CN114835709A - 氮杂麦角林类衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种氮杂麦角林类衍生物及其制备方法和应用。本发明的氮杂麦角林类衍生物的结构如式I所示。本发明的化合物对多巴胺D2受体具有良好的亲和力、激动活性或者选择性。
Description
技术领域
本发明涉及一种氮杂麦角林类衍生物及其制备方法和应用。
背景技术
多巴胺能信号通路与人类的运动、行为、情绪、记忆等多种生理功能相关，是近几十年来神经生物学研究的焦点之一。多巴胺能信号通路的功能异常被认为是帕金森氏症、精神分裂症等多种疾病的发病原因。多巴胺能信号通路由神经递质多巴胺、多巴胺受体、以及与多巴胺受体相关联的下游信号分子组成。多巴胺受体属于G蛋白偶联受体(GPCR)超家族，是最为重要的中枢神经系统(CNS)药物靶标之一。多巴胺受体有五种亚型(D1-5)，其中D1、D5为D1类受体，主要与Gs蛋白偶联，激活后升高细胞内cAMP水平；D2、D3、D4为D2类受体，主要与Gi蛋白偶联，激活后降低细胞内cAMP水平。不同的多巴胺受体在中枢神经系统具有不同的表达水平和分布，发挥不同的生理功能(Martel与McArthur，Front Pharmacol2020,11:1003)。
多巴胺受体的五种亚型中，对于D2受体的研究最为广泛和深入。临床在用药物如普拉克索(Pramipexole)、罗匹尼罗(Ropinirole)、罗替戈汀(Rotigotine)等，主要用于帕金森氏症和多动腿综合征的治疗，这些药物主要通过激活多巴胺D2受体发挥治疗作用，但对D3等其它多巴胺受体也有活性。抗精神分裂症药物如氟哌啶醇、奥氮平等主要通过拮抗D2受体发挥治疗作用，而最新一代的药物如阿立哌唑(aripiprazole)、卡利拉嗪(cariprazine)则为多巴胺D2受体的部分激动剂(Frankel与Schwartz，Ther AdvPsychopharmacol 2017,7(1):29-41)。
多巴胺D2受体与其它多巴胺受体，以及5-羟色胺(5-HT)受体等其它单胺类GPCR，在结构上均具有一定程度的同源性。这种同源性导致绝大多数的药物不具有靶点选择性。上述靶向多巴胺D2受体的大多数抗精神分裂症药物，对5-HT受体例如5-HT2A受体，均具有一定程度的亲和力，部分药物对于5-HT2A受体的亲和力甚至强于其对于D2受体的亲和力。D2受体和5-HT2A受体的双重作用，是这些药物的共同特征。2018年，美国FDA批准上市的药物Pimavanserin，是5-HT2A受体的选择性反向激动剂(Sahli与Tarazi，Expert Opin DrugDiscov 2018,13(1):103-110)；2019年美国FDA批准上市的Lumateperone对5-HT2A受体的亲和力也比D2受体高60倍左右(Blair,Drugs,2020,80(4),417-423)。然而，对D2受体具有高选择性的药物却很少见诸文献报道(Fan与Tan等人，Nat Comm,2020,11,1074)。
Krogsgaard-Larsen等人报导了一种氮杂麦角林骨架的化合物A，其衍生物A1具有5-HT6受体的结合活性，衍生物A2具有多巴胺D2受体的激动活性，A3具有多巴胺D2受体的部分激动活性(Krogsgaard-Larsen等，J.Med.Chem.2014,57,5823-5828；WO2011088836；WO2011088838)。这些化合物的靶点选择性、动物体内活性和其它成药性未见报导。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是现有的对多巴胺D2受体具亲和力、激动活性或者选择性的化合物种类较少，为此，本发明提供了一种氮杂麦角林类衍生物及其制备方法和应用。本发明的化合物对多巴胺D2受体具有良好的亲和力、激动活性或者选择性。
本发明提供了一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
其中，L为C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
M为-O-、-NH-、-CH2-、-(CH-OH)-或-C(＝O)-；
Q为C6-18芳基、被1个或多个Q1-1取代的C6-18芳基、5-10元杂芳基、被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基、-C(＝O)R1或-S(＝O)2R2；所述的5-10元杂芳基中的杂原子为N、S或O中的一种或多种，个数为1个、2个或3个；所述的被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基中的杂原子为N、S或O中的一种或多种，个数为1个、2个或3个；
Q1-1独立地为卤素或C1-4烷基；
Q1-2独立地为C1-4烷基、氧代或羟基；
R1和R2独立地为-NR1-1R1-2、3-6元杂环烷基、C6-18芳基、被1个或多个R1-3取代的C6-18芳基、5-10元杂芳基或被1个或多个R1-4取代的5-10元杂芳基；所述的3-6元杂环烷基中的杂原子为N、S或O中的一种或多种，个数为1个、2个或3个；所述的5-10元杂芳基中的杂原子为N、S或O中的一种或多种，个数为1个、2个或3个；所述的被1个或多个R1-4取代的5-10元杂芳基中的杂原子为N、S或O中的一种或多种，个数为1个、2个或3个；
R1-1、R1-2、R1-3和R1-4独立地为C1-4烷基；
R为氢或C1-4烷基。
在某一优选技术方案中，所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物中，某些基团的定义可如下所述，其余基团的定义如本发明任一方案所述，以下简称为“在某一优选技术方案中”。
在某一优选技术方案中，所述的如式I所示的化合物为如式Ia、Ib或Ic所示的化合物：
式Ic中，
表示双键或单键；Y为氢、羟基或氧。
在某一优选技术方案中，所述的如式I所示的化合物为如式Id和/或Ie所示的化合物，优选如式Id所示的化合物；
在某一优选技术方案中，当所述的如式I所示的化合物仅在
中具有一个手性中心时，
在某一优选技术方案中，
L为C1-10亚烷基、C2-10亚烯基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
当M为-(CH-OH)-或-C(＝O)-时，R为氢。
在某一优选技术方案中，
L为C1-10亚烷基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
