KR20220108770A - 약물-유도 귀독성용 귀 제형 - Google Patents

약물-유도 귀독성용 귀 제형 Download PDF

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Abstract

본 명세서에는 약물 유도 귀독성의 중증도를 예방 및/또는 감소시키는 방법이 제공된다. 본 명세서에는 약물-유도 귀독성으로 인한 청력 손실로부터의 회복을 위한 방법이 제공된다.

Description

약물-유도 귀독성용 귀 제형
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 미국 가출원 제62/928,196호(출원일: 2019년 10월 30일)의 이익을 주장하며, 상기 기초출원은 본 출원의 개시의 부분으로 간주되고, 본 출원의 개시내용에 참조에 의해 원용된다.
귀는 일반적으로 3개의 부분: 외이(auris externa, outer ear), 중이(auris media, middle ear) 및 내이(auris interna, inner ear)로 나뉜다. 귀독성은 달팽이관 및/또는 전정(vestibular) 기능장애를 특징으로 하는 귀 또는 청신경에 영향을 미치는 약리학적 부작용이다. 가역적이거나 비가역적일 수 있는 귀독성의 효과는 감각신경성 청력 손실,　평형이상 또는 둘 다를 포함한다.
특정 항생제, 루프 이뇨제 및 백금-기반 화학치료제를 포함하여 귀독성을 유발할 가능성이 있는 약물은 600종이 넘는 범주가 있다.
본 명세서에는 약물-유도 귀독성을 치료 및/또는 예방하기 위한 조성물 및 방법 및/또는 약물-유도 귀독성으로 인한 청력 손실을 반전시키기 위한 조성물 및 방법이 제공된다. 귀독성은 보통 특정 치료 요법(예를 들어, 화학요법, 아미노글리코시드 항생제, 살리실레이트 등의 사용)의 부작용이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 달리는 청력 손실의 부작용을 유발하였을 그리고/또는 귀독성으로 인해서 중단되었을 작용제의 계속적인 사용을 허용한다. 귀독성이 약물(예를 들어, 화학치료제, 아미노글리코시드 항생제 등)에 대해서 용량-제한적인 경우, 본 명세서에 제공된 방법은 약물 유도 귀독성 부작용의 발생을 예방함으로써, 더 높은 용량의 약물을 사용할 수 있게 하고/하거나 귀독성 약물을 사용하는 요법을 진행 중인 환에게 더 양호한 치료 결과를 초래할 수 있다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 방법은 귀독성 약물의 이전 요법(들)과 연관된 청력 손실을 회복 및/또는 반전시킬 의도로 귀독성-유도 약물로 이미 치료되었던 환자에서 청력을 회복시킬 수 있다.
일 양상에서, 본 명세서에는 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
귀보호제는 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 중 적어도 1종을 포함하고,
귀보호제는 약 20℃에서 시스플라틴과 반응시킬 경우 9.30E-09M/s 초과의 2차 반응 속도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이 반응은 약 1mM 시스플라틴 및 1mM의 본 명세서에 개시된 화합물의 농도에서 측정된다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
귀보호제는 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 중 적어도 1종을 포함하고,
귀보호제는 시스플라틴과 반응할 때 적어도 약 0.001의 속도 상수(k)를 갖는다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
귀보호제는 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 중 적어도 1종을 포함하고,
귀보호제는 시스플라틴과 반응할 때 적어도 약 0.07의 속도 상수(k)를 갖는다.
일부 실시형태에서, 속도 상수는 약 0.01 내지 약 1.0이다. 일부 실시형태에서, 속도 상수는 약 0.01, 약 0.02, 약 0.03, 약 0.04, 약 0.05, 약 0.06, 약 0.07, 약 0.08, 약 0.09, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.9 또는 약 1.0이다.
일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 수성 NaCl 중의 약 0.9% 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 pH 약 4.0 내지 약 5.0에서 수성 NaCl 중의 약 0.9% 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 pH 약 4.0 내지 약 5.0 및 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수성 NaCl 중의 약 0.9% 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 pH 약 4.0 내지 약 5.0 및 약 25℃의 온도에서 수성 NaCl 중의 약 0.9% 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다.
일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 PBS 중 약 50μM의 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 pH 약 7.0 내지 약 8.0에서 PBS 중 약 50μM의 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 pH 약 7.0 내지 약 8.0 및 약 30℃ 내지 약 40℃의 온도에서 PBS 중 약 50μM의 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 pH 약 7.0 내지 약 8.0 및 약 37℃의 온도에서 PBS 중 약 50μM의 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다.
일 양상에서, 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
귀보호제는 하기 구조식 (III)의 티오우라실 또는 티오우라실 유도체, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다:
Figure pct00001
식 중,
X2는 S 또는 SR11이고;
Figure pct00002
는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
Figure pct00003
가 단일 결합인 경우, X2는 SR11이고,
Figure pct00004
가 이중 결합인 경우, X2는 S이며;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 이민, 치환된 또는 비치환된 아민, 하이드록실, 아마이드, 사이아노, 아이소사이아노, 카보닐, 카복실, 카복스아마이드, 치환된 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환된 또는 비치환된 아릴설폰일, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 에스터, 헤테로알킬, 나이트릴, 아미딘, 아세탈, 케탈, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 아지리딘, 카바메이트, 이미드, 유레아 또는 티오유레아이다.
일부 실시형태에서,
Figure pct00005
는 이중 결합이고, X2는 S이다.
일부 실시형태에서, R12는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다.
일부 실시형태에서, R13은 수소이다.
일부 실시형태에서, R14는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 카복실이다.
일부 실시형태에서, R15는 수소 또는 C1-C6 케톤이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실은
Figure pct00006
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실은
Figure pct00007
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실은
Figure pct00008
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실은
Figure pct00009
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실은
Figure pct00010
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실은
Figure pct00011
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실 유도체는
Figure pct00012
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 단일 투여 후 적어도 1일의 기간 동안 귀보호제의 지속적 방출을 제공한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 단일 투여 후 적어도 5일의 기간 동안 귀보호제의 지속적 방출을 제공한다.
일부 실시형태에서, 약물-유도 귀독성은 청력 손실을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약물-유도 귀독성은 화학요법-유도 귀독성이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 겔 또는 점성 제제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 겔은 열가역적 겔이다.
일부 실시형태에서, 겔은 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체 약 14wt% 내지 약 18wt%를 포함한다.
일부 실시형태에서, 겔은 약 15,000cP 내지 약 3,000,000cP의 겔화 점도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 1종의 점도 조절제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 적어도 1종의 점도 조절제는 이산화규소, 포비돈, 카보머, 폴록사머 또는 이들의 조합물이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 19℃ 내지 약 42℃의 겔화 온도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 100mOsm/ℓ 내지 약 1000mOsm/ℓ의 삼투압농도(osmolarity)를 갖는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 중간쇄 지방산을 포함하는 트라이글리세리드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 중간쇄 지방산은 포화 중간쇄 지방산, 불포화 중간쇄 지방산 또는 이들의 임의의 조합물이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 약 50중량%의 트라이글리세리드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 다중미립자이다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 본질적으로 마이크론화된 입자의 형태이다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 본질적으로 조성물 중에 용해된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 항산화제, 점막접착제, 침투 향상제, 보존제, 증점제, 점도 조절제, 킬레이트제, 항미생물제, 염료, 콜레스테롤, 귀보호제의 방출 속도를 증가시키는 부형제 또는 귀보호제의 방출 속도를 증가시키는 부형제 또는 이들의 임의의 조합물을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 하기 화합물이 아니다:
Figure pct00013
.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 하기 화학식 (V)의 화합물이 아니다:
Figure pct00014
식 중, A는 5 내지 7원 아릴, 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 및 귀독성 약물은 동시에, 대략적으로 동시에 또는 순차적으로, 임의의 순서로 투여된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 귀독성 약물 적어도 1일 후에 투여된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 귀독성 약물 적어도 7일 후에 투여된다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 고실내 투여용으로 제형화된다.
참조에 의한 포함
본 명세서에 언급된 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 각각의 개별 간행물, 특허 또는 특허 출원이 구체적으로 및 개별적으로 참조에 의해 포함된 것으로 표시된 것과 동일한 정도로 참조에 의해 본 명세서에 포함되어 있다.
도 1A 및 도 1B는 상이한 농도의 티오피리미딘 화합물(6-페닐-2-티오우라실)과 10μM 시스플라틴의 공동 처리 후 1.5시간 전처리를 사용한 달팽이관 외식편 모델에서 시스플라틴에 대한 유모세포 및 나선 신경절 신경의 완전한 보호를 나타낸, 기저부 및 중간 영역으로부터의 조합된, 외유모세포(outer hair cell: OHC)(도 1A) 및 나선 신경절 신경(spiral ganglion neuron: SGN)(도 1B)에 대한 정량화된 그래프.
도 2A 및 도 2B는 상이한 농도의 티오피리미딘 화합물(6-프로필-2-티오우라실)과 10μM 시스플라틴의 공동 처리 후 1.5시간 전처리를 사용한 달팽이관 외식편 모델에서 시스플라틴에 대한 유모세포의 완전한 보호를 나타낸, 기저부 및 중간 영역으로부터의 조합된, 외유모세포(OHC)(도 2A) 및 내유모세포(IHC)(도 2B)에 대한 정량화된 그래프.
도 3A 및 도 3B는 상이한 농도의 티오퓨린 화합물 6-티오-2-데옥시구아노신(삼각형), 6-티오구아닌(다이아몬드), 6-머캅토퓨린(원) 및 6-티오구아노신(사각형)과 시스플라틴의 공동 처리 후 1.5시간 전처리를 사용한 달팽이관 외식편 모델에서 10μM 시스플라틴에 대한 유모세포의 완전한 보호 및 나선 신경절 신경의 거의 완전한 보호를 나타낸 외유모세포(OHC)(도 3A) 및 나선 신경절 신경(SGN)(도 3B)에 대한 정량화된 그래프.
도 4는 20μM 시스플라틴으로의 공동 처리 후 티오퓨린의 1.5시간 전처리를 사용한 선조 맥관 세포(stria vascularis cell)에서의 카스파제 활성화를 나타낸 그래프.
도 5는 20μM 시스플라틴으로의 공동 처리 후 티오피리미딘의 1.5시간 전처리를 사용한 선조 맥관 세포에서의 카스파제 활성화를 나타낸 그래프.
도 6은 시스플라틴 반응 연구를 나타낸 도면.
도 7은 시스플라틴 반응 연구를 나타낸 도면.
도 8은 본 개시내용의 다양한 화합물에 대한 20℃에서의 반응 동력학을 나타낸 도면.
도 9는 pH 5 대 pH 8에서 6-프로필-2-티오우라실을 나타낸 도면.
도 10A 내지 도 10C는 A: 외림프; B: 달팽이관 상피; 및 C: 혈장에 대한 OMY-141 약동학적 결과를 나타낸 도면.
도 11A 내지 도 11C는 다양한 농도에서 A: 외림프; B: 달팽이관 상피; 및 C: 혈장에 대한 OMY-150 약동학적 결과를 나타낸 도면.
도 12A 내지 도 12E는 5-카복시-2-티오우라실의 생체외 효능을 나타낸 도면. 20μM당 A: OHC; B: IHC; C: SGN-염기, 약하게 조합됨; D: OHC-기반 및 중간; 및 E: 페닐티오우라실 SGN.
도 13A 내지 13B는 선조 세포(strial cell)에서의 보호 및 CIS-API 결합 친화도를 나타낸 도면. A: 페닐 및 프로필과 비교한 카복시티오우라실; 및 B: 카복시티오우라실의 경우 CIS 결합 친화도에 대한 HPLC 연구.
도 14는 본 개시내용의 다양한 화합물에 대한 유모세포에서의 효력의 티오우라실 비교를 나타낸 도면.
도 15는 본 개시내용의 다양한 화합물에 대한 SGN에서의 효력의 티오우라실 비교를 나타낸 도면.
도 16A 및 도 16B는 3일 급성 CIHL 모델(OTO600-RSP026) - ABR 역치에서 OMY150를 나타낸 도면 A: STS; 및 B: OMY-150 P407.
도 17A 및 도 17B는 3일 급성 CIHL 모델(OTO600-RSP026)에서 OMY-150을 나타낸 도면. 다양한 농도의 OMY-150에 대한 A: dB 회복; 및 B: ABR 역치.
도 18A 내지 도 18C는 STS에 대한 티오우라실 효능을 나타낸 도면. A: ABR; B: 유모세포; 및 C: 선조.
도 19A 내지 19B는 시스플라틴에 대한 분석 방법을 나타낸 도면. A: ICP-MS에 의해서 측정; 및 B: 레늄(Re)을 사용한 내부 표준.
도 20A 내지 도 20C는 A: 외림프; B: 달팽이관 상피; 및 C: 혈장에 대한 시스플라틴 IP 주사 약동학적 결과를 도시한 도면.
매우 다양한 약물이 귀독성이 있다. 귀독성에 영향을 미치는 인자는 용량, 요법 기간, 동시 신부전, 주입 속도, 평생 용량, 귀독성 가능성을 갖는 다른 약물과의 공동 투여 및/또는 유전적 감수성을 포함한다. 누적된 귀독성 노출로 인해 청력 손실이 불가피한 경우, 환자는 잠재적인 치료 요법과 영구적인 청력 손실의 절충점을 인식할 필요가 있다. 이러한 합병증을 최소화하는 치료 요법이 필요하다. 따라서, 약물-유도 귀독성의 발병을 예방하거나 지연시키고, 귀보호 효과를 발휘하는 예방적 방법 및/또는 치료 요법이 본 명세서에 제공된다. 유리하게는, 본 명세서에 기재된 방법은 귀에 대한 국지 투여를 포함함으로써 전신 투여된 귀독성-유도 약물(예를 들어, 화학요법 약물, 아미노글리코시드 항생제 등)의 치료 효능에 대한 간섭을 회피한다.
귀독성 및 내이 손상
내이는 골미로(osseous labyrinth) 및 막미로(membranous labyrinth)의 2개의 부분을 포함한다. 전정(vestibule), 반고리관 및 달팽이관은 골미로를 형성한다. 골미로는 막미로의 연조직을 또한 둘러싸고 있는 외림프로 채워져 있다. 막미로는 내림프를 함유하는 일련의 닫힌 주머니가 있다.
전정은 앞쪽의 달팽이관과 뒤쪽의 반고리관을 연결한다. 달팽이관은 미로의 주둥이 부분에 위치한 원추형 및 나선형 구조이다. 달팽이관은 인간에서는 길이가 대략 34㎜인 단일 골관이며, 청신경의 나선 신경절을 함유하는 중간 코어 주위를 나선형으로 감싼다. 달팽이관은 계(scala)라고 불리는 3개의 방: 전정계(scala vestibule), 중간계(scala media) 및 고실계(scala tympani)로 나뉜다. 타원형 창은 전정계에 닿고, 둥근 창은 고실계에 닿는다. 코르티 기관(organ of Corti)은 달팽이관의 감각 상피이며, 막대 모양의 세포, 지지 세포 및 유모세포를 포함한다.
인간의 귀는 약 17,000개의 유모세포를 포함한다: 달팽이관의 길이가 긴 내부 유모세포의 단일 행 및 달팽이관의 기저부에서 정점까지 연장되는 외부 유모세포의 3개의 행. 귀의 수용체 세포 분포는 망막 또는 비강 상피와 같은 다른 감각 기관과 비교할 때 희박하고; 따라서 수천 개의 유모세포가 손실되면 심각한 청력 손실이 유발된다. 임의의 달팽이관-전정 귀독성은 유모세포에 심각하게 영향을 미치고; 인간은 유모세포를 재생할 수 없고, 달팽이관 유모세포는 일단 손상되면 청력 감소가 영구적이다. 따라서, 유모세포를 보호하고/하거나 유모세포에 대한 귀독성 손상을 예방하는 방법이 본 명세서에 제공된다. 청력 손실 및/또는 내이 손상 후 청력 회복을 허용하는 방법이 본 명세서에 추가로 제공된다.
귀독성 유도 약물
백금계 화학치료제
백금계 화합물은 일반적으로 항종양제로 사용된다. 백금계 화학치료제의 예는 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥시플라틴을 포함한다. 다른 백금 기반 화학치료제는 비스-플라틴에이트를 포함한다. 비스-플라틴에이트의 예는 CT-47613 및 CT-47609를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
백금계 약물은 이명을 동반하거나 동반하지 않는 감각신경성 청력 손실로 나타나는 귀독성을 유도한다. 예를 들어, 신경모세포종이 있는 어린이는 자가 골수 이식을 위한 컨디셔닝 요법의 일부로서 고용량 카보플라틴을 제공받고, 언어 빈도 청력 손실의 발병률이 높다. 귀독성은 용량과 관련되고, 누적된다. 귀독성이 발생하면, 백금계 약물을 사용한 암 치료를 중단하거나 덜 강력한 항신생물제가 사용된다. 이는 암 환자의 치료 결과에 영향을 미친다. 현재 백금계 화학요법-유도 귀독성에 사용할 수 있는 치료법은 존재하지 않는다. 시스플라틴 치료와 전신 항산화제를 함께 투여하려는 시도는 항산화제가 시스플라틴의 항신생물 효과를 저해하거나 자체 독성을 나타내기 때문에 성공적이지 못했다. 예를 들어, 문헌[Rybak et Al., Drug Disc. Today 2005, 10:1313-21] 참조.
따라서, 본 명세서에는 열가역적 겔 및 귀보호제를 포함하는 조성물을 고실내 주사 투여하여 조성물이 귀보호 효과를 발휘하고, 백금-함유 화학치료제에 의해 유도된 귀독성을 예방하는 것을 포함하는 카보플라틴 및/또는 시스플라틴 및/또는 옥시플라틴 요법을 필요로 하는 암 환자의 사전치료 방법이 제공된다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 조성물은 단일 투여 후 적어도 5일 동안 달팽이관 내로의 귀보호제의 지속적 방출을 제공한다.
다른 항암제
고용량에서 귀독성을 유발하는 다른 항암제는 예를 들어, 빈크리스틴을 포함한다. 따라서, 또한 본 명세서에 제공된 실시형태의 범주 내에는 열가역적 겔 및 귀보호제를 포함하는 조성물을 고실내 주사 투여하여 조성물이 귀보호 효과를 발휘하고, 귀독성을 예방하는 것을 포함하는 화학요법(예를 들어, 빈크리스틴 치료)을 필요로 하는 개체에서 귀독성을 예방하는 방법이 고려된다.
아미노글리코시드 항생제
특정 아미노글리코시드 항생제는 귀독성 부작용과 연관이 있다. 스트렙토마이신은 내이의 전정 부분을 손상시킨다. 현기증 및 균형 유지의 어려움은 일시적인 경향이 있지만, 전정 감도의 심각한 손실은 때때로 영구적으로 지속된다. 전정 감도의 손실은 특히 어둠 속에서 보행 어려움을 유도하고, 동요시(oscillopsia)(걸을 때 환경이 흔들리는 듯한 감각)를 유발한다. 1주 초과 동안 1g/일을 제공받은 환자의 약 4 내지 15%에서 측정 가능한 청력 손실이 발생하며, 이는 보통 짧은 잠복 기간(7 내지 10일) 후에 발생하며, 치료를 계속하면 서서히 악화된다. 완전하고 영구적인 난청이 따를 수 있다.
네오마이신, 카나마이신 및 아미카신은 달팽이관 독성이며, 균형을 유지하면서 상당하고 영구적인 청력 손실을 유발한다. 비오마이신은 달팽이관 독성 및 전정 독성 둘 다를 갖는다. 젠타마이신 및 토브라마이신은 전정 독성 및 달팽이관 독성을 유발하여, 균형 및 청력 손상을 유발한다. 아미노글리코시드 반코마이신은 종종 신부전의 존재 하에 청력 손실을 유발한다.
아미노글리코시드 귀독성은 달팽이관의 기저 회전부에서 외유모세포에 비가역적 손상을 야기한다. 현재 아미노글리코시드 귀독성에 대한 치료법은 존재하지 않는다. 따라서, 본 명세서에는 열가역적 겔 및 귀보호제를 포함하는 조성물을 고실내 주사 투여하여 조성물이 귀보호 효과를 발휘하고, 아미노글리코시드 항생제에 의해서 유도된 귀독성을 예방하는 것을 포함하는 아미노글리코시드 항생제로의 치료를 필요로 하는 개체에서 귀독성을 예방하는 방법이 고려된다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 조성물은 단일 투여 후 적어도 5일 동안 달팽이관 내로의 귀보호제의 지속적 방출을 제공한다.
다른 항생제
에리트로마이신, 아지트로마이신 및 클린다마이신은 일부 개체에서 청력 손실을 유발하는 마크롤라이드 항생제이다. 따라서, 또한 본 명세서에 제공된 실시형태의 범주 내에는 열가역적 겔 및 귀보호제를 포함하는 조성물을 고실내 주사 투여하여 조성물이 귀보호 효과를 발휘하고, 약물에 의해서 유도된 귀독성을 예방하는 것을 포함하는 귀독성을 유도하는 항생제로의 치료를 필요로 하는 개체에서 귀독성을 예방하는 방법이 고려된다.
이뇨제 및 살리실레이트
에타크린산 및 푸로세마이드와 같은 특정 이뇨제는 심각하고 영구적인 청력 손실을 유발한다. 고용량의 살리실레이트와 항말라리아 약물 퀴닌이 또한 일시적인 청력 손실과 관련이 있다. 따라서, 또한 본 명세서에 제공된 실시형태의 범주 내에는 열가역적 겔 및 귀보호제를 포함하는 조성물을 고실내 주사 투여하여 조성물이 귀보호 효과를 발휘하고, 약물에 의해서 유도된 귀독성을 예방하는 것을 포함하는 이뇨제(루프 이뇨제 포함), 살리실레이트 및/또는 임의의 다른 귀독성제로의 치료를 필요로 하는 개체에서 귀독성을 예방하는 방법이 고려된다.
방사선-유도 귀독성
또한 방사선-유도 귀독성의 발병을 예방하거나 지연시키고, 귀보호 효과를 발휘하는 예방적 방법 및/또는 치료 요법이 본 명세서에 제공된다. 또한 본 명세서에는 방사선-유도 귀독성으로 인한 청력 손실을 예방하는 방법이 제공된다.
방사선 요법은 고에너지 방사선, 예컨대, X선, 감마선 및 하전 입자를 사용하여 종양을 축소시키고, 암세포를 사멸시키는 일종의 암 치료이다. 외부 빔 방사선 요법은 방사선이 신체 외부의 기계에 의해 전달되는 경우이다. 외부 빔 방사선 요법은 대부분 광자 빔(X선 또는 감마선)의 형태로 전달된다. 외부 빔 방사선 요법의 예는 종양의 형상과 일치하도록 설계된 상이한 방향으로부터 방사선 빔을 전달하는, 3차원 등각 방사선 요법(three-dimensional conformal radiation therapy: 3D-CRT); 각각의 치료 전에 영상 스캔(예컨대, CT 스캔)이 수행되는 3D-CRT의 형태인 영상 유도 방사선 요법(image guided radiation therapy: IGRT); 3D-CRT와 유사하지만 특정 영역에서 빔의 일부의 강도를 또한 변경하는 강도 조절 방사선 요법(intensity modulated radiation therapy: IMRT); 및 IMRT의 한 형태이고, 큰 "도넛" 내부에 방사선을 전달하는 나선형-단층요법을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 광자 빔 방사선 요법은 전통적으로 외부 빔 방사선 요법으로 알려진 것의 또 다른 명칭이며, 종양에 도달하기 위해 광자 빔을 사용하는 것을 지칭한다. 광자는 선형 가속기에 의해 생성된다. 양성자 빔 방사선 요법은 광자 또는 전자 대신 양성자 빔을 사용한다. 양성자는 이들이 통과하는 조직에 거의 손상을 입히지 않지만 경로의 완료 시에 세포를 사멸시키는 데는 매우 양호한 원자의 일부이다. 양성자는 사이클로트론 또는 싱크로트론에 의해 생성된다. 정위 방사선수술은 작은 종양 영역에 많은 선량의 방사선을 제공하는 방사선 치료의 일 유형이며, 보통 뇌종양에 사용된다. 뇌 스캔으로부터 종양의 정확한 위치가 알려지면, 방사선이 많은 상이한 각도로부터 해당 영역으로 보내진다. 방사선은 가능한 한 적게 주변 조직에 영향을 미치도록 매우 정밀하게 겨냥된다. 정위 신체 방사선 요법(stereotactic body radiation therapy: SBRT)은 뇌의 외부의 치료 영역, 예컨대, 폐, 척추, 간을 지칭한다. 수술 중 방사선 요법(intraoperative radiation therapy: IORT)은 수술 동안 종양 또는 종양들에 직접 제공되는 외부 방사선이다.
다른 예에서, 방사선은 체내에서 암세포 근처에 방사성 물질을 배치함으로써 내부로 전달된다(내부 방사선 요법, 근접 요법(brachytherapy)이라고도 함). 간질 근접요법(interstitial brachytherapy)은 종양 조직 내에 배치된 방사선원을 사용하는 반면, 공동내 근접요법은 외과강 또는 체강 내에 배치된 방사선원을 사용한다. 상공막 근접요법은 눈 내부의 흑색종을 치료하는 데 사용되는 특정 유형의 치료이며, 눈에 부착되는 공급원이 필요하다. 근접요법은 작은 펠릿에 밀봉되고, 적합한 전달 장치, 예컨대, 바늘, 카테터 또는 일부 다른 유형의 담체를 사용하여 환자에게 배치되는 방사성 동위원소를 사용한다. 동위원소가 자연적으로 붕괴됨에 따라서 방사선이 방출되어 주변 암세포에 손상을 유발한다. 또한 근접요법은 저용량 또는 고용량 치료로 투여된다. 저선량률(low-dose-rate) 치료에서, 암 세포는 수일의 기간에 걸쳐서 공급원으로부터 지속적으로 저선량 방사선을 제공받는다. 고선량률 치료에서, 하나 이상의 방사성원을 신체 내부와 종양 내부 또는 근처에 배치하고 각각의 치료 세션이 끝날 때 제거한다. 고선량률 치료는 하나 이상의 치료 세션으로 투여된다. 근접요법 공급원의 배치는 일시적이거나 영구적이다. 영구적인 근접요법의 경우, 공급원은 외과적으로 신체 내에서 밀봉되며, 모든 방사선이 방출된 후에도 제거되지 않는다. 영구적인 근접요법은 저선량률 근접요법의 하나의 유형이다. 일시적인 근접요법의 경우, 튜브(카테터) 또는 기타 담체를 사용하여 방사선원을 전달하고, 치료 후 담체 및 방사선원 둘 다를 제거한다. 일시적인 근접요법은 저선량률 치료 또는 고선량률 치료일 수 있다.
또 다른 유형의 방사선 요법은 전신 방사선 요법이며, 여기서 경구에 의해서 제공되거나 정맥에 주입하는 방사성 약물을 사용하여 특정 유형의 암을 치료한다. 그런 다음 이 약물은 몸 전체를 돌아다닌다.
모든 암 환자의 약 절반이 치료 과정 동안 언젠가 일부 유형의 방사선 요법을 제공받는다. 일부 경우에, 방사선 요법이 유모세포 손상을 일으켜 영구적인 청력 손실을 초래한다.
일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 외부 빔 방사선 요법에서 기인한다. 일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 3차원 등각 방사선 요법(3D-CRT)에서 기인한다. 일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 영상 유도 방사선 요법(IGRT)에서 기인한다. 일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 강도 조절 방사선 요법(IMRT)에서 기인한다. 일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 나선형-단층요법에서 기인한다. 일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 광자 빔 방사선 요법에서 기인한다. 일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 양성자 빔 방사선 요법에서 기인한다. 일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 정위 방사선수술에서 기인한다. 일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 정위 신체 방사선 요법(SBRT)에서 기인한다. 일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 수술 중 방사선 요법(IORT)에서 기인한다.
일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 내부 방사선 요법에서 기인한다. 일부 실시형태에서, 내부 방사선 요법은 공동내 방사선이다. 일부 실시형태에서, 내부 방사선 요법은 간질 방사선이다. 일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 저선량률 내부 방사선 요법에서 기인한다. 일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 고선량률 내부 방사선 요법에서 기인한다. 일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 영구적인 방사선 요법에서 기인한다. 일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 일시적인 내부 방사선 요법에서 기인한다.
일부 실시형태에서, 방사선-유도 귀독성은 전신 방사선 요법에서 기인한다.
특정 정의
용어 "알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 달리 언급되지 않는 한, 선형(즉, 비분지형) 또는 분지형 탄소쇄(또는 탄소) 또는 이들의 조합물을 의미하고, 이는 완전히 포화되거나, 모노- 또는 다중불포화될 수 있고, 지정된 탄소 원자의 수를 갖는 1가, 2가 및 다가 라디칼을 포함할 수 있다(즉, C1-C10은 1 내지 10개의 탄소를 의미한다). 알킬은 비환식 쇄이다. 포화 탄화수소 라디칼의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, n-부틸, t-부틸, 아이소부틸, sec-부틸, (사이클로헥실)메틸, 를 들어, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등의 동족체 및 이성질체 등과 같은 기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 불포화 알킬기는 하나 이상의 이중 결합 또는 삼중 결합을 갖는 것이다. 불포화 알킬기의 예는 바이닐, 2-프로펜일, 크로틸, 2-아이소펜텐일, 2-(부타다이엔일), 2,4-펜타다이엔일, 3-(1,4-펜타다이엔일), 에틴일, 1- 및 3-프로핀일, 3-부틴일 및 고급 동족체 및 이성질체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 알콕시는 산소 링커(-O-)를 통해서 분자의 나머지에 부착된 알킬이다.
용어 "알킬렌"은 달리 언급되지 않는 한 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, -CH2CH2CH2CH2-로 예시되고 이로 제한되지 않는다. 전형적으로, 알킬(또는 알킬렌)기는 1 내지 24개의 탄소 원자를 가질 것이고, 이러한 기는 본 명세서에 바람직한 것으로 10개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는다. "저급 알킬" 또는 "저급 알킬렌"은 일반적으로 8개 또는 그 미만의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알킬렌기의 짧은 쇄이다. 용어 "알켄일렌"은 달리 언급되지 않는 한 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 알켄으로부터 유래된 2가 라디칼을 의미한다.
용어 "헤테로알킬"은 그 자체로 또는 또 다른 용어와 조합하여 달리 언급되지 않는 한, 적어도 하나의 수의 탄소 원자 및 적어도 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, N, P, Si 및 S)를 포함하는, 안정적인 직쇄 또는 분지쇄 또는 이들의 조합물을 의미하고, 여기서 질소 및 황 원자는 선택적으로 산화될 수 있고, 질소 헤테로원자는 선택적으로 4차화될 수 있다. 헤테로원자(들)(예를 들어, N, S, Si 또는 P)는 헤테로알킬기의 임의의 내부 위치에 또는 알킬기가 분자의 나머지에 부착되는 위치에 놓일 수 있다. 헤테로알킬은 비환식 쇄이다. 예는 -CH2-CH2-O-CH3, -CH2-CH2-NH-CH3, -CH2-CH2-N(CH3)-CH3, -CH2-S-CH2-CH3, -CH2-CH2, -S(O)-CH3, -CH2-CH2-S(O)2-CH3, -CH=CH-O-CH3, -Si(CH3)3, -CH2-CH=N-OCH3, -CH=CH-N(CH3)-CH3, -O-CH3, -O-CH2-CH3 및 -CN을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 최대 2개 또는 3개의 헤테로원자는 예를 들어, -CH2-NH-OCH3 및 -CH2-O-Si(CH3)3와 같이 연속적일 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 하나의 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 2개의 선택적으로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 3개의 선택적으로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 4개의 선택적으로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 5개의 선택적으로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다. 헤테로알킬 모이어티는 최대 8개의 선택적으로 상이한 헤테로원자(예를 들어, O, N, S, Si 또는 P)를 포함할 수 있다.
유사하게, 용어 "헤테로알킬렌"은 달리 언급되지 않는 한 그 자체로 또는 또 다른 치환체의 일부로서 헤테로알킬로부터 유도된 2가 라디칼을 의미하고, -CH2-CH2-S-CH2-CH2- 및 -CH2-S-CH2-CH2-NH-CH2로 예시되고 이들로 제한되지 않는다. 헤테로알킬렌기의 경우, 헤테로원자는 또한 쇄 말단 중 하나 또는 둘 다를 점유할 수 있다(예를 들어, 알킬렌옥시, 알킬렌다이옥시, 알킬렌아미노, 알킬렌다이아미노 등). 더 추가로, 알킬렌 및 헤테로알킬렌 연결기의 경우, 연결기의 배향은 연결기의 화학식이 쓰여진 방향을 의미하지 않는다. 예를 들어, 화학식 -C(O)2R'-는 -C(O)2R'- 및 -R'C(O)2- 둘 다를 나타낸다. 상기에 기재된 바와 같이, 본 명세서에 사용된 바와 같은 헤테로알킬기는 헤테로원자를 통해서 분자의 나머지에 부착된 기, 예컨대, -C(O)R', -C(O)NR', -NR'R", -OR', -SR' 및/또는 -SO2R'를 포함한다. "헤테로알킬"이 언급되고, 그 다음 특정 헤테로알킬기, 예컨대, -NR'R" 등이 기재되는 경우, 용어 헤테로알킬 및 -NR'R"은 불필요하거나 상호 배타적이지 않는 것으로 이해될 것이다. 오히려, 특정 헤테로알킬기가 명료성을 부가하기 위해 인용된다. 따라서, 용어 "헤테로알킬"은 특정 헤테로알킬기, 예컨대, -NR'R" 등을 제외하는 것으로 본 명세서에서 해석되어서는 안 된다.
용어 "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은, 자체로 또는 다른 용어들과 조합하여, 달리 언급되지 않는 한, "알킬" 및 "헤테로알킬" 각각의 환식 버전을 의한다. 사이클로알킬 및 헤테로알킬은 방향족이 아니다. 추가로, 헤테로사이클로알킬의 경우, 헤테로원자는 분자의 나머지에 헤테로사이클이 부착된 위치를 점유할 수 있다. 사이클로알킬의 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 1-사이클로헥센일, 3-사이클로헥센일, 사이클로헵틸 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 헤테로사이클로알킬의 예는 1-(1,2,5,6-테트라하이드로피리딜), 1-피페리딘일, 2-피페리딘일, 3-피페리딘일, 4-몰폴린일, 3-몰폴린일, 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로퓨란-3-일, 테트라하이드로티엔-2-일, 테트라하이드로티엔-3-일, 1-피페라진일, 2-피페라진일 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. "사이클로알킬" 및 "헤테로사이클로알킬"은 단독으로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 각각 사이클로알킬 및 헤테로사이클로알킬에서 유래한 2가 라디칼을 의미한다. "사이클로알킬"은 또한 이환식 및 다환식 탄화수소 고리, 예를 들어, 바이사이클로[2.2.1]헵탄, 바이사이클로[2.2.2]옥탄 등을 지칭하는 것을 의미한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 그 자체로 또는 또 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한, 플루오린, 염소, 브로민 또는 아이오딘 원자를 의미한다. 추가적으로, "할로알킬"과 같은 용어는 모노할로알킬 및 폴리할로알킬을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 용어 "할로(C1-C4)알킬"은 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 4-클로로부틸, 3-브로모프로필 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
용어 "아실"은 달리 언급되지 않는 한 -C(O)R을 의미하고, 여기서 R은 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴이다.
용어 "아릴"은, 달리 언급되지 않는 한, 단일 고리 또는 함께 융합되거나 (즉, 융합된 고리 아릴) 또는 공유 연결된 다중 고리(바람직하게는 1 내지 3개의 고리)일 수 있는 다중불포화 방향족 탄화수소 치환체를 의미한다. 융합된 고리 아릴은 융합된 고리 중 적어도 1개가 아릴 고리인 함께 융합된 다중 고리를 지칭할 수 있다. 용어 "헤테로아릴"은 적어도 1개의 헤테로원자, 예컨대, N, O 또는 S를 함유하는 아릴기(또는 고리)를 지칭하며, 여기서 질소 및 황 원자(들)는 선택적으로 산화되고, 질소 원자(들)는 선택적으로 4차화된다. 따라서, 용어 "헤테로아릴"은 융합된 고리 헤테로아릴기(즉, 함께 융합된 다중 고리, 여기서 융합된 고리 중 적어도 1개는 헤테로방향족 고리임)를 포함한다. 5,6-융합된 고리의 헤테로아릴렌은 하나의 고리가 5원을 갖고 다른 고리가 6원을 가지며 적어도 1개의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 마찬가지로, 6,6-융합된 고리의 헤테로아릴렌은 하나의 고리가 6원을 갖고 다른 고리가 6원을 가지며 적어도 1개의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 그리고, 6,5-융합된 고리의 헤테로아릴렌은 하나의 고리가 6원을 갖고 다른 고리가 5원을 가지며 적어도 1개의 고리가 헤테로아릴 고리인 함께 융합된 2개의 고리를 지칭한다. 헤테로아릴기는 탄소 또는 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 아릴 및 헤테로아릴기의 비제한적 예는 페닐, 나프틸, 피롤릴, 피라졸릴, 피리다진일, 트라이아진일, 피리미딘일, 이미다졸릴, 피라진일, 퓨린일, 옥사졸릴, 아이속사졸릴, 티아졸릴, 퓨릴, 티엔일, 피리딜, 피리미딜, 벤조티아졸릴, 벤족사조일 벤즈이미다졸릴, 벤조퓨란, 아이소벤조퓨란일, 인돌릴, 아이소인돌릴, 벤조티오페닐, 아이소퀴놀릴, 퀴녹살린일, 퀴놀릴, 1-나프틸, 2-나프틸, 4-바이페닐, 1-피롤릴, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-피라졸릴, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 피라진일, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 2-페닐-4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 3-아이속사졸릴, 4-아이속사졸릴, 5-아이속사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 2-퓨릴, 3-퓨릴, 2-티엔일, 3-티엔일, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미딜, 4-피리미딜, 5-벤조티아졸릴, 퓨린일, 2-벤즈이미다졸릴, 5-인돌릴, 1-아이소퀴놀릴, 5-아이소퀴놀릴, 2-퀴녹살린일, 5-퀴녹살린일, 3-퀴놀릴 및 6-퀴놀릴을 포함한다. 상기에 언급된 아릴 및 헤테로아릴 고리계 각각에 대한 치환체는 하기에 기재된 허용 가능한 치환체의 군으로부터 선택된다. "아릴렌" 및 "헤테로아릴렌"은 단독으로 또는 또다른 치환체의 일부로서, 각각 아릴 및 헤테로아릴에서 유래한 2가 라디칼을 의미한다. 헤테로아릴기 치환체는 고리 헤테로원자 질소에 결합된 -O-일 수 있다.
스피로사이클릭 고리는 인접한 고리가 단일 원자를 통해 부착된 둘 이상의 고리이다. 스피로사이클릭 고리 내의 개별적인 고리는 동일하거나 상이할 수 있다. 스피로사이클릭 고리 내의 개별적인 고리는 치환된 또는 비치환될 수 있고, 스피로사이클릭 고리의 세트 내의 다른 개별적인 고리와 상이한 치환체를 가질 수 있다. 스피로사이클릭 고리 내의 개별적인 고리에 대해 가능한 치환체는 스피로사이클릭 고리의 일부가 아니더라도 동일한 고리에 대해 가능한 치환체(예를 들어, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬 고리에 대한 치환체)이다. 스피로사이클릭 고리는 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌일 수 있고, 스피로사이클릭 고리기 내의 개별적인 고리는 한 가지 유형의 모든 고리를 갖는 것(예를 들어, 모든 고리가 치환된 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 각각의 고리가 동일하거나 상이하게 치환된 헤테로사이클로알킬일 수 있음)을 비롯하여, 바로 이전에 열거된 목록 중 임의의 것일 수 있다. 스피로사이클릭 고리계를 지칭하는 경우, 헤테로사이클릭 스피로사이클릭 고리는 적어도 하나의 고리가 헤테로사이클릭 고리이고 각각의 고리가 상이한 고리일 수 있는 스피로사이클릭 고리를 의미한다. 스피로사이클릭 고리계를 지칭하는 경우, 치환된 스피로사이클릭 고리는 적어도 하나의 고리가 치환되고 각각의 치환기가 선택적으로 상이할 수 있음을 의미한다.
상징
Figure pct00015
은 분자 또는 화학식의 나머지에 화학 모이어티가 부착되는 지점을 나타낸다.
본 명세서에서 사용된 용어 "옥소"는 탄소 원자에 이중 결합된 산소를 의미한다.
아릴렌 모이어티로서의 용어 "알킬아릴렌"은 알킬렌 모이어티(본 명세서에서 알킬렌 링커라고도 지칭됨)에 공유 결합된다. 실시형태에서, 알킬아릴렌기는 하기 화학식을 갖는다:
Figure pct00016
.
알킬아릴렌 모이어티는 알킬렌 모이어티 또는 아릴렌 링커 상에서(예를 들어, 2, 3, 4 또는 6개의 탄소에서) 할로겐, 옥소, -N3, -CF3, -CCl3, -CBr3, -CI3, -CN, -CHO, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO2CH3 -SO3H, -OSO3H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC(O)NHNH2, 치환된 또는 비치환된 C1-C5 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 2 내지 5원 헤테로알킬(예를 들어, 치환기)로 치환될 수 있다. 실시형태에서, 알킬아릴렌은 비치환된다.
상기 용어(예를 들어, "알킬", "헤테로알킬", "사이클로알킬", "헤테로사이클로알킬", "아릴" 및 "헤테로아릴") 각각은 제시된 라디칼의 치환된 형태 및 비치환된 형태 둘 다를 포함한다. 각각의 라디칼 유형에 대해서 바람직한 치환체는 하기에 제공되어 있다.
알킬 및 헤테로알킬 라디칼(종종 알킬렌, 알켄일, 헤테로알킬렌, 헤테로알켄일, 알킨일, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 사이클로알켄일 및 헤테로사이클로알켄일이라고도 지칭되는 기 포함)에 대한 치환체는 0 내지 (2m'+1) 범위의 수(여기서 m'는 이러한 라디칼 내의 탄소 원자의 총 수임)의 -OR', =O, =NR', =N-OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -NR'NR"R"', -ONR'R", -NR'C(O)NR"NR"'R"", -CN, -NO2, -NR'SO2R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)-OR", -NR'OR"로부터 선택되지만 이들로 제한되지 않는 다양한 기 중 하나 이상일 수 있다. R, R', R", R"' 및 R""는 각각 바람직하게는 수소, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴(예를 들어, 1 내지 3개의 할로겐으로 치환된 아릴), 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 알킬, 알콕시 또는 티오알콕시기 또는 아릴알킬기를 독립적으로 지칭한다. 본 명세서에 기재된 화합물이 1개 초과의 R기를 포함하는 경우, 이들 기 중 1개 초과가 존재하는 경우 각각의 R', R", R"' 및 R""기와 같이 예를 들어, R기 각각은 독립적으로 선택된다. R' 및 R"가 동일한 질소 원자에 부착되는 경우, 이들은 질소 원자와 합쳐져서 4-, 5-, 6- 또는 7-원 고리를 형성할 수 있다. 예를 들어, -NR'R"는 1-피롤리딘일 및 4-몰폴린일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 치환체의 상기 논의로부터, 당업자는 용어 "알킬"이 수소기를 제외한 기에 결합된 탄소 원자를 포함하는 기, 예컨대, 할로알킬(예를 들어, -CF3 및 -CH2CF3) 및 아실(예를 들어, -C(O)CH3, -C(O)CF3, -C(O)CH2OCH3 등)을 포함하도록 의미된다는 것을 이해할 것이다.
알킬 라디칼에 대해서 기재된 치환체와 유사하게, 아릴 및 헤테로아릴기에 대한 치환체는 다양하고, 예를 들어, 0 내지 방향족 고리계 상의 개방 원자가의 총 수 범위의 수의 -OR', -NR'R", -SR', -할로겐, -SiR'R"R"', -OC(O)R', -C(O)R', -CO2R', -CONR'R", -OC(O)NR'R", -NR"C(O)R', -NR'-C(O)NR"R"', -NR"C(O)2R', -NR-C(NR'R"R"')=NR"", -NR-C(NR'R")=NR"', -S(O)R', -S(O)2R', -S(O)2NR'R", -NRSO2R', -NR'NR"R"', -ONR'R", -NR'C(O)NR"NR"'R"", -CN, -NO2, -R', -N3, -CH(Ph)2, 플루오로(C1-C4)알콕시 및 플루오로(C1-C4)알킬, -NR'SO2R", -NR'C(O)R", -NR'C(O)-OR", -NR'OR"로부터 선택되고; 여기서 R', R", R"' 및 R""는 바람직하게는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다. 본 명세서에 기재된 화합물이 1개 초과의 R기를 포함하는 경우, 이들 기 중 1개 초과가 존재하는 경우 각각의 R', R", R"' 및 R""기와 같이 예를 들어, R기 각각은 독립적으로 선택된다.
고리에 대한 치환체(예를 들어, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬렌, 아릴렌 또는 헤테로아릴렌)는 고리의 특정한 원자 보다는 고리 상의 치환체로서 도시될 수 있다(일반적으로 유동성 치환체로 지칭됨). 이러한 경우에, 치환체는 고리 원자 중 어느 하나에 부착될 수 있고(화학 원자가 규칙을 따름), 융합된 고리 또는 스피로사이클릭 고리의 경우, 융합된 고리 또는 스피로사이클릭 고리의 하나의 구성원에 회합된 것으로 도시되는 치환체(단일 고리 상의 유동성 치환체)는 융합된 고리 또는 스피로사이클릭 고리 중 어느 하나 상의 치환체(다중 고리 상의 유동성 치환체)일 수 있다. 치환체가 고리에 부착되지만, 특정 원자에는 부착되지 않고(유동성 치환체), 치환체에 대한 아래첨자가 하나 초과의 정수인 경우, 다중 치환체는 동일한 원자, 동일한 고리, 상이한 원자, 상이한 융합된 고리, 상이한 스피로사이클릭 고리 상에 존재할 수 있고, 각각의 치환체는 선택적으로 상이할 수 있다. 분자의 나머지에 대한 고리의 부착점이 단일 원자에 제한되지 않는 경우(유동성 치환체), 부착점은 고리의 임의의 원자일 수 있고 융합된 고리 또는 스피로사이클릭 고리의 경우에는 화학 원자가 규칙을 따르면서 융합된 고리 또는 스피로사이클릭 고리 중 어느 하나의 임의의 원자일 수 있다. 고리, 융합된 고리 또는 스피로사이클릭 고리가 하나 이상의 고리 헤테로원자를 포함하고, 이러한 고리, 융합된 고리 또는 스피로사이클릭 고리가 하나 이상의 유동성 치환체(예컨대, 비제한적으로, 분자의 나머지에 대한 부착점)와 함께 나타나는 경우, 유동성 치환체는 헤테로원자에 결합될 수 있다. 고리 헤테로원자가 유동성 치환체를 갖는 구조 또는 화학식에서 하나 이상의 수소에 결합된 것으로 나타나는 경우(예를 들어, 고리 원자에 대해 2개의 결합 그리고 수소에 대해 제3의 결합을 갖는 고리 질소), 헤테로원자가 유동성 치환체에 결합되면, 치환체는 화학 원자가의 규칙을 따르면서 수소를 대체하는 것으로 이해될 것이다.
둘 이상의 치환체가 선택적으로 결합되어 아릴, 헤테로아릴, 사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬기를 형성할 수 있다. 이러한 소위 고리-형성 치환체는 전형적이지만, 필연적이지는 않게, 환식 기본 구조에 부착된 것으로 발견된다. 일 실시형태에서, 고리-형성 치환체는 기본 구조의 인접한 구성원에 부착된다. 예를 들어, 환식 기본 구조의 인접한 구성원에 부착된 2개의 고리-형성 치환체는 융합된 고리 구조를 생성한다. 또 다른 실시형태에서, 고리-형성 치환체는 기본 구조의 단일 구성원에 부착된다. 예를 들어, 환식 기본 구조의 인접한 구성원에 부착된 2개의 고리-형성 치환체는 스피로사이클릭 구조를 생성한다. 또 다른 실시형태에서, 고리-형성 치환체는 기본 구조의 비-인접 구성원에 부착된다.
아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체 중 2개는 선택적으로 화학식 -T-C(O)-(CRR')q-U-의 고리를 형성할 수 있고, 여기서 T 및 U는 독립적으로 -NR-, -O-, -CRR'- 또는 단일 결합이고, q는 0 내지 3의 정수이다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체 중 2개는 선택적으로 화학식 -A-(CH2)r-B-의 치환체로 대체될 수 있고, 여기서 A 및 B는 독립적으로 -CRR'-, -O-, -NR-, -S-, -S(O) -, -S(O)2-, -S(O)2NR'- 또는 단일 결합이고, r은 1 내지 4의 정수이다. 이렇게 형성된 새로운 고리의 단일 결합 중 하나는 선택적으로 이중 결합으로 대체될 수 있다. 대안적으로, 아릴 또는 헤테로아릴 고리의 인접한 원자 상의 치환체 중 2개는 선택적으로 화학식 -(CRR')s-X'- (C"R"R"')d-의 치환체로 대체될 수 있고, 여기서 s 및 d는 독립적으로 0 내지 3의 정수이고, X'는 -O-, -NR'-, -S-, -S(O)-, -S(O)2- 또는 -S(O)2NR'-이다. 치환체 R, R', R" 및 R"'는 바람직하게는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 및 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴로부터 독립적으로 선택된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로원자" 또는 "고리 헤테로원자"는 산소(O), 질소(N), 황(S), 인(P) 및 규소(Si)를 포함하도록 의미된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "치환기"는 하기 모이어티로부터 선택된 기를 의미한다:
(A) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(B) 하기로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴:
(i) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(ii) 하기로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된, 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴:
(a) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴, 및
(b) 옥소, 할로겐, -CF3, -CN, -OH, -NH2, -COOH, -CONH2, -NO2, -SH, -SO3H, -SO4H, -SO2NH2, -NHNH2, -ONH2, -NHC=(O)NHNH2, -NHC=(O) NH2, -NHSO2H, -NHC= (O)H, -NHC(O)-OH, -NHOH, -OCF3, -OCHF2, 비치환된 알킬, 비치환된 헤테로알킬, 비치환된 사이클로알킬, 비치환된 헤테로사이클로알킬, 비치환된 아릴, 비치환된 헤테로아릴로부터 선택된 적어도 하나의 치환체로 치환된 알킬, 헤테로알킬, 사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "크기-제한 치환체" 또는 "크기-제한 치환기"는 "치환기"에 대해서 상기에 기재된 치환체 중 모두로부터 선택된 기를 의미하고, 여기서 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "저급 치환체" 또는 "저급 치환기"는 "치환기"에 대해서 상기에 기재된 치환체 중 모두로부터 선택된 기를 의미하고, 여기서 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5 내지 9원 헤테로아릴이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물에 기재된 각각의 치환된 기는 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 보다 구체적으로, 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 화합물에 기재된 각각의 치환된 알킬, 치환된 헤테로알킬, 치환된 사이클로알킬, 치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 아릴, 치환된 헤테로아릴, 치환된 알킬렌, 치환된 헤테로알킬렌, 치환된 사이클로알킬렌, 치환된 헤테로사이클로알킬렌, 치환된 아릴렌 및/또는 치환된 헤테로아릴렌은 적어도 하나의 치환기로 치환된다. 다른 실시형태에서, 이들 기 중 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 크기-제한 치환기로 치환된다. 다른 실시형태에서, 이들 기 중 적어도 하나 또는 모두는 적어도 하나의 저급 치환기로 치환된다.
본 명세서에서 화합물 중 다른 실시형태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬일 수 있고/있거나 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고/이거나 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴이다. 본 명세서에서 화합물의 일부 실시형태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C1-C20 알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C3-C8 사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 3 내지 8원 헤테로사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴렌은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴렌이고/이거나 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환된 또는 비치환된 5 내지 10원 헤테로아릴렌이다.
일부 실시형태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬은 치환된 또는 비치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴이고/이거나 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴은 치환된 또는 비치환된 5 내지 9원 헤테로아릴이다. 일부 실시형태에서, 각각의 치환된 또는 비치환된 알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C1-C8 알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 2 내지 8원 헤테로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 C3-C7 사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬렌은 치환된 또는 비치환된 3 내지 7원 헤테로사이클로알킬렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 아릴렌은 치환된 또는 비치환된 C6-C10 아릴렌이고/이거나, 각각의 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴렌은 치환된 또는 비치환된 5 내지 9원 헤테로아릴렌이다. 일부 실시형태에서, 화합물은 하기 실시예 부분, 도면 또는 표에 제시된 바와 같은 화학 종이다.
본 발명의 특정 화합물은 비대칭 탄소 원자(광학 또는 키랄 중심) 또는 이중 결합을 보유하며; 거울상이성질체, 라세미체, 부분입체이성질체, 호변이성질체, 기하이성질체, 절대 입체화학의 측면에서, (R)- 또는 (S)- 또는, 아미노산의 경우 (D)- 또는 (L)-로서 정의될 수 있는 입체이성질체 형태, 및 개별적인 이성질체가 본 발명의 범주 내에 포함된다. 본 발명의 화합물은 당업계에서 합성 및/또는 단리하기에 너무 불안정한 것으로 공지된 화합물은 포함하지 않는다. 본 발명은 라세미 및 광학적으로 순수한 형태의 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 광학 활성인 (R)- 및 (S)- 또는 (D)- 및 (L)-이성질체는 키랄 신톤(synthon) 또는 키랄 시약을 이용하여 제조되거나, 통상적인 기술을 이용하여 분할될 수 있다. 본 명세서에 기재된 화합물이 올레핀 결합 또는 기하학적 비대칭의 다른 중심을 포함하는 경우, 달리 명시되지 않은 한, 이 화합물은 E 및 Z 기하이성질체를 둘다 포함하는 것으로 의도된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "이성질체"는 동일한 수 및 종류의 원자를 가지며, 따라서 동일한 분자량을 갖지만, 원자의 구조적 배열 또는 구성에 있어서 상이한 화합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "호변이성질체"는 평형으로 존재하며 한 이성질체 형태에서 다른 형태로 쉽게 전환되는 둘 이상의 구조적 이성질체 중 하나를 지칭한다.
본 발명의 특정 화합물이 호변이성질체 형태로 존재할 수 있으며, 상기 화합물의 모든 그러한 호변이성질체 형태가 본 발명의 범위 내에 있음이 당업자에게 명백할 것이다.
달리 언급되지 않는 경우, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 구조의 모든 입체화학적 형태; 즉, 각각의 비대칭 중심에 대한 R 및 S 배열을 포함하는 것으로 이해된다. 따라서, 본 화합물의 단일 입체화학적 이성질체뿐만 아니라 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 혼합물은 본 발명의 범주 내이다.
달리 언급되지 않는 경우, 본 명세서에 도시된 구조는 또한 하나 이상의 동위원소 농축된 원자의 존재에서만 상이한 화합물을 포함하는 것으로 이해된다. 예를 들어, 수소가 중수소 또는 삼중수소로 대체되거나, 탄소가 13C- 또는 14C-농축된 탄소로 대체된 것으 제외하고 본 구조를 갖는 화합물은 본 발명의 범주 내에 있다.
본 발명의 화합물은 또한 그러한 화합물을 구성하는 하나 이상의 원자에서 비자연스러운 비율의 원자의 동위원소를 포함할 수 있다. 예를 들어, 화합물은 방사성 동위원소, 예를 들어, 삼중수소(3H), 아이오다이드-125(125I) 또는 탄소-14(14C)로 방사성 표지될 수 있다. 본 발명의 화합물의 모든 동위원소 변형물은, 방사성이든 아니든, 본 발명의 범주 내에 포함된다.
본 출원 전체에서 예를 들어, 하나 초과의 가능한 아미노산을 함유하는 각각의 아미노산 위치와 같이 대안이 Markush 군으로 작성된다는 점에 유의해야 한다. Markush 군의 각각의 구성원은 별도로 고려되어야 하므로, 또 다른 실시형태를 포함해야 하며, Markush 군은 단일 단위로 읽혀서는 안 된다는 것이 구체적으로 고려된다.
"유사체(analog 또는 analogue)"는 화학 및 생물학에서의 이의 보통의 본래 의미에 따라서 사용되며, 또 다른 화합물(즉, 소위 "기준" 화합물)과 구조적으로 유사하지만 조성, 예를 들어, 상이한 원소의 원자에 의한 하나의 원자의 대체 또는 특정 작용기의 존재 또는 하나의 작용기의 또 다른 작용기에 의한 대체 또는 기준 화합물의 하나 이상의 키랄 중심의 절대 입체화학이 상이한 화학 화합물을 지칭한다. 따라서, 유사체는 기준 화합물과 구조 또는 기원이 아닌 기능 및 외관이 유사하거나 대등한 화합물이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 단수 표현은 하나 이상을 의미한다. 또한, 본 명세서에서 사용된 표현 "로 치환된"은 구체적인 기가 지칭된 치환체 중 어느 하나 또는 모두 중 하나 이상으로 치환될 수 있음을 의미한다. 예를 들어, 기, 예컨대, 알킬 또는 헤테로아릴기가 "비치환된 C1-C20 알킬 또는 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬로 치환"되는 경우 그 기는 하나 이상의 비치환된 C1-C20 알킬 및/또는 하나 이상의 비치환된 2 내지 20원 헤테로알킬을 함유할 수 있다.
더욱이, 모이어티가 R 치환체로 치환된 경우, 이 기는 "R-치환된" 것으로 지칭될 수 있다. 모이어티가 R-치환된 경우, 이 모이어티는 적어도 하나의 R 치환체로 치환되고, 각각의 R 치환체는 선택적으로 상이하다. 특정 R기가 화학식(예컨대, 화학식 (I))의 설명에 존재하는 경우, 로마자 알파벳 상징이 특정 R기 각각의 외관을 구분하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 복수의 R13 치환체가 존재하는 경우, 각각의 R13 치환체는 R13A, R13B, R13C, R13D 등으로 구별될 수 있고, 여기서 R13A, R13B, R13C, R13D 등 각각은 R13의 정의의 범주 내에서 정의되며 선택적으로 상이하다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "검출 가능한 모이어티"는 예를 들어, 당업계에 공지된 기술을 사용하여 검출될 수 있는 화합물 또는 생물분자에 공유 또는 비공유 부착될 수 있는 모이어티를 지칭한다. 실시형태에서, 검출 가능한 모이어티는 공유 부착된다. 검출 가능한 모이어티는 부착된 화합물 또는 생물분자의 영상화를 제공할 수 있다. 검출 가능한 모이어티는 2개의 화합물 사이에서 접촉을 나타낼 수 있다. 예시적인 검출 가능한 모이어티는 형광단, 항체, 반응성 염료, 방사성 표지된 모이어티, 자성 조영제 및 양자점이다. 예시적인 형광단은 플루오레세인, 로다민, GFP, 쿠마린, FITC, Alexa fluor, Cy3, Cy5, BODIPY 및 사이아닌 염료를 포함한다. 예시적인 방사성핵종은 플루오린-18, 갈륨-68 및 구리-64를 포함한다. 예시적인 자성 조영제는 가돌리늄, 산화철 및 철 백금 및 망간을 포함한다.
본 발명의 화합물의 설명은 당업자에게 공지된 화학적 결합의 원리에 의해 제한된다. 따라서, 기가 하나 이상의 다수의 치환체로 치환될 수 있는 경우, 그러한 치환은 화학 결합의 원리를 따르고, 내재적으로 불안정하고/하거나 주변 조건, 예컨대, 수성, 중성 및 몇 가지 공지된 생리학적 조건 하에서 불안정할 수 있다고 당업자에게 공지되어 있는 화합물이 아닌 화합물을 생성하도록 선택된다. 예를 들어, 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로아릴은 당업자에게 공지된 화학 결합의 원리에 따라 고리 헤테로원자를 통해 분자의 나머지에 부착됨으로써 내재적으로 불안정적인 화합물을 방지한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "귀-허용 가능한"은 치료될 대상체의 외이(외부 귀 또는 바깥쪽 귀), 중이(또는 중간 귀) 및/또는 내이(또는 내부 귀)에 대해 지속적인 유해한 효과를 갖지 않는 것을 포함한다. 용어 "귀-약제학적으로 허용 가능한 염"은 외이(또는 외부 귀 또는 바깥쪽 귀), 중이(또는 중간 귀) 및/또는 내이(또는 내부 귀)와 관련하여 화합물의 생물학적 활성 또는 특성을 제거하지 않고, 외이(또는 외부 귀 또는 바깥쪽 귀), 중이(또는 중간 귀) 및/또는 내이(또는 내부 귀)에 대한 독성이 상대적으로 감소되거나 감소된 담체 또는 희석제와 같은 물질을 지칭하고, 즉, 이 물질은 이것이 함유된 조성물의 성분 중 임의의 것과 유해한 방식으로 상호작용하거나 바람직하지 않은 생물학적 효과를 유발하지 않고 개인에게 투여된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 특정 화합물 또는 약제학적 조성물의 투여에 의한 특정 귀 질환, 장애 또는 병태의 증상의 개선 또는 경감은 영구적이든 일시적이든, 화합물 또는 조성물의 투여에 기인하거나 연관되어 지속적이든 일시적이든 상관 없이 중증도의 임의의 감소, 발병 지연, 진행 둔화 또는 기간 단축을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "항미생물제"는 미생물의 성장, 증식 또는 복제를 저해하고, 미생물을 사멸시키는 화합물을 지칭한다. 적합한 "항미생물제"는 항박테리아제(박테리아에 효과적임), 항바이러스제(바이러스에 효과적임), 항진균제(진균에 효과적임), 항원충제(원충에 효과적임) 및/또는 임의의 부류의 미생물 기생충에 대한 항기생충제이다. "항미생물제"는 독성 또는 세포 증식 억제를 포함하여 미생물에 대한 적절한 기전에 의해 작동한다.
"항산화제"는 귀-약제학적으로 허용 가능한 항산화제이며, 예를 들어, 부틸화 하이드록시톨루엔(BHT), 아스코르브산나트륨, 아스코르브산, 메타중아황산나트륨 및 토코페롤을 포함한다. 특정 실시형태에서, 항산화제는 필요한 경우 화학적 안정성을 향상시킨다. 항산화제는 또한 특정 치료제의 귀독성 효과를 중화시키는 데 사용된다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 제형, 조성물 또는 성분과 관련하여 용어 "귀-허용 가능한 침투 향상제"는 장벽 저항을 감소시키는 특성을 지칭한다.
"외이"는 외부(또는 바깥쪽) 귀를 지칭하고, 귓바퀴 및 외이도(external 이도: EAC)를 포함한다.
"내이"는 달팽이관(와우) 및 전정미로를 포함하는 내이, 및 달팽이관을 중이와 연결하는 정원창을 지칭한다.
"내이 생체이용률" 또는 "중이 생체이용률"은 연구될 동물 또는 인간의 내이 또는 중이 각각에서 이용 가능하게 되는 본 명세서에 개시된 화합물의 투여되는 용량의 백분율을 지칭한다.
"중이"는 고실 및 이소골을 포함하는 중이, 및 중이를 내이와 연결하는 난원창을 지칭한다.
"내이 생체이용률은 연구될 동물 또는 인간의 내이에서 이용 가능하게 되는 본 명세서에 개시된 화합물의 투여되는 용량의 백분율을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "투여하는"은 비경구 또는 장관 투여를 의미한다. 따라서, 본 명세서에서 사용된 바와 같이, "투여하는"은 대상체로의 경구 투여, 좌제 투여, 국소 접촉, 정맥내, 복강내, 근육내, 흡입, 네블리제이션, 병변내, 척추강내, 두개내, 비강내, 피하 투여 또는 서방형 장치, 예를 들어, 미니-삼투 펌프의 이식을 지칭한다. 투여는 경점막(예를 들어, 협측, 설하, 구개, 잇몸, 비강, 질, 직장 또는 경피)를 비롯한 임의의 경로를 통한다. 비경구 투여는, 예컨대, 정맥내, 근육내, 세동맥내, 피내, 피하, 복강내, 심실내 및 두개내를 포함한다. 다른 방식의 전달은 리포솜 제형, 정맥내 주사, 경피 패치, 안내 경로, 귀 경로 등의 사용을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. "병용 투여"는 본 명세서에 기재된 조성물이 하나 이상의 추가적인 요법(예를 들어, 귀보호제 및/또는 화학치료제)의 투여와 동시에, 직전에 또는 직후에 투여되는 것을 의미한다. 본 발명의 화합물은 환자에게 단독으로 투여될 수 있거나 병용 투여될 수 있다. 병용 투여는 화합물을 개별적으로 또는 조합으로 (1종 초과의 화합물 또는 작용제) 동시에 또는 대략 동시에 순차적으로 투여하는 것을 포함하도록 의미된다. 따라서, 제제는 또한 바람직한 경우 (예를 들어, 대사적 분해를 줄이기 위해) 다른 활성 물질과 조합될 수 있다. 본 발명의 조성물은 도포 막대, 용액, 현탁액, 에멀션, 겔, 크림, 연고, 페이스트, 젤리, 페인트, 분말 및 에어로졸로서 제형화된 국소 경로에 의해 경피적으로 전달될 수 있다. 경구 제제는 환자가 소화시키기 적절한 정제, 환제, 분말, 드라제(dragee), 캡슐, 용액, 로젠지, 카세제, 겔, 시럽, 슬러리, 현탁제 등을 포함한다. 고체 형태 제제는 분말, 정제, 환제, 캡슐, 카세제, 좌, 및 분산 가능한 과립을 포함한다. 액체 형태 제제는 용액, 현탁제 및 에멀션, 예를 들어, 물 또는 물/프로필렌 글리콜 용액을 포함한다. 본 발명의 조성물은 추가로 지속적 방출 및/또는 편의를 제공하기 위한 성분을 포함할 수 있다. 이러한 성분은 높은 분자량, 음이온성 점막모방성(mucomimetic) 중합체, 겔화 다당류 및 미분된 약물 담체 기질을 포함한다. 이들 성분은 미국 특허 제4,911,920호; 제5,403,841호; 제5,212,162호; 및 제4,861,760호에서 더 자세히 논의된다. 이들 특허의 전체 내용은 모든 목적을 위해서 전문이 본 명세서에서 참조에 의해 포함된다. 본 발명의 조성물은 또한 체내에서 서서히 방출되기 위해 미소구체로서 전달될 수 있다. 예를 들어, 미소구체는 서서히 피하로 방출되는 약물-함유 미소구체의 피내 주입을 통해(문헌[Rao, J. Biomater Sci. Polym. Ed. 7:623-645, 1995] 참조); 생분해 가능하고 주사 가능한 겔 제형으로(예를 들어, 문헌[Gao Pharm. Res. 12:857-863, 1995] 참조); 또는 경구 투여를 위한 미소구체로(예를 들어, 문헌[Eyles, J. Pharm. Pharmacol. 49:669-674, 1997] 참조) 투여될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 본 발명의 조성물의 제형은 세포막과 융합되거나 세포내 이입, 즉, 세포의 표면 막 단백질 수용체에 부착되는 리포솜에 부착된 수용체 리간드를 이용함으로써, 식세포 작용을 일으키는 리포솜을 이용하여 전달될 수 있다. 리포솜을 사용하면, 특히 리포솜 표면이 표적 세포에 특이적인 수용체 리간드를 갖는 경우 또는 달리 특정한 기관에 대해 우선적으로 안내되는 경우, 본 발명의 조성물의 전달을 생체내에서 표적 세포 내로 집중시킬 수 있다. (예를 들어, 문헌[Al-Muhammed, J. Microencapsul. 13:293-306, 1996; Chonn, Curr. Opin. Biotechnol. 6:698-708, 1995; Ostro, Am. J. Hosp. Pharm. 46:1576-1587, 1989] 참조). 본 발명의 조성물은 또한 나노입자로 전달될 수 있다.
