R5为氢。
在一些实施方案中，硫脲为：
Figure BDA0003709728170000651
Figure BDA0003709728170000652
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中n为0至6的整数。
在一些实施方案中，硫脲为：
Figure BDA0003709728170000653
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一方面，本文提供了一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；
(ii)和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含结构式(III)的硫代尿嘧啶或硫代尿嘧啶衍生物：
Figure BDA0003709728170000661
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
X2为S或SR11；
Figure BDA0003709728170000662
为单键或双键，其中如果
Figure BDA0003709728170000663
为单键，则X2为SR11，而如果
Figure BDA0003709728170000664
为双键，则X2为S；并且
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷硫基、亚胺、取代或未取代的胺、羟基、酰胺、氰基、异氰基、羰基、羧基、羧酰胺、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、酮、醛、取代或未取代的酯、杂烷基、腈、脒、缩醛、缩酮、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮丙啶、氨基甲酸酯、酰亚胺、脲或硫脲。
在一些实施方案中，
Figure BDA0003709728170000665
为双键并且X2为S。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170000671
Figure BDA0003709728170000672
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶衍生物为：
Figure BDA0003709728170000673
Figure BDA0003709728170000674
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，硫代酰胺为：
Figure BDA0003709728170000681
Figure BDA0003709728170000682
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一方面，本文提供了一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；
(ii)和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含结构式(IV)的硫代嘧啶：
Figure BDA0003709728170000683
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
X3为S或SR16；
Figure BDA0003709728170000684
为单键或双键，其中如果
Figure BDA0003709728170000685
为单键，则X3为SR16，而如果
Figure BDA0003709728170000686
为双键，则X3为S；并且
R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷硫基、亚胺、取代或未取代的胺、羟基、酰胺、氰基、异氰基、羰基、羧基、羧酰胺、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、酮、醛、取代或未取代的酯、杂烷基、腈、脒、缩醛、缩酮、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮丙啶、氨基甲酸酯、酰亚胺、脲或硫脲。
在一些实施方案中，R20为-NH2。
在一些实施方案中，
Figure BDA0003709728170000693
为双键并且X3为S。
在一些实施方案中，R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、-NH2、羟基或取代或未取代的杂环烷基。
在一些实施方案中，硫代嘧啶为：
Figure BDA0003709728170000691
Figure BDA0003709728170000692
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，所述耳保护剂包含6-苯基-2-硫代尿嘧啶、6-丙基-2-硫代尿嘧啶、6-硫代基-2-脱氧鸟苷、6-硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟苷、或6-甲氧基甲基-2-硫代尿嘧啶、或5-羧基-2-硫代尿嘧啶，或它们的组合。
在一些实施方案中，所述组合物在单次施用后提供所述耳保护剂的持续释放，持续至少一(1)天的时间段。
在一些实施方案中，所述组合物在单次施用后提供所述耳保护剂的持续释放，持续至少五(5)天的时间段。
在一些实施方案中，所述药物诱导的耳毒性包括听力损失。
在一些实施方案中，所述药物诱导的耳毒性是化学疗法诱导的耳毒性。
在一些实施方案中，化学疗法诱导的耳毒性由基于铂的化学治疗剂、双铂酸盐、长春新碱、氨基糖苷抗生素、大环内酯抗生素、利尿剂或水杨酸盐，或它们的组合引起。
在一些实施方案中，基于铂的化学治疗剂是顺铂、卡铂或奥沙利铂，或它们的组合。
在一些实施方案中，化学治疗剂是一线治疗、首要治疗或辅助治疗。
在一些实施方案中，所述方法还包括手术、放射疗法、骨髓移植或它们的组合。
在一些实施方案中，所述组合物包含凝胶或粘性制剂。
在一些实施方案中，所述凝胶是热可逆性凝胶。
在一些实施方案中，所述凝胶包含聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。
在一些实施方案中，所述组合物包含约14wt％至约18wt％的聚氧乙烯和聚氧丙烯的所述共聚物。
在一些实施方案中，所述凝胶具有约15,000cP至约3,000,000cP的胶凝粘度。
在一些实施方案中，所述组合物还包含至少一种粘度调节剂。
在一些实施方案中，所述至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或它们的组合。
在一些实施方案中，所述组合物具有约19℃至约42℃的胶凝温度。
在一些实施方案中，所述组合物具有约100mOsm/L至约1000mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度。
在一些实施方案中，所述组合物具有约7.0至约8.0的pH。
在一些实施方案中，所述组合物包含含有中链脂肪酸的甘油三酯。
在一些实施方案中，所述中链脂肪酸是饱和中链脂肪酸、不饱和中链脂肪酸或它们的任何组合。
在一些实施方案中，所述组合物包含按重量计至少约50％的甘油三酯。
在一些实施方案中，所述耳保护剂是多颗粒的。在一些实施方案中，所述耳保护剂基本上呈微粒化颗粒的形式。
在一些实施方案中，所述耳保护剂基本上溶解于所述组合物中。
在一些实施方案中，所述组合物还包含抗氧化剂、粘膜粘附剂、渗透促进剂、防腐剂、增稠剂、粘度调节剂、螯合剂、抗微生物剂、染料、胆固醇、增加所述耳保护剂的释放速率的赋形剂，或增加所述耳保护剂的释放速率的赋形剂，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，所述耳保护剂不是：
Figure BDA0003709728170000711
Figure BDA0003709728170000721
在一些实施方案中，所述耳保护剂不是式(V)的化合物：
Figure BDA0003709728170000722
其中A为任选地含有一个或多个杂原子N、O或S的5-7元芳基、杂芳基或杂环。
在一些实施方案中，所述药物组合物和耳毒性药物同时、大致同时或依次以任何顺序施用。在一些实施方案中，所述药物组合物和所述耳毒性药物依次施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在所述耳毒性药物之前施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在所述耳毒性药物之后施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在所述耳毒性药物之后至少一天施用。在一些实施方案中，所述药物组合物在所述耳毒性药物之后至少七天施用。在一些实施方案中，所述药物组合物通过肠内途径或肠胃外途径施用。
在一些实施方案中，所述耳保护剂被配制用于口服施用、注射、局部施用、舌下施用、经颊施用、经皮施用或经粘膜施用。在一些实施方案中，所述组合物被配制用于通过注射施用。在一些实施方案中，所述注射是储库注射。在一些实施方案中，所述耳保护剂被配制用于鼓室内施用。
在一些实施方案中，耳保护剂的浓度在约0.1μM至约100μM、约1μM至约100μM、约10μM至约100μM、或约50μM至约100μM的范围内。在一些实施方案中，耳保护剂的浓度为至少或约0.001μM、0.005μM、0.01μM、0.05μM、0.10μM、0.5μM、1μM、5μM、10μM、20μM、30μM、40μM、50μM、60μM、70μM、80μM、90μM、100μM、120μM、140μM、160μM、180μM、200μM或超过200μM。在一些实施方案中，耳保护剂的浓度在约0.1mM至约100mM、约1mM至约100mM、约10mM至约100mM、或约50mM至约100mM的范围内。在一些实施方案中，耳保护剂的浓度为至少或约0.001mM、0.005mM、0.01mM、0.05mM、0.10mM、0.5mM、1mM、5mM、10mM、20mM、30mM、40mM、50mM、60mM、70mM、80mM、90mM、100mM、120mM、140mM、160mM、180mM、200mM或超过200mM。
在一方面，本文提供了一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
1.耳保护剂；和
2.至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含以下至少一项：硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，并且
其中所述耳保护剂在约20℃下与顺铂反应时具有大于9.30E-09M/s的二级反应速率。在一些实施方案中，在约1mM的顺铂和1mM的本文公开的化合物的浓度下测量所述反应。
在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(iii)耳保护剂；和
(iv)至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含以下至少一项：硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，并且
其中所述耳保护剂在与顺铂反应时具有至少约0.001的速率常数(k)。
在另一方面，本文提供了一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；和
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含以下至少一项：硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，并且
其中所述耳保护剂在与顺铂反应时具有至少约0.07的速率常数(k)。
在一些实施方案中，所述速率常数为约0.01至约1.0。在一些实施方案中，所述速率常数为约0.01、约0.02、约0.03、约0.04、约0.05、约0.06、约0.07、约0.08、约0.09、约0.1、约0.2、约0.3、约0.5、约0.6、约0.7、约0.9或约1.0。
在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约0.9％的顺铂于NaCl水溶液中的储备溶液的顺铂来计算的。在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约0.9％的顺铂于NaCl水溶液中的储备溶液(pH为约4.0至约5.0)的顺铂来计算的。在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约0.9％的顺铂于NaCl水溶液中的储备溶液(pH为约4.0至约5.0且温度为约20℃至约30℃)的顺铂来计算的。在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约0.9％的顺铂于NaCl水溶液中的储备溶液(pH为约4.0至约5.0且温度为约25℃)的顺铂来计算的。
在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约50μM的顺铂于PBS中的储备溶液的顺铂来计算的。在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约50μM的顺铂于PBS中的储备溶液(pH为约7.0至约8.0)的顺铂来计算的。在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约50μM的顺铂于PBS中的储备溶液(pH为约7.0至约8.0且温度为约30℃至约40℃)的顺铂来计算的。在一些实施方案中，所述耳保护剂的速率常数是用包含约50μM的顺铂于PBS中的储备溶液(pH为约7.0至约8.0且温度为约37℃)的顺铂来计算的。
在一方面，提供了一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(iii)耳保护剂；和
(iv)至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含结构式(III)的硫代尿嘧啶或硫代尿嘧啶衍生物：
Figure BDA0003709728170000751
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
X2为S或SR11；
Figure BDA0003709728170000762
为单键或双键，其中如果
Figure BDA0003709728170000763
为单键，则X2为SR11，而如果
Figure BDA0003709728170000764
为双键，则X2为S；并且
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷硫基、亚胺、取代或未取代的胺、羟基、酰胺、氰基、异氰基、羰基、羧基、羧酰胺、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、酮、醛、取代或未取代的酯、杂烷基、腈、脒、缩醛、缩酮、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮丙啶、氨基甲酸酯、酰亚胺、脲或硫脲。
在一些实施方案中，
Figure BDA0003709728170000765
为双键并且X2为S。
在一些实施方案中，R12为氢、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基。
在一些实施方案中，R13为氢。
在一些实施方案中，R14为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或羧基。
在一些实施方案中，R15为氢或C1-C6酮。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170000761
Figure BDA0003709728170000771
Figure BDA0003709728170000772
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170000773
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170000774
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170000781
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170000782
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170000783
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，硫代尿嘧啶衍生物为：
Figure BDA0003709728170000784
Figure BDA0003709728170000785
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
在一些实施方案中，所述组合物在单次施用后提供所述耳保护剂的持续释放，持续至少一(1)天的时间段。
在一些实施方案中，所述组合物在单次施用后提供所述耳保护剂的持续释放，持续至少五(5)天的时间段。
在一些实施方案中，所述药物诱导的耳毒性包括听力损失。
在一些实施方案中，所述药物诱导的耳毒性是化学疗法诱导的耳毒性。
在一些实施方案中，所述组合物包含凝胶或粘性制剂。
在一些实施方案中，所述凝胶是热可逆性凝胶。
在一些实施方案中，所述凝胶包含聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。
在一些实施方案中，所述组合物包含约14wt％至约18wt％的聚氧乙烯和聚氧丙烯的所述共聚物。
在一些实施方案中，所述凝胶具有约15,000cP至约3,000,000cP的胶凝粘度。
在一些实施方案中，所述组合物还包含至少一种粘度调节剂。
在一些实施方案中，所述至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或它们的组合。
在一些实施方案中，所述组合物具有约19℃至约42℃的胶凝温度。
在一些实施方案中，所述组合物具有约100mOsm/L至约1000mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度。
在一些实施方案中，所述组合物包含含有中链脂肪酸的甘油三酯。
在一些实施方案中，所述中链脂肪酸是饱和中链脂肪酸、不饱和中链脂肪酸或它们的任何组合。
在一些实施方案中，所述组合物包含按重量计至少约50％的甘油三酯。
在一些实施方案中，所述耳保护剂是多颗粒的。
在一些实施方案中，所述耳保护剂基本上呈微粒化颗粒的形式。
在一些实施方案中，所述耳保护剂基本上溶解于所述组合物中。
在一些实施方案中，所述组合物还包含抗氧化剂、粘膜粘附剂、渗透促进剂、防腐剂、增稠剂、粘度调节剂、螯合剂、抗微生物剂、染料、胆固醇、增加所述耳保护剂的释放速率的赋形剂，或增加所述耳保护剂的释放速率的赋形剂，或它们的任何组合。
在一些实施方案中，所述耳保护剂不是：
Figure BDA0003709728170000801
在一些实施方案中，所述耳保护剂不是式(V)的化合物：
Figure BDA0003709728170000802
其中A为任选地含有一个或多个杂原子N、O或S的5-7元芳基、杂芳基或杂环烷基。
在一些实施方案中，所述药物组合物和耳毒性药物同时、大致同时或依次以任何顺序施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物在所述耳毒性药物之后至少一天施用。
在一些实施方案中，所述药物组合物在所述耳毒性药物之后至少七天施用。
在一些实施方案中，所述耳保护剂被配制用于鼓室内施用。
在一些实施方案中，本文所述的耳保护剂防止药物诱导的耳毒性。在一些实施方案中，所述耳保护剂防止化学疗法诱导的耳毒性。在一些实施方案中，化学疗法诱导的耳毒性由基于铂的化学治疗剂、双铂酸盐、长春新碱、氨基糖苷抗生素、大环内酯抗生素、利尿剂或水杨酸盐引起。在一些实施方案中，基于铂的化学治疗剂是顺铂。
在一些实施方案中，耳保护剂保护毛细胞免于化学疗法诱导的损伤。在一些实施方案中，化学疗法诱导的损伤影响毛细胞存活、功能、活力、健康、生长或它们的组合。在一些实施方案中，耳保护剂将化学疗法诱导的耳毒性后的毛细胞存活、功能、活力、健康、生长或它们的组合改善至少或约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或超过95％。在一些实施方案中，毛细胞存活是外毛细胞的存活。在一些实施方案中，毛细胞存活是内毛细胞的存活。
在一些实施方案中，耳保护剂保护支持细胞免于化学疗法诱导的损伤。在一些实施方案中，化学疗法诱导的损伤影响支持细胞存活、功能、活力、健康、生长或它们的组合。在一些实施方案中，耳保护剂将化学疗法诱导的耳毒性后的支持细胞存活、功能、活力、健康、生长或它们的组合改善至少或约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或超过95％。在一些实施方案中，支持细胞存活是外支持细胞的存活。在一些实施方案中，支持细胞存活是内支持细胞的存活。
在一些实施方案中，本文所述的耳保护剂保护螺旋神经节神经元细胞免于化学疗法诱导的损伤。在一些实施方案中，化学疗法诱导的损伤影响螺旋神经节神经元存活、功能、活力、健康、生长或它们的组合。在一些实施方案中，耳保护剂将化学疗法诱导的耳毒性后的螺旋神经节神经元存活、功能、活力、健康、生长或它们的组合改善至少或约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或超过95％。在一些实施方案中，本文所述的耳保护剂保护螺旋神经节神经元细胞免于应激。
在一些实施方案中，本文所述的耳保护剂保护血管纹细胞免于化学疗法诱导的损伤。在一些实施方案中，化学疗法诱导的损伤影响血管纹细胞存活、功能、活力、健康、生长或它们的组合。在一些实施方案中，本文所述的耳保护剂将化学疗法诱导的耳毒性后的血管纹细胞存活、功能、活力、健康、生长或它们的组合改善至少或约5％、10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％或超过95％。
耳保护剂可具有抗氧化和/或抗炎性质。耳保护剂可能能够直接结合化学治疗剂如顺铂。
治疗剂的量
在一些实施方案中，耳用制剂包含按重量计约0.0001％至约99.9999％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂包含按重量计约0.0001％至约20％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂包含按重量计约0.0001％至约15％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂包含按重量计约0.0001％至约10％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂包含按重量计约0.0001％至约5％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂包含按重量计约0.0001％至约1％重量的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约99.99％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约99.9％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约99％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约90％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约80％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约70％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约60％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约50％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约40％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约30％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约20％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约15％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约10％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约7％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约5％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约3％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约2％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％至约1％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约99.99％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约99.9％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约99％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约90％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约80％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约70％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约60％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约50％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约40％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约30％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约20％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约15％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约10％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约7％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约5％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约3％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约2％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约1％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.1％至约40％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.1％至约30％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.10％至约20％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.10％至约15％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.10％至约10％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.10％至约7％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.10％至约5％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.10％至约3％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.10％至约2％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.10％至约1％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％至约40％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％至约30％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％至约20％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％至约15％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％至约10％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％至约7％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％至约5％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％至约3％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％至约2％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.0001％、约0.0002％、约0.0003％、约0.0004％、约0.0005％、约0.0006％、约0.0007％、约0.0008％、约0.0009％、约0.001％、约0.002％、约0.003％、约0.004％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.001％、约0.002％、约0.003％、约0.004％、约0.005％、约0.006％、约0.007％、约0.008％、约0.009％、约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.02％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.03％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.04％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.05％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.06％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.07％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.08％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.09％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.1％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.2％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.3％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.4％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.5％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.6％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.7％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.8％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.9％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约2％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约3％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约4％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约5％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约6％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约7％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约8％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约9％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约10％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约11％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约12％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约13％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约14％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约15％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约16％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约17％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约18％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约19％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约20％的治疗剂或其药学上可接受的前药或盐。
装置
本文还考虑了使用装置用于递送本文公开的药物制剂和组合物，或者可选地用于测量或监测本文公开的耳用制剂的功能。例如，在一个实施方案中，使用泵、渗透装置或机械递送药物制剂和组合物的其他手段来递送本文公开的药物制剂。储器装置任选地与药物递送单元一起使用，并且与药物递送单元一起位于耳结构的内部，或者位于耳结构的外部。
其他实施方案考虑使用机械或成像装置来监测或测量听力、平衡或其他耳部病症。例如，在实施方案的范围内特别考虑到磁共振成像(MRI)装置，其中所述MRI装置(例如，3Tesla MRI装置)能够评估梅尼埃病进展和用本文公开的药物制剂进行的后续治疗。参见Carfrae等人Laryngoscope 118:501-505(2008年3月)。考虑到全身扫描仪或者可选的颅扫描仪，并且在MRI扫描中任选地使用更高的分辨率(7Tesla、8Tesla、9.5Tesla或11Tesla供人使用)。
耳用制剂的可视化
在一些实施方案中，本文还提供了包含染料(例如，台盼蓝染料、伊文思蓝染料)或其他示踪化合物的耳用制剂和组合物。在一些情况下，向本文所述的耳用制剂或组合物中添加耳相容性染料有助于任何施用的制剂或组合物在耳(例如，啮齿动物耳和/或人耳)中的可视化。在某些实施方案中，包含染料或其他示踪化合物的耳用制剂或组合物消除了对目前在动物模型中使用以监测内淋巴和/或外淋巴中的药物浓度的侵入性程序的需要。
在一些情况下，鼓室内注射要求需要专家需求，并且需要将制剂或组合物递送至耳的特定部位以使所递送药物的效率最大化。在某些情况下，本文所述的任何制剂或组合物的可视化技术允许给药部位(例如，圆窗)的可视化，以便将药物施加在适当的位置。在一些情况下，包含染料的制剂或组合物允许在将制剂施用至耳(例如，人耳)期间制剂或组合物的可视化，确保药物将在预期部位递送，并避免由于制剂或组合物不正确放置导致的任何并发症。包含染料以帮助增强制剂或组合物在施加时的可视性，以及在施用后目测检查制剂或组合物的位置而无需进一步介入的能力，代表了目前可用的在动物模型和/或人类试验中测试鼓室内治疗剂的进步。在一些实施方案中，与本文所述的耳用组合物相容的染料包括伊文思蓝(例如，耳用制剂总重量的0.5％)、亚甲蓝(例如，耳用制剂总重量的1％)、异硫蓝(例如，耳用制剂总重量的1％)、台盼蓝(例如，耳用制剂总重量的0.15％)和/或吲哚菁绿(例如，25mg/小瓶)。还考虑其他常见染料与本文所述的任何耳用制剂或组合物一起使用，所述其他常见染料例如有FD&C红40、FD&C红3、FD&C黄5、FD&C黄6、FD&C蓝1、FD&C蓝2、FD&C绿3、荧光染料(例如，异硫氰酸荧光素、罗丹明、Alexa Fluor、DyLight Fluor)和/或结合非侵入性成像技术如MRI、CAT扫描、PET扫描等(例如，钆基MRI染料、碘基染料、钡基染料等)能够可视化的染料。与本文所述的任何制剂或组合物相容的其他染料在Sigma-Aldrich的染料目录(其通过引用以这样的公开内容包括在本文中)中列出。在一些实施方案中，本文所述的任何耳用制剂中的染料的浓度为本文所述的任何制剂或组合物的总重量和/或总体积的小于2％、小于1.5％、小于1％、小于0.5％、小于0.25％、小于0.1％或小于100ppm。
在这样的包含染料的耳相容性制剂或组合物的某些实施方案中，使耳中包含染料的控制释放耳用制剂或组合物可视化的能力满足了对可适用于开发适合人类使用的鼓室内耳用制剂或组合物的合适测试方法的长期存在的需求。在这样的包含染料的耳相容性制剂或组合物的某些实施方案中，使包含染料的控制释放耳用制剂或组合物可视化的能力允许在人类临床试验中测试本文所述的任何耳用制剂。
一般灭菌方法
内耳的环境是孤立的环境。内淋巴和外淋巴是静态的流体，并且不与循环系统连续接触。包括血液-内淋巴屏障和血液-外淋巴屏障的血液-迷路-屏障(BLB)由迷路空间(即，前庭和耳蜗空间)中的特化上皮细胞之间的紧密连接组成。BLB的存在限制了活性剂向内耳的孤立微环境的递送。耳毛细胞浸润在内淋巴液或外淋巴液中，并且钾离子的耳蜗再循环对毛细胞功能而言是重要的。当内耳被感染时，白细胞和/或免疫球蛋白(例如，反应于微生物感染)流入内淋巴和/或外淋巴，并且内耳液的微妙离子组成被白细胞和/或免疫球蛋白的流入所扰乱。在某些情况下，内耳液的离子组成变化导致听力损失、失去平衡和/或听觉结构的骨化。在某些情况下，即使痕量的热原和/或微生物也会引发内耳的孤立微环境中的感染和相关生理变化。
在一方面，本文提供了按照严格无菌要求进行灭菌并且适合向中耳和/或内耳施用的耳用制剂。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物是耳相容性组合物。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物基本上不含热原和/或微生物。
本文提供了改善或减轻本文所述的耳部病症的耳用制剂或组合物。本文还提供了包括施用所述耳用制剂或组合物的方法。在一些实施方案中，对制剂或组合物进行灭菌。在本文公开的实施方案内包括对本文公开的用于人类的药物组合物进行灭菌的手段和过程。目的在于提供相对不含引起感染的微生物的安全的药物产品。美国食品药品监督管理局已在可从http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm获得的出版物“Guidance forIndustry:Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing”(通过引用整体并入本文)中提供了监管指导。对于治疗内耳的安全药物产品没有可用的具体指南。
如本文所用，灭菌意指一种用于消灭或去除存在于产品或包装中的微生物的过程。使用可用于对物体和制剂或组合物进行灭菌的任何合适的方法。用于使微生物失活的可用方法包括但不限于施加极热、致死性化学品或γ辐射。在一些实施方案中是用于制备耳用治疗性制剂的过程，该过程包括使该制剂经历选自热灭菌、化学灭菌、辐射灭菌或过滤除菌的灭菌方法。所用的方法主要取决于待灭菌的装置或组合物的性质。许多灭菌方法的详细描述在由Lippincott,Williams&Wilkins出版的Remington:The Science andPracticeof Pharmacy的第40章中给出，并且该文献与本发明主题相关的内容通过引用并入本文。
热灭菌
许多方法可用于通过施加极热进行灭菌。一种方法是通过使用饱和蒸汽高压灭菌器。在该方法中，使温度为至少121℃的饱和蒸汽与待灭菌的物体接触。在待灭菌的物体的情况下，热量直接转移至微生物，或者通过加热待灭菌的水溶液本体将热量间接地转移至微生物。这种方法被广泛采用，因为它使得灭菌过程具有灵活性、安全性和经济性。
干热灭菌是一种用于在升高的温度下杀死微生物并进行去热原的方法。该过程在适合于将HEPA过滤的无微生物空气加热到至少130℃-180℃的温度用于灭菌过程且加热到至少230℃-250℃的温度以进行去热原过程的设备中发生。用来重构浓缩制剂或粉末制剂的水也由高压灭菌器灭菌。
化学灭菌
化学灭菌方法是用于不能承受热灭菌极端条件的产品的替代方法。在该方法中，多种具有杀菌性质的气体和蒸汽，如环氧乙烷、二氧化氯、甲醛或臭氧，用作抗凋亡剂。例如，环氧乙烷的杀菌活性来源于其充当反应性烷化剂的能力。因此，该灭菌过程需要环氧乙烷蒸汽与待灭菌的产品直接接触。
辐射灭菌
辐射灭菌的一个优点是能够对许多种类型的产品进行灭菌而不会发生热降解或其他损害。常用的辐射为β辐射，或者替代地为来自60Co源的γ辐射。γ辐射的穿透能力使其可用于对许多产品类型进行灭菌，包括溶液、组合物和非均相混合物。辐射的杀菌作用来源于γ辐射与生物大分子的相互作用。该相互作用产生带电荷的物质和自由基。随后的化学反应如重排和交联过程导致这些生物大分子的正常功能丧失。本文所述的制剂任选地还采用β辐射进行灭菌。
过滤
过滤除菌是一种用于从溶液中去除微生物但不破坏微生物的方法。膜过滤器用于过滤热敏性溶液。此类过滤器是混合纤维素酯(MCE)、聚偏氟乙烯(PVF；也称为PVDF)或聚四氟乙烯(PTFE)的坚韧、均质的薄聚合物，且具有0.1至0.22μm范围的孔径。任选地采用不同的滤膜过滤不同特征的溶液。例如，PVF和PTFE膜非常适于过滤有机溶剂，而水溶液通过PVF或MCE膜进行过滤。过滤器设备可用于在许多规模下使用，其范围从附接至注射器的单使用点一次性过滤器到在制造厂中使用的商业规模的过滤器。膜过滤器通过高压灭菌器或化学灭菌进行灭菌。膜过滤系统的验证依照标准化的方案(Microbiological Evaluation ofFilters for Sterilizing Liquids,第4卷,第3期Washington,D.C:Health IndustryManufacturers Association,1981)进行，并且包括用已知量(约107/cm2)的极小微生物如缺陷短波单胞菌(Brevundimonas diminuta)(ATCC 19146)攻击膜过滤器。
药物制剂或组合物任选地通过穿过膜过滤器进行灭菌。在一些实施方案中，包含纳米颗粒(美国专利第6,139,870号)或多层囊泡(Richard等人,International Journalof Pharmaceutics(2006),312(1-2):144-50)的制剂或组合物适合通过经由0.22μm过滤器过滤来灭菌，而不破坏其组织化结构。
在一些实施方案中，本文公开的方法包括借助于过滤灭菌对制剂或组合物(或其组分)进行灭菌。在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包含颗粒，其中该颗粒制剂或组合物适于进行过滤灭菌。在其他实施方案中，所述颗粒制剂或组合物包含尺寸小于300nm、尺寸小于200nm、尺寸小于100nm的颗粒。在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包括颗粒制剂或组合物，其中通过对前体组分溶液的无菌过滤来确保颗粒的无菌性。在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包括颗粒制剂或组合物，其中通过低温无菌过滤来确保颗粒制剂或组合物的无菌性。在其他实施方案中，所述低温无菌过滤在0至30℃、或0至20℃、或0至10℃、或10至20℃、或20至30℃的温度下发生。在另一个实施方案中是用于制备耳可接受的颗粒制剂或组合物的过程，所述过程包括：在低温下通过灭菌过滤器过滤含有颗粒制剂或组合物的水溶液；将无菌溶液冻干；以及在施用前用无菌水重构该颗粒制剂或组合物。在一些实施方案中，本文所述的制剂被制造为含有微粒化活性药物成分的单个小瓶制剂中的悬浮液。通过将无菌泊洛沙姆溶液与无菌微粒化活性成分(例如氯胺酮)无菌混合并将该制剂转移到无菌药物容器中来制备单个小瓶制剂。在一些实施方案中，在分配和/或施用前将含有悬浮液形式的本文所述制剂的单个小瓶重新悬浮。
在具体实施方案中，过滤和/或填充程序在低于本文所述制剂的凝胶温度(Tgel)约5℃下进行且粘度低于100cP的理论值以允许在合理时间内采用蠕动泵进行过滤。
在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包括纳米颗粒制剂或组合物，其中该纳米颗粒制剂或组合物适于进行过滤灭菌。在其他实施方案中，纳米颗粒制剂或组合物包含尺寸小于300nm、尺寸小于200nm、或尺寸小于100nm的纳米颗粒。在另一个实施方案中，耳用制剂或组合物包括微球制剂或组合物，其中通过对前体组分溶液的无菌过滤来确保颗粒的无菌性。在另一个实施方案中，通过低温无菌过滤来确保耳用制剂或组合物的无菌性。在其他实施方案中，低温无菌过滤在0至30℃、或0至20℃、或0至10℃、或10至20℃、或20至30℃的温度下发生。在另一个实施方案中是用于制备耳可接受的热可逆性凝胶制剂的过程，所述过程包括：在低温下通过灭菌过滤器过滤含有热可逆性凝胶组分的水溶液；将无菌溶液冻干；以及在施用前用无菌水重构该热可逆性凝胶制剂。
在某些实施方案中，活性成分溶解于合适的媒介物(例如，缓冲液)中并单独灭菌(例如，通过热处理、过滤、γ辐射)；在单独的步骤中，通过合适的方法(例如，对冷却的赋形剂混合物的过滤和/或辐射)对剩余的赋形剂进行灭菌；然后将单独灭菌的两种溶液无菌混合以提供最终的耳用制剂或组合物。
在一些情况下，常规使用的灭菌方法(例如，热处理(例如，在高压灭菌器中)、γ辐射、过滤)导致制剂或组合物中的治疗剂的不可逆降解。
在一些情况下，常规使用的灭菌方法(例如，热处理(例如，在高压灭菌器中)、γ辐射、过滤)导致制剂中的聚合物组分(例如，热固性、胶凝性或粘膜粘附性聚合物组分)和/或活性剂的不可逆降解。在一些情况下，如果制剂包含会在过滤过程中胶凝化的触变聚合物，则不可能通过经由膜(例如，0.2μM膜)过滤来对耳用制剂进行灭菌。
因此，本文提供了防止聚合物组分(例如，热固性和/或胶凝性和/或粘膜粘附性聚合物组分)和/或治疗剂在灭菌过程中降解的耳用制剂灭菌方法。在一些实施方案中，通过使用缓冲组分的特定pH范围和制剂中胶凝剂的特定比例来减少或消除治疗剂的降解。在一些实施方案中，适当胶凝剂和/或热固性聚合物的选择允许通过过滤对本文所述的制剂进行灭菌。在一些实施方案中，将适当的热固性聚合物和适当的共聚物(例如，胶凝剂)与制剂的特定pH范围联合使用，允许对所述制剂进行高温灭菌，而基本上不降解治疗剂或聚合物赋形剂。本文提供的灭菌方法的一个优点是，在某些情况下，制剂经由高压灭菌进行最终灭菌，在灭菌步骤期间没有活性剂和/或赋形剂和/或聚合物组分的任何损失，并且基本上不含微生物和/或热原。
微生物
本文提供了改善或减轻本文所述的耳部病症的耳用制剂或组合物。本文还提供了包括施用所述耳用制剂或组合物的方法。在一些实施方案中，制剂或组合物基本上不含微生物。可接受的无菌性水平基于限定治疗上可接受的耳用制剂或组合物的适用标准，包括但不限于美国药典第<1111>章及以下标准。例如，可接受的无菌性水平包括10个菌落形成单位(cfu)/克制剂或组合物、50cfu/克制剂或组合物、100cfu/克制剂或组合物、500cfu/克制剂或组合物、或1000cfu/克制剂或组合物。此外，可接受的无菌性水平包括排除指定的有害微生物剂。举例而言，指定的有害微生物剂包括但不限于大肠杆菌(E.coli)、沙门氏菌(Salmonella sp.)、铜绿假单胞菌(P.aeruginosa)和/或其他特定的微生物剂。
耳用制剂的无菌性依照美国药典第<61>章、第<62>章和第<71>章的无菌性保证程序来确认。无菌性保证质量控制、质量保证和验证过程的关键部分是无菌性测试方法。仅举例而言，无菌性测试通过两种方法进行。第一种是直接接种，其中将待测制剂的样品添加至生长培养基中并孵育长达21天的时间段。生长培养基的浊度指示污染。该方法的缺点包括本体材料的取样量小，从而降低了灵敏度，以及基于目视观察来检测微生物生长。一种替代方法是膜过滤无菌性测试。在该方法中，使一定体积的产品穿过较小的膜滤纸。接着将该滤纸置于培养基中以促进微生物的生长。由于对整个本体产品进行取样，因此该方法具有灵敏度较高的优点。任选地使用可商购获得的Millipore Steritest无菌性测试系统通过膜过滤无菌性测试进行测定。对于乳膏或软膏的过滤测试，使用Steritest过滤系统号TLHVSL210。对于乳液或粘性产品的过滤测试，使用Steritest过滤系统号TLAREM210或TDAREM210。对于预填充注射器的过滤测试，使用Steritest过滤系统号TTHASY210。对于分配为气雾剂或泡沫剂的材料的过滤测试，使用Steritest过滤系统号TTHVA210。对于在安瓿或小瓶中的可溶性粉末的过滤测试，使用Steritest过滤系统号TTHADA210或TTHADV210。
用于大肠杆菌和沙门氏菌的测试包括使用乳糖肉汤在30℃-35℃下孵育24-72小时，在MacConkey和/或EMB琼脂中孵育18-24小时，和/或使用Rappaport培养基。用于铜绿假单胞菌检测的测试包括使用NAC琼脂。美国药典第<62>章进一步列举了针对指定的有害微生物的测试程序。