M为-O-、-NH-或-CH2-；
Q为C6-18芳基、5-10元杂芳基、被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基、-C(＝O)R1或-S(＝O)2R2。
在某一优选技术方案中，
L为C1-10亚烷基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
M为-O-、-NH-或-CH2-；
Q为C6-18芳基、5-10元杂芳基、被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基、-C(＝O)R1或-S(＝O)2R2；
当M为-O-时，Q1-2为C1-4烷基或羟基；
当所述的5-10元杂芳基中的杂原子为O时，所述的5-10元杂芳基中杂原子的个数为1个。
在某一优选技术方案中，
L为C1-10亚烷基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
M为-O-、-NH-或-CH2-；
Q为C6-18芳基、5-10元杂芳基、被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基、-C(＝O)R1或-S(＝O)2R2；
当L为-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-时，所述的-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-中的C1-6亚烷基为亚乙基。
在某一优选技术方案中，
L为C1-10亚烷基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
M为-O-或-NH-；
Q为-C(＝O)R1或被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基；
R1为-NR1-1R1-2。
在某一优选技术方案中，L为C1-10亚烷基；
M为-O-；
Q为被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳。
在某一优选技术方案中，L为-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
M为-NH-；
Q为-C(＝O)R1；
R1为-NR1-1R1-2。
在某一优选技术方案中，所述的如式I所示的分子结构为如式Ia所示：
L为C1-10亚烷基或C2-10亚烯基；
Q为5-10元杂芳基、或、被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基。
在某一优选技术方案中，所述的如式I所示的分子结构为如式Ia所示：
L为C1-10亚烷基或C2-10亚烯基；
Q为被1个或多个Q1-1取代的C6-18芳基、5-10元杂芳基、或、被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基；
Q1-1为卤素。
在某一优选技术方案中，所述的如式I所示的分子结构为如式Ib所示：
L为-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
Q为-C(＝O)R1或-S(＝O)2R2；
R1和R2独立地为-NR1-1R1-2、3-6元杂环烷基、C6-18芳基或5-10元杂芳基。
在某一优选技术方案中，所述的如式I所示的分子结构为如式Ic所示：
Y为氢、羟基或氧；
L为C1-10亚烷基；
Q为被1个或多个Q1-1取代的C6-18芳基、或、被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基；
Q1-1为卤素；
Q1-2独立地为C1-4烷基或氧代。
在某一优选技术方案中，所述的如式I所示的分子结构为如式Ic-1所示：
L为C1-10亚烷基；
Q为被1个或多个Q1-1取代的C6-18芳基；
Q1-1为卤素；
R为氢。
在某一优选技术方案中，所述的如式I所示的分子结构为如式Ic-2所示：
L为C1-10亚烷基；
Q为被1个或多个Q1-1取代的C6-18芳基；
Q1-1为卤素；
R为氢。
在某一优选技术方案中，所述的如式I所示的分子结构为如式Ic-3所示：
L为C1-10亚烷基；
Q为被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基；
Q1-1为C1-4烷基或氧代；
R为氢。
在某一优选技术方案中，当L为C1-10亚烷基时，所述的C1-10亚烷基为C1-4亚烷基(例如亚甲基、亚乙基
亚正丙基
亚异丙基
亚正丁基
亚异丁基
或亚叔丁基
优选亚正丙基或亚正丁基，更优选为亚正丁基。
在某一优选技术方案中，当L为C2-10亚烯基，所述的C2-10亚烯基为C2-4亚烯基时，优选为
在某一优选技术方案中，当L为-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-时，所述的C1-6亚烷基与N相连接，所述的C3-6亚环烷基与Q相连接。
在某一优选技术方案中，当L为-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-时，所述的-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基中C1-6亚烷基为亚甲基、亚乙基
亚正丙基
亚异丙基
亚正丁基
亚异丁基
或亚叔丁基
优选亚甲基或亚乙基，更优选为亚乙基。
在某一优选技术方案中，当L为-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-时，所述的-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基中C3-6亚环烷基为亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基(例如
)，优选为
在某一优选技术方案中，当L为-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-时，所述的-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-为
(例如
)或
(例如
)，其中a端与Q相连接，b端与N相连接，优选
在某一优选技术方案中，当Q为C6-18芳基时，所述的C6-18芳基为C6-14的芳基(例如苯基、萘基、蒽基或菲基)，进一步可以为苯基。