"혈액 혈장 농도"는 대상체의 혈액의 혈장 성분 중의 본 명세서에서 제공된 화합물의 농도를 지칭한다.
"담체 물질"은 귀 작용제, 중이, 내이 및 귀-허용 가능한 약제학적 제형의 방출 프로파일 특성과 상용성인 부형제이다. 이러한 담체 물질은 예를 들어, 결합제, 현탁화제, 붕해제, 충전제, 계면활성제, 가용화제, 안정화제, 윤활제, 습윤제, 희석제 등을 포함한다. "귀-약제학적으로 사용성인 담체 물질"은 아카시아, 젤라틴, 콜로이드성 이산화규소, 글리세로인산칼슘, 락트산칼슘, 말토덱스트린, 글리세린, 규산마그네슘, 폴리바이닐피롤리돈(PVP), 콜레스테롤, 콜레스테롤 에스터, 카세인나트륨, 대두 레시틴, 타우로콜산, 포스파티딜콜린, 염화나트륨, 인산삼칼슘, 인산이칼륨, 셀룰로스 및 셀룰로스 접합체, 당 나트륨 스테아로일 락틸레이트, 카라기난, 모노글리세리드, 다이글리세리드, 전호화 전분, 알기네이트, 카보머, 히알루론산(HA) 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
용어 "희석제"는 전달 전에 귀 작용제를 희석하는 데 사용되고, 중이 및/또는 내이와 상용성인 화합물이다.
"분산제" 및/또는 "점도 조절제"는 액체 매질을 통해 귀 작용제의 확산 및 균질성을 조절하는 물질이다. 확산 촉진제/분산화제의 예는 친수성 중합체, 전해질, Tween® 60 또는 80, PEG, 폴리바이닐피롤리돈(PVP; Plasdone®으로서 상업적으로 공지되어 있음), 및 탄수화물계 분산화제, 예를 들어, 하이드록시프로필 셀룰로스(예를 들어, HPC, HPC-SL 및 HPC-L), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(예를 들어, HPMC K100, HPMC K4M, HPMC K15M, HPMC E10M 및 HPMC K100M), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS), 비결정성 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트라이에탄올아민, 폴리바이닐 알코올(PVA), 바이닐 피롤리돈/바이닐 아세테이트 공중합체(S630), 에틸렌 옥사이드 및 폼알데하이드를 갖는 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(틸록사폴로서도 공지되어 있음), 폴록사머(예를 들어, Pluronics F68®, F88®, F108® 및 F127®, 이것은 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 블록 공중합체임); 및 폴록사민(예를 들어, 에틸렌다이아민에 대한 프로필렌 옥사이드 및 에틸렌 옥사이드의 순차적 첨가로부터 유도된 4작용성 블록 공중합체인, Poloxamine 908®로서도 공지되어 있는 Tetronic 908®(바스프사(BASF Corporation), 미국 뉴저지주 파시파니 소재)), 폴리바이닐피롤리돈 K12, 폴리바이닐피롤리돈 K17, 폴리바이닐 피롤리돈 K25 또는 폴리바이닐피롤리돈 K30, 폴리바이닐피롤리돈/바이닐 아세테이트 공중합체(S-630), 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 약 300 내지 약 6000, 약 3350 내지 약 4000 또는 약 7000 내지 약 5400의 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리솔베이트-80, 알긴산나트륨, 검, 예를 들어, 검 트래거캔스 및 검 아카시아, 구아 검, 잔탄 검을 비롯한 잔탄, 당, 셀룰로스 물질, 예컨대, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 폴리솔베이트-80, 알긴산나트륨, 폴리에톡실화된 솔비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화된 솔비탄 모노라우레이트, 포비돈, 카보머, 폴리바이닐 알코올(PVA), 알기네이트, 키토산, 이산화규소 및 이들의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 가소제, 예컨대, 셀룰로스 또는 트라이에틸 셀룰로스가 또한 분산화제로서 사용된다. 본 명세서에 개시된 귀 작용제의 리포솜 분산액 및 자가-유화 분산액에서 유용한 분산화제는 다이미리스토일 포스파티딜 콜린, 난(egg)으로부터의 천연 포스파티딜 콜린, 난으로부터의 천연 포스파티딜 글리세롤, 콜레스테롤 및 아이소프로필 미리스테이트이다. 일부 실시형태에서, "분산화제" 및/또는 "점도 조절제" 및/또는 "증점제"는 폴록사머가 아니다.
"약물 흡수" 또는 "흡수"는 국지화 투여 부위, 단지 예로서 내이의 정원창 막으로부터 장벽(본 명세서에 기재된 바와 같은 정원창 막)을 통해서 내이 또는 내이 구조로 귀 작용제가 이동하는 과정을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "병용 투여" 등은 단일 환자에 대한 귀 작용제의 투여를 포괄하기 위한 것이고, 귀 작용제가 동일하거나 상이한 투여 경로에 의해 또는 동일하거나 상이한 시간에 투여되는 치료 요법을 포함하기 위한 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같은 용어 "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 치료될 질환 또는 병태의 증상 중 하나 이상을 어느 정도로 경감시킨다고 예상될 투여되는 귀 작용제의 충분한 양을 지칭한다. 예를 들어, 본 명세서에서 개시된 귀 작용제의 투여 결과는 본 명세서에 개시된 질환 또는 병태 중 어느 하나의 징후, 증상 또는 원인의 감소 및/또는 경감이다. 예를 들어, 치료적 사용을 위한 "유효량"은 과도한 부작용 없이 질환 증상의 감소 또는 개선을 제공하기 위해 요구되는 본 명세서에서 개시된 바와 같은 제형을 포함하는 귀 작용제의 양이다. 용어 "치료적 유효량"은 예를 들어, 예방적 유효량을 포함한다. 본 명세서에 개시된 귀 작용제 조성물의 "유효량"은 과도하게 유해한 부작용 없이 원하는 약리학적 효과 또는 치료적 개선을 달성하는 데 효과적인 양이다. "유효량" 또는 "치료적 유효량"은 일부 실시형태에서 투여된 화합물의 대사의 변화, 대상체의 연령, 체중, 일반적인 상태, 치료될 병태, 치료될 병태의 중증도 및 처방하는 의사의 판단에 따라 변화될 수 있으므로 대상체마다 달라질 수 있는 것으로 이해된다. 일부 예에서, 연장 방출 투여 형식에서의 "유효량"은 약동학적 및 약력학적 고려에 기초한 즉시 방출형 투여 형식에서 "유효량"과 상이하다고 또한 이해된다.
용어 "향상시키다" 또는 "향상시키는"은 귀 작용제의 원하는 효과의 효력 또는 지속 시간의 증가 또는 연장 또는 임의의 유해한 동반증상의 감소를 지칭한다. 예를 들어, 본 명세서에 개시된 귀 작용제의 효과를 향상시키는 것과 관련하여, 용어 "향상시키는"은 효력 또는 지속 시간 중 어느 하나에서 본 명세서에 개시된 귀 작용제와 조합하여 사용된 다른 치료제의 효과를 증가 또는 연장시키는 능력을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같은 "향상시키는 유효량"은 목적하는 시스템에서 또 다른 치료제 또는 귀 작용제의 효과를 향상시키기에 적절절한 귀 작용제 또는 다른 치료제의 양을 지칭한다. 환자에게 사용될 때, 이러한 사용에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다.
용어 "저해하는"은 치료를 필요로 하는 환자에서의 병태의 진전, 예를 들어 또는 병태의 진행을 예방, 지연 또는 역전시키는 것을 포함한다.
용어 "키트" 및 "제조품"은 동의어로 사용된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "귀 작용제" 또는 "귀 구조 조절제" 또는 "귀 치료제" 또는 "귀 활성제" 또는 "활성제" 또는 "치료제"는 본 명세서에 개시된 귀 장애의 치료에 효과적이고, 본 명세서에 개시된 제형에서 사용하기에 적합한 화합물을 지칭한다. "귀 작용제" 또는 "귀 구조 조절제" 또는 "귀 치료제" 또는 "귀 활성제" 또는 "활성제"는 효능제, 부분 효능제, 길항제, 부분 길항제, 역 효능제, 경쟁적 길항제, 중성 길항제, 오르토스테릭 길항제, 알로스테릭 길항제, 귀 구조 조절 표적의 양성 알로스테릭 조절제, 귀 구조 조절 표적의 음성 알로스테릭 조절제 또는 이들의 조합으로서 작용하는 화합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
용어 "귀 중재술"은 하나 이상의 귀 구조에 대한 외부 손상 또는 외상을 의미하고, 임플란트, 귀 수술, 주사, 캐뉼러 삽입 등을 포함한다. 임플란트는 내이 또는 중이 의료 기기를 포함하며, 이의 예는 인공 와우, 청력 보존 장치, 청력 개선 장치, 짧은 전극, 미세 보철 또는 피스톤형 보철; 바늘; 줄기세포 이식; 약물 전달 장치; 임의의 세포 기반 치료제 등을 포함한다. 귀 수술은 중이 수술, 내이 수술, 고막절개술(tympanostomy), 달팽이관절개술(cochleostomy), 미로절개술(labyrinthotomy), 유양돌기절제술(mastoidectomy), 등골제거술(stapedectomy), 등골절개술(stapedotomy), 내림프낭절개술(endolymphatic sacculotomy) 등을 포함한다. 주사는 고실내 주사, 달팽이관내 주사, 정원창 막을 통한 주사 등을 포함한다. 캐뉼러 삽입은 고실내, 달팽이관내, 내림프, 외림프 또는 전정 캐뉼러 등을 포함한다.
용어 "침투 향상제"는 장벽 저항(예를 들어, 정원창 막, BLB 등의 장벽 저항)을 감소시키는 작용제를 지칭한다.
"약력학"은 중이 및/또는 내이 내의 원하는 부위에서의 약물 농도와 관련하여 관찰된 생물학적 반응을 결정하는 인자를 의미한다.
"약동학"은 중이 및/또는 내이 내의 원하는 부위에서의 약물의 적절한 농도의 달성 및 유지를 결정하는 인자를 의미한다.
예방적 적용에서, 본 명세서에서 기재된 귀 작용제를 함유하는 조성물은 특정 질환, 장애 또는 병태에 걸리기 쉽거나 또는 달리 위험이 있는 환자에게 투여된다. 이러한 양은 "예방적 유효량 또는 용량"으로 정의된다. 이 용도에서, 정확한 양은 또한 환자의 건강 상태, 체중 등에 의존한다.
"전구약물"은 생체 내에서 모 약물로 전환되는 귀 작용제를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 전구약물은 하나 이상의 단계 또는 방법에 의해 생물학적, 약제학적 또는 치료적 형태의 화합물로 효소적으로 대사된다. 전구약물을 생성하기 위해, 약제학적 활성 화합물은 활성 화합물이 생체내 투여 시 재생될 수 있도록 개질된다. 일 실시형태에서, 전구약물은 약물의 대사 안정성 또는 수송 특성을 변경시키거나, 부작용 또는 독성을 차단하거나 또는 약물의 다른 특징 또는 성질을 변경시키도록 고안된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에서 제공된 화합물은 적합한 전구약물로 유도체화된다.
"가용화제"는 화합물, 예컨대, 트라이아세틴, 트라이에틸시트레이트, 에틸 올레에이트, 에틸 카프릴레이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도쿠세이트, 비타민 E TPGS, 다이메틸아세트아마이드, N-메틸피롤리돈, N-하이드록시에틸피롤리돈, 폴리바이닐피롤리돈, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 사이클로덱스트린, 에탄올, n-부탄올, 아이소프로필 알코올, 콜레스테롤, 담즙 염, 폴리에틸렌 글리콜 200-600, 글리코푸롤, transcutol®, 프로필렌 글리콜 및 다이메틸 아이소소르바이드 등을 포함한다.
"안정화제"는 중이 및/또는 내이의 환경과 양립할 수 있는 화합물 예컨대, 임의의 항산화제, 완충제, 산, 보존제 등을 지칭한다. 안정화제는 (1) 주사기 또는 유리병을 포함하는, 용기 또는 전달 시스템과 부형제의 양립성을 개선하거나, (2) 조성물의 성분의 안정성을 개선하거나 또는 (3) 제형 안정성을 개선할 작용제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "정상 상태"는 중이 및/또는 내이에 투여된 약물의 양이 표적화된 구조 내에서 안정한 또는 일정한 수준의 약물 노출을 초래하는 1회 투여 간격 내에서 제거된 약물의 양과 같을 때이다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "대상체"는 인간 또는 비인간을 포함하는 동물, 바람직하게는 포유동물을 의미하는 것으로 사용된다. 용어 환자 및 대상체는 상호 호환 가능하게 사용된다.
"계면활성제"는 귀-허용 가능한 화합물, 예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 도큐세이트, Tween 60 또는 80, 트라이아세틴, 비타민 E TPGS, 인지질, 레시틴, 인지질, 포스파티딜 콜린(c8-c18), 포스파티딜에탄올아민(c8-c18), 포스파티딜글리세롤(c8-c18), 솔비탄 모노올레에이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트, 폴리솔베이트, 폴락소머, 담즙 염, 글리세릴 모노스테아레이트, 에틸렌 옥사이드와 프로필렌 옥사이드의 공중합체, 예를 들어, Pluronic®(바스프사(BASF)) 등을 지칭한다. 일부 다른 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물유, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌(60) 수소화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에터 및 알킬페닐 에터, 예를 들어, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다. 일부 실시형태에서, 계면활성제는 물리적 안정성을 개선시키기 위해서 또는 다른 목적을 위해서 포함된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 "치료하다", "치료하는" 또는 "치료"는 질환 또는 병태 또는 연관된 증상을 경감, 완화 또는 개선시키는 것, 추가의 증상을 예방하는 것, 증상의 근본적인 대사 원인을 개선시키거나 예방하는 것, 질환 또는 병태를 저해하는 것, 예를 들어, 질환 또는 병태의 발병을 정지시키는 것, 질환 또는 병태를 완화하는 것, 질환 또는 병태의 퇴행을 야기하는 것, 질환 또는 병태에 의해 야기된 병태를 완화하는 것 또는 예방적 및/또는 치료적으로 질환 또는 병태의 증상을 정지시키는 것을 포함한다.
용어 "실질적으로 낮은 분해 산물"은 활성제의 약 10중량%가 활성제의 분해 산물임을 의미한다. 추가 실시형태에서, 이 용어는 활성제의 10중량% 미만이 활성제의 분해 산물임을 의미한다. 추가 실시형태에서, 이 용어는 활성제의 9중량% 미만이 활성제의 분해 산물임을 의미한다. 추가 실시형태에서, 이 용어는 활성제의 8중량% 미만이 활성제의 분해 산물임을 의미한다. 추가 실시형태에서, 이 용어는 활성제의 7중량% 미만이 활성제의 분해 산물임을 의미한다. 추가 실시형태에서, 이 용어는 활성제의 6중량% 미만이 활성제의 분해 산물임을 의미한다. 추가 실시형태에서, 이 용어는 활성제의 5중량% 미만이 활성제의 분해 산물임을 의미한다. 추가 실시형태에서, 이 용어는 활성제의 4중량% 미만이 활성제의 분해 산물임을 의미한다. 추가 실시형태에서, 이 용어는 활성제의 3중량% 미만이 활성제의 분해 산물임을 의미한다. 더 추가의 실시형태에서, 이 용어는 활성제의 2중량% 미만이 활성제의 분해 산물임을 의미한다. 추가 실시형태에서, 이 용어는 활성제의 1중량% 미만이 활성제의 분해 산물임을 의미한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형에 존재하는 임의의 개별 불순물(예를 들어, 금속 불순물, 활성제의 분해 산물 및/또는 부형제 등)은 활성제의 5중량% 미만, 2중량% 미만 또는 1중량% 미만이다. 일부 실시형태에서, 제형은 저장 후에 침전물을 함유하지 않거나 또는 제조 및 저장 후에 색상이 변하지 않는다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "아미노"는 -NH2 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "사이아노"는 -CN 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "나이트로"는 -NO2 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "옥사"는 -O- 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "옥소"는 =O 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "티옥소"는 =S 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "이미노"는 =N-H 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "옥시모"는 =N-OH 라디칼을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 "하이드라지노"는 =N-NH2 라디칼을 지칭한다.
"알킬"은 탄소 및 수소 원자로만 이루어지고, 불포화되지 않고, 1 내지 15개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼(예를 들어, C1-C15 알킬)을 지칭한다. 특정 실시형태에서, 알킬은 1 내지 13개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C13 알킬). 특정 실시형태에서, 알킬은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C6 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 5 내지 15개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C15 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 2 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C6 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C8 알킬). 다른 실시형태에서, 알킬기는 메틸, 에틸, 1-프로필(n-프로필), 1-메틸에틸(아이소-프로필), 1-부틸(n-부틸), 1-메틸프로필(sec-부틸), 2-메틸프로필(아이소-부틸), 1,1-다이메틸에틸(tert-부틸), 1-펜틸(n-펜틸)로부터 선택된다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬기는 다음 치환체: 할로, 사이아노, 나이트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트라이메틸실란일, -ORa, -SRa, -OC(O) -Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O) -N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임) 중 하나 이상에 의해서 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다. 구조에 따라서, 알킬기는 선택적으로 모노다디칼 또는 다이라디칼(즉, 알킬렌기)이다.
"알콕시"는 화학식 -O-알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 알킬은 상기에 정의된 바와 같은 알킬이다.
"알켄일"은 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 알켄일은 2 내지 8개의 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알켄일은 2 내지 6개의 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알켄일은 2 내지 4개의 원자를 포함한다. 알켄일은 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들어, 에텐일(즉, 바이닐), 프로프-1-엔일(즉, 알릴), 부트-1-엔일, 펜트-1-엔일, 펜타-1,4-다이엔일 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알켄일기는 다음 치환체: 할로, 사이아노, 나이트로, 옥소, thi옥소, 이미노, 옥시모, 트라이메틸실란일, -ORa, -SRa, -OC(O)-Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O)-N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임) 중 하나 이상에 의해서 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킨일"은 탄소 및 수소 원자 만으로 이루어지고, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하고, 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형 탄화수소 쇄 라디칼기를 지칭한다. 특정 실시형태에서, 알킨일은 2 내지 8개의 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 알킨일은 2 내지 4개의 원자를 갖는다. 알킨일은 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착되고, 예를 들어, 에틴일, 프로핀일, 부틴일, 펜틴일, 헥신일 등이다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킨일기는 다음 치환체: 할로, 사이아노, 나이트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트라이메틸실란일, -ORa, -SRa, -OC(O) -Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O) -N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임) 중 하나에 의해서 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"알킬렌" 또는 "알킬렌 쇄"는 탄소 및 수소 만으로 이루어지고, 불포화되지 않고, 1 내지 12개의 탄소 원자를 갖는, 라디칼 기에 분자의 나머지를 연결하는 선형 또는 분지형 2가 탄화수소 쇄를 지칭하고, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌, 프로필렌, n-부틸렌 등이다. 알킬렌 쇄는 단일 결합을 통해서 분자의 나머지에 그리고 단일 결합을 통해서 라디칼 기에 부착된다. 분자의 나머지 및 라디칼 기에 대한 알킬렌 쇄의 부착점은 선택적으로 알킬렌 쇄 내의 하나의 탄소를 통해서 또는 쇄 내의 임의의 2개의 탄소를 통해서 이루어진다. 특정 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C8알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C5알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 4개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C4알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C3알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1 내지 2개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1-C2알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 1개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C1 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 5 내지 8개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C5-C8 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 2 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C2-C5 알킬렌). 다른 실시형태에서, 알킬렌은 3 내지 5개의 탄소 원자를 포함한다(예를 들어, C3-C5 알킬렌). 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 알킬렌 쇄는 다음 치환체: 할로, 사이아노, 나이트로, 옥소, 티옥소, 이미노, 옥시모, 트라이메틸실란일, -ORa, -SRa, -OC(O) -Ra, -N(Ra)2, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)N(Ra)2, -N(Ra)C(O)ORa, -OC(O) -N(Ra)2, -N(Ra)C(O)Ra, -N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임) 중 하나에 의해서 선택적으로 치환되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이다.
"아릴"은 고리 탄소 원자로부터 수소 원자를 제거함으로써 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 고리계는 수소 및 5 내지 18개의 탄소 원자로부터의 탄소 만을 함유하고, 여기서 고리계 내의 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화되고, 즉, 그것은 회켈 이론에 따른 환식 비편재화(delocalized) (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 아릴기가 유래된 고리계는 벤젠, 플루오렌, 인단, 인덴, 테트랄린 및 나프탈렌과 같은 기를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "아릴" 또는 접두어 "아르-"(예컨대, "아르알킬"에서)는 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로, 플루오로알킬, 사이아노, 나이트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 아르알켄일, 선택적으로 치환된 아르알킨일, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O) -Ra, -Rb-OC(O) -ORa, -Rb-OC(O) -N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환된 아릴 라디칼을 포함하도록 의미되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴(선택적으로 하나 이상의 할로기로 치환됨), 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알켄일렌쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알켄일렌 쇄이고, 여기서 상기 치환체 각각은 달리 제시되지 않는 한 비치환된다.
"아르알킬"은 화학식 -Rc -아릴의 라디칼을 지칭하고, 식 중, Rc는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해서 상기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해서 상기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"아르알켄일"은 화학식 -Rd -아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rd는 상기에 정의된 바와 같은 알켄일렌 쇄이다. 아르알켄일 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해서 상기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 아르알켄일 라디칼의 알켄일렌 쇄 부분은 알켄일렌기에 대해서 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"아르알킨일"은 화학식 -Re -아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Re는 상기에 정의된 바와 같은 알킨일렌 쇄이다. 아르알킨일 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해서 상기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 아르알킨일 라디칼의 알킨일렌 쇄 부분은 알킨일렌 쇄에 대해서 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"아르알콕시"는 화학식 -O-Rc -아릴의 산소 원자를 통해서 결합된 라디칼을 지칭하고, 식 중, Rc는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄, 예를 들어, 메틸렌, 에틸렌 등이다. 아르알킬 라디칼의 알킬렌 쇄 부분은 알킬렌 쇄에 대해서 상기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 아르알킬 라디칼의 아릴 부분은 아릴기에 대해서 상기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"사이클로알킬"은 탄소 및 수소 원자만으로 이루어진 안정적인 비방향족 단환식 또는 다환식 탄화수소 라디칼을 지칭하고, 이것은 3 내지 15개의 탄소 원자를 갖는, 융합된 또는 브리징된 고리계를 포함할 수 있다. 특정 실시형태에서, 사이클로알킬은 3 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 다른 실시형태에서, 사이클로알킬은 5 내지 7개의 탄소 원자를 포함한다. 사이클로알킬은 단일 결합에 의해서 분자의 나머지에 부착된다. 사이클로알킬은 포화(즉, 단일 C-C 결합만을 함유함)되거나 또는 부분적으로 불포화될 수 있다. 단환식 사이클로알킬의 예는 예를 들어, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸 및 사이클로옥틸을 포함한다. 불포화 사이클로알킬은 "사이클로알켄일"이라고도 지칭된다. 단환식 사이클로알켄일의 예는 예를 들어, 사이클로펜텐일, 사이클로헥센일, 사이클로헵텐일 및 사이클로옥텐일을 포함한다. 다환식 사이클로알킬 라디칼은, 예를 들어, 아다만틸, 노르보르닐(즉, 바이사이클로[2.2.1]헵탄일), 노르보렌일, 데칼린일, 7,7-다이메틸-바이사이클로[2.2.1]헵탄일 등을 포함한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "사이클로알킬"은 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 사이아노, 나이트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 아르알켄일, 선택적으로 치환된 아르알킨일, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O) -Ra, -Rb-OC(O) -ORa, -Rb-OC(O) -N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-R-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)로부터 독립적으로 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환된 사이클로알킬 라디칼을 포함하도록 의미되며, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알켄일렌쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알켄일렌 쇄이고, 여기서 상기 치환체 각각은 달리 제시되지 않는 한 비치환된다.
"사이클로알킬알킬"은 화학식 -Rc -사이클로알킬의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 알킬렌 쇄 및 사이클로알킬 라디칼은 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"사이클로알킬알콕시"는 화학식 -O-Rc -사이클로알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 알킬렌 쇄 및 사이클로알킬 라디칼은 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"할로" 또는 "할로겐"은 브로모, 클로로, 플루오로 또는 아이오도 치환체를 지칭한다.
"플루오로알킬"은 상기에 정의된 바와 같은 하나 이상의 플루오로 라디칼, 예를 들어, 트라이플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트라이플루오로에틸, 1-플루오로메틸-2-플루오로에틸 등에 의해서 치환된 상기에 정의된 바와 같은 알킬 라디칼이다. 플루오로알킬 라디칼의 알킬 부분은 알킬기에 대해서 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클로알킬"은 2 내지 12개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 안정적인 3 내지 18원 비방향족 고리 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 헤테로사이클로알킬 라디칼은 융합되거나 브리징된 고리계를 포함할 수 있는 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계이다. 헤테로사이클로알킬 라디칼 내의 헤테로원자는 선택적으로 산화될 수 있다. 존재하는 경우 하나 이상의 질소 원자는 선택적으로 4차화된다. 헤테로사이클로알킬 라디칼은 부분적으로 또는 완전히 포화된다. 헤테로사이클로알킬은 고리(들) 중 임의의 원자를 통해서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 이러한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 다이옥솔란일, 티엔일[1,3]다이티안일, 데카하이드로아이소퀴놀릴, 이미다졸린일, 이미다졸리딘일, 아이소티아졸리딘일, 아이속사졸리딘일, 몰폴린일, 옥타하이드로인돌릴, 옥타하이드로아이소인돌릴, 2-옥소피페라진일, 2-옥소피페리딘일, 2-옥소피롤리딘일, 옥사졸리딘일, 피페리딘일, 피페라진일, 4-피페리돈일, 피롤리딘일, 피라졸리딘일, 퀴누클리딘일, 티아졸리딘일, 테트라하이드로퓨릴, 트라이티안일, 테트라하이드로피란일, 티오몰폴린일, 티아몰폴린일, 1-옥소-티오몰폴린일 및 1,1-다이옥소-티오몰폴린일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로사이클로알킬"은 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로, 플루오로알킬, 옥소, 티옥소, 사이아노, 나이트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 아르알켄일, 선택적으로 치환된 아르알킨일, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O) -Ra, -Rb-OC(O) -ORa, -Rb-OC(O) -N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환된 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 포함하도록 의미되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알켄일렌쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알켄일렌 쇄이고, 여기서 상기 치환체 각각은 달리 제시되지 않는 한 비치환된다.
"N-헤테로사이클로알킬" 또는 "N-부착된 헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 부착점은 헤테로사이클로알킬 라디칼 내의 질소 원자를 통과한다. N-헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로알킬 라디칼에 대해서 상기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 이러한 N-헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 1-몰폴린일, 1-피페리딘일, 1-피페라진일, 1-피롤리딘일, 피라졸리딘일, 이미다졸린일 및 이미다졸리딘일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"C-헤테로사이클로알킬" 또는 "C-부착된 헤테로사이클로알킬"은 적어도 하나의 헤테로원자를 함유하는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로사이클로알킬 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로사이클로알킬 라디칼의 부착점은 헤테로사이클로알킬 라디칼 내의 탄소 원자를 통과한다. C-헤테로사이클로알킬 라디칼은 헤테로사이클로알킬 라디칼에 대해서 상기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 이러한 C-헤테로사이클로알킬 라디칼의 예는 2-몰폴린일, 2- 또는 3- 또는 4-피페리딘일, 2-피페라진일, 2- 또는 3-피롤리딘일 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
"헤테로사이클로알킬알킬"은 화학식 -Rc -헤테로사이클로알킬의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로사이클로알킬이 질소-함유 헤테로사이클로알킬인 경우, 헤테로사이클로알킬은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로사이클로알킬알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해서 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로사이클로알킬알킬 라디칼의 헤테로사이클로알킬 부분은 헤테로사이클로알킬기에 대해서 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로사이클로알킬알콕시"는 화학식 -O-Rc -헤테로사이클로알킬의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로사이클로알킬이 질소-함유 헤테로사이클로알킬인 경우, 헤테로사이클로알킬은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로사이클로알킬알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해서 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로사이클로알킬알콕시 라디칼의 헤테로사이클로알킬 부분은 헤테로사이클로알킬기에 대해서 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴"은 2 내지 17개의 탄소 원자 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 6개의 헤테로원자를 포함하는 3 내지 18원 방향족 고리 라디칼로부터 유래된 라디칼을 지칭한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 헤테로아릴 라디칼은 단환식, 이환식, 삼환식 또는 사환식 고리계일 수 있고, 여기서 고리계 내의 고리 중 적어도 하나는 완전히 불포화되고, 즉, 그것은 회켈 이론에 따른 환식 비편재화 (4n+2) π-전자 시스템을 함유한다. 헤테로아릴은 융합되거나 브리징된 고리계를 포함한다. 헤테로아릴 라디칼 내의 헤테로원자(들)는 선택적으로 산화된다. 존재하는 경우 하나 이상의 질소 원자는 선택적으로 4차화된다. 헤테로아릴은 고리(들) 중 임의의 원자를 통해서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 헤테로아릴의 예는 아제핀일, 아크리딘일, 벤즈이미다졸릴, 벤즈인돌릴, 1,3-벤조다이옥솔릴, 벤조퓨란일, 벤조옥사졸릴, 벤조[d]티아졸릴, 벤조티아다이아졸릴, 벤조[b][1,4]다이옥세핀일, 벤조[b][1,4]옥사진일, 1,4-벤조다이옥산일, 벤조나프토퓨란일, 벤족사졸릴, 벤조다이옥솔릴, 벤조다이옥신일, 벤조피란일, 벤조피란오닐, 벤조퓨란일, 벤조퓨란오닐, 벤조티엔일(벤조티오페닐), 벤조티엔오[3,2-d]피리미딘일, 벤조트라이졸릴, 벤조[4,6]이미다조[1,2-a]피리딘일, 카바졸릴, 시놀린일, 사이클로펜타[d]피리미딘일, 6,7-다이하이드로-5H-사이클로펜타[4,5]티엔오[2,3-d]피리미딘일, 5,6-다이하이드로벤조[h]퀴나졸릴일, 5,6-다이하이드로벤조[h]신놀린일, 6,7-다이하이드로-5H-벤조[6,7]사이클로헵타[1,2-c]피리다진일, 다이벤조퓨란일, 다이벤조티오페닐, 퓨란일, 퓨란오닐, 퓨로[3,2-c]피리딘일, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리미딘일, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리다진일, 5,6,7,8,9,10-헥사하이드로사이클로옥타[d]피리딘일, 아이소티아졸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌릴, 인다졸릴, 아이소인돌릴, 인돌린일, 아이소인돌린일, 아이소퀴놀릴, 인돌리진일, 아이속사졸릴, 5,8-메탄오-5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린일, 나프티리딘일, 1,6-나프티리딘오닐, 옥사다이아졸릴, 2-옥소아제핀일, 옥사졸릴, 옥시란일, 5,6,6a,7,8,9,10,10a-옥타하이드로벤조[h]퀴나졸린일, 1-페닐-1H-피롤릴, 페나진일, 페노티아진일, 페녹사진일, 프탈라진일, 프테리딘일, 퓨린일, 피롤릴, 피라졸릴, 피라졸로[3,4-d]피리미딘일, 피리딘일, 피리도[3,2-d]피리미딘일, 피리도[3,4-d]피리미딘일, 피라진일, 피리미딘일, 피리다진일, 피롤릴, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 퀴놀린일, 아이소퀴놀린일, 테트라하이드로퀴놀린일, 5,6,7,8-테트라하이드로퀴나졸린일, 5,6,7,8-테트라하이드로벤조[4,5]티엔오[2,3-d]피리미딘일, 6,7,8,9-테트라하이드로-5H-사이클로헵타[4,5]티엔오[2,3-d]피리미딘일, 5,6,7,8-테트라하이드로피리도[4,5-c]피리다진일, 티아졸릴, 티아다이아졸릴, 트라이아졸릴, 테트라졸릴, 트라이아진일, 티엔오[2,3-d]피리미딘일, 티엔오[3,2-d]피리미딘일, 티엔오[2,3-c]피리딘일 및 티오페닐(즉, 티엔일)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에서 달리 구체적으로 언급되지 않는 한, 용어 "헤테로아릴"은 알킬, 알켄일, 알킨일, 할로, 플루오로알킬, 할로알켄일, 할로알킨일, 옥소, 티옥소, 사이아노, 나이트로, 선택적으로 치환된 아릴, 선택적으로 치환된 아르알킬, 선택적으로 치환된 아르알켄일, 선택적으로 치환된 아르알킨일, 선택적으로 치환된 사이클로알킬, 선택적으로 치환된 사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬, 선택적으로 치환된 헤테로사이클로알킬알킬, 선택적으로 치환된 헤테로아릴, 선택적으로 치환된 헤테로아릴알킬, -Rb-ORa, -Rb-OC(O) -Ra, -Rb-OC(O) -ORa, -Rb-OC(O) -N(Ra)2, -Rb-N(Ra)2, -Rb-C(O)Ra, -Rb-C(O)ORa, -Rb-C(O)N(Ra)2, -Rb-O-Rc-C(O)N(Ra)2, -Rb-N(Ra)C(O)ORa, -Rb-N(Ra)C(O)Ra, -Rb-N(Ra)S(O)tRa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임), -Rb-S(O)tORa(식 중, t는 1 또는 2임) 및 -Rb-S(O)tN(Ra)2(식 중, t는 1 또는 2임)로부터 선택된 하나 이상의 치환체에 의해서 선택적으로 치환된 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 포함하도록 의미되고, 여기서 각각의 Ra는 독립적으로 수소, 알킬, 플루오로알킬, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로사이클로알킬, 헤테로사이클로알킬알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아릴알킬이고, 각각의 Rb는 독립적으로 직접 결합 또는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알켄일렌쇄이고, Rc는 선형 또는 분지형 알킬렌 또는 알켄일렌 쇄이고, 여기서 상기 치환체 각각은 달리 제시되지 않는 한 비치환된다.
"N-헤테로아릴"은 적어도 하나의 질소를 함유하는 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 헤테로아릴 라디칼 내의 질소 원자를 통과한다. N-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해서 상기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"C-헤테로아릴"은 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴 라디칼을 지칭하고, 여기서 분자의 나머지에 대한 헤테로아릴 라디칼의 부착점은 헤테로아릴 라디칼 내의 탄소 원자를 통과한다. C-헤테로아릴 라디칼은 헤테로아릴 라디칼에 대해서 상기에 기재된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴알킬"은 화학식 -Rc -헤테로아릴의 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해서 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알킬 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해서 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
"헤테로아릴알콕시"는 화학식 -O-Rc -헤테로아릴의 산소 원자를 통해 결합된 라디칼을 지칭하고, 여기서 Rc는 상기에 정의된 바와 같은 알킬렌 쇄이다. 헤테로아릴이 질소-함유 헤테로아릴인 경우, 헤테로아릴은 질소 원자에서 알킬 라디칼에 선택적으로 부착된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 알킬렌 쇄는 알킬렌 쇄에 대해서 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다. 헤테로아릴알콕시 라디칼의 헤테로아릴 부분은 헤테로아릴기에 대해서 상기에 정의된 바와 같이 선택적으로 치환된다.
본 명세서에 개시된 화합물은 하나 이상의 비대칭 중심을 함유할 수 있고, 따라서, 절대 입체화학 관점에서, (R)- 또는 (S)-로서 정의될 수 있는 거울상이성질체, 부분입체이성질체 및 다른 입체이성질체 형태로 형성될 수 있다. 달리 제시되지 않는 한, 본 명세서에 개시된 화합물의 모든 입체이성질체 형태가 본 개시내용에서 고려되도록 의도된다. 본 명세서에 기재된 화합물이 알켄 이중 결합을 함유하는 경우, 그리고 달리 명시되지 않는 한, 본 개시내용은 E 및 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스) 둘 다를 포함하도록 의도된다. 마찬가지로, 모든 가능한 이성질체뿐만 아니라 이들의 라세미체 및 광학적으로 순수한 형태 및 모든 호변이성질체 형태가 또한 포함되도록 의도된다. 용어 "기하 이성질체"는 알켄 이중 결합의 E 또는 Z 기하 이성질체(예를 들어, 시스 또는 트랜스)를 지칭한다. 용어 "위치 이성질체"는 중심 고리 주변의 구조 이성질체, 예컨대, 벤젠 고리 주변의 오쏘-, 메타- 및 파라-이성질체를 지칭한다.
"호변이성질체"는 양상자가 분자의 하나의 원자에서 가능한 동일한 분자의 또 다른 원자로 이동한 분자를 지칭한다. 본 명세서에 제공된 화합물은 특정 실시형태에서, 호변이성질체로 존재할 수 있다. 호변이성질체화가 가능한 상황에서, 호변이성질체의 화학적 평형이 존재할 것이다. 호변이성질체의 정확한 비율은 몇몇 인자, 예컨대, 물리적 상태, 온도, 용매화물 및 pH에 따라 달라진다. 호변이성질체 평형의 일부 예는 하기를 포함한다:
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"선택적인" 또는 "선택적으로"는 후속하여 기재된 사건 또는 상황이 일어날 수 있거나 일어나지 않을 수 있다는 것을 의미하고, 이러한 설명은 그 사건 또는 상황이 일어나는 예 및 일어나지 않는 예를 포함한다.
"선택적으로 치환된" 또는 "치환된"은 언급된 기가 알킬, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬, -OH, 알콕시, 아릴옥시, 알킬티오, 아릴티오, 알킬설폭사이드, 아릴설폭사이드, 알킬설폰, 아릴설폰, -CN, 알킨, C1-C6알킬알킨, 할로, 아실, 아실옥시, -CO2H, -CO2-알킬, 나이트로, 할로알킬, 플루오로알킬 및 아미노, 예컨대, 일치환된 및 이치환된 아미노기(예를 들어, -NH2, -NHR, -N(R)2) 및 이의 보호된 유도체로부터 개별적으로 그리고 독립적으로 선택된 하나 이상의 추가 기(들)로 치환될 수 있다는 것을 의미한다. 예의 방식으로, 선택적인 치환체는 LsRs일 수 있고, 여기서 각각의 Ls는 결합, -O-, -C(=O) -, -S-, -S(=O) -, -S(=O)2-, -NH-, -NHC(O) -, -C(O)NH-, S(=O)2NH-, -NHS(=O)2, -OC(O)NH-, -NHC(O)O-, - (C1-C6알킬)- 또는 - (C2-C6알켄일)-로부터 독립적으로 선택되고; 각각의 Rs는 H, (C1-C6알킬), (C3-C8사이클로알킬), 아릴, 헤테로아릴, 헤테로사이클로알킬 및 C1-C6헤테로알킬로부터 독립적으로 선택된다. 상기 치환체의 보호 유도체를 형성할 수 있는 보호기는, 예컨대, 문헌[Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed., John Wiley & Sons, New York, N.Y., 1999, 및 Kocienski, Protective Groups, Thieme Verlag, New York, N.Y., 1994]에서 발견되며, 상기 문헌은 이러한 개시내용에 대해서 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
"약제학적으로 허용 가능한 염"은 산 및 염기 부가염을 모두 포함한다. 본 명세서에 기재된 화합물 중 어느 하나의 약제학적으로 허용 가능한 염은 임의의 및 모든 약제학적으로 적합한 염 형태를 포괄하도록 의도된다. 본 명세서에 기재된 화합물의 바람직한 약제학적으로 허용 가능한 염은 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염 및 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염이다.
"약제학적으로 허용 가능한 산 부가염"은 유리 염기의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 지칭하며, 이들은 생물학적으로 또는 달리 바람직하며, 무기산, 예컨대, 염산, 브로민화수소산, 황산, 질산, 인산, 아이오딘화 수소산, 아인산 등과 형성된다. 또한 유기산, 예를 들어, 지방족 모노- 및 다이카복실산, 페닐-치환된 알칸산, 하이드록시 알칸산, 알칸다이오산, 방향족산, 지방족 및 방향족 설폰산 등과 형성되는 염을 포함하며, 예를 들어, 아세트산, 트라이플루오로아세트산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 말레산, 말론산, 석신산, 퓨마르산, 타타르산, 시트르산, 벤조산, 신남산, 만델산, 메탄설폰산, 에탄설폰산, p-톨루엔설폰산, 살리실산 등을 포함한다. 따라서 예시적인 염은 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 나이트레이트, 포스페이트, 일수소포스페이트, 이수소포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 트라이플루오로아세테이트, 프로피오네이트, 카프릴레이트, 아이소부티레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 석시네이트 수베레이트, 세바케이트, 퓨마레이트, 말리에이트, 만델레이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 다이나이트로벤조에이트, 프탈레이트, 벤젠설포네이트, 톨루엔설포네이트, 페닐아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 말레이트, 타트레이트, 메탄설포네이트 등을 포함한다. 또한 아미노산의 염, 예컨대, 아르기네이트, 글루코네이트 및 갈락투로네이트가 고려된다(예를 들어, 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포한된 문헌[Berge S. M. et al., "Pharmaceutical Salts," Journal of Pharmaceutical Science, 66:1-19 (1997)] 참조). 유리 염기 형태를 당업자에게 친숙한 방법 및 기법에 따라 염을 생성시키기에 충분한 양의 목적하는 산과 접촉시킴으로써 염기성 화합물의 산 부가염을 제조할 수 있다.
"약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염"은 유리산의 생물학적 유효성 및 특성을 유지하는 염을 지칭하며, 이들은 생물학적으로 또는 달리 바람직하다. 유리산에 무기 염기 또는 유기 염기를 첨가하여 이들 염을 제조한다. 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염은 금속 또는 아민, 예컨대, 알칼리 및 알칼리 토금속 또는 유기 아민과 형성될 수 있다. 무기 염기로부터 유도되는 염은 나트륨, 칼륨, 리튬, 암모늄, 칼슘, 마그네슘, 철, 아연, 구리, 망간, 알루미늄 염 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 유기 염기로부터 유도되는 염은 1차, 2차 및 3차 아민, 치환된 아민, 예컨대, 자연 발생 치환 아민, 환식 아민 및 염기성 이온 교환 수지, 예를 들어, 아이소프로필아민, 트라이메틸아민, 다이에틸아민, 트라이에틸아민, 트라이프로필아민, 에탄올아민, 다이에탄올아민, 2-다이메틸아미노에탄올, 2-다이에틸아미노에탄올, 다이사이클로헥실아민, 리신, 아르기닌, 히스티딘, 카페인, 프로카인, N,N-다이벤질에틸렌다이아민, 클로로프로카인, 하이드라바민, 콜린, 베타인, 에틸렌다이아민, 에틸렌다이아닐린, N-메틸글루카민, 글루코스아민, 메틸글루카민, 테오브롬, 퓨린, 피페라진, 피페리딘, N-에틸피페리딘, 폴리아민 수지 등의 염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 상기 문헌[Berge et al.] 참조.
"약제학적으로 허용 가능한 반대이온"은 생물학적으로 또는 달리 바람직한 전기적 중성을 유지하기 위해서 이온 종을 동반한 이온을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "치료" 또는 "치료하는" 또는 "완화하는" 또는 "개선하는"은 본 명세서에서 상호 교환적으로 사용된다. 이러한 용어는 치료 유익 및/또는 예방 유익을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 이로운 또는 바람직한 결과를 얻기 위한 접근법을 지칭한다. "치료 유익"은 치료될 기저 장애의 근절 또는 개선을 의미한다. 또한, 치료 유익은 환자가 여전히 기저 장애를 앓고 있을 수 있음에도 불구하고 기저 장애와 관련된 생리학적 증상 중 하나 이상이 근절 또는 개선되어 환자에서 개선이 관찰되는 것으로 달성된다. 예방 유익을 위해, 조성물은 특정 질환이 발병할 위험이 있는 환자 또는 이러한 질환의 진단이 이루어지지 않았음에도 불구하고 질환의 생리학적 증상 중 하나 이상을 보고하는 환자에게 투여될 수 있다.
"전구약물"은 생리학적 조건 하에서 또는 용매화 분해(solvolysis)에 의해 본 명세서에 기재된 생물학적 활성 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 지칭하는 것으로 의도된다. 따라서, 용어 "전구약물"은 약제학적으로 허용 가능한 생물학적 활성 화합물의 전구체를 지칭한다. 전구약물은 대상체에 투여되었을 때 불활성일 수 있지만, 생체내에서 예를 들어, 가수분해에 의해서 활성 화합물로 전환된다. 전구약물 화합물은 포유동물 유기체에서 용해도, 조직 상용성 또는 지연된 방출의 이점을 제공한다(예를 들어, 문헌[Bundgard, H., Design of Prodrugs (1985), pp. 7-9, 21-24 (Elsevier, Amsterdam)] 참조).
전구약물에 대한 논의는 문헌[Higuchi, T., et al., "Pro-drugs as Novel Delivery Systems," A.C.S. Symposium Series, Vol. 14, 및 Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, American Pharmaceutical Association and Pergamon Press, 1987]에 제공되어 있으며, 이들 둘 다는 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
또한, 용어 "전구약물"은, 이러한 전구약물이 포유동물 대상체에게 투여될 때 생체내에서 활성 화합물을 방출하는, 임의의 공유 결합된 담체를 포함하는 것으로 의도된다. 본 명세서에 기재된 바와 같은 활성 화합물의 전구약물은, 변형이 일반적인 조작에 의해 또는 생체내에서 본 발명의 모 화합물로 절단되는 방식으로, 활성 화합물에 존재하는 작용기를 개질시킴으로서, 제조될 수 있다. 전구약물은, 활성 화합물의 전구약물을 포유동물 대상체에 투여한 경우 절단되어 각각 유리 하이드록시, 유리 아미노 또는 유리 머캅토기를 형성하는, 임의의 기에 하이드록시, 아미노 또는 머캅토기가 결합된, 화합물을 포함한다. 전구약물의 예는 활성 화합물 내의 알코올 또는 아민 작용기의 아세테이트, 폼에이트 및 벤조에이트 유도체 등을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 기재된 방법 및 조성물의 다른 목적, 특징 및 장점은 하기 상세한 설명으로부터 명확해질 것이다. 그러나, 상세한 설명 및 구체적인 실시예는 특정 실시형태를 표시하지만 단지 예로서 제공된다는 것을 이해해야 한다.
귀의 해부학
귀는 소리를 감지하는 감각 기관 및 균형 및 신체 위치를 유지하는 기관 둘 다로서 작용한다. 귀는 일반적으로 3개의 부분: 외이, 중이 및 내부 귀(또는 내이)로 나뉜다. 외이는 기관의 외부 부분이고, 귓바퀴(이개), 이도(외부 청도) 및 귀청이라고도 알려진 고막의 외부로 향하는 부분으로 구성된다. 머리 쪽에서 보이는 외이의 살집 부분인 귓바퀴는 음파를 수집하여 이도 쪽으로 보낸다. 따라서, 외이의 기능은 부분적으로 음파를 수집하여 고막 및 중이 쪽으로 보내는 것이다.
중이는 고막 뒤에 있는, 고실계로서 지칭되는 공기-충전된 공극(cavity)이다. 귀청으로서도 공지되어 있는 고막은 외이를 중이로부터 분리시키는 얇은 막이다. 중이는 측두골 내에 존재하고, 이 공간 내에서 3개의 이골(이소골), 즉, 추골, 침골 및 등골을 포함한다. 이소골은 작은 인대를 통해 함께 연결되어, 고실계의 공간을 가로지르는 가교를 형성한다. 한 말단에서 고막에 부착되어 있는 추골은 그의 전방 단부에서 침골에 연결되어 있고, 이 침골은 다시 등골에 연결되어 있다. 등골은 고실계 내에 위치하는 2개의 창들 중 하나인 난원창에 부착되어 있다. 환상 인대(annular ligament)로서 공지되어 있는 섬유성 조직 층은 등골을 난원창에 연결한다. 외이로부터의 음파는 먼저 고막이 진동하게 한다. 진동은 이소골 및 난원창을 통해 달팽이관으로 횡단하여 전송되고, 이것은 움직임을 내이 내의 유체에게 전달한다. 따라서, 이소골은 유체-충전된 내이의 고막과 난원창 사이의 기계적 연결을 제공하도록 정렬되고, 여기서 음은 변환되고 추가 가공을 위해 내이 내로 전달된다. 이소골, 고막 또는 난원창의 경직, 강직 또는 움직임의 상실은 청력 상실, 예를 들어, 이경화증 또는 등골 뼈의 강직을 유발한다.
또한, 고실계는 인후를 유스타키오관에 연결한다. 유스타키오관은 외부 공기와 중이 공극 사이의 압력을 동등하게 하는 능력을 제공한다. 내이의 한 구성요소이지만 고실계 내에서도 접근 가능한 정원창은 내이의 달팽이관 내로 개방된다. 정원창은 3개의 층, 즉 외부 또는 점막 층, 중간 또는 섬유 층, 및 달팽이관액과 직접적으로 소통하는 내부 막으로 구성된 정원창 막에 의해 덮여 있다. 따라서, 정원창은 내부 막을 통해 내이와 직접적으로 소통한다.
난원창에서의 움직임과 정원창에서의 움직임은 상호연결되어 있고, 즉 등골 뼈가 움직임을 고막으로부터 난원창까지 전송하여 내이액에 대해 내부 쪽으로 움직이기 때문에, 정원창은 상응하게 달팽이관액으로부터 밀어내진다. 정원창의 이러한 움직임은 달팽이관 내의 유체의 움직임을 가능하게 하고, 이 움직임은 다시 달팽이관 내부 유모세포의 움직임을 유발함으로써, 청각 신호가 전달되게 한다. 정원창의 경직 및 강직은 달팽이관액에서 움직이는 능력의 결여 때문에 청력 손실을 유발한다. 최근 연구는 난원창을 통한 정상적인 전도 경로를 우회하고 증폭된 인풋(input)을 달팽이관 챔버 내로 제공하는 기계적 전달자를 정원창 상에 이식하는 것에 초점을 맞춘다.
청각 신호 전달은 내이에서 일어난다. 유체-충전된 내이 또는 내이는 2개의 주요 구성요소들, 즉 달팽이관 및 전정 기관(vestibular apparatus)으로 구성된다.
달팽이관은 청력과 관련된 내이의 부분이다. 달팽이관은 달팽이와 닮은 형태로 꼬여 있는, 점점 가늘어지는 관-유사 구조물이다. 달팽이관의 내부는 전정 막 및 두개기부 막의 위치에 의해 추가로 획정되는 3개의 영역으로 나누어져 있다. 전정 막 위의 부분은 난원창부터 달팽이관의 정점까지 연장되어 있고, 낮은 칼륨 함량 및 높은 나트륨 함량을 갖는 수성 액체인 외림프액을 함유하는 전정계(scala vestibuli)이다. 두개기부 막은 달팽이관의 정점부터 정원창까지 연장되어 있고, 외림프를 또한 함유하는 고실계 영역을 획정한다. 두개기부 막은 정원창부터 달팽이관의 정점까지 길이가 점진적으로 증가하는 수천 개의 경직 섬유를 함유한다. 기저 막의 섬유는 소리에 의해 활성화될 때 진동한다. 전정계와 고실계 사이에는 달팽이관의 정점이 존재하는데, 이것은 달팽이관의 정점에서 폐쇄된 낭으로서 종결된다. 달팽이관은 뇌척수액과 유사하고 칼륨 함량이 높은 내림프액을 함유한다.
청각을 위한 감각 기관인 코르티(Corti) 기관은 두개기부 막 상에 위치하고 달팽이관 내로 상향으로 연장되어 있다. 코르티 기관은 이의 자유 표면으로부터 연장되는 모발 유사 돌출부를 갖는 유모세포를 함유하고, 개막(tectorial membrane)으로서 지칭되는 젤라틴성 표면과 접촉한다. 유모세포는 축삭을 갖지 않지만, 전정달팽이관 신경(두개 신경 VIII)의 달팽이관 가지를 형성하는 감각 신경 섬유에 의해 둘러싸여 있다.
논의된 바와 같이, 타원창으로도 알려져 있는 난원창은 등골과 소통하여 고막으로부터 진동하는 음파를 전달한다. 난원창으로 전달된 진동은 외림프 및 전정계/고실계를 통해 유체가 충전된 달팽이관 내부의 압력을 증가시키고, 이것은 다시 정원창 상의 막이 반응하여 팽창하게 한다. 난원창의 조화된 내향 압축/정원창의 외향 팽창은 달팽이관 내부 압력의 변화 없이 달팽이관 내의 유체의 움직임을 가능하게 한다. 그러나, 진동은 전정계에서 외림프를 통해 이동하기 때문에 전정막에서 상응하는 진동을 생성한다. 이러한 상응하는 진동은 달팽이관의 내림프를 통해 이동하고 두개기부 막에게 전달된다. 두개기부 막이 진동하거나 위 아래로 움직일 때, 코르티 기관은 이를 따라 움직인다. 그 다음, 코르티 기관 내의 유모세포 수용체는 개막에 대해 움직임으로써, 개막에서의 기계적 변형을 야기한다. 이러한 기계적 변형은 전정달팽이관 신경을 통해 중추신경계로 이동하는 신경 임펄스를 시작함으로써, 절단된 음파를 중추신경계에 의해 추후 가공되는 신호로 기계적으로 전송한다.
내이는 두개골의 측두골에 존재하는 복잡한 일련의 통로인 골성 또는 골질 미로 내에 부분적으로 위치한다. 전정 기관은 균형 기관이고 3개의 반고리관 및 전정으로 이루어진다. 3개의 반고리관은 공간에서 3개의 직교 평면을 따라 일어나는 머리의 움직임이 유체의 움직임, 및 팽대능선으로서 지칭되는, 반고리관의 감각 기관에 의한 후속 신호 가공에 의해 검출될 수 있도록 서로에 대해 정렬되어 있다. 팽대능선은 유모세포 및 지지 세포를 함유하고, 팽대정으로서 지칭되는 돔 형태의 젤라틴성 덩어리에 의해 덮여 있다. 유모세포의 모발은 팽대정에 묻혀있다. 반고리관은 회전 또는 각각의 움직임의 평형인 동적 평형을 검출한다.
머리가 빨리 회전할 때, 반고리관은 머리와 함께 움직이지만, 막성 반고리관에 위치하는 내림프액은 정지 상태를 유지하는 경향이 있다. 내림프액은 한쪽으로 기울어진 팽대정 쪽으로 밀어내진다. 팽대정이 기울어지기 때문에, 팽대정은 팽대능선의 유모세포 상의 모발 중 일부를 굽히고, 이것은 감각 임펄스를 유발한다. 각각의 반고리관이 상이한 평면에 위치하기 때문에, 각각의 반고리관의 상응하는 팽대능선은 머리의 동일한 움직임에 상이하게 반응한다. 이것은 전정와우 신경의 전정 가지 상의 중추신경계로 전송되는 임펄스의 모자이크를 생성한다. 중추신경계는 이 정보를 해석하고 균형을 유지하기에 적절한 반응을 시작한다. 중추신경계에서 중요한 것은 균형 및 평형 감각을 매개하는 소뇌이다.
전정은 내이의 중심 부분이고 정적 평형 또는 중력에 대해 상대적인 머리의 위치를 확인하는 기계적감각수용체 보유 유모세포를 함유한다. 정적 평형은 머리가 움직이지 않거나 직선으로 움직일 때 일정한 역할을 수행한다. 전정 내의 막미로는 2개의 낭 유사 구조, 즉 난형낭 및 구형낭으로 나뉜다. 각각의 구조물은 정적 평형의 유지를 담당하는, 황반으로서 지칭되는 작은 구조물을 함유한다. 황반은 황반을 덮는 젤라틴성 덩어리(팽대정과 유사함)에 묻혀있는 감각 유모세포로 구성된다. 이석으로서 지칭되는 탄산칼슘 알갱이가 젤라틴성 층의 표면 상에 묻혀있다.
머리가 똑바른 자세로 있을 때, 모발은 황반을 따라 일직선으로 존재한다. 머리가 기울어질 때, 젤라틴성 덩어리 및 이석은 상응하게 기울어져, 황반의 모발 세포 상의 모발 중 일부를 굽힌다. 이 굽힘 작용은 전정와우 신경의 전정 가지를 통해 이동되는, 중추신경계로의 신호 임펄스를 개시하고, 이것은 다시 운동 임펄스를 적절한 근육에게 전달하여 균형을 유지한다.
일부 예에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형은 외이에 위치된다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형은 달팽이관 및 전정 미로를 포함하여 중이 또는 내이에 위치되고: 하나의 선택은 주사기/바늘 또는 펌프를 사용하여, 고막(귀청)을 통해서 제형을 주사하는 것이다. 일부 예에서, 달팽이관 및 전정 미로 전달의 경우, 하나의 선택은 활성 성분을 정원착 막을 통해서 또는 심지어는 달팽이관 미량관류(microperfusion)라고도 알려진 내이 내로의 직접 미량주사(미량주사)에 의해서 전달된다.
국소 귀 투여
본 명세서에는 또한 치료제(귀 작용제)를 외이, 중이 및/또는 내이 구조물로 국소 전달하기 위한 방법, 제형 및 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 치료제(귀 작용제)의 국소 전달은 전신 전달의 독성 및 수반되는 부작용을 극복한다. 일부 실시형태에서, 전정 및 달팽이관 기관에 대한 접근은 중이를 통해서 이루어지며, 정원창 막, 난원창/등골 발판(stapes footplate), 환상 인대를 포함하고, 미로 골낭(otic capsule)/측두골을 통해서 이루어진다.
본 명세서에는 특정 실시형태에서, 연장된 시간 기간 동안 표적 청각 표면(예를 들어, 정원창)과 접촉하여 유지되는 귀 제형 및 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 및 조성물은 귀 제형이 귀 점막 표면에 부착하도록 하는 점막접착제를 추가로 포함한다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 제형 및 조성물은 유스타키오관을 통한 활성제의 배출 또는 누출로 인한 치료 유익의 감쇠를 방지한다.
일부 실시형태에서, 외이, 중이 및/또는 내이의 국소 치료는 불량한 PK 프로파일, 불량한 흡수, 낮은 전신 방출 및/또는 독성 문제를 갖는 작용제를 포함하여 이전에 바람직하지 않은 치료제를 사용한다. 일부 실시형태에서, 귀 작용제 제형 및 조성물의 국소 표적화는 이미 특징규명된 독성이 있거나 효과적이지 않은 치료제(귀 활성제)를 사용한 부작용 위험을 감소시킨다.
일부 실시형태에서, 외이, 중이 및/또는 내이 구조물의 특이적 표적화는 전신 치료와 관련된 불리한 부작용을 회피한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 귀 장애를 앓고 있는 개체 또는 환자에게 치료제(귀 작용제)의 지속적인, 가변적인 및/또는 연장된 공급원을 제공하여 치료의 변동성을 감소시키거나 제거함으로써 귀 장애를 치료하는 제어 방출형 치료제 제형 및 조성물이다. 따라서, 본 명세서에 개시된 일 실시형태는, 예컨대, 적어도 1종의 치료제(귀 작용제)의 연속적인 방출을 보장하기 위해서 적어도 1종의 치료제(귀 작용제)가 가변적인 속도 또는 일정한 속도로 치료적 유효 용량으로 방출되도록 하는 제형 또는 조성물을 제공하는 것이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 치료제(귀 작용제)는 즉시 방출 제형 또는 조성물로서 투여된다. 다른 실시형태에서, 치료제(귀 작용제)는 연속적으로 또는 펄스식(pulsatile) 방식으로 또는 이들 둘의 변형 방식으로 방출되는 제어 방출 제형으로 투여된다. 추가의 다른 실시형태에서, 치료제(귀 작용제) 제형 또는 조성물은 연속적으로 또는 박동성 방식으로 또는 이들 둘의 변형 방식으로 방출되는 즉시 방출 및 제어 방출 제형 또는 조성물로서 투여된다. 방출은 선택적으로 환경적 또는 생리학적 조건, 예를 들어, 외부 이온 환경에 좌우된다(예를 들어, 문헌[Oros® release system, Johnson & Johnson] 참조).
또한, 본 명세서에 포함된 귀 조성물 또는 제형은 또한 선택적으로 담체, 아주반트, 예컨대, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압을 조절하기 위한 염 및/또는 완충제를 포함한다. 이러한 담체, 아주반트 및 다른 부형제는 외이, 중이 및/또는 내이 내의 환경과 상용성이다. 따라서, 표적 영역 또는 면적에서 부작용을 최소화하면서 본 명세서에 고려되는 귀 장애의 효과적인 치료를 허용하기 위해서 귀독성이 최소한이거나 귀독성이 걸여된 담체, 아주반트 및 부형제가 구체적으로 고려된다. 귀독성을 예방하기 위해서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 선택적으로 고실계, 전정골 및 막미로, 달팽이관골 및 막미로 및 내이 내에 위치된 다른 해부학적 또는 생리학적 구조물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 외이, 중이 및/또는 내이의 구별되는 영역에 표적화된다.
지속적 방출
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 단일 투여 후 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 달팽이관 내로의 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 1일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 1년의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 1일의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 2일의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 3일의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 4일의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 5일의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 6일의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 1주의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 2주의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 3주의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 1개월의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 2개월의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 3개월의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 4개월의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 5개월의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 6개월의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 적어도 1년의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 단일 투여 후 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 달팽이관 내로의 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 1일, 3일, 5일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 4개월, 5개월, 6개월 또는 1년의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 1일의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 2일의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 3일의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 4일의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 5일의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 6일의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 1주의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 2주의 기간 동안 치료제의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 3주의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 1개월의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 2개월의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 3개월의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 4개월의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 5개월의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 6개월의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 약 1년의 기간 동안 치료제(귀 작용제)의 꾸준한 지속적 방출을 제공한다.
귀보호제
본 명세서에 기재된 임의의 귀 제형과 함께 사용하기 위해서 귀보호제가 고려되는데, 귀보호제는 본 명세서에 기재된 바와 같은 작용제, 예컨대, 화학치료제 및/또는 항생제의 귀독성을 감소시키거나, 저해하거나, 개선시키고/시키거나 과도한 소리 등을 포함하는 다른 환경 인자의 효과를 감소시키거나, 저해하거나 개선시킨다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 귀-허용 가능한 pH 및 삼투압농도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 본 명세서에 기재된 엄격한 멸균 요건을 충족하며, 내림프 및/또는 외림프와 상용성이다. 본 명세서에 개시된 제형 및 조성물과 함께 사용되는 약제는 본 명세서에 개시된 하기 치료제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 치료제의 약제학적 활성 대사산물, 염, 다형체, 전구약물, 유사체 및 유도체가 제형에 사용된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 및 조성물은 치료가 요구되는 귀 구조물에 직접 표적화되도록 고려되는데, 예를 들어, 고려되는 일 실시형태는 내이의 정원창 막 또는 소릉 천공 달팽이관(crista fenestrae cochlea)에 본 명세서에 개시된 귀 제형을 직접 적용하여, 내이 또는 내이 구성요소의 직접적인 접근 및 치료를 가능하게 하는 것이다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 제형 및 조성물은 난원창에 직접 적용된다. 추가의 다른 실시형태에서, 직접적인 접근은 내이 내의 직접 미량주사를 통해서, 예를 들어, 달팽이관 미량관류를 통해서 얻어진다. 이러한 실시형태는 또한 선택적으로 약물 전달 장치를 포함하고, 여기서 약물 전달 장치는 바늘 및 주사기, 펌프, 미량주사 장치, 스폰지 물질 또는 이들의 임의의 조합을 사용하여 귀 제형을 전달한다.
추가의 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 귀 제형 또는 조성물은 고실내 막을 뚫어서, 고실계 또는 이소골의 벽을 포함하는, 영향을 받은 중이 구조물에 직접 귀 작용제 제형을 적용함으로써 중이에 표적화된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 활성제 제형 및 조성물은 표적화된 중이 구조물에 국한되어, 예를 들어, 유스타키오관 또는 뚫린 고막을 통한 확산 또는 누출을 통해서 누설되지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 제형 및 조성물은 면봉, 주사 또는 귀 점적액을 포함하는 임의의 적합한 방식으로 외이에 전달된다. 또한, 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 바늘 및 주사기, 펌프, 미량주사 장치, 스폰지 물질 또는 이들의 임의의 조합을 사용한 적용에 의해서 외이의 특정 영역에 표적화된다. 예를 들어, 외이도염의 치료의 경우에, 본 명세서에 개시된 항미생물제 제형은 이도에 직접 전달되고, 여기서 이들이 보유되어, 배출 또는 누출에 의해서 표적 귀 구조물로부터 활성제가 손실되는 것을 감소시킨다.
본 명세서에 개시된 제형과 함께 사용하기 위해서 뉴런, 유모세포, 지지세포 및 선조 맥관 세포의 퇴화를 조절하는 작용제, 및 내이에서 파괴되거나, 성장이 저해되거나, 제 기능을 못하거나, 손상되거나, 연약하거나, 누락된 모발로 인한 청력 손실 또는 감퇴를 치료하거나 개선하기 위한 작용제가 또한 고려된다.
일 양상에서, 본 명세서에는 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
여기서 귀보호제는 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오퓨린 유도체, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 티오프로닌(tiopronin), 페니실라민, 다이머카프롤, 캅토다이암(captodiame), 퍼설티아민, 파모티딘, 시스테아민, 티아벤다졸, 석시머, 글루타티온 또는 머캅토피루베이트로부터 선택된 황-함유 화합물 중 적어도 1종을 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 티오프로닌, 페니실라민, 다이머카프롤, 캅토다이암, 퍼설티아민, 파모티딘, 시스테아민, 티아벤다졸, 석시머, 글루타티온, 머캅토피루베이트, 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 중 적어도 1종을 포함한다.
일 양상에서, 본 명세서에는 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
여기서 귀보호제는 하기 구조식 (I)의 티오퓨린 또는 티오퓨린 유도체, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다:
Figure pct00018
식 중,
X1은 S 또는 SR10이고;
Figure pct00019
는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
Figure pct00020
가 단일 결합인 경우, X1은 SR10이고,
Figure pct00021
가 이중 결합인 경우, X1은 S이며;
R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 아민, 하이드록실, 이민, 아마이드, 사이아노, 아이소사이아노, 카보닐, 카복실, 카복스아마이드, 치환된 또는 비치환된 아민 알킬설폰일, 치환된 또는 비치환된 아민 아릴설폰일, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로알킬, 나이트릴, 아미딘, 아세탈, 케탈, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 아지리딘, 카바메이트, 이미드, 유레아 또는 티오유레아이다.
일부 실시형태에서, R7은 -NH2이다.
일부 실시형태에서,
Figure pct00022
는 이중 결합이고, X1은 S이다.
일부 실시형태에서, R8은 수소이다.