在某些实施方案中，本文所述的任何耳用制剂或组合物具有每克制剂少于约60个菌落形成单位(CFU)、少于约50个菌落形成单位、少于约40个菌落形成单位或少于约30个菌落形成单位的微生物剂。在某些实施方案中，将本文所述的耳用制剂或组合物配制为与内淋巴和/或外淋巴等渗。
内毒素
本文提供了改善或减轻本文所述的耳部病症的耳用制剂或组合物。本文还提供了包括施用所述耳用制剂或组合物的方法。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物基本上不含内毒素。灭菌过程的另一方面是去除由微生物杀灭产生的副产物(下文中称为“产物”)。去热原过程将热原从样品中去除。热原是诱导免疫反应的内毒素或外毒素。内毒素的一个实例是在革兰氏阴性菌的细胞壁中发现的脂多糖(LPS)分子。尽管灭菌程序如高压灭菌或环氧乙烷处理杀灭细菌，但LPS残留物诱导促炎免疫反应，如脓毒性休克。由于内毒素的分子尺寸相差很大，因此内毒素的存在以“内毒素单位”(EU)表示。1EU等同于100皮克的大肠杆菌LPS。在一些情况下，人对低至5EU/kg体重产生反应。无菌性以本领域公认的任何单位表示。在某些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物含有与传统可接受的内毒素水平(例如，5EU/kg受试者体重)相比更低的内毒素水平(例如，<4EU/kg受试者体重)。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约5EU/kg受试者体重。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约4EU/kg受试者体重。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约3EU/kg受试者体重。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约2EU/kg受试者体重。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约5EU/kg制剂。在其他实施方案中，耳用治疗性制剂或组合物具有低于约4EU/kg制剂。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约3EU/kg制剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约5EU/kg产物。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约1EU/kg产物。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约0.2EU/kg产物。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约5EU/g单位或产物。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约4EU/g单位或产物。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约3EU/g单位或产物。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约5EU/mg单位或产物。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约4EU/mg单位或产物。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约3EU/mg单位或产物。在某些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物含有约1至约5EU/mL制剂或组合物。在某些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物含有约2至约5EU/mL制剂或组合物、约3至约5EU/mL制剂或组合物、或约4至约5EU/mL制剂或组合物。
在某些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物含有与传统可接受的内毒素水平(例如，0.5EU/mL制剂或组合物)相比更低的内毒素水平(例如，<0.5EU/mL制剂或组合物)。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约0.5EU/mL制剂或组合物。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约0.4EU/mL制剂或组合物。在另外的实施方案中，耳用制剂或组合物具有低于约0.2EU/mL制剂或组合物。
仅举例而言，热原检测通过若干种方法进行。合适的无菌性测试包括在美国药典(USP)<71>无菌性测试(第23版，1995)中描述的测试。兔热原测试和鲎变形细胞溶解物测试(Limulus amebocyte lysate test)均在美国药典第<85>章和第<151>章(USP23/NF 18,Biological Tests,The United States Pharmacopeial Convention,Rockville,MD,1995)中说明。已基于单核细胞活化-细胞因子测定开发出替代的热原测定。已开发出适用于质量控制应用的均一细胞系，并且这些细胞系已显示出在已通过兔热原测试和鲎变形细胞溶解物测试的样品中检测致热原性的能力(Taktak等人,J.Pharm.Pharmacol.(1990),43:578-82)。在另外的实施方案中，对耳用制剂或组合物进行去热原。在其他实施方案中，用于制备耳用制剂或组合物的过程包括测试制剂的致热原性。在某些实施方案中，本文所述的制剂或组合物基本上不含热原。
pH和容量摩尔渗透压浓度
本文描述了具有离子平衡的耳用制剂或组合物，所述耳用制剂或组合物与外淋巴和/或内淋巴相容并且不会引起耳蜗电位的任何变化。在具体实施方案中，调节本发明制剂或组合物的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度，例如，通过使用合适的盐浓度(例如，钠盐浓度)或使用张度剂，张度剂使得制剂或组合物为内淋巴相容和/或外淋巴相容的(即与内淋巴和/或外淋巴等渗)。在一些情况下，本文所述的内淋巴相容和/或外淋巴相容的制剂或组合物在施用时引起对内耳环境的最小扰动并对哺乳动物(例如，人)引起最低程度的不适(例如，眩晕)。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物不含防腐剂并在听觉结构中引起最小扰动(例如，pH或容量摩尔渗透压浓度的变化、刺激)。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物包含对耳结构无刺激性和/或无毒性的抗氧化剂。
如本文所用，“实际容量摩尔渗透压浓度”是指通过包括活性剂和除胶凝剂和/或增稠剂之外的所有赋形剂(例如，聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、羧甲基纤维素等)来测量的制剂的容量摩尔渗透压浓度。本文所述制剂的实际容量摩尔渗透压浓度通过任何合适的方法测量，所述方法例如有如Viegas等人,Int.J.Pharm.,1998,160,157-162所述的冰点降低法。在一些情况下，本文描述的制剂的实际容量摩尔渗透压浓度通过蒸气压渗透压测定法(例如，蒸气压降低法)测量，该渗透压测定法允许在较高温度下测定制剂的容量摩尔渗透压浓度。在一些情况下，蒸气压降低法允许在较高温度下测定包含胶凝剂(例如，热可逆性聚合物)的制剂的容量摩尔渗透压浓度，其中该胶凝剂为凝胶形式。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂的实际重量摩尔渗透压浓度为约100mOsm/kg至约1000mOsm/kg、约200mOsm/kg至约800mOsm/kg、约250mOsm/kg至约500mOsm/kg、或约250mOsm/kg至约320mOsm/kg、或约250mOsm/kg至约350mOsm/kg、或约280mOsm/kg至约320mOsm/kg。在一些实施方案中，本文所述的制剂的实际容量摩尔渗透压浓度为约100mOsm/L至约1000mOsm/L、约200mOsm/L至约800mOsm/L、约250mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约350mOsm/L、约250mOsm/L至约320mOsm/L、或约280mOsm/L至约320mOsm/L。
在一些实施方案中，在目标作用部位(例如，外淋巴)处的容量摩尔渗透压浓度与本文所述的任何制剂的递送容量摩尔渗透压浓度(即，穿过或穿透圆窗膜的材料的容量摩尔渗透压浓度)大致相同。在一些实施方案中，本文所述的制剂的可递送容量摩尔渗透压浓度为约150mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约350mOsm/L、约280mOsm/L至约370mOsm/L、或约250mOsm/L至约320mOsm/L。
内淋巴中存在的主要阳离子是钾。此外，内淋巴具有高浓度的带正电荷的氨基酸。外淋巴中存在的主要阳离子是钠。在某些情况下，内淋巴和外淋巴的离子组合物调节毛细胞的电化学脉冲。在某些情况下，内淋巴或外淋巴的离子平衡的任何变化由于电化学脉冲沿耳毛细胞的传导的变化而造成听力损失。在一些实施方案中，本文公开的组合物或制剂不扰乱外淋巴的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物或制剂具有与外淋巴相同或基本上相同的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物或制剂不扰乱内淋巴的离子平衡。在一些实施方案中，本文公开的组合物或制剂具有与内淋巴相同或基本上相同的离子平衡。在一些实施方案中，本文所述的组合物或制剂被配制为提供与内耳液(例如，内淋巴和/或外淋巴)相容的离子平衡。
内淋巴和外淋巴具有接近于血液的生理pH的pH。内淋巴具有约7.2-7.9的pH范围；外淋巴具有约7.2-7.4的pH范围。近端内淋巴的原位pH为约7.4，而远端内淋巴的pH为约7.9。
在一些实施方案中，将本文所述的制剂或组合物的pH调节(例如，通过使用缓冲剂)至约7.0至8.0的内淋巴相容pH范围，并且优选约7.2-7.9的pH范围。在一些实施方案中，将本文所述的制剂或组合物的pH调节(例如，通过使用缓冲剂)至约7.0-7.6的外淋巴相容pH范围，并且优选约7.2-7.4的pH范围。
在一些实施方案中，可用的制剂或组合物还包含一种或多种pH调节剂或缓冲剂。合适的pH调节剂或缓冲剂包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、它们的药学上可接受的盐以及它们的组合或混合物。
在一个实施方案中，当在本公开的制剂或组合物中使用一种或多种缓冲剂时，它们与例如药学上可接受的媒介物组合，并且以例如约0.1％至约20％、约0.5％至约10％范围的量存在于最终的制剂或组合物中。在本公开的某些实施方案中，包含在制剂或组合物中的缓冲剂的量为使得制剂或组合物的pH不干扰身体的自然缓冲系统的量。在一些实施方案中，在制剂或组合物中存在约5mM至约200mM浓度的缓冲剂。在某些实施方案中，存在约20mM至约100mM浓度的缓冲剂。在其他实施方案中，缓冲剂的浓度使得制剂或组合物的pH为3至9、5至8或可选的6至7。在其他实施方案中，制剂或组合物的pH为约7。在一个实施方案中是微酸性pH的缓冲剂如乙酸盐或柠檬酸盐。在一个实施方案中，缓冲剂是pH为约4.5至约6.5的乙酸钠缓冲剂。在另一个实施方案中，缓冲剂是pH为约5.5至约6.0的乙酸钠缓冲剂。在其他实施方案中，缓冲剂是pH为约6.0至约6.5的乙酸钠缓冲剂。在一个实施方案中，缓冲剂是pH为约5.0至约8.0的柠檬酸钠缓冲剂。在另一个实施方案中，缓冲剂是pH为约5.5至约7.0的柠檬酸钠缓冲剂。在一个实施方案中，缓冲剂是pH为约6.0至约6.5的柠檬酸钠缓冲剂。
在一些实施方案中，缓冲剂的浓度使得制剂或组合物的pH为6至9、6至8、6至7.6、7至8。在其他实施方案中，制剂或组合物的pH为约6.0、约6.5、约7或约7.5。在一个实施方案中是微碱性pH的缓冲剂，如三(羟甲基)氨基甲烷、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐。在一个实施方案中，缓冲剂是pH为约7.5至约8.5的碳酸氢钠缓冲剂。在另一个实施方案中，缓冲剂是pH为约7.0至约8.0的碳酸氢钠缓冲剂。在其他实施方案中，缓冲剂是pH为约6.5至约7.0的碳酸氢钠缓冲剂。在一个实施方案中，缓冲剂是pH为约6.0至约9.0的磷酸氢二钠缓冲剂。在另一个实施方案中，缓冲剂是pH为约7.0至约8.5的磷酸氢二钠缓冲剂。在一个实施方案中，缓冲剂是pH为约7.5至约8.0的磷酸氢二钠缓冲剂。
在一个实施方案中，还使用稀释剂来稳定化合物，因为稀释剂提供更稳定的环境。溶解于缓冲溶液中的盐(其还提供pH控制或维持)在本领域中用作稀释剂，包括但不限于磷酸盐缓冲盐水溶液。
在具体实施方案中，本文所述的制剂或组合物的pH为约6.0至约7.6、7至约7.8、约7.0至约7.6、约7.2至约7.6、或约7.2至约7.4。在某些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的pH为约6.0、约6.5、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约7.6。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物的pH被设计为与目标耳结构(例如，内淋巴、外淋巴等)相容。
在一些实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物具有这样的pH，该pH允许在治疗剂不降解的情况下将制剂或组合物灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。为了降低灭菌过程中治疗剂的水解和/或降解，缓冲剂pH被设计为在灭菌过程期间维持制剂或组合物的pH在7-8范围内。
在具体实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物具有这样的pH，该pH允许在治疗剂不降解的情况下将制剂或组合物最终灭菌(例如，通过热处理和/或高压灭菌)。例如，为了降低高压灭菌过程中治疗剂的水解和/或降解，缓冲剂pH被设计为在升高的温度下维持制剂或组合物的pH在7-8范围内。根据制剂或组合物中使用的治疗剂使用任何合适的缓冲剂。在一些情况下，由于TRIS的pKa随温度升高以大约-0.03/℃降低，而PBS的pKa随温度升高以约0.003/℃升高，因此在250°F(121℃)下高压灭菌造成TRIS缓冲液明显向下的pH变化(即酸性更强)，而造成PBS缓冲液相对小得多的向上pH变化，并因此造成耳用剂在TRIS中比在PBS中大大增加的水解和/或降解。在一些实施方案中，通过使用如本文所述的适当缓冲剂来减少治疗剂的降解。
在一些实施方案中，约6.0至约7.6、约7至约7.8、约7.0至约7.6、约7.2至7.6、约7.2至约7.4的pH适合于本文所述的制剂或组合物的灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。在具体实施方案中，约6.0、约6.5、约7.0、约7.1、约7.2、约7.3、约7.4、约7.5或约7.6的制剂或组合物pH适合于本文所述的任何制剂或组合物的灭菌(例如，通过过滤或无菌混合或热处理和/或高压灭菌(例如，最终灭菌))。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的pH为约3至约9、或约4至8、或约5至8、或约6至约7、或约6.5至约7、或约5.5至约7.5、或约7.1至约7.7，并且活性药物成分的浓度为约0.1mM至约100mM。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的pH为约5至约8、或约6至7、或约6.5至7、或约5.5至约7.5、或约7.1至约7.7，并且活性药物成分的浓度为约1mM至约100mM。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的pH为约5至约8、或约6至约7、或约6.5至约7、或约5.5至约7.5、或约7.1至约7.7，并且活性药物成分的浓度为约50mM至约80mM。在一些实施方案中，活性药物成分的浓度为约10mM至约100mM。在其他实施方案中，活性药物成分的浓度为约20mM至约80mM。在另外的实施方案中，活性药物成分的浓度为约10mM至约50mM。
在一些实施方案中，制剂或组合物具有如本文所述的pH，并且包括增稠剂(即，粘度增强剂)，作为非限制性实例，如本文所述的纤维素基增稠剂。在一些情况下，如本文所述的增稠剂的添加和制剂或组合物的pH允许对本文所述的制剂在耳用制剂或组合物中的治疗剂没有任何大量降解的情况下进行灭菌。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物中增稠剂的量为制剂或组合物总重量的约1％、5％、约10％或约15％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物中增稠剂的量为约0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4.0％、约4.5％、约5.0％、约5.5％、约6.0％、约6.5％、约7.0％、约7.5％、约8.0％、约8.5％、约9.0％、约9.5％、约10％或约15％。在一些情况下，如本文所述的次级聚合物(例如，增稠剂)的添加和制剂的pH允许对本文所述的制剂在耳用制剂中的耳用剂和/或聚合物组分没有任何大量降解的情况下进行灭菌。在一些实施方案中，具有如本文所述pH的制剂中热可逆性泊洛沙姆与增稠剂的比率为约40:1、约35:1、约30:1、约25:1、约20:1、约15:1、约10:1或约5:1。例如，在某些实施方案中，本文所述的持续释放和/或延长释放制剂包含泊洛沙姆407(普朗尼克F127)和羧甲基纤维素(CMC)的组合，其比率为约40:1、约35:1、约30:1、约25:1、约20:1、约15:1、约10:1或约5:1。占制剂或组合物总重量的4％、约4.5％或约5％。
在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物的量为制剂总重量的约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约5％、约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％或约40％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物的量为制剂总重量的约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.5％、约1％、约5％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约21％、约22％、约23％、约24％或约25％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约7.5％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约10％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约11％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约12％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约13％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约14％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约15％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约16％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约17％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约18％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约19％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约20％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约21％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约23％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的热可逆性聚合物(例如，普朗尼克F127)的量为制剂总重量的约25％。
在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的增稠剂(例如，胶凝剂)的量为制剂总重量的约0.01％、约0.02％、约0.03％、约0.04％、约0.05％、约0.06％、约0.07％、约0.08％、约0.09％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1％、约5％、约10％或约15％。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂中的增稠剂(例如，胶凝剂)的量为制剂总重量的约0.1％、0.5％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约3.5％、约4％、约4.5％、或约5％。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂或组合物在至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的任何时间段内在pH方面是稳定的。在其他实施方案中，本文所述的制剂或组合物在至少约1周的时间段内在pH方面是稳定的。本文还描述了在至少约1个月的时间段内在pH方面稳定的制剂或组合物。
张度剂
通常，内淋巴具有高于外淋巴的重量摩尔渗透压浓度。例如，内淋巴具有约304mOsm/kg H2O的重量摩尔渗透压浓度，而外淋巴具有约294mOsm/kg H2O的重量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物被配制为提供约250至约320mM的容量摩尔渗透压浓度(约250至约320mOsm/kg H2O的重量摩尔渗透压浓度)；并且优选约270至约320mM的重量摩尔渗透压浓度(约270至约320mOsm/kg H2O的重量摩尔渗透压浓度)。在某些实施方案中，以提供约100mOsm/kg至约1000mOsm/kg、约200mOsm/kg至约800mOsm/kg、约250mOsm/kg至约500mOsm/kg、约250mOsm/kg至约350mOsm/kg、或约280mOsm/kg至约320mOsm/kg的耳用制剂的实际重量摩尔渗透压浓度的量向本文所述的制剂中添加张度剂。在一些实施方案中，本文所述的制剂的实际容量摩尔渗透压浓度为约100mOsm/L至约1000mOsm/L、约200mOsm/L至约800mOsm/L、约250mOsm/L至约500mOsm/L、约250mOsm/L至约350mOsm/L、约280mOsm/L至约320mOsm/L、或约250mOsm/L至约320mOsm/L。
在具体实施方案中，调节本发明制剂或组合物的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度，例如，通过使用合适的盐浓度(例如，钾盐浓度)或使用张度剂，张度剂使得制剂或组合物为内淋巴相容和/或外淋巴相容的(即与内淋巴和/或外淋巴等渗)。在一些情况下，本文所述的内淋巴相容和/或外淋巴相容的制剂或组合物在施用时引起对内耳环境的最小扰动并对哺乳动物引起最低程度的不适(例如，眩晕和/或恶心)。
在一些实施方案中，本文所述的任何制剂的可递送容量摩尔渗透压浓度被设计为与目标耳结构(例如，内淋巴、外淋巴等)等渗。在具体实施方案中，本文所述的耳用制剂被配制为在目标作用部位提供约250至约320mOsm/L并且优选约270至约320mOsm/L的递送的外淋巴合适的容量摩尔渗透压浓度。在具体实施方案中，本文所述的耳用制剂被配制为在目标作用部位提供约250至约320mOsm/kg H2O的递送的外淋巴合适的重量摩尔渗透压浓度或约270至约320mOsm/kg H2O的重量摩尔渗透压浓度。在具体实施方案中，调节制剂的可递送容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度(即，在不存在胶凝剂或增稠剂(例如，热可逆性凝胶聚合物)的情况下制剂的容量摩尔渗透压浓度/重量摩尔渗透压浓度)，例如，通过使用合适的盐浓度(例如，钾盐或钠盐的浓度)或使用张度剂，张度剂使得制剂在递送至目标部位时为内淋巴相容和/或外淋巴相容的(即与内淋巴和/或外淋巴等渗)。由于不同量的水与聚合物的单体单元的缔合，包含热可逆性凝胶聚合物的制剂的容量摩尔渗透压浓度是不可靠的量度。制剂的实际容量摩尔渗透压浓度(即，在不存在胶凝剂或增稠剂(例如热可逆性凝胶聚合物)的情况下的容量摩尔渗透压浓度)是一种可靠的量度，并且可通过任何合适的方法(例如，冰点降低法、蒸气降低法)来测量。在一些情况下，本文所述的制剂在施用时提供的可递送容量摩尔渗透压浓度(例如，在目标部分(例如，外淋巴))引起对内耳环境的最小扰动并对哺乳动物引起最低程度的不适(例如，眩晕和/或恶心)。
在一些实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物与外淋巴等渗。通过添加张度剂来提供等渗制剂或组合物。合适的张度剂包括但不限于任何药学上可接受的糖、盐或它们的任何组合或混合物，如但不限于右旋糖、甘油、甘露醇、山梨醇、氯化钠和其他电解质。
可用的耳用制剂或组合物包含使组合物的重量摩尔渗透压浓度处于可接受范围内所需的量的一种或多种盐。此类盐包括具有钠、钾或铵阳离子，以及氯、柠檬酸根、抗坏血酸根、硼酸根、磷酸根、碳酸氢根、硫酸根、硫代硫酸根或亚硫酸氢根阴离子的那些盐；合适的盐包括氯化钠、氯化钾、硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、亚硫酸氢钠和硫酸铵。
在其他实施方案中，张度剂以提供约100mOsm/kg至约500mOsm/kg、约200mOsm/kg至约400mOsm/kg、约250mOsm/kg至约350mOsm/kg、或约280mOsm/kg至约320mOsm/kg的耳用制剂或组合物的最终重量摩尔渗透压浓度的量存在。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物具有约100mOsm/L至约500mOsm/L、约200mOsm/L至约400mOsm/L、约250mOsm/L至约350mOsm/L、或约280mOsm/L至约320mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物的容量摩尔渗透压浓度被设计为与目标耳结构(例如，内淋巴、外淋巴等)等渗。在一些实施方案中，本文所述的制剂具有本文所述的pH和/或实际容量摩尔渗透压浓度，并且具有按制剂的重量计约0.0001％至约60％、约0.001％至约40％、约0.01％至约20％、约0.01％至约10％、约0.01％至约7.5％、约0.01％至约6％、约0.01至约5％、约0.1至约10％、或约0.1至约6％活性成分的活性药物成分浓度。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物具有如本文所述的pH和/或容量摩尔渗透压浓度，并且具有约1μM至约10μM、约1mM至约100mM、约0.1mM至约100mM、约0.1mM至约100nM的活性药物成分浓度。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物具有如本文所述的pH和容量摩尔渗透压浓度，并且具有按制剂或组合物的重量计约0.01％至约60％、约0.01％至约50％、约0.01％至约40％、约0.01％至约30％、约0.01％至约20％、约0.01％至约10％、约0.01％至约7％、约0.01％至5％、约0.01％至约3％、约0.01％至约2％活性成分的活性药物成分浓度。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物具有如本文所述的pH和/或容量摩尔渗透压浓度，并且具有按制剂或组合物的体积计约0.1至约70mg/mL、约1mg至约70mg/mL、约1mg至约50mg/mL、约1mg/mL和约20mg/mL、约1mg/mL至约10mg/mL、约1mg/mL至约5mg/mL、或约0.5mg/mL至约5mg/mL活性剂的活性药物成分浓度。
可调释放特征
本文所述的治疗剂从本文所述的任何制剂或装置的释放任选地可调至期望释放特性。在一些实施方案中，本文所述的制剂是基本上不含胶凝性组分的溶液。在此类情况下，制剂提供了治疗剂的基本上立即释放。在一些此类实施方案中，制剂可用于(例如)在手术期间灌注耳结构。
在一些此类实施方案中，制剂提供约2天至约4天的治疗剂的释放。
在一些实施方案中，本文所述的制剂还包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)并且提供在约1天至约3天的时间段内的治疗剂的释放。在一些实施方案中，本文所述的制剂还包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)并且提供在约1天至约5天的时间段内的治疗剂的释放。在一些实施方案中，本文所述的制剂还包含胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)并且提供在约2天至约7天的时间段内的治疗剂的释放。
在一些实施方案中，本文所述的制剂还包含约14％至约17％的胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)并且提供在约1周至约3周的时间段内的延长持续释放。在一些实施方案中，本文所述的制剂还包含约18％至约21％的胶凝剂(例如，泊洛沙姆407)并且提供在约3周至约6周的时间段内的延长持续释放。
在一些实施方案中，本文所述的任何制剂的粘度被设计为提供从耳相容性凝胶中合适速率的释放。在一些实施方案中，增稠剂(例如，胶凝性组分，例如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)的浓度允许可调的平均溶解时间(MDT)。MDT与活性剂从本文所述的制剂或装置释放的速率成反比。在实验上，任选地将释放的活性剂拟合至科斯迈耶-派普斯(Korsmeyer-Peppas)方程式中
Figure BDA0003709728170001101
其中Q是时间t时释放的活性剂的量，Qα是活性剂的总释放量，k是第n级的释放常数，n是与溶解机制相关的无因次数，并且b是轴截距(其表征初始突释机制)，其中n＝1表征腐蚀控制机制。平均溶解时间(MDT)是药物分子在释放前停留在基质中的不同时间段的和除以总分子数，任选地通过下式来计算：
Figure BDA0003709728170001102
例如，组合物或装置的平均溶解时间(MDT)与胶凝剂(例如泊洛沙姆)的浓度之间的线性关系表明，活性剂是由于聚合物凝胶(例如泊洛沙姆)腐蚀而非通过扩散来释放。在另一实例中，非线性关系表明耳用剂是通过扩散和/或聚合物凝胶降解的组合来释放。在另一实例中，制剂或装置的凝胶消除时间过程越快(活性剂释放越快)，则表明平均溶解时间(MDT)越短。测试胶凝性组份和/或活性剂在制剂中的浓度以测定MDT的合适参数。在一些实施方案中，还测试注射体积以测定临床前和临床研究的合适参数。凝胶强度和活性剂浓度会影响活性剂从制剂的释放动力学。在低泊洛沙姆浓度下，消除速率加速(MDT较低)。制剂或装置中活性剂浓度增大会延长活性剂在耳中的停留时间和/或MDT。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或装置中的泊洛沙姆的MDT为至少6小时。在一些实施方案中，本文所述的制剂或装置中的泊洛沙姆的MDT为至少10小时。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或装置中的活性剂的MDT为约30小时至约48小时。在一些实施方案中，本文所述的制剂或装置中的活性剂的MDT为约30小时至约96小时。在一些实施方案中，本文所述的制剂或装置中的活性剂的MDT为约30小时至约1周。在一些实施方案中，本文所述的制剂或装置中的活性剂的MDT为约1周至约6周。
在某些实施方案中，与非控制释放耳用制剂的耳用制剂相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂增加活性剂的暴露量并将耳液(例如，内淋巴和/或外淋巴)的曲线下面积(AUC)增加约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％、约100％或高于100％。在某些实施方案中，与非控制释放耳用制剂的制剂相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂增加活性剂的暴露时间并将耳液(例如，内淋巴和/或外淋巴)的Cmax降低约40％、约30％、约20％或约10％。在某些实施方案中，与非控制释放耳用制剂的制剂相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂改变(例如降低)Cmax与Cmin的比率。在某些实施方案中，与非控制释放耳用制剂的制剂相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂增加活性剂的暴露量并将活性剂的浓度高于Cmin的时长增加约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，与非控制释放耳用制剂的制剂相比，本文所述的控制释放耳用制剂的活性剂暴露量的增加以及活性剂的浓度高于Cmin的时长的增加大于100％。在某些情况下，本文所述的控制释放耳用制剂延迟了到达Cmax的时间。在某些情况下，药物的受控稳定释放延长了活性剂浓度保持高于Cmin的时间。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂延长了活性剂在内耳中的停留时间并提供稳定的药物暴露特性。在一些情况下，耳用制剂中活性剂浓度的增大使清除过程饱和并允许达到更快速且稳定的稳态。
在某些情况下，在活性剂暴露量(例如，在内淋巴或外淋巴中的浓度)达到稳态后，活性剂在内淋巴或外淋巴中的浓度在或大约在治疗剂量下保持一段延长时间(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、3周、6周或2个月)。在一些实施方案中，从本文所述的控制释放耳用制剂释放的活性剂的稳态浓度是从为非控制释放耳用制剂的制剂释放的活性剂的稳态浓度的约20至约50倍。
颗粒尺寸
使用尺寸缩减来增加表面积和/或调节制剂的溶解性质。尺寸缩减还用于维持本文所述的任何制剂或组合物的一致的平均颗粒尺寸分布(PSD)(例如，微米级颗粒、纳米级颗粒等)。在一些实施方案中，制剂或组合物包含微米级颗粒。在一些实施方案中，制剂或组合物包含纳米级颗粒。在一些情况下，本文所述的任何制剂或组合物包含多颗粒，即，多种颗粒尺寸(例如，微粒化颗粒、纳米级颗粒、未定级(non-sized)颗粒)；即，制剂或组合物是多颗粒制剂或组合物。在一些实施方案中，本文所述的任何制剂或组合物包含一种或多种多颗粒(例如，微粒化的)治疗剂。微粒化是降低固体材料的颗粒的平均直径的过程。微粒化颗粒具有约微米级直径至约皮米级直径。在一些实施方案中，与包含非多颗粒的(例如，非微粒化的)治疗剂的制剂或组合物相比，治疗剂或耳用剂的多颗粒(例如，微粒化颗粒)的使用允许治疗剂从本文所述的任何制剂延长和/或持续释放。在一些情况下，含多颗粒的(例如，微粒化的)治疗剂的制剂或组合物在没有任何阻塞或堵塞的情况下从适配有27G针头的1mL注射器中射出。在一些实施方案中，治疗剂基本上是微粒化颗粒的形式。在一些实施方案中，治疗剂基本上是微米级颗粒的形式。在一些实施方案中，治疗剂基本上是纳米级颗粒的形式。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的颗粒尺寸增加了本文所述的制剂或组合物的保留时间。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的颗粒尺寸提供治疗剂的缓慢释放。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的颗粒尺寸提供治疗剂的持续释放。在一些实施方案中，颗粒尺寸小于450nm、小于400nm、小于350nm、小于300nm、小于275nm、小于250nm、小于225nm、小于200nm、小于175nm、小于150nm或小于125nm或小于100nm。在一些实施方案中，颗粒尺寸小于300nm。在一些实施方案中，颗粒尺寸小于250nm。在一些实施方案中，颗粒尺寸小于200nm。
在一些情况下，本文所述的任何制剂或组合物中的任何颗粒是包覆的颗粒(例如，包覆的微粒化颗粒)和/或微球和/或脂质体颗粒。举例而言，颗粒尺寸缩减技术包括研磨、碾磨(例如，空气-摩擦碾磨(喷射碾磨)、球磨)、凝聚、高压匀浆、喷雾干燥和/或超临界流体结晶。在一些情况下，通过机械撞击(例如，通过锤式粉碎机、球磨机和/或针磨机)来确定颗粒的尺寸。在一些情况下，经由流体能(例如，通过螺旋喷射粉碎机(spiral jet mill)、循环喷射粉碎机(loop jet mill)和/或流化床喷射粉碎机(fluidized bed jet mill))来确定颗粒的尺寸。在一些实施方案中，本文所述的制剂包含结晶颗粒。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物包含非晶形颗粒。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物包含治疗剂颗粒，其中治疗剂是治疗剂的游离碱或盐或前药或它们的任何组合。
在一些情况下，治疗剂和治疗剂的盐的组合用于使用本文所述的程序制备脉冲释放耳用制剂或组合物。在一些制剂中，微粒化的治疗剂(和/或其盐或前药)和包覆的颗粒(例如，纳米颗粒、脂质体、微球)的组合用于使用本文所述的任何程序制备脉冲释放耳用制剂或组合物。
在一些实施方案中，通过借助于环糊精、表面活性剂(例如，泊洛沙姆(407、338、188)、吐温(80、60、20、81)、PEG-氢化蓖麻油、助溶剂如N-甲基-2-吡咯烷酮等)使最高40％的递送剂量的治疗剂(例如，微粒化的治疗剂、或其游离碱或盐或前药；多颗粒治疗剂、或其游离碱或盐或前药)溶解并使用本文所述的任何程序制备脉冲释放制剂或组合物来获得脉冲释放特性。
在一些具体实施方案中，本文所述的任何耳用制剂或组合物包含一种或多种微粒化的治疗剂。在一些此类实施方案中，微粒化的治疗剂包含微粒化颗粒、包覆的(例如，用延长释放包衣)微粒化颗粒或它们的组合。在一些此类实施方案中，包含微粒化颗粒、包覆的微粒化颗粒或它们的组合的微粒化的治疗剂包含作为游离碱、盐、前药或它们的任何组合的治疗剂。
控制释放耳用制剂
在某些实施方案中，与非控制释放耳用制剂或组合物的制剂或组合物相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂或组合物增加治疗剂的暴露量并将耳液(例如，内淋巴和/或外淋巴)的曲线下面积(AUC)增加约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些实施方案中，与非控制释放耳用制剂或组合物的制剂或组合物相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂或组合物增加治疗剂的暴露量并将耳液(例如，内淋巴和/或外淋巴)的Cmax降低约40％、约30％、约20％或约10％。在某些实施方案中，与非控制释放耳用制剂的制剂或组合物相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂或组合物改变(例如降低)Cmax与Cmin的比率。在某些实施方案中，Cmax与Cmin的比率为10:1、9:1、8:1、7:1、6:1、5:1、4:1、3:1、2:1或1:1。在某些实施方案中，与非控制释放耳用制剂或组合物的制剂或组合物相比，本文所述的任何控制释放耳用制剂增加治疗剂的暴露量并将治疗剂的浓度高于Cmin的时长增加约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％或约90％。在某些情况下，本文所述的控制释放制剂或组合物延迟了到达Cmax的时间。在某些情况下，药物的受控稳定释放延长了药物浓度保持高于Cmin的时间。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物延长了药物在内耳中的停留时间。在某些情况下，在药物的药物暴露量(例如，在内淋巴或外淋巴中的浓度)达到稳态后，药物在内淋巴或外淋巴中的浓度在或大约在治疗剂量下保持一段延长时间(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、3周、一个月、二个月、三个月、六个月或一年)。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物将活性剂递送至外耳、中耳和/或内耳，包括耳蜗和前庭迷路。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物的局部耳部递送允许将活性剂控制释放至耳结构并克服与全身施用相关的缺点(例如，内淋巴或外淋巴中药物的低生物利用度，外耳、中耳和/或内耳中药物浓度的变化)。
控制释放选择包括但不限于脂质体、环糊精、生物可降解的聚合物、可分散的聚合物、乳液、微球或微粒、其他粘性介质、涂剂、泡沫剂、海绵状材料、脂质体、纳米胶囊或纳米球以及它们的组合；其他选项或组分包括粘膜粘附剂、渗透促进剂、生物粘附剂、抗氧化剂、表面活性剂、缓冲剂、稀释剂、盐和防腐剂。就粘度考虑可能限制注射器/针头递送系统的使用而言，还设想了热可逆性凝胶或施用后粘度增强选项，以及替代的递送系统，包括泵、微注射装置等。
在本文所述的耳用制剂或组合物的一个实施方案中，耳用制剂或组合物作为增稠液体制剂组合物提供，在本文中也称为“耳可接受的增稠液体制剂或组合物”、“耳用增稠液体制剂或组合物”或其变型。增稠液体制剂或组合物的所有组分必须与内耳相容。此外，对于一些实施方案，增稠的液体制剂或组合物提供治疗剂向内耳内的期望部位的控制释放。在一些实施方案中，增稠的液体制剂或组合物还具有将治疗剂递送至期望目标部位的立即释放或快速释放组分。
在本文所述的耳用制剂或组合物的一个实施方案中，耳用制剂或组合物作为悬浮液制剂组合物提供，在本文中也称为“耳可接受的悬浮液制剂或组合物”、“耳用悬浮液制剂或组合物”或其变型。悬浮液制剂或组合物的所有组分必须与内耳相容。此外，对于一些实施方案，悬浮液制剂或组合物提供治疗剂向内耳内的期望部位的控制释放。在一些实施方案中，悬浮液制剂或组合物还具有将治疗剂递送至期望目标部位的立即释放或快速释放组分。
在本文所述的耳用制剂或组合物的一个实施方案中，耳用制剂或组合物作为溶液制剂组合物提供，在本文中也称为“耳可接受的溶液制剂或组合物”、“耳用溶液制剂或组合物”或其变型。溶液制剂或组合物的所有组分必须与内耳相容。此外，对于一些实施方案，溶液制剂或组合物提供治疗剂向内耳内的期望部位的控制释放。在一些实施方案中，溶液制剂或组合物还具有将治疗剂递送至期望目标部位的立即释放或快速释放组分。
在本文所述的耳用制剂或组合物的一个实施方案中，耳用制剂或组合物作为凝胶制剂组合物提供，在本文中也称为“耳可接受的凝胶制剂或组合物”、“耳用凝胶制剂或组合物”或其变型。凝胶制剂或组合物的所有组分必须与内耳相容。此外，对于一些实施方案，凝胶制剂或组合物提供治疗剂向内耳内的期望部位的控制释放。在一些实施方案中，凝胶制剂或组合物还具有将治疗剂递送至期望目标部位的立即释放或快速释放组分。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物是双峰制剂或组合物，并且包含立即释放组分和延长释放组分。在一些情况下，双峰制剂允许立即释放组分(多颗粒剂(例如，微粒化的活性剂))的恒定速率释放和延长释放组分(例如，用作延长活性剂释放的储库形式的包封的活性剂)的恒定速率释放。在其他实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物作为控制释放制剂或组合物施用，连续地或以脉冲方式或两者的变型释放。在仍其他实施方案中，活性剂制剂或组合物作为立即释放和控制释放制剂或组合物施用，连续地或以脉冲方式或两者的变型释放。在某些实施方案中，制剂或组合物包含增加治疗剂的释放速率的赋形剂。在某些实施方案中，制剂或组合物包含降低治疗剂的释放速率的赋形剂。在某些实施方案中，制剂或组合物包含渗透促进剂，该渗透促进剂允许活性剂穿过耳的卵圆窗或圆窗进行递送。
在一些实施方案中，耳用制剂是生物可降解的。在其他实施方案中，耳用制剂或组合物包含粘膜粘附赋形剂，以允许粘附至圆窗的外粘膜。在又其他实施方案中，耳用制剂或组合物包含渗透促进剂赋形剂；在其他实施方案中，耳用制剂或组合物含有粘度增强剂。在其他实施方案中，耳用药物制剂或组合物提供耳可接受的微球或微粒；在仍其他实施方案中，耳用药物制剂或组合物提供耳可接受的脂质体；在又其他实施方案中，耳用药物制剂或组合物提供耳可接受的涂剂或泡沫剂。在其他实施方案中，耳用药物制剂或组合物提供耳可接受的海绵状材料。
除了至少一种活性剂和/或赋形剂之外，本文公开的制剂或组合物可替代地包含耳保护剂，包括但不限于如抗氧化剂、α硫辛酸、钙、磷霉素或铁螯合剂，以抵消由使用特定的治疗剂或赋形剂、稀释剂或载体而引起的潜在耳毒性作用。
本文公开的实施方案的一个方面提供了用于治疗流体稳态障碍的控制释放组合物或制剂。本文公开的组合物和/或制剂的控制释放方面通过多种剂赋予，这些剂包括但不限于对于在内耳或其他耳结构中使用来说可接受的赋形剂、剂或材料。仅举例而言，此类赋形剂、剂或材料包括耳可接受的聚合物、耳可接受的粘度增强剂、耳可接受的微球、耳可接受的脂质体、耳可接受的纳米囊或纳米球或它们的组合。
因此，本文提供了药物制剂或组合物，所述药物制剂或组合物包含至少一种耳用治疗剂，以及一种或多种耳可接受的稀释剂、一种或多种赋形剂和/或一种或多种载体。在一些实施方案中，药物组合物包含其他医药剂或药剂、载体、佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶液促进剂、用于调节渗透压的盐和/或缓冲剂。在其他实施方案中，药物制剂或组合物还包含其他治疗性物质。
耳可接受的凝胶制剂/组合物
在一些实施方案中，本文所述的耳可接受的制剂或组合物是凝胶制剂或凝胶组合物。
在一些实施方案中，耳用凝胶制剂或组合物包含至少一种治疗剂和一种或多种药学上可接受的稀释剂、一种或多种赋形剂或一种或多种载体。在一些实施方案中，耳用凝胶制剂或组合物包含其他医药剂或药剂；载体；佐剂；防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂；溶液促进剂；用于调节渗透压的盐；和/或缓冲剂。在一些实施方案中，耳用凝胶制剂或组合物包含(i)治疗剂，(ii)胶凝剂和粘度增强剂，(iii)pH调节剂，和(iv)无菌水。
凝胶，有时称为胶冻(jelly)，已经以多种方式被定义。例如，美国药典将凝胶定义为由悬浮液(由小的无机颗粒组成)或与液体互穿的大的有机分子组成的半固体体系。凝胶包括单相或两相体系。单相凝胶由均匀分布在液体中的有机大分子组成，其方式是使得分散的大分子和液体之间不存在明显的边界。一些单相凝胶由合成的大分子(例如，卡波姆)或由天然树胶(例如，黄蓍胶)制成。在一些实施方案中，单相凝胶通常是水性的，但是也可以使用醇和油制成。两相凝胶由小的离散颗粒的网络组成。
凝胶还可以分类为疏水性或亲水性的。在某些实施方案中，疏水性凝胶的基质由用胶体二氧化硅或铝或锌皂胶凝的液体石蜡与聚乙烯或脂肪油组成。相比之下，亲水性凝胶的基质通常由用合适的胶凝剂(例如，黄蓍胶、淀粉、纤维素衍生物、羧乙烯基聚合物和硅酸镁铝)胶凝的水、甘油或丙二醇组成。在某些实施方案中，本文公开的制剂或装置的流变学是假塑性、塑性、触变性或胀流性的。
在一个实施方案中，本文所述的粘度增强的耳可接受的制剂在室温下不是液体。在某些实施方案中，粘度增强的制剂的特征在于室温和体温(包括患有严重发热的个体，例如高达约42℃)之间的相变。在一些实施方案中，相变发生在低于体温约1℃、低于体温约2℃、低于体温约3℃、低于体温约4℃、低于体温约6℃、低于体温约8℃或低于体温约10℃。在一些实施方案中，相变发生在低于体温约15℃、低于体温约20℃或低于体温约25℃。在具体实施方案中，本文所述的制剂的胶凝温度(Tgel)为约20℃、约25℃或约30℃。在某些实施方案中，本文所述的制剂的胶凝温度(Tgel)为约35℃或约40℃。在一个实施方案中，在约为体温时施用本文所述的任何制剂降低或抑制与耳用制剂的鼓室内施用相关的眩晕。体温的定义包括健康个体或不健康个体包括患有发热(高达约42℃)的个体的体温。在一些实施方案中，本文所述的药物制剂或装置在约室温时为液体，并且在室温或者在大约室温时施用，降低或改善副作用，诸如，例如眩晕。
由聚氧丙烯和聚氧乙烯组成的聚合物在掺入到水溶液中时形成热可逆性凝胶。这些聚合物具有在接近体温的温度下从液态变为凝胶态的能力，因此允许将可用的制剂施加至一个或多个靶向的耳结构。液态到凝胶态的相变取决于溶液中的聚合物浓度和成分。
泊洛沙姆407(PF-127)是由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物组成的非离子表面活性剂。其他泊洛沙姆包括188(F-68级)、237(F-87级)和338(F-108级)。泊洛沙姆的水溶液在酸、碱和金属离子的存在下是稳定的。PF-127是通式为E106 P70 E106的可商购获得的聚氧乙烯-聚氧丙烯三嵌段共聚物，具有13,000的平均摩尔质量。该聚合物可通过将增强聚合物的胶凝性质的合适方法进一步纯化。该聚合物包含大约70％的环氧乙烷，这是其亲水性的原因。该聚合物是泊洛沙姆ABA嵌段共聚物系列的一员，该系列的成员共享下文示出的化学式。
Figure BDA0003709728170001201
PF-127是特别令人感兴趣的，因为该共聚物的浓缩溶液(>20％w/w)在加热至体温时从低粘度透明溶液转化为固体凝胶。因此，这一现象表明，当置于与身体接触时，凝胶制剂将形成半固体结构和持续释放储库。此外，PF-127具有良好的增溶能力、低毒性，并因此被认为是用于药物递送系统的良好介质。
在替代实施方案中，热凝胶是PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物(Jeong等人,Nature(1997),388:860-2；Jeong等人,J.Control.Release(2000),63:155-63；Jeong等人,Adv.Drug Delivery Rev.(2002),54:37-51)。该聚合物在约5％w/w至约40％w/w的浓度下表现出溶胶-凝胶行为。根据期望的性质，在PLGA共聚物中丙交酯/乙交酯的摩尔比范围为约1:1至约20:1。所得共聚物可溶于水，并在室温下形成自由流动的液体，但在体温下形成水凝胶。可商购获得的PEG-PLGA-PEG三嵌段共聚物是由Boehringer Ingelheim制造的RESOMER RGP t50106。该材料由50:50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)的PGLA共聚物组成，具有10％w/w的PEG，并具有约6000的分子量。