在某一优选技术方案中，当Q为Q1-1取代的C6-18芳基时，所述的C6-18芳基为C6-14的芳基(例如苯基、萘基、蒽基或菲基)，进一步可以为苯基。
在某一优选技术方案中，当Q为Q1-1取代的C6-18芳基时，所述的Q1-1为1个或2个。当Q1-1为多个时，Q1-1可相同或不同，例如不同。
在某一优选技术方案中，当Q1-1为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为F。
在某一优选技术方案中，当Q为Q1-1取代的C6-18芳基时，所述的Q1-1取代的C6-18芳基为
在某一优选技术方案中，当Q为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为9或10元杂芳基，杂原子个数为1个或2个，进一步优选为
在某一优选技术方案中，当Q为被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为9或10元杂芳基，杂原子为N和/或O，个数为1个或2个，优选为四氢喹啉基
喹啉基(例如
)、苯并噁唑基(例如
)、苯并异噁唑基(例如
)或四氢吡啶并嘧啶基(例如
)。
在某一优选技术方案中，当Q为Q1-2取代的C6-18芳基时，所述的Q1-2为1个或2个。当所述的Q1-2为多个时，所述的Q1-2相同或不同，例如不同。
在某一优选技术方案中，当Q1-2为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基。
在某一优选技术方案中，当Q为被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基时，所述的被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基为
在某一优选技术方案中，当R1和R2独立地为3-6元杂环烷基时，所述的3-6元杂环烷基为哌啶基(例如
)或吡咯烷基(例如
)，优选为吡咯烷基。
在某一优选技术方案中，当R1为3-6元杂环烷基时，所述的3-6元杂环烷基通过杂原子与羰基相连接。
在某一优选技术方案中，当R1和R2独立地为C6-18芳基时，所述的C6-18芳基为C6-14的芳基(例如苯基、萘基、蒽基或菲基)，进一步可以为苯基。
在某一优选技术方案中，当R1和R2独立地为被1个或多个R1-3取代的C6-18芳基时，所述的C6-18芳基为C6-14的芳基(例如苯基、萘基、蒽基或菲基)，进一步可以为苯基。
在某一优选技术方案中，当R1和R2独立地为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为9或10元杂芳基，杂原子为N，个数为1个或2个，优选为吲哚基(例如
)。
在某一优选技术方案中，当R1-1、R1-2、R1-3和R1-4独立地为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选为甲基。
在某一优选技术方案中，当R为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选为甲基。
在某一优选技术方案中，L为C1-10亚烷基、C2-10亚烯基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基。
在某一优选技术方案中，L为C1-10亚烷基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基。
在某一优选技术方案中，M为-O-、-NH-或-CH2-。
在某一优选技术方案中，Q1-1为卤素。
在某一优选技术方案中，R1为-NR1-1R1-2、3-6元杂环烷基、C6-18芳基或5-10元杂芳基，优选为-NR1-1R1-2、3-6元杂环烷基或C6-18芳基。
在某一优选技术方案中，R为氢。
在某一优选技术方案中，
为
在某一优选技术方案中，所述的如式I所示的化合物任选如下任一化合物：
在某一优选技术方案中，所述的如式I所示的化合物任选如下任一化合物：
在某一优选技术方案中，所述的如式I所示的化合物任选如下任一化合物：
“旋光值为+50.33°和/或在如下手性制备条件下保留时间为5.805min的
”或“旋光值为-45.00°和/或在下述手性制备条件下保留时间为7.60min的
所述的手性制备条件：色谱柱：手性柱CHIRALCEL OD，柱体积：5.0cmx 25cm，10μm填料；流动相：MeOH/二乙胺＝100/0.1；流速：30mL/min；波长：UV 214nm；温度：38℃。
在某一优选技术方案中，所述的如式I所示的化合物为如下化合物：
本发明还提供一种上述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物的制备方法，其包括以下步骤：
在碱性试剂存在下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物在溶剂中进行如下所示的烷基化反应，得到如式I所示的化合物；
其中，X为卤素；L、M、Q和R的定义均同前所述。
所述的烷基化反应的条件和操作可为本领域此类反应常规的条件和操作，本发明特别优选以下条件：
所述的碱性试剂例如为K2CO3(例如碱性试剂与式II化合物的摩尔比为6:1)。
所述的溶剂例如为四氢呋喃和二甲亚砜(例如二者体积比为3:1)。
所述的烷基化反应的温度例如为60℃。
本发明还提供一种上述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物的制备方法，其包括以下步骤：
在碱性试剂存在下，将如式II所示的化合物与如式III所示的化合物在
本发明还提供了一种药物组合物，其包括上述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物和药用辅料。
本发明还提供了一种物质A在制备多巴胺D2受体激动剂的应用，所述的物质A为上述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或上述的药物组合物。
本发明还提供了一种物质A在制备用于治疗和/或预防与多巴胺D2受体相关疾病的药物中的应用；所述的物质A为上述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或上述的药物组合物。
所述的与多巴胺D2受体相关疾病指神经退行性疾病、精神异常类疾病和与精神异常类相关的代谢性疾病中的一种或多种，例如帕金森氏症、阿尔茨海默症、痴呆症、精神分裂症、双向情感障碍、抑郁症、多动症、不安腿综合症、亨廷顿舞蹈症、男性勃起障碍、泌乳素瘤或毒品成瘾。