일부 실시형태에서, R9는 수소, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, 티오퓨린 또는 티오퓨린 유도체는
Figure pct00023
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일 양상에서, 본 명세서에는 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
여기서 귀보호제는 하기 구조식 (II-A) 또는 (II-B)의 티오유레아, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다:
Figure pct00024
식 중,
X4는 결합, -O-, -S- 또는 -C-R21이고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 아민, 하이드록실, 이민, 아마이드, 사이아노, 아이소사이아노, 카보닐, 카복실, 카복스아마이드, 치환된 또는 비치환된 아민 알킬설폰일, 치환된 또는 비치환된 아민 아릴설폰일, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로알킬, 나이트릴, 아미딘, 아세탈, 케탈, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 아지리딘, 카바메이트, 이미드, 유레아 또는 티오유레아이거나, R1과 R2; 또는 R2와 R3은 함께 취해져서 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 4 내지 8개의 고리원을 갖는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4, R5 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 이민, 치환된 또는 비치환된 아민, 아마이드, 사이아노, 아이소사이아노, 카보닐, 카복실, 카복스아마이드, 치환된 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환된 또는 비치환된 아릴설폰일, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로알킬, 나이트릴, 아미딘, 아세탈, 케탈, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 아지리딘, 카바메이트, 이미드, 유레아 또는 티오유레아이거나, R4와 R21은 함께 결합되어 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 4 내지 8개의 고리원을 갖는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
일부 실시형태에서, 티오유레아는 구조식 (II-A) 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 갖는다.
일부 실시형태에서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다.
일부 실시형태에서, R3은 수소이다.
일부 실시형태에서, 티오유레아는 구조식 (II-B) 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 갖는다.
일부 실시형태에서, X4는 -C-R21이고, R21은 수소이다.
일부 실시형태에서, R4는 -NH2 또는 수소이고, R5는 수소이다.
일부 실시형태에서, 티오유레아는
Figure pct00025
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이고, 여기서 n은 0 내지 6의 정수이다.
일부 실시형태에서, 티오유레아는
Figure pct00026
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일 양상에서, 본 명세서에는 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
귀보호제는 하기 구조식 (III)의 티오우라실 또는 티오우라실 유도체, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다:
Figure pct00027
식 중,
X2는 S 또는 SR11이고;
Figure pct00028
는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
Figure pct00029
가 단일 결합인 경우, X2는 SR11이고,
Figure pct00030
가 이중 결합인 경우, X2는 S이며;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 이민, 치환된 또는 비치환된 아민, 하이드록실, 아마이드, 사이아노, 아이소사이아노, 카보닐, 카복실, 카복스아마이드, 치환된 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환된 또는 비치환된 아릴설폰일, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 에스터, 헤테로알킬, 나이트릴, 아미딘, 아세탈, 케탈, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 아지리딘, 카바메이트, 이미드, 유레아 또는 티오유레아이다.
일부 실시형태에서,
Figure pct00031
는 이중 결합이고, X2는 S이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실은
Figure pct00032
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실 유도체는
Figure pct00033
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 티오아마이드는
Figure pct00034
또는 이의 호변이성질체, 전구약물 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일 양상에서, 본 명세서에는 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
여기서 귀보호제는 하기 구조식 (IV)의 티오피리미딘, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다:
Figure pct00035
식 중,
X3은 S 또는 SR16이고;
Figure pct00036
는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
Figure pct00037
가 단일 결합인 경우, X3은 SR16이고,
Figure pct00038
가 이중 결합인 경우, X3은 S이고;
R16, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 이민, 치환된 또는 비치환된 아민, 하이드록실, 아마이드, 사이아노, 아이소사이아노, 카보닐, 카복실, 카복스아마이드, 치환된 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환된 또는 비치환된 아릴설폰일, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 에스터, 헤테로알킬, 나이트릴, 아미딘, 아세탈, 케탈, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 아지리딘, 카바메이트, 이미드, 유레아 또는 티오유레아이다.
일부 실시형태에서, R20은 -NH2이다.
일부 실시형태에서,
Figure pct00039
는 이중 결합이고, X3은 S이다.
일부 실시형태에서, R16, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, -NH2, 하이드록실 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, 티오피리미딘은
Figure pct00040
또는 이의 호변이성질체, 전구약물 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 6-페닐-2-티오우라실, 6-프로필-2-티오우라실, 6-티오-2-데옥시구아노신, 6-티오구아닌, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아노신 또는 6-메톡시메틸-2-티오우라실 또는 5-카복시-2-티오우라실 또는 이들의 조합물이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 단일 투여 후 적어도 1일의 기간 동안 귀보호제의 지속적 방출을 제공한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 단일 투여 후 적어도 5일의 기간 동안 귀보호제의 지속적 방출을 제공한다.
일부 실시형태에서, 약물-유도 귀독성은 청력 손실을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약물-유도 귀독성은 화학요법-유도 귀독성이다.
일부 실시형태에서, 화학요법-유도 귀독성은 백금계 화학치료제, 비스-플라틴에이트, 빈크리스틴, 아미노글리코시드, 항생제, 마크롤라이드 항생제, 이뇨제 또는 살리실레이트 또는 이들의 조합물에 의해서 유발된다.
일부 실시형태에서, 백금계 화학치료제는 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥시플라틴 또는 이들의 조합물이다.
일부 실시형태에서, 화학치료제는 제1차 치료, 일차 치료 또는 보조 치료이다.
일부 실시형태에서, 방법은 수술, 방사선 요법, 골수 이식 또는 이들의 조합을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 겔 또는 점성 제제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 겔은 열가역적 겔이다.
일부 실시형태에서, 겔은 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체 약 14wt% 내지 약 18wt%를 포함한다.
일부 실시형태에서, 겔은 약 15,000cP 내지 약 3,000,000cP의 겔화 점도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 1종의 점도 조절제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 적어도 1종의 점도 조절제는 이산화규소, 포비돈, 카보머, 폴록사머 또는 이들의 조합물이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 19℃ 내지 약 42℃의 겔화 온도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 100mOsm/ℓ 내지 약 1000mOsm/ℓ의 삼투압농도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 7.0 내지 약 8.0의 pH를 갖는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 중간쇄 지방산을 포함하는 트라이글리세리드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 중간쇄 지방산은 포화 중간쇄 지방산, 불포화 중간쇄 지방산 또는 이들의 임의의 조합물이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 약 50중량%의 트라이글리세리드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 다중미립자이다. 일부 실시형태에서, 귀보호제는 본질적으로 마이크론화된 입자의 형태이다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 본질적으로 조성물 중에 용해된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 항산화제, 점막접착제, 침투 향상제, 보존제, 증점제, 점도 조절제, 킬레이트제, 항미생물제, 염료, 콜레스테롤, 귀보호제의 방출 속도를 증가시키는 부형제 또는 귀보호제의 방출 속도를 증가시키는 부형제 또는 이들의 임의의 조합물을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 하기 화합물이 아니다:
Figure pct00041
.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 하기 화학식 (V)의 화합물이 아니다:
Figure pct00042
식 중, A는 5 내지 7원 아릴, 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 및 귀독성 약물은 동시에, 대략적으로 동시에 또는 순차적으로, 임의의 순서로 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 및 귀독성 약물은 순차적으로 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 귀독성 약물 전에 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 귀독성 약물 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 귀독성 약물 적어도 1일 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 귀독성 약물 적어도 7일 후에 투여된다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 장관 경로에 의해서 비경구 경구에 의해서 투여된다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 경구 투여, 주사, 국소 투여, 설하 투여, 협측 투여, 경피 투여 또는 경점막 투여를 위해서 제형화된다. 일부 실시형태에서, 조성물은 주사에 의한 투여를 위해서 제형화된다. 일부 실시형태에서, 주사는 데포 주사이다. 일부 실시형태에서, 귀보호제는 고실내 투여용으로 제형화된다.
일부 실시형태에서, 귀보호제의 농도는 약 0.1μM 내지 약 100μM, 약 1μM 내지 약 100μM, 약 10μM 내지 약 100μM 또는 약 50μM 내지 약 100μM의 범위이다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 농도는 적어도 또는 약 0.001μM, 0.005μM, 0.01μM, 0.05μM, 0.10μM, 0.5μM, 1μM, 5μM, 10μM, 20μM, 30μM, 40μM, 50μM, 60μM, 70μM, 80μM, 90μM, 100μM, 120μM, 140μM, 160μM, 180μM, 200μM 또는 200μM 초과이다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 농도는 약 0.1mM 내지 약 100mM, 약 1mM 내지 약 100mM, 약 10mM 내지 약 100mM 또는 약 50mM 내지 약 100mM의 범위이다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 농도는 적어도 또는 약 0.001mM, 0.005mM, 0.01mM, 0.05mM, 0.10mM, 0.5mM, 1mM, 5mM, 10mM, 20mM, 30mM, 40mM, 50mM, 60mM, 70mM, 80mM, 90mM, 100mM, 120mM, 140mM, 160mM, 180mM, 200mM 또는 200mM 초과이다.
일 양상에서, 본 명세서에는 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게
1. 귀보호제; 및
2. 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
귀보호제는 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 중 적어도 1종을 포함하고,
귀보호제는 약 20℃에서 시스플라틴과 반응시킬 경우 9.30E-09M/s 초과의 2차 반응 속도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 이 반응은 약 1mM 시스플라틴 및 1mM의 본 명세서에 개시된 화합물의 농도에서 측정된다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게
(iii) 귀보호제; 및
(iv) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
귀보호제는 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 중 적어도 1종을 포함하고,
귀보호제는 시스플라틴과 반응할 때 적어도 약 0.001의 속도 상수(k)를 갖는다.
또 다른 양상에서, 본 명세서에는 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
귀보호제는 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 중 적어도 1종을 포함하고,
귀보호제는 시스플라틴과 반응할 때 적어도 약 0.07의 속도 상수(k)를 갖는다.
일부 실시형태에서, 속도 상수는 약 0.01 내지 약 1.0이다. 일부 실시형태에서, 속도 상수는 약 0.01, 약 0.02, 약 0.03, 약 0.04, 약 0.05, 약 0.06, 약 0.07, 약 0.08, 약 0.09, 약 0.1, 약 0.2, 약 0.3, 약 0.5, 약 0.6, 약 0.7, 약 0.9 또는 약 1.0이다.
일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 수성 NaCl 중의 약 0.9% 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 pH 약 4.0 내지 약 5.0에서 수성 NaCl 중의 약 0.9% 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 pH 약 4.0 내지 약 5.0 및 약 20℃ 내지 약 30℃의 온도에서 수성 NaCl 중의 약 0.9% 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 pH 약 4.0 내지 약 5.0 및 약 25℃의 온도에서 수성 NaCl 중의 약 0.9% 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다.
일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 PBS 중 약 50μM의 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 pH 약 7.0 내지 약 8.0에서 PBS 중 약 50μM의 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 pH 약 7.0 내지 약 8.0 및 약 30℃ 내지 약 40℃의 온도에서 PBS 중 약 50μM의 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다. 일부 실시형태에서, 귀보호제의 속도 상수는 pH 약 7.0 내지 약 8.0 및 약 37℃의 온도에서 PBS 중 약 50μM의 시스플라틴의 시스플라틴 포함 스톡 용액을 사용하여 측정된다.
일 양상에서, 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법이 제공되며, 이 방법은 이를 필요로 하는 대상체에게
(iii) 귀보호제; 및
(iv) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
귀보호제는 하기 구조식 (III)의 티오우라실 또는 티오우라실 유도체, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함한다:
Figure pct00043
식 중,
X2는 S 또는 SR11이고;
Figure pct00044
는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
Figure pct00045
가 단일 결합인 경우, X2는 SR11이고,
Figure pct00046
가 이중 결합인 경우, X2는 S이며;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 이민, 치환된 또는 비치환된 아민, 하이드록실, 아마이드, 사이아노, 아이소사이아노, 카보닐, 카복실, 카복스아마이드, 치환된 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환된 또는 비치환된 아릴설폰일, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 에스터, 헤테로알킬, 나이트릴, 아미딘, 아세탈, 케탈, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 아지리딘, 카바메이트, 이미드, 유레아 또는 티오유레아이다.
일부 실시형태에서,
Figure pct00047
는 이중 결합이고, X2는 S이다.
일부 실시형태에서, R12는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 아릴이다.
일부 실시형태에서, R13은 수소이다.
일부 실시형태에서, R14는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 카복실이다.
일부 실시형태에서, R15는 수소 또는 C1-C6 케톤이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실은
Figure pct00048
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실은
Figure pct00049
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실은
Figure pct00050
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실은
Figure pct00051
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실은
Figure pct00052
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실은
Figure pct00053
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 티오우라실 유도체는
Figure pct00054
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 단일 투여 후 적어도 1일의 기간 동안 귀보호제의 지속적 방출을 제공한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 단일 투여 후 적어도 5일의 기간 동안 귀보호제의 지속적 방출을 제공한다.
일부 실시형태에서, 약물-유도 귀독성은 청력 손실을 포함한다.
일부 실시형태에서, 약물-유도 귀독성은 화학요법-유도 귀독성이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 겔 또는 점성 제제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 겔은 열가역적 겔이다.
일부 실시형태에서, 겔은 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 조성물은 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체 약 14wt% 내지 약 18wt%를 포함한다.
일부 실시형태에서, 겔은 약 15,000cP 내지 약 3,000,000cP의 겔화 점도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 1종의 점도 조절제를 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 적어도 1종의 점도 조절제는 이산화규소, 포비돈, 카보머, 폴록사머 또는 이들의 조합물이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 19℃ 내지 약 42℃의 겔화 온도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 약 100mOsm/ℓ 내지 약 1000mOsm/ℓ의 삼투압농도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 조성물은 중간쇄 지방산을 포함하는 트라이글리세리드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 중간쇄 지방산은 포화 중간쇄 지방산, 불포화 중간쇄 지방산 또는 이들의 임의의 조합물이다.
일부 실시형태에서, 조성물은 적어도 약 50중량%의 트라이글리세리드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 다중미립자이다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 본질적으로 마이크론화된 입자의 형태이다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 본질적으로 조성물 중에 용해된다.
일부 실시형태에서, 조성물은 항산화제, 점막접착제, 침투 향상제, 보존제, 증점제, 점도 조절제, 킬레이트제, 항미생물제, 염료, 콜레스테롤, 귀보호제의 방출 속도를 증가시키는 부형제 또는 귀보호제의 방출 속도를 증가시키는 부형제 또는 이들의 임의의 조합물을 추가로 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 하기 화합물이 아니다:
Figure pct00055
일부 실시형태에서, 귀보호제는 하기 화학식 (V)의 화합물이 아니다:
Figure pct00056
식 중, A는 5 내지 7원 아릴, 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물 및 귀독성 약물은 동시에, 대략적으로 동시에 또는 순차적으로, 임의의 순서로 투여된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 귀독성 약물 적어도 1일 후에 투여된다.
일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 귀독성 약물 적어도 7일 후에 투여된다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 고실내 투여용으로 제형화된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀보호제는 약물-유도 귀독성을 보호한다. 일부 실시형태에서, 귀보호제는 화학요법-유도 귀독성을 보호한다. 일부 실시형태에서, 화학요법-유도 귀독성은 백금계 화학치료제, 비스-플라틴에이트, 빈크리스틴, 아미노글리코시드, 항생제, 마크롤라이드 항생제, 이뇨제 또는 살리실레이트에 의해서 유발된다. 일부 실시형태에서, 백금계 화학치료제는 시스플라틴이다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 화학요법-유도 손상으로부터 유모세포를 보호한다. 일부 실시형태에서, 화학요법-유도 손상은 유모세포 생존, 기능, 생존력, 건강, 성장 또는 이들의 조합에 영향을 미친다. 일부 실시형태에서, 귀보호제는 화학요법-유도 귀독성 이후에 유모세포 생존, 기능, 생존력, 건강, 성장 또는 이들의 조합을 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 95% 초과만큼 개선한다. 일부 실시형태에서, 유모세포 생존은 외유모세포의 생존이다. 일부 실시형태에서, 유모세포 생존은 내유모세포의 생존이다.
일부 실시형태에서, 귀보호제는 화학요법-유도 손상으로부터 지지 세포를 보호한다. 일부 실시형태에서, 화학요법-유도 손상은 지지 세포 생존, 기능, 생존력, 건강, 성장 또는 이들의 조합에 영향을 미친다. 일부 실시형태에서, 귀보호제는 화학요법-유도 귀독성 이후에 지지 세포 생존, 기능, 생존력, 건강, 성장 또는 이들의 조합을 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 95% 초과만큼 개선한다. 일부 실시형태에서, 지지 세포 생존은 외지지 세포의 생존이다. 일부 실시형태에서, 지지 세포 생존은 내지지 세포의 생존이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀보호제는 화학요법-유도 손상으로부터 나선 신경절 신경을 보호한다. 일부 실시형태에서, 화학요법-유도 손상은 나선 신경절 신경 생존, 기능, 생존력, 건강, 성장 또는 이들의 조합에 영향을 미친다. 일부 실시형태에서, 귀보호제는 화학요법-유도 귀독성 이후에 나선 신경절 신경 생존, 기능, 생존력, 건강, 성장 또는 이들의 조합을 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 95% 초과만큼 개선한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀보호제는 나선 신경절 신경을 스트레스로부터 보호한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀보호제는 화학요법-유도 손상으로부터 선조 세포를 보호한다. 일부 실시형태에서, 화학요법-유도 손상은 선조 세포 생존, 기능, 생존력, 건강, 성장 또는 이들의 조합에 영향을 미친다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀보호제는 화학요법-유도 귀독성 이후에 선조 세포 생존, 기능, 생존력, 건강, 성장 또는 이들의 조합을 적어도 또는 약 5%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 또는 95% 초과만큼 개선한다.
귀보호제는 항산화 및/또는 항염증 특성을 가질 수 있다. 귀보호제는 화학치료제, 예컨대, 시스플라틴에 직접 결합할 수 있다.
치료제의 양
일부 실시형태에서, 귀 제형은 약 0.0001% 내지 약 99.9999중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 전구체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형은 약 0.0001% 내지 약 20중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 전구체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형은 약 0.0001% 내지 약 15중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 전구체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형은 약 0.0001% 내지 약 10중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 전구체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형은 약 0.0001% 내지 약 5중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 전구체를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형은 약 0.0001% 내지 약 1중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 전구체를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 99.99중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 99.9중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 99중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 90중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 80중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 70중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 60중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 50중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 40중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 30중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 20중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 15중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 10중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 7중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 5중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 3중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 2중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001% 내지 약 1중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 99.99중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 99.9중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 99중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 90중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 80중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 70중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 60중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 50중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 40중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 30중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 20중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 15중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 10중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 7중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 5중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 3중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 2중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 1중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.1% 내지 약 40중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.1% 내지 약 30중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.10% 내지 약 20중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.10% 내지 약 15중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.10% 내지 약 10중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.10% 내지 약 7중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.10% 내지 약 5중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.10% 내지 약 3중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.10% 내지 약 2중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.10% 내지 약 1중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1% 내지 약 40중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1% 내지 약 30중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1% 내지 약 20중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1% 내지 약 15중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1% 내지 약 10중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1% 내지 약 7중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1% 내지 약 5중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1% 내지 약 3중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1% 내지 약 2중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.0001%, 약 0.0002%, 약 0.0003%, 약 0.0004%, 약 0.0005%, 약 0.0006%, 약 0.0007%, 약 0.0008%, 약 0.0009%, 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%m 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35% 또는 약 40중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.001%, 약 0.002%, 약 0.003%, 약 0.004%, 약 0.005%, 약 0.006%, 약 0.007%, 약 0.008%, 약 0.009%, 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35% 또는 약 40중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.02중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.03중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.04중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.05중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.06중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.07중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.08중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.09중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.1중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.2중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.3중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.4중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.5중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.6중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.7중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.8중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.9중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 2중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 3중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 4중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 5중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 6중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 7중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 8중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 9중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 10중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 11중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 12중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 13중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 14중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 15중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 16중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 17중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 18중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 19중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 20중량%의 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염을 포함한다.
장치
또한 본 명세서에 개시된 약제학적 제형 및 조성물의 전달을 위해 또는 대안적으로는 본 명세서에 개시된 귀 제형의 기능을 측정하거나 또는 감시하기 위한 장치의 사용을 고려한다. 예를 들어, 일 실시형태에서 펌프, 삼투 장치 또는 약제학적 제형 또는 제형을 기계적으로 전달하는 다른 수단을 본 명세서에 개시된 약제학적 제형의 전달을 위해 사용한다. 선택적으로 저장 장치를 약제학적 약물 전달 장치와 함께 사용하여, 약물 전달 장치와 함께 귀 구조물의 내부에 또는 외부에 존재시킨다.
청력, 균형 또는 다른 귀 장애를 모니터링하거나 감시하기 위한 기계 장치 또는 영상 장치를 사용하는 것을 다른 실시형태로 고려한다. 예를 들어, 자기 공명 영상(MRI) 장치를 특히 실시형태의 범주에 고려하는데, 여기서 MRI 장치(예를 들어, 3 Tesla MRI 장치)는 메니에르병의 진행을 평가하고 이후 본 명세서에 개시된 약제학적 제형을 사용하여 치료할 수 있다. 문헌[Carfrae et al. Laryngoscope 118:501-505 (March 2008)] 참조. 전신 스캐너 또는 대안적으로 두개골 스캐너가 고려될 뿐만 아니라 선택적으로 MRI 스캐닝에서 보다 높은 해상도(인간의 경우 7테슬라, 8테슬라, 9.5테슬라 또는 11테슬라)가 사용된다.
귀 제형의 시각화
본 명세서에는 염료(예를 들어, 트립판 블루 염료, 에반스 블루 염료 등) 또는 다른 추적자 화합물을 포함하는 귀 제형을 제공한다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물에 귀-사용성 염료를 첨가하는 것은 귀(설치류 귀 및/또는 인간 귀)에 투여된 임의의 투여된 제형 또는 조성물의 시각화에 도움이 된다. 특정 실시형태에서, 염료 또는 다른 추적자 화합물을 포함하는 귀 제형 또는 조성물은 내림프 및/또는 외림프에서의 약물 농도를 모니터링하기 위해 현재 동물 모델에서 사용되고 있는 침습성 절차에 대한 필요성을 없애준다.
일부 예에서, 고실내 주사는 전문가가 필요하고, 이러한 제형 또는 조성물은 전달되는 의약의 효능을 극대화하기 위해 귀의 특정 부위에 전달될 것이 요구된다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 조성물에 대한 시각화 기법은 의약이 적절한 위치에 적용되도록 투여 부위(예를 들어, 정원창)를 시각화할 수 있다. 일부 예에서, 염료를 포함하는 제형 또는 조성물은 귀(예를 들어, 인간 귀)에 제형을 투여하는 동안 제형 또는 조성물의 시각화를 가능하게 하여, 의약이 의도된 부위에 전달될 것을 보장하고, 제형 또는 조성물의 정확하지 않은 배치로 인한 임의의 합병증을 피하게 한다. 염료 함유는 적용 시 제형 또는 조성물의 시각화를 향상시키는 데 도움이 되고, 추가적인 개입 없이 투여 후 제형 또는 조성물의 위치를 시각적으로 검사하는 능력은, 동물 모델 및/또는 인간 시험에서 고실내 치료제를 시험하기 위해 현재 이용 가능한 방법보다 진보됨을 나타낸다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 조성물과 상용성인 염료는 에반스 블루(예를 들어, 귀 제형 전체 중량의 0.5중량%), 메틸렌 블루(예를 들어, 귀 제형 전체 중량의 1중량%), 이소설판 불루(예를 들어, 귀 제형 전체 중량의 1중량%), 트립판 블루(예를 들어, 귀 제형 전체 중량의 0.15중량%) 및/또는 인도사이아닌 그린(예를 들어, 25㎎/바이알)을 포함한다. 다른 통상의 염료, 예를 들어, FD&C 레드 40, FD&C 레드 3, FD&C 옐로우 5, FD&C 옐로우 6, FD&C 블루 1, FD&C 블루 2, FD&C 그린 3, 형광 염료(예를 들어, 플루오레세인 이소티오시아네이트, 로다민, Alexa Fluors, DyLight Fluors 등) 및/또는 비침습성 영상기법, 예컨대, MRI, CAT 스캔, PET 스캔 등과 함께 시각화 가능한 염료(예를 들어, 라돌리늄계 MRI 염료, 아이오딘계 염료, 바륨계 염료 등)이 또한 본 명세서에 기재된 임의의 귀 제형 또는 조성물에서 사용하는 것이 고려된다. 본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 조성물과 상용성인 다른 염료는 시그마-알드리치사(Sigma-Aldrich) 카탈로그의 염료 항목에 열거되어 있다(이러한 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 포함됨). 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 귀 제형 또는 조성물에서 염료의 농도는 본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 조성물의 전체 중량 및/또는 부피의 2% 미만, 1.5% 미만, 1% 미만, 0.5% 미만, 0.25% 미만, 0.1% 미만 또는 100ppm 미만이다.
염료를 포함하는 이러한 귀-사용성 제형 또는 조성물의 일부 실시형태에서, 염료를 포함하는 제어 방출형 귀 제형 또는 조성물을 귀에서 시각화하는 능력은 인간에 사용하기 적합한 고실내 귀 제형 또는 조성물의 개발에 적용할 수 있는 적합한 시험 방법에 대한 오래 지속된 필요성을 충족시킨다. 염료를 포함하는 이러한 귀-상용성 제형 또는 조성물의 일부 실시형태에서, 염료를 포함하는 제어 방출형 귀 제형 또는 조성물을 시각화하는 능력은 본 명세서에 기재된 임의의 귀 제형을 인간 임상 시험에서 시험하는 것을 가능하게 한다.
일반적인 멸균 방법
내이의 환경은 격리된 환경이다. 내림프 및 외림프는 정적 유체이고, 순환계와 인접하여 접촉되지 않는다. 혈액-내림프 장벽 및 혈액-외림프 장벽을 포함하는, 혈액-미로-장벽(blood-labyrinth-barrier: BLB)은 미로 공간(즉, 전정 및 달팽이관 공간) 내의 전문화된 상피 세포들 사이의 치밀 접합부(tight junction)로 이루어진다. BLB의 존재로 인해 내이의 격리된 미세환경으로 활성제를 전달하는 것이 제한된다. 귀 유모세포는 내림프액 또는 외림프액에 침액되고, 유모세포의 기능을 위해 칼륨 이온의 달팽이관 재순환이 중요하다. 내이가 감염되는 경우, (예를 들어, 미생물 감염에 대한 반응으로) 백혈구 및/또는 면역글로불린이 내림프 및/또는 외림프로 유입되고, 이러한 백혈구 및/또는 면역글로불린의 유입으로 인해 내이 유체의 미세한 이온 조성이 전복된다. 일부 예에서, 내이의 유체의 이온 조성 변화는 청력 손실, 청각 구조물의 골화 및/또는 균형감 상실을 초래한다. 일부 예에서, 극소량의 발열원 및/또는 미생물이더라도 내이의 격리된 미세환경에서 감염 및 이와 관련된 생리학적 변화를 촉발시킬 수 있다.
일 양상에서, 본 명세서에는 엄격한 멸균 요건으로 멸균되어, 중이 및/또는 내이에 투여하기에 적합한 귀 제형 또는 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 귀 상용성 조성물이다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 발열원 및/또는 미생물이 실질적으로 없다.
본 명세서에 기재된 귀 장애를 개선 또는 완화시키는 귀 제형 또는 조성물이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에는 상기 귀 제형 또는 조성물의 투여를 포함하는 방법이 추가로 제공된다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 멸균된다. 인간에게 사용하기 위한 본 명세서에 개시된 약제학적 조성물의 멸균 수단 및 방법이 본 명세서에 기재된 실시형태에 포함된다. 이러한 목적은 감염 유발 미생물을 비교적 함유하지 않는 안전한 약제학적 제품을 제공하는 것이다. 미국 식품의약국은 전체가 본 명세서에 참조에 의해 포함된 http://www.fda.gov/cder/guidance/5882fnl.htm에서 입수 가능한 간행물 "Guidance for Industry: Sterile Drug Products Produced by Aseptic Processing"의 규제 지침에 제공되어 있다. 내이 치료를 위한 안전한 약제학적 제품에 대해 입수 가능한 구체적인 지침이 없다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 멸균은 제품 또는 포장재에 존재하는 미생물을 파괴하거나 제거하는 데 이용된 공정을 의미한다. 물체 및 제형 또는 조성물의 멸균에 사용 가능한 임의의 적합한 방법이 사용된다. 미생물의 불활성화에 사용 가능한 방법은 극도의 열, 치명적인 화학물질 또는 감마 방사선의 적용을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 귀 치료 제형의 제조 방법이며, 이 방법은 제형을 가열 멸균, 화학적 멸균, 방사선 멸균 및 여과 멸균으로부터 선택된 멸균 방법으로 처리하는 단계를 포함한다. 사용되는 방법은 주로 멸균될 장치 또는 조성물의 성질에 의해 좌우된다. 많은 멸균 방법의 상세한 설명은 Lippincott, Williams 및 Wilkins에 의해 공개되었고, 본 발명 주제와 관련하여 참조에 의해 포함된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]의 제40장에 제공되어 있다.
열에 의한 멸균
많은 방법이 극한의 열의 적용에 의한 멸균을 위해 이용될 수 있다. 한 방법은 포화된 증기 오토클레이브(autoclave)의 사용을 통한 것이다. 이 방법에서, 적어도 121℃의 온도에서 포화된 증기는 멸균될 물체와 접촉한다. 열은 멸균될 물체의 경우 미생물에 직접적으로 전달되거나, 멸균될 수성 용액의 대부분을 가열함으로써 미생물에 간접적으로 전달된다. 이 방법은 멸균 공정에서 유연성, 안전성 및 경제성을 허용하기 때문에 널리 실시된다.
건열(dry heat) 멸균은 미생물을 사멸시키고 승온에서 발열원제거(depyrogenation)를 수행하는 데 사용되는 방법이다. 이 공정은 HEPA-여과된 미생물 무함유 공기를 멸균 공정 동안 적어도 130℃내지 180℃의 온도까지 가열하고, 발열원제거 공정 동안 적어도 230℃ 내지 250℃의 온도까지 가열하는 데 적합한 장치 내에서 일어난다. 농축 또는 분말 제형을 재구성하기 위한 물을 또한 오토클레이브에 의해서 멸균한다.
화학적 멸균
화학적 멸균법은 극열 멸균을 견디지 못하는 제품을 위한 대안이다. 이 방법에서, 살균 특성을 갖는 각종 기체 및 증기, 예컨대, 에틸렌 옥사이드, 이산화염소, 폼알데하이드 또는 오존을 항-아포토시스제로서 사용한다. 에틸렌 옥사이드의 살균 활성은, 예를 들어, 반응성 알킬화제로서 작용하는 능력에서 생기는 것이다. 따라서, 멸균 과정은 에틸렌 옥사이드 증기를 멸균될 생성물과 직접 접촉시켜야 한다.
방사선 멸균
방사선 멸균의 하나의 장점은 열 분해 또는 다른 손상 없이 여러 유형의 생성물을 멸균할 수 있다는 것이다. 일반적으로 사용되는 방사선은 베타 방사선이거나 또는 대안적으로 60Co 유래의 감마 방사선이다. 감마 방사선은 침투 능력으로 인해 용액, 조성물 및 불균질 혼합물을 포함하는 다수의 생성물 유형의 멸균에서 사용 가능하다. 조사의 살균 효과는 생물학적 거대분자와 감마 방사선의 상호작용으로 생긴다. 이러한 상호작용은 하전된 종과 유리 라디칼을 생성시킨다. 재배열 및 가교 과정과 같은 후속 화학 반응으로 이들 생물학적 거대분자의 정상 기능이 상실된다. 또한, 본 명세서에 개시된 제형을 선택적으로 베타 방사선을 이용하여 멸균한다.
여과
여과 멸균은 용액으로부터 미생물을 제거하지만 박멸시키지는 않기 위해 사용되는 방법이다. 막 필터를 사용하여 감열성 용액을 여과시킨다. 이러한 필터는 혼합 셀룰로스 에스터(MCE), 폴리바이닐리덴 플루오라이드(PVF; PVDF로도 알려져 있음) 또는 폴리테트라플루오로에틸렌(PTFE)의 얇고, 강한 균질한 중합체이고, 기공 크기가 0.1 내지 0.22㎛이다. 다양한 특성의 용액을 선택적으로 상이한 필터막을 이용하여 여과한다. 예를 들어, PVF 및 PTFE 막은 유기 용매를 여과하는 데 매우 적합한 반면, 수용액은 PVF 또는 MCE 막을 통해 여과된다. 주사기에 부착되는 일회용의 필터에서부터 제조 시설에서 사용하기 위한 상업적 규모의 필터에 이르기까지 여러 규모에서 사용하기 위한 필터 장치가 입수 가능하다. 막 필터는 오토클레이브 또는 화학적 멸균에 의해 멸균한다. 막 필터 시스템의 인증은 표준 프로토콜(문헌[Microbiological Evaluation of Filters for Sterilizing Liquids, Vol 4, No. 3. Washington, D.C: Health Industry Manufacturers Association, 1981])에 따라 실시하며, 기지량(약 107/cm2)의 예외적으로 작은 미생물, 예컨대, 브레분디모나스 디미누타(Brevundimonas diminuta)(ATCC 19146)로 막 필터를 시험감염시키는 것을 포함한다.
선택적으로 약제학적 제형을 막 필터에 통과시켜 멸균한다. 일부 실시형태에서, 나노입자(미국 특허 제6,139,870호) 또는 다층 소포(문헌[Richard et al., International Journal of Pharmaceutics (2006), 312(1-2):144-50])를 포함하는 제형 또는 조성물을 그 유기 구조를 파괴하지 않고 0.22㎛ 필터를 통해 여과하여 멸균시킨다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 방법은 필터 멸균에 의해 제형 또는 조성물(또는 이의 성분)을 멸균하는 것을 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 입자를 포함하며, 여기서 입자 제형 또는 조성물은 여과 멸균에 적합하다. 추가의 실시형태에서, 상기 입자 제형 또는 조성물은 크기가 300㎚ 미만, 200㎚ 미만, 100㎚ 미만인 입자를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 입자 제형 또는 조성물을 포함하며, 여기서 입자의 멸균은 전구체 성분 용액의 멸균 여과에 의해 보장된다. 또 다른 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 입자 제형 또는 조성물을 포함하며, 여기서 입자 제형 또는 조성물의 멸균은 저온 멸균 여과에 의해 보장된다. 추가의 실시형태에서, 상기 저온 멸균 여과는 0 내지 30℃ 또는 0 내지 20℃ 또는 0 내지 10℃ 또는 10 내지 20℃ 또는 20 내지 30℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 실시형태는 입자 제형 또는 조성물을 함유하는 수성 용액을 저온에서 멸균 필터를 통해 여과시키는 단계; 멸균 용액을 동결건조시키는 단계; 및 투여 전에 멸균수로 입자 제형 또는 조성물을 재구성하는 단계를 포함하는, 귀 허용 가능한 입자 제형 또는 조성물의 제조 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 미분된 활성 약제학적 성분을 함유하는 단일 바이알 제형 중의 현탁액으로서 제조된다. 단일 바이알 제형은 멸균 폴록사머 용액을 멸균 미분된 활성 성분(예를 들어, 케타민)과 무균적으로 혼합하고, 제형을 멸균 약제학적 용기로 옮김으로써 제조된다. 일부 실시형태에서, 현탁액으로서 본 명세서에 기재된 제형을 함유하는 단일 바이알은 분배 및/또는 투여 전에 재현탁된다.
특정 실시형태에서, 여과 및/또는 충전 절차는 본 명세서에 기재된 제형의 겔 온도(Tgel)보다 약 5℃ 더 낮은 온도에서 수행되고, 연동 펌프를 사용하여 적당한 시간 이내에 여과되도록 100cP의 이론 값 미만의 점도로 수행된다.
또 다른 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 나노입자 제형 또는 조성물을 포함하며, 여기서 나노입자 제형 또는 조성물은 여과 멸균에 적합하다. 추가의 실시형태에서, 나노입자 제형 또는 조성물은 크기가 300㎚ 미만, 200㎚ 미만 또는 100㎚ 미만인 나노입자를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 미소구체 제형 또는 조성물을 포함하며, 여기서 미소구체의 멸균은 전구체 유기 용액 및 수성 용액의 멸균 여과에 의해 보장된다. 또 다른 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물의 멸균은 저온 멸균 여과에 의해서 보장된다. 추가의 실시형태에서, 저온 멸균 여과는 0 내지 30℃ 또는 0 내지 20℃ 또는 0 내지 10℃ 또는 10 내지 20℃ 또는 20 내지 30℃의 온도에서 수행된다. 또 다른 실시형태는 열가역적 겔 성분을 함유하는 수성 용액을 저온에서 멸균 필터를 통해 여과시키는 단계; 멸균 용액을 동결건조시키는 단계; 및 투여 전에 멸균수로 열가역적 겔 제형을 재구성하는 단계를 포함하는, 귀 허용 가능한 입자 제형 또는 조성물의 제조 방법을 제공한다.
특정 실시형태에서, 활성 성분은 적합한 비히클(예를 들어, 완충제)에 용해되고, (예를 들어, 열 처리, 여과, 감마 방사선에 의해) 별도로 멸균되고, 남은 부형제는 적합한 방법(예를 들어, 부형제의 냉각된 혼합물의 여과 및/또는 방사선조사)에 의해 별도의 단계에서 멸균되고; 그 후, 별도로 멸균된 2개의 용액은 무균적으로 혼합되어 최종 귀 제형 또는 조성물을 제공한다.
일부 예에서, 통상적으로 이용되는 멸균 방법(예를 들어, (예를 들어, 오토클레이브에서의) 열 처리, 감마 조사, 여과)은 제형 또는 조성물에서 치료제의 비가역적 분해를 유발한다.
일부 예에서, 통상적으로 이용되는 멸균 방법(예를 들어, (예를 들어, 오토클레이브에서의) 열 처리, 감마 조사, 여과)은 제형에서 중합체 성분(예를 들어, 열경화성, 겔화 또는 점막접착성 중합체 성분)의 비가역적 분해를 유발한다. 일부 예에서, 막(예를 들어, 0.2μM 막)을 통한 여과로 귀 제형을 멸균시키는 것은, 제형이 여과 과정에서 겔화되는 틱소트로픽 중합체를 포함하는 경우에는 가능하지 않다.
따라서, 본 명세서은 멸균 공정 동안 중합체 성분(예를 들어, 열경화성 및/또는 겔화 및/또는 점막점착성 중합체 성분) 및/또는 치료제의 분해를 방지하는 귀 제형의 멸균 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 활성제의 분해는 완충제 성분을 위한 특정 pH 범위 및 제형 중의 겔화제의 특정 비율의 사용을 통해 감소되거나 제거된다. 일부 실시형태에서, 적절한 겔화제 및/또는 열경화성 중합체의 선택은 여과에 의한 본 명세서에 기재된 제형의 멸균을 가능하게 한다. 일부 실시형태에서, 제형을 위한 특정 pH 범위와 함께 적절한 열경화성 중합체 및 적절한 공중합체(예를 들어, 겔화제)의 사용은 치료제 또는 중합체 부형제를 실질적으로 분해하지 않으면서 기재된 제형의 고온 멸균을 가능하게 한다. 본 명세서에서 제공된 멸균 방법의 장점은 일부 예에서 제형이 멸균 단계 동안 활성제 및/또는 부형제 및/또는 중합체 성분의 임의의 손실 없이 오토클레이빙(autoclaving)을 통한 최종 멸균으로 처리되고 미생물 및/또는 발열원을 실질적으로 함유하지 않게 된다는 것이다.
미생물
본 명세서에 기재된 귀 장애를 개선 또는 완화시키는 귀 제형 또는 조성물이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에는 상기 귀 제형 또는 조성물의 투여를 포함하는 방법이 추가로 제공된다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 미생물이 실질적으로 존재하지 않는다. 허용 가능한 멸균 수준은 치료적으로 허용 가능한 귀 제형 또는 조성물을 규정하는 적용 가능한 기준, 비제한적인 예로 서 미국 약전 <1111>장(이하 참조)을 포함하는 기준에 기초한다. 예를 들어, 허용 가능한 멸균 수준은 제형 또는 조성물 1그램당 약 10 집락 형성 단위(cfu), 제형 또는 조성물 1그램당 약 50cfu, 제형 또는 조성물 1그램당 약 100cfu, 제형 또는 조성물 1그램당 약 500cfu 또는 제형 또는 조성물 1그램당 약 1000cfu를 포함한다. 또한, 허용 가능한 멸균 수준은 허용 가능하지 않은 특정 미생물제의 배제를 포함한다. 예를 들어, 허용 가능하지 않은 특정 미생물제는 에쉐리키아 콜라이(Escherichia coli)(이. 콜라이(E. coli)), 살모넬라종, 슈도모나스 애루지노사(Pseudomonas aeruginosa)(피, 애루지노사(P. aeruginosa)) 및/또는 다른 특정 미생물제를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
귀 제형의 멸균은 미국 약전 <61>, <62> 및 <71> 장에 따른 멸균 보증 프로그램으로 확인한다. 멸균 보증 품질 제어, 품질 보증 및 인증 과정의 주요 부분은 멸균 시험법이다. 단지 예로서, 멸균 시험은 2가지 방법에 의해서 수행된다. 첫 번째 방법은, 시험될 제형의 샘플을 성장 배지에 첨가하고, 최대 21일 동안 인큐베이션시키는 직접 접종법이다. 성장 배지의 탁도가 오염도를 나타낸다. 이 방법의 단점은, 대량 물질의 샘플링 크기가 작아 감도가 떨어진다는 것과, 육안 관찰에 기초하여 미생물 성장을 검출해야 하는 것 등을 포함한다. 다른 방법은 막 여과 멸균 시험이다. 이 방법에서, 소형 막 필터지를 통해 일정 부피의 생성물을 통과시킨다. 그 다음 필터지를 배지에 놓아 미생물 성장을 촉진시킨다. 이 방법의 장점은 벌크 생성물이 샘플링되기 때문에 감도가 더 높다는 것이다. 상업적으로 입수 가능한 Millipore Steritest 멸균 시험 시스템을 선택적으로 막 여과 멸균 시험에 의한 결정을 위해서 사용한다. 크림 및 연고의 여과 시험을 위해서, Steritest 필터 시스템 TLHVSL210번을 사용한다. 에멀션 또는 점성 제품의 여과 시험을 위해서, Steritest 필터 시스템 TLAREM210 또는 TDAREM210번을 사용한다. 사전 충전된 주사기의 여과 시험을 위해서, Steritest 필터 시스템 TTHASY210번을 사용한다. 에어로졸 또는 발포체로서 분배되는 재료의 여과 시험을 위해서, Steritest 필터 시스템 TTHVA210번을 사용한다. 앰플 또는 바이알 중의 가용성 분말의 여과 시험을 위해서, Steritest 필터 시스템 TTHADA210번 또는 TTHADV210번을 사용한다.
이, 콜라이 및 살모넬라 시험은 30 내지 35℃에서 24 내지 72 시간 동안 인큐베이션된 락토스 브로쓰의 사용, 18 내지 24시간 동안 맥콘키 및/또는 EMB 한천에서의 인큐베이션 및/또는 Rappaport 배지의 사용을 포함한다. 피. 애루지노사 검출 시험은 NAC 한천의 사용을 포함한다. 미국 약전 <62>장은 허용 가능하지 않은 특정 미생물에 대한 시험 절차를 추가로 설명한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 임의의 귀 제형 또는 조성물은 제형 1그램당 미생물제를 약 60 집락 형성 단위(CFU) 미만, 약 50 집락 형성 단위 미만, 약 40 집락 형성 단위 미만 또는 약 30 집락 형성 단위 미만으로 갖는다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 제형 또는 조성물을 내림프액 및/또는 외림프액과 등장성이 되도록 제형화한다.
내독소
본 명세서에 기재된 귀 장애를 개선 또는 완화시키는 귀 제형 또는 조성물이 본 명세서에 제공된다. 본 명세서에는 상기 귀 제형 또는 조성물의 투여를 포함하는 방법이 추가로 제공된다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 내독소가 실질적으로 없다. 멸균 공정의 추가 양상은 미생물의 사멸로부터 유래된 부산물(이하 "산물")을 제거하는 것이다. 발열원 제거 공정은 샘플로부터 발열원을 제거하는 것이다. 발열원은 면역 반응을 유도하는 내독소 또는 외독소이다. 내독소의 예는 그람 음성 박테리아의 세포벽에서 발견되는 리포다당류(LPS) 분자이다. 오토클레이브 처리 또는 에틸렌 옥사이드를 사용한 처리와 같은 멸균 절차로 박테리아를 사멸시키는 동안, LPS 잔류물이 패혈성 쇼크와 같은 염증전 면역 반응을 유도한다. 내독소의 분자 크기는 매우 다양하기 때문에, 내독소의 존재는 "내독소 단위"(EU)로 표현된다. 1EU는 이. 콜라이 LPS 100피코그램에 해당한다. 인간은 체중 1kg당 5EU 정도로 작은 반응을 발생시킬 수 있다. 멸균도는 당업계에 인식되는 임의의 단위로 표현된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 제형 또는 조성물은 통상적으로 허용 가능한 내독소 수준(예를 들어, 대상체의 체중 1kg당 5EU)과 비교하여 내독소를 더 낮은 수준(예를 들어, 대상체의 체중 1kg당 4EU 미만)으로 함유한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 대상체 체중 1kg당 약 5EU 미만이다. 다른 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 대상체 체중 1kg당 약 4EU 미만이다. 추가 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 대상체 체중 1kg당 약 3EU 미만이다. 추가 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 대상체 체중 1kg당 약 2EU 미만이다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 제형 1kg당 약 5EU 미만이다. 다른 실시형태에서, 귀 치료 제형 또는 조성물은 제형 1kg당 약 4EU 미만이다. 추가 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 제형 1kg당 약 3EU 미만이다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 제품 1kg당 약 5EU 미만이다. 다른 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 제품 1kg당 약 1EU 미만이다. 추가 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 제품 1kg당 약 0.2EU 미만이다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 장치 또는 제품 1g당 약 5EU 미만이다. 다른 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 장치 또는 제품 1g당 약 4EU 미만이다. 추가 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 장치 또는 제품 1g당 약 3EU 미만이다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 장치 또는 제품 1㎎당 약 5EU 미만이다. 다른 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 장치 또는 제품 1㎎당 약 4EU 미만이다. 추가 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 장치 또는 제품 1㎎당 약 3EU 미만이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 제형 또는 조성물 1㎖당 약 1 내지 약 5EU를 함유한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 제형 또는 조성물 1㎖당 약 2 내지 약 5EU, 제형 또는 조성물 1㎖당 약 3 내지 약 5EU 또는 제형 또는 조성물 1㎖당 약 4 내지 약 5EU를 함유한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 통상적으로 허용 가능한 내독소 수준(예를 들어, 제형 또는 조성물 1 ㎖당 0.5EU)과 비교하여 내독소를 더 낮은 수준(예를 들어, 제형 또는 조성물 1 ㎖당 0.5EU 미만)으로 함유한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 제형 또는 조성물 1㎖당 약 0.5EU 미만을 갖는다. 다른 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 제형 또는 조성물 1㎖당 약 0.4EU 미만을 갖는다. 추가의 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 제형 또는 조성물 1㎖당 약 0.2EU 미만을 갖는다.
단지 예로서, 발열원 검출은 몇 가지 방법으로 수행된다. 멸균도에 적합한 시험은 미국 약전(USP) <71> 멸균도 시험(23회 개정판, 1995)에 기재된 시험을 포함한다. 토끼 발열원 시험 및 리뮬러스 아메보사이트(Limulus amebocyte) 용해물 시험은 둘다 미국 약전 <85>장 및 <151>장에 명시되어 있다(USP23/NF 18, Biological Tests, The United States Pharmacopeial Convention, Rockville, MD, 1995). 단핵구 활성화-사이토카인 검정을 기초로 하는 대안적인 발열원 검정이 개발되어 있다. 품질 관리 용도에 적합한 균일한 세포주가 개발되어 있고, 토끼 발열원 시험 및 리뮬러스 아메보사이트 용해물 시험을 통과한 샘플 내의 발열원성을 검사하는 능력을 입증하였다(Taktak et al, J. Pharm. Pharmacol. (1990), 43:578-82). 추가의 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물에서 발열원을 제거한다. 추가의 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물의 제조 방법은 발열원성에 대해 제형을 시험하는 것을 포함한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 발열원을 실질적으로 포함하지 않는다.
pH 및 삼투압농도
본 명세서에는 외림프 및/또는 내림프에 상용성인 이온 균형을 갖고, 달팽이관 전위에 어떠한 변화도 일으키지 않는 귀 제형 또는 조성물이 기재되어 있다. 특정 실시형태에서, 본 발명의 제형 또는 조성물의 삼투압농도(osmolarity)/삼투압몰농도(osmolality)는 예를 들어, 적절한 염 농도(예를 들어, 나트륨 염 농도)를 사용하거나 또는 제형 또는 조성물이 내림프-상용성 및/또는 외림프-상용성(즉, 내림프 및/또는 외림프와 등장성)이도록 하는 등장화제를 사용하여 조정된다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 내림프-상용성 및/또는 외림프-상용성 제형 또는 조성물은 내이의 환경에 대해 장애를 최소한으로 야기하고, 투여 시 포유동물(예를 들어, 인간)에 게 불편함(예를 들어, 현기증)을 최소로 일으킨다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 보존제를 함유하지 않고, 청각 구조물에 장애(예를 들어, pH 또는 삼투압농도 변화, 자극 등)를 최소로 일으킨다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 귀 구조물에 무자극성 및/또는 무독성인 항산화제를 포함한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, "실제 삼투압농도"는 활성제 및 겔화제 및/또는 증점제(예를 들어, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체, 카복시메틸셀룰로스 등)를 제외한 모든 부형제를 포함시켜 측정된 제형의 삼투압농도를 의미한다. 본 명세서에 기재된 제형의 실제 삼투압농도는 적합한 방법, 예를 들어, 문헌[Viegas et al., Int. J. Pharm., 1998, 160, 157-162]에 기재된 동결점 강하 방법에 의해 측정된다. 일부 예에서, 본 명세서에 개시된 조성물 또는 디바이스의 실제 삼투압농도는 더 높은 온도에서 제형의 삼투압농도의 측정을 가능하게 하는 증기압 삼투압측정법(osmometry)(예를 들어, 증기압 강하 방법)에 의해 측정된다. 일부 예에서, 증기압 강하 방법은 더 높은 온도에서 겔화제(예를 들어, 열가역적 중합체)를 포함하는 조성물 또는 장치의 삼투압농도의 측정을 가능하게 하고, 여기서 상기 겔화제는 겔의 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형의 실제 삼투압몰농도는 약 100mOsm/kg 내지 약 1000mOsm/kg, 약 200mOsm/kg 내지 약 800mOsm/kg, 약 250mOsm/kg 내지 약 500mOsm/kg 또는 약 250mOsm/kg 내지 약 320mOsm/kg 또는 약 250mOsm/kg 내지 약 350mOsm/kg 또는 약 280mOsm/kg 내지 약 320mOsm/kg이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 약 100mOsm/ℓ 내지 약 1000mOsm/ℓ, 약 200mOsm/ℓ 내지 약 800mOsm/ℓ, 약 250mOsm/ℓ 내지 약 500mOsm/ℓ, 약 250mOsm/ℓ 내지 약 350mOsm/ℓ, 약 250mOsm/ℓ 내지 약 320mOsm/ℓ 또는 약 280mOsm/ℓ 내지 약 320mOsm/ℓ의 실제 삼투압농도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 표적 작용 부위(예를 들어, 외림프)에서의 삼투압농도는 본 명세서에 기재된 임의의 제형의 전달된 삼투압농도(즉, 정원창 막을 통과하거나 침투하는 물질의 삼투압농도)과 대략 동일하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 약 150mOsm/ℓ 내지 약 500mOsm/ℓ, 약 250mOsm/ℓ 내지 약 500mOsm/ℓ, 약 250mOsm/ℓ 내지 약 350mOsm/ℓ, 약 280mOsm/ℓ 내지 약 370mOsm/ℓ 또는 약 250mOsm/ℓ 내지 약 320mOsm/ℓ의 전달 가능한 삼투압농도를 갖는다.
내림프에 존재하는 주요 양이온은 칼륨이다. 추가로, 내림프는 고농도의 양으로 하전된 아미노산을 갖는다. 외림프에 존재하는 주요 양이온은 나트륨이다. 일부 예에서, 내림프 및 외림프의 이온 조성은 유모세포의 전기화학적 임펄스를 조절한다. 일부 예에서, 내림프 또는 외림프의 이온 균형의 임의의 변화는 귀 유모세포를 따라 전기화학적 임펄스의 전도의 변화로 인한 청력 상실을 초래한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 또는 제형은 외림프의 이온 균형을 파괴하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 또는 제형은 외림프와 동일하거나 실질적으로 동일한 이온 균형을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 또는 제형은 내림프의 이온 균형을 파괴하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 조성물 또는 제형은 내림프와 동일하거나 실질적으로 동일한 이온 균형을 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 조형물 또는 제형은 내이액(예를 들어, 내림프 및/또는 외림프)에 적합한 이온 균형을 제공하도록 제형화된다.
내림프 및 외림프는 혈액의 생리학적 pH에 가까운 pH를 갖는다. 내림프는 약 7.2 내지 7.9의 pH 범위를 갖고; 외림프는 약 7.2 내지 7.4의 pH 범위를 갖는다. 근위 내림프의 제자리(in situ) pH는 약 7.4인 반면, 원위 내림프의 pH는 약 7.9이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 pH는 약 7.0 내지 8.0의 내림프-상용성 pH 범위, 바람직하게는 약 7.2 내지 7.9의 pH 범위로 조정된다(예를 들어, 완충액 사용에 의해서). 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 pH는 약 7.0 내지 7.6의 외림프-상용성 pH, 바람직하게는 약 7.2 내지 7.4의 pH 범위로 조정된다(예를 들어, 완충액 사용에 의해서).
일부 실시형태에서, 유용한 제형 또는 조성물은 또한 1종 이상의 pH 조정제 또는 완충제를 포함한다. 적절한 pH 조정제 또는 완충제는 아세테이트, 바이카보네이트, 암모늄 클로라이드, 시트레이트, 포스페이트, 이의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이의 조합물 또는 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일 실시형태에서, 1종 이상의 완충제를 본 개시내용의 제형 또는 조성물에서 사용하는 경우, 이들은, 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 비히클과 배합되고, 최종 제형 또는 조성물에, 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 20%, 약 0.5% 내지 약 10% 범위의 양으로 존재한다. 본 개시내용의 특정 실시형태에서, 제형 또는 조성물에 포함되는 완충제의 양은 제형 또는 조성물의 pH가 신체의 자연 완충제 시스템을 손상시키지 않는 양이다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물에서 완충제는 약 5mM 내지 약 200mM의 농도로 존재한다. 특정 실시형태에서, 약 20mM 내지 약 100mM 농도의 완충제가 존재한다. 다른 실시형태에서, 완충제의 농도는 제형 또는 조성물의 pH가 3 내지 9, 5 내지 8 또는 대안적으로는 6 내지 7이 되도록 하는 범위이다. 다른 실시형태에서, 제형 또는 조성물의 pH는 약 7이다. 일 실시형태에서, 완충제, 예컨대, 아세테이트 또는 시트레이트는 약산성 pH로 존재한다. 일 실시형태에서 완충제는 pH가 약 4.5 내지 약 6.5인 아세트산나트륨 완충제이다. 또 다른 실시형태에서 완충제는 pH가 약 5.5 내지 약 6.0인 아세트산나트륨 완충제이다. 추가 실시형태에서 완충제는 pH가 약 6.0 내지 약 6.5인 아세트산나트륨 완충제이다. 일 실시형태에서 완충제는 pH가 약 5.0 내지 약 8.0인 시트르산나트륨 완충제이다. 또 다른 실시형태에서 완충제는 pH가 약 5.5 내지 약 7.0인 시트르산나트륨 완충제이다. 일 실시형태에서 완충제는 pH가 약 6.0 내지 약 6.5인 시트르산나트륨 완충제이다.
일부 실시형태에서, 완충제의 농도는 제형 또는 조성물의 pH가 6 내지 9, 6 내지 8, 6 내지 7.6, 7 내지 8이 되도록 하는 범위이다. 다른 실시형태에서, 제형 또는 조성물의 pH는 약 6.0, 약 6.5, 약 7 또는 약 7.5이다. 일 실시형태에서, 완충제, 예컨대, 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 바이카보네이트, 카보네이트 또는 포스페이트는 약염기 pH로 존재한다. 일 실시형태에서, 완충제는 pH가 약 7.5 내지 약 8.5인 중탄산나트륨 완충제이다. 또 다른 실시형태에서, 완충제는 pH가 약 7.0 내지 약 8.0인 중탄산나트륨 완충제이다. 추가 실시형태에서, 완충제는 pH가 약 6.5 내지 약 7.0인 중탄산나트륨 완충제이다. 일 실시형태에서, 완충제는 pH가 약 6.0 내지 약 9.0인 인산나트륨 이염기성 완충제이다. 또 다른 실시형태에서, 완충제는 pH가 약 7.0 내지 약 8.5인 인산나트륨 이염기성 완충제이다. 일 실시형태에서, 완충제는 pH가 약 7.5 내지 약 8.0인 인산나트륨 이염기성 완충제이다.
일 실시형태에서, 희석제가 보다 안정적인 환경을 제공할 수 있기 때문에 화합물을 안정화시키는 데 사용된다. 완충된 용액(또한 pH 제어 또는 유지를 제공하는)에 용해된 염을 당업계에서 희석제로 사용하며, 비제한적으로 인산염 완충 식염수를 포함한다.
구체적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 pH는 약 6.0 내지 약 7.6, 7 내지 약 7.8, 약 7.0 내지 약 7.6, 약 7.2 내지 약 7.6 또는 약 7.2 내지 약 7.4이다. 일정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 pH는 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5 또는 약 7.6이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 조성물의 pH는 표적 귀 구조물(예를 들어, 내림프, 외림프 등)에 적합하도록 설계된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 조성물은 치료제의 분해 없이 제형 또는 조성물의 멸균(예를 들어, 여과 또는 무균 혼합 또는 열 처리 및/또는 오토클레이빙(예를 들어, 최종 멸균))이 가능한 pH를 갖는다. 멸균 동안 치료제의 가수분해 및/또는 분해를 줄이기 위해서, 완충제 pH는 멸균 과정 동안 제형 또는 조성물의 pH가 7 내지 8 범위로 유지되도록 설계된다.
구체적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 조성물은 치료제의 분해 없이 제형 또는 조성물의 최종 멸균(예를 들어, 열 처리 및/또는 오토클레이빙)이 가능한 pH를 갖는다. 예를 들어, 오토클레이빙 동안 치료제의 가수분해 및/또는 분해를 줄이기 위해서, 완충제 pH는 제형 또는 조성물의 pH가 승온에서 7 내지 8 범위를 유지하도록 설계된다. 제형 또는 조성물에 사용되는 치료제에 따라서 임의의 적절한 완충제를 사용한다. 일부 예에서, TRIS의 pKa는 온도가 증가함에 따라 대략 -0.03/℃로 감소하고, PBS의 pKa는 온도가 증가함에 따라 대략 0.003/℃로 증가하기 때문에, 250°F(121℃에서의 오토클레이빙은 TRIS 완충제에서는 유의하게 아래쪽 pH로 이동(즉, 보다 산성)하는 반면, PBS 완충제에서는 비교적 훨씬 덜 위쪽 pH로 이동하기 때문에, PBS에서 보다는 TRIS 중에서 귀 작용제의 가수분해 및/또는 분해가 훨씬 증가된다. 일부 실시형태에서, 치료제의 분해는 본 명세서에 기재된 바와 같은 완충제의 적절한 사용에 의해서 감소된다.
일부 실시형태에서, pH가 약 6.0 내지 약 7.6, 약 7 내지 약 7.8, 약 7.0 내지 약 7.6, 약 7.2 내지 7.6, 약 7.2 내지 약 7.4인 것이 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 멸균(예를 들어, 여과 또는 무균 혼합 또는 열 처리 및/또는 오토클레이빙(예를 들어, 최종 멸균))에 적합하다. 특정 실시형태에서, 제형 또는 조성물 pH가 약 6.0, 약 6.5, 약 7.0, 약 7.1, 약 7.2, 약 7.3, 약 7.4, 약 7.5 또는 약 7.6인 것이 본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 조성물의 멸균(예를 들어, 여과 또는 무균 혼합 또는 열 처리 및/또는 오토클레이빙(예를 들어, 최종 멸균))에 적합하다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 pH가 약 3 내지 약 9 또는 약 4 내지 8 또는 약 5 내지 8 또는 약 6 내지 약 7 또는 약 6.5 내지 약 7 또는 약 5.5 내지 약 7.5 또는 약 7.1 내지 약 7.7이고, 활성 약제학적 성분의 농도는 약 0.1mM 내지 약 100mM이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 pH가 약 5 내지 약 8 또는 약 6 내지 7 또는 약 6.5 내지 약 7 또는 약 5.5 내지 약 7.5 또는 약 7.1 내지 약 7.7이고, 활성 약제학적 성분의 농도는 약 1 내지 약 100mM이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 pH가 약 5 내지 약 8 또는 약 6 내지 7 또는 약 6.5 내지 약 7 또는 약 5.5 내지 약 7.5 또는 약 7.1 내지 약 7.7이고, 활성 약제학적 성분의 농도는 약 50 내지 약 80mM이다. 일부 실시형태에서, 활성 약제학적 성분의 농도는 약 10 내지 약 100mM이다. 다른 실시형태에서, 활성 약제학적 성분의 농도는 약 20 내지 약 80mM이다. 추가 실시형태에서, 활성 약제학적 성분의 농도는 약 10 내지 약 50mM이다.
일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 pH를 갖고, 증점제(즉, 점도 향상제 또는 점도 조절제), 예컨대, 비제한적인 예의 방식으로 본 명세서에 기재된 셀룰로스계 증점제를 포함한다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 제형 또는 조성물의 pH 및 증점제의 부가는, 귀 제형 또는 조성물 중의 치료제의 임의의 실질적인 분해없이 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 멸균을 가능하게 한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 조성물에서 증점제의 양은 총 제형 또는 조성물의 총 중량의 약 1%, 5%, 약 10% 또는 약 15%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 조성물에서 증점제의 양은 약 0.5%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4.0%, 약 4.5%, 약 5.0%, 약 5.5%, 약 6.0%, 약 6.5%, 약 7.0%, 약 7.5%, 약 8.0%, 약 8.5%, 약 9.0%, 약 9.5%, 약 10% 또는 약 15%이다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 제형의 pH 및 2차 중합체(예를 들어, 증점제)의 부가는, 귀 제형 중의 귀 작용제 및/또는 중합체 성분의 임의의 실질적인 분해없이 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 멸균을 가능하게 한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 바와 같은 pH를 갖는 제형에서 열가역적 폴록사머 대 증점제의 비율은 약 40:1, 약 35:1, 약 30:1, 약 25:1, 약 20:1, 약 15:1, 약 10:1 또는 약 5:1이다. 예를 들어, 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재한 지속 및/또는 연장 방출 제형은 폴록사머 407(pluronic F127) 및 카복시메틸셀룰로스(CMC)의 조합물을 약 40:1, 약 35:1, 약 30:1, 약 25:1, 약 20:1, 약 15:1 또는 약 10:1 또는 약 5:1의 비율로, 제형 또는 조성물의 총 중량의 4%, 약 4.5% 또는 약 5%로 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체의 양은 제형의 총 중량의 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 15%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35% 또는 약 40%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체의 양은 제형의 총 중량의 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.5%, 약 1%, 약 5%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 21%, 약 22%, 약 23%, 약 24% 또는 약 25%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 7.5%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 10%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 11%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 12%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 13%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 14%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 15%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 16%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 17%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 18%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 19%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 20%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 21%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 23%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 열가역적 중합체(예를 들어, pluronic F127)는 제형의 총 중량의 약 25%이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 증점제(예를 들어, 겔화제)의 양은 제형의 총 중량의 약 0.01%, 약 0.02%, 약 0.03%, 약 0.04%, 약 0.05%, 약 0.06%, 약 0.07%, 약 0.08%, 약 0.09%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1%, 약 5%, 약 10% 또는 약 15%이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 중의 증점제(예를 들어, 겔화제)의 양은 제형의 총 중량의 약 0.1%, 0.5%, 약 1%, 약 1.5%, 약 2%, 약 2.5%, 약 3%, 약 3.5%, 약 4%, 약 4.5% 또는 약 5%이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 제형 또는 조성물은 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 8주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월 또는 적어도 약 6개월 중 임의의 하나의 기간에 걸쳐서 pH와 관련하여 안정적이다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 적어도 약 1주의 기간에 걸쳐서 pH와 관련하여 안정적이다. 또한 본 명세서에는 적어도 약 1개월의 기간에 걸쳐서 pH와 관련하여 안정적인 제형 또는 조성물이 기재된다.
등장화제
일반적으로, 내림프는 외림프보다 삼투압몰농도가 높다. 예를 들어, 내림프는 삼투압몰농도가 약 304mOsm/kg H2O인 반면, 외림프는 삼투압몰농도가 약 294 mOsm/kg H2O이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 오스몰 농도가 약 250 내지 약 320mM(삼투압몰농도 약 250 내지 약 320 mOsm/kg H2O); 바람직하게는 약 270 내지 약 320mM(삼투압몰농도 약 270 내지 약 320 mOsm/kg H2O)이 제공되도록 제형화된다. 특정 실시형태에서, 등장화제는 약 100mOsm/kg 내지 약 1000mOsm/kg, 약 200mOsm/kg 내지 약 800mOsm/kg, 약 250mOsm/kg 내지 약 500mOsm/kg, 약 250mOsm/kg 내지 약 350mOsm/kg 또는 약 280mOsm/kg 내지 약 320mOsm/kg의 귀 제형의 실제 삼투압몰농도를 제공하도록 하는 양으로 본 명세서에 기재된 제형에 첨가된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 약 100mOsm/ℓ 내지 약 1000mOsm/ℓ, 약 200mOsm/ℓ 내지 약 800mOsm/ℓ, 약 250mOsm/ℓ 내지 약 500mOsm/ℓ, 약 250mOsm/ℓ 내지 약 350mOsm/ℓ, 약 280mOsm/ℓ 내지 약 320mOsm/ℓ 또는 약 250mOsm/ℓ 내지 약 320mOsm/ℓ의 실제 삼투압농도를 갖는다.