Figure BDA0003709728170001202
是MacroMed Incorporated的如美国专利第6,004,573号、第6,117949号、第6,201,072号和第6,287,588号中描述的一类具有热可逆胶凝性质的低分子量、生物可降解的嵌段共聚物。还包括未决的美国专利申请序列第09/906,041号、第09/559,799号和第10/919,603号中公开的生物可降解的聚合物药物载体。生物可降解的药物载体包括ABA型或BAB型三嵌段共聚物或其混合物，其中A嵌段相对疏水并包括生物可降解的聚酯或聚(原酸酯)，而B嵌段相对亲水并包括聚乙二醇(PEG)，所述共聚物具有按重量计50.1％至83％的疏水含量和按重量计17％至49.9％的亲水含量，以及2000至8000道尔顿的总嵌段共聚物分子量。药物载体在低于正常哺乳动物体温的温度下表现出水溶性，并在等于哺乳动物生理体温的温度下经历可逆的热胶凝，然后作为凝胶存在。生物可降解的疏水性A聚合物嵌段包含聚酯或聚(原酸酯)，其中聚酯由选自由以下组成的组的单体合成：D,L-丙交酯、D-丙交酯、L-丙交酯、D,L-乳酸、D-乳酸、L-乳酸、乙交酯、乙醇酸、ε-己内酯、ε-羟基己酸、γ-丁内酯、γ-羟基丁酸、δ-戊内酯、δ-羟基戊酸、羟基丁酸、苹果酸及其共聚物，并且具有约600至3000道尔顿的平均分子量。亲水性B嵌段区段优选为具有约500至2200道尔顿的平均分子量的聚乙二醇(PEG)。
另外的生物可降解的热塑性聚酯包括
Figure BDA0003709728170001211
(由Atrix Laboratories,Inc.提供)和/或在例如美国专利第5,324,519号；第4,938,763号；第5,702,716号；第5,744,153号；和第5,990,194号中公开的那些；其中合适的生物可降解的热塑性聚酯作为热塑性聚合物被公开。合适的生物可降解的热塑性聚酯的实例包括聚丙交酯、聚乙交酯、聚己内酯、它们的共聚物、它们的三元共聚物以及它们的任何组合。在一些此类实施方案中，合适的生物可降解的热塑性聚酯是聚丙交酯、聚乙交酯、它们的共聚物、它们的三元共聚物或它们的任何组合。在一个实施方案中，生物可降解的热塑性聚酯是具有羧基端基团的50/50聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；以制剂的约30wt.％至约40wt.％存在；并具有约23,000至约45,000的平均分子量。或者，在另一个实施方案中，生物可降解的热塑性聚酯是不具有羧基端基团的75/25聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)；以制剂的约40wt.％至约50wt.％存在；并具有约15,000至约24,000的平均分子量。在另外的或替代的实施方案中，聚(DL-丙交酯-共-乙交酯)的末端基团是羟基、羧基或酯，这取决于聚合的方法。乳酸或乙醇酸的缩聚提供了具有末端羟基和羧基的聚合物。环状丙交酯或乙交酯单体与水、乳酸或乙醇酸的开环聚合提供了具有相同末端基团的聚合物。然而，环状单体与单官能醇如甲醇、乙醇或1-十二醇的开环聚合提供了具有一个羟基和一个酯末端基团的聚合物。环状单体与二醇如1,6-己二醇或聚乙二醇的开环聚合提供了仅具有羟基末端基团的聚合物。
因为热可逆性凝胶的聚合物体系在降低的温度更完全地溶解，增溶的方法包括将所需量的聚合物添加至将在降低的温度下使用的量的水中。通常在通过摇动润湿聚合物后，将混合物加盖并置于约0℃-10℃的冷室或恒温容器中，以溶解聚合物。搅拌或摇动混合物，以使热可逆性凝胶聚合物更快溶解。随后添加并溶解活性剂和多种添加剂如缓冲剂、盐和防腐剂。在一些情况下，如果活性剂和/或其他药物活性剂不溶于水，则将其悬浮。通过添加适当的缓冲剂来调节pH。任选地通过将圆窗膜粘膜粘附性卡波姆如
Figure BDA0003709728170001221
934P掺入制剂中向热可逆性凝胶赋予圆窗膜粘膜粘附特性(Majithiya等人,AAPS PharmSciTech(2006),7(3),p.E1；EP0551626；两篇文献通过引用以这样的公开内容并入本文)。
在一个实施方案中，是不需要使用添加的粘度增强剂或粘度调节剂的耳可接受的药物凝胶制剂。此类凝胶制剂掺入至少一种药学上可接受的缓冲剂。在一方面，是凝胶制剂和药学上可接受的缓冲剂。在另一个实施方案中，药学上可接受的赋形剂或载体是胶凝剂。
在其他实施方案中，可用的耳可接受的药物制剂还包含一种或更多种pH调节剂或缓冲剂，以提供内淋巴或外淋巴合适的pH。合适的pH调节剂或缓冲剂包括但不限于乙酸盐、碳酸氢盐、氯化铵、柠檬酸盐、磷酸盐、它们的药学上可接受的盐以及它们的组合或混合物。此类pH调节剂和缓冲剂以将制剂的pH维持在约5至约9的pH，在一个实施方案中，约6.5至约7.5的pH，并且在又另一个实施方案中，约6.5、6.6、6.7、6.8、6.9、7.0、7.1、7.2、7.3、7.4、7.5、7.6、7.7、7.8、7.9或8.0的pH所需的量被包含在内。在一个实施方案中，当在本公开的制剂中使用一种或多种缓冲剂时，它们与例如药学上可接受的媒介物组合，并且以例如约0.1％至约20％、约0.5％至约10％范围的量存在于最终的制剂中。在本公开的某些实施方案中，包含在凝胶制剂中的缓冲剂的量是这样的量，该量使得凝胶制剂的pH不干扰中耳或内耳的自然缓冲体系，或者不干扰内淋巴或外淋巴的自然pH，这取决于耳用制剂在耳蜗中的靶向位置。在一些实施方案中，在凝胶制剂中存在约10mM至约200mM浓度的缓冲剂。在某些实施方案中，存在约5mM至约200mM浓度的缓冲剂。在某些实施方案中，存在约20mM至约100mM浓度的缓冲剂。在一个实施方案中是微酸性pH的缓冲剂如乙酸盐或柠檬酸盐。在一个实施方案中，缓冲剂是pH为约4.5至约6.5的乙酸钠缓冲剂。在一个实施方案中，缓冲剂是pH为约5.0至约8.0或约5.5至约7.0的柠檬酸钠缓冲剂。
在替代实施方案中，所用缓冲剂是微碱性pH的三(羟甲基)氨基甲烷、碳酸氢盐、碳酸盐或磷酸盐。在一个实施方案中，缓冲剂是pH为约6.5至约8.5或约7.0至约8.0的碳酸氢钠缓冲剂。在另一个实施方案中，缓冲剂是pH为约6.0至约9.0的磷酸氢二钠缓冲剂。
本文还描述了包含粘度增强剂或粘度调节剂的控制释放制剂或装置。仅举例而言，合适的粘度增强剂或粘度调节剂包含胶凝剂和悬浮剂。在一个实施方案中，粘度增强的制剂不包含缓冲剂。在其他实施方案中，粘度增强的制剂包含药学上可接受的缓冲剂。如果需要，任选地使用氯化钠或其他张度剂来调节张力。
仅举例而言，耳可接受的粘度剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠。与靶向的耳结构相容的其他粘度增强剂包括但不限于阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、琼脂、硅酸镁铝、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、Carbopol、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(MCC)、角豆胶(ceratonia)、几丁质、羧甲基化壳聚糖、角叉菜胶(chondrus)、右旋糖、红藻胶、明胶、茄替胶(Ghatti gum)、瓜尔胶、锂皂石、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄原胶、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)、
Figure BDA0003709728170001241
(右旋糖、麦芽糖糊精和三氯蔗糖)或它们的组合。在具体实施方案中，粘度增强赋形剂是MCC和CMC的组合。在另一个实施方案中，粘度增强剂是羧甲基化壳聚糖或几丁质和藻酸盐的组合。几丁质和藻酸盐与本文公开的活性剂的组合充当控制释放制剂，限制了活性剂从制剂的扩散。此外，任选地使用羧甲基化壳聚糖和藻酸盐的组合来帮助增加活性剂穿过圆窗膜的渗透性。
在一些实施方案中，是一种粘度增强的制剂，其包含约0.1mM至约100mM的活性剂、药学上可接受的粘度增强剂或粘度调节剂以及注射用水，粘度增强剂或粘度调节剂在水中的浓度足以提供最终粘度为约100至约100,000cP的粘度增强的制剂。在某些实施方案中，凝胶的粘度的范围为约100至约50,000cP、约100cP至约1,000cP、约500cP至约1500cP、约1000cP至约3000cP、约2000cP至约8,000cP、约4,000cP至约50,000cP、约10,000cP至约500,000cP、约15,000cP至约1,000,000cP。在某些实施方案中，凝胶的粘度的范围为约100至约50,000cP、约100cP至约1,000cP、约500cP至约1500cP、约1000cP至约3000cP、约2000cP至约8,000cP、约4,000cP至约50,000cP、约10,000cP至约500,000cP、约15,000cP至约3,000,000cP。在其他实施方案中，当期望甚至更粘稠的介质时，生物相容性凝胶包含按重量计至少约35％、至少约45％、至少约55％、至少约65％、至少约70％、至少约75％或甚至至少约80％左右的活性剂。在高度浓缩的样品中，生物相容性的粘度增强的制剂包含按重量计至少约25％、至少约35％、至少约45％、至少约55％、至少约65％、至少约75％、至少约85％、至少约90％、至少约95％或更多的活性剂。
在一些实施方案中，本文呈现的凝胶制剂的粘度通过所描述的任何手段测量。例如，在一些实施方案中，使用LVDV-II+CP锥板粘度计和锥轴CPE-40来计算本文所述的凝胶制剂的粘度。在其他实施方案中，使用Brookfield(转子和杯)粘度计来计算本文所述的凝胶制剂的粘度。在一些实施方案中，在室温下测量本文提及的粘度范围。在其他实施方案中，在体温(例如，在健康人的平均体温)下测量本文提及的粘度范围。
在一个实施方案中，药学上可接受的粘度增强的耳可接受的制剂包含至少一种活性剂和至少一种胶凝剂。用于制备凝胶制剂的合适胶凝剂包括但不限于纤维素、纤维素衍生物、纤维素醚(例如羧甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素)、瓜尔胶、黄原胶、刺槐豆胶、藻酸盐(例如藻酸)、硅酸盐、淀粉、黄蓍胶、羧基乙烯基聚合物、角叉菜胶、石蜡、凡士林以及它们的任何组合或混合物。在一些其他实施方案中，羟丙基甲基纤维素
Figure BDA0003709728170001251
用作胶凝剂。在某些实施方案中，本文所述的粘度增强剂或粘度调节剂也用作用于本文呈现的凝胶制剂的胶凝剂。
在本文所述的耳可接受的控制释放制剂的一个具体实施方案中，活性剂以凝胶基质提供，在本文中也称为“耳可接受的凝胶制剂”、“内耳可接受的凝胶制剂”、“中耳可接受的凝胶制剂”、“外耳可接受的凝胶制剂”、“耳用凝胶制剂”或其变型。凝胶制剂的所有组分必须与靶向的耳结构相容。此外，凝胶制剂实现了将活性剂控制释放至靶向的耳结构内的期望部位；在一些实施方案中，凝胶制剂还具有用于将活性剂递送至期望的目标部位的立即释放或快速释放组分。在其他实施方案中，凝胶制剂具有用于递送活性剂的持续释放组分。在一些实施方案中，耳用凝胶制剂是生物可降解的。在其他实施方案中，耳用凝胶制剂包含粘膜粘附赋形剂，以允许粘附至圆窗膜的外粘膜层。在又其他实施方案中，耳用凝胶制剂包含渗透促进剂赋形剂；在其他实施方案中，耳用凝胶制剂包含足以提供以下粘度的粘度增强剂：约10至约1,000,000厘泊、约500至1,000,000厘泊；约750至约1,000,000厘泊；约1000至约1,000,000厘泊；约1000至约400,000厘泊；约2000至约100,000厘泊；约3000至约50,000厘泊；约4000至约25,000厘泊；约5000至约20,000厘泊；或约6000至约15,000厘泊。在一些实施方案中，耳用凝胶制剂包含足以提供约50,0000至约1,000,000厘泊的粘度的粘度增强剂。在一些实施方案中，耳用凝胶制剂包含足以提供约50,0000至约3,000,000厘泊的粘度的粘度增强剂。
在一些实施方案中，本文所述的耳用药物制剂或装置在体温下为低粘度制剂或装置。在一些实施方案中，低粘度制剂或装置包含约1％至约10％的粘度增强剂或粘度调节剂(例如，胶凝性组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度制剂或装置包含约2％至约10％的粘度增强剂或粘度调节剂(例如，胶凝性组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度制剂或装置包含约5％至约10％的粘度增强剂或粘度调节剂(例如，胶凝性组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，低粘度制剂或装置基本上不含粘度增强剂或粘度调节剂(例如，胶凝性组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，本文所述的低粘度耳用制剂或装置提供约100cP至约10,000cP的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的低粘度耳用制剂或装置提供约500cP至约10,000cP的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的低粘度耳用制剂或装置提供约1000cP至约10,000cP的表观粘度。在一些此类实施方案中，低粘度耳用制剂或装置与外部耳干预联合施用，所述外部耳干预例如手术程序，包括但不限于中耳手术、内耳手术、鼓膜造孔术、耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴球囊切开术等。在一些此类实施方案中，在耳干预期间施用低粘度耳用制剂或装置。在其他此类实施方案中，在耳干预之前施用低粘度耳用制剂或装置。
在一些实施方案中，本文所述的耳用药物制剂或装置在体温下为高粘度制剂或装置。在一些实施方案中，高粘度制剂或装置包含约10％至约25％的粘度增强剂或粘度调节剂(例如，胶凝性组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，高粘度制剂或装置包含约14％至约22％的粘度增强剂或粘度调节剂(例如，胶凝性组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，高粘度制剂或装置包含约15％至约21％的粘度增强剂或粘度调节剂(例如，胶凝性组分，如聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物)。在一些实施方案中，本文所述的高粘度耳用制剂或装置提供约100,000cP至约3,000,000cP的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的高粘度耳用制剂或装置提供约100,000cP至约1,000,000cP的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的高粘度耳用制剂或装置提供约150,000cP至约500,000cP的表观粘度。在一些实施方案中，本文所述的高粘度耳用制剂或装置提供约250,000cP至约500,000cP的表观粘度。在一些此类实施方案中，高粘度制剂或装置在室温下是液体，并且在大约室温和体温(包括患有严重发热的个体，例如高达约42℃)之间胶凝。在一些实施方案中，耳用高粘度制剂或装置作为单一疗法施用，用于治疗本文所述的耳部疾病或疾患。在一些实施方案中，耳用高粘度制剂或装置与外部耳干预联合施用，所述外部耳干预例如手术程序，包括但不限于中耳手术、内耳手术、鼓膜造孔术、耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴球囊切开术等。在一些此类实施方案中，在耳干预之后施用高粘度耳用制剂或装置。在其他此类实施方案中，在耳干预之前施用高粘度耳用制剂或装置。
在其他实施方案中，本文所述的耳用药物制剂还提供耳可接受的水凝胶；在又其他实施方案中，耳用药物制剂提供耳可接受的微球或微粒；在仍其他实施方案中，耳用药物制剂提供耳可接受的脂质体。在一些实施方案中，耳用药物制剂提供耳可接受的泡沫剂；在又其他实施方案中，耳用药物制剂提供耳可接受的涂剂；在仍其他实施方案中，耳用药物制剂提供耳可接受的原位形成海绵状材料。在一些实施方案中，耳用药物制剂提供耳可接受的溶剂释放凝胶。在一些实施方案中，耳用药物制剂提供可光化辐射固化的凝胶。其他实施方案包括耳用药物制剂中的热可逆性凝胶，使得在室温或低于室温下制备凝胶后，制剂是流体，但是在将凝胶施加到或接近内耳和/或中耳目标部位包括鼓室、圆窗膜或蜗窗嵴之后，耳用药物制剂变硬或硬化成凝胶样物质。
在另外的或替代的实施方案中，耳用凝胶制剂能够经由鼓室内注射在圆窗膜上或其附近施用。在其他实施方案中，耳用凝胶制剂通过经由耳后切口的进入口施用在圆窗或蜗窗嵴上或其附近，以及通过手术操纵施用到圆窗或蜗窗嵴区域中或其附近。或者，耳用凝胶制剂经由注射器和针头施加，其中针头插入穿过鼓膜并引导至圆窗或蜗窗嵴的区域。然后使耳用凝胶制剂沉积在圆窗或蜗窗嵴上或其附近，以局部治疗自身免疫性耳部病症。在其他实施方案中，耳用凝胶制剂经由植入患者中的微导管施加，并且在又其他实施方案中，制剂经由泵装置施用到圆窗膜上或其附近。在仍其他实施方案中，耳用凝胶制剂经由微注射装置施加在圆窗膜处或其附近。在又其他实施方案中，耳用凝胶制剂施加于鼓室中。在一些实施方案中，耳用凝胶制剂施加于鼓膜上。在仍其他实施方案中，耳用凝胶制剂施加到耳道上或耳道中。
基于甘油三酯的耳用制剂和组合物
在一个实施方案中，本文提供了包含甘油三酯的耳用制剂和组合物。甘油三酯是衍生自甘油和三个脂肪酸的酯。在一些情况下，这些脂肪酸是饱和脂肪酸、不饱和脂肪酸或它们的组合。在一方面，本文提供了一种耳用制剂或组合物，所述耳用制剂或组合物包含治疗剂或其药学上可接受的前药或盐；以及包含中链脂肪酸的甘油三酯；其中甘油三酯以足以使注射到耳中的治疗剂稳定的量存在，并且其中耳用药物制剂或组合物包含按重量计至少约50％的甘油三酯。
在一些情况下，这些甘油三酯是中链甘油三酯(MCT)。在一些实施方案中，这些甘油三酯包含中链脂肪酸。在一些实施方案中，这些甘油三酯衍生自甘油和中链脂肪酸。在一些实施方案中，这些甘油三酯衍生自甘油和至少两个中链脂肪酸。在一些实施方案中，这些甘油三酯衍生自甘油、两个中链脂肪酸和一个长链脂肪酸。在一些实施方案中，这些甘油三酯衍生自甘油和三个中链脂肪酸。
在一些实施方案中，甘油三酯衍生自甘油和中链脂肪酸。在一些实施方案中，甘油三酯衍生自甘油和至少两个中链脂肪酸。在一些实施方案中，每个中链脂肪酸在碳链中独立地包含6至12个碳原子。在一些实施方案中，每个中链脂肪酸在碳链中独立地包含8至12个碳原子。在一些实施方案中，每个中链脂肪酸在碳链中独立地包含6个、7个、8个、9个、10个、11个或12个碳原子。在一些实施方案中，每个中链脂肪酸在碳链中独立地包含8个或10个碳原子。在一些实施方案中，中链脂肪酸是羊油酸(己酸)、葡萄花酸(庚酸)、羊脂酸(辛酸)、天竺葵酸(壬酸)、羊蜡酸(癸酸)、十一碳烯酸(十一碳-10-烯酸)、月桂酸(十二烷酸)或它们的组合。在一些实施方案中，中链脂肪酸是羊脂酸(辛酸)、羊蜡酸(癸酸)或它们的组合。
在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是巴拉西油、椰子油(coconutoil)、羽叶棕榈油(cohune oil)、棕榈仁油、星实榈油(tucum oil)或它们的组合。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是椰子油、羽叶棕榈油、棕榈仁油、星实榈油或它们的任何组合。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是巴拉西油。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是椰子油。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是羽叶棕榈油。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是棕榈仁油。在一些实施方案中，包含中链脂肪酸的甘油三酯是星实榈油。
在一些实施方案中，耳用药物制剂具有足以使注射到耳中的治疗剂稳定的量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂具有足以提供足够的在耳中的保留时间的量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳是外耳、中耳或内耳。在一些实施方案中，耳用药物制剂具有足以提供治疗剂的持续释放的量的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用制剂具有足以允许制剂经由细规格的针头递送的量的甘油三酯。
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约50％至约99.9％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约55％至约99.9％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约60％至约99.9％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约65％至约99.9％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约70％至约99.9％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约75％至约99.9％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约80％至约99.9％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约85％至约99.9％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约90％至约99.9％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约95％至约99.9％的甘油三酯。
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约50％至约99.99％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约55％至约99.99％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约60％至约99.99％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约65％至约99.99％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约70％至约99.99％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约75％至约99.99％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约80％至约99.99％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约85％至约99.99％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约90％至约99.99％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约95％至约99.99％的甘油三酯。
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约50％至约95％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约55％至约95％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约60％至约95％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约65％至约95％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约70％至约95％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约75％至约95％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约80％至约95％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约85％至约95％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约90％至约95％的甘油三酯。
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约50％至约55％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约55％至约60％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约60％至约65％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约65％至约70％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约70％至约75％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约75％至约80％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约80％至约85％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约85％至约90％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约90％至约95％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约95％至约99％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约95％至约99.9％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约95％至约99.99％的甘油三酯。
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约50％至约60％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约60％至约70％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约70％至约80％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约80％至约90％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约90％至约99％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约90％至约99.9％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约90％至约99.99％的甘油三酯。
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约50％、约51％、约52％、约53％、约54％、约55％、约56％、约57％、约58％、约59％、约60％、约61％、约62％、约63％、约64％、约65％、约66％、约67％、约68％、约69％、约70％、约71％、约72％、约73％、约74％、约75％、约76％、约77％、约78％、约79％、约80％、约81％、约82％、约83％、约84％、约85％、约86％、约87％、约88％、约89％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％或约99％的甘油三酯。
在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约50％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约51％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约52％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约53％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约54％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约55％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约56％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约57％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约58％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约59％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约60％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约61％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约62％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约63％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约64％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约65％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约66％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约67％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约68％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约69％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约70％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约71％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约72％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约73％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约74％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约75％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约76％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约77％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约78％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约79％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约80％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约81％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约82％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约83％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约84％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约85％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约86％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约87％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约88％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约89％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约90％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约91％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约92％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约93％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约94％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约95％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约96％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约97％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约98％的甘油三酯。在一些实施方案中，耳用药物制剂包含按重量计约99％的甘油三酯。
在一些实施方案中，本文所述的任一种耳用制剂和组合物中的甘油三酯用本文公开的制剂或组合物中的甘油三酯的相应量的至少一种以下组分替代：矿物油或任何相应的高级烷烃；凡士林(石油冻)；不同分子量的硅油(聚二甲基硅氧烷)；溶解于本文公开的任何油中的蜂蜡。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物还包含至少一种粘度调节剂。在一些实施方案中，所述至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或它们的组合。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚维酮。在一些实施方案中，粘度调节剂是卡波姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是泊洛沙姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅和聚维酮。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅和卡波姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅和泊洛沙姆。在一些实施方案中，泊洛沙姆是P407。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约40％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约35％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约30％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约25％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约20％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约15％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约10％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约7％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约5％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约3％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约2％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约1％的聚维酮。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.02％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.03％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.04％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.05％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.06％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.07％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.08％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.09％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.1％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.2％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.3％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.4％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.5％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.6％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.7％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.8％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.9％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约2％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约3％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约4％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约5％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约6％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约7％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约8％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约9％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约10％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约11％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约12％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约13％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约14％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约15％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约16％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约17％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约18％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约19％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约20％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约25％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约30％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约35％的聚维酮。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约40％的聚维酮。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约40％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约35％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约30％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约25％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约20％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约15％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约10％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约7％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约5％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约3％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约2％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约1％的卡波姆。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.02％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.03％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.04％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.05％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.06％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.07％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.08％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.09％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.1％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.2％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.3％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.4％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.5％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.6％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.7％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.8％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.9％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约2％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约3％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约4％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约5％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约6％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约7％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约8％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约9％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约10％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约11％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约12％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约13％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约14％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约15％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约16％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约17％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约18％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约19％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约20％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约25％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约30％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约35％的卡波姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约40％的卡波姆。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约40％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约35％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约30％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约25％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约20％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约15％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约10％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约7％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约5％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约3％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约2％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约1％的泊洛沙姆。