本发明还提供了一种物质A在制备用于治疗和/或预防疾病M的药物中的应用；所述的物质A为上述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物或上述的药物组合物；所述的疾病M为神经退行性疾病、精神异常类疾病和与精神异常类相关的代谢性疾病中的一种或多种。
所述的应用中，所述的疾病M优选为帕金森氏症、阿尔茨海默症或痴呆症、精神分裂症、双向情感障碍、抑郁症、多动症、不安腿综合症、亨廷顿舞蹈症、男性勃起障碍、泌乳素瘤或毒品成瘾。
本发明还提供一种如式pNs-(+)-I-10所示的晶体，其晶系属于三斜晶系，P1空间群，晶胞参数为
α＝90.15°，β＝99.368°，γ＝90.25°；
如无特别说明，本发明所用术语具有如下含义：
本文中，所用的取代基前面可以加单破折号“-”，表明被命名取代基与母体部分之间通过单键相连。此外，通过“从左到右”或“从上到下”书写习惯书写的常规化学式来描述取代基，举例而言，“-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基”表示C1-6亚烷基与母体中的N通过单键相连。
术语“化合物”和“药学上可接受的盐”如存在互变异构体，则可以以单一的互变异构体或它们的混合物的形式存在，较佳地以较稳定的互变异构体为主的形式存在。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C1～C10)的直链或支链烷基。烷基包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、仲丁基、正戊基、正己基、正庚基、正辛基等。
术语“亚烷基”是指具有指定的碳原子数的直链或支链的饱和脂族烃基的二价基团。两个价可集中在同一个原子上，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基
两个价还可以分别连在两个原子上，例如1,2-亚乙基(-CH2CH2-)。
术语“亚烯基”是指具有指定的碳原子数(例如C2-C10)的、含有一个或多个双键的直链或支链的脂族烃基的二价基团。两个价可集中在同一个原子上，例如
两个价还可以分别连在两个原子上，例如-CH2CH＝CHCH2-。
术语“亚炔基”是指具有指定的碳原子数(例如C2～C10)的、含有一个或多个叁键的直链或支链的脂族烃基的二价基团。两个价可集中在同一个原子上，例如
两个价还可以分别连在两个原子上，例如
术语“环烷基”是指具有指定的碳原子数(例如C3～C6)的、仅由碳原子组成的、饱和的单环环状基团。环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语“亚环烷基”是指饱和的环状亚烷基的二价基团，举例而言：亚环戊基(例如
或亚环己基等)。
术语“杂环烷基”是指具有指定环原子数(例如5～10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环、桥环或螺环，且每一个环均为饱和的。杂环烷基包括但不限于氮杂环丁烷基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、吗啉基、哌啶基等。
术语“芳基”是指具有指定的碳原子数(例如C6～C10)的、仅由碳原子组成的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。芳基包括但不限于苯基、萘基等。
术语“杂芳基”是指具有指定环原子数(例如5～10元)的、指定杂原子数(例如1个、2个或3个)的、指定杂原子种类(N、O和S中的一种或多种)的环状基团，其为单环或多环，且至少一个环具有芳香性(符合休克尔规则)。杂芳基通过具有芳香性的环或不具有芳香性的环与分子中的其他片段连接。杂芳基包括但不限于呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吲哚基等。
基团末端的“-”是指该基团通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，CH3-C(＝O)-是指乙酰基。
结构片段中的
是指该结构片段通过该位点与分子中的其他片段连接。例如，
是指环己基。
术语“多个”是指2个、3个、4个或5个。
当任意变量(例如基团R1-1)在化合物的定义中多次出现时，它们的定义互相独立、互不影响。例如，被3个R1-1取代的C6～C10芳基是指C6～C10芳基会被3个R1-1取代，3个R1-1的定义互相独立的、互不影响。
术语“药学上可接受的盐”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱反应得到的盐。当化合物中含有相对酸性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的碱与化合物的游离形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括但不限于钠盐、钾盐、钙盐、铝盐、镁盐、铋盐、铵盐等。当化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在合适的惰性溶剂中用足量的药学上可接受的酸与化合物的游离形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐包括但不限于盐酸盐、硫酸盐、甲磺酸盐等。具体参见Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use(P.Heinrich Stahl,2002)。
术语“溶剂合物”是指化合物与溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结晶后形成的物质。溶剂合物分为化学计量类溶剂合物和非化学计量类溶剂合物。
术语“药学上可接受的盐的溶剂合物”是指化合物与药学上可接受的(相对无毒、安全、适合于患者使用)酸或碱、溶剂(包括但不限于：水、甲醇、乙醇等)结合形成的物质，其中，药学上可接受的盐与上文术语“药学上可接受的盐”的含义相同，溶剂为化学计量的或非化学计量的。药学上可接受的盐的溶剂合物包括但不限于盐酸盐一水合物。
术语“药用辅料”是指生产药品和调配处方时使用的赋形剂和附加剂，是除活性成分以外，包含在药物制剂中的所有物质。具体参见中华人民共和国药典(2020年版)或Handbook of Pharmaceutical EMcipients(Raymond C Rowe,2009)。