특정 실시형태에서, 본 발명의 제형 또는 조성물의 오스몰 농도/삼투압몰농도는 예를 들어, 적절한 염 농도(예를 들어, 칼륨염의 농도)의 사용 또는 제형 또는 조성물이 내림프-상용성 및/또는 외림프-상용성(즉, 내림프 및/또는 외림프와 등장성)이게 하는 등장화제의 사용을 통해 조정된다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 내림프-상용성 및/또는 외림프-상용성 제형 또는 조성물은 투여 시 포유동물에게 불편함(예를 들어, 현기증 및/또는 구역)을 최소로 야기하고, 내이 환경에 동요를 최소화한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형의 전달 가능한 삼투압농도는 표적화 귀 구조물(예를 들어, 내림프, 외림프 등)과 등장성이도록 설계된다. 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형은 약 250 내지 약 320mOsm/ℓ, 바람직하게는 약 270 내지 약 320mOsm/ℓ의 표적 작용 부위에서의 전달된 외림프-적합한 삼투압농도를 제공하도록 제형화된다. 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 약 250 내지 약 320mOsm/kg H2O의 표적 작용 부위에서의 전달된 외림프-적합한 삼투압몰농도 또는 약 270 내지 약 320mOsm/kg H2O의 삼투압몰농도를 제공하도록 제형화된다. 구체적인 실시형태에서, 제형의 전달 가능한 삼투압농도/삼투압몰농도(즉, 겔화제 또는 증점제(예를 들어, 열가역적 겔 중합체)의 부재 하에서의 제형의 삼투압농도/삼투압몰농도는 예를 들어, 적절한 염 농도(예를 들어, 칼륨염 또는 나트륨염의 농도)의 사용 또는 표적 부위에서의 전달 시 제형이 내림프-상용성 및/또는 외림프-상용성(즉, 내림프 및/또는 외림프와의 등장성)이 되게 하는 등장화제의 사용에 의해서 조정된다. 열가역적 겔 중합체를 포함하는 제형의 삼투압농도는 다양한 양의 물과 중합체의 단량체 단위의 회합으로 인해서 측정이 실현 가능하지 않다. 제형의 실제 삼투압농도(즉, 겔화제 또는 증점제(예를 들어, 열가역적 겔 중합체)의 부재 하에서의 삼투압농도)는 측정이 실현 가능하고, 임의의 적합한 방법(예를 들어, 동결점 강하 방법, 증기 강하 방법)에 의해서 측정된다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 제형은 투여 시 포유동물에게 불편함(예를 들어, 현기증 및/또는 구역)을 최소로 야기하고, 내이 환경에 동요를 최소화하는 전달 가능한 삼투압농도(예를 들어, 표적 부위(예를 들어, 외림프)에서)를 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 조성물은 외림프와 등장성이다. 등장성 제형 또는 조성물은 등장화제의 첨가에 의해서 제공된다. 적합한 등장화제는 임의의 약제학적으로 허용 가능한 당, 이의 염 또는 임의의 조합 또는 혼합물, 예컨대, 비제한적으로 덱스트로스, 글리세린, 만니톨, 솔비톨, 염화나트륨 및 다른 전해질을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
유용한 귀 제형 또는 조성물은 조성물의 삼투압몰농도를 허용 가능한 범위로 만드는 데 필요한 양으로 1종 이상의 염을 포함한다. 이러한 염은 나트륨, 칼륨 또는 암모늄 양이온과 클로라이드, 시트레이트, 아스코르베이트, 보레이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 설페이트, 티오설페이트 또는 바이설파이트 음이온을 갖는 것을 포함하며; 적합한 염은 염화나트륨, 염화칼륨, 티오황산나트륨, 중아황산나트륨 및 황산암모늄을 포함한다.
추가 실시형태에서, 등장화제는 약 100mOsm/kg 내지 약 500mOsm/kg, 약 200mOsm/kg 내지 약 400mOsm/kg, 약 250mOsm/kg 내지 약 350mOsm/kg 또는 약 280mOsm/kg 내지 약 320mOsm/kg의 귀 제형 또는 조성물의 최종 삼투압몰농도를 제공하도록 하는 양으로 존재한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 약 100mOsm/ℓ 내지 약 500mOsm/ℓ, 약 200mOsm/ℓ 내지 약 400mOsm/ℓ, 약 250mOsm/ℓ 내지 약 350mOsm/ℓ 또는 약 280mOsm/ℓ 내지 약 320mOsm/ℓ의 삼투압농도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물 중 어느 하나의 삼투압농도는 표적화 귀 구조물(예를 들어, 내림프, 외림프 등)과 등장성이도록 설계된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 본 명세서에 기재된 바와 같은 pH 및/또는 실제 삼투압농도를 갖고, 제형의 중량 기준으로 약 0.0001% 내지 약 60%, 약 0.001% 내지 약 40%, 약 0.01% 내지 약 20%, 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 7.5%, 약 0.01% 내지 약 6%, 약 0.01 내지 약 5%, 약 0.1 내지 약 10% 또는 약 0.1 내지 약 6%의 활성 성분의 활성 약제학적 성분의 농도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 pH 및 삼투압농도를 갖고, 약 1μM 내지 약 10μM, 약 1mM 내지 약 100mM, 약 0.1mM 내지 약 100mM, 약 0.1mM 내지 약 100nM의 활성 약제학적 성분의 농도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 pH 및 삼투압농도를 갖고, 제형 또는 조성물의 중량 기준으로 약 0.01 내지 약 60%, 약 0.01 내지 약 50%, 약 0.01 내지 약 40%, 약 0.01 내지 약 30%, 약 0.01 내지 약 20%, 약 0.01 내지 약 10%, 약 0.01 내지 약 7%, 약 0.01 내지 5%, 약 0.01 내지 약 3%, 약 0.01 내지 약 2%의 활성 약제학적 성분의 활성 성분의 농도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 본 명세서에 기재된 바와 같은 pH 및 삼투압농도를 갖고, 제형 또는 조성물의 부피 기준으로 약 0.1 내지 약 70㎎/㎖, 약 1 mg 내지 약 70㎎/㎖, 약 1 mg 내지 약 50㎎/㎖, 약 1㎎/㎖ 내지 약 20㎎/㎖, 약 1㎎/㎖ 내지 약 10㎎/㎖, 약 1㎎/㎖ 내지 약 5㎎/㎖ 또는 약 0.5㎎/㎖ 내지 약 5㎎/㎖의 활성제의 활성 약제학적 성분의 농도를 갖는다.
조정 가능한 방출 특징
본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 장치로부터의 본 명세서에 기재된 치료제의 방출은 목적하는 방출 특징으로 선택적으로 조정 가능하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 겔화 성분이 실질적으로 없는 용액이다. 이러한 예에서, 제형은 치료제의 본질적인 즉시 방출을 제공한다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 제형은 예를 들어, 수술 동안 귀 구조물의 관류에 유용하다.
이러한 실시형태 중 일부에서, 제형은 약 2일 내지 약 4일 동안 치료제의 방출을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 겔화제(예를 들어, 폴록사머 407)를 추가로 포함하고, 약 1일 내지 약 3일의 기간에 걸쳐서 치료제의 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 겔화제(예를 들어, 폴록사머 407)를 추가로 포함하고, 약 1일 내지 약 5일의 기간에 걸쳐서 치료제의 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 겔화제(예를 들어, 폴록사머 407)를 추가로 포함하고, 약 2일 내지 약 7일의 기간에 걸쳐서 치료제의 방출을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 약 14 내지 약 17%의 겔화제(예를 들어, 폴록사머 407)를 추가로 포함하고, 약 1주 내지 약 3주에 걸쳐서 연장된 지속적 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 약 18 내지 약 21%의 겔화제(예를 들어, 폴록사머 407)를 추가로 포함하고, 약 3주 내지 약 6주에 걸쳐서 연장된 지속적 방출을 제공한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형의 점도는 귀 상용성 겔로부터 적합한 방출 속도를 제공하도록 설계된다. 일부 실시형태에서, 증점제(예를 들어, 겔화 성분, 예컨대, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)의 농도는 조정 가능한 평균 용해 시간(mean dissolution time: MDT)을 허용한다. MDT는 본 명세서에 기재된 제형 또는 장치로부터의 활성제의 방출 속도에 반비례한다. 실험적으로, 방출되는 활성제는 선택적으로 코스마이어-페파스 식(Korsmeyer-Peppas equation)에 피팅된다.
Figure pct00057
식 중, Q는 시간 t에서 방출되는 활성제의 양이고, Qα는 활성제의 전체 방출되는 양이고, k는 n차수의 방출 상수이고, n은 용해 기전과 관련된 무차원수이며, b는 축 절편으로, 초기 돌발(burst) 방출 기전을 특징으로 하며, 여기서 n=1은 부식 제어 기전을 특징으로 한다. 평균 용해 시간(MDT)은 방출 전에 매트릭스에 약물 분자가 머무르는 상이한 시간 기간의 합을 전체 분자 수로 나눈 것이고, 선택적으로 하기 식으로 계산된다:
Figure pct00058
예를 들어, 제형 또는 장치의 평균 용해 시간(MDT)과 겔화제(예를 들어, 폴록사머)의 농도 간의 선형 관계는, 활성제가 확산을 통해서가 아니라 중합체 겔(예를 들어, 폴록사머)의 부식에 의해서 방출된다는 것을 나타낸다. 또 다른 예에서, 비선형 관계는 확산 및/또는 중합체 겔 분해의 조합을 통한 귀 작용제의 방출을 나타낸다. 또 다른 예에서, 제형 또는 장치(활성제의 더 빠른 방출)의 더 빠른 겔 제거 시간 경과는 더 낮은 평균 용해 시간(MDT)을 나타낸다. 제형에서 겔화 성분 및/또는 활성제의 농도는 MDT에 대한 적합한 매개변수를 결정하기 위해서 시험된다. 일부 실시형태에서, 주입 부피는 또한 전임상 및 임상 연구에 적합한 매개변수를 결정하기 위해서 시험된다. 활성제의 겔 강도 및 농도는 제형으로부터의 활성제의 방출 동력학에 영향을 미친다. 낮은 폴록사머 농도에서, 제거 속도가 가속화된다(MDT는 더 낮음). 제형 또는 장치에서의 활성제 농도의 증가는 귀에서 활성제의 체류 시간 및/또는 MDT를 연장시킨다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 장치로부터의 폴록사머에 대한 MDT는 적어도 6시간이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 장치로부터의 폴록사머에 대한 MDT는 적어도 10시간이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 장치로부터의 활성제에 대한 MDT는 약 30시간 내지 약 48시간이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 장치로부터의 활성제에 대한 MDT는 약 30시간 내지 약 96시간이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 장치로부터의 활성제에 대한 MDT는 약 30시간 내지 약 1주이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 장치로부터의 활성제에 대한 MDT는 약 1주 내지 약 6주이다.
일정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제어 방출형 귀 제형은 활성제의 노출을 증가시키고, 귀 유체(예를 들어, 내림프 및/또는 외림프)에서 곡선 하 면적(AUC)을 제어 방출형 귀 제형이 아닌 귀 제형과 비교하여 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90%, 약 100% 또는 100% 초과만큼 증가시킨다. 일정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제어 방출형 귀 제형은 활성제의 노출 시간 증가시키고, 귀 유체(예를 들어, 내림프 및/또는 외림프)에서의 Cmax를 제어 방출형 귀 제형이 아닌 제형과 비교하여 약 40%, 약 30%, 약 20% 또는 약 10%만큼 감소시킨다. 일정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제어 방출형 귀 제형은 제어 방출형 귀 제형이 아닌 제형과 비교하여 Cmax 대 Cmin의 비율을 변경(예를 들어, 감소)시킨다. 일정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제어 방출형 귀 제형은 활성제의 노출을 증가시키고, 제어 방출형 귀 제형이 아닌 제형과 비교하여 활성제의 농도가 Cmin보다 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90% 만큼 높은 시간 기간을 증가시킨다. 특정 실시형태에서, 활성제의 농도가 본 명세서에 기재된 제어 방출형 귀 제형에 의해서 Cmin을 초과하는 시간 기간의 증가 및 활성제의 노출의 증가는 제어 방출형 귀 제형이 아닌 제형에 비해서 100%를 초과한다. 특정 예에서, 본 명세서에 기재된 제어 방출형 제형은 Cmax까지의 시간을 지연시킨다. 특정 예에서, 약물의 제어된 정상(steady) 방출은 시간을 지연시키고 활성제의 농도는 Cmin보다 높게 유지될 것이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형은 내이에서 활성제의 체류 시간을 연장시키고, 안정적인 약물 노출 프로파일을 제공한다. 일부 예에서, 귀 제형에서의 활성제의 농도 증가는 제거 과정을 포화시키고, 보다 신속하고 안정적인 정상 상태에 도달되게 한다.
특정 예에서, 활성제의 노출량(예를 들어, 내림프 또는 외림프에서의 농도)가 정상 상태에 도달하면, 내림프 또는 외림에서의 활성제의 농도는 연장된 시간 기간(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 3주, 6주 또는 2개월) 동안 치료 용량 또는 대략 치료 용량으로 유지된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제어 방출형 귀 제형으로부터 방출된 활성제의 정상 상태 농도는 제어 방출형 귀 제형이 아닌 제형으로부터 방출된 활성제의 정상 상태 농도의 약 20 내지 약 50배이다.
입자 크기
표면적을 증가시키고/시키거나 제형 용해 특성을 조절하기 위해 크기 감소가 사용된다. 또한, 이것은 본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 조성물에 대해 일정한 평균 입자 분포(PSD)(예를 들어, 마이크로미터 크기 입자, 나노미터 크기 입자 등)를 유지시키기 위해서도 이용된다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 마이크로미터 크기 입자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 나노미터 크기 입자를 포함한다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 조성물은 다중미립자, 즉, 복수의 입자 크기(예를 들어, 마이크론화된 입자, 나노크기 입자, 치수 조정되지 않은 입자) 등를 포함하는데; 즉, 제형 또는 조성물은 다중미립자 제형 또는 조성물이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 조성물은 1종 이상의 다중미립자(예를 들어, 마이크론화된) 치료제를 포함한다. 마이크론화는 고체 물질의 평균 입경을 줄이는 과정이다. 마이크론화된 입자는 직경이 약 마이크로미터 크기부터 직경이 약 피코미터 크기이다. 일부 실시형태에서, 치료제 또는 귀 작용제의 다중미립자(예를 들어, 마이크론화된 입자)의 사용은 비다중미립자(예를 들어, 비마이크론화된) 치료제를 포함하는 제형 또는 조성물과 비교하여 본 명세서에 기재된 임의의 제형으로부터의 치료제의 연장된 및/또는 지속적 방출을 가능하게 한다. 일부 예에서, 다중미립자(예를 들어, 마이크론화된) 치료제를 함유하는 제형 또는 조성물은 어떠한 막힘이나 응집없이 27G 바늘이 장치된 1㎖ 주사기로부터 배출된다. 일부 실시형태에서, 치료제는 본질적으로 마이크론화된 입자 형태이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 본질적으로 마이크로 크기의 입자 형태이다. 일부 실시형태에서, 치료제는 본질적으로 나노 크기의 입자 형태이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 입자 크기는 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 체류 시간을 증가시킨다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 입자 크기는 치료제의 느린 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 입자 크기는 치료제의 지속적인 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 입자 크기는 450㎚ 미만, 400㎚ 미만, 350㎚ 미만, 300㎚ 미만, 275㎚ 미만, 250㎚ 미만, 225㎚ 미만, 200㎚ 미만의 크기, 175㎚ 미만, 150㎚ 미만 또는 125㎚ 미만 또는 100㎚ 미만이다. 일부 실시형태에서, 입자 크기는 300㎚ 미만이다. 일부 실시형태에서, 입자 크기는 250㎚ 미만이다. 일부 실시형태에서, 입자 크기는 200㎚ 미만이다.
일부 예에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제형 또는 조성물 중의 임의의 입자는 코팅된 입자(예를 들어, 코팅된 마이크론화된 입자) 및/또는 미소구체 및/또는 리포솜 입자이다. 입자 크기 감소 방법은, 예를 들어, 분쇄, 밀링(예를 들어, 공기 마찰식 밀링(제트 밀링), 볼 밀링), 코아세르베이션, 고압 균질화, 분무 건조 및/또는 초임계 유체 결정화법을 포함한다. 일부 예에서, 입자는 기계적 충격(예를 들어, 해머밀, 볼밀 및/또는 핀밀에 의함)에 의해 크기 조정된다. 일부 예에서, 입자는 유체 에너지(예를 들어, 나선 제트 밀, 루프 제트 밀/또는 유동층 제트 밀에 의함)에 의해 크기 조정된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 결정질 입자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 비정질 입자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 치료제 입자를 포함하고, 여기서 치료제는 치료제의 유리 염기 또는 염 또는 전구약물 또는 이들의 임의의 조합이다.
일부 예에서, 치료제 및 치료제의 염의 조합물은 본 명세서에 기재된 절차를 이용하여 펄스 방출형 귀 제형 또는 조성물을 제조하는 데 사용된다. 일부 제형에서, 마이크론화된 치료제(및/또는 이의 염 또는 전구약물) 및 코팅된 입자(예를 들어, 나노입자, 리포솜, 미소구체)의 조합물은 본 명세서에 기재된 임의의 과정을 이용하여 펄스 방출형 귀 작용제 제형 또는 조성물을 제조하는 데 사용된다.
일부 실시형태에서, 펄스 방출 프로파일은 전달된 치료제(예를 들어, 마이크론화된 치료제 또는 이의 유리 염기 또는 염 또는 전구약물; 다중미립자 치료제 또는 이의 유리 염기 또는 염 또는 전구약물)의 용량 중 최대 40%를, 사이클로덱스트린, 계면활성제(예를 들어, 폴록사머(407, 338, 188), tween(80, 60, 20,81), PEG-수소화 피마자유, 공용매, 예컨대, N-메틸-2-피롤리돈 등의 보조로 가용화시키고, 본 명세서에 기술한 임의의 과정을 사용하여 펄스 방출형 제형 또는 조성물을 제조한다.
일부 구체적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 귀 제형 또는 조성물은 1종 이상의 마이크론화된 치료제를 포함한다. 이러한 실시형태의 일부에서, 마이크론화된 치료제는 마이크론화된 입자, 코팅된(예를 들어, 연장 방출형 코팅으로) 마이크론화된 입자 또는 이들의 조합물을 포함한다. 이러한 실시형태의 일부에서, 마이크론화된 입자, 코팅된 마이크론화된 입자 또는 이들의 조합물을 포함하는 마이크론화된 치료제는 유리 염기, 염, 전구약물 또는 이의 조합으로서의 치료제를 포함한다.
제어 방출형 귀 제형
일정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제어 방출형 귀 제형 또는 조성물은 치료제의 노출을 증가시키고, 귀 유체(예를 들어, 내림프 및/또는 외림프)에서 곡선 하 면적(AUC)을 제어 방출형 귀 제형 또는 조성물이 아닌 제형 또는 조성물과 비교하여 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90%만큼 증가시킨다. 일정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제어 방출형 귀 제형 또는 조성물은 치료제의 노출을 증가시키고, 귀 유체(예를 들어, 내림프 및/또는 외림프)에서의 Cmax를 제어 방출형 귀 제형 또는 조성물이 아닌 제형 또는 조성물과 비교하여 약 40%, 약 30%, 약 20% 또는 약 10% 만큼 감소시킨다. 일정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제어 방출형 귀 제형 또는 조성물은 제어 방출형 귀 제형 또는 조성물이 아닌 제형 또는 조성물과 비교하여 Cmax 대 Cmin의 비율을 변경(예를 들어, 감소)시킨다. 일정 실시형태에서, Cmax 대 Cmin의 비율은 10:1, 9:1, 8:1, 7:1, 6:1, 5:1, 4:1, 3:1, 2:1 또는 1:1이다. 일정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제어 방출형 귀 제형 또는 조성물은 치료제의 노출을 증가시키고, 제어 방출형 귀 제형 또는 조성물이 아닌 제형 또는 조성물과 비교하여 치료제의 농도가 Cmin 보다 약 30%, 약 40%, 약 50%, 약 60%, 약 70%, 약 80% 또는 약 90% 만큼 높은 시간 기간을 증가시킨다. 특정 예에서, 본 명세서에 기재된 제어 방출형 제형 또는 조성물은 Cmax까지의 시간을 지연시킨다. 특정 예에서, 약물의 제어된 정상 방출은 이러한 시간을 지연시키고 약물의 농도는 Cmin보다 높게 유지될 것이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 내이에서 약물의 체류 시간을 연장시킨다. 특정 예에서, 약물의 약물 노출량(예를 들어, 내림프 또는 외림프에서의 농도)가 정상 상태에 도달하면, 내림프 또는 외림에서의 약물의 농도는 연장된 시간 기간(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 3주, 1개월, 2개월, 3개월, 6개월 또는 1년) 동안 치료 용량 또는 대략 치료 용량으로 유지된다.
본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 활성제를 달팽이관 및 전정 미로를 포함하여, 외이, 중이 및/또는 내이로 전달한다. 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물의 국소 귀 전달은 귀 구조물에 대한 활성제의 제어 방출을 가능하게 하고 전신 투여와 연관된 단점(예를 들어, 내림프 또는 외림프에서 약물의 낮은 생체이용률, 외이, 중이 및/도는 내이에서 약물 농도의 가변성)을 극복한다.
제어 방출형 선택사항은 리포솜, 사이클로덱스트린, 생분해성 중합체, 분산성 중합체, 에멀션, 미소구체 또는 미립자, 다른 점성 매질, 페인트, 발포체, 스폰지 물질, 리포솜, 나노캡슐 또는 나노구체, 및 이들의 조합을 포함하고; 다른 선택 또는 성분은 점막접착제, 침투 향상제, 생체접착제, 항산화제, 계면활성제, 완충제, 희석제, 염 및 보존제를 포함한다. 점도 문제가 가능하게는 주사/바늘 전달 시스템의 사용을 제한할 수 있다는 점에서, 열가역적 겔 또는 투여 후 점도-향상 선택이 또한 펌프, 미량주사 장치 등을 포함한 다른 전달 시스템을 고려한다.
본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물의 일 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 본 명세서에서 "귀-허용 가능한 증점 액체 또는 조성물", "귀 증점 액체 제형 또는 조성물" 또는 이의 변형이라고도 지칭되는 증점 액체 제형 조성물로서 제공된다. 증점 액체 제형 또는 조성물의 성분 모두는 내이와 상용성이어야 한다. 또한, 증점 액체 제형 또는 조성물은 일부 실시형태의 경우 내이 내의 목적하는 부위에 치료제의 제어 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 증점 액체 제형 또는 조성물은 또한 목적하는 치료 부위에 대한 치료제의 전달을 위한 즉시 또는 신속 방출 성분을 갖는다.
본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물의 일 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 본 명세서에서 "귀-허용 가능한 현탁 제형 또는 조성물", "귀 현탁 제형 또는 조성물" 또는 이의 변형이라고도 지칭되는 현탁 제형 조성물로서 제공된다. 현탁 제형 또는 조성물의 성분 모두는 내이와 상용성이어야 한다. 또한, 현탁 제형 또는 조성물은 일부 실시형태의 경우 내이 내의 목적하는 부위에 치료제의 제어 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 현탁 제형 또는 조성물은 또한 목적하는 치료 부위에 대한 치료제의 전달을 위한 즉시 또는 신속 방출 성분을 갖는다.
본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물의 일 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 본 명세서에서 "귀-허용 가능한 용액 제형 또는 조성물", "귀 용액 제형 또는 조성물" 또는 이의 변형이라고도 지칭되는 용액 제형 조성물로서 제공된다. 용액 제형 또는 조성물의 성분 모두는 내이와 상용성이어야 한다. 또한, 용액 제형 또는 조성물은 일부 실시형태의 경우 내이 내의 목적하는 부위에 치료제의 제어 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 용액 제형 또는 조성물은 또한 목적하는 치료 부위에 대한 치료제의 전달을 위한 즉시 또는 신속 방출 성분을 갖는다.
본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물의 일 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 본 명세서에서 "귀-허용 가능한 겔 제형 또는 조성물", "귀 겔 제형 또는 조성물" 또는 이의 변형이라고도 지칭되는 겔 제형 조성물로서 제공된다. 겔 제형 또는 조성물의 성분 모두는 내이와 상용성이어야 한다. 또한, 겔 제형 또는 조성물은 일부 실시형태의 경우 내이 내의 목적하는 부위에 치료제의 제어 방출을 제공한다. 일부 실시형태에서, 겔 제형 또는 조성물은 또한 목적하는 치료 부위에 대한 치료제의 전달을 위한 즉시 또는 신속 방출 성분을 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 이중모드 제형 또는 조성물이고, 즉시 방출 성분 및 연장 방출 성분을 포함한다. 일부 예에서, 이중모드 제형은 즉시 방출 성분(다중미립자 작용제(예를 들어, 마이크론화된 활성제))을 일정 속도로 방출 가능하게 하고, 연장 방출 성분(예를 들어, 활성제의 방출을 연장하기 위한 데포로서 작용하는 캡슐화된 활성제)을 일정 속도로 방출 가능하게 한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 제어 방출형 제형 또는 조성물로서 투여되고, 연속적으로 또는 펄스식으로 방출되거나 또는 이 둘의 변형으로 방출된다. 또 다른 실시형태에서, 활성제 제형 또는 조성물은 즉시 방출형 및 제어 방출형 제형 또는 조성물 둘 다로서 투여되고, 연속적으로 또는 펄스식으로 방출되거나 또는 이 둘의 변형으로 방출된다. 특정 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 치료제의 방출 속도를 증가시키는 부형제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 치료제의 방출 속도를 감소시키는 부형제를 포함한다. 일정 실시형태에서, 이러한 제형 또는 조성물은 귀의 난원창 또는 정원창을 가로질러 활성제의 전달을 가능하게 하는 침투 향상제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형은 생분해성이다. 다른 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 정원창의 외부 점막에 부착 가능하도록 점막접착성 부형제를 포함한다. 또 다른 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 침투 향상성 부형제를 포함하고, 추가 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 점도 향상제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 귀 약제학적 제형 또는 조성물은 귀-허용 가능한 미소구체 또는 마이크로입자를 제공하고; 또 다른 실시형태에서, 귀 약제학적 제형 또는 조성물은 귀-허용 가능한 리포솜을 제공하며, 추가의 또 다른 실시형태에서, 귀 약제학적 제형 또는 조성물은 귀-허용 가능한 페인트, 발포체를 제공한다. 다른 실시형태에서, 귀 약제학적 제형 또는 조성물은 귀-허용 가능한 스폰지 물질을 제공한다.
본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 대안적으로 특정 치료제 또는 부형제, 희석제 또는 담체의 사용으로 발생할 수 있는 가능한 귀독성 영향을 중화시키기 위한 작용제, 예컨대, 비제한적으로, 항산화제, 알파 리포산, 칼슘, 포스포마이신 또는 철 킬레이트제를 포함하여, 적어도 1종의 활성제 및/또는 부형제이외에 귀보호제를 포함한다.
본 명세서에 개시된 실시형태의 일 측면은 유체 항상성 장애를 치료하기 위한 제어 방출형 조성물 또는 제형물을 제공하는 것이다. 본 명세서에 개시된 조성물 및/또는 제형의 제어 방출 측면은 비제한적으로 내이 또는 다른 귀 구조물에 사용이 허용 가능한 부형제, 작용제 또는 물질을 포함하여, 다양한 작용제를 통해 부여된다. 단지 예로서, 이러한 부형제, 작용제 또는 물질은 귀-허용 가능한 중합체, 귀-허용 가능한 점도 향상제, 귀-허용 가능한 미소구체, 귀-허용 가능한 리포솜, 귀-허용 가능한 나노캡슐 또는 나노구체 또는 이들의 조합을 포함한다.
따라서, 본 명세서에서는 적어도 1종 이상의 귀 치료제 및 귀-허용 가능한 희석제(들), 부형제(들), 및/또는 담체(들)을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 약제학적 조성물은 다른 의약 또는 약제, 담체, 아주반트, 예컨대, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 약제학적 제형 또는 조성물은 또한 다른 치료 물질을 함유한다.
귀-허용 가능한 겔 제형/조성물
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀-허용 가능한 제형 또는 조성물은 겔 제형 또는 겔 조성물이다.
일부 실시형태에서, 적어도 치료제 및 약제학적으로 허용 가능한 희석제(들), 부형제(들) 또는 담체(들)를 포함하는 귀 겔 제형 또는 조성물이 제공된다. 일부 실시형태에서, 귀 겔 제형 또는 조성물은 다른 의약 또는 약제, 담체, 아주반트, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 겔 제형 또는 조성물은 (i) 치료제, (ii) 겔화 및 점도 향상제, (iii) pH 조정제 및 (iv) 멸균수를 포함한다.
종종 젤리라고도 지칭되는 겔은 다양한 방식으로 정의되어 왔다. 예를 들어, 미국 약전은 겔을, 액체가 상호침투되는 거대 유기 분자 또는 작은 무기 입자로 구성된 현탁물로 이루어지는 반고체계로서 정의한다. 겔은 단상 또는 2상계를 포함한다. 단상 겔은 분산되는 거대분자와 액체 간에 분명한 경계가 존재하지 않는 방식으로 액체 전반에 균일하게 분산된 유기 거대분자로 구성된다. 일부 단상 겔은 합성 거대분자(예를 들어, 카보머) 또는 천연 검(예를 들어, 트래거캔스)로 제조된다. 일부 실시형태에서, 단상 겔은 일반적으로 수성이지만, 알코올 및 오일을 이용해 제조할 수도 있다. 2상 겔은 작은 개별 입자들의 네트워크로 이루어진다.
겔은 또한 소수성 또는 친수성으로 분류할 수 있다. 특정 실시형태에서, 소수성 겔의 베이스는 알루미늄 또는 아연 비누 또는 콜로이드 실리카로 겔화된 지방유 또는 폴리에틸렌 및 액체 파라핀으로 구성된다. 대조적으로, 친수성 겔의 베이스는 일반적으로 적합한 겔화제(예를 들어, 트래거캔스, 전분, 셀룰로스 유도체, 카복시바이닐 중합체 및/또는 마그네슘-알루미늄 실리케이트)로 겔화된 프로필렌 글리콜, 글리세롤 또는 물로 구성된다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 장치의 레올로지는 유사가소성, 가소성, 요변성 또는 팽창성이다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 향상된 점성 귀-허용 가능한 제형은 실온에서 액체가 아니다. 특정 실시형태에서, 향상된 점성 제형은 실온과 체온(심각한 열, 예를 들어, 최대 약 42℃를 갖는 개체를 포함함) 사이에서의 상 전이를 특징으로 한다. 일부 실시형태에서, 상 전이는 체온보다 1℃ 더 낮은, 체온보다 2℃ 더 낮은, 체온 보다 3℃ 더 낮은, 체온보다 4℃ 더 낮은, 체온보다 6℃ 더 낮은, 체온보다 8℃ 더 낮은 또는 체온보다 10℃ 더 낮은 온도에서 일어난다. 일부 실시형태에서, 상 전이는 체온보다 약 15℃ 더 낮은, 체온보다 약 20℃ 더 낮 은 또는 체온보다 약 25℃ 더 낮은 온도에서 일어난다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형의 겔화 온도(Tgel)는 약 20℃, 약 25℃ 또는 약 30℃이다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형의 겔화 온도(Tgel)는 약 35℃ 또는 약 40℃이다. 일 실시형태에서, 대략 체온에서 본 명세서에 기재된 임의의 제형의 투여는 귀 제형의 고실내 투여와 관련된 현기증을 감소시키거나 저해한다. 건강한 개체 또는 열(최대 약 42℃)을 갖는 개체를 비롯한 건강하지 않은 개체의 체온이 체온의 정의에 포함된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 제형 또는 장치는 약 실온에서 액체이고, 실온에서 또는 약 실온에서 투여되어, 부작용, 예를 들어, 현기증을 감소시키거나 완화시킨다.
폴리옥시프로필렌 및 폴리옥시에틸렌으로 구성된 중합체는 수용액 내로 도입될 때 열가역적 겔을 형성한다. 이 중합체는 체온에 가까운 온도에서 액체 상태로부터 겔 상태로 변하는 능력을 가지므로, 표적화된 귀 구조물(들)에 적용되는 유용한 제형을 허용한다. 액체 상태로부터 겔 상태로의 상 전이는 용액 중의 중합체 농도 및 성분에 의해 좌우된다.
폴록사머 407(PF-127)은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로 구성된 비이온성 계면활성제이다. 다른 폴록사머는 188(F-68 등급), 237(F-87 등급) 및 338(F-108 등급)을 포함한다. 폴록사머의 수용액은 산, 알칼리 및 금속 이온의 존재 하에서 안정적이다. PF-127은 평균 몰질량이 13,000인 일반 화학식 E106 P70 E106의 상업적으로 입수 가능한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 삼블록 공중합체이다. 중합체는 중합체의 겔화 특성을 향상시킬 적합한 방법에 의해서 추가로 정제될 수 있다. 이것은 대략 70%의 에틸렌 옥사이드를 함유하고, 이것은 그의 친수성의 원인이 된다. 이것은 하기에 제시된 화학식을 공유하는 구성원을 갖는 일련의 폴록사머 ABA 블록 공중합체 중 하나이다.
Figure pct00059
PF-127가 특히 바람직한데, 그 이유는 이 공중합체의 농축 용액(20% w/w 이상)이 체온까지의 가열 시에 낮은 점도의 투명한 용액에서 고체 겔로 전환되기 때문이다. 따라서, 이러한 현상은 신체와 접촉하게 놓일 때 겔 제제가 반고체 구조 및 지속적 방출 데포를 형성할 것이라는 것을 시사한다. 추가로, PF-127은 우수한 가용화 능력 및 낮은 독성을 가지므로, 약물 전달 시스템을 위한 우수한 매질로서 간주된다.
대안적인 실시형태에서, 써모겔은 PEG-PLGA-PEG 삼블록 공중합체(문헌[Jeong etal, Nature(1997), 388:860-2; Jeong etal, J. Control. Release(2000), 63:155-63; Jeong et al, Adv. Drug Delivery Rev.(2002), 54:37-51])이다. 중합체는 약 5% w/w 내지 약 40% w/w의 농도에 걸쳐 졸-겔 거동을 나타낸다. 원하는 성질에 따라, PLGA 공중합체 내의 락티드/글리콜리드 몰비는 약 1:1 내지 약 20:1 범위이다. 생성된 공중합체는 물에 가용성이고 실온에서 자유 유동 액체를 형성하지만, 체온에서 하이드로겔을 형성한다. 상업적으로 입수 가능한 PEG-PLGA-PEG 삼블록 공중합체는 베링거 인겔하임사(Boehringer Ingelheim)에 의해 제조된 RESOMER RGP t50106이다. 이 물질은 50:50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)의 PGLA 공중합체로 구성되며 10% w/w의 PEG이고 분자량은 약 6000을 갖는다.
ReGel®은 미국 특허 제6,004,573호, 제6,117,949호, 제6,201,072호 및 제6,287,588호에 기재된 바와 같이 가역적 열 겔화 성질을 갖는 저분자량 생분해성 블록 공중합체의 클래스에 대한 마크로메드사(MacroMed Incorporated)의 상표명이다. 이것은 계류 중이 미국 특허 출원 09/906,041, 09/559,799 및 10/919,603에 개시된 생분해성 중합체 약물 담체도 포함한다. 생분해성 약물 담체는 ABA-유형 또는 BAB-유형 삼블록 공중합체 또는 이들의 혼합물을 포함하고, 여기서 A-블록은 상대적으로 소수성을 띠고 생분해성 폴리에스터 또는 폴리(오쏘에스터)를 포함하고, B-블록은 상대적으로 친수성을 띠고 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 포함하고, 상기 공중합체는 50.1 내지 83중량%의 소수성 함량 및 17 내지 49.9중량%의 친수성 함량, 및 2000 내지 8000 달톤의 전체 블록 공중합체 분자량을 갖는다. 약물 담체는 정상 포유동물 체온보다 낮은 온도에서 수용성을 나타내고 생리학적 포유동물 체온과 동등한 온도에서 가역적 열 겔화를 겪어 겔로서 존재한다. 생분해성 소수성 A 중합체 블록은 폴리에스터 또는 폴리(오쏘에스터)를 포함하고, 여기서 폴리에스터는 D,L-락티드, D-락티드, L-락티드, D,L-락트산, D-락트산, L-락트산, 글리콜리드, 글리콜산, ε-카프로락톤, ε-하이드록시헥산산, γ-부티로락톤, γ-하이드록시부티르산, δ-발레로락톤, δ-하이드록시발레르산, 하이드록시부티르산, 말산 및 이들의 공중합체로 구성된 군으로부터 선택된 단량체로부터 합성되고, 약 600 내지 3000 달톤의 평균 분자량을 갖는다. 친수성 B-블록 분절은 바람직하게는 약 500 내지 2200 달톤의 평균 분자량을 갖는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)이다.
추가 생분해성 열가소성 폴리에스터(아트릭스 레보러토리스사(Atrix Laboratories, Inc.)에 의해 제공됨)는 AtriGe® 및/또는 예를 들어, 미국 특허 제5,324,519호, 제4,938,763호, 제5,702,716호, 제5,744,153호 및 제5,990,194호에 개시된 생분해성 열가소성 폴리에스터를 포함하며, 여기서 적합한 생분해성 열가소성 폴리에스터는 열가소성 중합체로서 개시되어 있다. 적합한 생분해성 열가소성 폴리에스터의 예는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 폴리카프로락톤, 이들의 공중합체, 이들의 삼원중합체, 및 이들의 임의의 조합물을 포함한다. 일부 이러한 실시형태에서, 적합한 생분해성 열가소성 폴리에스터는 폴리락티드, 폴리글리콜리드, 이들의 공중합체, 이들의 삼원중합체 또는 이들의 조합물이다. 일 실시형태에서, 생분해성 열가소성 폴리에스터는 카복시 말단기를 갖는 50/50 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)이고; 조성물의 약 30중량% 내지 약 40중량%로 존재하고; 약 23,000 내지 약 45,000의 평균 분자량을 갖는다. 대안적으로, 또 다른 실시형태에서, 생분해성 열가소성 폴리에스터는 카복시 말단기를 갖지 않는 75/25 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)이고; 조성물의 약 40중량% 내지 약 50중량%로 존재하고; 약 15,000 내지 약 24,000의 평균 분자량을 갖는다. 추가 또는 대안적 실시형태에서, 폴리(DL-락티드-코-글리콜리드)의 말단기는 중합 방법에 따라 하이드록실, 카복실 또는 에스터이다. 락트산 또는 글리콜산의 중축합은 말단 하이드록실 및 카복실기를 갖는 중합체를 제공한다. 물, 락트산 또는 글리콜산에 의한 환식 락티드 또는 글리콜리드 단량체의 개환 중합은 동일한 말단기를 갖는 중합체를 제공한다. 그러나, 1작용성 알코올, 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 1-도데칸올에 의한 환식 단량체의 개환은 1개의 하이드록실기 및 1개의 에스터 말단기를 갖는 중합체를 제공한다. 다이올, 예컨대, 1,6-헥산다이올 또는 폴리에틸렌 글리콜에 의한 환식 단량체의 개환 중합은 하이드록실 말단기만을 갖는 중합체를 제공한다.
열가역적 겔의 중합체 시스템이 감소된 온도에서 더 완전히 용해되기 때문에, 가용화 방법은 감소된 온도에서 요구된 양의 중합체를 사용될 양의 물에 첨가하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 진탕에 의한 중합체의 습윤 후, 혼합물은 캡핑되고 중합체를 용해시키기 위해 약 0 내지 10℃의 저온 챔버 또는 자동온도조절 용기 내에 배치된다. 혼합물은 열가역적 겔 중합체의 더 빠른 용해를 일으키기 위해 교반되거나 진탕된다. 활성제 및 다양한 첨가제, 예컨대, 완충제, 염 및 보존제가 그 이후에 첨가되고, 용해된다. 일부 예에서, 활성제 및/또는 다른 약제학적으로 활성제는 그것이 물 중에 불용성인 경우에 현탁된다. pH는 적절한 완충제의 첨가에 의해서 조절된다. 선택적으로 조성물에 정원창 막 점막접착성 카보머, 예컨대, Carbopol® 934P를 혼입하여 열가역적 겔에 정원창 막 점막접착성 특성을 부여한다(문헌[Majithiya et al, AAPS PharmSciTech (2006), 7(3), p. E1]; EP0551626 참조, 이들 모두는 그 개시내용 이 참조에 의해 본 명세서에 포함됨).
일부 실시형태는 점도 향상제를 첨가할 필요가 없는 귀-허용 가능한 약제학적 겔 제형이다. 이러한 겔 제형은 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 완충제를 혼입한다. 일 양상은 겔 제형 및 약제학적으로 허용 가능한 완충제이다. 또 다른 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체는 겔화제이다.
다른 실시형태에서, 유용한 귀-허용 가능한 약제학적 제형은 또한 1종 이상의 pH 조정제 또는 완충제를 포함하여 내림프 또는 외림프에 적합한 pH를 제공한다. 적합한 pH 조정제 또는 완충제는 아세테이트, 바이카보네이트, 염화암모늄, 시트레이트, 포스페이트, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염 및 이들의 조합물 또는 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이러한 pH 조정제 및 완충제는 조성물의 pH를 약 5 내지 약 9의 pH로 유지하기 위하여 필요한 양으로 포함되며, 일 실시형태에서 pH는 약 6.5 내지 약 7.5이며, 추가의 또 다른 실시형태에서 pH는 약 6.5, 6.6, 6.7, 6.8, 6.9, 7.0, 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5, 7.6, 7.7, 7.8, 7.9 또는 8.0이다. 일 실시형태에서, 1종 이상의 완충제가 본 개시내용의 제형에 이용될 때, 이들은 예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 배합되며, 최종 제형 내에 예컨대, 약 0.1 % 내지 약 20%, 약 0.5 % 내지 약 10 % 범위의 양으로 존재한다. 본 개시내용의 특정 실시형태에서, 겔 제형 중에 포함되는 완충제의 양은 달팽이관 내에 귀 제형이 표적화하는 부위에 따라서, 겔 제형물의 pH가 중이 또는 내이의 자연 완충제 시스템을 방해하지 않거나 또는 내림프 또는 외림프의 자연 pH를 방해하지 않도록 하는 양이다. 일부 실시형태에서, 약 10mM 내지 약 200mM 농도의 완충제가 겔 제형 내에 존재한다. 특정 실시형태에서, 약 5mM 내지 약 200mM 농도의 완충제가 존재한다. 특정 실시형태에서, 약 20mM 내지 약 100mM 농도의 완충제가 존재한다. 일 실시형태에서 약산성 pH에서 아세테이트 또는 시트레이트와 같은 완충제가 존재한다. 일 실시형태에서 완충제는 약 4.5 내지 약 6.5의 pH를 갖는 아세트산나트륨 완충제이다. 일 실시형태에서 완충제는 약 5.0 내지 약 8.0 또는 약 5.5 내지 약 7.0의 pH를 갖는 시트르산나트륨 완충제이다.
대안적 실시형태에서, 사용된 완충제는 약염기성 pH의 트리스(하이드록시메틸)아미노메탄, 바이카보네이트, 카보네이트 또는 포스페이트이다. 일 실시형태에서, 완충제는 pH가 약 6.5 내지 약 8.5 또는 약 7.0 내지 약 8.0인 중탄산나트륨 완충제이다. 또 다른 실시형태에서, 완충제는 pH가 약 6.0 내지 약 9.0인 인산나트륨 2염기성 완충제이다.
점도 향상제 또는 점도 조절제를 포함하는 제어 방출형 제형 또는 장치가 또한 본 명세서에 기재되어 있다. 적합한 점도 향상제 또는 점도 조절제는 예를 들어, 겔화제 및 현탁화제를 포함한다. 일 실시형태에서, 점도 향상된 제형은 완충제를 포함하지 않는다. 다른 실시형태에서, 점도 향상 제형은 약제학적으로 허용 가능한 완충제를 포함한다. 선택적으로, 염화나트륨 또는 다른 등장화제를 사용하여 등장성을 조정한다.
단지 예로서, 귀-허용 가능한 점도 작용제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리바이닐 알코올, 황산나트륨 콘드로이틴, 히알루론산나트륨을 포함한다. 표적화된 귀 구조물에 적합한 다른 점도 향상제는 아카시아(아라비아검), 아가, 규산마그네슘알루미늄, 알긴산나트륨, 스테아르산나트륨, 블래더랙, 벤토나이트, 카보머, 카라기난, 카보폴, 잔탄, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스(MCC), 세라토니아, 키틴, 카복시메틸화 키토산, 콘드러스, 덱스트로스, 푸르셀라란, 젤라틴, 가티검, 구아검, 헥토라이트, 락토스, 수크로스, 말토덱스트린, 만니톨, 솔비톨, 꿀, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 스테르쿨리아검, 잔탄검, 트래거캔스검, 에틸 셀룰로스, 에틸하이드록시에틸 셀룰로스, 에틸메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 옥시폴리젤라틴, 펙틴, 폴리겔린, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 메틸 바이닐 에터/말레산 무수물 공중합체(PVM/MA) 폴리(메톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시에틸 메 타크릴레이트), 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스(HPMC), 나트륨 카복시메틸-셀룰로스(CMC), 이산화규소, 폴리바이닐피롤리돈(PVP; 포비돈), Splenda®(덱스트로스, 말토덱스트린 및 수크랄로스) 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 점도 향상 부형제는 MCC 및 CMC의 조합물이다. 또 다른 실시형태에서, 점도 향상제 카복시메틸화 키토산 또는 키틴과 알기네이트의 조합물이다. 키틴 및 알기네이트와 본 명세서에 개시된 활성제의 조합물은 제어 방출형 제형로서 작용하여, 제형으로부터 활성제의 확산을 제한한다. 또한, 카복시메틸화 키토산과 알기네이트의 조합물을 선택적으로 이용하여 정원창 막을 통한 활성제의 침투성 증가를 보조한다.
일부 실시형태에서 약 0.1mM 내지 약 100mM의 활성제, 약제학적으로 허용 가능한 점도 향상제 또는 점도 조절제, 및 주사용수를 포함하는 점도 향상 제형이 존재하고, 물 중의 점도 향상제 또는 점도 조절제의 농도는 최종 점도 약 100 내지 약 100,000cP를 갖는 점도 향상 제형을 제공하기에 충분한다. 특정 실시형태에서, 겔의 점도는 약 100 내지 약 50,000cP, 약 100cP 내지 약 1,000cP, 약 500cP 내지 약 1500cP, 약 1000cP 내지 약 3000cP, 약 2000cP 내지 약 8,000cP, 약 4,000cP 내지 약 50,000cP, 약 10,000cP 내지 약 500,000cP, 약 15,000cP 내지 약 1,000,000cP 범위이다. 특정 실시형태에서, 겔의 점도는 약 100 내지 약 50,000cP, 약 100cP 내지 약 1,000cP, 약 500cP 내지 약 1500cP, 약 1000cP 내지 약 3000cP, 약 2000cP 내지 약 8,000cP, 약 4,000cP 내지 약 50,000cP, 약 10,000cP 내지 약 500,000cP, 약 15,000cP 내지 약 3,000,000cP 범위이다. 다른 실시형태에서, 보다 더 점성인 매질이 바람직한 경우, 생체적합성 겔은 중량 기준으로 적어도 약 35%, 적어도 약 45%, 적어도 약 55%, 적어도 약 65%, 적어도 약 70%, 적어도 약 75% 또는 심지어는 적어도 약 80% 등의 활성제를 포함한다. 상당히 농축된 샘플에서, 생체 적합성 점도 향상 제형은 중량 기준으로 적어도 약 25%, 적어도 약 35%, 적어도 약 45%, 적어도 약 55%, 적어도 약 65%, 적어도 약 75%, 적어도 약 85%, 적어도 약 90%, 적어도 약 95% 또는 그 초과의 활성제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제시된 겔 제형의 점도는 개시된 임의의 수단으로 측정한다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, LVDV-II+CP Cone Plate Viscometer 및 Cone Spindle CPE-40를 사용하여 본 명세서에 개시된 겔 제형의 점도를 계산한다. 다른 실시형태에서, 브룩필드(스핀들 및 컵) 점도계를 사용하여 본 명세서에 개시된 겔 제형의 점도를 계산한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 언급된 점도 범위는 실온에서 측정한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 언급된 점도 범위는 체온(예컨대, 건강한 인간의 평균 체온)에서 측정한다.
일 실시형태에서, 약제학적으로 허용 가능한 점도 향상된 귀-허용 가능한 제형은 1종 이상의 활성제 및 1종 이상의 겔화제를 포함한다. 겔 제형의 제조 시 사용에 적합한 겔화제는 셀룰로스, 셀룰로스 유도체, 셀룰로스 에터(예를 들어, 카복시메틸셀룰로스, 에틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 메틸셀룰로스), 구아검, 잔탄검, 로커스트빈검, 알기네이트(예를 들어, 알긴산), 실리케이트, 전분, 트래거캔스, 카복시바이닐 중합체, 카라기난, 파라핀, 페트로라텀 및 이들의 임의의 조합물 또는 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 다른 실시형태에서, 하이드록시프로필메틸셀룰로스(Methocel®)를 겔화제로서 이용한다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 점도 조절제는 또한 본 명세서에 제시된 겔 제형에 대한 겔화제로서 이용된다.
본 명세서에 기재된 귀-허용 가능한 제어 방출형 제형의 구체적인 일 실시형태에서, 활성제는 본 명세서에서 "귀-허용 가능한 겔 제형", "내이-허용 가능한 겔 제형", "중이-허용 가능한 겔 제형", "외이-허용 가능한 겔 제형", "귀 겔 제형" 또는 이의 변형으로도 지칭되는 겔 매트릭스로 제공된다. 겔 제형의 성분 모두는 표적화 귀 구조물과 상용성이어야 한다. 추가로, 겔 제형은 표적화 귀 구조물 내의 목적하는 부위에 활성제의 제어 방출을 제공하고; 일부 실시형태에서, 겔 제형은 또한 목적하는 치료 부위에 대한 활성제의 전달을 위한 즉시 또는 신속 방출 성분을 갖는다. 다른 실시형태에서, 겔 제형은 활성제의 전달을 위한 지속적 방출 성분을 갖는다. 일부 실시형태에서, 귀 겔 제형은 생분해성이다. 다른 실시형태에서, 귀 겔 제형은 정원창 막의 외부 점막층에 부착 가능하도록 점막접착성 부형제를 포함한다. 추가의 다른 실시형태에서, 귀 겔 제형은 침투 향상제 부형제를 포함하고; 추가의 실시형태에서, 귀 겔 제형은 약 10 내지 약 1,000,000센티포아즈, 약 500 및 1,000,000센티포아즈; 약 750 내지 약 1,000,000센티포아즈; 약 1000 내지 약 1,000,000센티포아즈; 약 1000 내지 약 400,000센티포아즈; 약 2000 내지 약 100,000센티포아즈; 약 3000 내지 약 50,000센티포아즈; 약 4000 내지 약 25,000센티포아즈; 약 5000 내지 약 20,000센티포아즈; 또는 약 6000 내지 약 15,000센티포아즈의 점도를 제공하기에 충분한 점도 향상제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 귀 겔 제형은 약 50,0000 내지 약 1,000,000센티포아즈의 점도를 제공하기에 충분한 점도 향상제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 귀 겔 제형은 약 50,0000 내지 약 3,000,000센티포아즈의 점도를 제공하기에 충분한 점도 향상제를 함유한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 약제학적 제형 또는 장치는 체온에서 낮은 점도 제형 또는 장치이다. 일부 실시형태에서, 낮은 점도 제형 또는 장치는 약 1% 내지 약 10%의 점도 향상제 또는 점도 조절제(예를 들어, 겔화 성분, 예컨대, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)를 함유한다. 일부 실시형태에서, 낮은 점도 제형 또는 장치는 약 2% 내지 약 10%의 점도 향상제 또는 점도 조절제(예를 들어, 겔화 성분, 예컨대, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)를 함유한다. 일부 실시형태에서, 낮은 점도 제형 또는 장치는 약 5% 내지 약 10%의 점도 향상제 또는 점도 조절제(예를 들어, 겔화 성분, 예컨대, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)를 함유한다. 일부 실시형태에서, 낮은 점도 제형 또는 장치는 점도 향상제 또는 점도 조절제(예를 들어, 겔화 성분, 예컨대, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)가 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 낮은 점도 귀 제형 또는 장치는 약 100cP 내지 약 10,000cP의 겉보기 점도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 낮은 점도 귀 제형 또는 장치는 약 500cP 내지 약 10,000cP의 겉보기 점도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 낮은 점도 귀 제형 또는 장치는 약 1000cP 내지 약 10,000cP의 겉보기 점도를 제공한다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 낮은 점도 귀 제형 또는 장치는 외이 중재, 예를 들어, 수술 절차, 예컨대, 비제한적으로, 중이 수술, 내이 수술, 고막절개술, 달팽이관절개술, 미로절개술, 유양돌기절제술, 등골제거술, 등골절개술, 내림프낭절개술 등과 조합하여 투여된다. 실시형태 중 일부에서, 낮은 점도 귀 제형 또는 장치는 귀 중재 동안 투여된다. 다른 이러한 실시형태에서, 낮은 점도 귀 제형 또는 장치는 귀 중재 전에 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 약제학적 제형 또는 장치는 체온에서 높은 점도 제형 또는 장치이다. 일부 실시형태에서, 높은 점도 제형 또는 장치는 약 10% 내지 약 25%의 점도 향상제 또는 점도 조절제(예를 들어, 겔화 성분, 예컨대, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)를 함유한다. 일부 실시형태에서, 높은 점도 제형 또는 장치는 약 14% 내지 약 22%의 점도 향상제 또는 점도 조절제(예를 들어, 겔화 성분, 예컨대, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)를 함유한다. 일부 실시형태에서, 높은 점도 제형 또는 장치는 약 15% 내지 약 21%의 점도 향상제 또는 점도 조절제(예를 들어, 겔화 성분, 예컨대, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체)를 함유한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 높은 점도 귀 제형 또는 장치는 약 100,000cP 내지 약 3,000,000cP의 겉보기 점도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 높은 점도 귀 제형 또는 장치는 약 100,000cP 내지 약 1,000,000cP의 겉보기 점도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 높은 점도 귀 제형 또는 장치는 약 150,000cP 내지 약 500,000cP의 겉보기 점도를 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 높은 점도 귀 제형 또는 장치는 약 250,000cP 내지 약 500,000cP의 겉보기 점도를 제공한다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 높은 점도 제형 또는 장치는 실온에서 액체이고, 대략 실온과 체온(심각한 열, 예를 들어, 최대 약 42℃를 갖는 개체를 포함함) 사이에서 겔이다. 일부 실시형태에서, 귀 높은 점도 제형 또는 장치는 본 명세서에 기재된 귀 질환 또는 병태의 치료에 대한 단일요법으로서 투여된다. 일부 실시형태에서, 귀 높은 점도 귀 제형 또는 장치는 외이 중재, 예를 들어, 수술 절차, 예컨대, 비제한적으로, 중이 수술, 내이 수술, 고막절개술, 달팽이관절개술, 미로절개술, 유양돌기절제술, 등골제거술, 등골절개술, 내림프낭절개술 등과 조합하여 투여된다. 실시형태 중 일부에서, 높은 점도 귀 제형 또는 장치는 귀 중재 후에 투여된다. 다른 이러한 실시형태에서, 높은 점도 귀 제형 또는 장치는 귀 중재 전에 투여된다.
다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 약제학적 제형은 귀-허용 가능한 하이드로겔을 추가로 제공하고; 더 다른 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 귀-허용 가능한 미소구체 또는 마이크로입자를 제공하고; 추가의 다른 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 귀-허용 가능한 리포솜을 제공한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 귀-허용 가능한 발포체를 제공하고; 추가의 다른 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 귀-허용 가능한 페인트를 제공하고; 더 추가의 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 귀-허용 가능한 동일계(in situ) 형성 스폰지 물질을 제공한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 귀-허용 가능한 용매 방출 겔을 제공한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 화학 방사선 경화성 겔을 제공한다. 추가 실시형태는 귀 약제학적 제형 중에 열가역적 겔을 포함하여, 실온 이하에서 겔의 제조 시, 제형은 유체이고, 고실계, 정원창 막 또는 소릉 천공 달팽이관을 포함하는 내이 및/또는 중이 표적 부위에 또는 그 근처에 겔을 적용할 때, 귀-약제학적 제형은 겔-유사 물질로 굳어지거나 고화된다.
추가 또는 대안의 실시형태에서, 귀 겔 제형은 고실내 주사를 통해서 정원창 막 상에 또는 그 근처에 투여될 수 있다. 다른 실시형태에서, 귀 겔 제형은 귀 절개 후에 도입을 통해서 정원창 또는 소릉 천공 달팽이관에 또는 그 근처에 또는 수술 절차를 통해서 정원창 또는 소릉 천공 달팽이관 영역에 또는 그 근처에 투여된다. 대안적으로, 귀 겔 제형은 주사기 및 바늘을 통해서 적용되는데, 여기서 바늘이 고막을 통해서 삽입되고, 정원창 또는 소릉 천공 달팽이관의 영역으로 안내된다. 그 다음 귀 겔 제형은 자가면역 귀 장애의 국소 치료를 위해서 정원창 또는 소릉 천공 달팽이관에 또는 그 근처에 침착된다. 다른 실시형태에서, 귀 겔 제형은 환자에게 이식된 마이크로카테터를 통해서 적용되고, 추가의 다른 실시형태에서 제형은 정원창 막 상의 또는 그 근처의 펌프 장치를 통해서 투여된다. 더 추가의 실시형태에서, 귀 겔 제형은 미량주사 장치를 통해서 정원창 막에 또는 그 근처에 적용된다. 추가의 다른 실시형태에서, 귀 겔 제형은 고실계에 적용된다. 일부 실시형태에서, 귀 겔 제형은 고막에 적용된다. 추가의 다른 실시형태, 귀 겔 제형은 이도 상에 또는 이도 내에 적용된다.
트라이글리세리드계 귀 제형 및 조성물
본 명세서에는 일 실시형태에서 트라이글리세리드를 포함하는 귀 제형 및 조성물이 제공된다. 트라이글리세리드는 글리세롤 및 3개의 지방산으로부터 유래된 에스터이다. 일부 예에서, 이러한 지방산은 포화 지방산, 불포화 지방산 또는 이들의 조합물이다. 본 명세서에는 일 양상에서 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염; 및 중간쇄 지방산을 포함하는 트라이글리세리드를 포함하는 귀 제형 또는 조성물이 제공되며; 여기서 트라이글리세리드는 귀 내의 주사를 위한 치료제를 안정화시키기에 충분한 양으로 존재하고, 귀 약제학적 제형 또는 조성물은 적어도 약 50중량%의 트라이글리세리드를 포함한다.
일부 예에서, 이러한 트라이글리세리드는 중간 쇄 트라이글리세리드(MCT)를 포함한다. 일부 구현예에서, 이러한 트라이글리세리드는 중간쇄 지방산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 이러한 트라이글리세리드는 글리세롤 및 중간-쇄 지방산으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 이러한 트라이글리세리드는 글리세롤 및 적어도 2개의 중간-쇄 지방산으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 이러한 트라이글리세리드는 글리세롤, 2개의 중간-쇄 지방산 및 1개의 장쇄 지방산으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 이러한 트라이글리세리드는 글리세롤 및 3개의 중간-쇄 지방산으로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 이러한 트라이글리세리드는 글리세롤 및 중간-쇄 지방산으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 이러한 트라이글리세리드는 글리세롤 및 적어도 2개의 중간-쇄 지방산으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 각각의 중간쇄 지방산은 독립적으로 탄소 쇄 내에 6 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 중간쇄 지방산은 독립적으로 탄소 쇄 내에 8 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 중간쇄 지방산은 독립적으로 탄소 쇄 내에 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 중간쇄 지방산은 독립적으로 탄소 쇄 내에 8 내지 10개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 중간쇄 지방산은 카프로산(헥산산), 에난티산(헵탄산), 카프릴산(옥탄산), 펠라곤산(노난산), 카프르산(데칸산), 운데실렌산(운데스-10-엔오산), 라우르산(도데칸산) 또는 이들의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 중간쇄 지방산은 카프릴산(옥탄산), 카프르산(데칸산) 또는 이들의 조합물이다.
일부 실시형태에서, 중간쇄 지방산을 포함하는 트라이글리세리드는 발라시유(balassee oil), 코코넛유, 코훈유(cohune oil), 팜핵유(palm kernel oil), 터컴유(tucum oil) 또는 이들의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 중간쇄 지방산을 포함하는 트라이글리세리드는 코코넛유, 코훈유, 팜핵유, 터컴유 또는 이들의 임의의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 중간쇄 지방산을 포함하는 트라이글리세리드는 발라시유이다. 일부 실시형태에서, 중간쇄 지방산을 포함하는 트라이글리세리드는 코코넛유이다. 일부 실시형태에서, 중간쇄 지방산을 포함하는 트라이글리세리드는 코훈유이다. 일부 실시형태에서, 중간쇄 지방산을 포함하는 트라이글리세리드는 팜핵유이다. 일부 실시형태에서, 중간쇄 지방산을 포함하는 트라이글리세리드는 터컴유이다.
일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 귀 내로의 주사를 위해서 치료제를 안정화시키기에 충분한 양의 트라이글리세리드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 귀에서 충분한 체류 시간을 제공하기에 충분한 양의 트라이글리세리드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 귀는 외이, 중이 또는 내이이다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 치료제의 지속적인 방출을 제공하기에 충분한 양의 트라이글리세리드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 귀 제형은 좁은 게이지 바늘을 통해서 제형을 전달하는 것이 가능하기에 충분한 양의 트라이글리세리드를 갖는다.
일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 50% 내지 약 99.9중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 55% 내지 약 99.9중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 60% 내지 약 99.9중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 65% 내지 약 99.9중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 70% 내지 약 99.9중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 75% 내지 약 99.9중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 80% 내지 약 99.9중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 85% 내지 약 99.9중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 90% 내지 약 99.9중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 95% 내지 약 99.9중량%의 트라이글리세리드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 50% 내지 약 99.99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 55% 내지 약 99.99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 60% 내지 약 99.99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 65% 내지 약 99.99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 70% 내지 약 99.99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 75% 내지 약 99.99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 80% 내지 약 99.99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 85% 내지 약 99.99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 90% 내지 약 99.99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 95% 내지 약 99.99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 50% 내지 약 95중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 55% 내지 약 95중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 60% 내지 약 95중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 65% 내지 약 95중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 70% 내지 약 95중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 75% 내지 약 95중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 80% 내지 약 95중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 85% 내지 약 95중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 90% 내지 약 95중량%의 트라이글리세리드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 50% 내지 약 55중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 55% 내지 약 60중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 60% 내지 약 65중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 65% 내지 약 70중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 70% 내지 약 75중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 75% 내지 약 80중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 80% 내지 약 85중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 85% 내지 약 90중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 90% 내지 약 95중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 95% 내지 약 99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 95% 내지 약 99.9중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 95% 내지 약 99.99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 50% 내지 약 60중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 60% 내지 약 70중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 70% 내지 약 80중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 80% 내지 약 90중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 90% 내지 약 99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 90% 내지 약 99.9중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 90% 내지 약 99.99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 50%, 약 51%, 약 52%, 약 53%, 약 54%, 약 55%, 약 56%, 약 57%, 약 58%, 약 59%, 약 60%, 약 61%, 약 62%, 약 63%, 약 64%, 약 65%, 약 66%, 약 67%, 약 68%, 약 69%, 약 70%, 약 71%, 약 72%, 약 73%, 약 74%, 약 75%, 약 76%, 약 77%, 약 78%, 약 79%, 약 80%, 약 81%, 약 82%, 약 83%, 약 84%, 약 85%, 약 86%, 약 87%, 약 88%, 약 89%, 약 90%, 약 91%, 약 92%, 약 93%, 약 94%, 약 95%, 약 96%, 약 97%, 약 98% 또는 약 99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 50중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 51중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 52중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 53중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 54중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 55중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 56중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 57중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 58중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 59중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 60중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 61중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 62중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 63중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 64중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 65중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 66중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 67중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 68중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 69중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 70중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 71중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 72중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 73중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 74중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 75중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 76중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 77중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 78중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 79중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 80중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 81중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 82중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 83중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 84중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 85중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 86중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 87중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 88중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 89중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 90중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 91중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 92중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 93중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 94중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 95중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 96중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 97중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 98중량%의 트라이글리세리드를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 약제학적 제형은 약 99중량%의 트라이글리세리드를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물 중 어느 하나에서 트라이글리세리드는 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물 중의 상응하는 트라이글리세리드의 양의 하기 성분 중 적어도 1종으로 대체된다: 광유 또는 임의의 상응하는 고급 알칸; 바셀린(페트롤리엄 젤리); 상이함 분자량의 실리콘유(폴리다이메틸실록산); 본 명세서에 개시된 오일 중 어느 하나에 용해된 비즈왁스.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 적어도 1종의 점도 조절제를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 적어도 1종의 점도 조절제는 이산화규소, 포비돈, 카보머, 폴록사머 또는 이들의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 이산화규소이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 포비돈이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 카보머이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 폴록사머이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 이산화규소 및 포비돈이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 이산화규소 및 카보머이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 이산화규소 및 폴록사머이다. 일부 실시형태에서, 폴록사머는 P407이다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 40중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 35중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 30중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 25중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 20중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 15중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 10중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 7중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 5중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 3중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 2중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 1중량%의 포비돈을 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.02중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.03중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.04중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.05중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.06중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.07중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.08중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.09중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.1중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.2중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.3중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.4중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.5중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.6중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.7중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.8중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.9중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 2중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 3중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 4중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 5중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 6중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 7중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 8중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 9중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 10중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 11중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 12중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 13중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 14중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 15중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 16중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 17중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 18중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 19중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 20중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 25중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 30중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 35중량%의 포비돈을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 40중량%의 포비돈을 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 40중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 35중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 30중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 25중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 20중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 15중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 10중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 7중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 5중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 3중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 2중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 1중량%의 카보머를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.02중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.03중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.04중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.05중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.06중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.07중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.08중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.09중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.1중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.2중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.3중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.4중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.5중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.6중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.7중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.8중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.9중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 2중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 3중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 4중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 5중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 6중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 7중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 8중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 9중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 10중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 11중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 12중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 13중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 14중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 15중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 16중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 17중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 18중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 19중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 20중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 25중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 30중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 35중량%의 카보머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 40중량%의 카보머를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 40중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 35중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 30중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 25중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 20중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 15중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 10중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 7중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 5중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 3중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 2중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 1중량%의 폴록사머를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.02중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.03중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.04중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.05중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.06중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.07중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.08중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.09중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.1중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.2중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.3중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.4중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.5중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.6중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.7중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.8중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.9중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 2중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 3중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 4중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 5중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 6중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 7중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 8중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 9중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 10중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 11중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 12중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 13중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 14중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 15중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 16중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 17중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 18중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 19중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 20중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 25중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 30중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 35중량%의 폴록사머를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 40중량%의 폴록사머를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 20중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 15중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 10중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 7중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 5중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 3중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 2중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 1중량%의 이산화규소를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.02중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.03중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.04중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.05중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.06중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.07중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.08중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.09중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.1중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.2중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.3중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.4중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.5중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.6중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.7중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.8중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.9중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 2중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 3중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 4중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 5중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 6중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 7중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 8중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 9중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 10중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 11중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 12중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 13중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 14중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 15중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 16중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 17중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 18중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 19중량%의 이산화규소를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 20중량%의 이산화규소를 포함한다.
일부 실시형태에서, 점도 조절제는 이산화규소이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 중합체, 예컨대, 포비돈, 카보머 또는 폴록사머이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 다당류, 예컨대, 덱스트란, 알기네이트 또는 히알루론산이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 셀룰로스계, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS) 및 미결정질 셀룰로스이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 폴리바이닐 알코올(PVA)이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)계이다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 40중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 35중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 30중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 25중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 20중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 15중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 10중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 7중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 5중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 3중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 2중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 1중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.02중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.03중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.04중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.05중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.06중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.07중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.08중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.09중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.1중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.2중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.3중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.4중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.5중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.6중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.7중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.8중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.9중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 2중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 3중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 4중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 5중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 6중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 7중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 8중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 9중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 10중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 11중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 12중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 13중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 14중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 15중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 16중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 17중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 18중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 19중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 20중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 25중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 30중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 35중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 40중량%의 점도 조절제(들)를 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 및 조성물은 콜레스테롤을 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 40중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 35중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 30중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 25중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 20중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 15중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 10중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 7중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 5중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 3중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 2중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 1중량%의 콜레스테롤을 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.01중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.02중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.03중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.04중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.05중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.06중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.07중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.08중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.09중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.1중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.2중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.3중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.4중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.5중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.6중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.7중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.8중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 0.9중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 1중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 2중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 3중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 4중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 5중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 6중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 7중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 8중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 9중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 10중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 11중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 12중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 13중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 14중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 15중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 16중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 17중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 18중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 19중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 20중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 25중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 30중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 35중량%의 콜레스테롤을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 40중량%의 콜레스테롤을 포함한다.