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.02％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.03％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.04％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.05％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.06％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.07％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.08％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.09％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.1％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.2％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.3％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.4％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.5％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.6％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.7％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.8％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.9％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约2％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约3％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约4％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约5％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约6％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约7％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约8％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约9％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约10％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约11％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约12％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约13％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约14％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约15％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约16％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约17％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约18％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约19％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约20％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约25％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约30％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约35％的泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约40％的泊洛沙姆。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约20％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约15％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约10％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约7％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约5％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约3％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约2％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约1％的二氧化硅。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.02％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.03％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.04％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.05％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.06％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.07％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.08％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.09％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.1％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.2％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.3％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.4％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.5％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.6％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.7％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.8％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.9％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约2％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约3％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约4％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约5％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约6％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约7％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约8％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约9％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约10％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约11％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约12％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约13％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约14％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约15％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约16％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约17％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约18％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约19％的二氧化硅。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约20％的二氧化硅。
在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚合物，如聚维酮、卡波姆或泊洛沙姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是多糖，如右旋糖、藻酸盐或透明质酸。在一些实施方案中，粘度调节剂是基于纤维素的，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(HPMCAS)和非结晶纤维素。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚乙烯醇(PVA)。在一些实施方案中，粘度调节剂是基于聚乙二醇(PEG)的。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约40％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约35％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约30％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约25％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约20％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约15％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约10％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约7％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约5％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约3％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约2％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约1％的一种或多种粘度调节剂。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.02％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.03％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.04％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.05％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.06％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.07％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.08％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.09％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.1％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.2％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.3％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.4％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.5％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.6％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.7％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.8％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.9％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约2％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约3％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约4％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约5％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约6％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约7％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约8％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约9％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约10％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约11％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约12％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约13％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约14％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约15％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约16％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约17％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约18％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约19％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约20％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约25％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约30％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约35％的一种或多种粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约40％的一种或多种粘度调节剂。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂和组合物还包含胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约40％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约35％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约30％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约25％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约20％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约15％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约10％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约7％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约5％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约3％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约2％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约1％的胆固醇。
在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.01％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.02％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.03％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.04％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.05％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.06％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.07％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.08％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.09％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.1％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.2％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.3％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.4％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.5％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.6％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.7％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.8％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约0.9％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约1％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约2％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约3％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约4％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约5％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约6％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约7％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约8％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约9％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约10％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约11％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约12％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约13％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约14％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约15％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约16％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约17％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约18％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约19％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约20％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约25％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约30％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约35％的胆固醇。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含按重量计约40％的胆固醇。
在一些实施方案中，甘油三酯是长链甘油三酯和中链甘油三酯的混合物。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约0.01:99.99至约99.99:0.01。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约0.1:99.9至约99.9:0.1。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约0.1:99.9。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约0.5:99.5。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约1.0:99.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约5.0:95.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约10.0:80.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约15.0:85.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约20.0:80.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约25.0:75.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约30.0:70.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约35.0:65.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约40.0:60.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约45.0:55.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约50.0:50.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约55.0:45.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约60.0:40.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约65.0:35.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约70.0:30.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约75.0:25.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约80.0:20.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约85.0:15.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约90.0:10.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约95.0:5.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约99.0:1.0。在一些实施方案中，长链甘油三酯与中链甘油三酯的比率为约99.9:0.1。
长链甘油三酯(LCT)是衍生自甘油和至少两个长链脂肪酸的甘油三酯。在一些实施方案中，甘油三酯衍生自甘油和三个长链脂肪酸。在一些实施方案中，甘油三酯衍生自甘油、两个长链脂肪酸和一个中链脂肪酸。
在一些实施方案中，长链甘油三酯衍生自甘油和至少两个长链脂肪酸。在一些实施方案中，每个长链脂肪酸在碳链中独立地包含多于12个碳原子。在一些实施方案中，每个长链脂肪酸在碳链中独立地包含13至38个碳原子。在一些实施方案中，长链脂肪酸是饱和长链脂肪酸、不饱和长链脂肪酸或它们的组合。在一些实施方案中，每个长链脂肪酸在碳链中独立地包含13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个、24个、25个、26个、27个、28个、29个、30个、31个、32个、33个、34个、35个、36个、37个或38个碳原子。在一些实施方案中，每个长链脂肪酸在碳链中独立地包含13至24个碳原子。在一些实施方案中，长链脂肪酸是饱和长链脂肪酸、不饱和长链脂肪酸或它们的组合。在一些实施方案中，每个长链脂肪酸在碳链中独立地包含13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个、22个、23个或24个碳原子。在一些实施方案中，每个长链脂肪酸在碳链中独立地包含13至22个碳原子。在一些实施方案中，长链脂肪酸是饱和长链脂肪酸、不饱和长链脂肪酸或它们的组合。在一些实施方案中，每个长链脂肪酸在碳链中独立地包含13个、14个、15个、16个、17个、18个、19个、20个、21个或22个碳原子。
在一些实施方案中，每个长链脂肪酸独立地是十三酸(十三烷酸)、肉豆蔻酸(十四烷酸)、十五酸(十五烷酸)、棕榈酸(十六烷酸)、珠光脂酸(十七烷酸)、硬脂酸(十八烷酸)、十九酸(十九烷酸)、花生酸(二十烷酸)、二十一酸(二十一烷酸)、山嵛酸(二十二烷酸)、二十三酸(二十三烷酸)、木蜡酸(二十四烷酸)、二十五酸(二十五烷酸)、蜡酸(二十六烷酸)、二十七酸(二十七烷酸)、褐煤酸(二十八烷酸)、二十九酸(二十九烷酸)、蜂花酸(三十烷酸)、三十一酸(三十一烷酸)、虫漆蜡酸(三十二烷酸)、叶虱酸(三十三烷酸)、格地酸(geddic acid)(三十四烷酸)、蜡塑酸(三十五烷酸)、三十六酸(三十六烷酸)、三十七烷酸(三十七烷酸)或三十八烷酸。
在一些实施方案中，每个长链脂肪酸独立地是α-亚麻酸、十八碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、亚油酸、γ-亚麻酸、二高-γ-亚麻酸、花生四烯酸、二十二碳四烯酸、棕榈油酸、异油酸、二十烯酸、油酸、反油酸、巨头鲸鱼酸、芥酸、神经酸或二十碳三烯酸。
在一些实施方案中，基于甘油三酯的耳用药物制剂具有足以使注射到耳中的治疗剂稳定的量的甘油三酯。在一些实施方案中，注射是到外耳中。在一些实施方案中，注射是到中耳中。在一些实施方案中，注射为鼓室内。在一些实施方案中，注射是到内耳中。在一些实施方案中，基于甘油三酯的耳用药物制剂具有足以提供足够的在耳中的保留时间的量的甘油三酯。在一些实施方案中，足够的在耳中的保留时间是针对中耳而言的。在一些实施方案中，足够的在耳中的保留时间是针对内耳而言的。在一些实施方案中，足够的在耳中的保留时间是针对外耳而言的。在一些实施方案中，外耳是外耳道、鼓膜的外表面或它们的组合。在一些实施方案中，外耳是外耳道。在一些实施方案中，基于甘油三酯的耳用药物制剂具有足以提供治疗剂的持续释放的量的甘油三酯。在一些实施方案中，治疗剂的持续释放是在外耳中。在一些实施方案中，治疗剂的持续释放是在中耳中。在一些实施方案中，治疗剂的持续释放是在内耳中。
耳可接受的制剂/组合物
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物是增稠液体制剂或组合物。本文所述的耳用制剂或组合物是悬浮液制剂或组合物。本文所述的耳用制剂或组合物是溶液制剂或组合物。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物具有比水性液体组合物更大的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有大于1cP(厘泊)的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有至少约10cP、约20cP、约30cP、约40cP、约50cP、约60cP、约70cP、约80cP、约90cP、约100cP、约200cP、约300cP、约400cP、约500cP、约600cP、约700cP、约800cP、约900cP、约1,000cP、约2,000cP、约3,000cP、约4,000cP、约5,000cP、约6,000cP、约7,000cP、约8,000cP、约9,000cP、约10,000cP、约15,000cP或约20,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有小于约1,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有小于约10,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约2cP至约250,000cP、约2cP至约100,000cP、约2cP至约50,000cP、约2cP至约25,000cP、约2cP至约10,000cP、约2cP至约5,000cP、约2cP至约1,000cP、约2cP至约500cP、约2cP至约250cP、约2cP至约100cP、约2cP至约90cP、约2cP至约80cP、约2cP至约70cP、约2cP至约60cP、约2cP至约50cP、约2cP至约40cP、约2cP至约30cP、约2cP至约20cP、或约2cP至约10cP的粘度。在一些实施方案中，液体制剂或组合物具有约2cP、约5cP、约10cP、约20cP、约30cP、约40cP、约50cP、约60cP、约70cP、约80cP、约90cP、约100cP、约200cP、约300cP、约400cP、约500cP、约600cP、约700cP、约800cP、约900cP、约1,000cP、约5,000cP、约10,000cP、约20,000cP、约50,000cP、约100,000cP或约250,000cP的粘度。
在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cP至约20,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cP至约10,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cP至约5,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cP至约1,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cP至约500cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cP至约250cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cP至约100cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cP至约50cP的粘度。
在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约20cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约30cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约40cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约50cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约60cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约70cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约80cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约90cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约100cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约150cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约200cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约250cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约300cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约350cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约400cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约450cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约500cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约550cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约600cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约650cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约700cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约750cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约800cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约850cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约900cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约950cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约1,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约1,500cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约2,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约2,500cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约3,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约3,500cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约4,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约4,500cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约5,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约5,500cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约6,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约6,500cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约7,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约7,500cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约8,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约8,500cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约9,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约9,500cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约10,000cP的粘度。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约20,000cP的粘度。
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含至少一种为耳用制剂或组合物提供以下粘度的粘度调节剂：至少约10cP、约20cP、约30cP、约40cP、约50cP、约60cP、约70cP、约80cP、约90cP、约100cP、约200cP、约300cP、约400cP、约500cP、约600cP、约700cP、约800cP、约900cP、约1000cP、约2,000cP、约3,000cP、约4,000cP、约5,000cP、约6,000cP、约7,000cP、约8,000cP、约9,000cP、约10,000cP、约15,000cP或约20,000cP。在一些实施方案中，制剂或组合物包含至少一种为耳用制剂或组合物提供小于约1,000cP的粘度的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含至少一种为耳用制剂或组合物提供小于约10,000cP的粘度的粘度调节剂。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含至少一种为耳用制剂或组合物提供以下粘度的粘度调节剂：约2cP至约250,000cP、约2cP至约100,000cP、约2cP至约50,000cP、约2cP至约25,000cP、约2cP至约10,000cP、约2cP至约5,000cP、约2cP至约1,000cP、约2cP至约500cP、约2cP至约250cP、约2cP至约100cP、约2cP至约90cP、约2cP至约80cP、约2cP至约70cP、约2cP至约60cP、约2cP至约50cP、约2cP至约40cP、约2cP至约30cP、约2cP至约20cP、或约2cP至约10cP。在一些实施方案中，耳用制剂或组合物包含至少一种为耳用制剂或组合物提供以下粘度的粘度调节剂：约2cP、约5cP、约10cP、约20cP、约30cP、约40cP、约50cP、约60cP、约70cP、约80cP、约90cP、约100cP、约200cP、约300cP、约400cP、约500cP、约600cP、约700cP、约800cP、约900cP、约1,000cP、约5,000cP、约10,000cP、约20,000cP、约50,000cP、约100,000cP或约250,000cP。在一些实施方案中，粘度调节剂不是泊洛沙姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是泊洛沙姆。在一些实施方案中，泊洛沙姆是P407。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚维酮。在一些实施方案中，粘度调节剂是卡波姆。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚合物。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅、泊洛沙姆、卡波姆、聚维酮或它们的组合。在一些实施方案中，粘度调节剂是多糖，如右旋糖、藻酸盐或透明质酸。在一些实施方案中，粘度调节剂是基于纤维素的，如羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素乙酸硬脂酸酯(HPMCAS)和非结晶纤维素。在一些实施方案中，粘度调节剂是聚乙烯醇(PVA)。在一些实施方案中，粘度调节剂是基于聚乙二醇(PEG)的。在一些实施方案中，粘度调节剂是二氧化硅、泊洛沙姆、卡波姆、聚维酮、多糖、基于纤维素的、聚乙烯醇、聚乙二醇或它们的组合。在一些实施方案中，粘度调节剂是油。在一些实施方案中，粘度调节剂是蜂蜡。在一些实施方案中，粘度调节剂是凡士林。在一些实施方案中，粘度调节剂是石油冻(petroleum jelly)。在一些实施方案中，粘度调节剂是12-羟基硬脂酸。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约80％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约50％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约20％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约15％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约10％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约9％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约8％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约7％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约6％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约5％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约4％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约3％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约2％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％至约1％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.1％至约80％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.1％至约50％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.1％至约20％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.1％至约10％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.1％至约5％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约1％至约80％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约1％至约50％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约1％至约20％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约1％至约10％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约1％至约5％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计约0.01％、约0.05％、约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.6％、约0.7％、约0.8％、约0.9％、约1.0％、约2％、约3％、约4％、约5％、约6％、约7％、约8％、约9％、约10％、约11％、约12％、约13％、约14％、约15％、约16％、约17％、约18％、约19％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计大于约0.01％、大于约0.05％、大于约0.1％、大于约0.2％、大于约0.3％、大于约0.4％、大于约0.5％、大于约0.6％、大于约0.7％、大于约0.8％、大于约0.9％、大于约1.0％、大于约2％、大于约3％、大于约4％、大于约5％、大于约6％、大于约7％、大于约8％、大于约9％、大于约10％、大于约11％、大于约12％、大于约13％、大于约14％、大于约15％、大于约16％、大于约17％、大于约18％、大于约19％、大于约20％、大于约25％、大于约30％、大于约35％、大于约40％、大于约45％、大于约50％、大于约55％、大于约60％、大于约65％、大于约70％、大于约75％、大于约80％、大于约85％、大于约90％的粘度调节剂。在一些实施方案中，制剂或组合物包含按重量计小于约0.01％、小于约0.05％、小于约0.1％、小于约0.2％、小于约0.3％、小于约0.4％、小于约0.5％、小于约0.6％、小于约0.7％、小于约0.8％、小于约0.9％、小于约1.0％、小于约2％、小于约3％、小于约4％、小于约5％、小于约6％、小于约7％、小于约8％、小于约9％、小于约10％、小于约11％、小于约12％、小于约13％、小于约14％、小于约15％、小于约16％、小于约17％、小于约18％、小于约19％、小于约20％、小于约25％、小于约30％、小于约35％、小于约40％、小于约45％、小于约50％、小于约55％、小于约60％、小于约65％、小于约70％、小于约75％、小于约80％、小于约85％、小于约90％的粘度调节剂。