术语“治疗”是指下述任一情形：(1)缓解疾病的一种或多种生物学表现；(2)干扰引发疾病的生物级联中的一个或多个点；(3)减缓疾病的一种或多种生物学表现发展。
术语“预防”是指降低发生疾病的风险。
术语“患者”是指已经或即将接受治疗的任何动物，优选哺乳动物，最优选人类。哺乳动物包括但不限于牛、马、羊、猪、猫、狗、小鼠、大鼠、家兔、豚鼠、猴、人类等。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：本发明的化合物具有良好的对多巴胺D2受体的亲和力、激动活性或选择性。
附图说明
图1为pNs-(+)-I-10所示的化合物的晶体的X-单晶衍射图。
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
材料和方法
1、细胞培养
人肾上皮细胞293T培养在含有10％胎牛血清(FBS)的DMEM培养液中，培养皿置于37℃，5％CO2条件下进行培养。待细胞贴满培养皿后，用移液枪吸走培养液，加入1mL磷酸盐缓冲液(pH7.4)缓慢清洗去除多余的血清，后加入800μL 0.25％胰酶，将细胞置于恒温箱中消化2min，取出细胞于显微镜下观察，细胞变圆并在皿底自由游动，加入2mL含有10％血清的培养液终止消化，用1mL枪轻轻吹打细胞使之分散成为单细胞，最后按照实验需要继续传代培养或者进一步实验。
2、细胞转染
转染前一天，直径10厘米的培养皿中长满的293T细胞以1：4分到6厘米培养皿中进行传代。20小时后，待细胞密度达到50％-70％时，准备转染。取500μL 150mM氯化钠于干净EP管中，向其中加入适量质粒，同时，转染试剂PEI以质粒的4倍量加入到其中，充分混匀。室温孵育20分钟。500μL转染溶液悬空滴加到培养皿中，轻轻摇动使之混匀。
3、含有特定多巴胺D2受体的细胞膜组分制备
直径10厘米的培养皿以10ng多巴胺D2受体和40μL PEI进行转染，48小时后，从细胞房拿出10厘米培养皿，其中培养的细胞已表达多巴胺D2受体。用真空泵吸掉培养液，每孔加入3mL裂解液(50mM Tris盐酸缓冲液，pH 7.4)，将细胞置于4℃冷库，静置10分钟。待细胞脱落后，将其转移到15mL离心管中，4℃离心机1500rpm离心5分钟，弃上清。将细胞沉淀转移到组织匀浆器中，再向其中加入3mL裂解液，充分研磨至细胞破碎。然后，将细胞悬液等分至多个EP管中，4℃离心机12000rpm离心5min，弃上清。沉淀即为含有多巴胺D2受体的细胞膜组分，-80℃保存。
4、放射性配体受体结合实验
对瞬时表达多巴胺D2受体的293T膜组分进行配体受体结合实验。首先，向含有多巴胺D2受体的细胞膜组分加入标准结合缓冲液(50mM HEPES,50mM NaCl,5mM MgCl2,0.5mMEDTA,pH 7.4)，用电动组织匀浆器将细胞膜破碎重悬。96孔板每孔加入30μL膜蛋白悬液。然后，96孔板从左到右依次加入30μL不同药物，保证药物终浓度由下到上依次为10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、0M，每种处理两个重复。紧接着，96孔板每孔加入30μL[3H]-N-Methylspiperone,室温避光孵育2小时。利用Whatman GF/C滤膜和真空泵去除未结合的同位素，后利用MicroBeta同位素液闪仪检测结合受体的同位素。
5、基于生物发光共振能量转移(BRET)的G蛋白Gαi1-γ9解离实验
为了检测多巴胺D2受体介导的下游G蛋白信号通路，6厘米培养皿以1μg多巴胺D2受体、1μg融合海藻荧光素酶的Gαi1(Gαi1-Rluc)、1μg Gβ3、1μg融合绿色荧光蛋白的Gγ9(Gγ9-GFP)和16μL转染试剂PEI进行转染。第二天，利用0.25％胰酶消化长满的细胞，以一个长满细胞的6厘米培养皿细胞量铺一个96孔板，每孔100μL培养液。第三天，加药检测。从细胞房中拿出96孔板去除培养液，每孔加入40μL缓冲液(1X HBSS，20mM HEPES，pH 7.4)含底物腔肠素400a(7.5μM)，紧接着从左到右依次加入20μL不同的药物，保证药物终浓度由下到上梯度递减，每种处理两个重复。利用LB940 Mithras plate reader(Berthold Technologies)检测395纳米和510纳米读值，以510纳米值和395纳米值的比值作为最终值。
6、基于生物发光共振能量转移(BRET)的β-arrestin2招募实验
为了检测多巴胺D2受体介导的下游β-arrestin2信号通路，6厘米培养皿以500μg融合海藻荧光素酶的多巴胺D2受体(D2-Rluc)、500μg G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)、2500μg融合绿色荧光蛋白的β-arrestin2(GFP2-ARRB2)和14μL转染试剂PEI进行转染。第二天，消化长满的细胞，以一个长满细胞的6厘米培养皿细胞量铺一个96孔板，每孔100μL培养液。第三天，加药检测。从细胞房中拿出96孔板去除培液，每孔加入40μL缓冲液(1X HBSS，20mMHEPES，pH 7.4)含底物腔肠素400a(7.5μM)，紧接着从左到右依次加入20μL不同的药物，保证药物终浓度由下到上梯度递减，每种处理两个重复。利用LB940 Mithras plate reader(Berthold Technologies)检测395纳米和510纳米读值，以510纳米值和395纳米值的比值作为最终值。
原料(A)(6,6a,7,8,9,10-六氢-4H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉)的制备
参照文献(Krogsgaard-Larsen等，J.Med.Chem.2014,57,5823-5828)方法进行制备。棕色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.82(s,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),6.81(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(t,J＝1.9Hz,1H),6.34(d,J＝7.6Hz,1H),3.81(d,J＝11.5Hz,1H),3.21(dd,J＝12.4,3.2Hz,2H),3.10–3.03(m,2H),2.97(dd,J＝15.2,3.7Hz,1H),2.83–2.79(m,3H).