일부 실시형태에서, 트라이글리세리드는 장쇄 트라이글리세리드와 중간-쇄 트라이글리세리드의 혼합물이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 0.01:99.99 내지 약 99.99:0.01이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 0.1:99.9 내지 약 99.9:0.1이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 0.1:99.9이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 0.5:99.5이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 1.0:99.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 5.0:95.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 10.0:80.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 15.0:85.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 20.0:80.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 25.0:75.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 30.0:70.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 35.0:65.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 40.0:60.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 45.0:55.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 50.0:50.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 55.0:45.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 60.0:40.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 65.0:35.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 70.0:30.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 75.0:25.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 80.0:20.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 85.0:15.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 90.0:10.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 95.0:5.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 99.0:1.0이다. 일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드 대 중간-쇄 트라이글리세리드의 비율은 약 99.9:0.1이다.
장쇄 트라이글리세리드(LCT)는 글리세롤과 적어도 2개의 장쇄 지방산으로부터 유래된 트라이글리세리드이다. 일부 실시형태에서, 이러한 트라이글리세리드는 글리세롤 및 3개의 장쇄 지방산으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 트라이글리세리드는 글리세롤, 2개의 장쇄 지방산 및 1개의 중간-쇄 지방산으로부터 유래된다.
일부 실시형태에서, 장쇄 트라이글리세리드는 글리세롤 및 적어도 2개의 장쇄 지방산으로부터 유래된다. 일부 실시형태에서, 각각의 장쇄 지방산은 독립적으로 탄소 쇄 내에 12개 초과의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 장쇄 지방산 독립적으로 탄소 쇄 내에 13 내지 38개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장쇄 지방산은 포화 장쇄 지방산, 불포화 장쇄 지방산 또는 이들의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 각각의 장쇄 지방산 독립적으로 탄소 쇄 내에 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 33, 34, 35, 36, 37 또는 38개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 장쇄 지방산 독립적으로 탄소 쇄 내에 13 내지 24개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장쇄 지방산은 포화 장쇄 지방산, 불포화 장쇄 지방산 또는 이들의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 각각의 장쇄 지방산 독립적으로 탄소 쇄 내에 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23 또는 24개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 각각의 장쇄 지방산 독립적으로 탄소 쇄 내에 13 내지 22개의 탄소 원자를 포함한다. 일부 실시형태에서, 장쇄 지방산은 포화 장쇄 지방산, 불포화 장쇄 지방산 또는 이들의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 각각의 장쇄 지방산 독립적으로 탄소 쇄 내에 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21 또는 22개의 탄소 원자를 포함한다.
일부 실시형태에서, 각각의 장쇄 지방산은 독립적으로 트라이데실산(트라이데칸산), 미리스트산(테트라데칸산), 펜타데실산(펜타데칸산), 팔미트산(헥사데칸산), 마르가르산(헵타데칸산), 스테아르산(옥타데칸산), 노나데실산(노나데칸산), 아라키드산(에이코산산), 헨에이코실산(헨에이코산산), 베헨산(도코산산), 트라이코실산(트라이코산산), 리노세르산(테트라코산산), 펜타코실산(펜타코산산), 세로트산(헥사코산산), 헵타코실산(헵타코산산), 몬탄산(옥타코산산), 노나코실산(노나코산산), 멜리스산(트라이아콘탄산), 헤나트라이아콘틸산(헤나트라이아콘탄산), 라세로산(도트라이아콘탄산), 프실산(트라이트라이아콘탄산), 게드산(테트라트라이아콘탄산), 세로플라스트산(펜타트라이아콘탄산), 헥사트라이아콘틸산(헥사트라이아콘탄산), 헵타트라이아콘탄산(헵타트라이아콘탄산) 또는 옥타트라이아콘탄산이다.
일부 실시형태에서, 각각의 장쇄 지방산은 독립적으로 α-리놀렌산, 스테아리돈산, 에이코사펜타엔산, 도코사헥사엔산, 리놀레산, γ-리놀렌산, 다이호모-γ-리놀렌산, 아라키돈산, 도코사테트라엔산, 팔미톨레산, 바센산, 파울린산, 올레산, 엘라이드산, 곤도산, 에루스산, 네본산 또는 매드산(mead acid)이다.
일부 실시형태에서, 귀 트라이글리세리드계 약제학적 제형은 귀 내로의 주사를 위해서 치료제를 안정화시키기에 충분한 양의 트라이글리세리드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 주사는 외이 내로 수행된다. 일부 실시형태에서, 주사는 중이 내로 수행된다. 일부 실시형태에서, 주사는 고실내이다. 일부 실시형태에서, 주사는 내이 내로 수행된다. 일부 실시형태에서, 귀 트라이글리세리드계 약제학적 제형은 귀에서 충분한 체류 시간을 제공하기에 충분한 양의 트라이글리세리드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 귀 내에서의 충분한 체류 시간은 중이에 대한 것이다. 일부 실시형태에서, 귀 내에서의 충분한 체류 시간은 내이에 대한 것이다. 일부 실시형태에서, 귀 내에서의 충분한 체류 시간은 외이에 대한 것이다. 일부 실시형태에서, 외이는 외이도, 고막의 외면 또는 이들의 조합이다. 일부 실시형태에서, 외이는 외이도이다. 일부 실시형태에서, 귀 트라이글리세리드계 약제학적 제형은 치료제의 지속적인 방출을 제공하기에 충분한 양의 트라이글리세리드를 갖는다. 일부 실시형태에서, 치료제의 지속적 방출은 외이 내에서이다. 일부 실시형태에서, 치료제의 지속적 방출은 중이 내에서이다. 일부 실시형태에서, 치료제의 지속적 방출은 내이 내에서이다.
귀-허용 가능한 제형/조성물
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 증점 액체 제형 또는 조성물이다. 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 현탁 제형 또는 조성물이다. 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 용액 제형 또는 조성물이다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 수성 액체 조성물보다 더 높은 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 1cP(센티포아즈) 초과의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 적어도 약 10cP, 약 20cP, 약 30cP, 약 40cP, 약 50cP, 약 60cP, 약 70cP, 약 80cP, 약 90cP, 약 100cP, 약 200cP, 약 300cP, 약 400cP, 약 500cP, 약 600cP, 약 700cP, 약 800cP, 약 900cP, 약 1,000cP, 약 2,000cP, 약 3,000cP, 약 4,000cP, 약 5,000cP, 약 6,000cP, 약 7,000cP, 약 8,000cP, 약 9,000cP, 약 10,000cP, 약 15,000cP 또는 약 20,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 1,000cP 미만의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 10,000cP 미만의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 2cP 내지 약 250,000cP, 약 2cP 내지 약 100,000cP, 약 2cP 내지 약 50,000cP, 약 2cP 내지 약 25,000cP, 약 2cP 내지 약 10,000cP, 약 2cP 내지 약 5,000cP, 약 2cP 내지 약 1,000cP, 약 2cP 내지 약 500cP, 약 2cP 내지 약 250cP, 약 2cP 내지 약 100cP, 약 2cP 내지 약 90cP, 약 2cP 내지 약 80cP, 약 2cP 내지 약 70cP, 약 2cP 내지 약 60cP, 약 2cP 내지 약 50cP, 약 2cP 내지 약 40cP, 약 2cP 내지 약 30cP, 약 2cP 내지 약 20cP 또는 약 2cP 내지 약 10cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 액체 제형 또는 조성물은 약 2cP, 약 5cP, 약 10cP, 약 20cP, 약 30cP, 약 40cP, 약 50cP, 약 60cP, 약 70cP, 약 80cP, 약 90cP, 약 100cP, 약 200cP, 약 300cP, 약 400cP, 약 500cP, 약 600cP, 약 700cP, 약 800cP, 약 900cP, 약 1,000cP, 약 5,000cP, 약 10,000cP, 약 20,000cP, 약 50,000cP, 약 100,000cP 또는 약 250,000cP의 점도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 10cP 내지 약 20,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 10cP 내지 약 10,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 10cP 내지 약 5,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 10cP 내지 약 1,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 10cP 내지 약 500cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 10cP 내지 약 250cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 10cP 내지 약 100cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 10cP 내지 약 50cP의 점도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 10cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 20cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 30cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 40cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 50cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 60cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 70cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 80cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 90cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 100cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 150cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 200cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 250cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 300cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 350cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 400cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 450cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 500cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 550cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 600cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 650cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 700cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 750cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 800cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 850cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 900cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 950cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 1,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 1,500cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 2,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 2,500cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 3,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 3,500cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 4,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 4,500cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 5,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 5,500cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 6,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 6,500cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 7,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 7,500cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 8,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 8,500cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 9,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 9,500cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 10,000cP의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 20,000cP의 점도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 점도 조절제가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 적어도 약 10cP, 약 20cP, 약 30cP, 약 40cP, 약 50cP, 약 60cP, 약 70cP, 약 80cP, 약 90cP, 약 100cP, 약 200cP, 약 300cP, 약 400cP, 약 500cP, 약 600cP, 약 700cP, 약 800cP, 약 900cP, 약 1000cP, 약 2,000cP, 약 3,000cP, 약 4,000cP, 약 5,000cP, 약 6,000cP, 약 7,000cP, 약 8,000cP, 약 9,000cP, 약 10,000cP, 약 15,000cP 또는 약 20,000cP의 점도를 갖는 귀 제형 또는 조성물을 제공하는 적어도 1종의 점도 조절제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 1,000cP 미만의 점도를 갖는 귀 제형 또는 조성물을 제공하는 적어도 1종의 점도 조절제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 10,000cP 미만의 점도를 갖는 귀 제형 또는 조성물을 제공하는 적어도 1종의 점도 조절제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 약 2cP 내지 약 250,000cP, 약 2cP 내지 약 100,000cP, 약 2cP 내지 약 50,000cP, 약 2cP 내지 약 25,000cP, 약 2cP 내지 약 10,000cP, 약 2cP 내지 약 5,000cP, 약 2cP 내지 약 1,000cP, 약 2cP 내지 약 500cP, 약 2cP 내지 약 250cP, 약 2cP 내지 약 100cP, 약 2cP 내지 약 90cP, 약 2cP 내지 약 80cP, 약 2cP 내지 약 70cP, 약 2cP 내지 약 60cP, 약 2cP 내지 약 50cP, 약 2cP 내지 약 40cP, 약 2cP 내지 약 30cP, 약 2cP 내지 약 20cP 또는 약 2cP 내지 약 10cP의 점도를 갖는 귀 조성물 또는 제형을 제공하는 적어도 1종의 점도 조절제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 2cP, 약 5cP, 약 10cP, 약 20cP, 약 30cP, 약 40cP, 약 50cP, 약 60cP, 약 70cP, 약 80cP, 약 90cP, 약 100cP, 약 200cP, 약 300cP, 약 400cP, 약 500cP, 약 600cP, 약 700cP, 약 800cP, 약 900cP, 약 1,000cP, 약 5,000cP, 약 10,000cP, 약 20,000cP, 약 50,000cP, 약 100,000cP 또는 약 250,000cP의 점도를 갖는 귀 제형 또는 조성물을 제공하는 적어도 1종의 점도 조절제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 폴록사머가 아니다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 폴록사머이다. 일부 실시형태에서, 폴록사머는 P407이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 포비돈이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 카보머이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 중합체이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 이산화규소이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 이산화규소, 폴록사머, 카보머, 포비돈 또는 이들의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 다당류, 예컨대, 덱스트란, 알기네이트 또는 히알루론산이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 셀룰로스계, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트(HPMCAS) 및 미결정질 셀룰로스이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 폴리바이닐 알코올(PVA)이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 폴리에틸렌 글리콜(PEG)계이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 이산화규소, 폴록사머, 카보머, 포비돈, 다당류, 셀룰로스계, 폴리바이닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 또는 이들의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 오일이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 비즈왁스이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 바셀린이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 페트롤리엄 젤리이다. 일부 실시형태에서, 점도 조절제는 12-하이드록시스테아르산이다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 80중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 50중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 20중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 15중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 10중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 9중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 8중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 7중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 6중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 5중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 4중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 3중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 2중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 내지 약 1중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.1% 내지 약 80중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.1% 내지 약 50중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.1% 내지 약 20중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.1% 내지 약 10중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.1% 내지 약 5중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 1% 내지 약 80중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 1% 내지 약 50중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 1% 내지 약 20중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 1% 내지 약 10중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 1% 내지 약 5중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01%, 약 0.05%, 약 0.1%, 약 0.2%, 약 0.3%, 약 0.4%, 약 0.5%, 약 0.6%, 약 0.7%, 약 0.8%, 약 0.9%, 약 1.0%, 약 2%, 약 3%, 약 4%, 약 5%, 약 6%, 약 7%, 약 8%, 약 9%, 약 10%, 약 11%, 약 12%, 약 13%, 약 14%, 약 15%, 약 16%, 약 17%, 약 18%, 약 19%, 약 20%, 약 25%, 약 30%, 약 35%, 약 40%, 약 45%, 약 50%, 약 55%, 약 60%, 약 65%, 약 70%, 약 75%, 약 80%, 약 85%, 약 90중량%의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 초과, 약 0.05% 초과, 약 0.1% 초과, 약 0.2% 초과, 약 0.3% 초과, 약 0.4% 초과, 약 0.5% 초과, 약 0.6% 초과, 약 0.7% 초과, 약 0.8% 초과, 약 0.9% 초과, 약 1.0% 초과, 약 2% 초과, 약 3% 초과, 약 4% 초과, 약 5% 초과, 약 6% 초과, 약 7% 초과, 약 8% 초과, 약 9% 초과, 약 10% 초과, 약 11% 초과, 약 12% 초과, 약 13% 초과, 약 14% 초과, 약 15% 초과, 약 16% 초과, 약 17% 초과, 약 18% 초과, 약 19% 초과, 약 20% 초과, 약 25% 초과, 약 30% 초과, 약 35% 초과, 약 40% 초과, 약 45% 초과, 약 50% 초과, 약 55% 초과, 약 60% 초과, 약 65% 초과, 약 70% 초과, 약 75% 초과, 약 80% 초과, 약 85% 초과, 약 90중량% 초과의 점도 조절제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 0.01% 미만, 약 0.05% 미만, 약 0.1% 미만, 약 0.2% 미만, 약 0.3% 미만, 약 0.4% 미만, 약 0.5% 미만, 약 0.6% 미만, 약 0.7% 미만, 약 0.8% 미만, 약 0.9% 미만, 약 1.0% 미만, 약 2% 미만, 약 3% 미만, 약 4% 미만, 약 5% 미만, 약 6% 미만, 약 7% 미만, 약 8% 미만, 약 9% 미만, 약 10% 미만, 약 11% 미만, 약 12% 미만, 약 13% 미만, 약 14% 미만, 약 15% 미만, 약 16% 미만, 약 17% 미만, 약 18% 미만, 약 19% 미만, 약 20% 미만, 약 25% 미만, 약 30% 미만, 약 35% 미만, 약 40% 미만, 약 45% 미만, 약 50% 미만, 약 55% 미만, 약 60% 미만, 약 65% 미만, 약 70% 미만, 약 75% 미만, 약 80% 미만, 약 85% 미만, 약 90중량% 미만의 점도 조절제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 물이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 10중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 9중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 8중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 7중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 6중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 5중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 4중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 3중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 2중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 1중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 0.5중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 0.1중량% 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 50ppm 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 25ppm 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 20ppm 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 10ppm 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 5ppm 미만의 물을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 1ppm 미만의 물을 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 폴록사머가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 폴록사머 407이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다.
일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 C1-C6 알코올이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 C1-C6 글리콜이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 10중량% 미만의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 9중량% 미만의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 8중량% 미만의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 7중량% 미만의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 6중량% 미만의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 5중량% 미만의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 4중량% 미만의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 3중량% 미만의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 2중량% 미만의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 1중량% 미만의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 0.5중량% 미만의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 0.1중량% 미만의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 50ppm 미만의 각각의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 25ppm 미만의 각각의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 20ppm 미만의 각각의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 10ppm 미만의 각각의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 5ppm 미만의 각각의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 1ppm 미만의 각각의 C1-C6 알코올 또는 C1-C6 글리콜을 포함한다.
일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 C1-C4 알코올이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 C1-C4 글리콜이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 10중량% 미만의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 9중량% 미만의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 8중량% 미만의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 7중량% 미만의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 6중량% 미만의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 5중량% 미만의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 4중량% 미만의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 3중량% 미만의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 2중량% 미만의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 1중량% 미만의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 0.5중량% 미만의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀 조성물 또는 제형은 0.1중량% 미만의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 50ppm 미만의 각각의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 25ppm 미만의 각각의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 20ppm 미만의 각각의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 10ppm 미만의 각각의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 5ppm 미만의 각각의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 1ppm 미만의 각각의 C1-C4 알코올 또는 C1-C4 글리콜을 포함한다.
비제한적인 예에 의해서, 귀에 대한 투여를 위해서 작용제를 제형화하는 경우 하기 일반적으로 사용되는 용매의 사용이 제한되거나, 감소되거나, 제거되어야 한다: 알코올, 프로필렌 글리콜 및 사이클로헥산. 따라서, 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 알코올, 프로필렌 글리콜 및 사이클로헥산이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 50ppm 미만의 각각의 알코올, 프로필렌 글리콜 및 사이클로헥산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 25ppm 미만의 각각의 알코올, 프로필렌 글리콜 및 사이클로헥산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 20ppm 미만의 각각의 알코올, 프로필렌 글리콜 및 사이클로헥산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 10ppm 미만의 각각의 알코올, 프로필렌 글리콜 및 사이클로헥산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 5ppm 미만의 각각의 알코올, 프로필렌 글리콜 및 사이클로헥산을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 조성물 또는 제형은 약 1ppm 미만의 각각의 알코올, 프로필렌 글리콜 및 사이클로헥산을 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염은 다중미립자이다. 일부 실시형태에서, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염은 본질적으로 마이크론화된 입자의 형태로 존재한다. 일부 실시형태에서, 치료제 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 전구약물 또는 염은 귀 약제학적 제형 또는 조성물 중에 본질적으로 용해된다.
폴록사머
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 폴록사머를 추가로 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 폴록사머가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다. 폴록사머의 예는 폴록사머 407(PF-127)은 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체로 구성된 비이온성 계면활성제를 포함한다. 다른 일반적으로 사용되는 폴록사머는 또한 188(F-68 등급), 237 (F-87 등급), 338(F-108 등급)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 제형 또는 조성물은 PF-127, 188(F-68 등급), 237(F-87 등급) 또는 338(F-108 등급)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 제형 또는 조성물은 폴록사머 407을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 제형 또는 조성물은 PF-127, 188(F-68 등급), 237(F-87 등급) 또는 338(F-108 등급)이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 제형 또는 조성물은 폴록사머 407이 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는다.
특정 실시형태에서, 증점제(즉, 점도 향상제 또는 점도 조절제)가 본 명세서에 제공된 귀 제형 또는 조성물에 또한 사용된다. 일부 실시형태에서, 증점제는 셀룰로스계 증점제이다. 일부 예에서, 증점제의 첨가는 확산 장벽을 도입하여 치료제의 방출 속도를 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 증점제 또는 점도 향상제 또는 점도 조절제는 폴록사머가 아니다. 일부 실시형태에서, 증점제 또는 점도 향상제 또는 점도 조절제는 폴록사머 407이 아니다. 일부 실시형태에서, 증점제 또는 점도 향상제 또는 점도 조절제는 폴록사머이다. 일부 실시형태에서, 증점제 또는 점도 향상제 또는 점도 조절제는 폴록사머 407이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 제형 또는 조성물은 또한 완충제에 더하여 보존제, 공용매, 현탁화제, 점도 향상제, 이온 농도 및 삼투압몰농도 조정제 및 다른 부형제를 포함할 수 있다. 약물 전달 비히클에 사용되는 적절한 수용성 보존제는 중아황산나트륨, 티오황산나트륨, 아스코르베이트, 염화벤즈알코늄, 코로부탄올, 티머로살, 파라벤, 벤질 알코올, 페닐에탄올 등이다. 이들 작용제는, 일반적으로, 약 0.001중량% 내지 약 5중량%의 양으로, 바람직하게는 약 0.01 내지 약 2중량%의 양으로 존재한다.
적절한 수용성 완충제는 알칼리 또는 알칼리토 금속 카보네이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 석시네이트 등, 예컨대, 인산나트륨, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 바이카보네이트, 카보네이트 및 트로메타민(TRIS) 등이다. 이들 작용제는 시스템의 pH를 7.4±0.2, 바람직하게는 7.4로 유지시키기에 충분한 양으로 존재한다. 이와 같이 완충제는 일부 예에서 전체 조성물의 중량을 기준으로 5% 정도일 수 있다.
일부 실시형태에서, 공용매는 약물 용해도를 향상시키는 데 사용되지만; 일부 약물은 불용성이다.
점막접착성 부형제
일부 실시형태에서, 조성물에 점막접착성 카보머, 예컨대, 카보폴 934P을 혼입하여, 본 명세서에 개시된 겔 또는 다른 귀 제형에 점막접착 특징을 부여할 수도 있다(문헌[Majithiya et al., AAPS PharmSciTech (2006), 7(3), p. E1]; EP0551626).
용어 "점막접착"은 생물학적 막의 뮤신층에 결합하는 물질에 대해 일반적으로 사용된다. 점막접착성 중합체를 제공하기 위해, 중합체는 일반적인 생화학적 특징, 예컨대, 주로 다양한 수소 결합 형성기를 갖는 음이온성 친수성, 점액/점막 조직 표면을 습윤시키기 위한 적합한 표면 특성 및 점액 네트워크를 침투하기 위한 충분한 가요성 등을 보유해야 한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 점막부착성 제형 또는 조성물은 정원창 및/또는 난원창 및/또는 임의의 내이 구조에 접착된다. 일부 실시형태에서, 점막접착제는 정원창 막에 접착된다. 일부 실시형태에서, 점막접착제는 정원창 막 점막접착제이다.
점막접착제는 적어도 1종 이상의 가용성 폴리바이닐피롤리돈 중합체(PVP); 수-팽윤성, 섬유성, 가교된 카복시 작용성 중합체; 가교된 폴리(아크릴산)(예를 들어, Carbopol 947P); 카보머 동종중합체; 카보머 공중합체; 친수성 폴리당류 검, 말도덱스트린, 가교된 알기네이트 검 겔, 수분산성 폴리카복실레이트화 바이닐 중합체; 이산화티타늄, 이산화규소 및 클레이로 이루어진 군에서 선택된 적어도 2종의 미립자 성분 또는 이의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 점막접착제는 점도 증가 부형제와 조합하여 사용되거나 또는 점막층과 조성물의 상호작용을 증가시키기 위해 단독으로 사용된다. 하나의 비제한적인 예에서, 점막접착제는 말토덱스트린 및/또는 알기네이트 검이다. 당업자는 제형 또는 조성물에 부여되는 점막접착제 특징이 점막을 코팅할 수 있는 양으로, 예를 들어, 정원창의 점막에 조성물의 유효량을 전달하기에 충분한 수준이어야 하고, 그 이후에 단지 예로서 내이의 전정 및/또는 달팽이관 구조물 포함하여, 영향받은 영역에 조성물을 전달할 수 있어야 한다는 것을 인식할 것이다. 당업자는 본 명세서에 제공된 조성물의 점막접착성 특징을 결정하고, 따라서 적절한 범위를 결정할 수 있다. 충분한 점막접착성을 결정하기 위한 방법 중 하나는 비제한적으로 부형제 존재 및 부재 하에서 조성물의 존재 또는 체류 시간의 변화를 측정하는 것을 포함하여, 점막층과 조성물의 상호작용 변화를 모니터링하는 것을 포함할 수 있다.
점막접착제는 예를 들어, 미국 특허 제6,638,521호, 제6,562,363호, 제6,509,028호, 제6,348,502호, 제6,319,513호, 제6,306,789호, 제5,814,330호 및 제4,900,552호에 기재되어 있고, 이들 각각은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된다.
하나의 비제한적인 예에서, 점막접착제는 말토덱스트린이다. 말토덱스트린은 옥수수, 감자, 밀 또는 다른 식물 생성물에서 유래하는 전분을 가수분해시켜 제조되는 탄수화물이다. 말토덱스트린은 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물에 점막접착 특성을 부여하기 위해 단독으로 또는 다른 점막접착제와 조합하여 사용된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물의 점막접착성 특징을 증가시키기 위해 말토덱스트린과 카보폴 중합체의 조합물이 사용된다.
다른 비제한적인 예에서, 점막접착제는 예를 들어, 이산화티타늄, 이산화규소 및 클레이에서 선택된 적어도 2종 이상의 미립자 성분이며, 여기서 조성물은 투여 전에 임의의 액체와 추가로 희석되지 않으며, 존재하는 경우 이산화규소의 농도는 조성물의 중량을 기준으로 약 3% 내지 약 15%이다. 존재하는 경우, 이산화규소는 퓸드 이산화규소, 침전 이산화규소, 코아세르베이티드 이산화규소, 겔 이산화규소 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된다. 존재하는 경우, 클레이는 카올린 미네랄, 세르펜틴 미네랄, 스멕타이트, 일라이트 또는 이의 혼합물이다. 예를 들어, 클레이는 라포나이트, 벤토나이트, 헥토라이트, 사포나이트, 몬트포릴로나이트 또는 이들의 혼합물이다.
하나의 비제한적인 예에서, 점막접착제는 말토덱스트린이다. 말토덱스트린은 선택적으로 옥수수, 감자, 밀 또는 다른 식물 생성물에서 유래하는 전분을 가수분해시켜 제조되는 탄수화물이다. 말토덱스트린은 본 명세서에 개시된 제형에 점막접착 특성을 부여하기 위해 단독으로 또는 다른 점막접착제와 조합하여 선택적으로 사용된다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 장치의 막 점막접착성 특징을 증가시키기 위해 말토덱스트린과 카보폴 중합체의 조합물이 사용된다.
또 다른 실시형태에서, 막 점막접착제는 알킬-글리코시드 및/또는 당류 알킬 에스터이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬-글리코시드"는 소수성 알킬에 연결된 임의의 친수성 당류(예를 들어, 글루코스, 말토스 또는 글루코스)를 포함하는 화합물을 의미한다. 일부 실시형태에서, 정원창 막 점막접착제는 알킬-글리코시드이고, 여기서 알킬-글리코시드는 아마이드 연결, 아민 연결, 카바메이트 연결, 에터 연결, 티오에터 연결, 에스터 연결, 티오에스터 연결, 글리코시드 연결, 티오글리코시드 연결 및/또는 우레이드 연결에 의해서 소수성 알킬(예를 들어, 약 6 내지 약 25개의 탄소 원자를 포함하는 알킬)에 연결된 당을 포함한다. 일부 실시형태에서, 정원창 막 점막접착제는 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트라이데실-, 테트라데실-, 펜타데실-, 헥사데실-, 헵타데실-, 옥타데실 α-D- 또는 옥타데실 β-D-말토시드; 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트라이데실-, 테트라데실-, 펜타데실-, 헥사데실-, 헵타데실-, 옥타데실 α-D- 또는 옥타데실 β-D-글루코시드; 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트라이데실-, 테트라데실-, 펜타데실-, 헥사데실-, 헵타데실-, 옥타데실 α- D- 또는 옥타데실 β-D-수크로시드; 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 도데실-, 트라이데실- 또는 테트라데실-β-D-티오말토시드; 도데실 말토시드; 헵틸- 또는 옥틸-1-티오-α- 또는 β-D- 글루코피라노시드; 알킬 티오수크로스; 알킬 말토트라이오시드; 수크로스 β-아미노-알킬 에터의 장쇄 지방족 탄산 아마이드; 아마이드 연결에 의해서 알킬 쇄에 연결된 팔라티노스 또는 아이소말트아민의 유도체 및 유레아에 의해서 알킬 쇄에 연결된 아이소말트아민의 유도체; 수크로스 β-아미노- 알킬 에터의 장쇄 지방족 탄산 우레이드 및 수크로스 β- 아미노-알킬 에터의 장쇄 지방족 탄산 아마이드 또는 이들의 임의의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 점막접착제는 알킬-글리코시드이고, 여기서 알킬 글리코시드는 글리코시드 연결에 의해 9 내지 16개의 탄소 원자의 알킬 쇄에 연결된 말토스, 수크로스, 글루코스 또는 이들의 조합물(예를 들어, 노닐-, 데실-, 도데실- 및 테트라데실 수크로시드; 노닐-, 데실-, 도데실- 및 테트라데실글루코시드; 및 노닐-, 데실-, 도데실- 및 테트라데실 말토시드)이다. 일부 실시형태에서, 점막접착제는 알킬-글리코시드이고, 여기서 알킬 글리코시드는 도데실말토시드, 트라이데실말토시드 및 테트라데실말토시드이다.
일부 실시형태에서, 점막접착제는 알킬-글리코시드이고, 여기서 알킬-글리코시드는 적어도 1개의 글루코스를 갖는 이당류이다. 일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 침투 향상제는 α-D-글루코피라노실-β-글리코피라노시드, n-도데실-4-O-α-D-글루코피라노실-β-글리코피라노시드, 및/또는 n-테트라데실-4-O-α- D-글루코피라노실-β-글리코피라노시드를 포함하는 계면활성제이다. 일부 실시형태에서, 점막접착제는 알킬-글리코시드이고, 여기서 알킬-글리코시드는 순수한 물 또는 수성 용액 중에서 약 1mM 미만의 임계 미셀 농도(CMC)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 점막접착제는 알킬-글리코시드이고, 여기서 알킬-글리코시드 내의 산소 원자는 황 원자로 치환된다. 일부 실시형태에서, 점막접착제는 알킬-글리코시드이고, 여기서 알킬글리코시드는 β 아노머이다. 일부 실시형태에서, 점막접착제제는 알킬-글리코시드이고, 여기서 알킬글리코시드는 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.5% 또는 99.9%의 β 아노머를 포함한다.
안정화제
일 실시형태에서, 안정화제는 예를 들어, 지방산, 지방산 알코올, 알코올, 장쇄 지방산 에스터, 장쇄 에터, 지방 산의 친수성 유도체, 폴리바이닐 피롤리돈, 폴리바이닐 에터, 폴리바이닐 알코올, 탄화수소, 소수성 중합체, 수분 흡수성 중합체 및 이들의 조합에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 안정화제의 아마이드 유사체가 또한 사용된다. 추가 실시형태에서, 선택된 안정화제는 제형 또는 조성물의 소수성을 변화시키고/시키거나(예를 들어, 올레산, 왁스) 또는 제형 또는 조성물 중의 다양한 성분의 혼합을 개선시키고/시키거나(예를 들어, 에탄올), 제형에서 수분 수준을 제어하고/하거나(예를 들어, PVP 또는 폴리바이닐 피롤리돈), 상의 이동성을 제어하고/하거나(실온보다 융점이 높은 물질, 예컨대, 장쇄 지방산, 알코올, 에스터, 에터, 아마이드 등 또는 이의 혼합물; 왁스), 캡슐화 물질과 제형 또는 조성물의 상용성을 개선시킨다(예를 들어, 올레산 또는 왁스). 다른 실시형태에서, 이들 안정화제 중 일부는 용매/공용매로서 사용된다(예를 들어, 에탄올). 추가 실시형태에서, 안정화제는 활성 약제학적 성분의 분해를 저해하기에 충분한 양으로 존재한다. 이러한 안정화제의 예는 (a) 약 0.5% 내지 약 2% w/v의 글리세롤, (b) 약 0.1% 내지 약 1% w/v의 메티오닌, (c) 약 0.1% 내지 약 2% w/v의 모노티오글리세롤, (d) 약 1mM 내지 약 10mM의 EDTA, (e) 약 0.01% 내지 약 2% w/v의 아스코르브산, (f) 0.003% 내지 약 0.02% w/v의 폴리솔베이트 80, (g) 0.001% 내지 약 0.05% w/v의 폴리솔베이트 20, (h) 아르기닌, (i) 헤파린, (j) 덱스트란 설페이트, (k) 사이클로덱스트린, (l) 펜토산 폴리설페이트 및 다른 헤파리노이드, (m) 2가 양이온, 예컨대, 마그네슘 및 아연; 또는 (n) 이들의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 안정화제는 이산화규소이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 현탁 제형 중의 안정화제이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 케이킹방지제(즉, 덩어리 형성을 방지하는 작용제)이다. 일부 실시형태에서, 이산화규소는 현탁 제형을 안정화시키는 케이킹방지제(즉, 덩어리 형성을 방지하는 작용제)이다. 일부 실시형태에서, 안정화제는 케이킹방지제이다.
일부 실시형태에서, 안정화제는 카보머이다. 일부 실시형태에서, 카보머는 양으로 하전된 단백질용 착화제이다. 일부 실시형태에서, 착물에서 양으로 하전된 단백질은 감소된 용해도를 갖고, 따라서 제형으로부터 서서히 방출된다.
일부 실시형태에서, 안정화제는 착화제이다. 일부 실시형태에서, 안정화제는 치료제와 상호작용하여 복합체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 안정화제는 단백질 착화제이다. 일부 실시형태에서, 단백질 착화제는 단백질 치료제의 전하와 반대인 전하를 갖는 중합체이다. 일부 실시형태에서, 중합체는 카보머 또는 알기네이트이다. 일부 실시형태에서, 안정화제는 단백질 치료제의 용해도를 감소시키는 단백질 치료제와 복합체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 안정화제는 단백질 치료제의 느린 방출을 제공하는 단백질 치료제와 복합체를 형성한다. 일부 실시형태에서, 안정화제는 단백질 치료제의 지속적인 방출을 제공하는 단백질 치료제와 복합체를 형성한다.
일부 실시형태에서, 안정화제는 중성 중합체이다. 중성 중합체의 예는 포비돈, 폴록사머 및 HMPC를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 일부 실시형태에서, 중성 중합체는 치료제를 캡슐화하고, 치료제의 느린 방출을 제공하는 중합체 매트릭스를 형성한다. 일부 실시형태에서, 중성 중합체는 치료제를 캡슐화하고, 치료제의 지속적인 방출을 제공하는 중합체 매트릭스를 형성한다.
추가의 유용한 귀-허용 가능한 제형 또는 조성물은 단백질 응집 속도를 감소시킴으로써 귀 제형 또는 조성물의 안정성을 향상시키기 위해서 1종 이상의 항응집 첨가제를 포함한다. 선택되는 항응집 첨가제는 치료제 또는 귀 작용제, 예를 들어, 항-TNF 항체가 노출되는 조건의 특징에 좌우된다. 예를 들어, 교반 및 열적 스트레스를 겪는 특정 제형 또는 조성물은 동결건조 및 재구성을 겪는 제형과 상이한 항응집 첨가제가 필요하다. 유용한 항응집 첨가제는 단지 예의 방식으로 유레아, 구아니디늄 클로라이드, 단순 아미노산, 예컨대, 글리신 또는 아르기닌, 당, 폴리알코올, 폴리솔베이트, 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 글리콜 및 덱스트란, 알킬 당류, 예컨대, 알킬 글리코시드 및 계면활성제를 포함한다.
다른 유용한 제형 또는 조성물은 필요한 경우 화학적 안정성을 향상시키기 위해서 1종 이상의 항산화제를 포함한다. 적합한 항산화제는 단지 예로서, 아스코르브산 및 나트륨 메타바이설파이트를 포함한다. 일 실시형태에서, 항산화제는 금속 킬레이팅제, 티올 함유 화합물 및 다른 일반적인 안정화제에서 선택된다.
또 다른 유용한 조성물은 물리적 안정성 증가 또는 다른 목적을 위해 1종 이상의 계면활성제를 포함한다. 적합한 비이온성 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 지방산 글리세리드 및 식물성 오일, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌(60) 수소화 피마자유; 및 폴리옥시에틸렌 알킬에터 및 알킬페닐 에터, 예를 들어, 옥톡시놀 10, 옥톡시놀 40을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 약제학적 제형 또는 조성물은 적어도 약 1일, 적어도 약 2일, 적어도 약 3일, 적어도 약 4일, 적어도 약 5일, 적어도 약 6일, 적어도 약 1주, 적어도 약 2주, 적어도 약 3주, 적어도 약 4주, 적어도 약 5주, 적어도 약 6주, 적어도 약 7주, 적어도 약 8주, 적어도 약 1개월, 적어도 약 2개월, 적어도 약 3개월, 적어도 약 4개월, 적어도 약 5개월 또는 적어도 약 6개월 중 임의의 하나의 기간에 걸쳐서 화합물 분해와 관련하여 안정적이다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 적어도 약 1주의 기간에 걸쳐서 화합물 분해와 관련하여 안정적이다. 또한 본 명세서에는 적어도 약 1개월의 기간에 걸쳐서 화합물 분해와 관련하여 안정적인 제형 또는 조성물이 기재된다.
다른 실시형태에서, 추가의 계면활성제(공계면활성제) 및/또는 완충제를 본 명세서에 기재된 약제학적으로 허용 가능한 비히클 중 1종 이상과 조합하여 계면활성제 및/또는 완충제가 안정성을 위해 생성물을 최적 pH로 유지시키도록 한다. 적합한 공계면활성제는 a) 천연 및 합성 친유성 작용제, 예를 들어, 인지질, 콜레스테롤, 및 콜레스테롤 지방산 에스터 및 이의 유도체; b) 비이온성 계면활성제, 예를 들어, 폴리옥시에틸렌 지방 알코올 에스터, 솔비탄 지방산 에스터(Spans), 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터(예를 들어, 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노올레이트(Tween 80), 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노스테아레이트(Tween 60), 폴리옥시에틸렌(20) 솔비탄 모노라우레이트(Tween 20) 및 다른 Tween, 솔비탄 에스터, 글리세롤 에스터, 예를 들어, Myrj 및 글리세롤 트라이아세테이트(트라이아세틴), 폴리에틸렌 글리콜, 세틸 알코올, 세토스테아릴 알코올, 스테아릴 알코올, 폴리솔베이트 80, 폴록사머, 폴록사민, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체(예를 들어, Cremophor® RH40, Cremphor A25, Cremphor A20, Cremophor®EL) 및 다른 Cremophors, 설포석시네이트, 알킬 설페이트(SLS); PEG 글리세릴 지방산 에스터, 예컨대, PEG-8 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Labrasol), PEG-4 글리세릴 카프릴레이트/카프레이트(Labrafac Hydro WL 1219), PEG-32 글리세릴 라우레이트(Gelucire 444/14), PEG-6 글리세릴 모노올레에이트(Labrafil M1944 CS), PEG-6 글리세릴 리놀레에이트(Labrafil M 2125 CS); 프로필렌 글리콜 모노- 및 다이-지방산 에스터, 예컨대, 프로필렌 글리콜 라우레이트, 프로필렌 글리콜 카프릴레이트/카프레이트; Brij® 700, 아스코르빌-6-팔미테이트, 스테아릴아민, 나트륨 라우릴 설페이트, 폴리옥세틸렌글리세롤 트라이이리시놀레에이트 및 이들의 임의의 조합물 또는 혼합물) c) 음이온성 계면활성제, 예컨대, 비제한적으로 칼슘 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 나트륨 설포석시네이트, 다이옥틸, 나트륨 알기네이트, 알킬 폴리옥시에틸렌 설페이트, 나트륨 라우릴 설페이트, 트라이에탄올아민 스테아레이트, 칼륨 라우레이트, 담즙산염 및 이들의 임의의 조합물 또는 혼합물; 및 d) 양이온성 계면활성제, 예컨대, 4차 암모늄 화합물, 염화벤즈알코늄, 세틸트라이메틸암모늄 브로마이드 및 라우릴다이메틸벤질-암모늄 클로라이드를 포함하지만, 이들로 제한되지 않는다.
추가 실시형태에서, 1종 이상의 공계면활성제가 본 개시내용의 제형 또는 조성물에 이용될 때, 이들은 예컨대, 약제학적으로 허용 가능한 비히클과 함께 배합되며, 최종 제형 내에 예컨대, 약 0.1 % 내지 약 20%, 약 0.5 % 내지 약 10 % 범위의 양으로 존재한다. 일 실시형태에서, 계면활성제는 0 내지 20의 HLB 값을 갖는다. 추가의 실시형태에서, 계면활성제는 0 내지 3, 4 내지 6, 7 내지 9, 8 내지 18, 13 내지 15, 10 내지 18의 HLB 값을 갖는다.
보존제
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 보존제를 함유하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 보존제를 포함한다. 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물에 사용하기 적합한 귀-허용 가능한 보존제는 벤조산, 붕산, p-하이드록시벤조에이트, 벤질 알코올, 저급 알킬 알코올(예를 들어, 에탄올, 부탄올 등), 4차 화합물, 안정화된 이산화염소, 수은제(mercurial), 예컨대, 머펜 및 티오머살, 이들의 혼합물 등을 포함한다. 본 명세서에 개시된 제형에 사용하기 적합한 보존제는 귀독성이 아니다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 귀독성인 보존제를 포함하지 않는다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 벤즈알코늄 클로라이드 또는 벤제토늄 클로라이드를 포함하지 않는다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 귀 제형 또는 조성물은 내독소의 수준이 0.5EU/kg 보다 낮거나, 0.4EU/kg 보다 낮거나 또는 0.3EU/kg 보다 낮다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 귀 제형 또는 조성물은 제형 또는 조성물 1그램당 미생물제가 약 60집락 형성 단위(CFU) 미만, 약 50cfu 미만, 약 40cfu 미만, 약 30cfu 미만이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 제어 방출형 제형 또는 조성물은 실질적으로 발열원이 없다.
추가 실시형태에서, 보존제는, 단지 예로서, 본 명세서에 제공된 제형 또는 조성물 중에 항미생물제이다. 일 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 보존제, 예컨대, 단지 예로서, 메틸 파라벤을 포함한다. 다른 실시형태에서, 메틸 파라벤은 농도가 약 0.05% 내지 약 1.0%, 약 0.1% 내지 약 0.2%이다. 특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 임의의 임의의 귀-상용성 제형에 사용되는 보존제는 항산화제(예를 들어, 부틸 하이드록시톨루엔 (BHT) 또는 본 명세서에 기재된 다른 것들)이다. 특정 실시형태에서, 항산화제 보존제는 내이 환경에 비독성 및 /또는 비자극성이다.
담체
본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물에 사용되는 적합한 담체는 임의의 학적으로 허용 가능한 용매를 포함하지만 이에 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 적합한 용매는 폴리알킬렌 글리콜, 예컨대, 비제한적으로, 폴리에틸렌 글리콜(PEG) 및 이들의 임의의 조합물 또는 혼합물을 포함한다. 다른 실시형태에서, 베이스는 약제학적으로 허용 가능한 계면활성제 및 용매의 조합물이다.
일부 실시형태에서, 다른 부형제는, 나트륨 스테아릴 퓨마레이트, 다이에탄올아민 세틸 설페이트, 아이소스테아레이트, 폴리에톡실화 피마자유, 염화벤즈알코늄, 노녹실 10, 옥톡시놀 9, 나트륨 라우릴 설페이트, 솔비탄 에스터(솔비탄 모노라우레이트, 솔비탄 모노올레이트, 솔비탄 모노팔미테이트, 솔비탄 모노스테아레이트, 솔비탄 세스퀴올레에이트, 솔비탄 트라이올레에이트, 솔비탄 트라이스테아레이트, 솔비탄 라우레이트, 솔비탄 올레에이트, 솔비탄 팔미테이트, 솔비탄 스테아레이트, 솔비탄 다이올레에이트, 솔비탄 세스퀴-아이소스테아레이트, 솔비탄 세스퀴스테아레이트, 솔비탄 트라이-아이소스테아레이트), 레시틴, 인지질, 포스파티딜콜린(c8-c18), 포스파티딜에탄올아민(c8-c18), 포스파티딜글리세롤(c8-c18), 이들의 약제학적으로 허용 가능한 염 및 이들의 조합물 또는 혼합물을 포함한다.
추가 실시형태에서, 담체는 폴리에틸렌 글리콜이다. 폴리에틸렌 글리콜은 분자량이 다양한 수많은 상이한 등급으로 입수 가능하다. 예를 들어, 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 200; PEG 300; PEG 400; PEG 540(블렌드); PEG 600; PEG 900; PEG 1000; PEG 1450; PEG 1540; PEG 2000; PEG 3000; PEG 3350; PEG 4000; PEG 4600 및 PEG 8000으로서 입수 가능하다. 본 개시내용의 목적을 위해, 모든 등급의 폴리에틸렌 글리콜을 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 제조에 사용되는 것을 고려한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물을 제조하는 데 사용되는 폴리에틸렌 글리콜은 PEG 300이다.
다른 실시형태에서, 담체는 폴리솔베이트이다. 폴리솔베이트는 솔비탄 에스터의 비이온성 계면활성제이다. 본 명세서에서 사용하기 유용한 폴리솔베이트는 폴리솔베이트 20, 폴리솔베이트 40, 폴리솔베이트 60, 폴리솔베이트 80(Tween 80) 및 이들의 임의의 조합물 또는 혼합물을 포함지만 이들로 제한되지 않는다. 추가 실시형태에서, 폴리솔베이트 80은 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 사용된다.
일 실시형태에서, 약제학적 전달 비히클의 제조에 사용되는 수용성 글리세린계 귀-허용 가능한 점도 향상 제형은 적어도 약 0.1% 이상의 수용성 글리세린 화합물을 함유하는 적어도 1종의 활성제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 활성제의 백분율은 전체 약제학적 제형의 중량 또는 부피를 기준으로 약 1% 내지 약 95%, 약 5% 내지 약 80%, 약 10% 내지 약 60% 또는 그 초과로 다양하다. 일부 실시형태에서, 각각의 치료적으로 유용한 제형에서 화합물(들)의 양은 화합물의 임의의 주어진 단위 용량으로 적합한 용량이 얻어지도록 하는 방식으로 제조된다. 예컨대, 가용성, 생체이용률, 생물학적 반감기, 투여 경로, 생성물 수명뿐만 아니라 약리학적 고려사항 등의 인자를 본 명세서에서 고려한다.
바람직한 경우, 귀-허용 가능한 약제학적 겔은 완충제에 더하여 공용매, 보존제, 공용매, 이온 강도 및 삼투압몰농도 조정제 및 다른 부형제를 또한 함유한다. 적합한 귀-허용 가능한 수용성 완충제는 알칼리 또는 알칼리토 금속 카보네이트, 포스페이트, 바이카보네이트, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 석시네이트 등, 예컨대, 인산나트륨, 시트레이트, 보레이트, 아세테이트, 바이카보네이트, 카보네이트 및 트로메타민(TRIS) 등이다. 이들 작용제는 시스템의 pH를 7.4±0.2, 바람직하게는 7.4로 유지시키기에 충분한 양으로 존재한다. 이와 같이 완충제는 전체 제형의 중량을 기준으로 5% 정도일 수 있다.
활성제 용해도를 향상시키기 위해서 공용매가 사용되지만, 일부 활성제는 불용성이다. 이들은 종종 적합한 현탁화제 또는 점도 향상제의 도움으로 중합체 비히클 중에 현탁된다.
또한, 일부 약제학적 부형제, 희석제 또는 담체는 잠재적으로 귀독성이다. 예를 들어, 일반적인 보존제인 벤즈알코늄 클로라이드는 귀독성이 있고, 따라서 전정 또는 달팽이관 구조물에 혼입되면 잠재적으로 유해하다. 제어 방출형 제형의 제형화 시, 제형으로부터 잠재적인 귀독성 성분을 줄이거나 제거하기 위해서 또는 이러한 부형제, 희석제 또는 담체의 양을 줄이기 위해서 적절한 부형제, 희석제 또는 담체를 회피하거나 배합하는 것이 권고된다. 선택적으로, 제어 방출형 제형은 특정 치료제 또는 부형제, 희석제 또는 담체의 사용으로 발생할 수 있는 가능한 귀독성 영향을 중화시키기 위해, 귀보호제, 예컨대, 항산화제, 알파 리포산, 칼슘, 포스포마이신 또는 철 킬레이트제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 치료적으로 허용 가능한 귀 제형은 다음과 같다:
Figure pct00060
본 명세서에 개시된 제형은 하기 중 적어도 하나에 더하여 대안적으로 귀보호제를 포함한다: 티오프로닌, 페니실라민, 다이머카프롤, 캅토다이암, 퍼설티아민, 파모티딘, 시스테아민, 티아벤다졸, 석시머, 글루타티온, 머캅토피루베이트, 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 및/또는 부형제, 예컨대, 비제한적으로 특정 치료제 또는 부형제, 희석제 또는 담체의 사용으로 발생할 수 있는 가능한 귀독성 영향을 중화시키기 위한, 항산화제, 알파 리포산, 칼슘, 포스포마이신 또는 철 킬레이트제와 같은 작용제.
일부 실시형태에서, 활성 약제학적 성분의 백분율은 전체 약제학적 제형 또는 조성물의 중량 또는 부피 기준으로 약 0.01% 내지 약 20%, 약 0.01% 내지 약 10%, 약 0.01% 내지 약 5% 또는 그 초과로 다양한다. 일부 실시형태에서, 각각의 치료적으로 유용한 제형 또는 조성물에서 화합물(들)의 양은 화합물의 임의의 주어진 단위 용량으로 적합한 용량이 얻어지도록 하는 방식으로 제조된다. 예컨대, 가용성, 생체이용률, 생물학적 반감기, 투여 경로, 생성물 수명뿐만 아니라 약리학적 고려사항 등의 인자를 본 명세서에서 고려하고, 이러한 약제학적 제형 또는 조성물의 제조가 본 명세서에 제공된다.
현탁화제
일 실시형태에서는 약제학적으로 허용 가능한 제형 또는 조성물 중의 활성 약제학적 성분에 관한 것이고, 여기서 제형 또는 조성물은 적어도 1종의 현탁화제를 포함한다. 일 실시형태에서는 약제학적으로 허용 가능한 겔 제형 또는 조성물 중의 활성 약제학적 성분에 관한 것이고, 여기서 제형 또는 조성물은 적어도 1종의 현탁화제를 포함한다.
일 실시형태, 적어도 1종의 귀보호제가 약제학적으로 허용 가능한 점도 향상 제형 또는 조성물에 포함되고, 여기서 제형 또는 조성물은 적어도 1종의 현탁화제를 추가로 포함하고, 현탁화제는 제형 또는 조성물에 제어된 방출 특징을 부여하는 것을 돕는다. 일부 실시형태에서, 현탁화제는 또한 귀-허용 가능한 치료제 제형 또는 조성물 및 조성물의 점도를 증가시키기 위해서도 제공된다.
현탁화제는, 단지 예로서, 화합물, 예컨대, 폴리바이닐피롤리돈, 예를 들어, 폴리바이닐피롤리돈 K12, 폴리바이닐피롤리돈 K17, 폴리바이닐피롤리돈 K25 또는 폴리바이닐피롤리돈 K30, 바이닐 피롤리돈/바이닐 아세테이트 공중합체(S630), 폴리에틸렌 글리콜, 예를 들어, 분자량이 약 300 내지 약 6000 또는 약 3350 내지 약 4000 또는 약 7000 내지 약 5400인 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시메틸셀룰로스 아세테이트 스테아레이트, 폴리솔베이트-80, 하이드록시에틸셀룰로스, 나트륨 알기네이트, 검, 예컨대, 검 트래거캔스 및 검 아카시아, 구아검, 잔탄검을 포함한 잔탄, 당, 셀룰로스물질, 예를 들어, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 폴리솔베이트-80, 나트륨 알기네이트, 폴리에톡실화 솔비탄 모노라우레이트, 폴리에톡실화 솔비탄 모노라우레이트, 포비돈 등을 포함한다. 일부 실시형태에서, 유용한 수성 현탁액은 또한 현탁화제로서 1종 이상의 중합체를 함유한다. 유용한 중합체는 수용성 중합체, 예컨대, 셀룰로스 중합체, 예를 들어, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 수불용성 중합체, 예컨대, 가교된 카복실 함유 중합체를 포함한다. 유용한 중합체는 또한 히알루론산을 포함한다.
일 실시형태에서, 본 발명은 하이드록시에틸 셀룰로스 겔 중에 치료적 유효량의 활성제를 포함하는 귀-허용 가능한 겔 제형을 제공한다. 하이드록시에틸 셀룰로스(HEC)는 원하는 점도(일반적으로, 약 200cps 내지 약 30,000cps, 약 0.2 내지 약 10% HEC에 상응함)를 제공하기 위해서 물 또는 수성 완충 용액에 재구성되는 건조 분말로서 제공된다. 일 실시형태에서, HEC의 농도는 약 1% 내지 약 15%, 약 1% 내지 약 2% 또는 약 1.5% 내지 약 2%이다.
일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 부형제, 다른 의약 또는 약제, 담체, 아주반트, 예컨대, 보존제, 안정화제, 습윤제 또는 유화제, 용액 촉진제 및 염을 포함한다. 일부 실시형태에서, 부형제, 담체, 보조제는 약제학적으로 허용 가능한 제형 또는 조성물을 형성하는 데 유용하다. 일부 실시형태에서, 이러한 제형 또는 조성물은 안정화제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 가용화제를 포함한다. 추가 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 발포방지제를 포함한다. 또 다른 추가 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 항산화제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 분산화제를 포함한다. 일 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 계면활성제를 포함한다. 다른 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 습윤제를 포함한다.
점도 향상제
일 실시형태는 점도 향상제가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는 제형 또는 조성물이다. 일 실시형태는 적어도 1종의 활성 약제학적 성분 및 점도제를 포함하는 제형 또는 조성물이다. 또한 본 명세서에는 점도 향상제가 존재하지 않거나 실질적으로 존재하지 않는 제어 방출형 제형 또는 조성물이 기재된다. 또한 본 명세서에는 치료제 및 점도 향상제를 포함하는 제어 방출형 제형 또는 조성물이 기재된다. 일부 실시형태에서, 적합한 점도-향상제는 폴록사머를 포함하지 않는다. 적합한 점도-향상제는 단지 예의 방식으로 증점제 및 현탁화제를 포함한다. 일 실시형태에서, 점도 향상 제형 또는 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 완충제를 포함하지 않는다. 다른 실시형태에서, 점도 향상 제형 또는 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 완충제를 포함한다. 선택적으로, 염화나트륨 또는 다른 등장화제를 사용하여 등장성을 조정한다.
본 명세서에서는 활성 약제학적 성분 및 증점제를 포함하는 제형 또는 조성물이 기재된다. 적합한 증점제는 단지 예의 방식으로 현탁화제를 포함한다. 일 실시형태에서, 증점 제형 또는 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 완충제를 포함하지 않는다. 또 다른 실시형태에서, 증점 제형 또는 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 완충제를 포함한다.
단지 예로서, 귀-허용 가능한 점도 작용제는 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈(PVP: 포비돈), 카복시메틸 셀룰로스, 폴리바이닐 알코올, 황산나트륨 콘드로이틴, 히알루론산나트륨을 포함한다. 본 명세서에 기재된 약제학적 조성물에 사용되는 다른 점도제는 아카시아(아라비아검), 아가, 규산마그네슘알루미늄, 알긴산나트륨, 스테아르산나트륨, 블래더랙, 벤토나이트, 카보머, 카라기난, 카보폴, 잔탄, 셀룰로스, 미정질 셀룰로스(MCC), 세라토니아, 콘드러스, 덱스트로스, 푸르셀라란, 젤라틴, 가티검, 구아검, 헥토라이트, 락토스, 수크로스, 말토덱스트린, 만니톨, 솔비톨, 꿀, 옥수수 전분, 밀 전분, 쌀 전분, 감자 전분, 젤라틴, 스테르쿨리아검, 잔탄검, 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어, PEG 200-4500), 트래거캔스검, 에틸 셀룰로스, 에틸하이드록시에틸 셀룰로스, 에틸메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시에틸메틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 셀룰로스, 폴리(하이드록시에틸 메타크릴레이트), 옥시폴리젤라틴, 펙틴, 폴리겔린, 포비돈, 프로필렌 카보네이트, 메틸 바이닐 에터/말레산 무수물 공중합체(PVM/MA) 폴리(메톡시에틸 메타크릴레이트), 폴리(메톡시에톡시에틸 메타크릴레이트), 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스(HPMC), 나트륨 카복시메틸-셀룰로스(CMC), 이산화규소, Splenda®(덱스트로스, 말토덱스트린 및 수크랄로스) 또는 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 실시형태에서, 점도 향상 부형제는 메틸셀룰로스(MC) 및 CMC의 조합물이다. 또 다른 실시형태에서, 점도 향상제 카복시메틸화 키토산 또는 키틴과 알기네이트의 조합물이다. 키틴 및 알기네이트와 본 명세서에 개시된 활성제의 조합물은 제어 방출형 제형로서 작용하여, 제형으로부터 활성제의 확산을 제한한다. 또한, 카복시메틸화 키토산과 알기네이트의 조합물을 선택적으로 이용하여 정원창 막을 통한 본 명세서에 기재된 임의의 활성제의 침투성 증가를 보조한다.
추가 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 10 내지 1,000,000센티포아즈, 약 100 내지 1,000,000센티포아즈, 약 500 내지 1,000,000센티포아즈, 약 750 내지 1,000,000센티포아즈; 약 1000 내지 40,000센티포아즈; 약 2000 내지 35,000센티포아즈; 약 3000 내지 30,000센티포아즈; 약 4000 내지 25,000센티포아즈; 약 5000 내지 20,000센티포아즈; 또는 약 6000 내지 15,000센티포아즈의 점도를 제공하기에 충분한 점도 향상제 또는 점도 조절제를 함유한다.
추가 실시형태에서, 귀 제형 또는 조성물은 약 2cP 내지 약 250,000cP, 약 2cP 내지 약 100,000cP, 약 2cP 내지 약 50,000cP, 약 2cP 내지 약 25,000cP, 약 2cP 내지 약 10,000cP, 약 2cP 내지 약 5,000cP, 약 2cP 내지 약 1,000cP, 약 2cP 내지 약 500cP, 약 2cP 내지 약 250cP, 약 2cP 내지 약 100cP, 약 2cP 내지 약 90cP, 약 2cP 내지 약 80cP, 약 2cP 내지 약 70cP, 약 2cP 내지 약 60cP, 약 2cP 내지 약 50cP, 약 2cP 내지 약 40cP, 약 2cP 내지 약 30cP, 약 2cP 내지 약 20cP 또는 약 2cP 내지 약 10cP의 점도를 제공하기에 충분한 점도 향상제 또는 점도 조절제를 함유한다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 2cP, 약 5cP, 약 10cP, 약 20cP, 약 30cP, 약 40cP, 약 50cP, 약 60cP, 약 70cP, 약 80cP, 약 90cP, 약 100cP, 약 200cP, 약 300cP, 약 400cP, 약 500cP, 약 600cP, 약 700cP, 약 800cP, 약 900cP, 약 1,000cP, 약 5,000cP, 약 10,000cP, 약 20,000cP, 약 50,000cP, 약 100,000cP 또는 약 250,000cP의 점도를 갖는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 귀 제형 또는 조성물의 점도는 본 명세서에 기재된 임의의 수단에 의해서 측정된다. 예를 들어, 일부 실시형태에서, LVDV-II+CP Cone Plate Viscometer 및 Cone Spindle CPE-40를 사용하여 본 명세서에 개시된 제형의 점도를 계산한다. 다른 실시형태에서, 브룩필드(스핀들 및 컵) 점도계를 사용하여 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물의 점도를 계산한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 언급된 점도 범위는 실온에서 측정한다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 언급된 점도는 체온에서 측정된다.
귀-허용 가능한 침투 향상제
다른 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 1종 이상의 침투 향상제를 더 포함한다. 생물학적 막으로의 침투는 침투 향상제의 존재에 의해 향상될 수 있다. 침투 향상제는 생물학적 막을 통해서 함께 투여된 물질의 수송을 촉진하는 화합 물이다. 침투 향상제는 화학 구조에 따라 그룹화될 수 있다. 이온성 및 비이온성 계면활성제, 예컨대, 나트륨 라우릴 설페이트, 나트륨 라우레이트, 폴리옥시에틸렌-20-세틸 에터, 라우레트-9, 나트륨 도데실설페이트, 다이옥틸 나트륨 설포석시네이트, 폴리옥시에틸렌-9-라우릴 에터(PLE), Tween 80, 노닐페녹시폴리에틸렌(NP-POE), 폴리솔베이트 등이 침투 향상제로서 기능한다. 담즙산염(예컨대, 나트륨 글리코콜레이트, 나트륨 데옥시콜레이트, 나트륨 타우로콜레이트, 나트륨 타우로다이하이드로푸시데이트, 나트륨 글리코다이하이드로푸시데이트 등), 지방산 및 유도체(예컨대, 올레산, 카프릴산, 모노- 및 다이-글리세리드, 라우르산, 아실콜린, 카프릴산, 아실카르니틴, 나트륨 카프레이트 등), 킬레이팅제(예컨대, EDTA, 시트르산, 살리실레이트 등), 설폭사이드(예컨대, 다이메틸 설폭사이드(DMSO), 데실메틸 설폭사이드 등), 및 알코올(예컨대, 에탄올, 아이소프로판올, 프로필렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로판다이올 등)이 또한 침투 향상제로서 기능한다. 또한, 펩타이드-유사 침투 향상제가 미국 특허 제7,151,191호, 제6,221,367호 및 제5,714,167호에 기술되어 있고, 이러한 개시내용은 본 명세서에 참조에 의해 포함되며, 추가의 실시형태로 고려한다. 이들 침투 향상제는 아미노산 및 펩타이드 유도체이고, 막의 온전성 또는 세포간 치밀 접합부에 영향 없이 능동 경세포(transcellular) 확산에 의한 약물 흡수를 가능하게 한다. 일부 실시형태에서, 침투 향상제는 히알루론산이다.
일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 침투 향상제는 계면활성제이다. 일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 침투 향상제는 알킬-글리코시드 및/또는 당류 알킬 에스터를 포함하는 계면활성제이다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, "알킬-글리코시드"는 소수성 알킬에 연결된 임의의 친수성 당류(예를 들어, 글루코스, 프럭토스, 말토스 또는 글루코스)를 포함하는 화합물을 의미한다. 일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 침투 향상제는 알킬-글리코시드를 포함하는 계면활성제이고, 여기서 알킬-글리코시드는 아마이드 연결, 아민 연결, 카바메이트 연결, 에터 연결, 티오에터 연결, 에스터 연결, 티오에스터 연결, 글리코시드 연결, 티오글리코시드 연결 및/또는 우레이드 연결에 의해서 소수성 알킬(예를 들어, 약 6 내지 약 25개의 탄소 원자를 포함하는 알킬)에 연결된 당을 포함한다. 일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 침투 향상제는 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트라이데실-, 테트라데실-, 펜타데실-, 헥사데실-, 헵타데실- 및 옥타데실 α- 또는 β-D-말토시드; 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트라이데실-, 테트라데실-, 펜타데실-, 헥사데실-, 헵타데실- 및 옥타데실 α- 또는 β-D-글루코시드; 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 노닐-, 데실-, 운데실-, 도데실-, 트라이데실-, 테트라데실-, 펜타데실-, 헥사데실-, 헵타데실- 및 옥타데실 α- 또는 β-D-수크로시드; 헥실-, 헵틸-, 옥틸-, 도데실-, 트라이데실- 및 테트라데실-β-D-티오말토시드; 헵틸- 또는 옥틸-1-티오-α- 또는 β-D- 글루코피라노시드; 알킬 티오수크로스; 알킬 말토트라이오시드; 수크로스 β-아미노-알킬 에터의 장쇄 지방족 탄산 아마이드; 아마이드 연결에 의해서 알킬 쇄에 연결된 팔라티노스 또는 아이소말트아민의 유도체 및 유레아에 의해서 알킬 쇄에 연결된 아이소말트아민의 유도체; 수크로스 β-아미노- 알킬 에터의 장쇄 지방족 탄산 우레이드 및 수크로스 β- 아미노-알킬 에터의 장쇄 지방족 탄산 아마이드이다. 일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 침투 향상제는 알킬-글리코시드를 포함하는 계면활성제이고, 여기서 알킬 글리코시드는 글리코시드 연결에 의해 9 내지 16개의 탄소 원자의 알킬 쇄에 연결된 말토스, 수크로스, 글루코스 또는 이들의 조합물(예를 들어, 노닐-, 데실-, 도데실- 및 테트라데실 수크로시드; 노닐-, 데실-, 도데실- 및 테트라데실글루코시드; 및 노닐-, 데실-, 도데실- 및 테트라데실 말토시드)이다. 일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 침투 향상제는 알킬-글리코시드를 포함하는 계면활성제이고, 여기서 알킬 글리코시드는 도데실말토시드, 트라이데실말토시드 및 테트라데실말토시드이다. 일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 침투 향상제는 알킬-글리코시드를 포함하는 계면활성제이고, 여기서 알킬 글리코시드는 테트라데실- β-D-말토시드이다. 일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 침투 향상제는 알킬-글리코시드를 포함하는 계면활성제이고, 알킬-글리코시드는 적어도 하나의 글루코스를 갖는 이당류이다. 일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 침투 향상제는 α-D-글루코피라노실-β-글리코피라노시드, n-도데실-4-O-α- D-글루코피라노실-β-글리코피라노시드, 및/또는 n-테트라데실-4-O-α- D-글루코피라노실-β-글리코피라노시드를 포함하는 계면활성제이다. 일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 침투 향상제는 알킬-글리코시드를 포함하는 계면활성제이고, 여기서 알킬-글리코시드는 순수한 물 또는 수성 용액 중에서 약 1mM 미만의 임계 미셀 농도(CMC)를 갖는다. 일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 침투 향상제는 알킬-글리코시드를 포함하는 계면활성제이고, 여기서 알킬-글리코시드 내의 산소 원자는 황 원자로 치환된다. 일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 침투 향상제는 알킬-글리코시드를 포함하는 계면활성제이고, 알킬글리코시드는 β 아노머이다. 일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 침투 향상제는 알킬-글리코시드를 포함하는 계면활성제이고, 여기서 알킬글리코시드는 90%, 91%, 92%, 93%, 94%, 95%, 96%, 97%, 98%, 99%, 99.1%, 99.5% 또는 99.9%의 β 아노머를 포함한다.
특정 예에서, 침투 향상제는 히알루로니다제이다. 특정 예에서, 히알루로니다제는 인간 또는 소 히알루로니다제이다. 일부 예에서, 히알루로니다제는 인간 히알루로니다제(예를 들어, 인간 정자에서 발견되는 히알루로니다제, PH20(할로자임사(Halozyme)), Hyelenex®(박스터 인터내셔널사(Baxter International, Inc.))이다. 일부 예에서, 히알루로니다제는 소 히알루로니다제이다(예를 들어, 소 고환 히알루로니다제, Amphadase®(암파스타 파마슈티컬즈사(Amphastar Pharmaceuticals)), Hydase®(프리마파마사(PrimaPharm, Inc))이다. 일부 예에서, 히알루로니다제는 양 히알루로니다제, Vitrase®(이스타 파마슈티컬즈사(ISTA Pharmaceuticals))이다. 특정 예에서, 본 명세서에 기재된 히알루로니다제는 재조합 히알루로니다제이다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 히알루로니다제는 인간화 재조합 히알루로니다제이다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 히알루로니다제는 PEG화 히알루로니다제(예를 들어, PEGPH20(할로자임사)이다.