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于10％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于9％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于8％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于7％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于6％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于5％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于4％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于3％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于2％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于1％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于0.5％的水。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于0.1％的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约50ppm的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约25ppm的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约20ppm的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约10ppm的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约5ppm的水。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约1ppm的水。
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含泊洛沙姆。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含泊洛沙姆407。
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含C1-C6醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于10％的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于9％的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于8％的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于7％的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于6％的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于5％的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于4％的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于3％的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于2％的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于1％的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于0.5％的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于0.1％的C1-C6醇或C1-C6二醇。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约50ppm的C1-C6醇或C1-C6二醇中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约25ppm的C1-C6醇或C1-C6二醇中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约20ppm的C1-C6醇或C1-C6二醇中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约10ppm的C1-C6醇或C1-C6二醇中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约5ppm的C1-C6醇或C1-C6二醇中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约1ppm的C1-C6醇或C1-C6二醇中的每一者。
在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含C1-C4醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂不含或基本上不含C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于10％的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于9％的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于8％的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于7％的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于6％的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于5％的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于4％的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于3％的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于2％的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于1％的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于0.5％的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，耳用组合物或制剂包含按重量计小于0.1％的C1-C4醇或C1-C4二醇。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约50ppm的C1-C4醇或C1-C4二醇中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约25ppm的C1-C4醇或C1-C4二醇中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约20ppm的C1-C4醇或C1-C4二醇中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约10ppm的C1-C4醇或C1-C4二醇中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约5ppm的C1-C4醇或C1-C4二醇中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约1ppm的C1-C4醇或C1-C4二醇中的每一者。
举非限制性实例而言，当配制用于施用至耳的剂时，应限制、减少或消除以下常用溶剂的使用：醇、丙二醇和环己烷。因此，在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂不含或基本上不含醇、丙二醇和环己烷。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约50ppm的醇、丙二醇和环己烷中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约25ppm的醇、丙二醇和环己烷中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约20ppm的醇、丙二醇和环己烷中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约10ppm的醇、丙二醇和环己烷中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约5ppm的醇、丙二醇和环己烷中的每一者。在一些实施方案中，本文公开的耳用组合物或制剂包含小于约1ppm的醇、丙二醇和环己烷中的每一者。
在一些实施方案中，治疗剂或其药学上可接受的前药或盐是多颗粒的。在一些实施方案中，治疗剂或其药学上可接受的前药或盐是基本上微粒化颗粒的形式。在一些实施方案中，治疗剂或其药学上可接受的前药或盐基本上溶解于耳用药物制剂或组合物中。
泊洛沙姆
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物还包含泊洛沙姆。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物不含或基本上不含泊洛沙姆。泊洛沙姆的一个实例包括泊洛沙姆407(PF-127)，其是由聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物组成的非离子表面活性剂。其他常用的泊洛沙姆还包括但不限于188(F-68级)、237(F-87级)、338(F-108级)。
在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物包含PF-127、188(F-68级)、237(F-87级)或338(F-108级)。在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物包含泊洛沙姆407。
在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物不含或基本上不含PF-127、188(F-68级)、237(F-87级)或338(F-108级)。在一些实施方案中，此处公开的耳用制剂或组合物不含或基本上不含泊洛沙姆407。
在某些实施方案中，增稠剂(即，粘度增强剂或粘度调节剂)也用于本文呈现的耳用制剂或组合物中。在一些实施方案中，增稠剂是基于纤维素的增稠剂。在一些情况下，增稠剂的添加引入了扩散屏障并降低了治疗剂的释放速率。在一些实施方案中，增稠剂或粘度增强剂或粘度调节剂不是泊洛沙姆。在一些实施方案中，增稠剂或粘度增强剂或粘度调节剂不是泊洛沙姆407。在一些实施方案中，增稠剂或粘度增强剂或粘度调节剂是泊洛沙姆。在一些实施方案中，增稠剂或粘度增强剂或粘度调节剂是泊洛沙姆407。
在一些实施方案中，本文公开的耳用制剂或组合物除了缓冲剂之外，还包含防腐剂、助溶剂、悬浮剂、粘度增强剂、离子强度和重量摩尔渗透压浓度调节剂以及其他赋形剂。用于药物递送媒介物的合适的水溶性防腐剂是亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、硫代硫酸钾、抗坏血酸盐、苯扎氯铵、氯丁醇、硫柳汞、对羟基苯甲酸酯类、苯甲醇、苯乙醇等。这些剂通常以按重量计约0.001％至约5％的量存在，并且优选以按重量计约0.01％至约2％的量存在。
合适的水溶性缓冲剂是碱金属或碱土金属碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐等，如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠和氨丁三醇(TRIS)。这些剂以足以将体系的pH维持在7.4±0.2并优选维持在7.4的量存在。因此，在一些情况下，按照总组合物的重量计，缓冲剂多达5％。
在一些实施方案中，助溶剂用于提高药物溶解度；然而，一些药物是不可溶的。
粘膜粘附性赋形剂
在一些实施方案中，通过将粘膜粘附性卡波姆如Carbopol 934P掺入组合物，将粘膜粘附特性赋予本文公开的耳用制剂(Majithiya等人,AAPS PharmSciTech(2006),7(3),p.E1；EP0551626)。
术语“粘膜粘附”通常用于与生物膜的粘蛋白层结合的物质。作为粘膜粘附性聚合物，聚合物应具有一些一般的生理化学特征，如具有许多氢键形成基团的主要为阴离子的亲水性、适于润湿粘液/粘膜组织表面的表面性质以及足以渗透粘液网络的柔韧性。在一些实施方案中，本文所述的粘膜粘附性制剂或组合物粘附至圆窗和/或卵圆窗和/或任何内耳结构。在一些实施方案中，粘膜粘附剂粘附至圆窗膜。在一些实施方案中，粘膜粘附剂是圆窗膜粘膜粘附剂。
粘膜粘附剂包括但不限于至少一种可溶性聚乙烯吡咯烷酮聚合物(PVP)；可水溶胀性纤维状交联羧基功能聚合物；交联聚(丙烯酸)(例如Carbopol 947P)；卡波姆均聚物；卡波姆共聚物；亲水性多糖胶、麦芽糖糊精、交联的藻酸胶凝胶、可水分散性聚羧化乙烯基聚合物，选自由二氧化钛、二氧化硅和粘土组成的组的至少两种微粒组分，或它们的混合物。在一些实施方案中，粘膜粘附剂与粘度增加赋形剂联合使用或单独使用，以增加组合物与粘膜层的相互作用。在一个非限制性实例中，粘膜粘附剂是麦芽糖糊精和/或藻酸胶。本领域普通技术人员将认识到，赋予制剂或组合物的粘膜粘附特性的水平应足够以包覆粘膜的量将有效量的组合物递送至例如圆窗的粘膜，且然后将组合物递送至受影响区域，仅举例而言，受影响区域包括内耳的前庭和/或耳蜗结构。本领域普通技术人员能够确定本文提供的组合物的粘膜粘附特性，并因此确定适当的范围。一种用于确定足够的粘膜粘附性的方法包括监测组合物与粘膜层的相互作用的变化，包括但不限于在赋形剂的不存在和存在下测量组合物的停留时间或保留时间的变化。
粘膜粘附剂已在例如美国专利第6,638,521号、第6,562,363号、第6,509,028号、第6,348,502号、第6,319,513号、第6,306,789号、第5,814,330号和第4,900,552号中描述，所述美国专利各自特此通过引用整体并入。
在一个非限制性实例中，粘膜粘附剂是麦芽糖糊精。麦芽糖糊精是由衍生自玉米、马铃薯、小麦或其他植物产品的淀粉水解产生的碳水化合物。麦芽糖糊精单独使用或与其他粘膜粘附剂联合使用，以将粘膜粘附特性赋予本文公开的制剂或组合物。在一个实施方案中，麦芽糖糊精和卡波普(carbopol)聚合物的组合用于增加本文公开的制剂或组合物的粘膜粘附特性。
在另一个非限制性实例中，粘膜粘附剂是例如选自二氧化钛、二氧化硅和粘土的至少两种微粒组分，其中在施用前不用任何液体进一步稀释组合物，并且二氧化硅(如果存在的话)的水平是按重量计组合物的约3％至约15％。二氧化硅(如果存在的话)选自由热解法二氧化硅、沉淀二氧化硅、凝聚二氧化硅、凝胶二氧化硅以及它们的混合物组成的组。粘土(如果存在的话)是高岭土矿物、蛇纹石矿物、蒙皂石、伊利石或它们的混合物。例如，粘土是锂皂石、膨润土、锂蒙脱石、皂石、蒙脱石或它们的混合物。
在一个非限制性实例中，粘膜粘附剂是麦芽糖糊精。麦芽糖糊精是由任选地衍生自玉米、马铃薯、小麦或其他植物产品的淀粉水解产生的碳水化合物。任选地，麦芽糖糊精单独使用或与其他粘膜粘附剂联合使用，以将粘膜粘附特性赋予本文公开的制剂。在一个实施方案中，麦芽糖糊精和卡波普(carbopol)聚合物的组合用于增加本文公开的制剂或装置的膜粘膜粘附特性。
在另一个实施方案中，膜粘膜粘附剂是烷基糖苷和/或糖烷基酯。如本文所用，“烷基糖苷”意指包含连接至疏水性烷基的任何亲水性糖(例如蔗糖、麦芽糖或葡萄糖)的化合物。在一些实施方案中，圆窗膜粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷包含通过酰胺键、胺键、氨基甲酸酯键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、糖苷键、硫代糖苷键和/或酰脲键与疏水性烷基(例如，包含约6至约25个碳原子的烷基)连接的糖。在一些实施方案中，圆窗膜粘膜粘附剂是己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-、十八烷基α-D-或十八烷基β-D-麦芽糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-、十八烷基α-D-或十八烷基β-D-葡糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-、十八烷基α-D-或十八烷基β-D-蔗糖苷；己基-、庚基-、辛基-、十二烷基-、十三烷基-或十四烷基-β-D-硫代麦芽糖苷；十二烷基麦芽糖苷；庚基-或辛基-1-硫代-α-或β-D-吡喃葡萄糖苷；烷基硫代蔗糖；烷基麦芽三糖苷；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺；帕拉金糖(palatinose)或异麦芽胺(isomaltamine)通过酰胺键与烷基链连接的衍生物，以及异麦芽胺通过尿素与烷基链连接的衍生物；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰脲、以及蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺，或它们的任何组合。在一些实施方案中，粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷是通过糖苷键与9-16个碳原子的烷基链连接的麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或它们的组合(例如，壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基蔗糖苷；壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基葡糖苷；以及壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基麦芽糖苷)。在一些实施方案中，粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷和十四烷基麦芽糖苷。
在一些实施方案中，粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷是具有至少一个葡萄糖的二糖。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含α-D-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷和/或正十四烷基-4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷的表面活性剂。在一些实施方案中，粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷在纯水中或在水溶液中具有小于约1mM的临界胶束浓度(CMC)。在一些实施方案中，粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷内的氧原子被硫原子取代。在一些实施方案中，粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷是β端基异构体。在一些实施方案中，粘膜粘附剂是烷基糖苷，其中烷基糖苷包含90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.5％或99.9％的β端基异构体。
稳定剂
在一个实施方案中，稳定剂选自，例如，脂肪酸、脂肪醇、醇、长链脂肪酸酯、长链醚、脂肪酸的亲水性衍生物、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醚、聚乙烯醇、烃、疏水性聚合物、吸湿性聚合物以及它们的组合。在一些实施方案中，还使用稳定剂的酰胺类似物。在其他实施方案中，所选择的稳定剂改变制剂或组合物的疏水性(例如油酸、蜡)，或改善制剂或组合物中多种组分的混合(例如，乙醇)，控制配方中的水分含量(例如，PVP或聚乙烯吡咯烷酮)，控制相的流动性(具有高于室温的熔点的物质，如长链脂肪酸、醇、酯、醚、酰胺等或它们的混合物；蜡)，和/或改善配方与包封材料的相容性(例如，油酸或蜡)。在另一个实施方案中，这些稳定剂中的一些用作溶剂/助溶剂(例如，乙醇)。在其他实施方案中，稳定剂以足以抑制活性药物成分的降解的量存在。此类稳定剂的实例包括但不限于：(a)约0.5％w/v至约2％w/v的甘油，(b)约0.1％w/v至约1％w/v的甲硫氨酸，(c)约0.1％w/v至约2％w/v的一硫代甘油，(d)约1mM至约10mM的EDTA，(e)约0.01％w/v至约2％w/v的抗坏血酸，(f)0.003％w/v至约0.02％w/v的聚山梨醇酯80，(g)0.001％w/v至约0.05％w/v的聚山梨醇酯20，(h)精氨酸，(i)肝素，(j)硫酸右旋糖，(k)环糊精，(l)戊聚糖多硫酸酯和其他类肝素，(m)二价阳离子，如镁和锌；或(n)它们的组合。
在一些实施方案中，稳定剂是二氧化硅。在一些实施方案中，二氧化硅是悬浮液制剂中的稳定剂。在一些实施方案中，二氧化硅是抗结块剂(即防止团块形成的剂)。在一些实施方案中，二氧化硅是使悬浮液制剂稳定的抗结块剂(即防止团块形成的剂)。在一些实施方案中，稳定剂是抗结块剂。
在一些实施方案中，稳定剂是卡波姆。在一些实施方案中，卡波姆是针对带正电荷的蛋白质的络合剂。在一些实施方案中，络合物中带正电荷的蛋白质具有降低的溶解度，并因此从制剂缓慢释放。
在一些实施方案中，稳定剂是络合剂。在一些实施方案中，稳定剂与治疗剂相互作用以形成络合物。在一些实施方案中，稳定剂是蛋白质络合剂。在一些实施方案中，蛋白质络合剂是具有与蛋白质治疗剂的电荷相反的电荷的聚合物。在一些实施方案中，聚合物是卡波姆或藻酸盐。在一些实施方案中，稳定剂与蛋白质治疗剂形成络合物，其降低蛋白质治疗剂的溶解度。在一些实施方案中，稳定剂与蛋白质治疗剂形成络合物，其提供蛋白质治疗剂的缓慢释放。在一些实施方案中，稳定剂与蛋白质治疗剂形成络合物，其提供蛋白质治疗剂的持续释放。
在一些实施方案中，稳定剂是中性聚合物。中性聚合物的实例包括但不限于聚维酮、泊洛沙姆和HMPC。在一些实施方案中，中性聚合物形成包封治疗剂并提供治疗剂的缓慢释放的聚合物基质。在一些实施方案中，中性聚合物形成包封治疗剂并提供治疗剂的持续释放的聚合物基质。
另外的可用的耳可接受的制剂或组合物包含一种或更多种抗聚集添加剂，以通过降低蛋白质聚集速率增强耳用制剂或组合物的稳定性。所选择的抗聚集添加剂取决于治疗剂或耳用剂(例如抗TNF抗体)所暴露于的条件的性质。例如，某些经历搅拌和热应力的制剂或组合物需要与经历冻干和重构的制剂不同的抗聚集添加剂。仅举例而言，可用的抗聚集添加剂包括尿素、氯化胍、简单氨基酸(如甘氨酸或精氨酸)、糖、多元醇、聚山梨醇酯、聚合物(如聚乙二醇和右旋糖)、烷基糖(如烷基糖苷)以及表面活性剂。
在需要时，其他可用的制剂或组合物包含一种或更多种抗氧化剂以增强化学稳定性。仅举例而言，合适的抗氧化剂包括抗坏血酸和焦亚硫酸钠。在一个实施方案中，抗氧化剂选自金属螯合剂、含巯醇化合物和其他一般稳定剂。
其他可用的制剂或组合物包含一种或更多种表面活性剂以增强物理稳定性或用于其他目的。合适的非离子表面活性剂包括聚氧乙烯脂肪酸甘油酯和植物油，例如聚氧乙烯(60)氢化蓖麻油；以及聚氧乙烯烷基醚和烷基苯基醚，例如辛苯昔醇10、辛苯昔醇40。
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂或组合物在至少约1天、至少约2天、至少约3天、至少约4天、至少约5天、至少约6天、至少约1周、至少约2周、至少约3周、至少约4周、至少约5周、至少约6周、至少约7周、至少约8周、至少约1个月、至少约2个月、至少约3个月、至少约4个月、至少约5个月或至少约6个月的任何时间段内在化合物降解方面是稳定的。在其他实施方案中，本文所述的制剂或组合物在至少约1周的时间段内在化合物降解方面是稳定的。本文还描述了在至少约1个月的时间段内在化合物降解方面稳定的制剂或组合物。
在其他实施方案中，另外的表面活性剂(助表面活性剂)和/或缓冲剂与本文先前描述的一种或更多种药学上可接受的媒介物组合，使得该表面活性剂和/或缓冲剂将产品维持在关于稳定性的最佳pH。合适的助表面活性剂包括但不限于：a)天然和合成的亲脂性剂，例如磷脂、胆固醇和胆固醇脂肪酸酯及其衍生物；b)非离子表面活性剂，包括例如聚氧乙烯脂肪醇酯、脱水山梨醇脂肪酸酯(Spans)、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯(例如，聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单油酸酯(吐温80)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单硬脂酸酯(吐温60)、聚氧乙烯(20)脱水山梨醇单月桂酸酯(吐温20)和其他吐温)、脱水山梨醇酯、甘油酯(例如，Myrj和三乙酸甘油酯(三醋精))、聚乙二醇、鲸蜡醇、十六十八醇(cetostearyl alcohol)、硬脂醇、聚山梨醇酯80、泊洛沙姆、泊洛沙胺、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(例如，
Figure BDA0003709728170001661
RH40、Cremphor A25、Cremphor A20、
Figure BDA0003709728170001671
EL)和其他Cremophor、磺基琥珀酸酯、烷基硫酸酯(SLS)；PEG甘油脂肪酸酯，如PEG-8甘油辛酸酯/癸酸酯(Labrasol)、PEG-4甘油辛酸酯/癸酸酯(Labrafac Hydro WL 1219)、PEG-32甘油月桂酸酯(Gelucire 444/14)、PEG-6甘油单油酸酯(Labrafil M 1944CS)、PEG-6甘油亚油酸酯(Labrafil M 2125CS)；丙二醇单脂肪酸酯和丙二醇二脂肪酸酯，如丙二醇月桂酸酯、丙二醇辛酸酯/癸酸酯；
Figure BDA0003709728170001672
700、抗坏血酸基-6-棕榈酸酯、硬脂胺、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯甘油三蓖麻油酸酯(polyoxethyleneglycerol triiricinoleate)及它们的任何组合或混合物；c)阴离子表面活性剂，包括但不限于羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、磺基琥珀酸钠、二辛基藻酸钠、烷基聚氧乙烯硫酸酯、十二烷基硫酸钠、三乙醇胺硬脂酸酯、月桂酸钾、胆盐及它们的任何组合或混合物；以及d)阳离子表面活性剂，如季铵化合物、苯扎氯铵、十六烷基三甲基溴化铵和月桂基二甲基苄基氯化铵。
在其他实施方案中，当在本公开的制剂或组合物中使用一种或多种助表面活性剂时，它们与例如药学上可接受的媒介物组合，并且以例如约0.1％至约20％、约0.5％至约10％范围的量存在于最终的制剂中。在一个实施方案中，表面活性剂具有0至20的HLB值。在另外的实施方案中，表面活性剂具有0至3、4至6、7至9、8至18、13至15、10至18的HLB值。
防腐剂
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物不含防腐剂。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物包含防腐剂。用于在本文公开的制剂或组合物中使用的合适的耳可接受的防腐剂包括但不限于苯甲酸、硼酸、对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、低级烷基醇(例如，乙醇、丁醇等)、季铵化合物、稳定的二氧化氯、汞制剂(如硼酸苯汞(merfen)和硫柳汞)、前述物质的混合物等。与本文公开的制剂一起使用的合适的防腐剂不具有耳毒性。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物不包含具有耳毒性的防腐剂。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物不包含苯扎氯铵或苄索氯铵。
在某些实施方案中，本文所述的任何耳用制剂或组合物具有小于0.5EU/kg、小于0.4EU/kg或小于0.3EU/kg的内毒素水平。在某些实施方案中，本文所述的任何耳用制剂或组合物具有每克制剂或组合物少于约60个菌落形成单位(CFU)、具有少于约50个菌落形成单位、具有少于约40个菌落形成单位、具有少于约30个菌落形成单位的微生物剂。在某些实施方案中，本文所述的任何控制释放制剂或组合物基本上不含热原。
在其他实施方案中，仅举例而言，防腐剂是在本文呈现的制剂或组合物内的抗微生物剂。在一个实施方案中，制剂或组合物包含防腐剂，仅举例而言，如对羟基苯甲酸甲酯。在另一个实施方案中，对羟基苯甲酸甲酯的浓度为约0.05％至约1.0％、约0.1％至约0.2％。在某些实施方案中，本文所述的任何耳相容性制剂中使用的防腐剂是抗氧化剂(如本文所述的，例如，丁羟甲苯(BHT)等)。在某些实施方案中，抗氧化防腐剂对内耳环境无毒和/或无刺激性。
载体
用于在本文所述的制剂或组合物中使用的合适的载体包括但不限于任何药学上可接受的溶剂。例如，合适的溶剂包括聚亚烷基二醇，如但不限于聚乙二醇(PEG)及其任何组合或混合物。在其他实施方案中，基质为药学上可接受的表面活性剂和溶剂的组合。
在一些实施方案中，其他赋形剂包括硬脂酰富马酸钠、二乙醇胺硫酸鲸蜡酯、异硬脂酸酯、聚乙氧基化蓖麻油、苯扎氯铵、壬基酚聚醚10、辛基酚聚醚9、十二烷基硫酸钠、脱水山梨醇酯(脱水山梨醇单月桂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、脱水山梨醇单棕榈酸酯、脱水山梨醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半油酸酯、脱水山梨醇三油酸酯、脱水山梨醇三硬脂酸酯、脱水山梨醇月桂酸酯、脱水山梨醇油酸酯、脱水山梨醇棕榈酸酯、脱水山梨醇硬脂酸酯、脱水山梨醇二油酸酯、脱水山梨醇倍半异硬脂酸酯、脱水山梨醇倍半硬脂酸酯、脱水山梨醇三异硬脂酸酯)、卵磷脂、磷脂、磷脂酰胆碱(c8-c18)、磷脂酰乙醇胺(c8-c18)、磷脂酰甘油(c8-c18)、它们的药学上可接受的盐，以及它们的组合或混合物。
在其他实施方案中，载体是聚乙二醇。可获得具有不同分子量的许多不同级别的聚乙二醇。例如，聚乙二醇可作为PEG 200；PEG 300；PEG 400；PEG 540(共混物)；PEG 600；PEG 900；PEG 1000；PEG 1450；PEG 1540；PEG 2000；PEG 3000；PEG 3350；PEG 4000；PEG4600和PEG 8000获得。出于本公开的目的，考虑在制备本文所述的制剂中使用所有级别的聚乙二醇。在一些实施方案中，用于制备本文所述的制剂的聚乙二醇是PEG 300。
在其他实施方案中，载体是聚山梨醇酯。聚山梨醇酯是脱水山梨醇酯的非离子表面活性剂。可用于本公开的聚山梨醇酯包括但不限于聚山梨醇酯20、聚山梨醇酯40、聚山梨醇酯60、聚山梨醇酯80(吐温80)以及它们的任何组合或混合物。在其他实施方案中，聚山梨醇酯80用作药学上可接受的载体。
在一个实施方案中，用于制备药物递送媒介物的水溶性的基于甘油的耳可接受的粘度增强的制剂包含至少一种活性剂，该活性剂含有至少约0.1％或更多的水溶性甘油化合物。在一些实施方案中，活性剂的百分比在总药物制剂的重量或体积的约1％和约95％之间、约5％和约80％之间、约10％和约60％或更多之间变化。在一些实施方案中，每种治疗上有用的制剂中的多于一种化合物的量以会在任何给定的化合物单位剂量中获得合适剂量的方式进行制备。本文考虑了如溶解度、生物利用度、生物半衰期、施用途径、产品储存期等因素以及其他药理学考虑因素。
如果需要，除了缓冲剂之外，耳可接受的药物凝胶还包含助溶剂(co-solvent)、防腐剂、助溶剂(cosolvent)、离子强度和重量摩尔渗透压浓度调节剂以及其他赋形剂。合适的耳可接受的水溶性缓冲剂是碱金属或碱土金属碳酸盐、磷酸盐、碳酸氢盐、柠檬酸盐、硼酸盐、乙酸盐、琥珀酸盐等，如磷酸钠、柠檬酸钠、硼酸钠、乙酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠和氨丁三醇(TRIS)。这些剂以足以将体系的pH维持在7.4±0.2并优选维持在7.4的量存在。因此，按照总制剂的重量计，缓冲剂多达5％。
助溶剂用于提高活性剂的溶解度，然而，一些活性剂是不可溶的。这些通常借助合适的悬浮剂或粘度增强剂悬浮于聚合物媒介物中。
此外，一些药物赋形剂、稀释剂或载体具有潜在的耳毒性。例如，苯扎氯铵是常见的防腐剂，具有耳毒性，因此如果被引入前庭或耳蜗结构中可能有害。在配制控制释放制剂时，建议避免或组合适当的赋形剂、稀释剂或载体以减少或消除制剂中潜在的耳毒性组分，或减少此类赋形剂、稀释剂或载体的量。任选地，控制释放制剂包含耳保护剂，如抗氧化剂、α硫辛酸、钙、磷霉素或铁螯合剂，以抵消由使用特定的治疗剂或赋形剂、稀释剂或载体而引起的潜在耳毒性作用。
在一些实施方案中，治疗上可接受的耳用制剂是：
Figure BDA0003709728170001701
Figure BDA0003709728170001711
除了硫普罗宁、青霉胺、二巯基丙醇、卡托二胺、呋喃硫胺、法莫替丁、半胱胺、噻苯达唑、二巯基丁二酸(succimer)、谷胱甘肽、巯基丙酮酸、硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物和/或赋形剂中的至少一者之外，本文公开的制剂可替代地涵盖耳保护剂，包括但不限于如抗氧化剂、α硫辛酸、钙、磷霉素或铁螯合剂等剂，以抵消由使用特定的治疗剂或赋形剂、稀释剂或载体而引起的潜在耳毒性作用。
在一些实施方案中，活性药物成分的百分比在总药物制剂或组合物的重量或体积的约0.01％和约20％之间、约0.01％和约10％之间、约0.01％和约5％或更多之间变化。在一些实施方案中，每种治疗上有用的制剂或组合物中的多于一种化合物的量以会在任何给定的化合物单位剂量中获得合适剂量的方式进行制备。本文考虑了如溶解度、生物利用度、生物半衰期、施用途径、产品储存期等因素以及其他药理学考虑因素，并且本文呈现了此类药物制剂或组合物的制备。
悬浮剂
在一个实施方案中，是药学上可接受的制剂或组合物中的活性药物成分，其中所述制剂或组合物包含至少一种悬浮剂。在一个实施方案中，是药学上可接受的凝胶制剂或组合物中的活性药物成分，其中所述制剂或组合物包含至少一种悬浮剂。
在一个实施方案中，至少一种治疗剂被包含在药学上可接受的粘度增强的制剂或组合物中，其中所述制剂或组合物还包含至少一种悬浮剂，其中所述悬浮剂有助于赋予所述制剂或组合物控制释放特性。在一些实施方案中，悬浮剂还用于增加耳可接受的治疗剂制剂或组合物的粘度。
仅举例而言，悬浮剂包括化合物，如聚乙烯吡咯烷酮，例如聚乙烯吡咯烷酮K12、聚乙烯吡咯烷酮K17、聚乙烯吡咯烷酮K25或聚乙烯吡咯烷酮K30；乙烯基吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物(S630)；聚乙二醇，例如具有约300至约6000、或约3350至约4000或约7000至约5400的分子量的聚乙二醇；羧甲基纤维素钠；甲基纤维素；羟丙基甲基纤维素；羟甲基纤维素乙酸硬脂酸酯；聚山梨醇酯-80；羟乙基纤维素；藻酸钠；树胶，如例如黄蓍胶和阿拉伯胶、瓜尔胶、黄原胶(包括黄原胶树胶)；糖；纤维素材料，如例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素；聚山梨醇酯-80；藻酸钠；聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯；聚乙氧基化脱水山梨醇单月桂酸酯；聚维酮等。在一些实施方案中，可用的水性悬浮液还包含作为悬浮剂的一种或更多种聚合物。可用的聚合物包括水溶性聚合物，如纤维素聚合物，例如，羟丙基甲基纤维素；以及水不溶性聚合物，如交联的含羧基聚合物。可用的聚合物还包括透明质酸。
在一个实施方案中，本公开提供了耳可接受的凝胶制剂，所述凝胶制剂在羟乙基纤维素凝胶中包含治疗有效量的活性剂。羟乙基纤维素(HEC)是作为干粉获得的，其在水或水性缓冲溶液中重构以得到期望的粘度(通常约200cp至约30,000cp，对应于约0.2％至约10％的HEC)。在一个实施方案中，HEC的浓度为约1％至约15％、约1％至约2％、或约1.5％至约2％。
在一些实施方案中，制剂或组合物包含赋形剂、其他医药剂或药剂、载体、佐剂(如防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化剂)、溶液促进剂和盐。在一些实施方案中，赋形剂、载体、佐剂可用于形成药学上可接受的制剂或组合物。在一些实施方案中，制剂或组合物包含稳定剂。在另一个实施方案中，制剂或组合物包含增溶剂。在其他实施方案中，制剂或组合物包含消泡剂。在又其他实施方案中，制剂或组合物包含抗氧化剂。在又另一个实施方案中，制剂或组合物包含分散剂。在一个实施方案中，制剂或组合物包含表面活性剂。在又另一个实施方案中，制剂或组合物包含润湿剂。
粘度增强剂
在一个实施方案中，是不含或基本上不含粘度增强剂的制剂或组合物。在一个实施方案中，是包含至少一种活性药物成分和粘度剂的制剂或组合物。本文还描述了不含或基本上不含粘度增强剂的控制释放制剂或组合物。本文还描述了包含治疗剂和粘度增强剂的控制释放制剂或组合物。在一些实施方案中，合适的粘度增强剂不包括泊洛沙姆。仅举例而言，合适的粘度增强剂包括增稠剂和悬浮剂。在一个实施方案中，粘度增强的制剂或组合物不包含药学上可接受的缓冲剂。在其他实施方案中，粘度增强的制剂或组合物包含药学上可接受的缓冲剂。如果需要，任选地使用氯化钠或其他张度剂来调节张力。
本文描述了包含活性药物成分和增稠剂的制剂或组合物。仅举例而言，合适的增稠剂包括悬浮剂。在一个实施方案中，增稠的制剂或组合物不包含药学上可接受的缓冲剂。在另一个实施方案中，增稠的制剂或组合物包含药学上可接受的缓冲剂。
仅举例而言，耳可接受的粘度剂包括羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP：聚维酮)、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠。本文所述的药物组合物中使用的其他粘度剂包括但不限于阿拉伯胶(阿拉伯树胶)、琼脂、硅酸镁铝、藻酸钠、硬脂酸钠、墨角藻、膨润土、卡波姆、角叉菜胶、Carbopol、黄原胶、纤维素、微晶纤维素(MCC)、角豆胶、角叉菜胶、右旋糖、红藻胶、明胶、茄替胶、瓜尔胶、锂皂石、乳糖、蔗糖、麦芽糖糊精、甘露醇、山梨醇、蜂蜜、玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、梧桐胶、黄原胶、聚乙二醇(例如PEG 200-4500)、黄蓍胶、乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、乙基甲基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、氧化聚明胶、果胶、聚明胶肽、聚维酮、碳酸丙烯酯、甲基乙烯基醚/马来酸酐共聚物(PVM/MA)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙酯)、聚(甲基丙烯酸甲氧基乙氧基乙酯)、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠(CMC)、二氧化硅、
Figure BDA0003709728170001741
(右旋糖、麦芽糖糊精和三氯蔗糖)或它们的组合。在具体实施方案中，粘度增强赋形剂是甲基纤维素(MC)和CMC的组合。在另一个实施方案中，粘度增强剂是羧甲基化壳聚糖或几丁质和藻酸盐的组合。几丁质和藻酸盐与本文公开的活性剂的组合充当控制释放制剂，限制了活性剂从制剂的扩散。此外，任选地使用羧甲基化壳聚糖和藻酸盐的组合来帮助增加本文所述的任何活性剂穿过圆窗膜的渗透性。
在其他实施方案中，耳用制剂或组合物包含足以提供以下粘度的粘度增强剂或粘度调节剂：约10至1,000,000厘泊、约100至1,000,000厘泊、约500至1,000,000厘泊、约750至1,000,000厘泊；约1000至40,000厘泊；约2000至35,000厘泊；约3000至30,000厘泊；约4000至25,000厘泊；约5000至20,000厘泊；或约6000至15,000厘泊。
在其他实施方案中，耳用制剂或组合物包含足以提供以下粘度的粘度增强剂或粘度调节剂：约2cP至约250,000cP、约2cP至约100,000cP、约2cP至约50,000cP、约2cP至约25,000cP、约2cP至约10,000cP、约2cP至约5,000cP、约2cP至约1,000cP、约2cP至约500cP、约2cP至约250cP、约2cP至约100cP、约2cP至约90cP、约2cP至约80cP、约2cP至约70cP、约2cP至约60cP、约2cP至约50cP、约2cP至约40cP、约2cP至约30cP、约2cP至约20cP、或约2cP至约10cP。在一些实施方案中，制剂或组合物具有约2cP、约5cP、约10cP、约20cP、约30cP、约40cP、约50cP、约60cP、约70cP、约80cP、约90cP、约100cP、约200cP、约300cP、约400cP、约500cP、约600cP、约700cP、约800cP、约900cP、约1,000cP、约5,000cP、约10,000cP、约20,000cP、约50,000cP、约100,000cP或约250,000cP的粘度。
在一些实施方案中，本文呈现的耳用制剂或组合物的粘度通过本文所述的任何手段测量。例如，在一些实施方案中，使用LVDV-II+CP锥板粘度计和锥轴CPE-40来计算本文所述的制剂的粘度。在其他实施方案中，使用Brookfield(转子和杯)粘度计来计算本文所述的制剂或组合物的粘度。在一些实施方案中，在室温下测量本文提及的粘度范围。在其他实施方案中，在体温下测量本文提及的粘度范围。
耳可接受的渗透促进剂
在另一个实施方案中，制剂或组合物还包含一种或更多种渗透促进剂。渗透促进剂的存在增强了向生物膜中的渗透。渗透促进剂是促进共同施用的物质运输跨越生物膜的化学实体。渗透促进剂根据化学结构分组。离子表面活性剂和非离子表面活性剂两者，如十二烷基硫酸钠、月桂酸钠、聚氧乙烯-20-十六烷基醚、月桂醇聚醚-9(laureth-9)、十二烷基硫酸钠、磺基琥珀酸二辛酯钠、聚氧乙烯-9-月桂基醚(PLE)、吐温80、壬基苯氧基聚乙烯(NP-POE)、聚山梨醇酯等，起到渗透促进剂的作用。胆盐(如甘氨胆酸钠、脱氧胆酸钠、牛磺胆酸钠、牛磺二氢夫西地酸钠、甘氨二氢夫西地酸钠等)、脂肪酸和衍生物(如油酸、羊脂酸、甘油单酯和甘油二酯、月桂酸、酰基胆碱、羊脂酸、酰基肉碱、癸酸钠等)、螯合剂(如EDTA、柠檬酸、水杨酸盐等)、亚砜(如二甲基亚砜(DMSO)、癸基甲基亚砜等)以及醇(如乙醇、异丙醇、丙二醇、聚乙二醇、甘油、丙二醇等)也起到渗透促进剂的作用。此外，考虑美国专利第7,151,191号、第6,221,367号和第5,714,167号(通过引用以这样的公开内容并入本文)中描述的肽样渗透促进剂作为另一个实施方案。这些渗透促进剂是氨基酸和肽衍生物，并且使药物能够通过被动跨细胞扩散吸收而不影响膜或细胞间紧密连接的完整性。在一些实施方案中，渗透促进剂是透明质酸。
在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是表面活性剂。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包括烷基糖苷和/或糖烷基酯的表面活性剂。如本文所用，“烷基糖苷”意指包含连接至疏水性烷基的任何亲水性糖(例如葡萄糖、果糖、蔗糖、麦芽糖或葡萄糖)的化合物。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷包含通过酰胺键、胺键、氨基甲酸酯键、醚键、硫醚键、酯键、硫酯键、糖苷键、硫代糖苷键和/或酰脲键与疏水性烷基(例如，包含约6至约25个碳原子的烷基)连接的糖。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是表面活性剂，其包括己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基-、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基α-或β-D-麦芽糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基α-或β-D-葡糖苷；己基-、庚基-、辛基-、壬基-、癸基-、十一烷基-、十二烷基-、十三烷基-、十四烷基、十五烷基-、十六烷基-、十七烷基-和十八烷基α-或β-D-蔗糖苷；己基-、庚基-、辛基-、十二烷基-、十三烷基-和十四烷基-β-D-硫代麦芽糖苷；庚基-或辛基-1-硫代-α-或β-D-吡喃葡萄糖苷；烷基硫代蔗糖；烷基麦芽三糖苷；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺；帕拉金糖或异麦芽胺通过酰胺键与烷基链连接的衍生物，以及异麦芽胺通过尿素与烷基链连接的衍生物；蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰脲以及蔗糖β-氨基-烷基醚的长链脂肪族碳酸酰胺。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷是通过糖苷键与9-16个碳原子的烷基链连接的麦芽糖、蔗糖、葡萄糖或它们的组合(例如，壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基蔗糖苷；壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基葡糖苷；以及壬基-、癸基-、十二烷基-和十四烷基麦芽糖苷)。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷是十二烷基麦芽糖苷、十三烷基麦芽糖苷和十四烷基麦芽糖苷。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷是十四烷基-β-D-麦芽糖苷。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷是具有至少一个葡萄糖的二糖。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含α-D-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷、正十二烷基-4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷和/或正十四烷基-4-O-α-D-吡喃葡萄糖基-β-吡喃葡萄糖苷的表面活性剂。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷在纯水中或在水溶液中具有小于约1mM的临界胶束浓度(CMC)。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷内的氧原子被硫原子取代。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷是β端基异构体。在一些实施方案中，耳可接受的渗透促进剂是包含烷基糖苷的表面活性剂，其中烷基糖苷包含90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.5％或99.9％的β端基异构体。
在某些情况下，渗透促进剂是透明质酸酶。在某些情况下，透明质酸酶是人透明质酸酶或牛透明质酸酶。在一些情况下，透明质酸酶是人透明质酸酶(例如，在人精子中发现的透明质酸酶，PH20(Halozyme)、
Figure BDA0003709728170001771
(Baxter International,Inc.))。在一些情况下，透明质酸酶是牛透明质酸酶(例如，牛睾丸透明质酸酶，
Figure BDA0003709728170001774
(AmphastarPharmaceuticals)、
Figure BDA0003709728170001772
(PrimaPharm,Inc))。在一些情况下，透明质酸酶是羊透明质酸酶，
Figure BDA0003709728170001773
(ISTA Pharmaceuticals)。在某些情况下，本文所述的透明质酸酶是重组透明质酸酶。在一些情况下，本文所述的透明质酸酶是人源化重组透明质酸酶。在一些情况下，本文所述的透明质酸酶是PEG化透明质酸酶(例如，PEGPH20(Halozyme))。
泡沫剂和涂剂
在一些实施方案中，本文公开的耳用治疗剂作为耳可接受的涂剂进行分配。如本文所用，涂剂(也称为成膜剂)是由溶剂、单体或聚合物、活性剂及任选的一种或多种药学上可接受的赋形剂组成的溶液。在施加到组织后，溶剂蒸发而留下由单体或聚合物以及活性剂组成的薄涂层。涂层保护活性剂并将其以固定化状态维持在施加部位。这减少了活性剂的损失量并相应地增加了递送至受试者的量。作为非限制性实例，涂剂包括火棉胶(例如弹性火棉胶(Flexible Collodion)，USP)以及包含糖类硅氧烷共聚物和交联剂的溶液。火棉胶为含有火棉(一种硝化纤维素)的乙醚/乙醇溶液。在施加后，乙醚/乙醇溶液蒸发而留下火棉的薄膜。在包含糖类硅氧烷共聚物的溶液中，在溶剂的蒸发引发糖类硅氧烷共聚物的交联后，糖类硅氧烷共聚物形成涂层。另外的关于涂剂的公开内容参见Remington:TheScience and Practice of Pharmacy，该文献特此整体并入。考虑用于在本文中使用的涂剂是弹性的，使得它们不干扰压力波通过耳的传播。此外，涂剂以液体(即溶液、悬浮液或乳液)、半固体(即凝胶、泡沫剂、糊剂或胶冻剂)或气雾剂形式施加。
在一些实施方案中，本文公开的耳用治疗剂作为控制释放泡沫剂进行分配。用于在本文公开的组合物中使用的合适的发泡载体的实例包括但不限于藻酸盐及其衍生物、羧甲基纤维素及其衍生物、胶原、多糖(包括，例如，右旋糖、右旋糖衍生物、果胶、淀粉、改性淀粉(如具有另外的羧基和/或羧酰胺基团和/或具有亲水性侧链的淀粉))、纤维素及其衍生物、琼脂及其衍生物(如用聚丙烯酰胺稳定的琼脂)、聚环氧乙烷、甲基丙烯酸乙二醇酯、明胶、树胶(如黄原胶、瓜尔胶、梧桐胶、结冷胶、阿拉伯胶、黄蓍胶和刺槐豆胶)或它们的组合。同样合适的是上文提及的载体的盐，例如，藻酸钠。制剂还任选地包含促进泡沫形成的发泡剂，包括表面活性剂或外部推进剂。合适的发泡剂的实例包括溴棕三甲铵、卵磷脂、皂、硅酮等。可商购获得的表面活性剂如
Figure BDA0003709728170001795
也是合适的。
在一些实施方案中，根据所使用的特定活性剂、其他药剂或赋形剂/添加剂，其他凝胶制剂是有用的，并因此被认为落入本公开的范围内。例如，其他可商购获得的基于甘油的凝胶、甘油衍生的化合物、缀合或交联的凝胶、基质、水凝胶和聚合物，以及明胶及其衍生物、藻酸盐、基于藻酸盐的凝胶，并且甚至多种天然和合成水凝胶和水凝胶衍生的化合物全部都预期可用于本文所述的耳用制剂中。在一些实施方案中，耳可接受的凝胶包括但不限于藻酸盐水凝胶
Figure BDA0003709728170001791
(ConvaTec,Princeton,N.J.)、
Figure BDA0003709728170001792
Hydroactive凝胶(ConvaTec)、
Figure BDA0003709728170001796
(Johnson&Johnson Medical,Arlington,Tex.)、
Figure BDA0003709728170001797