实施例1：7-(4-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)丁氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物I-1)
步骤1：往圆底烧瓶中依次加入7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(1.5g,9.19mmol),1,4-二溴丁烷(5.92g,27.6mmol)，K2CO3(1.9g,13.7mmol)和溶剂DMF(20mL)，反应体系在室温下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，残余物用快速柱层析纯化(洗脱剂为含20-50％乙酸乙酯的乙酸乙酯/石油醚混合物)，得到中间体wha71(1.75g,64％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.74(s,1H),7.05(d,J＝8.3Hz,1H),6.52(dd,J＝8.3,1.9Hz,1H),6.30(d,J＝2.3Hz,1H),3.97(t,J＝6.1Hz,2H),3.48(t,J＝6.6Hz,2H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H),2.65–2.60(m,2H),2.09–2.03(m,2H),1.95-1.93(m,2H).HR-MS(ESI,m/z):C13H17BrNO2 +[M+H]+,计算值：298.0437；实测值：298.0432和300.0412。
步骤2：圆底烧瓶中依次加入中间体A(50mg,0.23mmol)，中间体wha71(82mg,0.28mmol)和K2CO3(0.2g,1.38mmol)，然后加入溶剂THF(3mL)和DMSO(1mL)。反应体系在60℃下加热搅拌16小时。反应结束后，除去溶剂，并用快速硅胶柱层析纯化(洗脱剂为0-10％甲醇/二氯甲烷)得化合物I-1(90mg,91％)，灰白色固体。1H NMR(800MHz,氘代二甲亚砜)δ10.51(s,1H),9.97(d,J＝7.1Hz,1H),7.03(d,J＝8.2Hz,1H),6.88(t,J＝7.7Hz,1H),6.78(s,1H),6.70(d,J＝8.1Hz,1H),6.48(dd,J＝8.2,2.5Hz,1H),6.43(d,J＝2.5Hz,1H),6.20(d,J＝7.5Hz,1H),3.96–3.86(m,2H),3.74-3.69(m,1H),3.09–3.00(m,2H),2.96–2.87(m,2H),2.76(t,J＝6.8Hz,2H),2.71–2.61(m,2H),2.40(t,J＝7.7Hz,4H),2.20–2.14(m,1H),2.03–1.88(m,1H),1.76–1.68(m,2H),1.65–1.60(m,2H)；13C NMR(201MHz,氘代二甲亚砜)δ170.40,157.75,140.00,139.26,134.17,128.46,123.05,117.70,116.56,115.74,107.57,106.08,103.24,101.80,98.96,66.72,55.71,55.00,53.69,50.62,43.43,30.79,26.26,25.87,24.03,20.32.HR-MS(ES,m/z):C26H31N4O2 +[M+H]+,计算值：431.2442；实测值:431.2440。
实施例2：7-(4-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物I-2)
步骤1：仿照实施例1步骤1的方法，以“7-羟基-喹啉-2(1H)-酮”和1,4-二溴丁烷为原料进行烷基化反应，制备中间体wha70(1.06g,38％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.79(d,J＝9.4Hz,1H),7.48(d,J＝8.4Hz,1H),6.87–6.83(m,2H),6.60(d,J＝9.3Hz,1H),4.11(t,J＝6.0Hz,2H),3.51(t,J＝6.6Hz,2H),2.12–2.07(m,2H),2.04–1.97(m,2H).HR-MS(ESI,m/z):C13H15BrNO2 +[M+H]+,计算值：296.0281；实测值:296.0220。
步骤2：仿照实施例1步骤2的方法，将中间体wha70与原料(A)进行烷基化反应，得到化合物I-2(60mg,61％)，制备HPLC纯化:tR＝18.5min(20-80％MeOH/H2O)，白色固体。1HNMR(800MHz,氘代甲醇)δ7.91(d,J＝9.4Hz,1H),7.61(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),6.92(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.89–6.84(m,3H),6.47(d,J＝9.4Hz,1H),6.40(d,J＝7.5Hz,1H),4.19(t,J＝5.8Hz,3H),3.79(t,J＝10.0Hz,2H),3.41–3.33(m,4H),3.19(dd,J＝15.2,3.9Hz,1H),3.14–3.06(m,2H),2.90(dd,J＝15.0,9.5Hz,1H),2.09–2.05(m,2H),2.00–1.96(m,2H)；13C NMR(201MHz,氘代二甲亚砜)δ162.35,160.31,140.68,140.08,139.97,134.18,129.32,123.06,118.61,117.70,116.57,113.46,110.81,106.06,103.25,98.97,98.73,67.01,55.65,54.95,53.67,50.59,43.41,26.25,25.76,20.25；HR-MS(ESI,m/z):C26H29N4O2 +[M+H]+,计算值：429.2285；实测值：429.2281。
化合物I-2手性拆分。
手性分析条件：手性柱大赛璐CHIRALCEL OD-H(ODH0CD-TC013)(大赛璐)，柱体积:0.46cm(直径)x 15cm(柱长)(5μm填料)；流动相：MeOH/二乙胺＝100/0.1(V/V/)；流速：1.0mL/min；波长：UV 214nm；温度：35℃；HPLC仪器：Shimadzu LC-20AD。peak1(前峰)tR＝5.805min；peak2(后峰)：tR＝7.548min。
手性制备条件：手性柱CHIRALCEL OD(大赛璐)，柱体积:5.0cm(直径)x 25cm(柱长)(10μm填料)；流动相：MeOH/二乙胺＝100/0.1(V/V/)；流速：30mL/min；波长：UV 214nm；温度：38℃。