발포체 페인트
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 치료제는 귀-허용 가능한 페인트로서 조제된다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 페인트(필름 형성제로도 알려짐)는 용매, 단량체 또는 중합체, 활성제, 및 선택적으로 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 용액이다. 조직에 적용 후, 용매가 증발되면 단량체 또는 중합체 및 활성제를 포함하는 얇은 코팅이 남는다. 이 코팅은 활성제를 보호하고, 적용 부위에 고정된 상태로 이들을 유지시킨다. 이는 소실되는 활성제의 양을 감소시키고 그에 따라 대상체에 전달되는 양을 증가시킨다. 비제한적인 예로서, 페인트는 콜로디온(예를 들어, 탄성 콜로디온, USP), 및 당류 실록산 공중합체와 가교제를 포함하는 용액을 포함한다. 콜로디온은 피록실린(나이트로셀룰로스)를 함유하는 에틸 에터/에탄올 용액이다. 적용 후, 에틸 에터/에탄올 용액은 증발되고, 피록실린의 얇은 막이 남는다. 당류 실록산 공중합체를 포함하는 용액에서, 당류 실록산 공중합체는 용매 증발 후에 코팅을 형성하고 당류 실록산 공중합체의 가교가 개시된다. 페인트에 관한 추가 내용은 전문이 참조에 의해 본 명세서에 포함된 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]을 참조한다. 본 명세서에서 사용이 고려되는 페인트는 귀를 통한 압력파의 전파를 방해하지 않도록 가요성이다. 또한, 페인트는 액체(즉, 용액, 현탁액 또는 에멀션), 반고체(즉, 겔, 발포체, 페이스트 또는 젤리) 또는 에어로졸로서 적용된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 귀 치료제는 제어 방출형 발포체로서 조제된다. 본 명세서에 개시된 조성물에 사용하기에 적합한 발포성 담체의 예는 알기네이트 및 이의 유도체, 카복시메틸셀룰로스 및 이의 유도체, 콜라겐, 다당류, 예를 들어, 덱스트란, 덱스트란 유도체, 펙틴, 전분, 개질 전분, 예컨대, 추가의 카복실 및/또는 카복스아마이드기를 갖고/갖거나 친수성 측쇄를 갖는 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 한천 및 이의 유도체, 예컨대, 폴리아크릴아마이드로 안정화된 한천, 폴리에틸렌 옥사이드, 글리콜 메타크릴레이트, 젤라틴, 검, 예컨대, 잔탄, 구아, 카라야, 젤란, 아라빅, 트래거캔스 및 로커스트 빈 검 또는 이들의 조합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 또한 상기 언급한 담체의 염, 예를 들어, 나트륨 알기네이트가 적합하다. 제형 또는 조성물은 선택적으로 계면활성제 또는 외부 추진제를 포함한, 발포체 형성을 촉진하는 발포제를 더 포함한다. 발포제의 적합한 예는 세트리미드, 레시틴, 비누, 실리콘 등을 포함한다. 시판되는 계면활성제, 예컨대, Tween®도 적절하다.
일부 실시형태에서, 다른 겔 제형이 또한 사용되는 특정 활성제, 다른 약제 또는 부형제/첨가제에 따라서 유용하며, 본 개시내용의 범주에 속하는 것으로 간주한다. 예를 들어, 다른 시판되는 다른 글리세린계 겔, 글리세린-유래 화합물, 접합 또는 가교 겔, 매트릭스, 하이드로겔 및 중합체뿐만 아니라 젤라틴 및 이의 유도체, 알기네이트 및 알기네이트계 겔과, 다양한 천연 및 합성 하이드로겔 및 하이드로겔-유래된 화합물이 모두 본 명세서에 기재된 제형에서 유용할 것으로 예상된다. 일부 실시형태에서, 귀-허용 가능한 겔은 알기네이트 하이드로겔 SAF®-Gel(콘바테크사(ConvaTec), 미국 뉴저지주 프린스톤 소재), Duoderm® Hydroactive Gel(콘바테크사), Nu-gel®(존슨앤드존슨 메디컬사(Johnson & Johnson Medical), 미국 텍사스주 애링톤 소재); Carrasyn®(V) Acemannan Hydrogel(캐링톤 래보러토리즈사(Carrington Laboratories, Inc.), 미국 텍사스주 이빙소재); 글리세린 겔 Elta® Hydrogel(스위스-어메리칸 프로덕츠사(Swiss-American Products, Inc.), 미국 텍사스주 델라스 소재) 및 K-Y® Sterile(존슨앤드존슨사)을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 추가 실시형태에서, 생분해성 생체적합성 겔은 또한 본 명세서에 기재 및 개시된 귀-허용 가능한 제형에 존재하는 화합물을 나타낸다.
포유동물에 투여하기 위해 개발된 일부 제형, 및 인간 투여를 위해 제형화된 제형에서, 귀-허용 가능한 겔은 조성물 중량의 실질적으로 전체를 차지한다. 다른 실시형태에서, 겔은 중량 기준으로 제형의 약 98% 또는 약 99% 만큼을 차지한다. 추가 실시형태에서, 이 경우는 실질적으로 비유동성 또는 실질적으로 점성인 제형이 필요한 경우에 바람직하다. 추가 실시형태에서, 약간 덜 점성이거나 또는 약간 더 유동성인 귀-허용 가능한 약제학적 겔 제형을 원하는 경우, 제형의 생체적합성 겔 부분은 화합물을 적어도 약 50중량%, 적어도 약 60중량%, 적어도 약 70중량% 또는 심지어는 적어도 약 80% 또는 90중량% 포함한다. 이들 범위 내의 모든 중간 정수는 본 개시내용의 범주에 속하는 것으로 간주하며, 일부 대안적인 실시형태에서, 보다 더 유동성(및 결과적으로 덜 점성)인 귀-허용 가능한 겔 제형, 예컨대, 혼합물의 겔 또는 매트릭스 성분이 제형의 약 50중량% 이하, 약 40중량% 이하, 약 30중량% 이하를 차지하는 것 또는 약 15중량% 또는 약 20중량% 이하를 차지하는 것이 제형화될 수 있다.
귀-허용 가능한 화학 방사선 경화성 겔
다른 실시형태에서, 겔은 화학 방사선 경화성 겔이어서, 표적 귀 구조물 또는 그 근처에 투여한 후, 화학 방사선(또는 UV광, 가시광 또는 적외선광을 포함한 광)을 사용하여, 원하는 겔 특성이 형성된다. 단지 예로서, 광섬유(fiber optics)를 사용하여 원하는 겔 특성을 형성하도록 화학 방사선을 제공한다. 일부 실시형태에서, 광섬유 및 겔 투여 장치는 단일 유닛을 형성한다. 다른 실시형태에서, 광섬유 및 겔 투여 장치는 개별적으로 제공된다.
귀-허용 가능한 용매 방출 겔
일부 실시형태에서, 겔은 표적 귀 구조물 또는 근처에 투여된 후 원하는 겔 특성을 형성하도록 하는 용매 방출 겔인데, 즉, 주사된 겔 제형 중의 용매가 겔로 확산되므로, 원하는 겔 특성을 갖는 겔이 형성된다. 예를 들어, 수크로스 아세테이트 아이소부티레이트, 약제학적으로 허용 가능한 용매, 1종 이상의 첨가제 및 활성제를 포함하는 제형이 정원창 막 또는 그 근처에 투여되고; 주사된 제형으로부터 용매가 확산되어 원하는 겔 특성을 갖는 데포가 제공된다. 예를 들어, 수용성 용매의 사용으로 용매가 주사된 제형으로부터 신속하게 확산될 때 고점도의 데포가 제공된다. 반면, 소수성 용매(예를 들어, 벤질 벤조에이트)가 사용되면, 점성이 덜한 데포가 제공된다. 귀-허용 가능한 용매 방출 겔 제형의 DURECT사에서 판매되는 SABER™ Delivery System이다.
귀-허용 가능한 스폰지 물질
본 명세서의 실시형태의 범주에 또한 내이 또는 중이에서 스폰지 물질의 사용이 고려된다. 일부 실시형태에서, 스폰지 물질은 히알루론산 또는 이의 유도체로부터 형성된다. 스폰지 물질은 원하는 귀 치료제와 함침되고, 중이 내에서 귀 치료제의 제어 방출을 제공하도록 중이 내에 배치되거나 또는 내이에서 귀 치료제의 제어 방출을 제공하도록 정원창 내에 접촉된다. 일부 실시형태에서, 스폰지 물질은 생분해성이다.
사이클로 덱스트린 제형/조성물
특정 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 대안적으로 사이클로덱스트린을 포함한다. 사이클로덱스트린은 각각 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 또는 γ-사이클로덱스트린이라 불리는, 6, 7 또는 8 글루코피라노스 단위를 함유하는 환식 올리고당류이다. 사이클로덱스트린은 약제학적 제형에 특히 유용한 것으로 확인되었다. 사이클로덱스트린은 친수성 외부를 가지고 있어서, 수용성을 증가시키고, 소수성 내부는 공동을 형성한다. 수성 환경에서, 다른 분자의 소수성 부분이 사이클로덱스트린의 소수성 공동으로 유입되어 포접 화합물을 형성한다. 추가적으로, 사이클로덱스트 린은 또한, 소수성 공동 내부에 존재하지 않는 분자와 다른 유형의 비결합 상호작용을 할 수 있다. 사이클로덱스트린은 각각의 글루코피라노스 단위에 3개의 유리 하이드록실기를 가지거나 또는 α-사이클로덱스트린 상에 18 하이드록실기, β-사이클로덱스트린 상에 21 하이드록실기 및 γ-사이클로덱스트린 상에 24 하이드록실기를 갖는다. 이들 하이드록실기 중 1개 이상은 임의의 수많은 시약과 반응하여 광범위한 사이클로덱스트린 유도체를 형성할 수 있다. 보다 일반적인 사이클로덱스트린 유도체의 일부는 하이드록시프로필 에터, 설포네이트 및 설포알킬에터이다. 하기 구조는 β-사이클로덱스트린 및 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)의 구조이다.
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약제학적 제형 또는 조성물에서 사이클로덱스트린의 사용은 사이클로덱스트린 및 사이클로덱스트린 유도체가 약물의 가용성을 향상시키기 때문에 당분야에서 잘 알려져 있다. 포접 화합물은 가용성 향상을 위한 많은 경우에 포함되지만; 사이클로덱 스트린과 불용성 화합물 간의 다른 상호작용도 가용성을 향상시킬 수 있다. 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린(HPβCD)은 시판되는 무발열원 제품이다. 이는 물에 쉽게 용해되는 비흡습성 백색 분말이다. HPβCD는 열적으로 안정하고 중성 pH에서 분해되지 않는다. 따라서, 사이클로덱스트린은 조성물 또는 제형 중의 치료제의 가용성을 향상시킨다. 따라서, 일부 실시형태에서, 사이클로덱스트린은 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물 내에서 귀-허용 가능한 귀 작용제의 가용성을 증가시키기 위해 포함된다. 다른 실시형태에서, 사이클로덱스트린은 또한 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물에서 제어 방출형 부형제로서 제공된다.
사용에 바람직한 사이클로덱스트린 유도체는 α-사이클로덱스트린, β-사이클로덱스트린 또는 γ-사이클로덱스트린, 하이드록시에틸 β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필 γ-사이클로덱스트린, 설페이트화 β-사이클로덱스트린, 설페이트화 α-사이클로덱스트린, 설포부틸 에터 β-사이클로덱스트린을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물 및 방법에서 사용되는 사이클로덱스트린의 농도는 물리화학적 특성, 약동력학적 특성, 부작용 또는 역반응, 제형 또는 조성물 고려사항 또는 치료제 또는 이의 염 또는 전구약물과 관련된 다른 요인 등에 따라 달라진다. 제형 또는 조성물 중의 다른 부형제의 특성이 일부 예에서 중요하다. 따라서, 본 명세서에 개시된 제형, 조성물 및 방법에 따라 사용되는 사이클로덱스트린의 농도 또는 양은 일부 실시형태에서 달라진다.
일정 실시형태에서, 제형은 적절한 점도제, 예컨대, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈, 카복시메틸 셀룰로스, 폴리바이닐 알코올, 나트륨 콘드로인틴 설페이트, 나트륨 히알루로네이트 등을 필요한 경우, 분산제로서 더 포함한다. 비이온성 계면활성제, 예컨대, 폴리솔베이트 80, 폴리솔베이트 20, 틸록사폴, Cremophor, HCO 40 등이 선택적으로 사용된다. 일정 실시형태에서, 제제는 선택적으로 적합한 완충제 시스템, 예컨대, 포스페이트, 시트레이트, 보레이트, 트리스 등을 포함하고, pH 조절제, 예컨대, 수산화나트륨 및 염산 등을 또한 본 명세서의 제형에 선택적으로 사용한다. 염화나트륨 또는 다른 등장화제도 필요한 경우 등장성을 조정하기 위해 사용한다.
귀-허용 가능한 미소구체 및 나노구체
본 명세서에 개시된 귀 작용제 및/또는 다른 약제학적 작용제는 선택적으로 제어 방출형 입자, 지질 복합체, 리포솜, 나노입자, 미소구체, 나노캡슐 또는 귀 작용제의 국소 전달을 향상시키거나 촉진하는 다른 작용제에 포함될 수 있다. 일부 실시형태에서, 단일 제형 또는 조성물이 사용되며, 여기서 적어도 1종의 활성 약제학적 성분이 존재하는 반면, 다른 실시형태에서는, 2종 이상의 개별 제형의 혼합물을 포함하는 약제학적 제형 또는 조성물이 사용되고, 여기서 적어도 1종의 활성 약제학적 성분이 존재한다. 특정 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 1종 이상의 작용제에 의해 가교되어 제형 또는 조성물의 특성을 변경 또는 개선시킨다.
미세구체는 하기 문헌에 기재되어 있으며, 이들은 참조에 의해 본 명세서에 포함되며, 이들 각각은 이러한 개시내용에 대해서 본 명세서에 참조에 의해 포함된다: 문헌[Luzzi, L. A., J. Pharm. Psy. 59:1367 (1970)]; 미국 특허 제4,530,840호; [Lewis, D. H., "Controlled Release of Bioactive Agents from Lactides/Glycolide Polymers" in Biodegradable Polymers as Drug Delivery Systems, Chasin, M. and Langer, R., eds., Marcel Decker (1990)]; 미국 특허 4,675,189; [Beck et al., "Poly(lactic acid) and Poly(lactic acid-co-glycolic acid) Contraceptive Delivery Systems," in Long Acting Steroid Contraception, Mishell, D. R., ed., Raven Press (1983)]; 미국 특허 제4,758,435호; 미국 특허 제3,773,919호; 미국 특허 제4,474,572호; [G. Johns et al. "Broad Applicability of a Continuous Formation Process," Drug Delivery Technology vol. 4 (Jan./Feb. 2004)]. 미소구체로서 제형화된 단백질 치료제의 예는 미국 특허 제6,458,387호; 미국 특허 제6,268,053호; 미국 특허 제6,090,925호; 미국 특허 5,981,719; 및 미국 특허 제5,578,709호를 포함하며, 이들은 이러한 개시내용에 대해서 본 명세서에 참조에 의해 포함된다.
미소구체는 일반적으로 구체 형상이지만, 불규칙적인 형태의 미립자도 가능하다. 미소구체의 크기는 마이크론 미만 내지 1000 마이크론 직경 범위로 다양하다. 바람직하게, 마이크론 미만 내지 250 마이크론 직경 미소구체가 바람직하여, 표준 게이지 바늘로 주사 투여가 가능하다. 따라서, 미소구체는 주사용 제형 또는 조성물에 사용하는 것이 허용 가능한 크기 범위로 미소구체를 제조하는 임의의 방법에 의해서 제조된다. 액체 제형 또는 조성물 투여용으로 사용되는 표준 게이지 바늘이 주사 시에 동반된다.
중합체 매트릭스 물질의 적합한 예는 폴리(글리콜산), 폴리-d,l-락트산, 폴리-l-락트산, 상기의 공중합체, 폴리 (지방족 카복실산), 코폴리옥살레이트, 폴리카프로락톤, 폴리다이옥손, 폴리(오쏘카보네이트), 폴리(아세탈), 폴리(락트산-카프로락톤), 폴리오쏘에스터, 폴리(글리콜산-카프로락톤), 폴리다이옥소넨, 폴리언하이드라이드, 폴리포스파진, 및 천연 중합체, 예를 들어, 알부민, 카세인 및 일부 왁스, 예컨대, 글리세롤 모노- 및 다이스테아레이트 등을 포함한다. 다양한 시판 폴리(락티드-코-글리콜리드) 물질(PLGA)이 본 명세서에 개시된 방법에서 사용된다. 예를 들어, 폴리(d,l-락트산-코-글리콜산)은 뵈링거-인겔하임사(Boehringer-Ingelheim)에서 상품명 RESOMER RG 503 H로 상업적으로 입수 가능하다. 이 제품은 50% 락티드 및 50% 글리콜리드의 몰 비율 조성을 갖는다. 이들 공중합체는 광범위한 분자량 및 락트산 대 글리콜산의 비율로 입수 가능하다. 사용하기에 바람직한 중합체는 폴리(d,l-락티드-코-글리콜리드)이다. 바람직하게는, 이러한 공중합체 내 락티드 대 글리콜리드의 몰 비율이 약 95:5 내지 약 50:50 범위인 것이다. 다른 실시형태에서, 폴리에틸렌 글리콜(PEG)을 갖는 PLGA 공중합체가 본 명세서에 개시된 제형에 적합한 중합 매트릭스이다. 예를 들어, PEG-PLGA-PEG 블록 중합체는 생성된 제형에 높은 기계적 안정성을 제공하는 생분해성 매트릭스이다. PEG-PLGA-PEG 블록 중합체를 상용한 제형의 기계적 안정성은 시험관 내에서 1개월을 초과하게 유지되었다. 일부 실시형태에서, PEG-PLGA-PEG 블록 중합체는 상이한 물성을 갖는 활성제의 방출 속도를 제어하는 데 사용된다. 특히, 일부 실시형태에서, 친수성 활성제는 보다 빠르게 방출되는데, 예를 들어, 24시간 후에 약물의 대략 50%가 방출되고, 나머지는 대략 5일 동안 방출되는 반면 소수성 작용제는 보다 서서히 방출되며, 예를 들어 8주 후에 대략 80%가 방출된다.
중합체 매트릭스 물질의 분자량은 어느 정도 중요하다. 분자량은 만족할 만한 중합체 코팅이 형성되도록 충분히 높아야 하는데, 즉 중합체가 우수한 필름 형성제여야 한다. 일반적으로, 만족할 만한 분자량은 5,000 내지 500,000 달톤 범위이다. 중합체의 분자량은 또한 분자량이 중합체의 생분해율에 영향을 준다는 점에서 중요하다. 약물 방출의 확산 기전을 위해, 중합체는 모든 약물이 미립자로부터 방출될 때까지 온전하게 남아있어야 하고 다음에 분해되어야 한다. 약물은 또한 중합체 부형제가 생체부식성이기 때문에 미립자로부터 방출될 수 있다. 중합체 물질의 적절한 선택에 의해서, 최종 미소구체가 확산성 분산성 및 생분해성 방출 특성을 나타내도록 미소구체 제형이 제조된다. 이는 다층 방출 패턴을 제공하는 데 유용하다.
화합물을 미소구체에 캡슐화하는 다양한 방법이 공지되어 있다. 이들 방법에서, 활성 약제학적 성분은 일반적으로 교반기, 혼합기 또는 다른 동적 혼합 기술을 이용해, 벽형성재를 함유한 용매에서, 분산 또는 유화된다. 다음으로 미소구체로부터 용매를 제거한 후, 미소구체 생성물을 얻는다.
일 실시형태에서, 제어 방출형 제형 또는 조성물은 에틸렌-바이닐 아세테이트 공중합체 매트릭스에 귀 작용제 및/또는 다른 약제학적 작용제를 도입하여 제조된다(상기 개시내용에 대해서 본 명세서에 포함된 미국 특허 제6,083,534호 참조). 다른 실시형태에서, 귀 작용제는 폴리(락트산-글리콜산) 또는 폴리-L-락트산 미소구체에 도입된다. 또 다른 실시형태에서, 귀 작용제는 알기네이트 미소구체에 캡슐화된다(상기 개시내용에 대해서 본 명세서에 포함된 미국 특허 제6,036,978호 참조). 귀 작용제 또는 조성물을 캡슐화하기 위한 생체적합성 메타크릴레이트계 중합체가 본 명세서에 기재된 제형 및 방법에서 선택적으로 사용된다. 광범위한 메타크릴레이트계 중합체계가 시판되는데, 예컨대, EUDRAGIT 중합체로서 에보닉사(Evonik)에서 판매된다. 메타크릴레이트 중합체의 유용한 한 양상은 다양한 공중합체를 도입하여 제형의 특성이 다양하다는 점이다. 예를 들어, 폴리(아크릴산-코-메틸메타크릴레이트) 미립자는 폴리(아크릴산) 내 카복실산기가 뮤신과 수소 결합을 형성하기 때문에 향상된 점막접착 특성을 나타낸다(문헌[Park et al, Pharm. Res. (1987) 4(6):457-464]). 아크릴산과 메틸메타크릴레이트 단량체 간의 비율 변화는 공중합체의 특성 조정을 가능하게 한다. 메타크릴레이트계 미립자는 또한 단백질 치료 제형에 사용되었다(문헌[Naha et al, Journal of Microencapsulation 04 February 2008 (온라인 간행물)]). 일 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 점도 향상된 귀-허용 가능한 제형은 귀 작용제 미소구체를 포함하고, 여기서 미소구체는 메타크릴레이트 중합체 또는 공중합체로부터 형성된다. 추가 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 점도 향상 제형은 귀 작용제 미소구체를 포함하고, 여기서 미소구체는 점막접착성이다. 귀 작용제를 함유하는 충실 또는 중공 구체 상의 중합체 물질 또는 매트릭스의 혼입 또는 침착을 포함하는, 다른 제어 방출형 시스템을 또한 본 명세서에 개시한 실시형태에서 명확히 고려한다. 귀 작용제의 활성을 유의하게 손실하지 않고 이용 가능한 제어 방출형 시스템이 유형은 본 명세서에 기재된 교시내용, 실시예 및 원리를 이용하여 결정된다.
약제학적 제제에 대한 통상적인 미세캡슐화 공정의 예는 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제3,737,337호를 참조한다. 캡슐화 또는 삽입을 위한 물질을 진동기 및 고속 교반기 등을 포함하는(분산물 제조 시) 통상의 혼합기를 이용하여, 중합체의 유기 용액(상 A)에 용해 또는 분산시킨다. 용액 또는 현탁액에 코어 물질을 함유하는 상 (A)의 분산은 다시 통상의 혼합기, 예컨대, 고속 혼합기, 진동 혼합기 또는 심지어는 분무 노즐을 사용하여 수성상 (B)에서 수행하는데, 이러한 경우 미소구체의 입자 크기는 상 (A)의 농도뿐만 아니라, 유화물 또는 미소구체 크기에 따라 결정된다. 활성 약제학적 성분의 미세캡슐화를 위한 통상의 기술에서, 활성제 및 중합체를 함유하는 용매를 비혼화성 용액에서, 교반, 교란, 진동 또는 다른 동적 혼합법을 통해서, 비교적 긴 시간 동안 유화 또는 분산시키면 미소구체가 형성된다.
미소구체의 작제에 통상적인 방법은 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제4,389,330호 및 제4,530,840호에 기재되어 있다. 원하는 작용제를 적절한 용매에 용해 또는 분산시킨다. 원하는 활성제가 로딩된 생성물을 제공하는 활성 성분에 대한 양으로 중합체 매트릭스 물질을 작용제-함유 매질에 첨가한다. 선택적으로, 미소구체 생성물의 모든 성분은 용매 매질에서 함께 블렌딩된다. 작용제 및 중합체 매트릭스 물질에 적합한 용매는 유기 용매, 예컨대, 아세톤, 할로겐화 탄화수소, 예컨대, 클로로폼, 메틸렌 클로라이드 등, 방향족 탄화수소 화합물, 할로겐화 방향족 탄화수소 화합물, 환식 에터, 알코올, 에틸 아세테이트 등을 포함한다.
일부 실시형태에서, 제어 방출형 귀-허용 가능한 미소구체는 제어 방출형 귀-허용 가능한 점도 증가 제형 또는 조성물과 조합된다.
본 명세서에 기재된 귀-허용 가능한 치료제와 함께 사용되는 적합한 제어 방출형 귀-허용 가능한 미소구체의 예는 CHRONIJECT™, PLGA계 제어 방출형 주사형 약물 전달 시스템이다. Chroniject 미소구체는 소수성 및 친수성 귀 치료제에 모두 유용하고, 1주 정도로 짧은 범위에서 1년 정도의 긴 범위의 방출 지속 기간을 획득할 수 있다. 미소구체에 대한 방출 프로파일은, 변형 중합체 및/또는 공정 조건을 통해 획득되는데, 귀 작용의 초기 방출 또는 돌발 방출도 이용 가능하다. 제조 과정은 제조된 제품을 직접 치료에 사용 가능하도록 무균 조건에서 가능하다. Chroniject 제조 공정은 상기 개시내용에 대해서 참조에 의해 본 명세서에 포함된 미국 특허 제5,945,126호; 제6,270,802호 및 제6,3361,798호에 기재되어 있다.
일부 실시형태에서, 용매 중 성분의 혼합물은 연속상 가공 매질에서 유화시키며; 연속상 매질은 표시된 성분을 함유하는 미세액적의 분산물이 연속상 매질에 형성되게하는 것이다. 자연적으로, 연속상 가공 매질 및 유기 용매는 비혼화성이어야 하고, 통상적으로 물이지만 비수성 매질, 예컨대, 자일렌 및 톨루엔 및 합성 오일 및 천연 오일이 또한 사용된다. 일반적으로, 연속상 가공 매질에 계면활성제를 첨가하여 미립자가 응집되는 것을 방지하고, 에멀션 중의 용매 미세액적의 크기를 제어한다. 바람직한 계면활성제-분산 매질 조합물은 물 혼합물 중의 1 내지 10 wt.% 폴리바이닐 알코올이다. 분산물은 혼합 물질의 기계적 교반에 의해 형성된다. 에멀션은 또한 연속상 가공 매질에 활성제-벽 형성 물질 용액의 소액적을 첨가하여 형성될 수 있다. 에멀션 형성 동안의 온도는 특별하게 중요하지는 않지만, 연속상 중의 약물의 가용성 및 미소구체의 품질 및 크기에 영향을 줄 수 있다. 가능하면 연속상 중에 작용제가 적은 것이 바람직하다. 또한, 사용되는 용매 및 연속상 가공 매질에 따라서, 온도는, 용매 및 가공 매질이 고화되거나 가공 매질이 실제 목적을 위해서 너무 점성이 될 정도로 너무 낮지 않아야 하거나, 가공 매질이 증발하거나 액체 가공 매질이 유지되지 않을 정도로 너무 높지는 않아야 한다. 또한, 매질의 온도는, 미소구체에 도입되는 특정 작용제의 안정성에 악영향을 줄 정도로 너무 높아서는 안 된다. 따라서, 분산 공정은 안정한 작업 조건을 유지하는 임의의 온도에서 수행되고, 바람직한 온도는 선택되는 약물 및 부형제에 따라, 약 30℃ 내지 60℃이다.
일부 실시형태에서, 형성되는 분산물은 안정한 에멀션이고 이 분산물로부터 유기 용매 비혼화성 유체가 선택적으로 용매 제거 공정의 제1 단계에서 부분적으로 제거된다. 용매는 일반적인 기술, 예컨대, 가열, 감압 적용 또는 이 둘의 조합으로 용이하게 제거된다. 미세액적으로부터 용매를 증발시키기 위해 적용되는 온도는 중요하지는 않지만, 주어진 미립자의 제조에 사용된 작용제를 분해시킬 정도로 높아서는 안 되거나 또는 벽 형성 물질에 결함을 야기할 정도로 빠른 속도로 용매가 증발될 정도로 높아서도 안 된다. 일반적으로, 용매의 5 내지 75%가 제1 용매 제거 단계에서 제거된다.
일부 실시형태에서, 제1 단계 후, 용매 비혼화성 유체 매질에 분산된 미립자를 임의의 편리한 분리 방법을 통해 유체 매질로부터 단리시킨다. 따라서, 예를 들어, 유체는 미소구체로부터 경사분리되거나 또는 미소구체 현탁액을 여과시킨다. 추가의 다른 다양한 분리 기법의 조합을 필요한 경우 사용한다.
일부 실시형태에서, 연속상 가공 매질로부터 미소구체를 단리한 후, 미소구체 중의 나머지 용매를 추출 제거한다. 이 단계에서, 미소구체를, 계면활성제가 있거나 없는 1 단계에서 사용된 동일 연속상 가공 매질 또는 다른 액체에 현탁시킨다. 추출 매질은 미소구체로부터 용매를 제거하지만 미소구체를 용해시키지 않는다. 추출 동안, 용해된 용매를 갖는 추출 매질은 선택적으로 제거되고 신선한 추출 매질로 교체된다. 이는 계속적인 근거로 최상으로 수행된다. 분명하게, 주어진 공정의 추출 매질의 재공급 속도는 다양할 수 있고, 이 공정이 수행되는 시점에 쉽게 결정할 수 있으므로, 이 속도에 대한 상세한 제한은 사전에 결정할 필요는 없다. 대부분의 용매가 미소구체로부터 제거된 후, 미소구체를 공기에 노출시키거나 통상의 다른 건조법, 예컨대, 진공건조, 건조제 상에서의 건조 등을 통해 건조시킨다. 이 공정은, 최대 80중량%, 바람직하게는 최대 60중량%의 코어 로딩이 획득되므로 작용제를 캡슐화하는 데 매우 효율적이다.
일부 실시형태에서, 활성 약제학적 작용제를 함유하는 제어 방출형 미소구체는 정적 혼합기를 사용하여 제조될 수 있다. 정적 또는 부동 혼합기는 다수의 정적 혼합 작용제를 제공받는 튜브 또는 도관으로 이루어진다. 정적 혼합기는 비교적 짧은 길이의 도관, 및 비교적 단기간에 균질한 혼합능을 제공한다. 정적 혼합기를 사용하면, 유체를 통해 이동하는, 예컨대, 블레이드 등의 혼합기의 일부분 보다는, 유체가 혼합기를 통해 이동한다.
일부 실시형태에서, 에멀션을 생성시키기 위해 정적 혼합기가 사용된다. 에멀션 형성을 위해 정적 혼합기를 사용하는 경우, 혼합되는 다양한 용액 또는 층의 밀도 및 점성, 층의 부피 비율, 층간 계면 장력, 정적 혼합기 매개변수(도관 직경; 혼합 성분의 길이; 혼합 성분의 수 등) 및 정적 혼합기를 통한 선형 속도 등을 포함한, 몇몇 인자가 에멀션 입자 크기를 결정한다. 온도는 가변적인데, 이는 온도가 밀도, 점도 및 계면 장력에 영향을 주기 때문이다. 제어 변수는 선형 속도, 전단력, 정적 혼합기의 단위 길이당 압력 강하 등이다.
활성 약제학적 작용제를 함유하는 미소구체를 생성하기 위해, 유기상과 수성상을 배합한다. 유기상과 수성상은 대체로 또는 실질적으로, 비혼화성이고, 수성상은 에멀션의 연속상으로 구성된다. 유기상은 벽-형성 중합체 또는 중합체 매트릭스 물질을 비롯하여 활성 약제학적 작용제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 유기상은 유기 또는 다른 적절한 용매에 활성 약제학적 작용제를 용해시키거나 또는 활성제를 함유하는 분산제 또는 에멀션을 형성시켜 제조된다. 유기상과 수성상은 펌핑되어서 2개의 상이 동시에 정적 혼합기를 통해 흐르고 그에 따라 중합체 매트릭스 물질에 캡슐화되는 활성 약제학적 작용제를 함유하는 미소구체가 포함된 에멀션이 형성된다. 유기상 및 수성상은 정적 혼합기를 통해서 유기 용매를 추출하거나 또는 제거하기 위한 대량의 급랭 액체로 펌핑된다. 유기 용매를 미소구체로부터 제거하면서 이들을 냉각에서 세척 또는 교반한다. 미소구체를 급랭 액체에서 세척한 후, 이들을 체를 통해서, 단리시키고, 건조시킨다.
일부 실시형태에서, 정적 혼합기를 이용해 미소구체를 제조하는 방법은 선택적으로 활성제를 캡슐화하기 위해 사용되는 다양한 기법에 대해 수행된다. 일부 실시형태에서, 이 방법은 상기에 논의된 용매 추출법에 제한되는 것은 아니며, 다른 캡슐화 기술이 사용된다. 예를 들어, 이 방법은 일부 예에서 상 분리 캡슐화 기술과 함께 사용된다. 이를 위해서, 활성 약제학적 작용제가 중합체 용액에 현탁 또는 분산되어 포함된 유기상을 준비한다. 비용매 제2 상은 중합체 및 활성제에 대한 용매가 없다. 바람직한 비용매 제2 상은 실리콘 오일이다. 유기상 및 비용매상을 정적 혼합기를 통해 비용매 급랭 액체, 예컨대, 헵탄으로 펌핑시킨다. 반고체 입자를 완전한 경화 및 세척을 위해 급랭시킨다. 상기 미세캡슐화 방법은 또한 분무 건조, 용매 증발, 증발과 추출의 조합 및 용융 압출을 포함한다.
다른 실시형태에서, 미세캡슐화 방법은 단일 용매를 이용한 정적 혼합기의 사용을 포함한다. 이 방법은 참조에 의해 포함된 미국 특허 출원 08/338,805에 기재되어 있다. 다른 방법은 공용매와 정적 혼합기의 사용을 포함한다. 생분해성 중합체 결합제 및 활성 약제학적 작용제를 포함하는 생분해성 미소구체를 제조하는 방법에서, 할로겐화 탄화수소가 없는, 2종 이상의 실질적으로 비독성 용매의 블렌드를 사용하여 작용제와 중합체 둘 다를 용해시킨다. 용해된 작용제와 중합체를 함유하는 용매 블렌드를 수성 용액에 분산시켜 액적을 형성시킨다. 그 다음 최종 에멀션을 바람직하게 1종 이상의 블렌드의 용매를 함유하는 수성 추출 매질에 첨가하여, 각각의 용매의 추출 속도를 제어하여, 약제학적 활성제를 함유하는 생분해성 미소구체를 형성시킨다. 이 방법은 추출 매질이 덜 요구된다는 장점이 있는데, 그 이유는 물에서 하나의 용매의 가용성이 실질적으로 다른 용매와 독립적이기 때문이며, 특히 추출이 어려운 용매에 대해 용매 선택성이 증가된다.
나노입자는 크기가 약 100㎚ 또는 그 미만인 물질 구조체이다. 약제학적 제형에서 나노입자의 용도 중 하나는 입자 표면과 용매의 상호작용이 밀도 차이를 극복할 정도로 충분히 강하기 때문에 현탁액의 형성이다. 나노입자 현탁액은 나노입자가 멸균 여과를 수행할 정도로 충분히 작기 때문에 멸균된다(미국 특허 제6,139,870호). 나노입자는 계면활성제, 인지질 또는 지방산의 수분산물 또는 용액에 유화된 적어도 1종의 소수성, 수불용성 및 수-비분산성 중합체 또는 공중합체를 포함한다. 활성 약제학적 성분은 나노입자에 공중합체 또는 중합체와 함께 도입된다.
지질 나노캡슐은 정원창 막을 침투하고 내이 표적에 도달하기 위해, 제어 방출형 구조체로 작용하고, 또한 본 명세서에서 고려된다. 문헌[Zou et al. J. Biomed. Materials Res., online pub. (April 24, 2008)] 참조. 지질 나노캡슐은 1.028g의 카프르산 및 카프릴산 트라이글리세리드(LABRAFAC WL 1349; avg. mw 512), 0.075g의 콩 레시틴(LIPOID S75-3; 69%의 포스파티딜콜린 및 다른 인지질), 0.846g의 계면활성제(SOLUTOL HS15), 폴리에틸렌 글리콜 660 하이드록시스테아레이트 및 유리 폴리에틸렌 글리콜 660의 혼합물; 0.089g의 NaCl 및 2.962 g 물을 유화시켜 형성된다. 이 혼합물을 실온에서 교반시켜 수중유 에멀션을 얻는다. 자석 교반 하에서 4℃/분의 속도로 단계적으로 가열한 후, 투명한 짧은 기간이 70℃ 근처에서 일어나고, 역상(유 중 수 액적)을 85℃에서 얻었다. 그 다음 냉각과 가열의 3회 사이클을 4℃/분의 속도로 85℃ 내지 60℃에서 적용하고, 0℃ 근처의 온도에서 차가운 물에 빠르게 희석시켜 나노캡슐 현탁액을 생성시킨다. 내이 활성제를 캡슐화하기 위해, 이러한 작용제를 첨가한 후, 차가운 물로 희석시킨다.
일부 예에서, 내이 활성제의 수성 미셀 용액과 90분 동안 인큐베이션시킴으로써 작용제를 지질 나노캡슐에 삽입한다. 다음으로 현탁액을 15분마다 보텍싱시키고, 이후 빙욕에서 1분 동안 급랭시킨다.
적합한 계면활성제는, 예를 들어, 콜산 또는 타우로콜산염이다. 콜산과 타우린으로 형성된 접합체인, 타우로콜산은 완전하게 대사 가능한 설폰산 계면활성제이다. 타우로콜산의 유사체, 타우로우르소데옥시콜산(TUDCA)은 자연적으로 생기는 담즙산이고 타우린과 우르소데옥시콜산(UDCA)의 접합체이다. 다른 자연 발생 음이온성(예를 들어, 갈락토세레브로시드 설페이트), 중성(예를 들어, 락토실세라마이드) 또는 쯔비터이온성 계면활성제(예를 들어, 스핑고미엘린, 포스파티딜콜린, 팔미토일 카르니틴)를 또한 나노입자를 제조하는 데 사용할 수 있다.
인지질은 예를 들어, 자연, 합성 또는 반합성 인지질에서 선택되고; 레시틴(포스파티딜콜린), 예컨대, 예를 들어, 정제된 난 또는 콩 레시틴(레시틴 E100, 레시틴 E80 및 포스포리폰, 예를 들어, 포스포리폰 90), 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 다이팔미토일포스파티딜콜린, 다이팔미토일글리세로포스파티딜콜린, 다이미리스토일포스파티딜콜린, 다이스테아로일포스파티딜콜린 및 포스파티드산 또는 이들의 혼합물이 보다 특별하게 사용된다.
지방산은 예를 들어, 라우르산, 미리스트산, 팔미트산, 스테아르산, 아이소스테아르산, 아라키드산, 베헨산, 올레산, 미리스톨레산, 팔미톨레산, 리놀레산, 알파-리놀레산, 아라키돈산, 아이코사펜타엔산, 에루스산, 도코사헥사엔산 등으로부터 선택된다.
적합한 계면활성제는 바람직하게 공지된 유기 및 무기 약제학적 부형제에서 선택될 수 있다. 이러한 부형제는 다양한 중합체, 저분자량 올리고머, 자연 생성물 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 변형제는 비이온성 및 이온성 계면활성제를 포함한다. 일부 실시형태의 경우 2종 이상의 표면 변형제를 조합하여 사용할 수 있다.
계면활성제의 대표적인 예는 세틸 피리듐 클로라이드, 젤라틴, 카세인, 레시틴(포스파티드), 덱스트란, 글리세롤, 검 아카시아, 콜레스테롤, 트래거캔스, 스테아르산, 염화벤즈알코늄, 칼슘 스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 세토스테아릴 알코올, 세토마크로골 유화 왁스, 솔비탄 에스터, 폴리옥시에틸렌 알킬 에터, 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 지방산 에스터; 폴리에틸렌 글리콜, 도데실트라이메틸 암모늄 브로마이드, 폴리옥시에틸렌스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 포스페이트, 나트륨 도데실설페이트, 카복시메틸셀룰로스 칼슘, 하이드록시프로필 셀룰로스(HPC, HPC-SL, 및 HPC-L), 하이드록시프로필 메틸셀룰로스(HPMC), 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 메틸셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스, 하이드록시프로필셀룰로스, 하이드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 비결정질 셀룰로스, 마그네슘 알루미늄 실리케이트, 트라이에탄올아민, 폴리바이닐 알코올(PVA), 폴리바이닐피롤리돈(PVP), 산화에틸렌 및 폼알데하이드와 4-(1,1,3,3-테트라메틸부틸)-페놀 중합체(틸록사폴, 수페리온 및 트리톤 등으로 알려짐), 폴록사머, 폴록사민, 하전된 인지질, 예컨대, 다이미리스토일 포스파티딜 글리세롤, 다이옥틸설포석시네이트(DOSS); Tetronic 1508, 나트륨 설포석신산의 다이알킬에스터, Duponol P, Tritons X-200, Crodestas F-110, p-아이소노닐페녹시폴리-(글리시돌), Crodestas SL-40.RTM(크로다사(Croda, Inc.)); 및 SA9OHCO(C18H37CH2(CON(CH3)-CH2(CHOH)4(CH2OH)2)(이스트만 코닥사(Eastman Kodak Co.)); 데카노일-N-메틸글루카아마이드; n-데실 β-D-글루코피라노시드; n-데실 β-D-말토피라노시드; n-도데실β-D-글루코피라노시드; n-도데실 β-D-말토시드; 헵탄오일-N-메틸글루카미드; n-헵틸-β-D-글루코피라노시드; n-헵틸 β-D-티오글루코시드; n-헥실 β-D-글루코피라노시드; 노난오일-N-메틸글루카미드; n-노일 β-D-글루코피라노시드; 옥탄오일-N-메틸글루카미드; n-옥틸-β-D-글루코피라노시드; 옥틸 β-D-티오글루코피라노시드 등을 포함한다.
이들 계면활성제 대부분은 공지된 약제학적 부형제이고, 구체적으로 참조에 의해 포함된 문헌[Handbook of Pharmaceutical Excipients, published jointly by the American Pharmaceutical Association and The Pharmaceutical Society of Great Britain (The Pharmaceutical Press, 1986)]에 상세히 기재되어 있다.
소수성, 수불용성 및 수비분산성 중합체 또는 공중합체는 생체적합성 및 생부해성 중합체, 예를 들어 락트산 또는 글리콜산 중합체 및 이의 공중합체 또는 폴리락트산/폴리에틸렌(또는 폴리프로필렌) 산화물 공중합체, 바람직하게 분자량이 1000 내지 200000인 것, 폴리하이드록시부티르산 중합체, 적어도 12개의 탄소 원자를 포함하는 지방산의 폴리락톤 또는 폴리언하이드라이드로부터 선택된다.
일 실시형태에서, 나노입자는 소수성 활성 유효성분과 사용하기 적합하다. 일부 실시형태에서, 활성 유효성분은 인간 또는 가축 의약에서 사용하기 위한 주요 부류의 약물에서 선택된다. 일부 실시형태에서, 활성 유효성분은 화장품 또는 농식품 산업 또는 스포츠 의학 또는 진단제에서 사용하는 유효성분에서 선택된다. 예를 들어, 약학 산업에서 관심있는 활성 유효성분은, 비제한적인 방식으로, 항류마티스제, 비스테로이드 항염증제(예를 들어, NSAID), 진통제, 진해제 및 향정신제, 스테로이드, 바르비투레이트, 항미생물성, 항알레르겐, 항천식제, 진경제, 항분비제 및 심혈관제, 뇌혈관확장제, 뇌 및 간 보호제, 위장관 치료제, 항암제 또는 항바이러스제, 비타민, 피임약, 백신 등에서 선택된다.
나노입자는 활성 유효성분 및 소수성, 수불용성 및 수비분산성 중합체 또는 공중합체를 포함하는 비혼화성 유기상을 첨가하는 올레산염 및 인지질의 수분산물 또는 용액으로부터 용매를 증발시키는 기술에 의해서 얻어진다. 이 혼합물을 사전유화시킨 후 균질화시키고 유기 용매를 증발시켜 매우 작은 크기 나노입자의 수성 현탁액을 얻는다.
다양한 방법을 사용하여 나노입자를 제조할 수 있다. 이러한 방법은 증발 방법, 예컨대, 자유 제트 팽창법, 레이저 증발법, 스파크 부식법, 전기 폭발 및 화학 증착; 기계적 마찰법(예를 들어, "펄밀링" 기법, 엘란 나노시스템즈사(Elan Nanosystems))을 포함한 물리적 방법, 초임계 CO2 및 용매 치환 후 계면 증착법 등을 포함한다. 일 실시형태에서, 용매 치환법을 사용한다. 이 방법으로 생성되는 나노입자의 크기는 유기 용매 중의 중합체의 농도; 혼합 속도; 및 이 방법에 사용되는 계면활성제에 민감하다. 연속 유동 혼합기는 소형 입자 크기를 보장하는 데 필수적인 난류를 제공한다. 나노입자를 제조하는 데 사용되는 연속 유동 혼합기의 한 유형이 문헌[Hansen et al. J Phys Chem 92, 2189-96, 1988]에 기재되어 있다. 다른 실시형태에서, 초음파 장치, 플로우 쓰로우 균질화기 또는 초임계 CO2 장치를 사용하여 나노입자를 제조한다.
직접 합성 시에 적합한 나노입자 균질성을 얻지 못하면, 크기 배제 크로마토그래피를 사용하여, 제조 중에 포함된 다른 성분이 없는 고도로 균질한 약물 함유 입자를 생성시킬 수 있다. 크기 배제 크로마토그래피(SEC) 기법, 예컨대, 겔 여과 크로마토그래피를 사용하여 유리 약물에서 입자 결합 약물을 분리하거나 또는 적절한 크기 범위의 약물 함유 나노입자를 선별할 수 있다. 다양한 SEC 매질, 예컨대, Superdex 200, Superose 6, Sephacryl 1000이 시판되며, 혼합물의 크기 기준 분별화를 위해 당업자가 용이하게 적용할 수 있다. 추가적으로, 나노입자는 원심분리, 막여과 및 다른 분자체 장치, 가교겔/물질 및 막을 사용하여 정제된다.
일부 실시형태에서, 리포솜 또는 지질 입자는 또한 귀 작용제 제형 또는 조성물을 캡슐화하는 데 사용된다. 수성 매질에 서서히 분산된 인지질은 지질층과 분리되어 포획된 수성 매질 영역을 갖는 다층 소포체를 형성한다. 이들 다층 소포체의 초음파처리 또는 난류 교반은 크기가 약 10 내지 1000nm인 리포솜이라고 일반적으로 불리는, 단일층 소포체를 형성한다. 이들 리포솜은 약물 담체로서 많은 장점을 갖는다. 이들은 생물학적으로 불활성이고, 생분해성이며, 비독성이고 비항원성이다. 리포솜은 다양한 크기로 형성되고 다양한 조성 및 표면 특성을 갖는다. 추가적으로, 이들은 다양한 작은 분자 약물을 포획할 수 있고 리포솜 붕괴 부위에서 약물을 방출시킬 수 있다.
본 발명의 조성물에 사용하기 적합한 인지질은, 예를 들어, 포스파티딜콜린, 에탄올아민 및 세린, 스핑고미엘린, 카르다이올리핀, 플라스말로겐, 포스파틱트산 및 세레브로시드, 특히 비독성, 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매 중의 피록시캄과 함께 가용성인 것 등이다. 바람직한 인지질은 예를 들어, 포스파티딜 콜린, 포스파티딜 에탄올아민, 포스파티딜 세린, 포스파티딜 이노시톨, 리소포스파티딜콜린, 포스파티딜 글리세롤 등, 이들의 혼합물, 특히 레시틴, 예를 들어, 콩 레시틴 등이다. 본 명세서의 제형에 사용되는 인지질의 양은 약 10 내지 약 30%, 바람직하게는 약 15 내지 약 25% 범위일 수 있고, 특히 약 20%이다.
친유성 첨가제가 리포솜의 특징을 선택적으로 변형시키는 데 유용하게 이용된다. 이러한 첨가제의 예는 예를 들어, 스테아릴아민, 포스파틱트산, 토코페롤, 콜레스테롤, 콜레스테롤 헤미석시네이트 및 라놀린 추출물을 포함한다. 사용되는 친유성 첨가제의 양은 0.5 내지 8%, 바람직하게는 1.5 내지 4%이고, 특히 약 2%이다. 일반적으로, 친유성 첨가제의 양 대 인지질의 양의 비율은 약 1:8 내지 약 1:12 범위이고, 구체적으로 약 1:10이다. 상기 인지질, 친유성 첨가제 및 활성 성분 피록시캄이 상기 성분을 용해시킬 수 있는 비독성인, 약제학적으로 허용 가능한 유기 용매계와 함께 사용된다. 상기 용매계는 활성 약제학적 성분을 완전하게 용해시킬 뿐만 아니라 안정한 단일 이층 리포솜의 제형을 가능하게 해야 한다. 용매계는 다이메틸아이소소르바이드 및 테트라글리콜(글리코푸롤, 테트라하이드로퍼퓨릴 알코올 폴리에틸렌 글리콜 에터)을 약 8 내지 약 30%의 양으로 포함한다. 상기 용매계에서, 다이메틸아이소소르비드의 양 대 테트라글리콜 양의 비율은 약 2:1 내지 약 1:3, 특히 약 1:1 내지 약 1:2.5의 범위이고, 바람직하게는 약 1:2이다. 따라서, 최종 조성물에서 테트라글리콜의 양은 5 내지 20%, 구체적으로 5 내지 15% 범위로 다양하고, 바람직하게는 대략 10%이다. 최종 조성물에서 다이메틸아이소소르비드의 양은 3 내지 10%, 특히 3 내지 7% 범위일 수 있고, 바람직하게는 대략 5%이다.
이하에서 사용되는 바와 같은 용어 "유기 성분"은 상기 인지질, 친유성 첨가제 및 유기 용매를 포함하는 혼합물을 지칭한다.
활성 약제학적 성분은 유기 성분에 용해된다. 용해를 촉진하기 위해 활성 성분의 마이크론화된 형태를 사용하는 것이 이롭다. 최종 제형 중의 활성 성분의 양은 0.1 내지 5.0% 범위이다. 또한 다른 성분, 예컨대, 항산화제를 유기 성분에 첨가한다. 예는 토코페롤, 부틸화 하이드록시아니솔, 부틸화 하이드록시톨루엔, 아스코르빌 팔미테이트, 아스코르빌 올레에이트 등을 포함한다.
일부 실시형태에서, 본 발명의 제형의 수성 성분은 주로 물을 포함하고, 다양한 첨가제, 예컨대, 전해질, 완충제 시스템, 보존제 등을 함유할 수 있다. 적합한 전해질은 금속염, 구체적으로 알칼리 금속 및 알칼리 토금속염, 예컨대, 염화칼슘, 염화나트륨, 염화칼륨, 바람직하게는 염화나트륨을 포함한다. 전해질의 농도는 광범위하게 달라지며, 최종 제형 중의 각각의 성분의 성질 및 농도에 따라 좌우되며, 리포솜막을 안정화시키기에 충분해야 한다. 본 발명의 조성물에서, 염화나트륨의 양은 0.05 내지 0.2%의 범위이다. 완충제 시스템은 적절한 양의 산, 예컨대, 인산, 석신산 또는 바람직하게는 시트르산 및 염기, 구체적으로 수산화나트륨의 혼합물이다. 상기 완충제 시스템은 제형의 pH를 3 내지 9 범위, 대안적으로는, 6 내지 8 또는 5 내지 7의 범위로 유지시켜야 한다. 일부 실시형태에서 미생물에 의한 분해를 방지하게 위해 본 발명의 조성물에서 사용할 수 있는 보존제는 벤조산, 메틸파라벤 및 프로필파라벤을 포함할 수 있다.
리포솜 제형은 선택적으로 (a) 용기 내에서 인지질과 유기 용매 시스템을 약 60 내지 80℃로 가열시키고, 활성 성분을 용해시킨 후, 임의의 추가의 제형화제를 첨가하고, 완전하게 용해될 때까지 혼합물을 교반하는 단계; (b) 제2 용기에서 수용액을 90 내지 95℃로 가열시키고, 여기에 보존제를 용해시킨 후, 혼합물을 냉각시키고, 보조 제형화제의 나머지 부분 및 나머지 물을 첨가하고, 완전하게 용해될 때까지 혼합물을 교반하여, 수성 성분을 제조하는 단계; (c) 고성능 혼합 장치, 특히 고전단 혼합기를 사용하여 배합물을 균질화하면서, 유기층을 직접 수성 성분으로 전달하는 단계; 및 (d) 추가로 균질화하면서 최종 혼합물에 증점제를 첨가하는 단계를 통해 제조된다. 바람직하게, 수성 성분을 균질화기가 장착될 수 있는 적절한 용기에 위치시키고, 유기 성분의 주입 동안 강한 난류를 생성시킴으로써 균질화를 실시한다. 혼합물에 고전단력을 가하는 임의의 혼합 수단 또는 균질기를 사용한다. 일반적으로, 약 1,500 내지 20,000rpm, 구체적으로 약 3,000 내지 약 6,000rpm의 속도가 가능한 혼합기를 사용한다. 단계 (d)에 사용하기에 적합한 증점제는 예를 들어, 잔탄 검, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 또는 이들의 혼합물이고, 셀룰로스 유도체가 바람직하다. 증점제의 양은 다른 성분의 성질 및 농도에 따라 좌우되고, 일반적으로 약 0.5 내지 1.5% 범위이고, 특히 대략 1.5%이다. 리포솜 제형 제조 동안 사용되는 물질의 분해를 방지하기 위해, 불활성 가스, 예컨대, 질소 또는 아르곤으로 모든 용액을 퍼징시키고 모든 단계를 불활성 분위기 하에서 수행하는 것이 유리하다. 상기에 기재한 방법으로 제조된 리포솜은 일반적으로 대부분의 활성 성분이 지질 이중층에 결합되어 함유되고, 캡슐화되지 않은 물질로부터 리포솜을 분리하는 것은 필요하지 않다.
귀-허용 가능한 지질 제형/조성물
일부 실시형태에서, 약물 전달 제형 또는 조성물은 지질계 제형 또는 조성물이다. 일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 지질 에멀션(예를 들어, 마이크로에멀션 및 수중유 에멀션), 지질 소포(예를 들어, 리포솜, 마이셀 및 트랜스퍼솜(transfersome)) 또는 이들의 조합물이다. 일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 지질 소포이며, 여기서 지질 소포는 리포솜이다. 일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 인지질계 제형 또는 조성물이다. 일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 인지질계 제형 또는 조성물이고, 여기서 자연 또는 합성 인지질은 포스파티딜에탄올아민, 포스파티딜세린, 포스파티딜이노시톨, 포스파티딜글리세롤, 포스파티드산, 리소인지질, 난 또는 대두 인지질 또는 이들의 조합물이다. 인지질은 선택적으로 염화(salted) 또는 탈염, 수소화 또는 부분 수소화, 천연, 합성 또는 반합성된 것이다. 일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형은 인지질계 제형(예를 들어, 수소화 또는 비수소화 인지질, 레시틴, 포스파티딜콜린(C8-C18), 포스파티딜에탄올아민(C8-C18), 포스파티딜글리세롤(C8-C18))이고, 여기서 인지질은 포스포리폰 90H(1,2-다이아실-SN-글리세로-3-포스파티딜 콜린), 난 인지질 P123, Lipoid E80; Phospholipon 80H®, 80G®, 90H® 및 100H® 또는 이들의 조합물이다.
일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 수용성 보존제(즉, 미생물의 실질적인 성장 및 증식을 방지하는 성분)를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 수용성 보존제를 포함하고, 여기서 보존제는 벤제토늄 염(예를 들어, 벤제토늄 클로라이드), 벤조산, 및/또는 벤질코늄 염(예를 들어, 벤질코늄 클로라이드)이다. 본 명세서에서 사용하는 바와 같이, 수용성은 성분이 물 중에서 약 100㎍/㎖(0.01%) 내지 약 0.01㎎/㎖(0.1%)의 용해도를 갖는 것을 의미한다.
일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 지질 용해성 항산화제를 포함한다. 일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 비타민 E를 포함한다.
일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 약 2% w/w 미만, 약 1.5% 미만, 약 1.0% 미만, 약 0.5% 미만 또는 약 0.25% 미만의 점도 향상제를 포함한다.
일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 임의의 메틸-셀룰로스 또는 다른 점도 향상제의 부재 하에서 모두 58℃에서 적어도 약 10,000센티포아즈, 적어도 약 20,000센티포아즈, 적어도 약 30,000센티포아즈, 적어도 약 40,000센티포아즈, 적어도 약 50,000센티포아즈, 적어도 약 60,000센티포아즈 또는 적어도 약 70,000센티포아즈의 점도를 갖는다. 일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 경막 침투성을 향상시키기 위해 올레일 알코올을 포함한다.
일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 침투 향상제(예를 들어, 저분자량 알코올(예를 들어, 에탄올, 올레일 알코올), 알킬 메탄올 설폭사이드, N-메틸-2-피롤리돈, 지방산 아민(예를 들어, 올레일아민), 지방산(예를 들어, 올레산, 팔미톨레산, 리놀레산, 미리스테이트산), 글루콘산(C-1 내지 카복실기에서 알데하이드기의 산화에 의해 글루코스에서 유도된 헥산산) 및 이들의 유도체, 예컨대, 글루코노락톤(특히, 글루코노-D-락톤, 글루코스 산화에 의해 생성된 킬레이팅제), 아존 및 프로필렌 글리콜, 단독으로 또는 조합하여)을 포함한다. 일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 침투 향상제를 포함하고, 여기서 침투 향상제는 프로필렌 글리콜로서, 이는 단독이거나 또는 다른 향상제, 예컨대, 올레산 또는 에탄올과 최대 1:1 비율로 존재한다. 일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 침투 향상제를 포함하고, 여기서 침투 향상제는 글루코노락톤(예를 들어, 글루코노-D-락톤)으로서, 단독이거나 또는 다른 향상제, 예컨대, 프로필렌 글리콜과 최대 1:1 비율로 존재한다.
일부 실시형태에서, 지질계 약물 전달 제형 또는 조성물은 임의의 1종 이상의 화학 침투 향상제(들)를 약 25% v/v 이하, 보다 바람직하게는 약 2% 내지 15% v/v로 포함하지만, 정확한 제형 또는 조성물은 이에 포함되는 부형제, 보존제, 물, pH 조절인자 등의 존재 및 양에 따라 달라질 것이다.
일부 실시형태에서, 본 명세서의 활성제가 로딩된 제조된 리포솜은 점도, 점막 접착제 또는 흡수 침투 향상제와 약하게 혼합된다. 예를 들어, 리포솜에 로딩된 활성제는 키토산-글리세로포스페이트 조성물과 혼합된다. 리포솜 크기는 선택적으로 커지거나 작아져서 제어 방출형 입자의 방출 동력학을 조절한다. 추가 양상에서, 방출 동력학은 상기에 기재된 바와 같이 리포솜의 지질 조성 변화를 통해 변경된다.
본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 임의의 적합한 형태로 투여된다. 비제한적인 에로서, 제형은 귀 점적액, 고실내 주사, 발포체 또는 귀 페인트로 투여된다. 제형 또는 조성물은 캐뉼라 및/또는 주사를 통해, 액적 디스펜서를 통해, 이도 내의 스프레이로서 또는 면봉을 통해 페인트로 투여된다.
제어 방출 동력학
모든 약물 전달 기술의 목표는 적절한 양의 약물을 정시에 작용 부위로 전달하여 치료 유익을 획득하는 것이다. 일반적으로, 제어 방출형 약물 제형은 신체내에서 방출 부위 및 방출 시간 면에서 약물의 방출에 대해 제어성을 부여한다. 본 명세서에 논의된 바와 같이, 제어 방출형은 단지 즉시 방출 이외의 임의의 방출형을 의미한다. 일부 예에서, 제어 방출은, 지연(delayed) 방출, 연장(extended) 방출, 지속(sustained) 방출 및/또는 펄스식(pulsatile) 방출(예를 들어, 연장 방출과 즉시(immediate) 방출의 조합) 또는 이들의 조합이다. 제어 방출은 많은 장점을 제공한다. 먼저, 약제학적 작용제의 제어 방출은 덜 빈번한 투여를 가능하게 하여 반복 치료를 최소화한다. 두 번째로, 제어 방출 치료는 보다 효율적인 약물 활용이 가능하고 더 적은 양의 화합물이 잔류물로 남는다. 세 번째로, 제어 방출은 전달 장치 또는 제형을 질환 부위에 배치하여 국소 약물 전달 가능성을 제공한다. 또한, 제어 방출은 각각 고유한 방출 프로파일을 갖는, 2종 이상의 상이한 약물의 투여 및 방출 기회 또는 단일 투여 단위에 의해서, 상이한 비율 또는 상이한 지속 기간 동안 동일 약물의 방출 기회를 부여한다.
구체적인 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 전신 노출 없이 질환 부위에 적어도 1종의 활성 약제학적 성분의 치료적 유효량을 제공한다. 추가 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형은 검출 가능한 전신 노출 없이 질환 부위에 적어도 1종의 활성 약제학적 성분의 치료적 유효량을 제공한다.
특정 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 치료제의 방출 속도를 증가시키는 부형제를 포함한다. 특정 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 치료제의 방출 속도를 감소시키는 부형제를 포함한다.
제형 또는 조성물은 최대 수 주의 기간을 포함하여, 원하는 기간 동안 약물 전달을 제공하도록 설계된다. 이와 같이, 환자는 약물의 반복 투여가 필요하지 않게 되거나, 적어도, 약물 투여가 더 적고 덜 빈번해진다.
내이로 전달된 약물은 통상적으로 경구, 정맥 또는 근육내 경로를 통해 전신 투여된다. 그러나, 내이에 대한 국소 병변을 위한 전신 투여는 전신 독성 및 부작용의 가능성을 증가시키고, 약물의 비생산적 분포를 야기하는데, 여기서 혈청에서 높은 수준의 약물이 발견되고 이에 따라 내이에서는 보다 낮은 수준의 약물이 발견된다.
일 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 추가로 제형으로부터 치료제 또는 귀 작용제의 즉시 방출 또는 1분 이내 또는 5분 이내 또는 10분 이내 또는 15분 이내 또는 30분 이내 또는 60분 이내 또는 90분 이내에 방출된다. 다른 실시형태에서, 적어도 1종의 치료제 또는 귀 작용제의 치료적 유효량이 제형으로부터 즉시, 1분 이내 또는 5 분 이내 또는 10분 이내 또는 15분 이내 또는 30분 이내 또는 60분 이내 또는 90분 이내에 방출된다. 제형 또는 조성물의 추가 실시형태는 또한 본 명세서에 포함된 제형의 점도를 향상시키는 작용제를 포함한다.
즉시 또는 신속(rapid) 방출 선택은 상이한 점도 향상 중합체, 다중 성분 제형 또는 조성물 및 나노구체(또는 마이크론 미만의 구체)의 사용을 포함한다. 또한, 미소구체는 즉시 방출 성분 및 제어 방출 성분으로 선택적으로 코팅된다.
특정 실시형태에서 제형 또는 조성물은 적어도 1종의 활성 약제학적 성분을 즉시 방출로 제공한다. 제형 또는 조성물의 추가 실시형태는 또한 본 명세서에 포함되는 제형 또는 조성물을 증점시키는 증점제를 포함한다. 다른 실시형태에서 제형 또는 조성물은 적어도 1종의 활성 약제학적 성분의 즉시 방출을 제공하는 리포솜 제형 또는 조성물을 포함한다. 특정 다른 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 적어도 1종의 활성 약제학적 성분의 즉시 방출을 제공하는 사이클로덱스트린-함유 제형 또는 조성물을 포함한다. 추가 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 적어도 1종의 활성 약제학적 성분의 즉시 방출을 제공하는 미소구체 제형 또는 조성물을 포함한다. 추가 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 적어도 1종의 활성 약제학적 성분을 즉시 방출로 제공하는 나노입자 제형 또는 조성물을 제공한다.
다른 또는 추가 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 적어도 1종의 치료제 또는 귀 작용제의 제어 방출형 제형 또는 조성물을 제공한다. 특정 실시형태에서, 제형 또는 조성물로부터의 적어도 1종의 귀 작용제의 확산은 5분 또는 15분 또는 30분 또는 1시간 또는 4시간 또는 6시간 또는 12시간 또는 18시간 또는 1일 또는 2일 또는 3일 또는 4일 또는 5일 또는 6일 또는 7일 또는 10일 또는 12일 또는 14일 또는 18일 또는 21일 또는 25일 또는 30일 또는 45일 또는 2개월 또는 3개월 또는 4개월 또는 5개월 또는 6개월 또는 9개월 또는 1년을 넘는 기간 동안 일어난다. 다른 실시형태에서, 적어도 1종의 귀 작용제의 치료적 유효량이 5분 또는 15분 또는 30분 또는 1시간 또는 4시간 또는 6시간 또는 12시간 또는 18시간 또는 1일 또는 2일 또는 3일 또는 4일 또는 5일 또는 6일 또는 7일 또는 10일 또는 12일 또는 14일 또는 18일 또는 21일 또는 25일 또는 30 일 또는 45일 또는 2개월 또는 3개월 또는 4개월 또는 5개월 또는 6개월 또는 9개월 또는 1년을 넘는 기간 동안 제형 또는 조성물로부터 방출된다.
다른 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 치료제 또는 귀 작용제의 즉시 방출 및 연장 방출 제형 또는 조성물 둘 다를 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 즉시 방출 및 연장 방출 제형 또는 조성물을 0.25:1 비율, 또는 0.5:1 비율, 또는 1:1 비율, 또는 1:2 비율, 또는 1:3, 또는 1:4 비율, 또는 1:5 비율, 또는 1:7 비율, 또는 1:10 비율, 또는 1: 15 비율, 또는 1:20 비율로 함유한다. 추가 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 제1 귀 작용제의 즉시 방출 및 제2 귀 작용제 또는 다른 치료제의 연장 방출을 제공한다. 또 다른 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 적어도 1종의 귀 작용제, 및 적어도 1종의 치료제의 즉시 방출 및 연장 방출 제형 또는 조성물을 제공한다. 일부 실시형태에서, 이러한 제형 또는 조성물은 각각, 제1 귀 작용제 및 제2 치료제의 즉시 방출 및 연장 방출 제형 또는 조성물을 0.25:1 비율, 또는 0.5:1 비율, 또는 1:1 비율, 또는 1:2 비율, 또는 1:3, 또는 1:4 비율, 또는 1:5 비율, 또는 1:7 비율, 또는 1:10 비율, 또는 1: 15 비율, 또는 1:20 비율로 제공한다.
구체적인 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 본질적으로 전신 노출 없이 질환 부위에 적어도 1종의 귀 작용제의 치료적 유효량을 제공한다. 추가 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 본질적으로 검출 가능한 전신 노출 없이 질환 부위에 적어도 1종의 귀 작용제의 치료적 유효량을 제공한다. 다른 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 검출 가능한 전신 노출 없이 또는 거의 없이 질환 부위에 적어도 1종의 귀 치료제의 치료적 유효량을 제공한다.