(V)Acemannan水凝胶(Carrington Laboratories,Inc.,Irving,Tex.)、甘油凝胶
Figure BDA0003709728170001793
水凝胶(Swiss-American Products,Inc.,Dallas,Tex.)和
Figure BDA0003709728170001794
Sterile(Johnson&Johnson)。在其他实施方案中，生物可降解的生物相容性凝胶也代表存在于本文公开和描述的耳可接受的制剂中的化合物。
在一些开发用于施用至哺乳动物的制剂中以及对于配制成用于人类施用的制剂，耳可接受的凝胶基本上占制剂的全部重量。在其他实施方案中，耳可接受的凝胶按重量计占制剂的多达约98％或约99％。这在需要基本上非流体或基本上粘性的制剂时是期望的。在其他实施方案中，当期望稍低粘度或稍高流动性的耳可接受的药物凝胶制剂时，制剂的生物相容性凝胶部分包含按重量计至少约50％、按重量计至少约60％、按重量计至少约70％、或甚至按重量计至少约80％或90％的化合物。预期这些范围内的所有中间整数都落在本公开的范围内，并且在一些替代实施方案中，配制了甚至更大流动性(并因此粘性更小)的耳可接受的凝胶制剂，如例如，其中混合物的凝胶或基质组分占制剂的按重量计不多于约50％、按重量计不多于约40％、按重量计不多于约30％、或甚至占按重量计不多于约15％或约20％的那些凝胶制剂。
耳可接受的可光化辐射固化的凝胶
在其他实施方案中，凝胶是可光化辐射固化的凝胶，使得在施用至靶向的耳结构处或其附近之后，使用光化辐射(或光，包括UV光、可见光或红外光)形成期望的凝胶性质。仅举例而言，使用光纤来提供光化辐射以便形成期望的凝胶性质。在一些实施方案中，光纤和凝胶施用装置形成单个单元。在其他实施方案中，光纤和凝胶施用装置是分开提供的。
耳可接受的溶剂释放凝胶
在一些实施方案中，凝胶是溶剂释放凝胶，使得在施用至靶向的耳结构处或其附近之后形成期望的凝胶性质，即，当注入的凝胶制剂中的溶剂扩散出凝胶时，形成具有期望的凝胶性质的凝胶。例如，包含一种药学上可接受的溶剂蔗糖乙酸异丁酸酯、一种或多种添加剂和活性剂的制剂施用至圆窗膜处或其附近；溶剂从注入的制剂中扩散出来提供了具有期望的凝胶性质的储库。例如，当溶剂从注入的制剂中快速扩散出来时，使用水溶性溶剂提供了高粘度的储库。在另一方面，使用疏水性溶剂(例如苯甲酸苄酯)提供了较低粘度的储库。耳可接受的溶剂释放凝胶制剂的一个实例是由DURECT Corporation销售的SABERTM递送系统。
耳可接受的海绵状材料
在实施方案的范围内还考虑了在内耳或中耳中使用海绵状材料。在一些实施方案中，海绵状材料由透明质酸或其衍生物形成。用期望的耳用治疗剂浸渍海绵状材料并将其置于中耳内以便提供耳用治疗剂在中耳内的控制释放，或与圆窗膜接触以提供耳用治疗剂向内耳中的控制释放。在一些实施方案中，海绵状材料是生物可降解的。
环糊精制剂/组合物
在具体实施方案中，制剂或组合物可替代地包含环糊精。环糊精是含有6、7或8个吡喃葡萄糖单元的环状寡糖，分别称为α-环糊精、β-环糊精或γ-环糊精。已发现环糊精在药物制剂或组合物中特别有用。环糊精具有增强水溶性的亲水性外部和形成腔的疏水性内部。在水性环境中，其他分子的疏水性部分通常进入环糊精的疏水性腔以形成包合物。此外，环糊精还能够与不在疏水性腔内部的分子发生其他类型的非键合相互作用。环糊精的每个吡喃葡萄糖单元均具有三个游离羟基，或在α-环糊精上具有18个羟基，在β-环糊精上具有21个羟基，而在γ-环糊精上具有24个羟基。这些羟基中的一个或多个与许多试剂中的任一种进行反应以形成许多种环糊精衍生物。一些更常见的环糊精衍生物是羟丙基醚、磺酸酯和磺基烷基醚。下文示出了β-环糊精和羟丙基-β-环糊精(HPβCD)的结构。
Figure BDA0003709728170001811
环糊精在药物制剂或组合物中的用途在本领域中是众所周知的，因为环糊精和环糊精衍生物常用于改善药物的溶解度。在许多溶解度提高的情况下都涉及包合物；然而，环糊精与不溶性化合物之间的其他相互作用也改善溶解度。羟丙基-β-环糊精(HPβCD)可作为无热原产品商购获得。它是易溶于水的非吸湿性白色粉末。HPβCD是热稳定的，并且在中性pH下不降解。因此，环糊精改善治疗剂在组合物或制剂中的溶解度。因此，在一些实施方案中，在本文所述的制剂和组合物内包含环糊精以增加治疗剂或耳可接受的耳用剂的溶解度。在其他实施方案中，环糊精另外用作本文所述的制剂或组合物内的控制释放赋形剂。
优选用于使用的环糊精衍生物包括α-环糊精、β-环糊精、γ-环糊精、羟乙基β-环糊精、羟丙基γ-环糊精、硫酸化β-环糊精、硫酸化α-环糊精和磺丁基醚β-环糊精。
在一些实施方案中，在本文公开的制剂或组合物和方法中使用的环糊精的浓度根据物理化学性质、药代动力学性质、副作用或不良事件、配制或组成考虑因素或与治疗剂或其盐或前药相关的其他因素而变化。在一些情况下，制剂或组合物中其他赋形剂的性质也是重要的。因此，在一些实施方案中，根据本文公开的制剂、组合物和方法使用的环糊精的浓度或量是变化的。
在某些实施方案中，如果需要，组合物或制剂还包含合适的粘度剂，如羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、硫酸软骨素钠、透明质酸钠等作为分散剂。任选使用非离子表面活性剂，如聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、泰洛沙泊、Cremophor、HCO 40等。在某些实施方案中，制剂任选地含有合适的缓冲体系，如磷酸盐、柠檬酸盐、硼酸盐、tris等，并且任选地在本公开的制剂中使用pH调节剂，如氢氧化钠和盐酸。如果需要，任选地还使用氯化钠或其他张度剂来调节张力。
耳可接受的微球和纳米球
任选地将本文公开的耳用剂和/或其他药剂掺入增强或促进耳用剂的局部递送的控制释放颗粒、脂质复合体、脂质体、纳米颗粒、微球、纳米胶囊或其他剂内。在一些实施方案中，使用其中存在至少一种活性药物成分的单一制剂或组合物，而在其他实施方案中，使用其中存在至少一种活性药物成分的包含两种或更多种不同制剂或组合物的混合物的药物制剂或组合物。在某些实施方案中，制剂或组合物被一种或多种剂交联，以改变或改善制剂或组合物的性质。
微球已在以下参考文献中描述，这些文献通过引用并入本文：Luzzi,L.A.,J.Pharm.Psy.59:1367(1970)；美国专利第4,530,840号；Lewis,D.H.,"ControlledRelease of Bioactive Agents from Lactides/Glycolide Polymers"BiodegradablePolymers as Drug Delivery Systems,Chasin,M.和Langer,R.,编辑,Marcel Decker(1990)；美国专利第4,675,189号；Beck等人,"Poly(lactic acid)and Poly(lactic acid-co-glycolic acid)Contraceptive Delivery Systems,"Long Acting SteroidContraception,Mishell,D.R.,编辑,Raven Press(1983)；美国专利第4,758,435号；美国专利第3,773,919号；美国专利第4,474,572号；G.Johns等人“Broad Applicability of aContinuous Formation Process,”Drug Delivery Technology第4卷(2004年一月/二月)，所述文献各自特此通过引用以这样的公开内容并入。配制成微球的蛋白质治疗剂的实例包括：美国专利第6,458,387号；美国专利第6,268,053号；美国专利第6,090,925号；美国专利第5,981,719号；和美国专利第5,578,709号，并通过引用以这样的公开内容并入本文。
微球通常具有球形形状，尽管不规则形状的微粒也是可能的。微球的尺寸不同，直径从亚微米至1000微米不等。优选地，亚微米至250微米直径的微球是期望的，允许用标准规格针头通过注射施用。因此，通过产生在可接受用于可注射制剂或组合物的尺寸范围内的微球的任何方法来制备微球。使用用于施用液体制剂或组合物的标准规格针头完成注射。
聚合物基质材料的合适实例包括聚(羟基乙酸)、聚-d,l-乳酸、聚-l-乳酸、前述聚合物的共聚物、聚(脂肪族羧酸)、共聚草酸酯、聚己内酯、聚二氧杂环己烯(polydioxonene)、聚(原碳酸酯)、聚(缩醛)、聚(乳酸-己内酯)、聚原酸酯、聚(羟基乙酸-己内酯)、聚二氧杂环己烯、聚酸酐、聚磷嗪以及包括白蛋白、酪蛋白和一些蜡如单硬脂酸甘油酯和二硬脂酸甘油酯等在内的天然聚合物。在本文公开的方法中使用多种可商购获得的聚(丙交酯-共-乙交酯)材料(PLGA)。例如，聚(d,l-乳酸-共-羟基乙酸)作为RESOMER RG 503H从Boehringer-Ingelheim商购获得。该产品具有50％丙交酯和50％乙交酯的摩尔百分比组成。可获得在很宽的分子量范围以及乳酸与羟基乙酸比范围内的这些共聚物。优选使用的聚合物是聚(d,l-丙交酯-共-乙交酯)。这样的共聚物中丙交酯与乙交酯的摩尔比优选在从约95:5至约50:50的范围内。在其他实施方案中，具有聚乙二醇(PEG)的PLGA共聚物是用于本文公开的制剂的合适的聚合物基质。例如，PEG-PLGA-PEG嵌段聚合物是生物可降解的基质，提供所得制剂的高机械稳定性。使用PEG-PLGA-PEG嵌段聚合物的制剂的机械稳定性已经在体外维持超过一个月。在一些实施方案中，PEG-PLGA-PEG嵌段聚合物用于控制具有不同物理性质的活性剂的释放速率。特别地，在一些实施方案中，亲水性活性剂较快地释放，例如，24小时后药物释放约50％，其余部分在约5天内释放，而疏水剂较慢地释放，例如，8周后释放约80％。
聚合物基质材料的分子量具有一定重要性。分子量应足够高，以便形成令人满意的聚合物涂层，即，聚合物应是良好的成膜剂。通常，令人满意的分子量在5,000至500,000道尔顿的范围内。从分子量影响聚合物的生物降解速率的角度来看，聚合物的分子量也很重要。对于药物释放的扩散机制而言，聚合物应在所有药物都从微粒释放之前保持完整并随后降解。药物还在聚合物赋形剂被生物腐蚀(bioerode)时从微粒释放。通过适当选择聚合物材料来制造微球制剂，使得所得的微球表现出扩散释放性质和生物降解释放性质两者。这对于提供多相释放模式是有用的。
已知多种将化合物包封在微球中的方法。在这些方法中，通常使用搅拌器、搅拌机或其他动态混合技术使活性药物成分在含有壁形成材料的溶剂中分散或乳化。接着从微球去除溶剂，并随后获得微球产物。
在一个实施方案中，通过将耳用剂和/或其他药剂掺入乙烯-乙酸乙烯酯共聚物基质中来制备控制释放制剂或组合物。(参见美国专利第6,083,534号，该美国专利以这样的公开内容并入本文)。在另一个实施方案中，耳用剂掺入聚(乳酸-羟基乙酸)或聚-L-乳酸微球中。在又另一个实施方案中，耳用剂包封在藻酸盐微球中。(参见美国专利第6,036,978号，该美国专利以这样的公开内容并入本文)。在本文公开的制剂和方法中任选地使用用于包封耳用剂或组合物的生物相容性的基于甲基丙烯酸酯的聚合物。许多基于甲基丙烯酸酯的聚合物体系是可商购获得的，如由Evonik销售的EUDRAGIT聚合物。甲基丙烯酸酯聚合物的一个有用方面是，通过掺入多种共聚物来改变制剂的性质。例如，当聚(丙烯酸)中的羧酸基团与粘蛋白形成氢键时，聚(丙烯酸-共-甲基丙烯酸甲酯)微粒表现出增强的粘膜粘附性质(Park等人,Pharm.Res.(1987)4(6):457-464)。丙烯酸单体与甲基丙烯酸甲酯单体之间比率的变化用于调节共聚物的性质。基于甲基丙烯酸酯的微粒也已经用于蛋白质治疗制剂中(Naha等人,Journal of Microencapsulation2008年2月04号(在线公布))。在一个实施方案中，本文所述的粘度增强的耳可接受的制剂包含耳用剂微球，其中微球由甲基丙烯酸酯聚合物或共聚物形成。在另一个实施方案中，本文所述的粘度增强的制剂包含耳用剂微球，其中微球具有粘膜粘附性。其他控制释放系统(包括将聚合物材料或基质掺入或沉积到含有耳用剂的固体或中空球体上)也被明确涵盖在本文公开的实施方案内。使用本文公开的教导、实例和原理来确定可得的且耳用剂活性未显著损失的控制释放系统的类型。
药物制剂的常规微胶囊化过程的实例在美国专利第3,737,337号中示出，该美国专利通过引用并入本文。使用包括(在分散体的制备中的)振动器和高速搅拌器等在内的常规混合器，将待包封或待嵌入的物质溶解或分散在聚合物的有机溶液(A相)中。再次使用常规混合器如高速混合器、振动混合器或甚至喷雾嘴来进行含有处于溶液或悬浮液中的核材料的(A)相在水相(B)中的分散，在这种情况下，微球的颗粒尺寸将不仅根据(A)相的浓度，还根据乳化物或微球的尺寸来确定。用使活性药物成分微胶囊化的常规技术，当通过搅拌、搅动、振动或一些其他动态混合技术通常持续相对较长的时间段将含有活性剂和聚合物的溶剂在不混溶的溶液中乳化或分散时，微球形成。
用于构建微球的常规方法还在美国专利第4,389,330号和美国专利第4,530,840号中描述，所述美国专利通过引用并入本文。将期望的剂溶解或分散在适当的溶剂中。以相对于给出具有期望活性剂负载的产品的活性成分的量向含有剂的介质添加聚合物基质材料。任选地，将微球产品的所有成分一起共混于溶剂介质中。对剂和聚合物基质材料合适的溶剂包括有机溶剂，如丙酮、卤代烃(如氯仿、二氯甲烷等)、芳烃化合物、卤代芳烃化合物、环醚、醇、乙酸乙酯等。
在一些实施方案中，将耳可接受的控制释放微球组合在耳可接受的粘度增加的控制释放制剂或组合物中。
与本文公开的耳可接受的治疗剂一起使用的合适的耳可接受的控制释放微球实例包括CHRONIJECTTM，其是一种基于PLGA的控制释放可注射药物递送系统。Chroniject微球可用于疏水性耳用治疗剂和亲水性耳用治疗剂两者，实现的释放持续时间范围从短至1周到长达1年。通过改变聚合物和/或工艺条件来实现微球的释放特征，还可获得耳用治疗剂的初始释放或突释。该制造工艺适于无菌条件，允许所制造产物的直接治疗性使用。Chroniject制造工艺在美国专利第5,945,126号；第6,270,802号和第6,3361,798号中描述，所述专利各自在此通过引用以这样的公开内容并入本文。
在一些实施方案中，在连续相处理介质中将溶剂中的成分混合物乳化；该连续相介质使得含有指示的成分的微滴分散体在该连续相介质中形成。当然，连续相处理介质和有机溶剂必须是不混溶的，且最常见的是水，尽管也使用非水性介质如二甲苯和甲苯以及合成油和天然油。通常，将表面活性剂添加至连续相处理介质，以防止微粒团聚并控制乳液中溶剂微滴的尺寸。优选的表面活性剂-分散介质组合是水中1wt.％至10wt.％聚乙烯醇的混合物。通过机械搅拌所混合的材料形成分散体。还通过将小滴的活性剂-壁形成材料溶液添加至连续相处理介质形成乳液。乳液形成期间的温度不是特别关键，但在一些情况下，会影响微球的尺寸和质量以及药物在连续相中的溶解度。期望连续相中的剂尽可能少。此外，根据所使用的溶剂和连续相处理介质，温度必须不能太低，否则溶剂和处理介质会固化，或者处理介质会变得过于粘稠而无法实际使用，并且温度必须不能太高，否则处理介质会蒸发，或者会无法维持液体处理介质。此外，介质的温度不能太高，以免不利地影响掺入微球中的特定剂的稳定性。因此，分散过程在维持稳定操作条件的任何温度下进行，优选的温度为约30℃至60℃，这取决于所选择的药物和赋形剂。
在一些实施方案中，所形成的分散体是稳定的乳液，并且任选地在溶剂去除过程的第一步中将有机溶剂不混溶流体从该分散体中部分地去除。溶剂通过常见技术如加热、施加减压或两者的组合容易地去除。用于从微滴中蒸发溶剂的温度并不关键，但不应高到使给定微粒的制备中所使用的剂降解，也不应太高而使溶剂快速蒸发以至于引起壁形成材料中的缺陷。通常，在第一溶剂去除步骤中去除5％至75％的溶剂。
在一些实施方案中，在第一阶段后，通过任何方便的分离手段将溶剂不混溶流体介质中的分散微粒从流体介质分离。因此，例如，从微球倾析出流体或将微球悬浮液过滤。此外，如果是期望的，使用分离技术的多种组合。
在一些实施方案中，在从连续相处理介质中分离微球之后，通过萃取去除微球中的其余溶剂。在该步骤中，将微球悬浮于与第一步中所用的相同的具有或不具有表面活性剂的连续相处理介质中或另一液体中。萃取介质将溶剂从微球去除，但仍不溶解微球。在萃取期间，任选地将具有溶解的溶剂的萃取介质去除并用新鲜萃取介质替换。这最好持续进行。显然，给定过程的萃取介质补充速率是在进行该过程时容易确定的变量，因此不必预先确定该速率的精确限值。在大部分溶剂已从微球去除之后，通过暴露于空气或通过其他常规干燥技术如真空干燥、经干燥剂干燥等来干燥微球。该过程在包封剂方面非常有效，因为获得了多至80wt.％，优选多至60wt.％的核负载。
在一些实施方案中，通过使用静态混合器来制备含有活性药剂的控制释放微球。静态或静止混合器由接收大量静态混合剂的导管或管组成。静态混合器以相对短的导管长度并以相对短的时间段提供均质混合。用静态混合器时，流体穿过混合器，而不是混合器的一些部分如叶片穿过流体。
在一些实施方案中，静态混合器用于产生乳液。当使用静态混合器形成乳液时，若干因素决定了乳液颗粒尺寸，包括待混合的多种溶液或相的密度和粘度、相的体积比、相之间的界面张力、静态混合器参数(导管直径；混合元件的长度；混合元件的数目)以及通过静态混合器的线速度。温度是变量，因为其影响密度、粘度和界面张力。控制变量为线速度、剪切速率和每单位长度静态混合器的压降。
在一些实施方案中，为了产生含有活性药剂的微球，将有机相和水相合并。有机相和水相大部分或基本上不混溶，而水相构成乳液的连续相。有机相包括活性药剂以及壁形成聚合物或聚合物基质材料。在一些实施方案中，通过将活性药剂溶解于有机溶剂或其他合适溶剂中，或通过形成含有活性剂的分散体或乳液来制备有机相。泵送有机相和水相，使得这两个相同时流过静态混合器，从而形成包含微球的乳液，该微球含有被包封在聚合物基质材料中的活性药剂。将有机相和水相泵送通过静态混合器进入大体积骤冷液体中，以萃取或去除有机溶剂。当微球在骤冷液体中洗涤或搅拌时，从微球去除有机溶剂。当微球在骤冷液体中洗涤之后，如通过筛将微球分离并干燥。
在一些实施方案中，任选地对用于包封活性剂的多种技术进行使用静态混合器制备微球的工艺。在一些实施方案中，该工艺不限于上文讨论的溶剂萃取技术，并且将该工艺与其他包封技术一起使用。例如，在一些情况下，将该工艺与相分离包封技术一起使用。为此，制备了包含悬浮或分散于聚合物溶液中的活性药剂的有机相。非溶剂第二相不含针对聚合物和活性剂的溶剂。优选的非溶剂第二相为硅油。将有机相和非溶剂相泵送通过静态混合器进入非溶剂骤冷液体如庚烷中。将半固体颗粒骤冷，以进行完全的硬化和洗涤。微胶囊化的工艺还包括喷雾干燥、溶剂蒸发、蒸发和萃取的组合，以及熔体挤出。
在另一个实施方案中，微胶囊化工艺涉及静态混合器与单一溶剂一起使用。该工艺在序列号为08/338,805的美国申请中详细描述，该美国申请通过引用并入本文。一种替代工艺涉及静态混合器与助溶剂一起使用。在这一用于制备包含生物可降解聚合物粘合剂和活性药剂的生物可降解微球的工艺中，含至少两种基本上无毒的溶剂且不含卤代烃的共混物用于溶解剂和聚合物两者。将含有所溶解的剂和聚合物的溶剂共混物分散于水溶液中以形成液滴。接着将所得的乳液添加至优选含有共混物中的至少一种溶剂的水性萃取介质，由此控制每种溶剂的萃取速率，届时形成含有药物活性剂的生物可降解微球。该工艺具有的优点在于，由于一种溶剂在水中的溶解度基本上与另一种溶剂无关，并且溶剂选择增加(尤其是在特别难以萃取的溶剂的情况下)，需要较少的萃取介质。
纳米颗粒是尺寸为约100nm或更小的材料结构。纳米颗粒在药物制剂中的一种用途是形成悬浮液，因为颗粒表面与溶剂的相互作用强到足以克服密度的差异。对纳米颗粒悬浮液进行灭菌，因为纳米颗粒小到足以经受灭菌过滤(U.S.6,139,870)。纳米颗粒包含至少一种在表面活性剂、磷脂或脂肪酸的溶液或水性分散体中乳化的疏水性、水不溶性且水不可分散的聚合物或共聚物。将活性药物成分与聚合物或共聚物一起引入纳米颗粒中。
本文还考虑充当控制释放结构以及用于渗透圆窗膜并到达内耳靶标的脂质纳米胶囊。参见Zou等人J.Biomed.Materials Res.,在线公布(2008年4月24日)。脂质纳米胶囊通过以下方式形成：将1.028g癸酸甘油三酯和羊脂酸甘油三酯(LABRAFAC WL 1349；平均分子量512)；0.075g大豆卵磷脂(LIPOID S75-3；69％磷脂酰胆碱和其他磷脂)；0.846g表面活性剂(SOLUTOL HS15)，即聚乙二醇660羟基硬脂酸酯与游离聚乙二醇660的混合物；0.089gNaCl和2.962g水进行乳化。在室温下搅拌该混合物，以获得在水中的油状乳液。在磁力搅拌下以4℃/min的速率逐渐加热后，在接近70℃时应当出现短间隔的透明，并在85℃获得反转相(水滴在油中)。然后以4℃/min的速率施加85℃和60℃之间的三个循环的冷却和加热，并在温度接近0℃的冷水中快速稀释以产生纳米胶囊的悬浮液。为了包封内耳活性剂，在用冷水稀释之前添加该剂。
在一些情况下，还通过与内耳用活性剂的水性胶束溶液一起孵育90分钟而将剂插入脂质纳米胶囊中。接着每15分钟将悬浮液涡旋一次，并且接着在冰浴中骤冷1分钟。
举例而言，合适的表面活性剂为胆酸盐或牛磺胆酸盐。牛磺胆酸是由胆酸和牛磺酸形成的缀合物，是完全可代谢的磺酸表面活性剂。牛磺胆酸的类似物牛磺熊去氧胆酸(TUDCA)是天然存在的胆酸并且是牛磺酸和熊去氧胆酸(UDCA)的缀合物。在一些情况下，其他天然存在的阴离子表面活性剂(例如，硫酸半乳糖脑苷脂)、中性表面活性剂(例如，乳糖神经酰胺)或两性离子表面活性剂(例如，鞘磷脂、磷脂酰胆碱、棕榈酰肉碱)用于制备纳米颗粒。
举例而言，磷脂选自天然的、合成的或半合成的磷脂；更具体地使用卵磷脂(磷脂酰胆碱)，如例如，纯化的蛋黄卵磷脂或大豆卵磷脂(卵磷脂E100、卵磷脂E80和phospholipon，例如phospholipon 90)、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰甘油磷脂酰胆碱、二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱和磷脂酸或它们的混合物。
举例而言，脂肪酸选自月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、异硬脂酸、花生酸、山萮酸、油酸、肉豆蔻脑酸、棕榈油酸、亚油酸、α-亚油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、芥酸、二十二碳六烯酸等。
合适的表面活性剂优选地选自已知的有机和无机药物赋形剂。这样的赋形剂包括多种聚合物、低分子量低聚物、天然产物和表面活性剂。优选的表面改性剂包括非离子表面活性剂和离子表面活性剂。对于一些实施方案，两种或更多种表面改性剂联合使用。
表面活性剂的代表性实例包括氯化十六烷基吡啶鎓、明胶、酪蛋白、卵磷脂(磷脂)、右旋糖、甘油、阿拉伯树胶、胆固醇、黄蓍胶、硬脂酸、苯扎氯胺、硬脂酸钙、甘油单硬脂酸酯、十六醇十八醇混合物、聚西托醇(cetomacrogol)乳化蜡、脱水山梨醇酯、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、聚氧乙烯脱水山梨醇脂肪酸酯；聚乙二醇、十二烷基三甲基溴化铵、聚氧乙烯硬脂酸酯、胶体二氧化硅、磷酸盐、十二烷基硫酸钠、羧甲基纤维素钙、羟丙基纤维素(HPC、HPC-SL和HPC-L)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、非结晶纤维素、硅酸镁铝、三乙醇胺、聚乙烯醇(PVA)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、具有环氧乙烷和甲醛的4-(1,1,3,3-四甲基丁基)-苯酚聚合物(也称为泰洛沙泊、superione和triton)、泊洛沙姆、泊洛沙胺、带电荷的磷脂如二肉豆蔻酰磷脂酰甘油、二辛基磺基琥珀酸酯(DOSS)；Tetronic 1508、磺基琥珀酸钠的二烷基酯、Duponol P、Tritons X-200、Crodestas F-110、对异壬基苯氧基聚(缩水甘油)、Crodestas SL-40.RTM.(Croda,Inc.)；以及SA9OHCO，其为C18 H37 CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2 OH)2(Eastman Kodak Co.)；癸酰基-N-甲基葡糖酰胺；正癸基β-D-吡喃葡糖苷；正癸基β-D-吡喃麦芽糖苷；正十二烷基β-D-吡喃葡糖苷；正十二烷基β-D-麦芽糖苷；庚酰基-N-甲基葡糖酰胺；正庚基-β-D-吡喃葡糖苷；正庚基β-D-硫代葡糖苷；正己基β-D-吡喃葡糖苷；壬酰基-N-甲基葡糖酰胺；正壬基β-D-吡喃葡糖苷；辛酰基-N-甲基葡糖酰胺；正辛基-β-D-吡喃葡糖苷；辛基β-D-硫代吡喃葡糖苷等。
这些表面活性剂中的大多数是已知的药物赋形剂，并详细描述于由美国药学协会(American Pharmaceutical Association)和英国药学学会(The PharmaceuticalSociety of Great Britain)联合出版的Handbook of Pharmaceutical Excipients(ThePharmaceutical Press,1986)中，该文献通过引用特别并入。
疏水性、水不溶性且水不可分散的聚合物或共聚物选自生物相容性的且生物可降解的聚合物，例如乳酸或羟基乙酸聚合物及其共聚物，或聚乳酸/聚氧乙烯(或聚氧丙烯)共聚物(优选分子量为1000至200000)、聚羟基丁酸聚合物、含有至少12个碳原子的脂肪酸的聚内酯，或聚酐。
在一个实施方案中，纳米颗粒适于与疏水性活性成分一起使用。在一些实施方案中，活性成分选自用于在人或兽医学中使用的主要种类的药物。在一些实施方案中，活性成分选自在化妆品或农业食品工业或运动医学中使用的成分或选自诊断剂。以非限制性方式举例而言，制药工业中感兴趣的有效成分选自抗风湿药、非甾体类抗炎药(例如，NSAID)、镇痛药、镇咳药和精神药物、类固醇、巴比妥酸盐、抗微生物剂、抗变态反应药、平喘药、解痉药、抗分泌剂以及心血管药、脑血管扩张药、脑和肝保护剂、胃肠道治疗剂、抗癌或抗病毒剂、维生素、避孕药、疫苗等。
纳米颗粒通过溶剂蒸发技术从其中添加了包含活性成分以及疏水性、水不溶性且水不可分散的聚合物或共聚物的不混溶有机相的磷脂和油酸盐的水性分散体或溶液获得。将该混合物预乳化，然后进行均质化并蒸发有机溶剂，以获得尺寸非常小的纳米颗粒的水性悬浮液。
使用多种方法来制造纳米颗粒。这些方法包括汽化方法，如自由射流膨胀、激光汽化、电火花腐蚀(spark erosion)、电爆炸和化学气相沉积；涉及机械磨擦的物理方法(例如，“珍珠磨”技术，Elan Nanosystems)、超临界CO2，和溶剂置换后界面沉积。在一个实施方案中，使用溶剂置换方法。通过该方法产生的纳米颗粒的尺寸对有机溶剂中聚合物的浓度、混合速率和该过程中使用的表面活性剂敏感。连续流动混合器提供必要的湍流以确保小的颗粒尺寸。用于制备纳米颗粒的一种类型的连续流动混合装置已有描述(Hansen等人JPhys Chem 92,2189-96,1988)。在其他实施方案中，使用超声装置、流过均化器或超临界CO2装置制备纳米颗粒。
如果在直接合成时没有获得合适的纳米颗粒均一性，则使用尺寸排阻色谱法产生高度均匀的含药物颗粒，所述含药物颗粒不含在其制造中涉及的其他组分。使用尺寸排阻色谱法(SEC)技术如凝胶过滤色谱法将结合有颗粒的药物与游离的药物分离，或者选择合适尺寸范围的含药物纳米颗粒。多种SEC介质，如Superdex 200、Superose 6和Sephacryl1000是可商购获得的，并且容易地被本领域技术人员用于混合物的基于尺寸的分级分离。此外，通过离心、膜过滤以及通过使用其他分子筛分装置、交联的凝胶/材料和膜来纯化纳米颗粒。
在一些实施方案中，脂质体或脂质颗粒也用于包封耳用剂制剂或组合物。轻柔分散在水性介质中的磷脂形成多层囊泡，其中截留的水性介质区域将脂质层隔开。对这些多层囊泡的超声处理或湍流搅动导致单层囊泡形成，所述单层囊泡通常被称为脂质体，具有约10-1000nm的尺寸。这些脂质体作为药物载体具有许多优点。它们是生物惰性的、生物可降解的、无毒性的和非抗原性的。脂质体以多种尺寸形成并且具有不同的组成和表面性质。此外，它们能够截留许多种小分子药物并在脂质体破裂部位处释放药物。
用于本发明组合物的合适的磷脂是例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺和磷脂酰丝氨酸、鞘磷脂、心磷脂、缩醛磷脂、磷脂酸和脑苷脂，特别是可与吡罗昔康(piroxicam)一起溶于药学上可接受的无毒有机溶剂中的那些磷脂。优选的磷脂是例如，磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、溶血磷脂酰胆碱、磷脂酰甘油等，以及它们的混合物，尤其是卵磷脂，例如大豆卵磷脂。本发明制剂中使用的磷脂的量的范围为约10％至约30％，优选约15％至约25％，并且特别为约20％。
亲脂性添加剂有益地用于选择性修改脂质体的特性。例如，此类添加剂的实例包括硬脂胺、磷脂酸、生育酚、胆固醇、胆固醇半琥珀酸酯和羊毛脂提取物。所使用的亲脂性添加剂的量的范围为0.5％至8％，优选1.5％至4％，并且特别为约2％。通常，亲脂性添加剂的量与磷脂的量的比率范围为约1:8至约1:12，并且特别为约1:10。所述磷脂、亲脂性添加剂和活性成分吡罗昔康与溶解所述成分的药学上可接受的无毒有机溶剂体系联合使用。所述溶剂体系不仅必须完全溶解活性药物成分，而且必须允许配制稳定的单一双层脂质体。溶剂体系包含量为约8％至约30％的二甲基异山梨醇和四甘醇(三缩四乙二醇、四氢糠醇聚乙二醇醚)。在所述溶剂体系中，二甲基异山梨醇的量与四甘醇的量的比率范围为约2:1至约1:3，特别为约1:1至约1:2.5，并且优选为约1:2。因此，最终组合物中四甘醇的量从5％至20％，特别是从5％至15％变化，并且优选为约10％。因此，最终组合物中二甲基异山梨醇的量的范围为3％至10％，特别为3％至7％，并且优选为约5％。
如下文使用的术语“有机组分”是指包含所述磷脂、亲脂性添加剂和有机溶剂的混合物。
活性药物成分溶解于有机组分中。使用微粒化形式的活性成分促进其溶解是有益的。最终制剂中活性成分的量的范围为0.1％至5.0％。此外，将其他成分如抗氧化剂添加至有机组分。实例包括生育酚、丁基化羟基茴香醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸棕榈酸酯、抗坏血酸油酸酯等。
在一些实施方案中，本发明制剂的水性组分主要包含水，并任选地含有多种添加剂，如电解质、缓冲体系、防腐剂等。合适的电解质包括金属盐，特别是碱金属盐和碱土金属盐，如，例如，氯化钙、氯化钠、氯化钾，优选氯化钠。在一些情况下，电解质的浓度在宽的范围内变化，并且取决于最终制剂中每种成分的性质和浓度，并且应足以使脂质体膜稳定。在本发明组合物中，氯化钠的量的范围为0.05％至0.2％。缓冲体系包含适当的量的酸(如磷酸、琥珀酸或优选柠檬酸)与碱(特别是氢氧化钠)的混合物。所述缓冲体系应将制剂的pH维持在3至9，或者6至8或5至7的范围内。在一些实施方案中，在本发明组合物中用于防止其被微生物降解的防腐剂包括苯甲酸、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯。
任选地通过以下方式制备脂质体制剂：(a)在容器中将磷脂和有机溶剂体系加热至约60℃-80℃，溶解活性成分，然后添加任何另外的配制剂，并搅拌混合物直至获得完全溶解；(b)在第二容器中将水溶液加热至90℃-95℃，并将防腐剂溶解在其中，允许混合物冷却，并且然后添加其余的辅助配制剂和其余的水，并搅拌该混合物直至获得完全溶解；从而制备水性组分；(c)将有机相直接转移至水性组分中，同时用高性能混合设备特别是高剪切混合器将组合物均化；以及(d)将增稠剂添加至所得混合物，同时进一步均化。优选地，将水性组分置于配备有均化器的合适容器中，并且通过在有机组分注入期间产生大湍流来实现均化。使用对混合物施加高剪切力的任何混合手段或均化器。通常，使用速度能够达到约1,500rpm至20,000rpm，特别是约3,000rpm至约6,000rpm的混合器。用于工艺步骤(d)中的合适增稠剂是例如，黄原胶、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素或其混合物，优选纤维素衍生物。增稠剂的量取决于其他成分的性质和浓度，并且通常在约0.5％至1.5％的范围内，特别为约1.5％。为了防止所使用的物质在制备脂质体制剂期间降解，用惰性气体如氮气或氩气吹扫所有溶液以及在惰性气氛下进行所有步骤是有益的。通过上文描述的方法制备的脂质体通常含有结合在脂质双层中的大部分活性成分，并且不需要将脂质体与未包封的物质分离。
耳可接受的脂质制剂/组合物
在一些实施方案中，药物递送制剂或组合物是基于脂质的制剂或组合物。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物是脂质乳液(例如，微乳液和水包油乳液)、脂质囊泡(例如，脂质体、胶束和传递体)或它们的组合。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物是脂质囊泡，其中脂质囊泡是脂质体。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物是基于磷脂的制剂或组合物。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物是基于磷脂的制剂或组合物，其中天然或合成的磷脂是磷脂酰乙醇胺、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰甘油、磷脂酸、溶血磷脂、卵磷脂或大豆磷脂，或它们的组合。磷脂任选地是盐化或脱盐的、氢化或部分氢化的、天然、合成或半合成的。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂是基于磷脂的制剂(例如，氢化或非氢化的磷脂、卵磷脂、磷脂酰胆碱(C8-C18)、磷脂酰乙醇胺(C8-C18)、磷脂酰甘油(C8-C18))，其中磷脂是phospholipon 90H(1,2-二酰基-SN-甘油-3-磷脂酰胆碱)、卵磷脂P123、类脂E80；Phospholipon
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和
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或它们的组合。
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含水溶性防腐剂(即，防止微生物大量生长和繁殖的组分)。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含水溶性防腐剂，其中防腐剂是苄索铵盐(例如，苄索氯铵)、苯甲酸和/或苯扎胺盐(例如，苯扎氯胺)。如本文所用，水溶性意指组分在水中具有约100μg/mL(0.01％)至约0.01mg/mL(0.1％)的溶解度。
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含脂溶性抗氧化剂。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含维生素E。
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含小于约2％w/w、小于约1.5％、小于约1.0％、小于约0.5％或小于约0.25％的粘度增强剂。
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物在均在58℃且不存在任何甲基纤维素或其他粘度增强剂的情况下具有至少约10,000厘泊、至少约20,000厘泊、至少约30,000厘泊、至少约40,000厘泊、至少约50,000厘泊、至少约60,000厘泊或至少约70,000厘泊的粘度。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含油醇以增强跨膜渗透。
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含渗透促进剂(例如，单独或组合的低分子量醇(例如，乙醇、油醇)、烷基甲醇亚砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、脂肪胺(例如，油胺)、脂肪酸(例如，油酸、棕榈油酸、亚油酸、肉豆蔻酸)、葡糖酸(通过将C-1处的醛基氧化成羧基而衍生自葡萄糖的己糖酸)及其衍生物，如葡糖酸内酯(特别是葡糖酸-D-内酯，一种通过葡萄糖氧化产生的螯合剂)、氮酮和丙二醇)。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含渗透促进剂，其中渗透促进剂是单独的丙二醇或是与另一种促进剂(如油酸或乙醇)多至1:1比率的丙二醇。在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含渗透促进剂，其中渗透促进剂是单独的葡糖酸内酯(例如，葡糖酸-D-内酯)，或与另一种促进剂(如丙二醇)多至1:1比率的葡糖酸内酯。
在一些实施方案中，基于脂质的药物递送制剂或组合物包含约25％v/v或更少，最优选约2％至15％v/v的任何一种或多种化学渗透促进剂，尽管具体的制剂或组合物会根据其中包括的赋形剂、防腐剂、水、pH调节剂等的存在和量而变化。
在一些实施方案中，将所制备的负载有本文的活性剂的脂质体与粘度剂、粘膜粘附剂或吸收渗透促进剂轻柔地混合。例如，将负载到脂质体中的活性剂与壳聚糖-甘油磷酸酯组合物混合。任选地增加或减小脂质体尺寸以调节控制释放颗粒的释放动力学。在另外的方面，通过如上文描述地改变脂质体的脂质组成来改变释放动力学。
本文所述的制剂或组合物以任何合适的形式施用。举非限制性实例而言，制剂作为滴耳剂、作为鼓室内注射剂、作为泡沫剂或作为耳用涂剂施用。制剂或组合物经由套管和/或注射、经由滴剂分配器、作为耳道中的喷雾剂或作为经由棉签棒的涂剂施用。
控制释放动力学
每种药物递送技术的目标均在于在适当的时间将适量的药物递送至作用部位以获得治疗益处。通常，控制释放药物制剂在身体内的释放部位和释放时间方面提供对药物释放的控制。如本文所讨论的，控制释放是指除了仅立即释放之外的任何释放。在一些情况下，控制释放是延迟释放、延长释放、持续释放和/或脉冲释放(例如，延长释放和立即释放的组合)或它们的组合。控制释放提供了许多优点。首先，药剂的控制释放允许频率更低的给药，并由此使重复治疗最小化。第二，控制释放治疗导致更有效的药物利用并使较少的化合物留作残留物。第三，通过在病变部位处放置递送装置或制剂，控制释放提供了局部药物递送的可能性。此外，借助于单一剂量单位，控制释放为施用和释放各自具有独特的释放特性的两种或更多种不同的药物，或为相同药物以不同的速率释放或释放不同的持续时间提供了机会。
在具体实施方案中，本文所述的制剂或组合物在病变部位处提供治疗有效量的至少一种活性药物成分而没有全身暴露。在另外的实施方案中，本文所述的制剂或组合物在病变部位处提供治疗有效量的至少一种活性药物成分而没有可检测到的全身暴露。
在某些实施方案中，制剂或组合物包含增加治疗剂的释放速率的赋形剂。在某些实施方案中，制剂或组合物包含降低治疗剂的释放速率的赋形剂。
制剂或组合物被设计成在期望的时间段(包括长达数周的时间段)内提供药物递送。因此，患者将不需要重复施用药物，或者以最小、较小或更小的频率施用药物。
递送至内耳的药物通常已经经由口服、静脉内或肌内途径全身施用。然而，针对内耳局部的病症的全身施用使全身毒性和副作用的可能性增加并产生药物的非有效分布，其中在血清中发现高水平药物并在内耳处发现相应较低水平的药物。
在一个实施方案中，本文公开的制剂或组合物另外提供了治疗剂或耳用剂从制剂或组合物中的立即释放，或在1分钟内，或在5分钟内，或在10分钟内，或在15分钟内，或在30分钟内，或在60分钟内，或在90分钟内释放。在其他实施方案中，治疗有效量的至少一种治疗剂或耳用剂从制剂或组合物中立即释放，或在1分钟内，或在5分钟内，或在10分钟内，或在15分钟内，或在30分钟内，或在60分钟内，或在90分钟内释放。制剂或组合物的另外的实施方案还包含增强本文包括的制剂的粘度的剂。
立即或快速释放选项包括使用不同的增强粘度的聚合物、多组分制剂或组合物，以及纳米球(或亚微米球)。此外，微球任选地涂覆有快速释放组分和控制释放组分。
在某些实施方案中，制剂或组合物提供至少一种活性药物成分的立即释放。制剂或组合物的另外的实施方案还包含增稠剂，所述增稠剂增稠本文包括的制剂或组合物。在其他实施方案中，制剂或组合物包括提供至少一种活性药物成分的立即释放的脂质体制剂或组合物。在某些其他实施方案中，制剂或组合物包括提供至少一种活性药物成分的立即释放的含环糊精的制剂或组合物。在另外的实施方案中，制剂或组合物包括提供至少一种活性药物成分的立即释放的微球制剂或组合物。在另外的实施方案中，制剂或组合物包括提供至少一种活性药物成分的立即释放的纳米颗粒制剂或组合物。
在其他或另外的实施方案中，制剂或组合物提供了至少一种治疗剂或耳用剂的控制释放制剂或组合物。在某些实施方案中，至少一种耳用剂从制剂或组合物中的扩散发生持续超过5分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2个月、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或9个月或1年的时间段。在其他实施方案中，治疗有效量的至少一种耳用剂从制剂或组合物中释放持续超过5分钟、或15分钟、或30分钟、或1小时、或4小时、或6小时、或12小时、或18小时、或1天、或2天、或3天、或4天、或5天、或6天、或7天、或10天、或12天、或14天、或18天、或21天、或25天、或30天、或45天、或2个月、或3个月、或4个月、或5个月、或6个月、或9个月或1年的时间段。
在其他实施方案中，制剂或组合物提供了治疗剂或耳用剂的立即释放制剂或组合物和延长释放制剂或组合物两者。在又其他实施方案中，制剂或组合物含有0.25:1比率、或0.5:1比率、或1:1比率、或1:2比率、或1:3比率、或1:4比率、或1:5比率、或1:7比率、或1:10比率、或1:15比率或1:20比率的立即释放制剂或组合物和延长释放制剂或组合物。在其他实施方案中，制剂或组合物提供了第一耳用剂的立即释放和第二耳用剂或另一治疗剂的延长释放。在又其他实施方案中，制剂或组合物提供了至少一种耳用剂和至少一种治疗剂的立即释放制剂或组合物和延长释放制剂或组合物。在一些实施方案中，制剂或组合物提供了第一耳用剂和第二治疗剂各自的0.25:1比率、或0.5:1比率、或1:1比率、或1:2比率、或1:3比率、或1:4比率、或1:5比率、或1:7比率、或1:10比率、或1:15比率或1:20比率的立即释放制剂或组合物和延长释放制剂或组合物。
在具体实施方案中，制剂或组合物在病变部位处提供治疗有效量的至少一种耳用剂而基本上没有全身暴露。在另外的实施方案中，制剂或组合物在病变部位处提供治疗有效量的至少一种耳用剂而基本上没有可检测到的全身暴露。在其他实施方案中，制剂或组合物在病变部位处提供治疗有效量的至少一种耳用治疗剂而几乎没有或没有可检测到的全身暴露。
在一些情况下，在施用(例如，鼓室内注射)常规耳用制剂或组合物(例如，缓冲液中的DSP)后，个体的外淋巴中的药物浓度会急剧上升(Cmax在约1-2小时)，并且然后逐渐降低至低于Cmin。在一些情况下，施用本文所述的耳用制剂或组合物降低了Cmax与Cmin的比率，并且提供了更大的曲线下面积(AUC)，具有基于Cmin的延长的PK谱。在某些情况下，本文所述的控制释放制剂或组合物延迟了到达Cmax的时间。在某些情况下，药物的受控稳定释放延长了药物浓度保持高于最小治疗浓度(即，Cmin)的时间。在一些情况下，由本文所述的制剂或组合物提供的耳用剂的控制释放允许以大于Cmin的浓度释放耳用剂持续至少1天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、14天、3周、1个月或6个月的时间段。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物延长了药物在内耳中的停留时间。在某些情况下，在药物的药物暴露量(例如，在外淋巴中的浓度)达到稳态后，药物在外淋巴中的浓度在或大约在治疗剂量下保持一段延长时间(例如，1天、2天、3天、4天、5天、6天、1周、2周、1个月或6个月)。在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物增加了耳结构中(例如，内耳和/或内淋巴和/或外淋巴中)药物的生物利用度和/或稳态水平。
在一些情况下，在施用本文所述的控制释放耳用制剂或组合物(例如，包含治疗剂的制剂)后，相对于一种或多种耳部受体的结合常数的药物浓度与确定具有生物学意义的PK谱或治疗作用所需的活性剂最小浓度相关。在一些情况下，在施用本文所述的控制释放耳用制剂或组合物后，相对于两种受体(诸如，仅举例而言，盐皮质激素受体(MR)和糖皮质激素受体(GR))的结合常数的药物浓度与确定Cmin或最有生物学意义的PK谱相关。在一些情况下，例如，药物首先使第一受体(例如，GR)饱和，然后使第二受体(例如，MR)饱和，并且即使在第一受体饱和而第二受体尚未饱和时，也存在治疗益处。在一些情况下，使第二受体饱和的药物浓度与Cmin大致相同。在一些此类情况下，例如，当药物浓度降至低于第二受体的饱和水平和/或Cmin时，施用下一剂量。
将立即释放、延迟释放和/或延长释放耳用组合物或制剂的组合与其他药剂以及本文公开的赋形剂、稀释剂、稳定剂、张度剂和其他组分组合。如此，根据所使用的耳用剂、期望的稠度或粘度或者所选的递送模式，相应地将本文公开的实施方案的替代方面与立即释放、延迟释放和/或延长释放实施方案组合。
在某些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物的药代动力学通过将制剂注射至试验动物(举例而言，包括豚鼠、毛丝鼠(chinchilla)或大鼠)的圆窗膜上或其附近来确定。在确定的时间段(例如，对于经1周或2周的时间段测试制剂或组合物的药代动力学，6小时、12小时、1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天和14天的时间段)，对试验动物施以安乐死并取下内耳，并测试耳用剂的存在。根据需要，测量其他器官中耳用剂的水平。此外，通过从试验动物抽取血液样品来测量耳用剂的全身水平。为了确定制剂或组合物是否妨碍听力，任选地测试了试验动物的听力。
或者，提供内耳(从试验动物取下)并测量耳用剂的迁移。作为又一替代方案，提供圆窗膜的体外模型并测量耳用剂的迁移。
保留时间
在一些实施方案中，制剂或组合物具有的在耳中的保留时间为约5分钟、约15分钟、约30分钟、约1小时、约4小时、约6小时、约12小时、约18小时、约1天、约2天、约3天、约4天、约5天、约6天、约7天、约10天、约12天、约14天、约18天、约21天、约25天、约30天、约45天、约2个月、约3个月、约4个月、约5个月、约6个月、约9个月或约1年。在一些实施方案中，制剂或组合物具有的在耳中的保留时间为至少5分钟、至少15分钟、至少30分钟、至少1小时、至少4小时、至少6小时、至少12小时、至少18小时、至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少7天、至少10天、至少12天、至少14天、至少18天、至少21天、至少25天、至少30天、至少45天、至少2个月、至少3个月、至少4个月、至少5个月、至少6个月、至少9个月或至少1年。
在一些实施方案中，耳是外耳、中耳或内耳。在一些实施方案中，耳是中耳。在一些实施方案中，耳是内耳。在一些实施方案中，耳是外耳。在一些实施方案中，外耳是外耳道、鼓膜的外表面或它们的组合。
施用模式
本文公开的化合物(例如，耳保护剂)可通过任何可接受的途径施用，所述途径如口服、脂肪内、动脉内、关节内、颅内、皮内、病灶内、肌内、鼻内、眼内、心包内、腹膜内、胸膜内、前列腺内、直肠内、鞘内、气管内、瘤内、脐静脉内、阴道内、静脉内、囊泡内、玻璃体内、脂质体、局部(local)、粘膜、肠胃外、直肠、结膜下、皮下、舌下、局部(topical)、经颊、经皮、阴道、含在乳膏内、含在脂质组合物内、经导管、经灌洗、经连续输注、经输注、经吸入、经注射、经局部递送、经局部灌注、直接浸泡靶细胞或它们的任何组合。
在一个实施方案中，药物组合物以用于口服施用的剂型提供，该剂型包含本文提供的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。本文提供的配制成用于口服施用的药物组合物可以是片剂、胶囊、粉末或液体形式。片剂可包含固体载体或佐剂。液体药物组合物通常包含液体载体，如水、石油、动物油或植物油、矿物油或合成油。可包括生理盐水溶液、右旋糖或其他糖类溶液，或二醇如乙二醇、丙二醇或聚乙二醇。胶囊可包含固体载体，如明胶。
在另一个实施方案中，药物组合物以用于肠胃外施用的剂型提供，该剂型包含本文提供的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。当药物组合物可被配制成用于静脉内、皮肤或皮下注射时，活性成分将为不含热原且具有合适的pH、等渗性和稳定性的肠胃外可接受的水溶液形式。本领域的相关技术人员能够很好地使用例如等渗媒介物(如氯化钠注射液、林格氏注射液或乳酸林格氏注射液)来制备合适的溶液。可根据需要包括防腐剂、稳定剂、缓冲剂、抗氧化剂和/或其他添加剂。
在又另一个实施方案中，药物组合物以用于局部施用的剂型提供，该剂型包含本文提供的化合物和一种或多种药学上可接受的赋形剂或载体。
药物组合物还可被配制成调节释放剂型，包括延迟释放剂型、延缓释放剂型、延长释放剂型、持续释放剂型、脉冲释放剂型、控制释放剂型、加速释放剂型、快速释放剂型、靶向释放剂型和程序释放剂型以及胃滞留剂型。这些剂型可根据本领域技术人员已知的常规方法和技术制备(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy,同上；Modified-Release Drug Delivery Technology,第2版,Rathbone等人,编辑,MarcelDekker,Inc.:New York,NY,2008)。
本文提供的药物组合物可以作为单位剂型或多剂型提供。如本文所用，单位剂型是指物理上离散的适合施用于人和动物受试者的单位，并且如本领域已知的那样单独包装。每个单位剂量包含预定量的足以产生期望治疗效果的活性成分，以及所需的药物载体或赋形剂。单位剂型的实例包括安瓿、注射器和单独包装的片剂和胶囊。单位剂型可分次或多次施用。多剂型是包装在单个容器中的多个相同的单位剂型，以分开的单位剂型施用。多剂型的实例包括小瓶、片剂或胶囊瓶，或品脱或加仑瓶。
本文提供的药物组合物可以一次施用，或以时间间隔多次施用。应当理解，治疗的精确剂量和持续时间可能随着被治疗患者的年龄、体重和状况而变化，并且可使用已知的测试方案或通过从体内或体外测试或诊断数据通过外推法来凭经验确定。还应理解，对于任何特定个体，应根据个体需要和施用或监督制剂给药的人的专业判断随时间调整具体的剂量方案。
A.口服施用
本文提供的用于口服施用的药物组合物可以用于口服施用的固体、半固体或液体剂型提供。如本文所用，口服施用还包括经颊、舌侧和舌下施用。合适的口服剂型包括但不限于片剂、速溶片剂、咀嚼片剂、胶囊、药丸、条状物、锭剂、糖锭剂、含片、扁囊剂、丸剂、药用口香糖、散装粉末、泡腾片、或非泡腾粉末或颗粒、口腔喷雾剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、糯米纸囊剂、散剂、酏剂和糖浆剂。除了活性成分之外，药物组合物可含有一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂，包括但不限于粘合剂、填充剂、稀释剂、崩解剂、润湿剂、润滑剂、助流剂、着色剂、染料迁移抑制剂、甜味剂、调味剂、乳化剂、悬浮剂和分散剂、防腐剂、溶剂、非水性液体、有机酸和二氧化碳源。