拆分制备：消旋体化合物I-2(0.103g)。peak1(前峰)tR＝5.830min，得到0.048g，>98％ee；旋光值[α]D 25＝+50.33°(c＝0.1,MeOH),>98％ee(化合物为三氟乙酸盐)。peak2(后峰)tR＝7.60min，得到0.042g，>98％ee；旋光值[а]D 25＝-45.00°(c＝0.1,MeOH),>98％ee(化合物为三氟乙酸盐)。
实施例3：5-(4-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡唑[4,3,2-de]喹啉-8-基)丁氧基)苯并[d]噻唑(化合物I-3)
步骤1：仿照实施例1步骤1的方法，以“5-羟基-苯并[d]噻唑”和1,4-二溴丁烷为原料制备中间体wha72(1.23g,65％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ8.98(s,1H),7.80(d,J＝8.7Hz,1H),7.60(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.10(t,J＝6.1Hz,2H),3.51(t,J＝6.6Hz,2H),2.13–2.09(m,2H),2.04–1.97(m,2H).HR-MS(ESI,m/z):C11H13BrNOS+[M+H]+,计算值：285.9896；实测值：285.9894和287.9875。
步骤2：仿照实施例1步骤2的方法，将中间体wha72与原料(A)进行烷基化反应，得到化合物I-3(30mg,51％)，黄色固体。1H NMR(800MHz,氘代甲醇)δ9.18(s,1H),7.90(d,J＝8.8Hz,1H),7.59(d,J＝2.4Hz,1H),7.16(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.96(t,J＝7.8Hz,1H),6.78(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝1.6Hz,1H),6.29(d,J＝7.5Hz,1H),4.15–4.08(m,2H),3.80(d,J＝12.0Hz,1H),3.15–3.10(m,2H),3.09–3.05(m,1H),2.95(dd,J＝15.2,3.6Hz,1H),2.86–2.83(m,1H),2.79–2.76(m,1H),2.53(t,J＝4.8Hz,2H),2.37–2.34(m,1H),2.12(t,J＝10.9Hz,1H),1.92–1.85(m,2H),1.83–1.77(m,2H).13CNMR(201MHz,氘代氯仿)δ158.55,155.05,154.79,142.34,134.44,125.59,124.18,122.15,118.18,116.59,115.04,109.55,106.60,102.06,99.12,68.28,60.25,58.35,56.28,53.13,46.38,27.63,27.36,23.60.HR-MS(ESI,m/z):C24H27N4OS+[M+H]+,计算值：419.1900；实测值:419.1901。
实施例4：5-(4-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)丁氧基)-2-甲基苯并[d]噁唑(化合物I-4)
步骤1：仿照实施例1步骤1的方法，以“2-甲基-5-羟基-苯并[d]噻唑”和1,4-二溴丁烷为原料制备中间体whb35(0.15g,31％)，浅黄色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.14(d,J＝2.5Hz,1H),6.89(dd,J＝8.8,2.5Hz,1H),4.03(t,J＝6.1Hz,2H),3.50(t,J＝6.7Hz,2H),2.64(s,3H),2.12–2.06(m,2H),2.00–1.94(m,2H).13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ164.83,156.41,145.75,142.33,113.34,110.45,103.63,68.18,67.83,33.58,29.64,28.06,14.75.HR-MS(ESI,m/z):C12H15BrNO2 +[M+H]+,计算值：284.0281；实测值:284.0280和286.0281。
步骤2：仿照实施例1步骤2的方法，将中间体whb35与原料(A)进行烷基化反应，得到化合物I-4(41mg,43％)，灰白色固体。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ7.90(s,1H),7.33(d,J＝8.8Hz,1H),7.13(d,J＝1.3Hz,1H),7.07(t,J＝7.7Hz,1H),6.88(dd,J＝8.8,1.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.1,1.2Hz,1H),6.71(t,J＝1.8Hz,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),4.03(t,J＝6.2Hz,2H),3.80(d,J＝12.1Hz,1H),3.23(t,J＝11.0Hz,1H),3.11(d,J＝3.8Hz,2H),3.01–2.93(m,2H),2.81(dd,J＝13.8,11.0Hz,1H),2.60(d,J＝1.2Hz,3H),2.52(t,J＝7.6Hz,2H),2.41–2.34(m,1H),2.14(t,J＝10.9Hz,1H),1.88–1.85(m,2H),1.82–1.74(m,2H).13CNMR(201MHz,氘代氯仿)δ164.76,156.53,145.69,142.42,134.44,124.15,118.17,115.10,113.33,110.39,109.40,103.68,102.12,99.14,68.64,60.00,58.31,56.13,52.96,46.24,29.82,27.69,27.43,23.45,14.73.HR-MS(ESI,m/z):C25H29N4O2 +[M+H]+,计算值：417.2285；实测值：417.2289。
实施例5：6-(4-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)丁氧基)-3-甲基苯并[d]异噁唑(化合物I-5)