일부 예에서, 종래의 귀 제형 또는 조성물(예를 들어, 완충제의 중 DSP)의 투여(예를 들어, 고실내 주사) 시, 개체의 외림프 중의 약물 농도는 급격하게 상승되고(약 1 내지 2시간에 Cmax), 이후 Cmin 이하로 점차 감소할 것이다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물의 투여는 Cmax 대 Cmin의 비율을 낮추고, Cmin을 기준으로 연장된 PK 프로파일과 함께 보다 큰 곡선 하 면적(AUC)를 제공한다. 특정 예에서, 본 명세서에 기재된 제어 방출형 제형 또는 조성물은 Cmax까지의 시간을 지연시킨다. 특정 예에서, 약물의 제어된 정상 방출은 이러한 시간을 지연시키고 약물의 농도는 최소 치료 농도(즉, Cmin) 보다 높게 유지될 것이다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물에 의해서 제공되는 귀 작용제의 제어 방출은 적 어도 적어도 1일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 14일, 3주, 1개월 또는 6개월의 기간 동안 Cmin 보다 높은 농도로 귀 작용제를 방출하는 것이 가능하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 내이에서 약물의 체류 시간을 연장시킨다. 특정 예에서, 약물의 약물 노출(예를 들어, 외림프에서의 농도)가 정상 상태에 도달하면, 외림프에서의 약물 농도는 연장된 기간(예를 들어, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 1주, 2주, 1개월 또는 6개월) 동안 치료 용량에서 또는 대략 치료 용량에서 지속된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 귀 구조물(예를 들어, 내이 및/또는 내림프 및/또는 외림프)에서 약물의 생체이용률 및/또는 정상 상태 수준을 증가시킨다.
일부 예에서, 본 명세서에 기재된 제어 방출형 귀 제형 또는 조성물(예를 들어, 치료제를 포함하는 제형물)의 투여 시, 1종 이상의 귀 수용체의 결합 상수에 대한 약물의 농도는 치료 효과를 위해 필요한 활성제의 최소 농도 또는 생물학적으로 의미있는 PK 프로파일을 결정하는 데 관련이 있다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 제어 방출형 귀 제형 또는 조성물의 투여 시, 2종의 수용체, 예컨대, 단지 예로서 미네랄코르티코이드 수용체(MR) 및 글루코코르티코이드 수용체(GR)의 결합 상수에 대한 약물 농도는 Cmin 또는 생물학적으로 가장 의미있는 PK 프로파일을 결정하는 데 관련이 있다. 일부 예에서, 예를 들어, 약물이 먼저 제1 수용체(예를 들어, GR)를 포화시킨 후, 제2 수용체(예를 들어, MR)를 포화시키면, 제1 수용체가 포화되고 제2 수용체는 포화되지 않은 경우에도 치료 유익이 존재한다. 일부 예에서, 제2 수용체 포화를 위한 약물 농도는 대략 Cmin과 동일하다. 이러한 일부 예에서, 예를 들어, 그 다음 용량은 약물 농도가 제2 수용체의 포화 수준 및/또는 Cmin 보다 낮게 떨어질 때 투여된다.
즉시 방출, 지연 방출 및/또는 연장 방출형 귀 조성물 또는 제형의 조합물은 다른 약제학적 작용제를 비롯하여, 부형제, 희석제, 안정화제, 등장화제 및 본 명세서에 기재된 다른 성분과 조합된다. 이와 같이, 사용되는 귀 작용제에 따라서, 원하는 증점도 또는 점도, 또는 선택된 전달 모드, 본 명세서에 개시된 실시형태의 대안적 양상을 이에 따라서 즉시 방출, 지연 방출 및/또는 연장 방출 실시형태와 조합한다.
특정 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물의 약동학은 시험 동물(예를 들어, 기니 피그, 친칠라 또는 래트 포함)의 정원창 막 또는 그 근처에 제형을 주사하여 결정한다. 결정된 시간 기간(예를 들어, 1 또는 2주 기간 동안 제형 또는 조성물의 약동학을 시험하기 위해 6시간, 12시간, 1일, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일 및 14일)에, 시험동물을 안락사시키고, 내이를 분리하여 귀 작용제의 존재를 시험한다. 필요하면, 귀 작용제의 수준을 다른 장기에서 측정한다. 또한, 귀 작용제의 전신 수준을 시험 동물의 혈액 샘플을 채취하여 측정한다. 제형 또는 조성물이 청력을 방해하는지 확인하기 위해, 시험 동물의 청력을 선택적으로 시험한다.
대안적으로, 내이를 제공하고(시험 동물로부터 분리하여), 귀 작용제의 이동을 측정한다. 추가의 또 다른 대안에서, 정원창 막의 시험관 내 모델을 제공하고, 귀 작용제의 이동을 측정한다.
체류 시간
일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 약 5분, 약 15분, 약 30분, 약 1 hour, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 18시간, 약 1일, 약 2일, 약 3일, 약 4일, 약 5일, 약 6일, 약 7일, 약 10일, 약 12일, 약 14일, 약 18일, 약 21일, 약 25일, 약 30일, 약 45일, 약 2개월, 약 3개월, 약 4개월, 약 5개월, 약 6개월, 약 9개월 또는 약 1년의 귀에서의 체류 시간을 갖는다. 일부 실시형태에서, 제형 또는 조성물은 적어도 5분, 적어도 15분, 적어도 30분, 적어도 1시간, 적어도 4시간, 적어도 6시간, 적어도 12시간, 적어도 18시간, 적어도 1일, 적어도 2일, 적어도 3일, 적어도 4일, 적어도 5일, 적어도 6일, 적어도 7일, 적어도 10일, 적어도 12일, 적어도 14일, 적어도18일, 적어도 21일, 적어도 25일, 적어도 30일, 적어도 45일, 적어도 2개월, 적어도 3개월, 적어도 4개월, 적어도 5개월, 적어도 6개월, 적어도 9개월 또는 적어도 1년의 귀에서의 체류 시간을 갖는다.
일부 실시형태에서, 귀는 외이, 중이 또는 내이이다. 일부 실시형태에서, 귀는 중이이다. 일부 실시형태에서, 귀는 내이이다. 일부 실시형태에서, 귀는 외이이다. 일부 실시형태에서, 외이는 외이도, 고막의 외면 또는 이들의 조합이다.
투여 모드
본 명세서에 개시된 화합물(예를 들어, 귀보호제)은 임의의 허용 가능한 경로, 예컨대, 경구, 지방내(intraadiposal), 동맥내, 관절내, 두개내, 피부내, 병변내, 근육내, 비강내, 안내, 심낭내, 복강내, 흉막내, 전립선내, 직장내, 척추강내, 기관내, 종양내, 제대내, 질내, 정맥내, 방광내, 유리체내, 리포솜, 국소, 점막, 비경구, 직장, 결막하, 피하, 설하, 국소, 협측(transbuccal), 경피, 질, 크림으로, 지질 조성물로, 카테터를 통해서, 세척을 통해, 연속 주입을 통해, 주입을 통해, 흡입을 통해, 주사를 통해, 국소 전달을 통해, 국소 관류를 통해, 표적 세포를 직접 침지함으로써 또는 이들의 임의의 조합에 의해서 투여될 수 있다.
일 실시형태, 약제학적 조성물은 경구 투여를 위한 투여 형태로 제공되는데, 이것은 본 명세서에 제공된 화합물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 경구 투여를 위해서 제형화된 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 분말 또는 액체 형태로 존재할 수 있다. 정제는 고체 담체 또는 아주반트를 포함한다. 액체 약제학적 조성물은 일반적으로 액체 담체, 예컨대, 물, 바셀린, 동물성 또는 식물성 오일, 미네랄 오일 또는 합성 오일을 포함한다. 생리 식염수, 덱스트로스 또는 기타 당류 용액 또는 글리콜, 예컨대, 에틸렌 글리콜, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜을 포함할 수 있다. 캡슐은 고체 담체, 예컨대, 젤라틴을 포함할 수 있다.
또 다른 실시형태, 약제학적 조성물은 비경구 투여를 위한 투여 형태로 제공되는데, 이것은 본 명세서에 제공된 화합물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다. 약제학적 조성물이 정맥내, 피부 또는 피하 주사용으로 제형화될 수 있는 경우, 활성 성분은 무발열원이며, 적절한 pH, 등장성 및 안정성을 갖는 비경구 허용 가능한 수용액의 형태로 존재할 것이다. 당업자는 예를 들어, 등장성 비히클, 예컨대, 염화나트륨 주사액, 링거 주사액 또는 락테이트 첨가된 링거 주사액을 사용하는 적절한 용액을 생성할 수 있다. 보존제, 안정화제, 완충제, 항산화제 및/또는 기타 첨가제는 필요 시에 포함될 수 있다.
추가의 또 다른 실시형태, 약제학적 조성물은 국소 투여를 위한 투여 형태로 제공되는데, 이것은 본 명세서에 제공된 화합물 및 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함한다.
약제학적 조성물은 또한 지연, 연장, 장기간, 지속, 펄스식, 제어, 가속, 급속, 표적 및 프로그래밍된 방출을 포함하는 변형된 방출 투여 형태로서 제형화될 수 있다. 그러한 투여 형태는 당업자에게 공지된 통상의 방법 및 기술에 따라 생성될 수 있다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy; Modified-Release Drug Delivery Technology, 2nd Edition, Rathbone et al., Eds., Marcel Dekker, Inc.: New York, NY, 2008 참조]).
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 단위 투여 형태 또는 다중 투여 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 단위 투여 형태는 인간 및 동물 대상체에게 투여하기에 적합하며, 당업계에 공지된 바와 같이 개별적으로 포장된 물리적으로 별개의 단위를 지칭한다. 각각의 단위 용량은 요구되는 약제학적 담체 또는 부형제와 관련한 원하는 치료적 효과를 생성하기에 충분한 미리 결정된 양의 활성 성분(들)을 함유한다. 단위 투여 형태의 예는 앰플, 주사기 및 개별 포장된 정제 및 캡슐을 포함한다. 단위 투여 형태는 분율로 또는 그의 배수로 투여될 수 있다. 다중 투여 형태는 격리된 단위 투여 형태로 투여하기 위하여 단일 용기 내에 포장된 복수의 동일한 단위 투여 형태이다. 다중 투여 형태의 예는 바이알, 정제 또는 캡슐의 병 또는 파인트 또는 갤런의 병을 포함한다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 시간 간격으로 1회 또는 복수 회 투여될 수 있다. 정확한 투여량 및 치료 기간은 치료하고자 하는 환자의 연령, 체중 및 병태에 따라 변경될 수 있으며, 공지된 시험 프로토콜을 사용하거나 또는 생체내 또는 시험관내 시험으로부터의 외삽 또는 진단 데이터에 의해서 실험에 의해서 결정될 수 있다고 이해된다. 추가로, 임의의 특정한 개체의 경우, 특정한 투여 요법은 개체 요구 및 제형을 투여하거나 또는 이의 투여를 감독하는 자의 전문적 판단에 따라 일정 시간에 걸쳐 조절되어야 하는 것으로 이해된다.
A. 경구 투여
경구 투여를 위한 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 경구 투여용 고체, 반고체 또는 액체 투여 형태로 제공될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 경구 투여는 또한 협측, 설측, 설하 투여를 포함한다. 적절한 경구 투여 형태는 정제, 신속용융제(fastmelts), 츄어블 정제, 캡슐, 환제, 스트립, 트로키, 로젠지, 향정, 카세제, 펠릿, 약물 첨가된 츄잉검, 벌크 분말, 발포성 또는 비발포성 분말 또는 과립, 구강 미스트, 액제, 에멀션, 현탁액, 웨이퍼, 스프링클, 엘릭시르 및 시럽을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 활성 성분(들) 이외에, 약제학적 조성물은 결합제, 충전제, 희석제, 붕해제, 습윤화제, 윤활제, 활택제, 착색제, 이염 저해제, 감미제, 풍미제, 유화제, 현탁화제 및 분산화제, 보존제, 용매, 비수성 액체, 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 1종 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 또는 부형제를 함유할 수 있다.
결합제 또는 과립화제는 정제가 압착 후 온전하게 남아있는 것을 보장하기 위해서 정제에 응집성을 부여한다. 적절한 결합제 또는 과립화제는 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분 및 전호화 전분(예를 들어, STARCH 1500); 젤라틴; 당, 예컨대, 수크로스, 글루코스, 덱스트로스, 당밀 및 락토스; 천연 및 합성 검, 예컨대, 아카시아, 알긴산, 알기네이트, 아일랜드 이끼 추출물, 판워 검, 가티 검, 이사브골 겉껍질의 점액질, 카복시메틸셀룰로스, 메틸셀룰로스, 폴리바이닐피롤리돈(PVP), 비검, 낙엽송 아라보갈락탄(larch anarabogalactan), 분말 트래거캔스 및 구아 검; 셀룰로스, 예컨대, 에틸 셀룰로스, 셀룰로스 아세테이트, 카복시메틸 셀룰로스 칼슘, 소듐 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸셀룰로스(HEC), 하이드록시프로필셀룰로스(HPC), 하이드록시프로필 메틸 셀룰로스(HPMC); 미정질 셀룰로스, 예컨대, AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105(에프엠씨사(FMC Corp.), 미국 펜실베이니아주 마커스 후크 소재); 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 충전제는 탈크, 탄산칼슘, 미정질 셀룰로스, 분말 셀룰로스, 덱스트레이트, 카올린, 만니톨, 규산, 솔비톨, 전분, 전호화 전분 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 중의 결합제 또는 충전제의 양은 제형의 유형에 따라 변경되며, 당업자가 쉽게 인식할 수 있다. 결합제 또는 충전제는 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 중에서 약 50 내지 약 99 중량%로 존재할 수 있다.
적합한 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토스, 솔비톨, 수크로스, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말형 당을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 특정 희석제, 예컨대, 만니톨, 락토스, 솔비톨, 수크로스 및 이노시톨은 충분한 양으로 존재할 때 씹는 것으로 인해 입안에서 붕해되는 일부 압축된 정제에 특성을 부여할 수 있다. 이러한 압축된 정제는 츄어블 정제로 사용될 수 있다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 중의 희석제의 양은 제형의 유형에 따라 변경되며, 당업자가 쉽게 인식할 수 있다.
적합한 붕해제는 한천; 벤토나이트; 셀룰로스, 예컨대, 메틸셀룰로스 및 카복시메틸셀룰로스; 목제품; 천연 스폰지; 양이온 교환 수지; 알긴산; 껌, 예컨대, 구아 껌 및 비검 HV; 시트러스 펄프; 가교 셀룰로스, 예컨대, 크로스카르멜로스; 가교 중합체, 예컨대, 크로스포비돈; 가교 전분; 탄산칼슘; 미정질 셀룰로스, 예컨대, 소듐 전분 글리콜레이트; 폴라크릴린 포타슘; 전분, 예컨대, 옥수수 전분, 감자 전분, 타피오카 전분 및 전호화 전분; 점토; 알긴; 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 중의 붕해제의 양은 제제의 유형에 따라 변경되며, 당업자가 쉽게 인식할 수 있다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물 중의 붕해제의 양은 제형의 유형에 따라 변경되며, 당업계의 통상의 기술자가 쉽게 인식할 수 있다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 약 0.5 내지 약 15% 또는 약 1 내지 약 5 중량%의 붕해제를 함유할 수 있다.
적합한 윤활제는 스테아르산칼슘; 스테아르산마그네슘; 미네랄 오일; 라이트 미네랄 오일; 글리세린; 솔비톨; 만니톨; 글리콜, 예컨대, 글리세롤 베헤네이트 및 폴리에틸렌 글리콜(PEG); 스테아르산; 소듐 라우릴 술페이트; 탈크; 땅콩유, 면실유, 해바라기유, 참기름, 올리브 오일, 옥수수 오일 및 대두유를 포함한 수소화 식물성 오일; 스테아르산아연; 에틸 올레에이트; 에틸 라우레이트; 한천; 전분; 석송속; 실리카 또는 실리카 겔, 예컨대, AEROSIL® 200(더블유.알. 그레이스사(W.R. Grace Co.), 미국 매릴랜드주 볼티모어 소재) 및 CAB-O-SIL®(캐봇사(Cabot Co.), 미국 매사추세츠주 보스톤 소재); 및 이들의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 약 0.1 내지 약 5 중량%의 윤활제를 함유할 수 있다.
적합한 활택제는 콜로이드성 이산화규소, CAB-O-SIL®(캐봇사, 미국 매사추세츠주 보스톤 소재) 및 무석면 탈크를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 착색제는 알루미나 수화물 상에 현탁된 임의의 승인, 인증된 수용성 FD&C 염료 및 수불용성 FD&C 염료 및 레이크 안료 및 그의 혼합물을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 유색 레이크 안료는 중금속의 가수 산화물에 수용성 염료의 흡착에 의한 조합으로 염료의 불용성 형태를 생성한다. 적합한 풍미제는 식물, 예컨대, 과일로부터 추출된 천연 향료 및, 페퍼민트와 같은 상쾌한 미각 감각을 생성하는 화합물과 메틸 살리실레이트의 합성 블렌드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 감미제는 수크로스, 락토스, 만니톨, 시럽, 글리세린 및 인공 감미료, 예컨대, 사카린 및 아스파탐을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 유화제는 젤라틴, 아카시아, 트래거캔스, 벤토나이트, 및 폴리옥시 에틸렌 소르비탄 모노올레에이트(TWEEN® 20), 폴리옥시에틸렌솔비탄 모노올레에이트 80(TWEEN® 80) 및 트라이에탄올아민 올레에이트와 같은 계면활성제를 포함한다. 적합한 현탁화제 및 분산화제는 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 펙틴, 트래거캔스, 비검, 아카시아, 카보메틸셀룰로스 나트륨, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리바이닐피롤리돈을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 보존제는 글리세린, 메틸 및 프로필 파라벤, 벤조산, 벤조산 나트륨 및 알코올을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 습윤제는 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 소르비탄 모노올레에이트, 다이에틸렌 글리콜 모노라우레이트 및 폴리옥시에틸렌 라우릴 에터를 포함한다. 적합한 용매는 글리세린, 솔비톨, 에틸 알코올 및 시럽을 포함한다. 에멀션에 사용되는 적합한 비수성 액체는 광유 및 면실유를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 유기산은 시트르산과 타타르산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 이산화탄소의 공급원은 중탄산나트륨과 탄산나트륨을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
다수의 담체 및 부형제가 동일한 제형 내에서도 여러 기능을 수행할 수 있다.
본 발명에 제공되는 약제학적 조성물은 압축된 정제, 정제 분쇄물, 츄어블 로젠지, 신속하게 용해되는 정제, 다중 압축된 정제 또는 장용성 코팅 정제, 당-코팅 또는 필름-코팅된 정제로서 제공될 수 있다. 장용성 코팅된 정제는 위산의 작용에 저항하지만 장에서 용해되거나 분해되어 위의 산성 환경으로부터 활성 성분을 보호하는 물질로 코팅된 압축된 정제이다. 장용성 코팅은 지방산, 지방, 페닐살리실레이트, 왁스, 셸락, 암모니아 처리 셸락 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 당 코팅된 정제는 불쾌한 맛이나 냄새를 은폐하고 산화로부터 정제를 보호하는 데 유용할 수 있는 당 코팅제로 둘러싸인 압축된 정제이다. 필름 코팅된 정제는 수용성 재료의 얇은 층 또는 필름으로 덮인 압축된 정제이다. 필름 코팅제는 하이드록시에틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스 나트륨, 폴리에틸렌 글리콜 4000 및 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트를 포함되나 이에 한정되지 않는다. 필름 코팅제는 설탕 코팅제와 동일한 일반 특성을 부여한다. 다중 압축된 정제는 층상 정제 및 압축 코팅 또는 건식 코팅 정제를 포함하는 1회 초과의 압축 사이클에 의해 제조된 압축된 정제이다.
정제 투여 형태는 분말, 결정성 또는 과립성 형태로 활성 성분으로부터 단독으로 또는 결합제, 붕해제, 제어 방 출 중합체, 윤활제, 희석제 및/또는 착색제를 포함한 본 명세서에 기재된 하나 이상의 담체 또는 부형제와 병용하여 생성될 수 있다. 풍미제 및 감미제는 특히 츄어블 정제 및 로젠지의 형성에 특히 유용하다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 젤라틴, 메틸셀룰로스, 전분 또는 알긴산칼슘으로부터 생성될 수 있는 연질 또는 경질 캡슐로서 제공될 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 또한 건조 충전된 캡슐(DFC)로 공지되어 있으며, 이는 하나의 구획이 다른 구획의 위로 끼워져서 활성 성분을 완전하게 둘러싸는 2개의 구획으로 이루어진다. 연질 탄성 캡슐(SEC)은 글리세린, 솔비톨 또는 유사 폴리올의 첨가에 의해서 가소화되는 연질 구형 외피, 예컨대, 젤라틴 외피이다. 연질 젤라틴 외피는 미생물의 성장을 방해하는 보존제를 함유할 수 있다. 적합한 보존제는 메틸- 및 프로필-파라벤 및 소르브산을 포함한 본 명세서에 기재된 것이다. 본 명세서에 제공된 액체, 반고체 및 고 체 투여 형태는 캡슐 내에 캡슐화될 수 있다. 적합한 액체 및 반고체 투여 형태는 프로필렌 카보네이트, 식물성 오일 또는 트라이글리세리드 중의 용액 또는 현탁액을 포함한다. 상기 용액을 함유하는 캡슐은 미국 특허 제4,328,245호; 제4,409,239호; 및 제4,410,545호에 기재된 바와 같이 생성될 수 있다. 캡슐은 또한 활성 성분의 용해를 변경 또는 지속시키기 위해서 당업자에 의해서 공지된 바와 같이 코팅될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 에멀션, 용액, 현탁액, 엘릭시르 및 시럽을 포함한 액체 및 반고체 투여 형태로 제공될 수 있다. 에멀션은 하나의 액체가 또 다른 액체 전체에 소구체의 형태로 분산되어 수중유 또는 유중수가 될 수 있는 2상계이다. 에멀션은 약제학적으로 허용 가능한 비수성 액체 또는 용매, 유화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 현탁액은 약제학적으로 허용 가능한 현탁화제 및 보존제를 포함할 수 있다. 수성 알코올성 용액은 약제학적으로 허용 가능한 아세탈, 예컨대, 저급 알킬 알데하이드의 다이(저급 알킬) 아세탈, 예를 들어 아세트알데하이드 다이에틸 아세탈; 및 하나 이상의 하이드록실기를 갖는 수혼화성 용매, 예컨대, 프로필렌 글리콜 및 에탄올을 포함할 수 있다. 엘릭시르는 맑고, 감미된 하이드로알코올성 용액이다. 시럽은 당, 예를 들어 수크로스의 농축 수용액이며, 또한 보존제를 함유할 수 있다. 액체 투여 형태의 경우, 예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 중의 용액은 투여를 위하여 편리하게 측정된 충분량의 약제학적으로 허용 가능한 액체 담체, 예를 들어 물로 희석될 수 있다.
기타 유용한 액체 및 반고체 투여 형태는 1,2-다이메톡시메탄, 다이글라임, 트라이글라임, 테트라글라임, 폴리에틸렌 글리콜- 350-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-550-다이메틸 에터, 폴리에틸렌 글리콜-750-다이메틸 에터를 포함한 다이알킬화 모노- 또는 폴리-알킬렌 글리콜 및 본 명세서에 제공된 활성 성분(들)을 함유하는 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않으며, 여기서 350, 550 및 750은 폴리에틸렌 글리콜의 대략적인 평균 분자량을 지칭한다. 이러한 제형은 1종 이상의 항산화제, 예컨대, 부틸화 하이드록시툴루엔(BHT), 부틸화 하이드록시아니솔(BHA), 프로필 갈레이트, 비타민 E, 하이드로퀴논, 하이드록시쿠마린, 에탄올아민, 레시틴, 세팔린, 아스코르브산, 말산, 솔비톨, 인산, 중아황산염 및 메타중아황산나트륨, 티오다이프로피온산 및 이의 에스터 및 다이티오카바메이트를 추가로 포함할 수 있다.
경구 투여용으로 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 리포좀, 마이셀, 미소구체 또는 나노시스템의 형태로 제공될 수 있다. 마이셀 투여 형태는 미국 특허 제6,350,458호에 기재된 바와 같이 제조될 수 있다.
경구 투여용으로 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 액체 투여 형태로 재구성될 비-발포성 또는 발포성, 과립 및 분말로서 제공될 수 있다. 비-발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 희석제, 감미제 및 습윤제를 포함할 수 있다. 발포성 과립 또는 분말에 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 유기산 및 이산화탄소 공급원을 포함할 수 있다.
착색제 및 풍미제는 상기 투여 형태 모두에 사용될 수 있다.
경구 투여용으로 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 지연, 지속, 박동, 제어, 표적 및 프로그래밍된 방출 형태를 포함한 즉시 또는 변형 방출 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
B. 비경구 투여
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 국소 또는 전신 투여의 경우 주사, 주입 또는 이식에 의해서 비경구 투여될 수 있다. 비경구 투여는 본 명세서에서 사용된 바와 같이 정맥내, 동맥내, 복강내, 수막강내, 뇌실내, 요도내, 흉골내, 두개내, 근육내, 활액내, 방광내 및 피하 투여를 포함한다.
비경구 투여를 위한 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 액체, 현탁액, 에멀션, 마이셀, 리포좀, 미소구체, 나노계 및, 주사전 액체 중의 액제 또는 현탁액에 적합한 고체 형태를 포함한 비경구 투여에 적합한 임의의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 상기 투여 형태는 약학 과학의 분야의 기술자에게 공지된 통상의 방법에 따라 생성될 수 있다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조).
비경구 투여하고자 하는 약제학적 조성물은 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물의 성장에 대한 항균제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산화제, 습윤화제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증점제, pH 조절제 및 불활성 기체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제를 포함할 수 있다.
적합한 수성 비히클은 물, 염수, 생리 식염수 또는 인산염 완충 염수(PBS), 염화나트륨 주사, 링거 주사액, 등장 성 덱스트로스 주사액, 멸균수 주사액, 덱스트로스 및 락테이트 첨가된 링거 주사액을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 비수성 비히클은 식물 기원의 고정유, 피마자유, 옥수수유, 면실유, 올리브유, 땅콩유, 페퍼민트유, 홍화유, 참기름, 대두유, 수소화 식물성 오일, 수소화 대두유 및 코코넛 오일의 중쇄 트라이글리세리드 및 팜 씨드 오일을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 수혼화성 비히클은 에탄올, 1,3-부탄다이올, 액체 폴리에틸렌 글리콜(예를 들어 폴리에틸렌 글리콜 300 및 폴리에틸렌 글리콜 400), 프로필렌 글리콜, 글리세린, N-메틸-2-피롤리돈, N,N-다이메틸아세트아마이드 및 다이메틸 설폭사이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
적합한 항미생물제 또는 보존제는 페놀, 크레졸, 수은제, 벤질 알코올, 클로로부탄올, 메틸 및 프로필 p-하이드록시벤조에이트, 티메로살, 염화벤즈알코늄(예를 들어 염화벤제토늄), 메틸- 및 프로필-파라벤 및 소르브산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 등장화제는 염화나트륨, 글리세린 및 덱스트로스를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 완충제는 인산염 및 시트르산염을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 항산화제는 중아황산염 및 메타중아황산나트륨을 포함한 본 명세서에 기재된 것이다. 적합한 국소 마취제는 프로카인 하이드로클로라이드를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 현탁화제 및 분산화제는 소듐 카복시메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 및 폴리바이닐피롤리돈을 포함한 본 명세서에 기재된 것이다. 적합한 유화제는 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노라우레이트, 폴리옥시에틸렌 솔비탄 모노올레에이트 80 및 트라이에탄올아민 올레에이트를 포함한 본 명세서에 기재된 것이다. 적합한 격리제 또는 킬레이팅제는 EDTA를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 pH 조절제는 수산화나트륨, 염산, 시트르산 및 락트산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 적합한 착화제는 α-사이클로 덱스트린, β-사이클로덱스트린, 하이드록시프로필-β-사이클로덱스트린, 설포부틸에터-β-사이클로덱스트린 및 설포부틸에터 7-β-사이클로덱스트린(CAPTISOL®, 사이덱스(CyDex), 미국 캔사스주 레넥사 소재)를 포함한 사이클로덱스트린을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물을 복수의 투여량 투여를 위해서 제형화할 경우, 복수의 투여 비경구 제형은 항미생물제를 정균 또는 정진균 농도로 함유하여야만 한다. 모든 비경구 제형은 당업계에서 공지 및 실시되는 바와 같이 멸균되어야만 한다.
일 실시형태에서, 비경구 투여를 위한 약제학적 조성물은 사용 준비가 된 멸균 용액으로서 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 사용 전 비히클로 재구성될 동결건조된 분말 및 피하주사용 정제를 포함한 멸균 건조 가용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 사용 준비가 된 멸균 현탁액으로서 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 사용 전 비히클로 재구성될 멸균 건조 불용성 제품으로서 제공된다. 또 다른 실시형태에서, 약제학적 조성물은 사용 준비가 된 멸균 에멀션으로서 제공된다.
비경구 투여용의 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 지연, 지속, 박동, 제어, 표적 및 프로그래밍된 방출 형태를 포함한 즉시 또는 변형 방출 투여 형태로서 제형화될 수 있다.
비경구 투여용의 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 이식된 데포로서 투여하기 위한 현탁액, 고체, 반고체 또는 틱소트로피 액체로서 제형화될 수 있다. 일 실시형태에서, 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 약제학적 조성물 중의 활성 성분이 확산되는 체액 중에 불용성인 외부 중합체 막에 의해서 둘러싸인 고체 내부 매트릭스 내에 분산된다.
적합한 내부 매트릭스는 폴리메틸메타크릴레이트, 폴리부틸메타크릴레이트, 가소화된 또는 비가소화된 폴리바이닐 클로라이드, 가소화된 나일론, 가소화된 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 천연 고무, 폴리이소프렌, 폴리아이소부틸렌, 폴리부타다이엔, 폴리에틸렌, 에틸렌-바이닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸실록산, 실리콘 카보네이트 공중합체, 친수성 중합체, 예컨대, 아크릴산 및 메타크릴산의 에스터의 하이드로겔, 콜라겐, 가교된 폴리바이닐 알코올 및 가교된 부분 가수분해 폴리바이닐 아세테이트를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
적합한 외부 중합체 막은 폴리에틸렌, 폴리프로필렌, 에틸렌/프로필렌 공중합체, 에틸렌/에틸 아크릴레이트 공중합체, 에틸렌/바이닐 아세테이트 공중합체, 실리콘 고무, 폴리다이메틸 실록산, 네오프렌 고무, 염화 폴리에틸렌, 폴리바이닐클로라이드, 바이닐 아세테이트, 바이닐리덴 클로라이드, 에틸렌 및 프로필렌과의 바이닐 클로라이드 공중합체, 이오노머 폴리에틸렌 테레프탈레이트, 부틸 고무 에피클로로하이드린 고무, 에틸렌/바이닐 알코올 공중합체, 에틸렌/바이닐 아세테이트/바이닐 알코올 삼원중합체 및 에틸렌/바이닐옥시에탄올 공중합체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
C. 국소 투여
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 피부, 체구 또는 점막에 국소 투여될 수 있다. 국소 투여는 본 명세서에 사용된 바와 같이 피부(내), 결막, 각막내, 안내, 안구, 심방, 경피, 코, 질, 요도, 호흡 및 직장 투여를 포함한다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 에멀션, 액제, 현탁액, 크림, 겔, 하이드로겔, 연고, 살포 분제, 드레싱, 엘릭시르, 로션, 현탁액, 팅크제, 페이스트, 발포체, 필름, 에어로졸, 관주, 스프레이, 좌제, 붕대 및 피부 패치를 포함한 국소 또는 전신 효과를 위한 국소 투여에 적합한 임의의 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물의 국소 제형은 또한 리포좀, 마이셀, 미소구체, 나노계 및 이들의 혼합을 포함할 수 있다.
본 명세서에 제공된 국소 제형에 사용하기에 적합한 약제학적으로 허용 가능한 담체 및 부형제는 수성 비히클, 수혼화성 비히클, 비수성 비히클, 미생물의 성장에 대한 항균제 또는 보존제, 안정화제, 용해도 향상제, 등장화제, 완충제, 항산화제, 국소 마취제, 현탁화제 및 분산화제, 습윤화제 또는 유화제, 착화제, 격리제 또는 킬레이트화제, 투과 향상제, 동결보호제, 동결건조보호제, 증점제 및 불활성 기체를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
약제학적 조성물은 또한 전기천공, 이온이동법, 음성영동법, 음파영동 또는 미세바늘 또는 무침 주사, 예컨대, POWDERJECT™(치론사(Chiron Corp.), 미국 캘리포니아주 에머리빌 소재) 및 BIOJECT™(바이오젝트 메디칼 테크놀로지즈사(Bioject Medical Technologies Inc.), 미국 오레곤주 투알라틴 소재)에 의해서 국소 투여될 수 있다.
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 연고, 크림 및 겔의 형태로 제공될 수 있다. 적합한 연고 비히클은 라드, 벤조인화된(benzoinated) 라드, 올리브유, 면실유 및 기타 오일, 백색 바셀린을 포함한 유성 또는 탄화수소 비히클; 유화성 또는 흡수 비히클, 예컨대, 친수성 바셀린, 하이드록시스테아린 술페이트 및 무수 라놀린; 물-제거 가능한 비히클, 예컨대, 친수성 연고; 다양한 분자량의 폴리에틸렌 글리콜을 포함한 수용성 연고 비히클; 세틸 알코올, 글리세릴 모노스테아레이트, 라놀린 및 스테아르산을 포함한 에멀션 비히클, 유중수(W/O) 에멀션 또는 수중유(O/W) 에멀션을 포함한다(상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy] 참조). 그러한 비히클은 연화성을 갖지만, 일반적으로 항산화제 및 보존제의 첨가를 필요로 한다.
적합한 크림 베이스는 수중유 또는 유중수일 수 있다. 적합한 크림 비히클은 물 세척 가능할 수 있으며, 오일상, 유화제 및 수성상을 함유한다. 오일상은 일반적으로 바셀린 및 지방 알코올, 예컨대, 세틸 또는 스테아릴 알코올로 구성되는 "내부" 상으로도 지칭된다. 수성상은 반드시는 아니지만 일반적으로 부피 면에서 오일상을 초과하고, 일반적으로 보습제를 함유한다. 크림 제형 중의 유화제는 비이온성, 음이온성, 양이온성 또는 양쪽성 계면활성제이다.
겔은 반고체 현탁액 유형의 시스템이다. 단일 상 겔은 액체 담체 전체에 실질적으로 균일하게 분포된 유기 거대분자를 함유한다. 적합한 겔화제는 가교된 아크릴산 중합체, 예컨대, 카보머, 카복시폴리알킬렌 및 CARBOPOL®; 친수성 중합체, 예컨대, 폴리에틸렌 옥시드, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 공중합체 및 폴리 바이닐 알코올; 셀룰로스 중합체, 예컨대, 하이드록시프로필 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스 프탈레이트 및 메틸셀룰로스; 검, 예컨대, 트래거캔스 및 잔탄 검; 알긴산나트륨; 및 젤라틴을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 균일한 겔을 제조하기 위해서, 분산제, 예컨대, 알코올 또는 글리세린을 첨가할 수 있거나 또는 분쇄, 기계적 혼합 및/또는 교반에 의해서 겔화제를 분산시킬 수 있다.
본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물은 좌제, 페사리, 요도좌제(bougies), 찜질제(poultices) 또는 습포제(cataplasm), 페이스트, 분말, 드레싱, 크림, 회반죽, 피임제, 연고, 액제, 에멀션, 현탁액, 탐폰, 겔, 발포체, 스프레이 또는 관장제의 형태로 직장, 요도, 질 또는 질주위로 투여될 수 있다. 이들 투여 형태는 상기 문헌[Remington: The Science and Practice of Pharmacy]에 기재된 바와 같은 통상의 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
직장, 요도 및 질 좌제는 주위 온도에서 고체이지만 체온에서 용융 또는 연화되어 체구에 활성 성분(들)을 방출시키는, 체구에 삽입되는 고체 물체이다. 직장 및 질 좌제에 사용되는 약제학적으로 허용 가능한 담체는 본 명세서에서 제공된 약제학적 조성물로 제형화되었을 때 체온에 근접한 융점을 발생시키는 베이스 또는 비히클, 예컨대, 경화제; 및 중아황산염 및 메타중아황산나트륨을 포함한 본 명세서에 기재된 바와 같은 항산화제를 포함한다. 적합한 비히클은 코코아 버터(테오브로마유(theobroma oil)), 글리세린-젤라틴, 카보왁스(폴리옥시에틸렌 글리콜), 경뇌유, 파라핀, 백색 및 황색 왁스, 지방산의 모노-, 다이- 및 트라이글리세리드의 적합한 혼합물 및 하이드로겔, 예 컨대 폴리바이닐 알코올, 하이드록시에틸 메타크릴레이트 및 폴리아크릴산을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 다양한 비히클의 조합도 또한 사용될 수 있다. 직장 및 질 좌제는 압축 또는 성형에 의해서 제조될 수 있다. 직장 및 질 좌제의 전형적인 중량은 약 2g 내지 약 3g이다.
국소 투여용으로 본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 지연, 지속, 박동, 제어, 표적 및 프로그래밍된 방출 형태를 포함한 즉시 방출 또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있다.
D. 변형 방출
본 명세서에 제공된 약제학적 조성물은 변형 방출 투여 형태로 제형화될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "변형 방출"은 동일한 경로에 의해서 투여될 때 활성 성분(들)의 방출 속도 또는 장소가 즉시 방출 투여 형태의 것과는 상이한 투여 형태를 지칭한다. 변형 방출 투여 형태는 지연, 연장, 장기, 지속, 박동, 제어, 가속, 신속, 표적, 프로그래밍된 방출 및 위 정체 투여 형태를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 변형 방출 투여 형태의 약제학적 조성물은 매트릭스 제어 방출 장치, 삼투 제어 방출 장치, 다중미립자 제어 방출 장치, 이온 교환 수지, 장용피, 다층 코팅물, 미소구체, 리포좀 및 이들의 조합을 포함하지만 이들로 제한되지 않는, 당업자에게 공지된 다양한 변형 방출 장치 및 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 활성 성분(들)의 방출 속도는 또한 활성 성분(들)의 입자 크기 및 다형성(polymorphorism)을 변화시켜 변형될 수도 있다.
변형 방출형의 예는 미국 특허 제3,845,770호; 제3,916,899호; 제3,536,809호; 제3,598,123호; 제4,008,719호; 제5,674,533호; 제5,059,595호; 제5,591,767호; 제5,120,548호; 제5,073,543호; 제5,639,476호; 제5,354,556호; 제5,639,480호; 제5,733,566호; 제5,739,108호; 제5,891,474호; 제5,922,356호; 제5,972,891호; 제5,980,945호; 제5,993,855호; 제6,045,830호; 제6,087,324호; 제6,113,943호; 제6,197,350호; 제6,248,363호; 제6,264,970호; 제6,267,981호; 제6,376,461호; 제6,419,961호; 제6,589,548호; 제6,613,358호; 및 제6,699,500호에 기재된 것을 포함하지만 이들로 제한되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 이도 또는 귀의 전정에 투여된다. 예를 들어, 전정 기관 및 와우각으로의 접근은 정원창 막, 난원창/등골 발판, 환상 인대를 포함한 중이를 통해서, 그리고 미로 골낭/측두골을 통해서 일어나게 된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 귀 투여는 활성제의 전신 투여와 연관된 독성(예를 들어, 간독성, 심장독성, 위장 부작용, 신장 독성 등)을 회피할 수 있다. 일부 예에서, 귀에서의 국지적 투여는 활성제가 활성제의 전신 축적 부재 하에서 표적 장기(예를 들어, 내이)에 도달할 수 있게 한다. 일부 예에서, 귀에서의 국소 투여는 그렇지 않으면 용량-제한 전신 독성을 가질 수 있는 활성제에 대해 보다 높은 치료 지수를 제공한다.
본 명세서에 기재된 귀 장애를 개선 또는 완화시키는 귀 제형 또는 조성물에 대한 치료 모드가 본 명세서에 제공된다. 내이에 전달되는 약물은 경구, 정맥내 또는 근육내 경로를 통해 전신 투여되어 왔다.
본 발명은 고실내 주사를 통해 정원창막 또는 그 근처에 상기 귀 제형 또는 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법을 제공한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시한 조성물은 정원창 또는 소릉 천공 달팽이관 영역 내 또는 그 근처에서 수술적 조작 및 후이개 절개에 의한 진입을 통해 정원창 또는 소릉 천공 달팽이관 상에 또는 그 근처에 투여된다. 대안적으로, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 주사기 및 바늘을 통해 적용되고, 여기서 바늘은 고막을 통해 삽입되어 정원창 또는 소릉 천공 달팽이관 영역으로 유도된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 국소 치료를 위해 정원창 또는 소릉 천공 달팽이관 상에 또는 그 근처에 침착된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 환자에 이식된 미세카테터를 통해 적용되고, 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또눈 조성물은 정원창막 상에 또는 그 근처에 펌프 장치를 통해 투여된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 미량주사 장치를 통해 정원창막에 또는 그 근처에 적용된다. 추가의 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 고실강에 적용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 고막 상에 적용된다. 또 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 이도 상에 또는 그 내에 적용된다. 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물 및 이의 투여 모드는 또한 내이 구획으로의 직접 점적 또는 관류 방법에 적용 가능하다. 따라서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 비제한적인 예로서, 와우개창술, 미로절개술, 유잉돌기절제술, 등골제거술, 내림프낭절개술 등을 포함하는 외과 시술에 유용하다.
고실내 주사
일부 실시형태에서, 외과용 현미경을 사용하여 고막을 가시화한다. 일부 실시형태에서, 고막을 임의의 적절한 방법(예를 들어, 페놀, 리도카인 및 자일로카인 사용)을 이용해 마취시킨다. 일부 실시형태에서, 고막의 전상 및 후하 사분면을 마취시킨다.
일부 실시형태에서, 고막 뒤에 임의의 가스를 배출시키기 위해 고막에 구멍을 뚫는다. 일부 실시형태에서, 구멍은 고막 뒤에 임의의 가스를 배출시키기 위해 고막의 전상 사분면에 뚫는다. 일부 실시형태에서, 구멍은 바늘(예를 들어, 25게이지 바늘)로 뚫는다. 일부 실시형태에서, 구멍은 레이저(예를 들어, CO2 레이저)로 뚫는다. 일 실시형태에서, 전달 시스템은 고막을 뚫을 수 있고, 내이의 정원창 막 또는 소릉 천공 달팽이관에 직접 접근할 수 있는 주사기 및 바늘이다.
일 실시형태에서, 바늘은 제형의 즉각 전달을 위해 사용되는 피하 바늘이다. 피하 바늘은 단회 사용 바늘 또는 1회용 바늘이다. 일부 실시형태에서, 주사기는 본 명세서에 개시된 약제학적으로 허용 가능한 귀 작용제-함유 조성물의 전달에 사용되고, 여기서 주사기는 프레스-피트(press-fit)(Luer) 또는 트위스트-온(Luer-lock) 피팅을 갖는다. 일 실시형태에서, 주사기는 피하 주사기이다. 다른 실시형태에서, 주사기는 플라스틱 또는 유리로 제조된다. 또 다른 실시형태에서, 피하 주사기는 1회용 주사기이다. 추가 실시형태에서, 유리 주사기는 멸균될 수 있다. 또 다른 실시형태에서, 멸균은 오토클레이브를 통해 실시한다. 다른 실시형태에서, 주사기는 원통형 주사기 몸체를 포함하고, 여기서 제형은 사용전에 저장된다. 다른 실시형태에서, 주사기는 원통형 주사기 몸체를 포함하고, 여기서 본 명세서에 개시된 약제학적으로 허용 가능한 귀 제형 또는 조성물은 사용 전에 저장되어 적절한 약제학적으로 허용 가능한 완충액과 용이하게 혼합 가능하다. 다른 실시형태에서, 주사기는 다른 부형제, 안정화제, 현탁화제, 희석제 또는 이의 조합물을 함유하여 이에 함유된 귀 작용제 또는 다른 약제학적 화합물을 안정화시키거나 또는 안정하게 저장한다.
일부 실시형태에서, 주사기는 원통형 주사기 몸체를 포함하고, 여기서 몸체는 구획화되어서 각각의 구획이 귀-허용 가능한 귀 제형의 적어도 하나의 성분을 저장할 수 있다. 추가 실시형태에서, 구획화된 몸체를 갖는 주사기는 중이 또는 내이에 주사되기 전에 성분을 혼합할 수 있다. 다른 실시형태에서, 전달 시스템은 다수의 주사기를 포함하며, 다수의 주사기의 각각의 주사기는 제형의 적어도 1종의 성분을 함유하여 각각의 성분을 주사 전에 사전 혼합하거나 또는 주사 후에 혼합한다. 추가 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 주사기는 적어도 1개의 저장소를 포함하고, 여기서 적어도 1개의 저장소는 귀 작용제, 또는 약제학적으로 허용 가능한 완충제, 또는 점도 향상제 또는 이들의 조합물을 포함한다. 상업적으로 입수 가능한 주사 장치는 선택적으로 고실내 주사를 실시하기 위해, 주사기통, 바늘과 바늘 어셈블리, 플런저 로드와 플런저, 및 홀딩 플랜지를 갖는 즉시 사용 플라스틱 주사기의 최간편 형태로 사용된다.
일부 실시형태에서, 바늘을 사용하여 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물을 전달한다. 일부 실시형태에서, 바늘로 고막의 후하 사분면에 구멍을 낸다. 일부 실시형태에서, 바늘은 표준 게이지의 바늘이다. 일부 실시형태에서, 바늘은 좁은 게이지의 바늘이다. 일부 실시형태에서 바늘은 18게이지 바늘보다 넓다. 다른 실시형태에서, 바늘 게이지는 약 18게이지 내지 약 30게이지이다. 일부 실시형태에서, 바늘 게이지는 약 20게이지 내지 약 30게이지이다. 일부 실시형태에서, 바늘 게이지 약 25게이지 내지 약 30게이지이다. 일부 실시형태에서, 바늘 게이지는 약 18게이지, 약 19게이지, 약 20게이지, 약 21게이지, 약 22게이지, 약 23게이지, 약 24게이지, 약 25게이지, 약 26게이지, 약 27게이지, 약 28게이지, 약 29 게이지 또는 약 30게이지이다. 추가 실시형태에서, 바늘은 25-게이지 바늘이다. 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물의 농후도 또는 점도에 따라서, 주사기 또는 피하 바늘의 게이지 수준은 그에 따라 다양하다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 액체이고, 가는 게이지 바늘 또는 캐뉼러(예를 들어, 22게이지 바늘, 25게이지 바늘, 또는 캐뉼러)를 통해 투여되어, 투여 시 고막에 대한 손상을 최소화한다. 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 환자에게 불편을 최소화하면서 투여된다.
일부 실시형태에서, 이내시경(예를 들어, 직경이 약 1.7㎜)을 사용하여 정원창 막을 투시한다. 일부 실시형태에서, 정원창 막에 대한 임의의 장애물(예를 들어, 가(false) 정원창 막, 지방 충전물, 섬유 조직 등)이 제거된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물이 정원창 막 상에 주사된다. 일부 실시형태에서, 0.1 내지 0.5cc의 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물이 정원창 막 상에 주사된다.
일부 실시형태에서, 고막 구멍은 자연 치유되도록 방치된다. 일부 실시형태에서, 종이 패치 고막성형술을 전문의가 실시한다. 일부 실시형태에서, 고실성형술을 전문의가 실시한다. 일부 실시형태에서, 개체는 물을 피할 것을 권유받는다. 일부 실시형태에서, 페트롤리엄-젤리가 함침된 면봉을 물 및 다른 환경적 작용제에 대한 장벽으로 활용한다.
다른 전달 경로
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 외이, 예컨대, 외이도, 고막의 외면 또는 이들의 조합에 국소 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 고막을 통해서 투여되지 않는다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 내이에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 등골 발판 내의 절개를 통해서 내이에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 와우개창술을 통해서 달팽이관에 투여된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 전정 기관(예를 들어, 반고리관 또는 전정)에 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 주사기 및 바늘을 통해서 적용된다. 다른 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 환자에게 이식된 마이크로카테터를 통해서 적용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 펌프 장치를 통해서 투여된다. 더 추가의 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 미량주사 장치를 통해 적용된다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 제형 또는 조성물은 인공기관, 달팽이관 이식, 정량 주입 펌프 또는 윅(wick)을 통해 투여된다.
일부 실시형태에서, 전달 장치는 중이 및/또는 내이에 치료제를 투여하도록 설계된 장치이다. 단지 예로서: 지러스 메디컬사(GYRUS Medical GmbH)는 정원창 니체로의 약물 전달 및 시각화를 위한 이현미경을 제공하고; Arenberg는 이러한 개시내용에 대해서 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 제5,421,818호; 제5,474,529호; 및 제5,476,446호에 내이 구조로 유체를 전달하는 의학 치료 장치를 기재하였다. 이러한 개시내용에 대해서 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 출원 08/874,208호에는 내이에 치료제를 전달하는 유체 전달 도관을 이식하는 외과적 방법이 기재되어 있다. 이러한 개시내용에 대해서 본 명세서에 참조에 의해 포함된 미국 특허 출원 공개 2007/0167918에는 고실내 유체 샘플링 및 의약 적용을 위해 조합된 귀 흡인기 및 약물 디스펜서가 추가로 기재되어 있다.
투여량
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 귀 제형 또는 조성물은 현재 치료 표준에 비해서 감소된 투여 빈도로 투여된다. 특정 예에서, 귀 제형 또는 조성물이 고실내 주사를 통해서 투여되는 경우, 감소된 투여 빈도는 중이 및/또는 내이 질환, 장애 또는 병태에 대해서 치료 중인 개체에서 다회의 고실내 주사에 의해서 유발되는 불편함을 완화한다. 특정 예에서, 감소된 고실내 주사의 투여 빈도는 귀청에 대한 영구적인 손상(예를 들어, 천공) 위험을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 내이 환경으로의 활성제의 연속, 지속, 연장, 지연 또는 펄스식 방출 속도를 제공하기 때문에, 귀 장애의 치료 시에 약물 노출의 임의의 변동성을 회피한다.
본 명세서에 기재된 화합물(들)을 함유하는 제형 또는 조성물은 예방적 및/또는 치료적 치료를 위해 투여된다. 치료 응용에서, 제형 또는 조성물은 질환, 병태 또는 장애를 이미 앓고 있는 환자에게, 질환, 장애 또는 병태의 증상을 적어도 부분적으로 정지시키거나 또는 치유하기에 충분한 양으로 투여된다. 이러한 사용에 효과적인 양은 질환, 장애 또는 병태의 중증도 및 경과, 이전의 요법, 환자의 건강 상태 및 약물에 대한 반응 및 치료 의사의 판단에 의존할 것이다.
이러한 양에 상응하는 주어진 작용제의 양은 예컨대, 특정 화합물, 질환, 병태 및 그 중증도 등의 인자에 의해 좌우되지만, 그럼에도 불구하고, 예를 들어, 투여되는 특정 작용제, 투여 경로, 치료되는 병태, 및 치료될 대상체 또는 숙주를 포함하여, 그 사례에 대한 특정 상황에 따라 당업계에 공지된 방식으로 통상적으로 결정될 수 있다. 그러나, 일반적으로, 성인 인간 치료에 적용되는 용량은 전형적으로 투여당 0.02 내지 50㎎ 범위, 바람직하게는 투여당 1 내지 15㎎ 범위이다. 일부 실시형태에서, 원하는 용량은 편리하게 단일 용량으로 제공하거나 또는 분할 용량을 동시에(또는 단기간 동안) 또는 적절한 간격으로 투여된다.
투여 빈도
의사 판단시, 환자의 병태가 개선되지 않은 경우, 화합물의 투여는 만성적으로 즉, 환자의 질환 또는 병태의 증상을 완화 또는 달리 제어 또는 제한하기 위해 환자의 생애 전반을 포함하여 장기간 동안 투여된다.
의사의 판단시, 환자의 상태가 호전된 경우, 화합물의 투여는 연속적이고; 대안적으로는, 투여되는 약물의 용량을 일시적으로 줄이거나 또는 일정 기간 동일 일시적으로 중단("휴약기")한다. 유약기의 길이는 2일 내지 1년, 단지 예의 방식으로, 2일, 3일, 4일, 5일, 6일, 7일, 10일, 12일, 15일, 20일, 28일, 35일, 50일, 70일, 100일, 120일, 150일, 180일, 200일, 250일, 280일, 300일, 320일, 350일 및 365일이다. 휴약기 동안 용량 감소는 10% 내지 100%, 단지 예의 방식으로 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45%, 50%, 55%, 60%, 65%, 70%, 75%, 80%, 85%, 90%, 95% 및 100%이다.
환자 병태가 개선되면, 필요한 경우 유지 용량을 투여한다. 이후에, 용량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두를, 증상의 작용에 따라서, 질환, 장애 또는 병태의 개선이 유지되는 수준으로 감소시킨다. 그러나, 일부 실시형태에서 환자는 증상의 임의의 재발시 장기적으로 간헐적인 치료를 필요로 할 수 있다.
일부 실시형태에서, 초기 투여는 특정 제형이고 후속 투여는 다른 제형 또는 활성 약제학적 성분이다.
귀 수술 및 임플란트
일부 실시형태에서, 약제학적 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 이식물(예를 들어, 인공 와우(cochlear implant))과 조합하여(예를 들어, 이식, 단기간 사용, 장기간 사용 또는 이의 제거) 사용된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 임플란트는 내이 또는 중이 의료 기기를 포함하며, 이의 예는 인공 와우, 청력 보존 장치, 청력 개선 장치, 짧은 전극, 미세 보철 또는 피스톤형 보철; 바늘; 줄기세포 이식; 약물 전달 장치; 임의의 세포 기반 치료제 등을 포함한다. 일부 예에서, 임플란트는 청력 손실이 있는 환자와 관련하여 사용된다.
일부 예에서, 임플란트는 귀 내의 면역 세포 또는 줄기세포 이식물이다. 일부 예에서, 임플란트는 귀 뒤에 외부 부분이 있고, 피부 아래에 외과적으로 삽입된 두 번째 부분이 있는 작은 전자 장치인데, 이것은 청각 장애 또는 난청인 사람에게 소리 감각을 제공하는 데 도움이 된다. 예를 들어, 이러한 달팽이관 의료 기기 임플란트는 귀의 손상된 부분을 우회하고, 청각 신경을 직접 자극한다. 일부 예에서, 인공 와우는 편측성 난청에 사용된다. 일부 예에서, 인공 와우는 양쪽 귀의 난청에 사용된다.
일부 실시형태에서, 귀 중재(예를 들어, 고막내 주사, 등골절제술, 의료 기기 이식 또는 세포 기반 이식)과 조합된 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물 또는 장치의 투여는 외이 중재(예를 들어, 외부 장치 및/또는 귀에 세포 설치)로 인한 귀 구조물에 대한 부수적 손상(예를 들어, 자극, 세포 손상, 세포 사멸, 골신생 및/또는 추가적인 신경 변성)을 지연시키거나 예방한다. 일부 실시형태에서, 임플란트와 조합하여 본 명세서에 기재된 제형 또는 장치의 투여는 임플란트 단독에 비해 청력 손실의 보다 효과적인 회복을 허용한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물 또는 장치의 투여는 성공적인 달팽이관 장치 이식을 가능하게 하는 기저 상태(예를 들어, 세균성 수막염, 자가면역 귀 질환(autoimmune ear disease: AIED))에 의해 유발된 달팽이관 구조에 대한 손상을 감소시킨다. 일부 실시형태에서, 귀 수술, 의료 기기 이식 및/또는 세포 이식과 함께 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물 또는 장치의 투여는 귀 수술, 의료 기기 이식 및/또는 세포 이식과 연관된 세포 손상 및/또는 사멸(예를 들어, 귀 감각 유모세포 사멸 및/또는 손상)을 감소시키거나 예방한다.
일부 실시형태에서, 인공 와우 이식 또는 줄기 세포 이식과 함께 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물 또는 장치의 투여는 영양 효과를 갖는다(예를 들어, 세포의 건강한 성장 및/또는 임플란트 또는 이식물의 영역에서 조직의 치유를 촉진한다). 일부 실시형태에서, 영양 효과는 귀 수술 동안 또는 고실내 주사 절차 동안 바람직하다. 일부 실시형태에서, 영양 효과는 의료 장치의 설치 후 또는 세포 이식 후 바람직하다. 이러한 실시형태 중 일부에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물 또는 장치는 직접적인 달팽이관 주사를 통해, 와우개창술을 통해 또는 정원창 상의 침착을 통해 투여된다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 투여는 귀 수술, 의료 장치의 이식 또는 세포 이식과 관련된 염증 및/또는 감염을 감소시킨다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 제형을 사용한 수술 부위의 관류는 수술 후 및/또는 이식 후 합병증(예를 들어, 염증, 유모세포 손상, 신경 변성, 골형성 등)을 감소시키거나 제거한다. 일부 예에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물을 사용한 수술 부위의 관류는 수술 후 또는 이식 후 회복 시간이 단축된다. 일부 실시형태에서, 의료 기기는 귀에 이식하기 전에 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물로 코팅된다.
일 양상에서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물, 및 이의 투여 방식은 내이 구획의 직접 관류 방법에 적용 가능하다. 따라서, 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물은 귀 중재술과 조합하여 유용하다. 일부 실시형태에서, 귀 중재술은 이식 절차(예를 들어, 달팽이관에 청각 장치 이식)이다. 일부 실시형태에서, 귀 중재술은 비제한적인 예로서, 와우개창술, 미로절개술, 유잉돌기절제술, 등골제거술, 등골절개술, 내림프낭절개술, 고막절개술 등을 포함하는 수술 절차이다. 일부 실시형태에서, 내이 구획은 귀 중재술 전, 귀 중재술 동안, 또는 귀 중재술 후, 또는 이들의 조합으로 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물로 관류된다.
일부 실시형태에서, 관류가 귀 중재술과 조합하여 수행되는 경우, 제형 또는 조성물은 즉시 방출형 조성물이다. 이러한 구현예 중 일부에서, 본 명세서에 기재된 즉시 방출형 제형은 연장 방출 성분이 실질적으로 존재하지 않는다.
키트 및 다른 제조 물품
본 개시내용은 또한 본 명세서에 기재된 포유동물에서 질환 또는 장애의 증상을 예방, 치료 또는 개선시키기 위한 키트를 제공한다. 이러한 키트는 일반적으로 본 명세서에 개시된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 조성물 조성물 중 하나 이상 및 키트 사용을 위한 설명서를 포함할 것이다. 본 개시내용은 또한 내이 장애를 갖거나, 가질 것으로 의심되거나 발병 위험이 있는 포유동물, 예컨대, 인간에서 질환, 기능장애 또는 장애의 증상을 치료, 완화, 감소 또는 개선시키기 위한 약물의 제조에서의 제형 또는 조성물 중 하나 이상의 용도를 고려한다.
일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 키트는 고막 및/또는 정원창을 관통하는 바늘을 포함한다. 일부 실시형태에서, 본 명세서에 개시된 키트는 침투 향상제(예를 들어, 알킬글리코시드 및/또는 당류 알킬 에스터)와 함께 하이드로겔을 더 포함한다.
일부 실시형태에서, 키트는 담체, 포장재 또는 1개 이상의 용기, 예컨대, 바이알, 튜브 등을 갖도록 구획화된 용기를 포함하며, 용기(들) 각각은 본 명세서에 기재된 방법에서 사용되는 개별 성분 중 하나를 포함한다. 적합한 용기는 예를 들어, 병, 바이알, 주사기 및 시험관을 포함한다. 다른 실시형태에서, 용기는 다양한 재료, 예컨대, 유리 또는 플라스틱으로 형성된다.
본 명세서에 제공된 제조 물품은 포장재를 포함한다. 약제학적 제품을 포장하는 데 사용되는 포장재 재료가 본 명세서에 제시된다. 예를 들어, 미국 특허 제5,323,907호, 제5,052,558호 및 제5,033,252호 참조. 약제학적 포장재 재료의 예는 블리스터 팩, 병, 튜브, 흡입기, 펌프, 백, 바이알, 용기, 주사기, 병 및 선택된 제형 및 투여 및 치료에 의도하는 모드에 적합한 임의의 포장재 재료를 포함하지만 이들로 제한되지 않는다. 본 명세서에 제공되는 조성물 및 화합물의 제형 또는 조성물의 광범위한 어레이가, 내이에 대한 치료제의 장기 방출 투여에 의해 혜택이 있는 임의의 질환, 장애 또는 병태를 위한 다양한 치료제로서 고려된다.
일부 실시형태에서, 키트는 대체로 1개 이상의 추가 용기를 포함하고, 각각의 용기는 본 명세서에 기재된 제형 또는 조성물의 사용을 위해 상업적 및 사용자 관점에서 바람직한 다양한 1개 이상의 물질(예컨대, 선택적으로 농축형의 시약 및/또는 장치)를 포함한다. 이러한 물질의 비제한적 예는 완충제, 희석제, 충전제, 바늘, 주사기; 담체, 포장재, 용기, 바이알 및/또는 내용물을 표시하는 튜브 라벨 및/또는 사용 설명서, 및 사용 설명서가 있는 포장재 삽입물 등을 포함한다. 설명서 세트가 또한 전형적으로 포함된다.
추가 실시형태에서, 라벨은 용기 상에 또는 용기와 결합되어 존재한다. 추가의 다른 실시형태에서, 라벨은 글자, 숫자 또는 다른 라벨을 형성하는 캐릭터가 용기 자체에 부착되거나, 몰딩되거나 또는 에칭된 경우에는 용기 상에 존재하고; 라벨이 용기를 지탱하는 캐리어 또는 리셉터클 내에 존재하는 경우에는, 예를 들어 포장재 삽입물로서 용기와 결합되어 있다. 다른 실시형태에서, 라벨은 내용물이 특정 치료 용도로 사용되어야 한다는 것을 명시하는 데 사용된다. 또 다른 실시형태에서, 라벨은 또한 예컨대, 본 명세서에 기재된 방법에서, 내용물의 용도에 대한 지침을 나타낸다.
특정 실시형태에서, 약제학적 제형 또는 조성물은 본 명세서에 제공된 화합물을 포함하는 1개 이상의 단위 투여 제형을 함유하는 팩 또는 분배 장치로 존재한다. 다른 실시형태에서, 팩은 예를 들어 금속 또는 플라스틱 호일, 예컨대, 블리스터 팩을 포함한다. 추가 실시형태에서, 팩 또는 분배 장치는 투여 설명서를 수반한다. 다른 실시형태에서, 팩 또는 분배기는, 의약의 제조, 사용 또는 판매를 조절하는 정부 기관이 규정한 형태로 용기에 결합된 통지서를 포함하며, 이러한 통지서는 인간 또는 가축 투여용 약물 형태에 대한 기관의 승인을 반영한 것이다. 다른 실시형태에서, 이러한 통지서는, 예를 들어 처방 약물, 또는 승인된 제품 삽입물에 대해 미국 식품의약국에서 승인한 라벨이다. 또 다른 실시형태에서, 상용성 약제학적 담체에 제형화된 본 명세서에 제공된 화합물을 함유하는 조성물은 또한 지정된 병태의 치료를 위해 제조되고, 적절한 용기에 담아져, 라벨링된다.
일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 수성 제형일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 완충 수성 제형일 수 있다. 일부 실시형태에서, 본 개시내용의 약제학적 조성물은 내부에 있는 치료제의 지속적 방출을 제공하도록 구성될 수 없다.
추가 실시형태.
실시형태는 하기 실시형태 P1 내지 P67을 포함한다.
실시형태 P1. 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
여기서 귀보호제는 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오퓨린 유도체, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 티오프로닌(tiopronin), 페니실라민, 다이머카프롤, 캅토다이암(captodiame), 퍼설티아민아민, 파모티딘, 시스테아민, 티아벤다졸, 석시머, 글루타티온 또는 머캅토피루베이트로부터 선택된 황-함유 화합물 중 적어도 1종을 포함하는, 방법.
실시형태 P2. 실시형태 P1에 있어서, 귀보호제는 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 중 적어도 1종을 포함하는, 방법.
실시형태 P3. 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
여기서 귀보호제는 하기 구조식 (I)의 티오퓨린 또는 티오퓨린 유도체, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법:
Figure pct00062
식 중,
X1은 S 또는 SR10이고;
Figure pct00063
는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
Figure pct00064
가 단일 결합인 경우, X1은 SR10이고,
Figure pct00065
가 이중 결합인 경우, X1은 S이며;
R6, R7, R8, R9 및 R10은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 아민, 하이드록실, 이민, 아마이드, 사이아노, 아이소사이아노, 카보닐, 카복실, 카복스아마이드, 치환된 또는 비치환된 아민 알킬설폰일, 치환된 또는 비치환된 아민 아릴설폰일, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로알킬, 나이트릴, 아미딘, 아세탈, 케탈, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 아지리딘, 카바메이트, 이미드, 유레아 또는 티오유레아이다.
실시형태 P4. 실시형태 P3에 있어서, R7은 -NH2인, 방법.
실시형태 P5. 실시형태 P3 또는 P4에 있어서,
Figure pct00066
는 이중 결합이고, X1은 S인, 방법.
실시형태 P6. 실시형태 P3 내지 P5 중 어느 하나에 있어서, R8은 수소인, 방법.
실시형태 P7. 실시형태 P3 내지 P6 중 어느 하나에 있어서, R9는 수소, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인, 방법.
실시형태 P8. 실시형태 P1 내지 P7 중 어느 하나에 있어서, 티오퓨린 또는 티오퓨린 유도체는
Figure pct00067
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 방법.
실시형태 P9. 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
여기서 귀보호제는 하기 구조식 (II-A) 또는 (II-B)의 티오유레아, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법:
Figure pct00068
식 중,
X4는 결합, -O-, -S- 또는 -C-R21이고;
R1, R2, R3은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 치환된 또는 비치환된 아민, 하이드록실, 이민, 아마이드, 사이아노, 아이소사이아노, 카보닐, 카복실, 카복스아마이드, 치환된 또는 비치환된 아민 알킬설폰일, 치환된 또는 비치환된 아민 아릴설폰일, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로알킬, 나이트릴, 아미딘, 아세탈, 케탈, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 아지리딘, 카바메이트, 이미드, 유레아 또는 티오유레아이거나, R1과 R2; 또는 R2와 R3은 함께 취해져서 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 4 내지 8개의 고리원을 갖는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬을 형성하고;
R4, R5 및 R21은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 이민, 치환된 또는 비치환된 아민, 아마이드, 사이아노, 아이소사이아노, 카보닐, 카복실, 카복스아마이드, 치환된 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환된 또는 비치환된 아릴설폰일, 케톤, 알데하이드, 에스터, 헤테로알킬, 나이트릴, 아미딘, 아세탈, 케탈, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 아지리딘, 카바메이트, 이미드, 유레아 또는 티오유레아이거나, R4와 R21은 함께 결합되어 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬 또는 4 내지 8개의 고리원을 갖는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬 고리를 형성한다.