粘合剂或制粒剂赋予片剂粘附性，以确保片剂在压制后保持完整。合适的粘合剂或制粒剂包括但不限于淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉和预糊化淀粉(例如STARCH 1500)；明胶；糖，如蔗糖、葡萄糖、右旋糖、糖蜜和乳糖；天然和合成树胶，如阿拉伯胶、海藻酸、藻酸盐、爱尔兰苔藓提取物、潘瓦耳胶(panwar gum)、甘地胶(ghatti gum)、伊莎贝果外壳黏液(mucilage of isabgol husk)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、Veegum、落叶松阿拉伯半乳聚糖、粉状黄蓍胶和瓜尔豆胶；纤维素，如乙基纤维素、乙酸纤维素、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟乙基纤维素(HEC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；微晶纤维素，如AVICEL-PH-101、AVICEL-PH-103、AVICELRC-581、AVICEL-PH-105(FMC Corp.,Marcus Hook,PA)；以及它们的混合物。合适的填充剂包括但不限于滑石、碳酸钙、微晶纤维素、粉状纤维素、葡萄糖结合剂、高岭土、甘露醇、硅酸、山梨糖醇、淀粉、预糊化淀粉以及它们的混合物。本文提供的药物组合物中粘合剂或填充剂的量随制剂类型而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。在本文提供的药物组合物中，粘合剂或填充剂可按重量计以约50％至约99％存在。
合适的稀释剂包括但不限于磷酸二钙、硫酸钙、乳糖、山梨糖醇、蔗糖、肌醇、纤维素、高岭土、甘露醇、氯化钠、干淀粉和糖粉。某些稀释剂，如甘露醇、乳糖、山梨糖醇、蔗糖和肌醇，当以足够的量存在时，可以赋予一些压制片剂性能，使其能够通过咀嚼在口腔中崩解。这种压制片剂可以用作咀嚼片剂。本文提供的药物组合物中稀释剂的量随制剂类型而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。
合适的崩解剂包括但不限于琼脂；膨润土；纤维素，如甲基纤维素和羧甲基纤维素；木制品；天然海绵；阳离子交换树脂；海藻酸；树胶，如瓜尔胶和Veegum HV；柑橘浆；交联纤维素，如交联羧甲基纤维素；交联聚合物，如交聚维酮；交联淀粉；碳酸钙；微晶纤维素，如羟基乙酸淀粉钠；波拉克林钾；淀粉，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、木薯淀粉和预糊化淀粉；粘土；褐藻胶(align)；以及它们的混合物。本文提供的药物组合物中崩解剂的量随制剂类型而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。本文提供的药物组合物中崩解剂的量随制剂类型而变化，并且对于本领域普通技术人员来说是容易辨别的。本文提供的药物组合物可包含按重量计约0.5％至约15％或约1％至约5％的崩解剂。
合适的润滑剂包括但不限于硬脂酸钙；硬脂酸镁；矿物油；轻矿物油；甘油；山梨糖醇；甘露醇；二醇，如甘油山嵛酸酯和聚乙二醇(PEG)；硬脂酸；月桂基硫酸钠；滑石；氢化植物油，包括花生油、棉籽油、葵花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；硬脂酸锌；油酸乙酯；月桂酸乙酯；琼脂；淀粉；石松；二氧化硅或硅胶，如
Figure BDA0003709728170002061
200(W.R.Grace Co.,Baltimore,MD)和
Figure BDA0003709728170002062
(Cabot Co.,Boston,MA)；以及它们的混合物。本文提供的药物组合物可包含按重量计约0.1％至约5％的润滑剂。
合适的助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、
Figure BDA0003709728170002071
(Cabot Co.ofBoston,MA)和无石棉滑石。合适的着色剂包括但不限于任何经批准的、认证的水溶性FD&C染料和悬浮在水合氧化铝上的水不溶性FD&C染料，以及色淀和它们的混合物。色淀是通过将水溶性染料吸附到重金属的水合氧化物上而形成的组合，导致染料的不溶形式。合适的调味剂包括但不限于从植物(如水果)中提取的天然香料，以及产生令人愉悦的味觉的化合物(如薄荷和水杨酸甲酯)的合成共混物。合适的甜味剂包括但不限于蔗糖、乳糖、甘露醇、糖浆、甘油和人造甜味剂，如糖精和阿斯巴甜。合适的乳化剂包括但不限于明胶、阿拉伯胶、黄蓍胶、膨润土和表面活性剂，如聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯(
Figure BDA0003709728170002072
20)、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80(
Figure BDA0003709728170002073
80)和三乙醇胺油酸酯。合适的悬浮剂和分散剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、果胶、黄蓍胶、Veegum、阿拉伯胶、羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的防腐剂包括但不限于甘油、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、苯甲酸、苯甲酸钠和醇。合适的润湿剂包括但不限于丙二醇单硬脂酸酯、脱水山梨醇单油酸酯、二甘醇单月桂酸酯和聚氧乙烯月桂基醚。合适的溶剂包括但不限于甘油、山梨糖醇、乙醇和糖浆。乳液中利用的合适的非水性液体包括但不限于矿物油和棉籽油。合适的有机酸包括但不限于柠檬酸和酒石酸。合适的二氧化碳源包括但不限于碳酸氢钠和碳酸钠。
即使是在同一制剂中，许多载体和赋形剂也可以发挥多种功能。
本文提供的用于口服给药的药物组合物可以作为压制片剂、研磨片剂、咀嚼锭剂、速溶片剂、多重压制片剂或肠溶衣片剂、糖衣片剂或薄膜包衣片剂提供。肠溶衣片剂是包覆有抵抗胃酸作用但在肠内溶解或崩解的物质，由此保护活性成分免受胃酸性环境影响的压缩片剂。肠溶衣包括但不限于脂肪酸、脂肪、水杨酸苯酯、蜡、虫胶、氨化虫胶和乙酸邻苯二甲酸纤维素。糖衣片剂是被糖衣包裹的压制片剂，这可能有助于掩盖令人反感的味道或气味，并保护片剂免于氧化。薄膜包衣片剂是用水溶性材料的薄层或薄膜覆盖的压制片剂。薄膜包衣包括但不限于羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙二醇4000和乙酸邻苯二甲酸纤维素。薄膜包衣具有与糖衣相同的一般特性。多重压制片剂是由多于一个压制循环制成的片剂，包括分层片剂以及压制包衣片剂或干包衣片剂。
片剂剂型可由粉末、结晶或颗粒形式的活性成分单独地或与本文所述的一种或多种载体或赋形剂(包括粘合剂、崩解剂、控制释放聚合物、润滑剂、稀释剂和/或着色剂)组合而制备。调味剂和甜味剂在咀嚼片剂和锭剂的形成中特别有用。
本文提供的用于口服施用的药物组合物可作为软胶囊或硬胶囊提供，所述胶囊可以由明胶、甲基纤维素、淀粉或海藻酸钙制成。硬明胶胶囊，也称为干填充胶囊(dry-filledcapsule，DFC)，由两部分组成，一部分滑过另一部分，由此完全封闭活性成分。软弹性胶囊(SEC)是柔软的球状外壳，如明胶外壳，其通过添加甘油、山梨糖醇或类似的多元醇塑化而成。软明胶壳可含有防腐剂以防止微生物的生长。合适的防腐剂是本文所述的那些，包括对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及山梨酸。本文提供的液体、半固体和固体剂型可以包封在胶囊中。合适的液体和半固体剂型包括在碳酸亚丙酯、植物油或甘油三酯中的溶液和悬浮液。含有这种溶液的胶囊可如美国专利第4,328,245号；第4,409,239号；和第4,410,545号所述制备。胶囊也可以如本领域技术人员已知的那样进行包衣，以改变或维持活性成分的溶解。
本文提供的用于口服施用的药物组合物可以液体和半固体剂型提供，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、酏剂和糖浆剂。乳剂是一种两相体系，其中一种液体以小球的形式分散在另一种液体中，其可以是水包油或油包水。乳剂可以包括药学上可接受的非水性液体或溶剂、乳化剂和防腐剂。混悬剂可以包括药学上可接受的悬浮剂和防腐剂。水性醇溶液可以包括药学上可接受的缩醛，如低级烷基醛的二(低级烷基)缩醛，例如乙醛二乙基缩醛；以及具有一个或多个羟基的水混溶性溶剂，如丙二醇和乙醇。酏剂是清澈的、甜味的水醇溶液。糖浆剂是糖(例如蔗糖)的浓缩水溶液，也可能含有防腐剂。对于液体剂型，例如，聚乙二醇中的溶液可以用足量的药学上可接受的液体载体例如水稀释，以便于施用时方便地测量。
其他可用的液体和半固体剂型包括但不限于含有本文提供的活性成分和二烷基化单亚烷基二醇或聚亚烷基二醇的那些，包括1,2-二甲氧基甲烷、二甘醇二甲醚、三甘醇二甲醚、四甘醇二甲醚、聚乙二醇-350-二甲醚、聚乙二醇-550-二甲醚、聚乙二醇-750-二甲醚，其中350、550和750是指聚乙二醇的近似平均分子量。这些制剂可还包含一种或多种抗氧化剂，如丁基羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、没食子酸丙酯、维生素E、对苯二酚、羟基香豆素、乙醇胺、卵磷脂、脑磷脂、抗坏血酸、苹果酸、山梨糖醇、磷酸、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸钠、硫代二丙酸及其酯和二硫代氨基甲酸盐。
本文提供的用于口服施用的药物组合物也可以脂质体、胶束、微球或纳米系统的形式提供。胶束剂型可以如美国专利第6,350,458号中所述制备。
本文提供的用于口服施用的药物组合物可以作为非泡腾剂或泡腾剂、颗粒剂和粉剂提供，以重构为液体剂型。用于非泡腾颗粒剂或粉剂中的药学上可接受的载体和赋形剂可包括稀释剂、甜味剂和润湿剂。用于泡腾颗粒剂或粉剂中的药学上可接受的载体和赋形剂可包括有机酸和二氧化碳源。
着色剂和调味剂可用于所有上述剂型中。
本文提供的用于口服施用的药物组合物可被配制成立即释放剂型或调节释放剂型，包括延迟释放剂型、持续释放剂型、脉冲释放剂型、控制释放剂型、靶向释放剂型和程序释放剂型。
B.肠胃外施用
本文提供的药物组合物可通过注射、输注或植入进行肠胃外施用，用于局部或全身施用。如本文所用，肠胃外施用包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌内、滑膜内、膀胱内和皮下施用。
本文提供的用于肠胃外施用的药物组合物可配制成适合肠胃外施用的任何剂型，包括溶液剂、混悬剂、乳剂、胶束、脂质体、微球、纳米系统和适于注射前液体中溶液或悬浮液的固体形式。此类剂型可根据药学领域技术人员已知的常规方法制备(参见，Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上)。
用于肠胃外施用的药物组合物可包括一种或多种药学上可接受的载体和赋形剂，包括但不限于水性媒介物、水混溶性媒介物、非水性媒介物、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、溶解促进剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、整合剂或螯合剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂、pH调节剂和惰性气体。
合适的水性媒介物包括但不限于水、盐水、生理盐水或磷酸盐缓冲盐水(PBS)、氯化钠注射液、林格氏注射液、等渗右旋糖注射液、无菌水注射液、右旋糖和乳酸林格氏注射液。合适的非水性媒介物包括但不限于植物来源的不挥发性油、蓖麻油、玉米油、棉籽油、橄榄油、花生油、薄荷油、红花油、芝麻油、大豆油、氢化植物油、氢化大豆油、和椰子油中链甘油三酯以及棕榈籽油。合适的水混溶性媒介物包括但不限于乙醇、1,3-丁二醇、液体聚乙二醇(例如聚乙二醇300和聚乙二醇400)、丙二醇、甘油、N-甲基-2-吡咯烷酮、N,N-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜。
合适的抗微生物剂或防腐剂包括但不限于苯酚、甲酚、汞制剂、苯甲醇、氯丁醇、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯、硫柳汞、苯扎氯铵(例如苄索氯铵)、对羟基苯甲酸甲酯和对羟基苯甲酸丙酯，以及山梨酸。合适的等渗剂包括但不限于氯化钠、甘油和右旋糖。合适的缓冲剂包括但不限于磷酸盐和柠檬酸盐。合适的抗氧化剂是如本文所述的那些，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的局部麻醉剂包括但不限于盐酸普鲁卡因。合适的悬浮剂和分散剂是本文所述的那些，包括羧甲基纤维素钠、羟丙基甲基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。合适的乳化剂是本文所述的那些，包括聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯、聚氧乙烯脱水山梨醇单油酸酯80和三乙醇胺油酸酯。合适的整合剂或螯合剂包括但不限于EDTA。合适的pH调节剂包括但不限于氢氧化钠、盐酸、柠檬酸和乳酸。合适的络合剂包括但不限于环糊精，包括α-环糊精、β-环糊精、羟丙基-β-环糊精、磺丁基醚-β-环糊精和磺丁基醚7-β-环糊精(
Figure BDA0003709728170002111
CyDex,Lenexa,KS)。
当本文提供的药物组合物被配制用于多剂量施用时，多剂量肠胃外制剂必须包含抑菌或抑真菌浓度的抗微生物剂。如本领域已知和实践的，所有肠胃外制剂必须是无菌的。
在一个实施方案中，用于肠胃外施用的药物组合物作为即用型无菌溶液提供。在另一个实施方案中，药物组合物作为无菌干燥可溶性产品提供，包括冻干粉剂和皮下注射片剂，在使用前用媒介物重构。在又另一个实施方案中，药物组合物作为即用型无菌悬浮液提供。在又另一个实施方案中，药物组合物作为无菌干燥不溶性产品提供，在使用前用媒介物重构。在仍另一个实施方案中，药物组合物作为即用型无菌乳液提供。
本文提供的用于肠胃外施用的药物组合物可被配制成立即释放剂型或调节释放剂型，包括延迟释放剂型、持续释放剂型、脉冲释放剂型、控制释放剂型、靶向释放剂型和程序释放剂型。
本文提供的用于肠胃外施用的药物组合物可被配制成悬浮液、固体、半固体或触变液体，用于作为植入储库施用。在一个实施方案中，本文提供的药物组合物分散在固体内部基质中，所述固体内部基质被不溶于体液但允许药物组合物中的活性成分扩散通过的外部聚合物膜包围。
合适的内部基质包括但不限于聚甲基丙烯酸甲酯、聚甲基丙烯酸丁酯、增塑或未增塑的聚氯乙烯、增塑尼龙、增塑聚对苯二甲酸乙二醇酯、天然橡胶、聚异戊二烯、聚异丁烯、聚丁二烯、聚乙烯、乙烯-乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、有机硅碳酸酯共聚物、亲水性聚合物(如丙烯酸和甲基丙烯酸酯的水凝胶)、胶原、交联的聚乙烯醇和交联的部分水解的聚乙酸乙烯酯。
合适的外部聚合物膜包括但不限于聚乙烯、聚丙烯、乙烯/丙烯共聚物、乙烯/丙烯酸乙酯共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯共聚物、硅橡胶、聚二甲基硅氧烷、氯丁橡胶、氯化聚乙烯、聚氯乙烯、氯乙烯与乙酸乙烯酯共聚物、偏二氯乙烯、乙烯和丙烯、离聚物聚对苯二甲酸乙二醇酯、丁基橡胶、表氯醇橡胶、乙烯/乙烯醇共聚物、乙烯/乙酸乙烯酯/乙烯醇三元共聚物和乙烯/乙烯氧基乙醇共聚物。
C.局部施用
本文提供的药物组合物可局部施用于皮肤、孔口或粘膜。如本文所用，局部施用包括(内)皮、结膜、角膜内、眼内、眼、耳、透皮、鼻、阴道、尿道、呼吸道和直肠施用。
本文提供的药物组合物可以配制成适合局部施用以产生局部或全身作用的任何剂型，包括乳剂、溶液剂、混悬剂、乳膏剂、凝胶剂、水凝胶剂、软膏剂、撒粉剂、敷料剂、酏剂、洗剂、混悬剂、酊剂、糊剂、泡沫剂、膜剂、气雾剂、灌洗剂、喷雾剂、栓剂、绷带和皮肤贴剂。本文提供的药物组合物的局部制剂还可包含脂质体、胶束、微球、纳米系统以及它们的混合物。
适合在本文提供的局部制剂中使用的药学上可接受的载体和赋形剂包括但不限于水性媒介物、水混溶性媒介物、非水性媒介物、抗微生物生长的抗微生物剂或防腐剂、稳定剂、增溶剂、等渗剂、缓冲剂、抗氧化剂、局部麻醉剂、悬浮剂和分散剂、润湿剂或乳化剂、络合剂、整合剂或螯合剂、渗透促进剂、冷冻保护剂、冻干保护剂、增稠剂和惰性气体。
药物组合物还可通过电穿孔、离子电渗疗法、声透疗法、超声波疗法或微针或无针注射局部施用，如POWDERJECTTM(Chiron Corp.,Emeryville,CA)和BIOJECTTM(BiojectMedical Technologies Inc.,Tualatin,OR)。
本文提供的药物组合物可以软膏、乳膏和凝胶的形式提供。合适的软膏媒介物包括油质或烃媒介物，包括猪油、苯甲酸化猪油、橄榄油、棉籽油和其他油、白凡士林；可乳化或吸收媒介物，如亲水性凡士林、硫酸羟基硬脂酸甘油酯和无水羊毛脂；可去除水的媒介物，如亲水性软膏；水溶性软膏媒介物，包括不同分子量的聚乙二醇；乳液媒介物，油包水(W/O)乳液或水包油(O/W)乳液，包括鲸蜡醇、单硬脂酸甘油酯、羊毛脂和硬脂酸(参见Remington:The Science and Practice of Pharmacy，同上)。这些媒介物是润肤剂，但通常需要添加抗氧化剂和防腐剂。
合适的乳膏基质可以是水包油或油包水。合适的乳膏媒介物可以是水可洗的，并且包含油相、乳化剂和水相。油相也称为“内”相，通常由凡士林和脂肪醇如鲸蜡醇或硬脂醇组成。水相通常但不一定超过油相的体积，并且通常含有保湿剂。乳膏制剂中的乳化剂可以是非离子、阴离子、阳离子或两性表面活性剂。
凝胶是半固体悬浮型系统。单相凝胶含有基本上均匀分布在整个液体载体中的有机大分子。合适的胶凝剂包括但不限于交联丙烯酸聚合物，如卡波姆、羧基聚亚烷基和
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亲水性聚合物，如聚环氧乙烷、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物和聚乙烯醇；纤维素聚合物，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和甲基纤维素；树胶，如黄蓍胶和黄原胶；海藻酸钠；和明胶。为了制备均匀的凝胶，可以添加分散剂如醇或甘油，或者可以通过研磨、机械混合和/或搅拌来分散胶凝剂。
本文提供的药物组合物可以栓剂、阴道栓剂、探条、膏剂或泥敷剂、糊剂、粉剂、敷料、乳膏剂、硬膏剂、避孕药、软膏剂、溶液剂、乳剂、混悬剂、棉塞、凝胶剂、泡沫剂、喷雾剂或灌肠剂的形式经直肠、尿道、阴道或阴道周施用。这些剂型可使用如Remington:TheScience and Practice of Pharmacy同上所述的常规方法来制造。
直肠、尿道和阴道栓剂是用于插入体孔中的固体，其在常温下为固体，但在体温下熔化或软化以释放孔内的活性成分。用于直肠和阴道栓剂中的药学上可接受的载体包括基质或媒介物，如硬化剂，当与本文提供的药物组合物一起配制时，它们在接近体温时产生熔点；和如本文所述的抗氧化剂，包括亚硫酸氢盐和焦亚硫酸钠。合适的媒介物包括但不限于可可脂(可可豆油)、甘油-明胶、碳蜡(聚氧乙烯二醇)、鲸蜡、石蜡、白蜡和黄蜡，以及脂肪酸的甘油单酯、甘油二酯和甘油三酯的适当混合物和水凝胶，如聚乙烯醇、甲基丙烯酸羟乙酯和聚丙烯酸。也可使用各种媒介物的组合。直肠和阴道栓剂可通过压制或模制制备。直肠和阴道栓剂的典型重量为约2至约3g。
本文提供的用于局部施用的药物组合物可被配制用于立即释放或调节释放，包括延迟释放、持续释放、脉冲释放、控制释放、靶向释放和程序释放。
D.调节释放
本文提供的药物组合物可被配制成调节释放剂型。如本文所用，术语“调节释放”是指其中活性成分的释放速率或释放部位与通过相同途径施用的立即释放剂型的速率或释放部位不同的剂型。调节释放剂型包括但不限于延迟释放剂型、延缓释放剂型、延长释放剂型、持续释放剂型、脉冲释放剂型、控制释放剂型、加速释放剂型和快速释放剂型、靶向释放剂型、程序释放剂型以及胃滞留剂型。可使用本领域技术人员已知的各种调节释放装置和方法来制备呈调节释放剂型的药物组合物，所述调节释放装置和方法包括但不限于基质控制释放装置、渗透控制释放装置、多颗粒控制释放装置、离子交换树脂、肠溶衣、多层包衣、微球、脂质体以及它们的组合。活性成分的释放速率也可以通过改变活性成分的颗粒尺寸和多态性来改变。
调节释放的实例包括但不限于如下美国专利中描述的那些：第3,845,770号；第3,916,899号；第3,536,809号；第3,598,123号；第4,008,719号；第5,674,533号；第5,059,595号；第5,591,767号；第5,120,548号；第5,073,543号；第5,639,476号；第5,354,556号；第5,639,480号；第5,733,566号；第5,739,108号；第5,891,474号；第5,922,356号；第5,972,891号；第5,980,945号；第5,993,855号；第6,045,830号；第6,087,324号；第6,113,943号；第6,197,350号；第6,248,363号；第6,264,970号；第6,267,981号；第6,376,461号；第6,419,961号；第6,589,548号；第6,613,358号；和第6,699,500号。
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物被施用到耳道中或耳的前庭中。例如，进入前庭和耳蜗器官穿过中耳包括圆窗膜、卵圆窗/镫骨底板、环状韧带以及穿过耳囊/颞骨进行。在一些实施方案中，耳施用本文所述的制剂或组合物避免了与活性剂的全身施用相关的毒性(例如，肝毒性、心脏毒性、胃肠道副作用和肾毒性)。在一些情况下，耳中的局部施用允许活性剂在不存在活性剂的全身积累的情况下到达目标器官(例如，内耳)。在一些情况下，局部施用至耳为活性剂提供更高的治疗指数，否则活性剂将具有剂量限制性全身毒性。
本文提供了改善或减轻本文所述的耳部病症的耳用制剂或组合物的治疗模式。递送至内耳的药物已经由口服、静脉内或肌内途径全身施用。
本文提供了包括经由鼓室内注射将所述耳用制剂或组合物施用在圆窗膜上或其附近的方法。在一些实施方案中，本文公开的组合物通过经由耳后切口的进入口施用在圆窗或蜗窗嵴上或其附近，以及通过手术操纵施用到圆窗或蜗窗嵴区域中或其附近。或者，本文公开的制剂或组合物经由注射器和针头施加，其中针头插入穿过鼓膜并引导至圆窗或蜗窗嵴的区域。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物然后沉积在圆窗或蜗窗嵴上或其附近，以用于局部治疗。在其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由植入患者中的微导管施加，并且在又其他实施方案中，本文公开的组合物经由泵装置施用到圆窗膜上或其附近。在仍其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由微注射装置施加在圆窗膜处或其附近。在又其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物施加在鼓室中。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物施加在鼓膜上。在仍其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物施加到耳道上或耳道中。本文所述的制剂或组合物及其施用模式也适用于直接滴注或灌注内耳区室的方法。因此，本文所述的制剂或组合物可用于手术程序，举非限制性实例而言，手术程序包括耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、内淋巴球囊切开术等。
鼓室内注射
在一些实施方案中，使用手术显微镜来使鼓膜可视化。在一些实施方案中，通过任何合适的方法(例如，使用苯酚、利多卡因和赛洛卡因(xylocaine))使鼓膜麻醉。在一些实施方案中，使鼓膜的前-上象限和后-下象限麻醉。
在一些实施方案中，在鼓膜中进行穿刺以排出鼓膜后面的任何气体。在一些实施方案中，在鼓膜的前-上象限中进行穿刺以排出鼓膜后面的任何气体。在一些实施方案中，用针头(例如，25号针头)进行穿刺。在一些实施方案中，用激光(例如，CO2激光)进行穿刺。在一个实施方案中，递送系统是能够刺穿鼓膜并直接到达内耳的圆窗膜或蜗窗嵴的注射器和针头装置。
在一个实施方案中，针头是用于即时递送制剂的皮下注射针头。皮下注射针头是单次使用针头或一次性针头。在一些实施方案中，使用注射器递送如本文公开的含有药学上可接受的耳用剂的组合物，其中该注射器具有压配式(鲁尔(Luer))或旋紧张式(twist-on)(鲁尔锁(Luer-lock))接口。在一个实施方案中，注射器是皮下注射器。在另一个实施方案中，注射器由塑料或玻璃制成。在又另一个实施方案中，皮下注射器是单次使用的注射器。在其他实施方案中，玻璃注射器能够被灭菌。在又其他实施方案中，通过高压灭菌器进行灭菌。在另一个实施方案中，注射器包括圆柱形注射器主体，在使用前制剂储存于其中。在其他实施方案中，注射器包括圆柱形注射器主体，在使用前如本文公开的药学上可接受的耳用制剂或组合物储存于其中，这方便地允许与合适的药学上可接受的缓冲剂混合。在其他实施方案中，注射器包含其他赋形剂、稳定剂、悬浮剂、稀释剂或它们的组合，以使其中所含的耳用剂或其他药物化合物稳定或以其他方式稳定地储存。
在一些实施方案中，注射器包括圆柱形注射器主体，其中该主体被区室化，使得每个区室能够储存耳可接受的耳用制剂的至少一种组分。在其他实施方案中，具有区室化的主体的注射器允许组分在注射到中耳或内耳中之前混合。在其他实施方案中，递送系统包括多个注射器，所述多个注射器中的每个注射器均含有制剂的至少一种组分，使得各组分在注射之前预混合或在注射后混合。在其他实施方案中，本文公开的注射器包括至少一个储室，其中所述至少一个储室包含耳用剂或药学上可接受的缓冲剂或粘度增强剂或它们的组合。可商购获得的注射装置任选地以其最简形式，作为具有注射筒、具有针头的针头组件、具有柱塞杆的柱塞以及固持凸缘的即用型塑料注射器使用，以进行鼓室内注射。
在一些实施方案中，使用针头来递送本文所述的制剂或组合物。在一些实施方案中，针头穿刺鼓膜的后-下象限。在一些实施方案中，针头是标准规格针头。在一些实施方案中，针头是细规格针头。在一些实施方案中，针头比18号针头更粗。在另一个实施方案中，针头规格为约18号至约30号。在一些实施方案中，针头规格为约20号至约30号。在一些实施方案中，针头规格为约25号至约30号。在一些实施方案中，针头规格为约18号、约19号、约20号、约21号、约22号、约23号、约24号、约25号、约26号、约27号、约28号、约29号或约30号。在其他实施方案中，针头是25号针头。根据本文公开的制剂或组合物的稠度或粘度，注射器或皮下注射针头的规格水平相应地变化。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物是液体并且经由细规格针头或套管(例如，22号针头、25号针头或套管)施用，使施用后对鼓膜的损伤最小化。本文所述的制剂或组合物以最低程度的不适施用至患者。
在一些实施方案中，使用耳内窥镜(例如，直径约1.7mm)使圆窗膜可视化。在一些实施方案中，去除对圆窗膜的任何障碍物(例如，假圆窗膜、脂肪塞、纤维组织)。
在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物注射到圆窗膜上。在一些实施方案中，0.1至0.5cc的本文公开的制剂或组合物注射到圆窗膜上。
在一些实施方案中，使鼓膜穿刺自发地愈合。在一些实施方案中，纸贴片鼓膜成形术由受过训练的医师进行。在一些实施方案中，鼓室成形术由受过训练的医师进行。在一些实施方案中，建议个体避免饮水。在一些实施方案中，将浸泡在凡士林油中的棉球用作水和其他环境因素的屏障。
其他递送途径
在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物局部施用至外耳，如外耳道、鼓膜的外表面或它们的组合。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物不通过鼓膜施用。
在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物施用至内耳。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由镫骨底板中的切口施用至内耳。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由耳蜗造口术施用至耳蜗。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物施用至前庭器官(例如，半规管或前庭)。
在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由注射器和针头施加。在其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由植入患者中的微导管施加。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由泵装置施用。在仍其他实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由微注射装置施加。在一些实施方案中，本文公开的制剂或组合物经由假体、耳蜗植入物、恒定输液泵或条芯施用。
在一些实施方案中，递送装置是被设计用于将治疗剂施用至中耳和/或内耳的设备。仅举例而言：GYRUS Medical GmbH提供了用于使圆窗龛可视化并将药物递送至圆窗龛的微耳镜；Arenberg已在美国专利第5,421,818号、第5,474,529号和第5,476,446号(所述美国专利各自通过引用以这样的公开内容并入本文)中描述了用于将流体递送至内耳结构的医学治疗装置。美国专利申请第08/874,208号(通过引用以这样的公开内容并入本文)描述了用于植入流体输送导管以将治疗剂递送至内耳的手术方法。美国专利申请公布2007/0167918(通过引用以这样的公开内容并入本文)还描述了用于鼓室内流体取样和药物施加的组合式耳抽吸器和药物分配器。
剂量
在一些实施方案中，本文所述的耳用制剂或组合物是控制释放制剂，并且与目前的护理标准相比以降低的给药频率施用。在某些情况下，当经由鼓室内注射施用耳用制剂或组合物时，降低的施用频率减轻了在经历用于中耳和/或内耳疾病、病症或疾患的治疗的个体中由多次鼓室内注射引起的不适。在某些情况下，降低的鼓室内注射的施用频率降低了对耳鼓膜永久性损伤(例如，穿孔)的风险。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物提供了活性剂释放到内耳环境中的恒定、持续、延长、延迟或脉冲释放速率，并因此避免了在耳部病症的治疗中药物暴露量的任何可变性。
施用含有本文所述的化合物的制剂或组合物以用于预防性和/或治疗性治疗。在治疗性应用中，制剂或组合物以足以治愈或至少部分地阻止疾病、病症或疾患的症状的量施用至已经患有所述疾病、病症或疾患的患者。对于该应用有效的量将依赖于疾病、病症或疾患的严重程度和病程，既往治疗，患者的健康状况和对药物的反应，以及治疗医师的判断。
将对应于这样的量的给定剂的量将根据如特定化合物、疾病状况及其严重程度等因素而变化，但是仍根据与该病例有关的特定情况(包括例如所施用的具体剂、施用途径、所治疗的疾患和所治疗的受试者或宿主)以本领域已知的方式常规地确定。然而，一般而言，用于成人治疗的剂量通常将在每次施用0.02-50mg的范围内，优选每次施用1-15mg。在一些实施方案中，期望剂量方便地以单剂量或分剂量同时(或在短时间内)或以适当的间隔给药。
施用频率
在其中患者的疾患没有改善的情况下，根据医生的判断，长期地进行化合物的施用，即，持续延长的时间段(包括贯穿患者的整个生命期)，以便改善或以其他方式控制或限制患者的疾病或疾患的症状。
在其中患者的疾患确实改善的情况下，根据医生的判断，继续给予化合物的施用；或者将所施用的药物的剂量暂时减少或暂时暂停某一时间长度(即“休药期”)。休药期的长度在2天和1年之间变化，仅举例而言，包括2天、3天、4天、5天、6天、7天、10天、12天、15天、20天、28天、35天、50天、70天、100天、120天、150天、180天、200天、250天、280天、300天、320天、350天和365天。休药期期间的剂量减少10％-100％，仅举例而言，包括10％、15％、20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％和100％。
一旦患者的疾患已发生改善，如果需要，施用维持剂量。随后，将施用的剂量或频率或两者作为症状的函数降低至保持疾病、病症或疾患改善的水平。然而，在一些实施方案中，患者在有任何症状复发时，需要长期间歇性治疗。
在一些实施方案中，初始施用特定的制剂，并随后施用不同的制剂或活性药物成分。
耳部手术和植入物
在一些实施方案中，本文所述的药物制剂或组合物与植入物(例如，耳蜗植入物)联合使用(例如，植入、短期使用、长期使用或移除)。如本文所用，植入物包括内耳或中耳医疗装置，其实例包括耳蜗植入物、听力保护装置、听力改善装置、短电极、微型假体或活塞样假体；针；干细胞移植物；药物递送装置；任何基于细胞的治疗剂；等等。在一些情况下，植入物与经历听力损失的患者联合使用。
在一些情况下，植入物是耳中的免疫细胞或干细胞移植物。在一些情况下，植入物是具有放置在耳后的外部部分和手术放置在皮肤下方的第二部分的小型电子装置，该小型电子装置有助于为极重度耳聋或严重听力困难的人提供声音感。举例而言，这样的耳蜗医疗装置植入物绕过耳的损伤部分并直接刺激听神经。在一些情况下，耳蜗植入物用于单侧耳聋中。在一些情况下，耳蜗植入物用于两只耳的耳聋。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物或装置与耳干预(例如，鼓室内注射、镫骨切除术、医疗装置植入或基于细胞的移植)的联合施用延迟或防止对耳结构的附带损伤，例如由外部耳干预(例如，在耳中安装外部装置和/或细胞)引起的刺激、细胞损伤、细胞死亡、骨新生和/或进一步的神经元变性。在一些实施方案中，本文所述的制剂或装置与植入物的联合施用允许与单独植入物相比更有效地恢复听力损失。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物或装置的施用减少由潜在疾患(例如，细菌性脑膜炎、自身免疫性耳病(AIED))引起的耳蜗结构的损伤，允许成功的耳蜗装置植入。在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物或装置与耳部手术、医疗装置植入和/或细胞移植的联合施用减少或防止与耳部手术、医疗装置植入和/或细胞移植相关的细胞损伤和/或死亡(例如，耳感觉毛细胞死亡和/或损伤)。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物或装置与耳蜗植入物或干细胞移植物的联合施用具有营养作用(例如，促进植入物或移植物区域中细胞的健康生长和/或组织的愈合)。在一些实施方案中，营养作用在耳部手术期间或鼓室内注射程序期间是期望的。在一些实施方案中，营养作用在医疗装置安装之后或在细胞移植之后是期望的。在一些此类实施方案中，本文所述的制剂或组合物或装置经由直接耳蜗注射、通过耳蜗造口术或经由在圆窗上沉积来施用。
在一些实施方案中，本文所述的制剂或组合物的施用减少与耳部手术、医疗装置植入或细胞移植相关的炎症和/或感染。在一些情况下，用本文所述的制剂灌注手术区域减少或消除手术后和/或植入后的并发症(例如，炎症、毛细胞损伤、神经元变性、骨新生等)。在一些情况下，用本文所述的制剂或组合物灌注手术区域减少手术后或植入后的恢复时间。在一些实施方案中，在植入耳中之前用本文所述的制剂或组合物涂覆医疗装置。
在一方面，本文所述的制剂或组合物及其施用模式适用于直接灌注内耳区室的方法。因此，本文所述的制剂或组合物与耳干预组合是有用的。在一些实施方案中，耳干预是植入程序(例如，在耳蜗中植入听力装置)。在一些实施方案中，耳干预是手术程序，举非限制性实例而言，手术程序包括耳蜗造口术、迷路切开术、乳突切除术、镫骨切除术、镫骨足板造孔术、内淋巴球囊切开术、鼓膜造孔术等。在一些实施方案中，在耳干预之前、耳干预期间或耳干预之后或它们的组合，用本文所述的制剂或组合物灌注内耳区室。
在一些实施方案中，当灌注与耳干预联合进行时，制剂或组合物是立即释放组合物。在一些此类实施方案中，本文所述的立即释放制剂基本上不含延长释放组分。
药盒和其他制品
本公开还提供了用于预防、治疗或改善哺乳动物的疾病或病症的症状的药盒。此类药盒通常将包括一种或多种如本文公开的药学上可接受的组合物以及用于使用该药盒的说明。本公开还涵盖一种或多种制剂或组合物在制造用于治疗、缓和、减轻或改善患有内耳病症、疑似患有内耳病症或有发展内耳病症风险的哺乳动物(如人)的疾病、功能障碍或病症的症状的药物中的用途。
在一些实施方案中，本文公开的药盒包括穿透鼓膜和/或圆窗的针头。在一些实施方案中，本文公开的药盒还包括具有渗透促进剂(例如，烷基糖苷和/或糖烷基酯)的水凝胶。
在一些实施方案中，药盒包括载体、包装或容器，该容器被区室化以接纳一个或多个容器(如小瓶、管等)，每个容器包括一种将在本文所述的方法中使用的单独的要素。合适的容器包括例如瓶、小瓶、注射器和试管。在其他实施方案中，容器由多种材料如玻璃或塑料形成。
本文提供的制品含有包装材料。本文呈现了用于在包装药物产品中使用的包装材料。参见，例如，美国专利第5,323,907号、第5,052,558号和第5,033,252号。药物包装材料的实例包括但不限于泡罩包装、瓶、管、吸入器、泵、袋、小瓶、容器、注射器、瓶以及适于所选制剂和预期施用模式和治疗的任何包装材料。考虑将本文提供的化合物和制剂或组合物的多种制剂或组合物作为多种针对将从治疗剂向内耳的延长释放施用获益的任何疾病、病症或疾患的治疗。
在一些实施方案中，药盒通常将包括一个或多个另外的容器，每个容器具有从商业和用户角度来看期望用于本文所述的制剂或组合物的一种或多种不同材料(如任选地为浓缩的形式的试剂，和/或装置)。此类材料的非限制性实例包括但不限于缓冲剂、稀释剂、过滤器、针头、注射器；载体、包装、容器、小瓶和/或列出内容物的管标签和/或使用说明以及具有使用说明的包装插页。通常还将包括一套说明书。
在其他实施方案中，标签位于容器上或与容器相联。在又其他实施方案中，当构成标签的字母、数字或其他字符附于、模塑于或刻蚀于容器自身中时，标签位于容器上；当标签存在于同样容纳容器的器皿或载体内时(例如，作为包装插页)，标签与容器相联。在其他实施方案中，标签用于指示针对特定治疗应用要使用的内容物。在又另一个实施方案中，标签还指示内容物例如在本文所述的方法中的使用指导。
在某些实施方案中，药物制剂或组合物呈现于包含一个或多个单位剂型的包装或分配器装置中，所述单位剂型含有本文提供的化合物。在另一个实施方案中，包装例如包含金属或塑料箔，如泡罩包装。在其他实施方案中，包装或分配器装置随附有施用说明。在又其他实施方案中，包装或分配器还随附有与容器关联的、由管控药物的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的通知，该通知反映了药物用于人或兽医学施用的形式的机构批准。在另一个实施方案中，这样的通知例如是由美国食品和药物管理局针对处方药批准的标签，或批准的产品插页。在又另一个实施方案中，还制备了配制在相容的药物载体中的、含有本文提供的化合物的组合物，该组合物放置在合适的容器中并贴有针对指示疾患的治疗的标签。
在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以是水性制剂。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可以是缓冲的水性制剂。在一些实施方案中，本公开的药物组合物可不被配置成提供所含治疗剂的持续释放。
另外的实施方案.
实施方案包括以下实施方案P1至P67。
实施方案P1.一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；
(ii)和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含以下至少一项：硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代嘌呤衍生物、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或选自硫普罗宁、青霉胺、二巯基丙醇、卡托二胺、呋喃硫胺、法莫替丁、半胱胺、噻苯达唑、二巯基丁二酸、谷胱甘肽或巯基丙酮酸的含硫化合物。
实施方案P2.如实施方案P1所述的方法，其中所述耳保护剂包含以下至少一项：硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案P3.一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；
(ii)和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含结构式(I)的硫代嘌呤或硫代嘌呤衍生物：
Figure BDA0003709728170002261
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
X1为S或SR10；
Figure BDA0003709728170002262
为单键或双键，其中如果
Figure BDA0003709728170002263
为单键，则X1为SR10，而如果
Figure BDA0003709728170002264
为双键，则X1为S；并且
R6、R7、R8、R9和R10各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的胺、羟基、亚胺、酰胺、氰基、异氰基、羰基、羧基、羧酰胺、取代或未取代的胺烷基磺酰基、取代或未取代的胺芳基磺酰基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、脒、缩醛、缩酮、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮丙啶、氨基甲酸酯、酰亚胺、脲或硫脲。
实施方案P4.如实施方案P3所述的方法，其中R7为-NH2。
实施方案P5.如实施方案P3或P4所述的方法，其中
Figure BDA0003709728170002265
为双键并且X1为S。
实施方案P6.如实施方案P3-P5中任一项所述的方法，其中R8为氢。
实施方案P7.如实施方案P3-P6中任一项所述的方法，其中R9为氢、取代或未取代的环烷基，或取代或未取代的杂环烷基。
实施方案P8.如实施方案P1-P7中任一项所述的方法，其中所述硫代嘌呤或硫代嘌呤衍生物为：
Figure BDA0003709728170002271
Figure BDA0003709728170002272
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案P9.一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；
(ii)和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含结构式(II-A)或(II-B)的硫脲：
Figure BDA0003709728170002281
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
X4为键、-O-、-S-或-C-R21；并且
R1、R2、R3各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷硫基、取代或未取代的胺、羟基、亚胺、酰胺、氰基、异氰基、羰基、羧基、羧酰胺、取代或未取代的胺烷基磺酰基、取代或未取代的胺芳基磺酰基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、脒、缩醛、缩酮、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮丙啶、氨基甲酸酯、酰亚胺、脲或硫脲，或者R1和R2；或R2和R3一起形成具有4至8个成员的取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的杂环烷基；
R4、R5和R21各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷硫基、亚胺、取代或未取代的胺、酰胺、氰基、异氰基、羰基、羧基、羧酰胺、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、酮、醛、酯、杂烷基、腈、脒、缩醛、缩酮、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮丙啶、氨基甲酸酯、酰亚胺、脲或硫脲，或者R4和R21接合在一起形成具有4至8个成员的取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的环烷基、或取代或未取代的杂环烷基环。
实施方案P10.如实施方案P9所述的方法，其中所述硫脲具有结构式(II-A)，或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案P11.如实施方案P9或P10所述的方法，其中R1和R2各自独立地为氢、取代或未取代的烷基或取代或未取代的芳基。
实施方案P12.如实施方案P9-P11中任一项所述的方法，其中R3为氢。
实施方案P13.如实施方案P9所述的方法，其中所述硫脲具有结构式(II-B)，或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案P14.如实施方案P9或P13所述的方法，其中X4为-C-R21并且R21为氢。
实施方案P15.如实施方案P9或P13-P14中任一项所述的方法，其中R4为-NH2或氢并且R5为氢。
实施方案P16.如实施方案P1-2、P9或P13-P15中任一项所述的方法，其中所述硫脲为：
Figure BDA0003709728170002291
Figure BDA0003709728170002292
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，其中n为0至6的整数。
实施方案P17.如实施方案P16所述的方法，其中所述硫脲为：
Figure BDA0003709728170002301
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案P18.一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；
(ii)和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含结构式(III)的硫代尿嘧啶或硫代尿嘧啶衍生物：
Figure BDA0003709728170002302
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
X2为S或SR11；
Figure BDA0003709728170002303
为单键或双键，其中如果
Figure BDA0003709728170002304
为单键，则X2为SR11，而如果
Figure BDA0003709728170002305
为双键，则X2为S；并且
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷硫基、亚胺、取代或未取代的胺、羟基、酰胺、氰基、异氰基、羰基、羧基、羧酰胺、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、酮、醛、取代或未取代的酯、杂烷基、腈、脒、缩醛、缩酮、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮丙啶、氨基甲酸酯、酰亚胺、脲或硫脲。
实施方案P19.如实施方案P18所述的方法，其中
Figure BDA0003709728170002313
为双键并且X2为S。
实施方案P20.如实施方案P1-P2或P18-P19中任一项所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170002311
Figure BDA0003709728170002312
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案P21.如实施方案P1-P2或P18-P19中任一项所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶衍生物为：
Figure BDA0003709728170002321
Figure BDA0003709728170002322
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案P22.如实施方案P1或P2所述的方法，其中所述硫代酰胺为：
Figure BDA0003709728170002323
Figure BDA0003709728170002324
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案P23.一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；
(ii)和至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含结构式(IV)的硫代嘧啶：
Figure BDA0003709728170002325
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
X3为S或SR16；
Figure BDA0003709728170002333
为单键或双键，其中如果
Figure BDA0003709728170002334
为单键，则X3为SR16，而如果
Figure BDA0003709728170002335
为双键，则X3为S；并且
R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷硫基、亚胺、取代或未取代的胺、羟基、酰胺、氰基、异氰基、羰基、羧基、羧酰胺、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、酮、醛、取代或未取代的酯、杂烷基、腈、脒、缩醛、缩酮、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮丙啶、氨基甲酸酯、酰亚胺、脲或硫脲。
实施方案P24.如实施方案P23所述的方法，其中R20为-NH2。
实施方案P25.如实施方案P23或P24所述的方法，其中
Figure BDA0003709728170002336
为双键并且X3为S。
实施方案P26.如实施方案P23-P25中任一项所述的方法，其中R16、R17、R18、R19和R20各自独立地为氢、-NH2、羟基或取代或未取代的杂环烷基。
实施方案P27.如实施方案P1-P2或P23-P26中任一项所述的方法，其中所述硫代嘧啶为：
Figure BDA0003709728170002331
Figure BDA0003709728170002332
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案P28.如实施方案P1所述的方法，其中所述耳保护剂包含6-苯基-2-硫代尿嘧啶、6-丙基-2-硫代尿嘧啶、6-硫代基-2-脱氧鸟苷、6-硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟苷、或6-甲氧基甲基-2-硫代尿嘧啶、或5-羧基-2-硫代尿嘧啶，或它们的组合。
实施方案P29.如实施方案P1-P28中任一项所述的方法，其中所述组合物在单次施用后提供所述耳保护剂的持续释放，持续至少一(1)天的时间段。