실시형태 P10. 실시형태 P9에 있어서, 티오유레아는 구조식 (II-A) 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 갖는, 방법.
실시형태 P11. 실시형태 P9 또는 P10에 있어서, R1 및 R2는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 아릴인, 방법.
실시형태 P12. 실시형태 P9 내지 P11 중 어느 하나에 있어서, R3은 수소인, 방법.
실시형태 P13. 실시형태 P9에 있어서, 티오유레아는 구조식 (II-B) 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 갖는, 방법.
실시형태 P14. 실시형태 P9 또는 P13에 있어서, X4는 -C-R21이고, R21은 수소인, 방법.
실시형태 P15. 실시형태 P9 또는 P13 내지 P14 중 어느 하나에 있어서, R4는 -NH2 또는 수소이고, R5는 수소인, 방법.
실시형태 P16. 실시형태 P1 내지 2, P9 또는 P13 내지 P15 중 어느 하나에 있어서, 티오유레아는
Figure pct00069
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물이되, 식 중, n은 0 내지 6의 정수인, 방법.
실시형태 P17. 실시형태 P16에 있어서, 티오유레아는
Figure pct00070
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 방법.
실시형태 P18. 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
귀보호제는 하기 구조식 (III)의 티오우라실 또는 티오우라실 유도체, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법:
Figure pct00071
식 중,
X2는 S 또는 SR11이고;
Figure pct00072
는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
Figure pct00073
가 단일 결합인 경우, X2는 SR11이고,
Figure pct00074
가 이중 결합인 경우, X2는 S이며;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 이민, 치환된 또는 비치환된 아민, 하이드록실, 아마이드, 사이아노, 아이소사이아노, 카보닐, 카복실, 카복스아마이드, 치환된 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환된 또는 비치환된 아릴설폰일, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 에스터, 헤테로알킬, 나이트릴, 아미딘, 아세탈, 케탈, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 아지리딘, 카바메이트, 이미드, 유레아 또는 티오유레아이다.
실시형태 P19. 실시형태 P18에 있어서,
Figure pct00075
는 이중 결합이고, X2는 S인, 방법.
실시형태 P20. 실시형태 P1 내지 P2 또는 P18 내지 P19 중 어느 하나에 있어서, 티오우라실은
Figure pct00076
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 방법.
실시형태 P21. 실시형태 P1 내지 P2 또는 P18 내지 P19 중 어느 하나에 있어서, 티오우라실 유도체는
Figure pct00077
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 방법.
실시형태 P22. 실시형태 P1 또는 P2에 있어서, 티오아마이드는
Figure pct00078
또는 이의 호변이성질체, 전구약물 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 방법.
실시형태 P23. 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
여기서 귀보호제는 하기 구조식 (IV)의 티오피리미딘, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법:
Figure pct00079
식 중,
X3은 S 또는 SR16이고;
Figure pct00080
는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
Figure pct00081
가 단일 결합인 경우, X3은 SR16이고,
Figure pct00082
가 이중 결합인 경우, X3은 S이고;
R16, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 이민, 치환된 또는 비치환된 아민, 하이드록실, 아마이드, 사이아노, 아이소사이아노, 카보닐, 카복실, 카복스아마이드, 치환된 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환된 또는 비치환된 아릴설폰일, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 에스터, 헤테로알킬, 나이트릴, 아미딘, 아세탈, 케탈, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 아지리딘, 카바메이트, 이미드, 유레아 또는 티오유레아이다.
실시형태 P24. 실시형태 P23에 있어서, R20은 -NH2인, 방법.
실시형태 P25. 실시형태 P23 또는 P24에 있어서,
Figure pct00083
는 이중 결합이고, X3은 S인, 방법.
실시형태 P26. 실시형태 P23 내지 P25 중 어느 하나에 있어서, R16, R17, R18, R19 및 R20은 각각 독립적으로 수소, -NH2, 하이드록실 또는 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬인, 방법.
실시형태 P27. 실시형태 P1 내지 P2 또는 P23 내지 P26 중 어느 하나에 있어서, 티오피리미딘은
Figure pct00084
또는 이의 호변이성질체, 전구약물 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 방법.
실시형태 P28. 실시형태 P1에 있어서, 귀보호제는 6-페닐-2-티오우라실, 6-프로필-2-티오우라실, 6-티오-2-데옥시구아노신, 6-티오구아닌, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아노신 또는 6-메톡시메틸-2-티오우라실 또는 5-카복시-2-티오우라실 또는 이들의 조합물인, 방법.
실시형태 P29. 실시형태 P1 내지 P28 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 단일 투여 후 적어도 1일의 기간 동안 귀보호제의 지속적 방출을 제공하는, 방법.
실시형태 P30. 실시형태 P1 내지 P29 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 단일 투여 후 적어도 5일의 기간 동안 귀보호제의 지속적 방출을 제공하는, 방법.
실시형태 P31. 실시형태 P1 내지 P30 중 어느 하나에 있어서, 약물-유도 귀독성은 청력 손실을 포함하는, 방법.
실시형태 P32. 실시형태 P1 내지 P31 중 어느 하나에 있어서, 약물-유도 귀독성은 화학요법-유도 귀독성인, 방법.
실시형태 P33. 실시형태 P32에 있어서, 화학요법-유도 귀독성은 백금계 화학치료제, 비스-플라틴에이트, 빈크리스틴, 아미노글리코시드, 항생제, 마크롤라이드 항생제, 이뇨제 또는 살리실레이트 또는 이들의 조합물에 의해서 유발되는, 방법.
실시형태 P34. 실시형태 33에 있어서, 백금계 화학치료제는 시스플라틴, 카보플라틴 또는 옥시플라틴인, 방법.
실시형태 P35. 실시형태 P33 또는 P34에 있어서, 화학치료제는 제1차 치료, 일차 치료 또는 보조 치료인, 방법.
실시형태 P36. 실시형태 P33 내지 P35 중 어느 하나에서, 방법은 수술, 방사선 요법, 골수 이식 또는 이들의 조합을 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 P37. 실시형태 P1 내지 P36 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 겔 또는 점성 제제를 포함하는, 방법.
실시형태 P38. 실시형태 P37에 있어서, 겔은 열가역적 겔인, 방법.
실시형태 P39. 실시형태 P37 또는 P38에 있어서, 겔은 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체를 포함하는, 방법.
실시형태 P40. 실시형태 P39에 있어서, 조성물은 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체 약 14wt% 내지 약 18wt%를 포함하는, 방법.
실시형태 P41. 실시형태 P37 내지 P40 중 어느 하나에 있어서, 겔은 약 15,000cP 내지 약 3,000,000cP의 겔화 점도를 갖는, 방법.
실시형태 P42. 실시형태 P37 내지 P41 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 적어도 1종의 점도 조절제를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 P43. 실시형태 P42에 있어서, 적어도 1종의 점도 조절제는 이산화규소, 포비돈, 카보머, 폴록사머 또는 이들의 조합물인, 방법.
실시형태 P44. 실시형태 P37 내지 P43 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 약 19℃ 내지 약 42℃의 겔화 온도를 갖는, 방법.
실시형태 P45. 실시형태 P1 내지 P44 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 약 100mOsm/ℓ 내지 약 1000mOsm/ℓ의 삼투압농도를 갖는, 방법.
실시형태 P46. 실시형태 P1 내지 P45 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 약 7.0 내지 약 8.0의 pH를 갖는, 방법.
실시형태 P47. 실시형태 P1 내지 P46 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 중간쇄 지방산을 포함하는 트라이글리세리드를 포함하는, 방법.
실시형태 P48. 실시형태 P47에 있어서, 중간쇄 지방산은 포화 중간쇄 지방산, 불포화 중간쇄 지방산 또는 이들의 임의의 조합물인, 방법.
실시형태 P49. 실시형태 P47 또는 P48에 있어서, 조성물은 적어도 약 50중량%의 트라이글리세리드를 포함하는, 방법.
실시형태 P50. 실시형태 P1 내지 P49 중 어느 하나에 있어서, 귀보호제는 다중미립자인, 방법.
실시형태 P51. 실시형태 P1 내지 P50 중 어느 하나에 있어서, 귀보호제는 본질적으로 미립화 입자의 형태인, 방법.
실시형태 P52. 실시형태 P1 내지 P51 중 어느 하나에 있어서, 귀보호제는 본질적으로 조성물 중에 용해되는, 방법.
실시형태 P53. 실시형태 P1 내지 P52 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 항산화제, 점막접착제, 침투 향상제, 보존제, 증점제, 점도 조절제, 킬레이트제, 항미생물제, 염료, 콜레스테롤, 귀보호제의 방출 속도를 증가시키는 부형제 또는 귀보호제의 방출 속도를 증가시키는 부형제 또는 이들의 임의의 조합물을 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 P54. 실시형태 P1 내지 P53 중 어느 하나에 있어서, 귀보호제는 하기 화합물이 아닌, 방법:
Figure pct00085
.
실시형태 P55. 실시형태 P1 내지 P53 중 어느 하나에 있어서, 귀보호제는 화학식 (V)의 화합물이 아닌, 방법:
Figure pct00086
식 중, A는 5 내지 7원 아릴, 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이다.
실시형태 P56. 실시형태 P1 내지 P55 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물 및 귀독성 약물은 동시에, 대략적으로 동시에 또는 순차적으로, 임의의 순서로 투여되는, 방법.
실시형태 P57. 실시형태 P1 내지 P56 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물 및 귀독성 약물은 순차적으로 투여되는, 방법.
실시형태 P58. 실시형태 P57에 있어서, 약제학적 조성물은 귀독성 약물 전에 투여되는, 방법.
실시형태 P59. 실시형태 P57에 있어서, 약제학적 조성물은 귀독성 약물 후에 투여되는, 방법.
실시형태 P60. 실시형태 P59에 있어서, 약제학적 조성물은 귀독성 약물 적어도 1일 후에 투여되는, 방법.
실시형태 P61. 실시형태 P59 또는 P60에 있어서, 약제학적 조성물은 귀독성 약물 적어도 7일 후에 투여되는, 방법.
실시형태 P62. 실시형태 P1 내지 P61 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물은 장관 경로에 의해서 비경구 경구에 의해서 투여되는, 방법.
실시형태 P63. 실시형태 P1 내지 P62 중 어느 하나에 있어서, 귀보호제는 경구 투여, 주사, 국소 투여, 설하 투여, 협측 투여, 경피 투여 또는 경점막 투여를 위해서 제형화되는, 방법.
실시형태 P64. 실시형태 P1 내지 P63 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 주사에 의한 투여를 위해서 제형화되는, 방법.
실시형태 P65. 실시형태 P64에 있어서, 주사는 데포 주사인, 방법.
실시형태 P66. 실시형태 P1 내지 P65 중 어느 하나에 있어서, 귀보호제는 고실내 투여용으로 제형화되는, 방법.
추가 실시형태는 하기 실시형태 1 내지 40을 포함한다.
실시형태 1. 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
귀보호제는 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 중 적어도 1종을 포함하고,
귀보호제는 시스플라틴과 반응할 때 적어도 약 0.07의 속도 상수(k)를 갖는, 방법.
실시형태 2. 약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방하는 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게
(i) 귀보호제; 및
(ii) 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
귀보호제는 하기 구조식 (III)의 티오우라실 또는 티오우라실 유도체, 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법:
Figure pct00087
식 중,
X2는 S 또는 SR11이고;
Figure pct00088
는 단일 결합 또는 이중 결합이고,
Figure pct00089
가 단일 결합인 경우, X2는 SR11이고,
Figure pct00090
가 이중 결합인 경우, X2는 S이며;
R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 이민, 치환된 또는 비치환된 아민, 하이드록실, 아마이드, 사이아노, 아이소사이아노, 카보닐, 카복실, 카복스아마이드, 치환된 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환된 또는 비치환된 아릴설폰일, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 에스터, 헤테로알킬, 나이트릴, 아미딘, 아세탈, 케탈, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 아지리딘, 카바메이트, 이미드, 유레아 또는 티오유레아이다.
실시형태 3. 실시형태 1 또는 2에 있어서,
Figure pct00091
는 이중 결합이고, X2는 S인, 방법.
실시형태 4. 실시형태 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, R12는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 또는 치환된 또는 비치환된 아릴인, 방법.
실시형태 5. 실시형태 1 내지 4 중 어느 하나에 있어서, R13은 수소인, 방법.
실시형태 6. 실시형태 1 내지 5 중 어느 하나에 있어서, R14는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 카복실인, 방법.
실시형태 7. 실시형태 1 내지 6 중 어느 하나에 있어서, R15는 수소 또는 C1-C6 케톤인, 방법.
실시형태 8. 실시형태 1 내지 7 중 어느 하나에 있어서, 티오우라실은
Figure pct00092
Figure pct00093
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 방법.
실시형태 9. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 티오우라실은
Figure pct00094
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 방법.
실시형태 10. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 티오우라실은
Figure pct00095
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 방법.
실시형태 11. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 티오우라실은
Figure pct00096
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 방법.
실시형태 12. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 티오우라실은
Figure pct00097
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 방법.
실시형태 13. 실시형태 1 내지 8 중 어느 하나에 있어서, 티오우라실은
Figure pct00098
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 방법.
실시형태 14. 실시형태 1 또는 2에 있어서, 티오우라실 유도체는
Figure pct00099
또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 방법.
실시형태 15. 실시형태 1 내지 14 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 단일 투여 후 적어도 1일의 기간 동안 귀보호제의 지속적 방출을 제공하는, 방법.
실시형태 16. 실시형태 1 내지 15 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 단일 투여 후 적어도 5일의 기간 동안 귀보호제의 지속적 방출을 제공하는, 방법.
실시형태 17. 실시형태 1 내지 16 중 어느 하나에 있어서, 약물-유도 귀독성은 청력 손실을 포함하는, 방법.
실시형태 18. 실시형태 1 내지 17 중 어느 하나에 있어서, 약물-유도 귀독성은 화학요법-유도 귀독성인, 방법.
실시형태 19. 실시형태 1 내지 18 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 겔 또는 점성 제제를 포함하는, 방법.
실시형태 20. 실시형태 19에 있어서, 겔은 열가역적 겔인, 방법.
실시형태 21. 실시형태 19 또는 20에 있어서, 겔은 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체를 포함하는, 방법.
실시형태 22. 실시형태 21에 있어서, 조성물은 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체 약 14wt% 내지 약 18wt%를 포함하는, 방법.
실시형태 23. 실시형태 19 내지 22 중 어느 하나에 있어서, 겔은 약 15,000cP 내지 약 3,000,000cP의 겔화 점도를 갖는, 방법.
실시형태 24. 실시형태 1 내지 23 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 적어도 1종의 점도 조절제를 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 25. 실시형태 24에 있어서, 적어도 1종의 점도 조절제는 이산화규소, 포비돈, 카보머, 폴록사머 또는 이들의 조합물인, 방법.
실시형태 26. 실시형태 20 내지 25 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 약 19℃ 내지 약 42℃의 겔화 온도를 갖는, 방법.
실시형태 27. 실시형태 1 내지 26 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 약 100mOsm/ℓ 내지 약 1000mOsm/ℓ의 삼투압농도를 갖는, 방법.
실시형태 28. 실시형태 1 내지 27 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 중간쇄 지방산을 포함하는 트라이글리세리드를 포함하는, 방법.
실시형태 29. 실시형태 28에 있어서, 중간쇄 지방산은 포화 중간쇄 지방산, 불포화 중간쇄 지방산 또는 이들의 임의의 조합물인, 방법.
실시형태 30. 실시형태 28 또는 29에 있어서, 조성물은 적어도 약 50중량%의 트라이글리세리드를 포함하는, 방법.
실시형태 31. 실시형태 1 내지 30 중 어느 하나에 있어서, 귀보호제는 다중미립자인, 방법.
실시형태 32. 실시형태 1 내지 31 중 어느 하나에 있어서, 귀보호제는 본질적으로 미립화 입자의 형태인, 방법.
실시형태 33. 실시형태 1 내지 32 중 어느 하나에 있어서, 귀보호제는 본질적으로 조성물 중에 용해되는, 방법.
실시형태 34. 실시형태 1 내지 33 중 어느 하나에 있어서, 조성물은 항산화제, 점막접착제, 침투 향상제, 보존제, 증점제, 점도 조절제, 킬레이트제, 항미생물제, 염료, 콜레스테롤, 귀보호제의 방출 속도를 증가시키는 부형제 또는 귀보호제의 방출 속도를 증가시키는 부형제 또는 이들의 임의의 조합물을 추가로 포함하는, 방법.
실시형태 35. 실시형태 1 내지 34 중 어느 하나에 있어서, 귀보호제는 하기 화합물이 아닌, 방법:
Figure pct00100
실시형태 36. 실시형태 1 내지 35 중 어느 하나에 있어서, 귀보호제는 화학식 (V)의 화합물이 아닌, 방법:
Figure pct00101
식 중, A는 5 내지 7원 아릴, 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유하는 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이다.
실시형태 37. 실시형태 1 내지 36 중 어느 하나에 있어서, 약제학적 조성물 및 귀독성 약물은 동시에, 대략적으로 동시에 또는 순차적으로, 임의의 순서로 투여되는, 방법.
실시형태 38. 실시형태 37에 있어서, 약제학적 조성물은 귀독성 약물 적어도 1일 후에 투여되는, 방법.
실시형태 39. 실시형태 39 또는 38에 있어서, 약제학적 조성물은 귀독성 약물 적어도 7일 후에 투여되는, 방법.
실시형태 40. 실시형태 1 내지 39 중 어느 하나에 있어서, 귀보호제는 고실내 투여용으로 제형화되는, 방법.
본 개시내용은 하기 비제한적인 예에 의해서 추가로 이해될 것이다.
실시예
Figure pct00102
실시예 A1 - 티오퓨린을 갖는 열가역적 겔 제형의 제조
[표 A]
Figure pct00103
폴록사머 407(바스프사(BASF Corp.))를 50mM Tris 완충제 및 77mM NaCl 용액(pH 5.5 내지 8.0)에 용해시킴으로써 예를 들어, 본 명세서에 기재된 티오퓨린 1.5%를 함유하는 겔 제형의 예시적인 배취를 제조한다. 적절한 양의 티오퓨린을 첨가하고, 균질한 현탁액이 생성될 때까지 제형을 혼합한다. 혼합물을 사용할 때까지 실온 미만의 온도로 유지한다.
실시예 A2 - 열가역적 겔 제형의 제조
폴록사머 407(바스프사(BASF Corp.))를 50mM Tris 완충제 및 77mM NaCl 용액(pH 5.5 내지 8.0)에 용해시킴으로써 예를 들어, 티오프로닌, 페니실라민, 다이머카프롤, 캅토다이암, 퍼설티아민, 파모티딘, 시스테아민, 티아벤다졸, 석시머, 글루타티온, 머캅토피루베이트, 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 1.5%를 함유하는 실시예 A1에 기재된 바와 같은 겔 제형의 예시적인 배취를 제조한다. 적절한 양의 티오프로닌, 페니실라민, 다이머카프롤, 캅토다이암, 퍼설티아민, 파모티딘, 시스테아민, 티아벤다졸, 석시머, 글루타티온, 머캅토피루베이트, 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 첨가하고, 균질한 현탁액이 생성될 때까지 제형을 혼합한다. 혼합물을 사용할 때까지 실온 미만의 온도로 유지한다.
실시예 A3 - 시험관내 겔화 온도의 비교
겔화 온도를 조작할 목적으로 폴록사머 407 제형의 겔화 온도 및 점도에 대한 폴록사머 188 및 본 명세서에 기재된 치료제 중 어느 하나, 예컨대, 티오프로닌, 페니실라민, 다이머카프롤, 캅토다이암, 퍼설티아민, 파모티딘, 시스테아민, 티아벤다졸, 석시머, 글루타티온, 머캅토피루베이트, 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 중 어느 하나의 효과를 평가한다.
바스프사로부터의 PBS 완충제 및 폴록사머 188NF 중의 25% 폴록사머 407 스톡 용액을 사용한다. 적절한 양의 치료제를 표 B에 기재된 용액에 첨가하여 2% 치료제 제형을 제공한다.
멸균 여과 DI수로 805.5㎎의 염화나트륨(피셔 사이언티픽사(Fisher Scientific)), 606㎎의 인산나트륨 이염기성 무수물(피셔 사이언티픽사), 247㎎의 인산나트륨 일염기성 무수물(피셔 사이언티픽사)을 용해시키고, 그 다음 200g까지 충분량을 첨가하여 PBS 완충제(pH 7.3)를 제조한다.
[표 B]
Figure pct00104
상기 제형의 겔화 온도를 본 명세서에 기재된 절차를 사용하여 측정한다.
얻은 데이터를 하기 수학식에 피팅하고, 이를 사용하여 F127/F68 혼합물(17 내지 20% F127 및 0 내지 10% F68)의 겔화 온도를 추정한다.
Tgel= -1.8 (%F127) + 1.3 (%F68) +53.
하기 식을 얻은 데이터에 피팅하고, 이를 사용하고, 상기 실시예에서 얻은 결과를 사용한 F127/F68 혼합물(17 내지 25% F127 및 0 내지 10% F68)의 겔화 온도에 기초하여 평균 용해 시간(hr)을 추정할 수 있다.
MDT = -0.2 (Tgel) + 8.
실시예 A4 - 티오퓨린을 포함하는 중간쇄 트라이글리세리드 제형의 제조
하기 표(표 C)에 제시된 바와 같이 적절한 양의 티오퓨린, 예컨대, 본 명세서에 기재된 티오퓨린 중 어느 하나 및 중간쇄 트라이글리세리드(CRODAMOL, GTCC-LQ-(MV), PhEur)를 사용하여 제형 1, 2 및 3을 제조한다.
목표 중량 백분율의 본 명세서에 기재된 티오퓨린 중 어느 하나를 약 100㎖의 총 부피에 대해서 적절한 양의 중간쇄 트라이글리세리드에 첨가함으로써 제형을 제조한다. 완전히 용해될 때까지 제형을 혼합한다. 그런 다음 무균 조건 하에서 0.22㎛ 멸균 등급 필터를 통해 제형를 통과시켜 제형를 멸균한다. 그런 다음 멸균된 용액을 바이알 또는 미리 충전된 주사기에 채우고, 그 다음 이를 사용하여 제형을 시험한다. 티오퓨린이 목표 농도에서 용해되지 않는 경우, 티오퓨린을 건열 또는 감마 조사에 의해서 멸균한 후 멸균 여과된 MCT에 첨가한다. 철저히 혼합하고, 필요한 경우 무균 조건 하에서 목표 입자 크기를 달성하도록 균질화한다. 그런 다음 멸균된 현탁액을 바이알에 채우고, 그 다음 이를 사용하여 제형을 시험한다.
[표 C]
Figure pct00105
실시예 A5 - 티오퓨린을 포함하는 중간쇄 트라이글리세리드 제형의 추가 제조
하기 표(표 D)에 제시된 바와 같이 적절한 양의 티오퓨린, 예컨대, 본 명세서에 기재된 티오퓨린 중 어느 하나 및 중간쇄 트라이글리세리드(CRODAMOL, GTCC-LQ-(MV), PhEur)를 사용하여 제형 4, 5 및 6을 제조한다.
목표 중량 백분율의 티오퓨린을 적절한 양의 중간쇄 트라이글리세리드에 첨가함으로써 제형을 제조한다. 완전히 용해될 때까지 제형을 혼합한다. 그런 다음 무균 조건 하에서 0.22㎛ 멸균 등급 필터를 통해 제형를 통과시켜 제형를 멸균한다. 그런 다음 멸균된 용액을 바이알 또는 미리 충전된 주사기에 채우고, 그 다음 이를 사용하여 제형을 시험한다. 티오퓨린이 목표 농도에서 용해되지 않는 경우, 티오퓨린을 건열 또는 감마 조사에 의해서 멸균한 후 멸균 여과된 MCT에 첨가한다. 철저히 혼합하고, 필요한 경우 무균 조건 하에서 목표 입자 크기를 달성하도록 균질화한다. 그런 다음 멸균된 현탁액을 바이알에 채우고, 그 다음 이를 사용하여 제형을 시험한다.
[표 D]
Figure pct00106
실시예 A6-중간쇄 트라이글리세리드 제형
티오퓨린을 티오프로닌, 페니실라민, 다이머카프롤, 캅토다이암, 퍼설티아민, 파모티딘, 시스테아민, 티아벤다졸, 석시머, 글루타티온, 머캅토피루베이트, 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 A5 및 A6에서와 같이 티오프로닌, 페니실라민, 다이머카프롤, 캅토다이암, 퍼설티아민, 파모티딘, 시스테아민, 티아벤다졸, 석시머, 글루타티온, 머캅토피루베이트, 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는 중간쇄 트라이글리세리드 제형을 제조한다.
실시예 A7 - 티오퓨린을 갖는 중간쇄 트라이글리세리드 제형의 제조
하기 표(표 E 내지 표 H)에 제시된 바와 같이 적절한 양의 티오퓨린, 중간쇄 트라이글리세리드 및 점도 조절제를 사용하여 중간쇄 트라이글리세리드 제형을 제조한다. 일부 실시형태에서, 제형은 하기 표 (표 I 내지 표 L)에 제시된 바와 같은 콜레스테롤을 추가로 포함한다. 또한 일부 예에서, 하기 표에 제시된 바와 같은 중간쇄 트라이글리세리드를 장쇄 트라이글리세리드와 중간-쇄 트라이글리세리드의 혼합물(0.1:99.9 내지 99.9:0.1)로 대체한다.
MCT 중의 티오퓨린 용액
적절한 양의 티오퓨린 및 점도 조절제, 예컨대, PVP, 카보머 및 P407 중 하나 이상을 주사용수에 용해시키고, 용액을 멸균 여과함으로써 제형을 제조한다. 멸균된 용액을 동결건조시켜 건조 케이크를 형성한다. 적절한 양의 건조 케이크를 적절한 양의 멸균 여과된 중간쇄 트라이글리세리드에 무균적으로 첨가한다. 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 제형을 혼합한다. 필요한 경우 현탁액을 균질화하여 입자 크기를 10마이크론(D50) 미만으로 줄인다. 그런 다음 필요한 경우 적절한 양의 멸균된 이산화규소를 현탁액에 첨가한다. 균일한 현탁액이 얻어질 때까지 최종 제형을 혼합한 다음 바이알에 채운다.
MCT 및 SiO 2 중의 티오퓨린 현탁액
마이크론화되고 감마 조사된 목표 중량 백분율의 티오퓨린을 여과를 통해 멸균된 적절한 양의 중간쇄 트라이글리세리드에 첨가함으로써 제형을 제조한다. 균일한 현탁액이 형성될 때까지 제형을 혼합한다. 그 다음 적절한 양의 SiO2를 첨가하고, 균일해질 때까지 혼합한다. 그 다음 생성된 균일한 현탁액을 바이알에 채운다.
MCT 및 SiO 2 중의 티오퓨린 나노-현탁액
마이크론화되고 감마 조사된 목표 중량 백분율의 티오퓨린을 여과를 통해 멸균된 적절한 양의 중간쇄 트라이글리세리드에 첨가함으로써 제형을 제조한다. 균일한 현탁액이 형성될 때까지 제형을 혼합한다. 그 다음 볼 밀 장치를 사용하여 입자 크기를 0.2㎛ 미만까지 줄인다. 그 다음 적절한 양의 SiO2를 첨가하고, 균일해질 때까지 혼합한다. 그 다음 생성된 균일한 현탁을을 바이알에 채운다.
[표 E]
Figure pct00107
[표 F]
Figure pct00108
[표 G]
Figure pct00109
[표 H]
Figure pct00110
[표 I]
Figure pct00111
[표 J]
Figure pct00112
[표 K]
Figure pct00113
[표 L]
Figure pct00114
실시예 A9 - 다른 중간쇄 트라이글리세리드 제형의 제조
티오퓨린을 티오프로닌, 페니실라민, 다이머카프롤, 캅토다이암, 퍼설티아민, 파모티딘, 시스테아민, 티아벤다졸, 석시머, 글루타티온, 머캅토피루베이트, 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물으로 대체한 것을 제외하고는, 실시예 A8에 기재된 바와 같이 치료제로서 트랜스플라틴을 포함하는 중간쇄 트라이글리세리드 제형을 제조한다.
실시예 A10 - 생체외에서 아미노글리코시드 또는 시스플라틴 손상에 대한 귀보호 효능을 평가하기 위한 달팽이관 외식편 모델
12 내지 48시간 동안 5 내지 200μM 범위의 젠타마이신, 네오마이신, 카나마이신, 아미카신, 아니소마이신 및 토브라마이신을 포함하지만 이들로 제한되지 않는 다양한 용량의 시스플라틴 또는 아미노글리코시드에 대한 신생아 래트 달팽이관 외식편의 노출은 다양한 정도의 달팽이관 유모세포 사멸뿐만 아니라 나선 신경절 뉴런(SGN) 손상을 유도할 것이다. 유사하게, 선조 맥관 외식편 또는 신생아 또는 성체 달팽이관으로부터의 선조 맥관의 해리된 세포를 배양물에서 확립하고, 이를 사용하여 귀독성 작용제로부터의 선조 손상에 대한 다양한 화합물의 귀보호 효과를 평가한다. 시스플라틴 또는 아미노글리코시드 손상 후 SGN 또는 선조 맥관를 보호하거나, 유모세포 사멸을 차단하거나, 유모세포를 회복시키는 본 명세서에 기재된 치료제 중 어느 하나의 능력을 평가하기 위해서, 다음 생체외 모델을 사용한다.
유모세포 및 나선 신경절 평가를 위해, 암수 모두의 출생 후 스프라그-돌리 래트(Sprague-Dawley rat)(P2-P4)를 아이소플루란으로 마취시키고, 희생시킨다. 측두골을 제거하고, 얼음 냉각된 Ca2+/Mg2+ 함유 인산염 완충 식염수(PBS; 인비트로젠사) 또는 글루코스가 풍부한 차가운 HBSS 배지가 있는 세포 배양 접시로 옮긴다. 현미경으로 시각화 하에서, 집게를 사용하여 측두골에서 달팽이관 캡슐을 조심스럽게 제거하고, 얼음 냉각된 PBS를 함유한 새로운 세포 배양 접시로 옮긴다. 그런 다음 미세 집게를 사용하여 달팽이관 캡슐에서 달팽이관을 해부한다. 선조 맥관를 달팽이관 조직에서 제거하고, 폐기한다. 해부된 달팽이관 상피를 6웰 플레이트 내의 (10% 소 태아 혈청, 1% N2 보충제 및 10단위/㎖ 페니실린을 함유한 1㎖의 배양 배지(둘베코 변형 이글 배지(고글루코스, Glutamax, 25mM HEPES)에 배치된 투과성 막 삽입물(Millicell 기관형 배양 플레이트 삽입물, 밀리포어사(Millipore))로 옮긴다. 최대 4개의 달팽이관을 각각의 막에 배치한다. 외식편을 처리 전에 최소 18시간 동안 37℃에서 5% CO2 함유 가습 챔버에 배치한다. 그런 다음 배양물을 시험 화합물로 전처리하고 10분 내지 48시간 동안 인큐베이터에 다시 넣는다. 그런 다음 배양물을 다양한 용량의 시험 화합물 및 다양한 용량의 시스플라틴 또는 아미노글리코시드와 함께 12 내지 96시간 동안 공동 인큐베이션시킨다.
인큐베이션 기간 후, 달팽이관 샘플을 처리 후 최소 30분 동안 4% 파라폼알데하이드에서 고정시킨 다음 PBS(PBST) 중의 0.5% Triton에서 1시간 동안 투과화시키고, 이어서 1차 항체에서 4℃에서 10% 염소 또는 당나귀 혈청(시그마사)에서 밤새 인큐베이션시킨다. 그런 다음 샘플을 PBST에서 각각 10분 동안 2회 헹구고 실온에서 2시간 동안 또는 10% 염소 또는 당나귀 혈청(Sigma)에서 4℃에서 밤새 alexa-488 접합 이차 항체에서 인큐베이션시킨다. 그런 다음 샘플을 PBS에서 2회 헹군 다음 슬라이드에 장착하기 전에 PBS에서 DAPI(1:3000)에서 5분 동안 인큐베이션시킨다. 화합물의 귀보호 효능을 평가하기 위해, 유모세포에 특이적인 마커(Myosin V1, Myosin VIIA, Parvalbumin 등), SGN(TUJ1, Neurofilament 등), f-액틴, 세포 사멸, 세포 스트레스 등뿐만 아니라 세포 핵을 식별하기 위한 핵 염색에 대해 생성된 항체의 조합을 사용하여 달팽이관 샘플을 면역염색한다.
면역염색된 샘플을 유리 슬라이드에 장착하고 LSM880 레이저 스캐닝 공초점 현미경(Zeiss) 또는 Operetta 고함량 이미저(퍼킨 엘머사(Perkin Elmer))로 영상화한다. 전체 이식편을 Z 평면이 0.5 내지 5μM의 간격으로 영상화된 스택으로 구성된 3차원 X-Y-Z 평면에서 모든 항체 및 핵 라벨링에 대해 영상화한다. 그런 다음 각각의 외식편에서 코르티 기관의 전체 길이를 결정하고, 4개의 동일한 길이 영역으로 나눈다. 기저부, 중간 및 정점 유모세포 또는 SGNS를 기저부로부터 총 달팽이관 길이의 약 25%, 50% 또는 75% 영역에서 각각 계산한다. 유모세포 생존은 각각의 달팽이관 외식편의 3개의 다른 영역(기저부, 중간부 및 정점부)에서 내부 및 외부 유모세포의 수를 세고 달팽이관 영역당 누락/사멸 유모세포의 수를 결정함으로써 결정된다. 각각의 영역의 유모세포 행에 평행한 200㎛ 길이 눈금 막대를 배치하고, 200μM 내의 외부 유모세포(OHC) 및 내부 유모세포(IHC)의 총 수를 수동으로 계산하여 유모세포 수를 얻는다. 유사하게, SGN의 건강 및 생존을 평가하기 위해, SGN 섬유 또는 체세포의 밀도를 또한 유모세포 계수를 위해 선택된 동일한 영역에 대해 수동 계수에 의해 영역별로 결정한다. 핵염색을 분석하여 세포핵의 유무를 확인하고 핵 건강을 평가한다. 영상 분석 및 정량화를 Zeiss Zen Blue 소프트웨어 또는 Perkin Elmer Columbus 소프트웨어를 사용하여 수행한다.
선조 외식편의 경우, 혈관 선조를 달팽이관 조직에서 단리시키고 세포 배양 배지가 있는 깨끗한 접시로 옮긴다. 해리된 선조 배양물의 경우 혈관 선조가 측벽에서 떨어져 나와 별도로 수집된다. 그런 다음 선조 세포를 트립신 처리 후 피펫을 사용하여 해리시키고, 폴리-d-리신 또는 콜라겐 코팅된 96웰 플레이트에 시딩한다. 세포를 처리 전에 80 내지 90% 컨플루언시를 달성하기 위해 48 내지 72시간 동안 성장시킨다. 그런 다음 선조 배양물을 22 내지 24시간 동안 시스플라틴에 노출시킨다. 처리 후, 세포를 Caspase-Glo 3/7(프로메가사(Promega)) 시약에 30분 동안 노출시킨 다음 플레이트 판독기에서 형광을 판독한다. 상기에 기재된 세포 배양 배지 외에도 선조 외식편은 하기 배지에서 유지될 수 있다: Earle 염이 포함된 MEM, 15mM HEPES 완충액, 2mM L-글루타민, 10㎎/ℓ MEM 비필수 아미노산, 2.5㎎/ℓ 펀지존, 100단위/㎖ 페니실린, 100㎎/ℓ 스트렙토마이신, 400㎍/ℓ 하이드로코르티손, 5㎎/ℓ 트랜스페린, 2nM 트라이아이오도티로닌, 5㎎/ℓ 인슐린, 100 pM 콜레라 독소, 10㎍/ℓ 표피 성장 인자 및 10% 태아 소 혈청.
실시예 A11 - 시스플라틴-유도 청력 손실의 생체외 모델에서 화합물의 귀보호 프로파일
시스플라틴-유도 청력 손실에 대한 본 명세서에 개시된 활성제의 효과를 생체외 모델에서 평가하였다.
모델
동물
신생아(P2-P4) 스프라그-돌리 래트를 본 명세서에 기재된 실험에 사용하였다. 아이소플루란을 사용한 마취 후 동물을 안락사시켰다. 그런 다음 래트의 달팽이관을 글루코스가 풍부한 차가운 HBSS 배지에서 해부하였다.
달팽이관 외식편의 제조
코르티 기관의 절개 후, 달팽이관 외식편을 10% FBS, 항생제 및 N2 보충제를 함유한 DMEM에서 확립하고, 37℃(5% CO2)에서 밤새 적응시켰다. 전처리 및 처리 동안, 배지를 2% FBS를 함유하는 DMEM으로 교체하였다. 그 다음 배양물을 추가로 72시간 동안 유지시켰다.
전처리/처리
전처리를 위해서, 스크리닝 하의 화합물을 1.5시간 동안 다양한 용량으로 첨가하였다. 전처리 후, 시험 화합물 및 시스플라틴 둘 다를 (하기에 언급된 농도로) 배지에 첨가하였다.
고정화 및 면역염색
인큐베이션 완결 후, 배양물을 4% PFA를 사용하여 25분 동안 실온 또는 4℃에서 밤새 고정시켰다. 그 다음 외식편을 PBS 중에서 세척하고, 닭 신경필라멘트(SGN에 대한 마커), 마우스 미오신 VIIa(유모세포 마커), 팔로이딘(액틴 마커) 및 DAPI(핵 염색)를 사용하여 면역염색하였다.
영상화
정량을 위한 영상 모두는 Zeiss LSM880 공초점 현미경을 사용하여 획득하였다. 정량을 위한 샘플을 20X에서 영상화하고, 중간 및 기저 턴 내의 200㎛ 영역 내의 유모세포를 정량하였다. 선택된 영역 내의 HC를 자극하는 SGN 섬유를 또한 정량하였다.
해리된 선조 배양물
달팽이관 절개 후, 라이스너막(Reissner's membrane) 및 측벽(lateral wall)을 분리시키고, 그 다음 선조 맥관을 측벽으로부터 제거하였다. 그 다음 선조 세포를 해리시키고, 폴리-d-라이신 코팅된 96웰 플레이트에 시딩하고, 성장시켜 처리 전에 80 내지 90% 컨플루언시를 달성하였다. 스크리닝 하의 화합물을 1.5시간 동안 전처리로서 첨가하고, 그 다음 20μM 시스플라틴을 22시간 동안 공동 처리로서 첨가하였다. 인큐베이션 후, 세포를 Promega 카스파제 3/7 Glo 키트를 사용하여 용해시키고, Perkin-Elmer Enspire 플레이트 판독기를 사용하여 카스파제 3/7의 강도를 판독하였다.
화합물
시험된 화합물은 6-페닐-2-티오우라실, 6-프로필-2-티오우라실, 6-티오-2-데옥시구아노신, 6-티오구아닌, 6-머캅토퓨린, 6-티오구아노신, 6-메톡시메틸-2-티오우라실 및 5-카복시-2-티오우라실을 포함하였다.
실시예 A12 - 고실내 투여 후 활성 화합물의 약동학적 연구
P407 중의 OMY-141: P407 중의 16 및 50㎎/㎖ - 0.6% Tris, 0.45% NaCl, 16% 폴록사머 407, pH 7-8 중의 16㎎/g 또는 50㎎/g의 OMY-141.
P407 중의 OMY-150: P407 중의 16 및 50㎎/㎖ - 0.6% Tris, 0.45% NaCl, 16% 폴록사머 407, pH 7-8 중의 16㎎/g 또는 50㎎/g의 OMY-150.
약동학
대략 12 내지 16주령의 체중이 200 내지 300g인 암컷 래트(찰스리버사(Charles River))를 대상체로서 제공하였다(군 당 N = 4마리). 임의의 절차 이전에, 동물을 최대 1시간까지 복강내 경로를 통해서 자일라진(10mg/kg), 케타민(50mg/kg) 및 아세프로마진(1mg/kg)의 조합물을 사용하여 안락사시켰다. 필요한 경우, 본래 용량의 1/10을 나타내는 복강내 부스터를 복강내로 투여하였다.
고실내 주사 - 각각의 동물을 정원창 틈으로의 주사를 선호하는 각도로 머리가 기울어지도록 위치시켰다. 간략하면, 수술 현미경으로의 시각화하면서 20μL의 제형을 25G(게이지) 11/2 바늘을 사용하여 고막을 통해 상부 후방 사분면으로 주사하였다. 제형을 관류 펌프를 사용하여 2μL/sec의 속도로 전달하였다. 동물을 누운 자세로 배치함으로써 30분 동안 정원창 막과의 접촉을 유지시켰다. 절차 동안 그리고 회복될 때까지, 동물을 의식이 회복될 때까지 온도 조절된(40℃) 가열 패드에 두고, 동물 사육장으로 돌려보냈다.
외림프 샘플링 절차 - 마취된 래트의 귀의 후면 피부를 면도하고 포비돈-아이오다인으로 소독하였다. 그 다음 귀 뒤를 절개를 하고, 수포(bulla) 위로부터 근육을 조심스럽게 빼냈다. 중이가 노출되고 접근할 수 있도록 치과용 버(burr)를 사용하여 수포를 통해 구멍을 뚫었다. 달팽이관 및 정원창 막을 입체 수술 현미경으로 시각화하였다. 수포의 기저 턴을 작은 면봉을 사용하여 청소하였다. 정원창에 인접한 달팽이관(달팽이관 낭)의 보니 쉘(bony shell)을 통해 고유한 미세구멍을 손으로 뚫었다. 그 다음 달팽이관 고실계에 삽입된 미세모세관을 사용하여 외림프(약 2㎕)를 수집하였다. 외림프 샘플을 18㎕의 아세토나이트릴/물을 함유하는 바이알에 첨가하고, 분석할 때까지 -80℃에서 저장하였다.
달팽이관 상피 샘플링 절차 - 해부 범위 하에서, 수포를 개방하고, 주변의 모든 근육, 혈관 및 뼈 조직을 제거하여 달팽이관을 노출하였다. 수포를 잡고, 달팽이관의 기저부에서 정점까지 작업하여 달팽이관 벽 뼈 구조를 제거하여 코르티 기관을 노출시켰다. 노출된 달팽이관 상피를 면봉으로 부드럽게 두드려 조직에서 과량의 액체를 제거하고 조심스럽게 라벨이 붙은 튜브로 옮겼다. 산 세척된 2.8mm 스테인리스강 비드가 있는 각각의 2㎖ 플라스틱 튜브의 무게를 미리 측정하였다. 달팽이관 상피를 첨가한 후 튜브의 무게를 다시 측정하고 무게를 기록하였다. 수집 직후 모든 달팽이관 상피 샘플을 드라이아이스에 넣고, 분석 전에 -80℃에서 저장하였다.
혈장 샘플링 절차 - 혈액 샘플은 항응고제로서 리튬 헤파린을 함유하는 라벨이 붙은 마이크로 튜브에 심장 천자에 의해 수집하였다. 혈장을 원심분리 및 상청액 수집에 의해 혈액에서 즉시 수거하였다. 모든 혈장 샘플을 분석 전에 -80℃에서 저장하였다.
OMY-141 분석 방법
샘플을 단백질 침전에 의해 추출한 다음, 볼텍싱하고 원심분리시켰다. 상청액을 수집하고, 물로 2배로 희석시켰다. Waters Cortecs C18 Plus 칼럼(50*4.6mm, 2.7㎛)이 있는 고성능 액체 크로마토그래피 시스템(Agilent 1200 시리즈)을 사용하였다. 유량을 0.700㎖/분으로 설정하였다. 분석 전개 시간이 5분인 구배 방법을 사용하였다. 이동상 A는 물 중의 0.01% 폼산암모늄, 0.03% 폼산으로 이루어졌다. 이동상 B는 0.01% 폼산암모늄, 아세토나이트릴 중의 0.03% 폼산:메탄올(70:30, v/v)로 이루어졌다. 구배는 30% B에서 시작하여 2.75분에 70% B까지 단계적으로 증가시키고, 1분 동안 유지시킨 다음, 다시 30% B로 단계적으로 감소시켜 칼럼을 재평형화하였다.
SCIEX(캐나다 토론토 소재)로부터의 Turbo IonSpray@가 장착된 삼중 사중극 질량 분석기 API 5500 Q-Trap에서 분석물 및 내부 표준의 이온화 및 검출을 수행하였다. 전자 분무 이온화(electro spray ionization: ESI) 질량 스펙트럼을 양이온 모드로 작동하였다. 내부 표준(IS)으로 카부타마이드를 사용하였다.
MRM 모드를 사용하여 정량을 수행하여 OMY-141 및 카부타마이드에 대해 각각 m/z 171.05 x/y 112.10 amu 및 m/z 272.15 x/y 155.70 amu의 양성자화된 전구체 생성물 이온 전이를 모니터링하였다. AnalystTM1.6(어플라이드 바이오시스템즈사(Applied Biosystems))을 사용하여 OMY-141의 피크 면적을 결정하였다. OMY-141/내부 표준(IS)의 피크 면적 비율 및 표준 농도를 적합한 방정식에 피팅하여 보정 곡선을 얻었다. 그 다음 보정 곡선으로부터 유래된 방정식을 사용하여 샘플 OMY-141 농도를 보간하였다.
OMY-150 분석 방법
샘플을 단백질 침전에 의해 추출한 다음, 볼텍싱하고 원심분리시켰다. 상청액을 수집하고, 물로 2배로 희석시켰다. Waters Cortecs C18 Plus 칼럼(50*4.6mm, 2.7㎛)이 있는 고성능 액체 크로마토그래피 시스템(Agilent 1200 시리즈)을 사용하였다. 유량을 0.500㎖/분으로 설정하였다. 분석 구배 시간이 4.6분인 구배 방법을 사용하였다. 이동상 A는 물 중의 0.01% 폼산:아세토나이트릴(95:5, v/v)로 이루어졌다. 이동상 B는 아세토나이트릴:물(95:5, v/v) 중의 0.01% 폼산으로 이루어졌다. 구배는 50% B에서 시작하여 2.75분에 95% B까지 단계적으로 증가시키고, 1분 동안 유지시킨 다음, 다시 50% B로 단계적으로 감소시켜 칼럼을 재평형화하였다.
SCIEX(캐나다 토론토 소재)로부터의 Turbo IonSpray@가 장착된 삼중 사중극 질량 분석기 API 5500 Q-Trap에서 분석물 및 내부 표준의 이온화 및 검출을 수행하였다. 전자 분무 이온화(ESI) 질량 스펙트럼을 양이온 모드로 작동하였다. 내부 표준(IS)으로 카부타마이드를 사용하였다.
MRM 모드를 사용하여 정량을 수행하여 OMY-150 및 카부타마이드에 대해 각각 m/z 205.03 x/y 103.00 amu 및 m/z 272.15 x/y 155.70 amu의 양성자화된 전구체 생성물 이온 전이를 모니터링하였다. AnalystTM1.6(어플라이드 바이오시스템즈사(Applied Biosystems))을 사용하여 OMY-150의 피크 면적을 결정하였다. OMY-150/내부 표준(IS)의 피크 면적 비율 및 표준 농도를 적합한 방정식에 피팅하여 보정 곡선을 얻었다. 그 다음 보정 곡선으로부터 유래된 방정식을 사용하여 샘플 OMY-150 농도를 보간하였다.
시스플라틴 분석 방법
샘플의 총 백금 수준을 QPS(네덜란드 랩스사(Netherlands Lab))에서 개발된 적격 유도 결합 플라즈마 질량 분석 검출기(inductively coupled plasma mass spectrometric detection: ICP-MS)에 의해 분석하였다. 내부 표준으로 루테늄을 사용하였다. 유동 주입 분석(flow injection analysis: FIA) 방법을 사용하여 HPLC 펌프를 사용하여 시스템에 샘플 및 내부 표준을 도입하지만 HPLC 칼럼은 사용하지 않았다. 연동 펌프, 네블라이저, 스프레이 챔버 및 석영 토치가 장치된 Perkin Elmer Sciex Elan 6100 ICP-MS 시스템의 ICP-사중극-MS를 백금 분석에 사용하였다.
오토샘플러로부터 네블라이저로의 샘플 수송은 연동 펌프를 사용하여 수행하였다. 순도 99.999%의 아르곤 가스를 사용하여 기기를 냉각시켰다. Analyst 1.6을 사용하여 데이터를 수집하고 처리하였다. ICP-MS의 기기 설정은 다음 작동 매개변수가 있었다: ICP 무선 주파수(RF) 전력, 1500W; RF 매칭, 1.80V; 샘플링 깊이, 8.0mm; 캐리어 가스, 0.90L/min; 보충 가스, 0.21ℓ/min; 네블라이저 펌프, 0.10rps; He 가스, 4.5㎖/분; 추출 1, 0.0V; 추출 2, -120.0V; 세포 입구, -30V; 세포 출구, -30V; QP 바이어스, -16.0V; Octp 바이어스, -20.0V.
질량 대 전하 비율을 검출기에 의해 결정한다. 백금 및 루테늄은 각각 195.084와 187.95의 m/z에서 모니터링하였다. 전자 신호를 초고순도 백금 샘플 및 용매로부터 생성된 표준화 곡선과 비교하였다. 희석을 고려하여, 샘플 신호를 표준화된 곡선과 비교하면 본래 총 백금 농도를 결정할 수 있다.
실시예 A13 - 시스플라틴 반응 동력학 연구
시스플라틴 반응 동력학 연구
시스플라틴에 대한 화합물 반응을 평가하기 위한 개선된 방법의 특징규명을 위해서 시스플라틴 반응 연구를 사용하였다.
1mM 시스플라틴 + 1mM 활성제에 기초한 동력학 실험인 시스플라틴 반응 동력학 실험(도 6 내지 도 9)을 수행하였다. 결과를 유럽 약전(Ph. Eur.)에 의해서 분석하였다. 시스플라틴 기록법. 동력학 실험은 시간에 따른 시스플라틴 주 피크 변화를 모니터링하고, 또한 시간에 따른 모노-수 복합체 형상의 변화를 모니터링한다. 시스플라틴 반응 동력학 연구에 대해서 사용된 동력학 수학식은 다음과 같다:
(1) 속도 상수(k)
(2) 반응 속도 0, 1, 2차수(속도에 대한 농도 관련)
(3) 정의된 온도에서 통합 속도 법칙(시간에 대한 농도 관련)
(4) 반감기를 결정할 수 있다.
모든 샘플을 0.9% NaCl에 용해시켰다. 반응 온도 = 20℃. 반응을 최대 36시간까지 모니터링한다. 특히, 화합물의 PK 연구 결과와 조합하여, 불활성 시스플라틴에 대한 능력과 관련하여 활성제를 평가하기 위해서 다양한 화합물의 반응 동력학 프로파일이 유용하다.
실시예 A14 - IP 투여 후 달팽이관에서 시스플라틴 수준을 측정하는 PK 연구
관내 주사 후 시스플라틴 수준의 분석은 하기를 제외하고는 실시예 A13에서와 같이 고실내 주사에 대해서 상기와 같은 담체였다.
복강내 주사 - 복부의 우측 하부 사분면을 면도하고, 알코올 및 그 다음 포비돈 아이오딘으로 소독하였다. 동물을 앙와위 위치에 놓고 뒷다리를 40도 각도로 들어 올려 복부 장기를 횡격막 쪽으로 이동시켰다. 1" 23G 이상의 바늘을 동물의 머리 방향으로 15 내지 20도 각도로 복강에 삽입하고 대략 5㎜를 삽입하였다. 복부 장기가 관통되지 않도록 흡인을 시도하였고, 펌프를 이용하여 8㎖/hr의 주입 속도로 시스플라틴을 30분 동안 천천히 주입하였다. 복강에서 주사기를 제거한 후 감염을 예방하기 위해 주사 부위에 삼중 항생제를 배치하였다. 절차 동안 그리고 회복될 때까지, 동물을 의식이 회복될 때까지 온도 조절된(40℃) 가열 패드에 두었다가 동물 사육장으로 돌려보냈다.
결과
도 1은 상이한 농도의 티오피리미딘 화합물(6-페닐-2-티오우라실)과 10μM 시스플라틴의 공동 처리 후 1.5시간 전처리를 사용한 달팽이관 외식편 모델에서 시스플라틴에 대한 유모세포 및 나선 신경절 신경의 완전한 보호를 나타낸, 기저부 및 중간 영역으로부터의 조합된, 외유모세포(OHC)(도 1A) 및 나선 신경절 신경(SGN)(도 1B)에 대한 정량화된 그래프.
도 2는 상이한 농도의 티오피리미딘 화합물(6-프로필-2-티오우라실)과 10μM 시스플라틴의 공동 처리 후 1.5시간 전처리를 사용한 달팽이관 외식편 모델에서 시스플라틴에 대한 유모세포의 완전한 보호를 나타낸, 기저부 및 중간 영역으로부터의 조합된, 외유모세포(OHC)(도 2A) 및 내유모세포(IHC)(도 1B)에 대한 정량화된 그래프.
도 3는 상이한 농도의 티오퓨린 화합물 6-티오-2-데옥시구아노신(삼각형), 6-티오구아닌(다이아몬드), 6-머캅토퓨린(원) 및 6-티오구아노신(사각형)과 시스플라틴의 공동 처리 후 1.5시간 전처리를 사용한 달팽이관 외식편 모델에서 10μM 시스플라틴에 대한 유모세포의 완전한 보호 및 나선 신경절 신경의 거의 완전한 보호를 나타낸 외유모세포(OHC)(도 3A) 및 나선 신경절 신경(SGN)(도 3B)에 대한 정량화된 그래프.
도 4 및 도 5는 더 높은 용량에서의 티오퓨린(도 4) 및 티오피리미딘(도 5)이 20μM 시스플라틴과의 공동 처리 후 1.5시간 전처리된 선조 맥관 세포에서 카스파제 3/7 활성화를 감소시켰다는 것을 나타내는데, 이는 선조 세포의 보호를 나타낸다.
IT 주사 후 티오우라실의 내이 및 혈장 PK:
OMY-141 PK 연구 설계는 하기와 같다: 시점당 4마리의 동물을 사용하여 래트에서의 단일 IT 주사. 시점은 다음과 같다: 30분, 1시간, 1일 및 3일. 샘플은 외림프, 달팽이관 상피 및 혈장이다. 처리군은 다음과 같다:
MCT 중의 50㎎/㎖의 OMY 141. 생물-분석 방법: LC/MS/MS. 정량 하한(LLOQ):
a. 혈장(1ng/㎖)
b. 외림프(4ng/㎖)
c. 달팽이관 상피(6ng/㎖)
OMY-141(6-프로필-2-티오우라실)은 도 10A 및 도 10B에 도시된 바와 같이, MCT 및 폴록사머 제형 둘 다에서 IT 주사 후에 양호한 외림프 및 달팽이관 상피 노출을 나타낸다. OMY-141는 또한 도 10C에 도시된 바와 같이 일부 혈장 노출을 나타낸다.
OMY-150(6-페닐-2-티오우라실)은 도 11A 및 도 11B에 도시된 바와 같이, 폴록사머 제형에서 IT 주사 후에 양호한 외림프 및 달팽이관 상피 노출을 나타낸다. OMY-150은 도 11C에 도시된 바와 같이 OMY-141보다 훨씬 더 낮은(예를 들어, 최대 10배 이상) 혈장 노출을 나타낸다. OMY-150은 또한 티오황산나트륨(STS)보다 더 낮은 혈장 노출을 나타낸다.
표 M은 P407 제형에 대한 내이 노출을 나타낸다.
[표 M]
Figure pct00115
생체외 달팽이관 외식편 및 선조 세포에서의 효능
5-카복시-2-티오우라실은 OHC, SGN 및 선조 세포 보호에 대한 양호한 보호를 나타낸다; HC 및 SGN 보호에 대한 OMY-141, OMY-151, 2-티오우라실, 5-카복시-2-티오우라실에 대한 풀링된 데이터; HC 보호에 대한 5-아세틸-3-(p-톨릴)-2-티오우라실 (5a3PTU)의 더 낮은 효력; 및 티오우라실의 효력 비교. 상이한 TU 분자를 직접 비교하여 상대 효력을 식별한다. OMY-150과 2-TU(기본 구조)를 비교하고, 복잡한 2TU 구조를 시험한다.
Figure pct00116
티오황산나트륨(STS)과의 비교:
Figure pct00117
3일 급성 CIHL 동물 모델에서의 OMY150
연구 설계는 다음을 포함한다: CIS 12㎎/㎏ (IP)/N=10, ABR(4, 10, 20, 40 kHz)에서 수명 3일. 제형을 CIS 30분 전에 일방적으로(우측 귀) IT로 전달하였다. 종결 시 육안 부검 관찰을 수행하였다.
CCG 평가를 위해서 수집된 조직
Figure pct00118
최신 시스플라틴 배취와 ABR 역치에 대해서 일관된 효과 STS(P407 중의 16㎎/㎖)는 이전 연구(STS의 상이한 배취)에서보다 더 낮은 보호를 부여한다.
P407에서 16㎎/㎖의 P407 중의 OMY150은 강한 보호를 나타내지만, P407 중의 50㎎/㎖는 거의 완전한 회복을 나타낸다.
IP 투여 후 달팽이관에서 시스플라틴 수준을 측정하는 PK 연구
래트 시스플라틴 IP PK 연구
투여 물품: 블루포인트 래보러토리즈사(BluePoint Laboratories)로부터의 시스플라틴 주사(1㎎/㎖ 시스플라틴 멸균 수용액). 용량 및 투여 경로: 10㎎/㎏ 시스플라틴 IP; 및 12㎎/㎏ 시스플라틴 IP.
프로토콜: 시점에서 군당 3마리 동물. 군 A: 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 1일, 3일, 7일, 28일. 군 B: 30분, 1시간, 2시간, 6시간, 1일, 3일. 생물분석: 혈장, 외림프, 달팽이관 상피, CSF. 생물분석 방법: ICP-MS에 의한 총 백금.
약동학 - 요약
복강내(IP) 투여 후, 외림프에서는 30분 내에 시스플라틴 수준 최고치, 달팽이관 조직에서는 6시간에 최고치.
외림프 및 달팽이관 조직에서 Cmax 농도는 대등하며, 10㎎/㎏으로 투여되는 경우 700 내지 750ng/㎖(2.3 내지 2.5μM)에 도달하고, 12㎎/㎏으로 투여되는 경우 700 내지 900ng/㎖(2.3 내지 3.0μM)에 도달함.
혈장/내이 수준의 비율은 20 내지 25배(Cmax) 및 7 내지 65배(AUC)이다.
백금은 투여 1개월 후에 혈장 및 달팽이관 조직에서 여전히 검출될 수 있다.
시스플라틴 동력학 분석 방법
시스플라틴과 관심 화합물(친핵체) 간의 반응 동력학을 고성능 액체 크로마토그래피에 의해서 모니터링하였다. Waters Spherisorb C8 칼럼(4×250㎜, 5㎛, 80
Figure pct00119
)을 사용하여 등용매 분리를 수행하였다. 유량을 1.00㎖/분으로 설정하였다. 이동상은 5mM 나트륨 옥탄설포네이트 + 5mM 테트라부틸 암모늄 하이드로겐 설페이트 + 20mM 칼륨 다이하이드로겐 포스페이트(pH 5.9로 조정). 210㎚의 파장에서 검출을 수행하였다.
완충 수성 매질에서 동일몰 농도에서 반응을 수행하였고, 37℃에서 유지시켰다. 시간의 함수로서 시스플라틴의 제거를 모니터링함으로써 속도 상수(k)를 결정하였다.
[표 N]
Figure pct00120
속도 상수 (k): STS / OMY-150 > OMY-141 > 2-티오우라실 > D-메티오닌 > MESNA. 희석액으로서의 인산염 완충 식염수, pH 7.4는 용액 pH 변동을 제거한다.
[표 O]
Figure pct00121
본 발명의 바람직한 실시형태를 본 명세서에 제시하고 기술하였지만, 이러한 실시형태는 단지 예로서 제공된 것이다. 본 명세서에 기재된 실시형태에 다양한 대안법을 선택적으로 사용한다. 하기 청구범위가 본 발명의 범주를 한정하며, 이들 청구범위의 범주에 속하는 방법 및 구조 및 이의 균등물은 이에 의해 포함되도록 의도된다.

Claims (40)

  1. 약물-유도 귀독성을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서,
    약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게,
    a. 귀보호제(otoprotectant); 및
    b. 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
    를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 귀보호제는 티오피리미딘, 티오퓨린, 티오우라실, 티오우라실 유도체, 티오유레아, 티오아마이드 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물 중 적어도 1종을 포함하고,
    상기 귀보호제는 시스플라틴과 반응할 때 적어도 약 0.07의 속도 상수(k)를 갖는, 방법.
  2. 약물-유도 귀독성을 치료 및/또는 예방하는 방법으로서,
    약물-유도 귀독성의 치료 및/또는 예방을 필요로 하는 대상체에게,
    a. 귀보호제; 및
    b. 적어도 1종의 약제학적으로 허용 가능한 부형제 또는 담체
    를 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하되,
    상기 귀보호제는 하기 구조식 (III)의 티오우라실 또는 티오우라실 유도체 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법:
    Figure pct00122
    :
    식 중,
    X2는 S 또는 SR11이고;
    Figure pct00123
    는 단일 결합 또는 이중 결합이되,
    Figure pct00124
    가 단일 결합인 경우, X2는 SR11이고,
    Figure pct00125
    가 이중 결합인 경우, X2는 S이며;
    R11, R12, R13, R14 및 R15는 각각 독립적으로 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 알켄일, 치환된 또는 비치환된 알킨일, 치환된 또는 비치환된 알킬티오, 이민, 치환된 또는 비치환된 아민, 하이드록실, 아마이드, 사이아노, 아이소사이아노, 카보닐, 카복실, 카복스아마이드, 치환된 또는 비치환된 알킬설폰일, 치환된 또는 비치환된 아릴설폰일, 케톤, 알데하이드, 치환된 또는 비치환된 에스터, 헤테로알킬, 나이트릴, 아미딘, 아세탈, 케탈, 치환된 또는 비치환된 사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 헤테로사이클로알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴, 치환된 또는 비치환된 헤테로아릴, 아지리딘, 카바메이트, 이미드, 유레아 또는 티오유레아이다.
  3. 제2항에 있어서,
    Figure pct00126
    는 이중 결합이고, X2는 S인, 방법.
  4. 제2항에 있어서, R22는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬 또는 치환된 또는 비치환된 아릴인, 방법.
  5. 제2항에 있어서, R23은 수소인, 방법.
  6. 제2항에 있어서, R24는 수소, 치환된 또는 비치환된 알킬, 치환된 또는 비치환된 아릴 또는 카복실인, 방법.
  7. 제2항에 있어서, R25는 수소 또는 C2-C6 케톤인, 방법.
  8. 제2항에 있어서, 상기 티오우라실은 하기 화합물 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물인, 방법:
    Figure pct00127
    .
  9. 제2항에 있어서, 상기 티오우라실은 하기 화합물 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법:
    Figure pct00128
    .
  10. 제2항에 있어서, 상기 티오우라실은 하기 화합물 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법:
    Figure pct00129
    .
  11. 제2항에 있어서, 상기 티오우라실은 하기 화합물 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법:
    Figure pct00130
    .
  12. 제2항에 있어서, 상기 티오우라실은 하기 화합물 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법:
    Figure pct00131
    .
  13. 제2항에 있어서, 상기 티오우라실은 하기 화합물 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법:
    Figure pct00132
    .
  14. 제2항에 있어서, 상기 티오우라실 유도체는 하기 화합물 또는 이의 호변이성질체, 전구약물, 약제학적으로 허용 가능한 염, 용매화물 또는 수화물을 포함하는, 방법:
    Figure pct00133
    .
  15. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 단일 투여 후 적어도 1(2)일의 기간 동안 상기 귀보호제의 지속적 방출을 제공하는, 방법.
  16. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 단일 투여 후 적어도 5일의 기간 동안 상기 귀보호제의 지속적 방출을 제공하는, 방법.
  17. 제2항에 있어서, 상기 약물-유도 귀독성은 청력 손실(hearing loss)을 포함하는, 방법.
  18. 제2항에 있어서, 상기 약물-유도 귀독성은 화학요법-유도 귀독성인, 방법.
  19. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 겔 또는 점성 제제를 포함하는, 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 겔은 열가역적(thermoreversible) 겔인, 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 겔은 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체를 포함하는, 방법.
  22. 제21항에 있어서, 상기 조성물은 약 14wt% 내지 약 18wt%의 폴리옥시에틸렌과 폴리옥시프로필렌의 공중합체를 포함하는, 방법.
  23. 제19항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 겔은 약 15,000cP 내지 약 3,000,000cP의 겔화 점도를 갖는, 방법
  24. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 1종의 점도 조절제(modulating agent)를 더 포함하는, 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 적어도 1종의 점도 조절제는 이산화규소, 포비돈, 카보머, 폴록사머 또는 이들의 조합물인, 방법.
  26. 제20항에 있어서, 상기 조성물은 약 19℃ 내지 약 42℃의 겔화 온도를 갖는, 방법.
  27. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 약 100mOsm/ℓ 내지 약 1000mOsm/ℓ의 삼투압농도(osmolarity)를 갖는, 방법.
  28. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 중간쇄 지방산을 포함하는 트라이글리세리드를 포함하는, 방법.
  29. 제28항에 있어서, 상기 중간쇄 지방산은 포화 중간쇄 지방산, 불포화 중간쇄 지방산 또는 이들의 임의의 조합물인, 방법.
  30. 제28항에 있어서, 상기 조성물은 적어도 약 50중량%의 트라이글리세리드를 포함하는, 방법.
  31. 제2항에 있어서, 상기 귀보호제는 다중미립자(multiparticulate)인, 방법.
  32. 제2항에 있어서, 상기 귀보호제는 본질적으로 마이크론화된 입자 형태인, 방법.
  33. 제2항에 있어서, 상기 귀보호제는 본질적으로 상기 조성물 중에 용해된, 방법.
  34. 제2항에 있어서, 상기 조성물은 항산화제, 점막접착제, 침투 향상제, 보존제, 증점제, 점도 조절제, 킬레이트제(chelator), 항미생물제, 염료, 콜레스테롤, 상기 귀보호제의 방출 속도를 증가시키는 부형제 또는 상기 귀보호제의 방출 속도를 증가시키는 부형제 또는 이들의 임의의 조합물을 더 포함하는, 방법.
  35. 제2항에 있어서, 상기 귀보호제는 하기 화합물이 아닌, 방법:
    Figure pct00134
  36. 제2항에 있어서, 상기 귀보호제는 하기 화학식 (V)의 화합물이 아닌, 방법:
    Figure pct00135

    상기 식 중, A는 선택적으로 하나 이상의 헤테로원자 N, O 또는 S를 함유하는 5 내지 7원 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로사이클로알킬이다.
  37. 제2항에 있어서, 상기 약제학적 조성물 및 상기 귀독성 약물은 동시에, 대략적으로 동시에 또는 순차적으로, 임의의 순서로 투여되는, 방법.
  38. 제37항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 귀독성 약물 전에 투여되는, 방법.
  39. 제39항에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 상기 귀독성 약물 1일 전에 투여되는, 방법.
  40. 제2항에 있어서, 상기 귀보호제는 고실내(intratympanic) 투여용으로 제형화된, 방법.
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