实施方案P30.如实施方案P1-P29中任一项所述的方法，其中所述组合物在单次施用后提供所述耳保护剂的持续释放，持续至少五(5)天的时间段。
实施方案P31.如实施方案P1-P30中任一项所述的方法，其中所述药物诱导的耳毒性包括听力损失。
实施方案P32.如实施方案P1-P31中任一项所述的方法，其中所述药物诱导的耳毒性是化学疗法诱导的耳毒性。
实施方案P33.如实施方案P32所述的方法，其中所述化学疗法诱导的耳毒性由基于铂的化学治疗剂、双铂酸盐、长春新碱、氨基糖苷抗生素、大环内酯抗生素、利尿剂或水杨酸盐，或它们的组合引起。
实施方案P34.如实施方案33所述的方法，其中所述基于铂的化学治疗剂是顺铂、卡铂或奥沙利铂。
实施方案P35.如实施方案P33-P34中任一项所述的方法，其中所述化学治疗剂是一线治疗、首要治疗或辅助治疗。
实施方案P36.如实施方案P33-P35中任一项所述的方法，所述方法还包括手术、放射疗法、骨髓移植或它们的组合。
实施方案P37.如实施方案P1-P36中任一项所述的方法，其中所述组合物包含凝胶或粘性制剂。
实施方案P38.如实施方案P37所述的方法，其中所述凝胶是热可逆性凝胶。
实施方案P39.如实施方案P37或P38所述的方法，其中所述凝胶包含聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。
实施方案P40.如实施方案P39所述的方法，其中所述组合物包含约14wt％至约18wt％的聚氧乙烯和聚氧丙烯的所述共聚物。
实施方案P41.如实施方案P37-P40中任一项所述的方法，其中所述凝胶具有约15,000cP至约3,000,000cP的胶凝粘度。
实施方案P42.如实施方案P37-P41中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含至少一种粘度调节剂。
实施方案P43.如实施方案P42所述的方法，其中所述至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或它们的组合。
实施方案P44.如实施方案P37-P43中任一项所述的方法，其中所述组合物具有约19℃至约42℃的胶凝温度。
实施方案P45.如实施方案P1-P44中任一项所述的方法，其中所述组合物具有约100mOsm/L至约1000mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度。
实施方案P46.如实施方案P1-P45中任一项所述的方法，其中所述组合物具有约7.0至约8.0的pH。
实施方案P47.如实施方案P1-P46中任一项所述的方法，其中所述组合物包含含有中链脂肪酸的甘油三酯。
实施方案P48.如实施方案P47所述的方法，其中所述中链脂肪酸是饱和中链脂肪酸、不饱和中链脂肪酸或它们的任何组合。
实施方案P49.如实施方案P47或P48所述的方法，其中所述组合物包含按重量计至少约50％的所述甘油三酯。
实施方案P50.如实施方案P1-P49中任一项所述的方法，其中所述耳保护剂是多颗粒的。
实施方案P51.如实施方案P1-P50中任一项所述的方法，其中所述耳保护剂基本上呈微粒化颗粒的形式。
实施方案P52.如实施方案P1-P51中任一项所述的方法，其中所述耳保护剂基本上溶解于所述组合物中。
实施方案P53.如实施方案P1-P52中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含抗氧化剂、粘膜粘附剂、渗透促进剂、防腐剂、增稠剂、粘度调节剂、螯合剂、抗微生物剂、染料、胆固醇、增加所述耳保护剂的释放速率的赋形剂，或增加所述耳保护剂的释放速率的赋形剂，或它们的任何组合。
实施方案P54.如实施方案P1-P53中任一项所述的方法，其中所述耳保护剂不是：
Figure BDA0003709728170002361
实施方案P55.如实施方案P1-P53中任一项所述的方法，其中所述耳保护剂不是式(V)的化合物：
Figure BDA0003709728170002371
其中A为任选地含有一个或多个杂原子N、O或S的5-7元芳基、杂芳基或杂环烷基。
实施方案P56.如实施方案P1-P55中任一项所述的方法，其中所述药物组合物和耳毒性药物同时、大致同时或依次以任何顺序施用。
实施方案P57.如实施方案P1-P56中任一项的方法，其中所述药物组合物和所述耳毒性药物依次施用。
实施方案P58.如实施方案P57所述的方法，其中所述药物组合物在所述耳毒性药物之前施用。
实施方案P59.如实施方案P57所述的方法，其中所述药物组合物在所述耳毒性药物之后施用。
实施方案P60.如实施方案P59所述的方法，其中所述药物组合物在所述耳毒性药物之后至少一天施用。
实施方案P61.如实施方案P59或P60所述的方法，其中所述药物组合物在所述耳毒性药物之后至少七天施用。
实施方案P62.如实施方案P1-P61中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过肠内途径或肠胃外途径施用。
实施方案P63.如实施方案P1-P62中任一项所述的方法，其中所述耳保护剂被配制用于口服施用、注射、局部施用、舌下施用、经颊施用、经皮施用或经粘膜施用。
实施方案P64.如实施方案P1-P63中任一项所述的方法，其中所述组合物被配制用于通过注射施用。
实施方案P65.如实施方案P64所述的方法，其中所述注射是储库注射。
实施方案P66.如实施方案P1-P65中任一项所述的方法，其中所述耳保护剂被配制用于鼓室内施用。
其他实施方案包括以下实施方案1至40。
实施方案1.一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；和
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含以下至少一项：硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，并且
其中所述耳保护剂在与顺铂反应时具有至少约0.07的速率常数(k)。
实施方案2.一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
(i)耳保护剂；和
(ii)至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
结构式(III)的硫代尿嘧啶或硫代尿嘧啶衍生物：
Figure BDA0003709728170002391
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
X2为S或SR11；
Figure BDA0003709728170002392
为单键或双键，其中如果
Figure BDA0003709728170002393
为单键，则X2为SR11，而如果
Figure BDA0003709728170002394
为双键，则X2为S；并且
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷硫基、亚胺、取代或未取代的胺、羟基、酰胺、氰基、异氰基、羰基、羧基、羧酰胺、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、酮、醛、取代或未取代的酯、杂烷基、腈、脒、缩醛、缩酮、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮丙啶、氨基甲酸酯、酰亚胺、脲或硫脲。
实施方案3.如实施方案1或2所述的方法，其中
Figure BDA0003709728170002395
为双键并且X2为S。
实施方案4.如实施方案1-3中任一项所述的方法，其中R12为氢、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基。
实施方案5.如实施方案1-4中任一项所述的方法，其中R13为氢。
实施方案6.如实施方案1-5中任一项所述的方法，其中R14为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或羧基。
实施方案7.如实施方案1-6中任一项所述的方法，其中R15为氢或C1-C6酮。
实施方案8.如实施方案1-7中任一项所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170002401
Figure BDA0003709728170002402
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案9.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170002403
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案10.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170002411
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案11.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170002412
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案12.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170002413
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案13.如实施方案1-8中任一项所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶为：
Figure BDA0003709728170002414
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案14.如实施方案1或2所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶衍生物为：
Figure BDA0003709728170002421
Figure BDA0003709728170002422
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
实施方案15.如实施方案1-14中任一项所述的方法，其中所述组合物在单次施用后提供所述耳保护剂的持续释放，持续至少一(1)天的时间段。
实施方案16.如实施方案1-15中任一项所述的方法，其中所述组合物在单次施用后提供所述耳保护剂的持续释放，持续至少五(5)天的时间段。
实施方案17.如实施方案1-16中任一项所述的方法，其中所述药物诱导的耳毒性包括听力损失。
实施方案18.如实施方案1-17中任一项所述的方法，其中所述药物诱导的耳毒性是化学疗法诱导的耳毒性。
实施方案19.如实施方案1-18中任一项所述的方法，其中所述组合物包含凝胶或粘性制剂。
实施方案20.如实施方案19所述的方法，其中所述凝胶是热可逆性凝胶。
实施方案21.如实施方案19或20所述的方法，其中所述凝胶包含聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。
实施方案22.如实施方案21所述的方法，其中所述组合物包含约14wt％至约18wt％的聚氧乙烯和聚氧丙烯的所述共聚物。
实施方案23.如实施方案19-22中任一项所述的方法，其中所述凝胶具有约15,000cP至约3,000,000cP的胶凝粘度。
实施方案24.如实施方案1-23中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含至少一种粘度调节剂。
实施方案25.如实施方案24所述的方法，其中所述至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或它们的组合。
实施方案26.如实施方案20-25中任一项所述的方法，其中所述组合物具有约19℃至约42℃的胶凝温度。
实施方案27.如实施方案1-26中任一项所述的方法，其中所述组合物具有约100mOsm/L至约1000mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度。
实施方案28.如实施方案1-27中任一项所述的方法，其中所述组合物包含含有中链脂肪酸的甘油三酯。
实施方案29.如实施方案28所述的方法，其中所述中链脂肪酸是饱和中链脂肪酸、不饱和中链脂肪酸或它们的任何组合。
实施方案30.如实施方案28或29所述的方法，其中所述组合物包含按重量计至少约50％的所述甘油三酯。
实施方案31.如实施方案1-30中任一项所述的方法，其中所述耳保护剂是多颗粒的。
实施方案32.如实施方案1-31中任一项所述的方法，其中所述耳保护剂基本上呈微粒化颗粒的形式。
实施方案33.如实施方案1-32中任一项所述的方法，其中所述耳保护剂基本上溶解于所述组合物中。
实施方案34.如实施方案1-33中任一项所述的方法，其中所述组合物还包含抗氧化剂、粘膜粘附剂、渗透促进剂、防腐剂、增稠剂、粘度调节剂、螯合剂、抗微生物剂、染料、胆固醇、增加所述耳保护剂的释放速率的赋形剂，或增加所述耳保护剂的释放速率的赋形剂，或它们的任何组合。
实施方案35.如实施方案1-34中任一项所述的方法，其中所述耳保护剂不是：
Figure BDA0003709728170002441
实施方案36.如实施方案1-35中任一项所述的方法，其中所述耳保护剂不是式(V)的化合物：
Figure BDA0003709728170002442
其中A为任选地含有一个或多个杂原子N、O或S的5-7元芳基、杂芳基或杂环烷基。
实施方案37.如实施方案1-36中任一项所述的方法，其中所述药物组合物和耳毒性药物同时、大致同时或依次以任何顺序施用。
实施方案38.如实施方案37所述的方法，其中所述药物组合物在所述耳毒性药物之后至少一天施用。
实施方案39.如实施方案39或38所述的方法，其中所述药物组合物在所述耳毒性药物之后至少七天施用。
实施方案40.如实施方案1-39中任一项所述的方法，其中所述耳保护剂被配制用于鼓室内施用。
将通过以下非限制性实施例进一步理解本公开。
实施例
Figure BDA0003709728170002451
实施例A1–具有硫代嘌呤的热可逆性凝胶制剂的制备
表A.热可逆性凝胶硫代嘌呤耳用制剂
Figure BDA0003709728170002461
通过将泊洛沙姆407(BASF Corp.)溶解于50mM Tris缓冲液和77mM NaCl溶液(pH介于5.5-8.0之间)中来制备示例性批次的本文所述的含有例如1.5％硫代嘌呤的凝胶制剂。将添加适量的硫代嘌呤，并将该制剂混合直至产生均匀的悬浮液。将混合物保持在低于室温的温度下直至使用。
实施例A2–热可逆性凝胶制剂的制备
将如实施例A1中所述通过将泊洛沙姆407(BASF Corp.)溶解于50mM Tris缓冲液和77mM NaCl溶液(pH介于5.5-8.0之间)中来制备示例性批次的凝胶制剂，所述凝胶制剂包含例如1.5％的硫普罗宁、青霉胺、二巯基丙醇、卡托二胺、呋喃硫胺、法莫替丁、半胱胺、噻苯达唑、二巯基丁二酸、谷胱甘肽、巯基丙酮酸、硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。添加适量的硫普罗宁、青霉胺、二巯基丙醇、卡托二胺、呋喃硫胺、法莫替丁、半胱胺、噻苯达唑、二巯基丁二酸、谷胱甘肽、巯基丙酮酸、硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，并将该制剂混合直至产生均匀的悬浮液。将混合物保持在低于室温的温度下直至使用。
实施例A3–胶凝温度的体外比较
出于操控胶凝温度的目的，评价了泊洛沙姆188和本文所述的任一种治疗剂如硫普罗宁、青霉胺、二巯基丙醇、卡托二胺、呋喃硫胺、法莫替丁、半胱胺、噻苯达唑、二巯基丁二酸、谷胱甘肽、巯基丙酮酸、硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物中的任一者对泊洛沙姆407制剂的胶凝温度和粘度的影响。
将使用在PBS缓冲液中的25％泊洛沙姆407储备溶液和来自BASF的泊洛沙姆188NF。将适量的治疗剂添加到表B中描述的溶液中以提供2％的治疗剂制剂。
通过将805.5mg氯化钠(Fisher Scientific)、606mg无水磷酸氢二钠(FisherScientific)、247mg无水磷酸二氢钠(Fisher Scientific)溶解，随后用无菌过滤的去离子水适量(QS)加至200g来制备PBS缓冲液(pH 7.3)。
表B.含有泊洛沙姆407/泊洛沙姆188的样品的制备
Figure BDA0003709728170002471
将使用本文所述的程序测量上述制剂的胶凝温度。
将方程拟合至所获得的数据，并用来估计F127/F68混合物(17-20％F127和0-10％F68)的胶凝温度。
Tgel＝-1.8(％F127)+1.3(％F68)+53。
将方程拟合至所获得的数据，并且可使用上述实施例中所获得的结果，基于F127/F68混合物(17-25％F127和0-10％F68)的胶凝温度，利用该方程来估计平均溶解时间(小时)。
MDT＝-0.2(Tgel)+8。
实施例A4–包含硫代嘌呤的中链甘油三酯制剂的制备
如下文的表(表C)中示出的，用适量的硫代嘌呤(如本文所述的任一种硫代嘌呤)和中链甘油三酯(CRODAMOL,GTCC-LQ-(MV),PhEur)来制备制剂1、2和3。
通过将目标重量百分比的本文所述的任一种硫代嘌呤添加到适量的中链甘油三酯中以达到约100mL的总体积来制备制剂。将制剂混合直至完全溶解。接着将通过在无菌条件下使制剂通过0.22μm灭菌级过滤器，对制剂进行灭菌。接着将经灭菌的溶液装入小瓶或预装注射器中，接着用于测试制剂。如果硫代嘌呤在目标浓度下不可溶，则将通过干热或γ辐射对硫代嘌呤进行灭菌，之后添加到无菌过滤的MCT中。彻底混合，如果需要，在无菌条件下均化以达到目标颗粒尺寸。接着将经灭菌的悬浮液装入小瓶中，接着用于测试制剂。
表C
Figure BDA0003709728170002481
实施例A5–另外的包含硫代嘌呤的中链甘油三酯制剂的制备
将如下文的表(表D)中示出的，用适量的硫代嘌呤(如本文所述的任一种硫代嘌呤)和中链甘油三酯(CRODAMOL,GTCC-LQ-(MV),PhEur)来制备制剂4、5和6。
通过将目标重量百分比的硫代嘌呤添加到适量的中链甘油三酯中来制备制剂。将制剂混合直至完全溶解。接着将通过在无菌条件下使制剂通过0.22μm灭菌级过滤器，对制剂进行灭菌。接着将经灭菌的溶液装入小瓶或预装注射器中，接着将用于测试制剂。如果硫代嘌呤在目标浓度下不可溶，则将通过干热或γ辐射对硫代嘌呤进行灭菌，之后添加到无菌过滤的MCT中。彻底混合，如果需要，在无菌条件下均化以达到目标颗粒尺寸。接着将经灭菌的悬浮液装入小瓶中，接着用于测试制剂。
表D
Figure BDA0003709728170002491
实施例A6–中链甘油三酯制剂
将如实施例A5和A6中所述制备包含硫普罗宁、青霉胺、二巯基丙醇、卡托二胺、呋喃硫胺、法莫替丁、半胱胺、噻苯达唑、二巯基丁二酸、谷胱甘肽、巯基丙酮酸、硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物的中链甘油三酯制剂，不同之处在于硫代嘌呤被硫普罗宁、青霉胺、二巯基丙醇、卡托二胺、呋喃硫胺、法莫替丁、半胱胺、噻苯达唑、二巯基丁二酸、谷胱甘肽、巯基丙酮酸、硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物替代。
实施例A7–具有硫代嘌呤的中链甘油三酯制剂的制备
将如下文的表(表E-表H)中示出的，用适量的硫代嘌呤、中链甘油三酯和粘度调节剂制备中链甘油三酯制剂。在一些实施方案中，制剂还包含胆固醇，如下文的表(表I-表L)中示出的。此外，在一些情况下，下文的表中示出的中链甘油三酯被长链甘油三酯和中链甘油三酯的混合物(0.1:99.9至99.9:0.1)替代。
硫代嘌呤于MCT中的溶液
通过将适量的硫代嘌呤和一种或多于一种粘度调节剂(如PVP、卡波姆和P407)溶解于注射用水中并对该溶液进行无菌过滤来制备制剂。将经灭菌的溶液冻干以形成干块(dry cake)。将适量的干块无菌地添加到适量的经无菌过滤的中链甘油三酯中。将制剂混合，直至获得均匀的悬浮液。如果需要，将悬浮液均化以将颗粒尺寸减小到低于10微米(D50)。接着，如果需要，将适量的经灭菌的二氧化硅添加到悬浮液中。将最终制剂混合，直至获得均匀的悬浮液，接着装入小瓶中。
硫代嘌呤于MCT和SiO2中的悬浮液
通过将目标重量百分比的已微粒化的且经γ辐射的硫代嘌呤添加到适量的已经由过滤进行灭菌的中链甘油三酯中来制备制剂。将制剂混合，直至形成均匀的悬浮液。接着将添加适量的SiO2，并将混合直至均匀。接着将所得的均匀悬浮液装入小瓶中。
硫代嘌呤于MCT和SiO2中的纳米悬浮液
通过将目标重量百分比的已微粒化的且经γ辐射的硫代嘌呤添加到适量的已经由过滤进行灭菌的中链甘油三酯中来制备制剂。将制剂混合，直至形成均匀的悬浮液。接着将使用球磨设备将颗粒尺寸减小到低于0.2μm。接着将添加适量的SiO2，并混合直至均匀。接着将所得的均匀悬浮液装入小瓶中。
表E
组分 量(wt％)
硫代嘌呤 0.0001％-10％
中链甘油三酯 适量，以达到100mL
表F
组分 量(wt％)
硫代嘌呤 0.0001％-10％
中链甘油三酯 适量，以达到100mL
SiO2 0.01％-10％
表G
组分 量(wt％)
硫代嘌呤 0.0001％-10％
中链甘油三酯 适量，以达到100mL
PVP、P407或卡波姆 0.01％-20％
表H
组分 量(wt％)
硫代嘌呤 0.0001％-10％
中链甘油三酯 适量，以达到100mL
SiO<sub>2</sub> 0.01％-10％
PVP、P407或卡波姆 0.01％-20％
表I
组分 量(wt％)
硫代嘌呤 0.0001％-10％
胆固醇 0.01％-20％
中链甘油三酯 适量，以达到100mL
表J
组分 量(wt％)
硫代嘌呤 0.0001％-10％
中链甘油三酯 适量，以达到100mL
SiO2 0.01％-10％
胆固醇 0.01％-20％
表K
Figure BDA0003709728170002511
Figure BDA0003709728170002521
表L
组分 量(wt％)
硫代嘌呤 0.0001％-10％
中链甘油三酯 适量，以达到100mL
SiO<sub>2</sub> 0.01％-10％
PVP、P407或卡波姆 0.01％-20％
胆固醇 0.01％-20％
实施例A9–其他中链甘油三酯制剂的制备
将如实施例A8中所述制备包含反铂作为治疗剂的中链甘油三酯制剂，不同之处在于硫代嘌呤被硫普罗宁、青霉胺、二巯基丙醇、卡托二胺、呋喃硫胺、法莫替丁、半胱胺、噻苯达唑、二巯基丁二酸、谷胱甘肽、巯基丙酮酸、硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物替代。
实施例A10–用于评估针对氨基糖苷或顺铂损伤的耳保护功效的离体耳蜗外植体模型
将新生大鼠耳蜗外植体暴露于不同剂量的顺铂或氨基糖苷(包括但不限于庆大霉素、新霉素、卡那霉素阿米卡星、茴香霉素和妥布霉素)，范围为5-200μM，持续12至48小时的时间段，可诱导不同程度的耳蜗毛细胞死亡和螺旋神经节神经元(SGN)损伤。同样，将来自新生或成年耳蜗的血管纹外植体或解离的血管纹细胞置于培养物中，用于评估不同化合物对耳毒性剂造成的血管纹损伤的耳保护作用。为了评估本文所述的任一种治疗剂在顺铂或氨基糖苷损害后保护SGN或血管纹或者阻止毛细胞死亡或恢复毛细胞的能力，使用了以下离体模型。
对于毛细胞和螺旋神经节的评估，用异氟醚麻醉两种性别的出生后Sprague-Dawley大鼠(P2-P4)并将其斩首。取出颞骨并转移到具有含Ca2+/Mg2+的冰冷磷酸盐缓冲盐水(PBS；Invitrogen)或富含葡萄糖的冷HBSS培养基的细胞培养皿中。在显微可视化下，使用镊子小心地从颞骨中取出耳蜗囊，并转移到含有冰冷PBS的新细胞培养皿中。接着使用细镊子从耳蜗囊剖下耳蜗。将血管纹从耳蜗组织中取出并丢弃。将解剖的耳蜗上皮细胞转移到渗透膜插入物(Millicell器官型培养板插入物，Millipore)中，将其置于6孔板的1mL培养基(达尔伯克氏改良伊格尔培养基(高葡萄糖，Glutamax，25mM HEPES)，含10％胎牛血清、1％N2补充剂和10单位/ml青霉素)中。每个膜上最多放置4个耳蜗。在处理前，将外植体置于37℃的5％CO2加湿室中，持续至少18小时。接着用测试化合物对培养物进行预处理，并返回培养箱中保持10分钟至48小时的时间段。接着将培养物与不同剂量的测试化合物和不同剂量的顺铂或氨基糖苷共孵育12至96小时。
孵育期后，将耳蜗样品在处理后在4％多聚甲醛中固定至少30分钟，接着在0.5％Triton PBS(PBST)中透化1小时，随后在4℃下与10％山羊或驴血清(Sigma)中的一抗一起孵育过夜。接着将样品在PBST中冲洗2次，每次10分钟，接着在室温下与alexa-488偶联二抗一起孵育2小时，或在4℃下在10％山羊或驴血清(Sigma)中孵育过夜。接着将样品在PBS中冲洗2次，接着在含DAPI(1:3000)的PBS中孵育5分钟，之后安装在载玻片上。为了评估化合物的耳保护功效，使用针对毛细胞特异性标志物(肌球蛋白V1、肌球蛋白VIIA、小白蛋白等)、SGN(TUJ1、神经丝等)、f肌动蛋白、细胞死亡、细胞应激等产生的抗体组合对耳蜗样品进行免疫染色，并且进行核染色以识别细胞核。
将经免疫染色的样品固定在载玻片上，并使用LSM880激光扫描共聚焦显微镜(Zeiss)或Operetta高内涵成像仪(Perkin Elmer)进行成像。在3维X-Y-Z平面中对整个外植体的所有抗体和核标记进行成像，其中Z平面由以0.5-5μm的间隔成像的堆栈组成。接着确定每个外植体中柯蒂氏器官的总长度，并将其分为4个长度相等的区域。对从基部算起约占耳蜗总长度的25％、50％或75％的区域中的基部、中部和顶部的毛细胞或SGNS进行计数。通过计算每个耳蜗外植体中这三个不同区域(基部、中部和顶部)的内毛细胞和外毛细胞的数量并确定每个耳蜗区域的缺失/死亡毛细胞的数量来确定毛细胞存活率。通过在每个区域中平行于毛细胞行放置200μm长度的比例尺并手动计算200μm内的外毛细胞(OHC)和内毛细胞(IHC)的总数来获得毛细胞计数。同样，为了评估SGN的健康和存活状况，还通过对经选择用于毛细胞计数的相同区域进行手动计数来确定每个区域的SGN纤维或体细胞的密度。分析核染色以确认是否存在细胞核并评估核健康。使用Zeiss Zen Blue软件或PerkinElmer Columbus软件进行图像分析和量化。
对于血管纹外植体，将血管纹从耳蜗组织中分离出来并转移到具有细胞培养基的干净培养皿中。对于解离的血管纹培养物，将血管纹从侧壁取下并单独收集。接着在胰蛋白酶消化后使用移液管解离血管纹细胞并将其接种到聚-d-赖氨酸或胶原包被的96孔板上。在处理前使细胞生长48-72小时以达到80％-90％的融合度。接着将血管纹培养物暴露于顺铂，持续22-24小时。处理后，将细胞暴露于Caspase-Glo3/7(Promega)试剂持续30分钟，接着在读板器上读取荧光。除了上文所述的细胞培养基之外，还可将血管纹外植体维持在以下培养基中：MEM，其含有伊格尔盐(Earle's salt)、15mM HEPES缓冲剂、2mM L-谷氨酰胺、10mg/L MEM非必需氨基酸、2.5mg/L二性霉素、100单位/ml青霉素、100mg/L链霉素、400μg/L氢化可的松、5mg/L转铁蛋白、2nM三碘甲状腺原氨酸、5mg/L胰岛素、100pM霍乱毒素、10μg/L表皮生长因子和10％胎牛血清。
实施例A11–顺铂诱导的听力损失的离体模型中化合物的耳保护特性
在离体模型中评估了本文公开的活性剂对顺铂诱导的听力损失的作用。
方法
动物
新生儿(P2-P4)Sprague-Dawley大鼠用于此处描述的实验。在使用异氟醚进行麻醉后对动物实施安乐死。接着在富含葡萄糖的冷HBSS培养基中解剖大鼠耳蜗。
耳蜗外植体的制备
解剖柯蒂氏器官后，将耳蜗外植体置于含有10％FBS、抗生素和N2补充剂的DMEM中，并使其在37℃(5％CO2)下适应过夜。对于预处理和处理，用含有2％FBS的DMEM替代培养基。接着将培养物再维持72小时。
预处理/处理
对于预处理，以各种剂量添加筛选中的化合物，持续1.5小时。预处理后，培养基中添加测试化合物和顺铂(以下文提及的浓度)。
固定和免疫染色
孵育完成后，使用4％PFA将培养物在室温下固定25分钟或在4℃下过夜。接着在PBS中清洗外植体，并使用鸡神经丝(SGN标志物)、小鼠肌球蛋白VIIa(毛细胞标志物)、鬼笔环肽(肌动蛋白标志物)和DAPI(核染色)进行免疫染色。
成像
所有用于量化的图像均使用Zeiss LSM880共聚焦显微镜获得。对用于定量的样品以20X成像，并对中部和基部200μm区域内的毛细胞进行量化。还量化了在选定区域内支配HC的SGN纤维。
分离的血管纹培养物
解剖耳蜗后，分离赖斯纳氏膜(Reissner’s membrane)和侧壁，然后从侧壁取下血管纹。接着将血管纹细胞解离，接种到聚-d-赖氨酸包被的96孔板上，使细胞生长以达到80％-90％的融合度，之后进行处理。添加筛选中的化合物保持1.5小时作为预处理，接着与20μM顺铂共处理22小时。孵育后，使用Promega caspase 3/7Glo试剂盒裂解细胞，并使用Perkin-Elmer Enspire读板器读取caspase 3/7的强度。
化合物
测试化合物包括6-苯基-2-硫代尿嘧啶、6-丙基-2-硫代尿嘧啶、6-硫代基-2-脱氧鸟苷、6-硫鸟嘌呤、6-巯基嘌呤、6-硫代鸟苷、6-甲氧基甲基-2-硫代尿嘧啶和5-羧基-2-硫代尿嘧啶。
实施例A12–鼓室内施用后活性化合物的药代动力学研究
OMY-141于P407中的溶液：16和50mg/mL的于P407中的溶液–16mg/g或50mg/g的OMY-141于0.6％Tris、0.45％NaCl、16％泊洛沙姆407(pH 7-8)中的溶液。
OMY-150于P407中的溶液：16和50mg/mL的于P407中的溶液–16mg/g或50mg/g的OMY-150于0.6％Tris、0.45％NaCl、16％泊洛沙姆407(pH 7-8)中的溶液。
药代动力学
将体重为200-300g的约12-16周龄的雌性大鼠(Charles River)用作受试者(N＝4只/组)。在任何程序之前，使用甲苯噻嗪(10mg/kg)、氯胺酮(50mg/kg)和乙酰丙嗪(1mg/kg)的组合经由腹膜内途径对动物进行长达一小时的麻醉。如果需要，腹膜内施用为初始剂量的十分之一的术中加强剂。
鼓室内注射–将每只动物定位，使头以一定角度倾斜，以有利于向圆窗龛注射。简而言之，在用手术显微镜可视化的情况下，使用25G(规格)11/2针头将20μL的制剂通过鼓膜注射到上后象限。使用灌注泵以2μL/秒的速率递送制剂。通过将动物以卧位放置而维持与圆窗膜接触30分钟。在程序期间和直至恢复之前，将动物置于控温(40℃)的加热垫上，直至恢复意识，届时将其送回饲养室。
外淋巴取样程序-将经麻醉的大鼠的耳后皮肤剃毛，并用聚维酮碘消毒。接着在耳后开一个切口，且小心地使肌肉从骨胞缩回。使用牙钻在骨胞上钻出一个洞，使得中耳暴露并可接近中耳。在立体手术显微镜下观察耳蜗和圆窗膜。通过使用小棉球清洗骨胞的基转(basal turn)。手动钻透耳蜗的骨壳(耳蜗囊)在与圆窗毗邻处钻出一个唯一的微孔。接着使用插入耳蜗鼓阶中的微毛细管收集外淋巴(约2μL)。将外淋巴样品添加到含有18μL乙腈/水的小瓶中，储存于-80℃下直至分析。
耳蜗上皮取样程序-在解剖镜下，打开骨胞，通过去除周围的所有肌肉、血管和骨组织来暴露耳蜗。握住骨胞，从耳蜗基部到耳蜗顶部去除耳蜗壁骨结构，露出柯蒂氏器官。用棉签轻轻擦拭暴露出的耳蜗上皮以去除组织中多余的液体，小心地转移到标有标签的管中。对每个含有酸洗过的2.8mm不锈钢珠的2mL塑料管预先称重。加入耳蜗上皮后重新称重试管，并记录重量。在收集后将所有耳蜗上皮样品立即置于干冰中，并在分析之前储存在-80℃下。
血浆取样程序-通过心脏穿刺将血液样品收集到标有标签的微管中，该微管中含有作为抗凝剂的肝素锂。立即通过离心和收集上清液从血液中收获血浆。在分析之前将所有血浆样品储存在-80℃下。
OMY-141分析方法
通过蛋白质沉淀提取样品，接着进行涡旋和离心。收集上清液并用两倍的水稀释。使用配备Waters Cortecs C18 Plus色谱柱(50*4.6mm，2.7μm)的高效液相色谱系统(Agilent 1200系列)。流速设置为0.700mL/min。使用梯度法，分析运行时间为5分钟。流动相A由0.01％甲酸铵、0.03％甲酸于水中的溶液组成。流动相B为0.01％甲酸铵、0.03％甲酸于乙腈:甲醇(70:30，v/v)中的溶液。梯度从30％B开始，在2.75分钟时逐渐增加到70％B并保持1分钟，接着逐渐回到30％B以重新平衡色谱柱。
在来自SCIEX(Toronto,Canada)的配备Turbo IonSpray@的三重四极质谱仪API5500Q-Trap上对分析物和内标进行电离和检测。电喷雾电离(ESI)质谱在正离子模式下操作。卡布丁胺用作内标(IS)。
使用MRM模式进行量化，以监测OMY-141和卡布丁胺的质子化前体产物离子跃迁，分别为m/z 171.05x/y 112.10amu和m/z 272.15x/y 155.70。使用AnalystTM1.6(AppliedBiosystems)测定OMY-141的峰面积。通过将OMY-141/内标(IS)的峰面积比和标准浓度拟合至合适的方程来获得校准曲线。接着使用从校准曲线得出的方程对样品OMY-141浓度进行插值。
OMY-150分析方法
通过蛋白质沉淀提取样品，接着进行涡旋和离心。收集上清液并用两倍的水稀释。使用配备Waters Cortecs C18 Plus色谱柱(50*4.6mm，2.7μm)的高效液相色谱系统(Agilent 1200系列)。流速设置为0.500mL/min。使用梯度法，分析运行时间为4.6分钟。流动相A由0.01％甲酸于水:乙腈(95:5，v/v)中的溶液组成。流动相B由0.01％甲酸于乙腈:水(95:5，v/v)中的溶液组成。梯度从50％B开始，在2.75分钟时逐渐增加到95％B并保持1分钟，接着逐渐回到50％B以重新平衡色谱柱。
在来自SCIEX(Toronto,Canada)的配备Turbo IonSpray@的三重四极质谱仪API5500Q-Trap上对分析物和内标进行电离和检测。电喷雾电离(ESI)质谱在正离子模式下操作。卡布丁胺用作内标(IS)。
使用MRM模式进行量化，以监测OMY-150和卡布丁胺的质子化前体产物离子跃迁，分别为m/z 205.03x/y 103.00amu和m/z 272.15x/y 155.70。使用AnalystTM1.6(AppliedBiosystems)测定OMY-150的峰面积。通过将OMY-150/内标(IS)的峰面积比和标准浓度拟合至合适的方程来获得校准曲线。接着使用从校准曲线得出的方程对样品OMY-150浓度进行插值。
顺铂分析法
通过由QPS(Netherlands Lab)开发的合格电感耦合等离子体质谱检测(ICP-MS)分析样品中的总铂水平。钌用作内标。采用流动注射分析(FIA)法，用HPLC泵将样品和内标引入系统，但无HPLC色谱柱。在铂分析中使用Perkin Elmer Sciex Elan 6100ICP-MS系统的ICP-四极-MS，该系统配备有蠕动泵、雾化器、喷雾室和石英炬。
使用蠕动泵将样品从自动进样器传输到雾化器。使用纯度为99.999％的氩气冷却仪器。使用Analyst 1.6获取和处理数据。ICP-MS的仪器设置具有以下操作参数：ICP射频(RF)功率，1500W；射频匹配，1.80V；取样深度，8.0mm；载气，0.90L/min；配载气，0.21L/min；雾化泵，0.10rps；氦气，4.5mL/min；提取1，0.0V；提取2，-120.0V；电池入口，-30V；电池出口，-30V；QP偏置，-16.0V；Octp偏置，-20.0V。
通过检测器测定质荷比。监测到铂和钌的m/z分别为195.084和187.95。将电子信号与从超高纯度铂样品和溶剂生成的标准曲线进行比较。考虑到稀释，样品信号与标准化曲线的比较将允许确定原始总铂浓度。
实施例A13–顺铂反应动力学研究
顺铂反应动力学研究
顺铂反应研究用于表征用以评估化合物与顺铂的结合的改进方法。
进行顺铂反应动力学实验(图6至图9)，即基于1mM顺铂+1mM活性剂的动力学实验。结果经欧洲药典(Ph.Eur.)顺铂药典方法分析。动力学实验监测顺铂主峰随时间的变化，并监测单水络合物形式随时间的变化。用于顺铂反应动力学研究的动力学方程如下：
(1)速率常数(k)
(2)反应速率0、1、2级(将浓度与速率相关联)
(3)确定温度下的积分速率定律(将浓度与时间相关联)
(4)可以确定半衰期
将所有样品溶解于0.9％NaCl中。反应温度＝20℃。监测反应长达36小时。不同化合物的反应动力学谱可用于评估活性剂使顺铂失活的能力，在结合化合物的PK研究结果时尤为如此。
实施例A14-测量IP施用后耳蜗中的顺铂水平的PK研究
如上文实施例A13中关于鼓室内注射所述在腹腔内注射后分析顺铂水平，除了以下内容：
腹腔内注射-将腹部右下腹剃毛，先后用酒精和聚维酮碘消毒。将动物置于仰卧位，后腿以40度角抬起，以便将腹部器官移向膈膜。将1”23G或更大的针头插入腹腔，指向动物的头部，以15-20度的角度，插入大约5mm。尝试抽吸以确保未穿透腹部脏器，并且用泵以8ml/h的输注速率缓慢注射顺铂，持续30分钟。从腹腔取出注射器后，在注射部位放置三联抗生素以帮助预防感染。在程序期间和直至恢复之前，将动物置于控温(40℃)的加热垫上，直至恢复意识，届时将其送回饲养室。
结果
图1示出了基部区域和中部区域组合的外毛细胞(OHC)(图1A)和螺旋神经节神经元(SGN)(图1B)的量化图，该图示出了在耳蜗外植体模型中在1.5小时预处理随后用不同浓度的硫代嘧啶化合物(6-苯基-2-硫代尿嘧啶)与10μM顺铂共同处理后针对顺铂对毛细胞和螺旋神经节神经元的完全保护。
图2示出了基部区域和中部区域组合的外毛细胞(OHC)(图2A)和内耳细胞(IHC)(图1B)的量化图，该图示出了在耳蜗外植体模型中在1.5小时预处理随后用不同浓度的硫代嘧啶化合物(6-丙基-2-硫代尿嘧啶)与10μM顺铂共同处理后针对顺铂对毛细胞的完全保护。
图3示出了外毛细胞(OHC)(图3A)和螺旋神经节神经元(SGN)(图3B)的量化图，该图示出了在耳蜗外植体模型中在1.5小时预处理随后用不同浓度的6-硫代基-2-脱氧鸟苷(三角形)、6-硫鸟嘌呤(菱形)、6-巯基嘌呤(圆形)和6-硫代鸟苷(方形)与顺铂共同处理后针对10μM顺铂对毛细胞的完全保护和对螺旋神经节神经元的接近完全保护。
图4至图5显示，在1.5小时预处理随后用20μM顺铂共同处理后较高剂量的硫代嘌呤(图4)和硫代嘧啶(图5)导致血管纹细胞中的半胱天冬酶3/7活化减少，表明对血管纹细胞的保护作用。
IT注射后硫代尿嘧啶的内耳和血浆PK：
OMY-141PK研究设计如下：在大鼠中进行单次IT注射，每个时间点4只动物。时间点为：30分钟、1小时、第1天和第3天。样品为：外淋巴、耳蜗上皮和血浆。治疗组为：
50mg/mL的OMY 141于MCT中的溶液。生物分析方法：LC/MS/MS。量化下限(LLOQ)：
a.血浆(1ng/mL)
b.外淋巴(4ng/mL)
c.耳蜗上皮(6ng/mL)
如图10A至图10B所示，OMY-141(6-丙基-2-硫代尿嘧啶)示出了在MCT和泊洛沙姆制剂中在IT注射后良好的外淋巴和耳蜗上皮暴露。如图10C所示，OMY-141还示出了一些血浆暴露。
如图11A至图11B所示，OMY-150(6-苯基-2-硫代尿嘧啶)示出了在泊洛沙姆制剂中在IT注射后良好的外淋巴和耳蜗上皮暴露。如图11C所示，OMY-150示出了比OMY-141显著更低(例如，多达10倍或更多)的血浆暴露。OMY-150的血浆暴露量也显示低于硫代硫酸钠(STS)。
表M示出了P407制剂的内耳暴露。
表M
Figure BDA0003709728170002621
离体耳蜗外植体和血管纹细胞的功效
5-羧基-2-硫代尿嘧啶显示出关于OHC、SGN和血管纹细胞保护的良好保护；OMY-141、OMY-151、2-硫代尿嘧啶、5-羧基-2-硫代尿嘧啶关于HC和SGN保护的汇总数据；5-乙酰基-3-(对甲苯基)-2-硫代尿嘧啶(5a3PTU)的HC保护的较低效力；以及硫代尿嘧啶的效力比较。头对头比较不同的TU分子以确定它们的相对效力。比较OMY-150与2-TU(基础结构)并测试复杂的2TU结构。
Figure BDA0003709728170002631
与硫代硫酸钠(STS)的比较：
Figure BDA0003709728170002632
3天急性CIHL动物模型中的OMY150
研究设计包括：CIS 12mg/kg(IP)/N＝10，生命期持续时间3天，ABR(4、10、20、40kHz)。在CIS前30min单侧(右耳)IT递送制剂。在终止时进行大体目视尸检观察。
收集组织用于CCG评估
A：顺铂IP/媒介物P407
B：顺铂IP/STS 16mg/ml P407
C：顺铂IP/OMY-150 16mg/ml P407
D：顺铂IP/OMY-150 50mg/ml P407
最新顺铂批次对ABR阈值的影响一致。STS(16mg/ml P407)提供的保护少于之前的研究中的保护(不同批次的STS)。
P407中的OMY150(16mg/ml P407)显示出强保护作用，而50mg/ml P407显示出近乎完全恢复。
测量IP施用后耳蜗中的顺铂水平的PK研究
大鼠顺铂IP PK研究
剂量物品：来自BluePoint Laboratories的顺铂注射液(1mg/mL顺铂无菌水溶液)。剂量和施用途径：10mg/kg顺铂IP；和12mg/kg顺铂IP。
方案：在各时间点每组3只动物。A组：30分钟、1小时、2小时、6小时、1天、3天、7天、28天。B组：30分钟、1小时、2小时、6小时、1天、3天。生物分析：血浆、外淋巴、耳蜗上皮、CSF。生物分析方法：经ICP-MS测定的总铂。
药代动力学-汇总
腹膜内(IP)施用后，顺铂水平在30分钟内在外淋巴中达到峰值，在6小时时在耳蜗组织中达到峰值。
外淋巴和耳蜗组织中的Cmax浓度相当，在以10mg/kg给予时达到700-750ng/mL(2.3-2.5μM)，在以12mg/kg给予时达到700-900ng/mL(2.3-3.0μM)。
血浆/内耳水平之比为20-25倍(Cmax)和7-65倍(AUC)。
施用后一个月仍可在血浆和耳蜗组织中检测到铂。
顺铂动力学分析方法
通过高效液相色谱法监测顺铂和目标化合物(亲核体)之间的反应动力学。使用Waters Spherisorb C8色谱柱(4x250mm，5μm，
Figure BDA0003709728170002641
)实现等度分离。流速设置为1.00mL/min。流动相由5mM辛烷磺酸钠+5mM四丁基硫酸氢铵+20mM磷酸二氢钾组成，调节至pH 5.9。在210nm波长下进行检测。
将反应在缓冲水性介质中以等摩尔浓度进行，并保持在37℃。通过监测顺铂随时间的消失来确定速率常数(k)。
表N.50μM顺铂+50μM化合物(API)于PBS中的溶液(pH 7.4，37℃)(顺铂于0.9％NaCl中的储备液的pH：4.7)的动力学.
Figure BDA0003709728170002651
速率常数(k)：STS/OMY-150>OMY-141>2-硫代尿嘧啶>D-甲硫氨酸>MESNA。作为稀释剂的磷酸盐缓冲盐水(pH 7.4)可消除溶液pH波动。
表O.研究汇总
Figure BDA0003709728170002652
Figure BDA0003709728170002661
虽然本文已显示并描述了本公开的优选实施方案，但此类实施方案仅以举例的方式提供。任选地采用本文所述的实施方案的各种替代方案。这意味着所附权利要求书限定本公开的范围，并由此涵盖这些权利要求及其等同物范围内的方法和结构。

Claims (40)

1.一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
a.耳保护剂；和
b.至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含以下至少一项：硫代嘧啶、硫代嘌呤、硫代尿嘧啶、硫代尿嘧啶衍生物、硫脲、硫代酰胺，或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，并且
其中所述耳保护剂在与顺铂反应时具有至少约0.07的速率常数(k)。
2.一种治疗和/或预防药物诱导的耳毒性的方法，所述方法包括向有需要的受试者施用药物组合物，所述药物组合物包含：
a.耳保护剂；和
b.至少一种药学上可接受的赋形剂或载体，
其中所述耳保护剂包含结构式(III)的硫代尿嘧啶或硫代尿嘧啶衍生物：
Figure FDA0003709728160000011
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物，
其中：
X2为S或SR11；
Figure FDA0003709728160000021
为单键或双键，其中如果
Figure FDA0003709728160000022
为单键，则X2为SR11，而如果
Figure FDA0003709728160000023
为双键，则X2为S；并且
R11、R12、R13、R14和R15各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的烷硫基、亚胺、取代或未取代的胺、羟基、酰胺、氰基、异氰基、羰基、羧基、羧酰胺、取代或未取代的烷基磺酰基、取代或未取代的芳基磺酰基、酮、醛、取代或未取代的酯、杂烷基、腈、脒、缩醛、缩酮、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的杂环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、氮丙啶、氨基甲酸酯、酰亚胺、脲或硫脲。
3.如权利要求2所述的方法，其中
Figure FDA0003709728160000025
为双键并且X2为S。
4.如权利要求2所述的方法，其中R22为氢、取代或未取代的烷基，或取代或未取代的芳基。
5.如权利要求2所述的方法，其中R23为氢。
6.如权利要求2所述的方法，其中R24为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的芳基，或羧基。
7.如权利要求2所述的方法，其中R25为氢或C2-C6酮。
8.如权利要求2所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶为：
Figure FDA0003709728160000024
Figure FDA0003709728160000031
Figure FDA0003709728160000032
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
9.如权利要求2所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶为：
Figure FDA0003709728160000033
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
10.如权利要求2所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶为：
Figure FDA0003709728160000034
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
11.如权利要求2所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶为：
Figure FDA0003709728160000035
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
12.如权利要求2所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶为：
Figure FDA0003709728160000041
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
13.如权利要求2所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶为：
Figure FDA0003709728160000042
或其互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
14.如权利要求2所述的方法，其中所述硫代尿嘧啶衍生物为：
Figure FDA0003709728160000043
Figure FDA0003709728160000044
或它们的互变异构体、前药、药学上可接受的盐、溶剂合物或水合物。
15.如权利要求2所述的方法，其中所述组合物在单次施用后提供所述耳保护剂的持续释放，持续至少一(2)天的时间段。
16.如权利要求2所述的方法，其中所述组合物在单次施用后提供所述耳保护剂的持续释放，持续至少五(5)天的时间段。
17.如权利要求2所述的方法，其中所述药物诱导的耳毒性包括听力损失。
18.如权利要求2所述的方法，其中所述药物诱导的耳毒性是化学疗法诱导的耳毒性。
19.如权利要求2所述的方法，其中所述组合物包含凝胶或粘性制剂。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述凝胶是热可逆性凝胶。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述凝胶包含聚氧乙烯和聚氧丙烯的共聚物。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述组合物包含约14wt％至约18wt％的聚氧乙烯和聚氧丙烯的所述共聚物。
23.如权利要求19-22所述的方法，其中所述凝胶具有约15,000cP至约3,000,000cP的胶凝粘度。
24.如权利要求2所述的方法，其中所述组合物还包含至少一种粘度调节剂。
25.如权利要求24所述的方法，其中所述至少一种粘度调节剂是二氧化硅、聚维酮、卡波姆、泊洛沙姆或它们的组合。
26.如权利要求20所述的方法，其中所述组合物具有约19℃至约42℃的胶凝温度。
27.如权利要求2所述的方法，其中所述组合物具有约100mOsm/L至约1000mOsm/L的容量摩尔渗透压浓度。
28.如权利要求2所述的方法，其中所述组合物包含含有中链脂肪酸的甘油三酯。
29.如权利要求28所述的方法，其中所述中链脂肪酸是饱和中链脂肪酸、不饱和中链脂肪酸或它们的任何组合。
30.如权利要求28所述的方法，其中所述组合物包含按重量计至少约50％的所述甘油三酯。
31.如权利要求2所述的方法，其中所述耳保护剂是多颗粒的。
32.如权利要求2所述的方法，其中所述耳保护剂基本上呈微粒化颗粒的形式。
33.如权利要求2所述的方法，其中所述耳保护剂基本上溶解于所述组合物中。
34.如权利要求2所述的方法，其中所述组合物还包含抗氧化剂、粘膜粘附剂、渗透促进剂、防腐剂、增稠剂、粘度调节剂、螯合剂、抗微生物剂、染料、胆固醇、增加所述耳保护剂的释放速率的赋形剂，或增加所述耳保护剂的释放速率的赋形剂，或它们的任何组合。
35.如权利要求2所述的方法，其中所述耳保护剂不是：
Figure FDA0003709728160000061
36.如权利要求2所述的方法，其中所述耳保护剂不是式(V)的化合物：
Figure FDA0003709728160000071
其中A为任选地含有一个或多个杂原子N、O或S的5-7元芳基、杂芳基或杂环烷基。
37.如权利要求2所述的方法，其中所述药物组合物和耳毒性药物同时、大致同时或依次以任何顺序施用。
38.如权利要求37所述的方法，其中所述药物组合物在所述耳毒性药物之前施用。
39.如权利要求39所述的方法，其中所述药物组合物在所述耳毒性药物之前1天施用。
40.如权利要求2所述的方法，其中所述耳保护剂被配制用于鼓室内施用。
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