步骤1：仿照实施例1步骤1的方法，以“3-甲基-6-羟基-苯并[d]异噁唑”和1,4-二溴丁烷为原料制备中间体whb37(0.16g,42％)，浅黄色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.52(d,J＝8.6Hz,1H),7.00(d,J＝2.3Hz,1H),6.89(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),4.03(t,J＝6.1Hz,2H),3.50(t,J＝6.6Hz,2H),2.62(s,3H),2.11–2.07(m,2H),2.01–1.95(m,2H).13CNMR(201MHz,氘代氯仿)δ162.98,157.05,151.85,135.32,119.44,112.62,96.17,67.79,33.52,29.57,28.00,14.58.HR-MS(ESI,m/z):C12H15BrNO2 +[M+H]+,计算值：284.0281；实测值:284.0261和286.0241。
步骤2：仿照实施例1步骤2的方法，将中间体whb37与原料(A)进行烷基化反应，得到化合物I-5(58mg,60％)，灰白色固体。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ8.03(s,1H),7.49(d,J＝8.7Hz,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(d,J＝2.5Hz,1H),6.89(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.77(d,J＝8.1Hz,1H),6.69(s,1H),6.32(d,J＝7.6Hz,1H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),3.79(d,J＝12.0Hz,1H),3.21(t,J＝10.8Hz,1H),3.09–3.06(m,2H),2.98–2.90(m,2H),2.81(dd,J＝15.4,10.9Hz,1H),2.58(s,3H),2.52–2.46(m,2H),2.34(t,J＝11.7Hz,1H),2.11(t,J＝10.9Hz,1H),1.91–1.82(m,2H),1.79–1.73(m,2H).13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ162.87,157.17,151.85,142.22,135.21,134.41,124.09,119.37,118.15,115.09,112.65,109.35,102.12,99.07,96.13,68.58,60.10,58.25,56.19,53.01,46.28,27.69,27.34,23.43,14.53.HR-MS(ESI,m/z):C25H29N4O2 +[M+H]+,计算值：417.2285；实测值:417.2290。
实施例6：8-(4-((2,3-二氢苯并呋喃-6-基)氧基)丁基)-6,6a,7,8,9,10-六氢-4H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉(化合物I-6)
步骤1：仿照实施例1步骤1的方法，以“6-羟基-2,3-二氢苯并呋喃”和1,4-二溴丁烷为原料制备中间体whb53(0.29g,81％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.05(d,J＝7.9Hz,1H),6.39–6.35(m,2H),4.57(t,J＝8.6Hz,2H),3.95(t,J＝6.1Hz,2H),3.48(t,J＝6.7Hz,2H),3.13(t,J＝8.6Hz,2H),2.08–2.02(m,2H),1.95–1.89(m,2H).13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ161.44,159.64,124.93,119.03,106.53,96.87,72.16,67.24,33.65,29.64,29.22,28.14。
步骤2：仿照实施例1步骤2的方法，将中间体wha53与原料(A)进行烷基化反应，得到化合物I-6(30mg,32％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.82(s,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),7.06–7.01(m,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(s,1H),6.40–6.37(m,2H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),4.56(t,J＝8.6Hz,2H),3.96(t,J＝6.2Hz,2H),3.82–3.78(m,1H),3.23–3.16(m,1H),3.15–3.10(m,2H),3.11–3.06(m,2H),3.00–2.95(m,2H),2.82(dd,J＝15.3,10.8Hz,1H),2.51–2.46(m,2H),2.39–2.31(m,1H),2.14–2.07(m,1H),1.85–1.80(m,2H),1.79–1.71(m,2H).13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ161.41,159.77,134.44,124.90,124.18,118.85,118.17,115.09,109.46,106.60,102.11,99.16,96.90,72.13,68.06,59.98,58.30,56.12,52.95,46.23,29.21,27.69,27.40,23.40.HR-MS(ESI，m/z):C25H30N3O2 +[M+H]+,计算值：404.2333；实测值：404.2330。
实施例7：7-(3-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)丙氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物I-7)
步骤1：仿照实施例1步骤1的方法，以“7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮”和1,3-二溴丙烷为原料制备中间体whb71(2.85g,81％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ8.94(s,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.54(dd,J＝7.9,2.4Hz,1H),6.41(d,J＝2.4Hz,1H),4.07(t,J＝5.8Hz,2H),3.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.90(t,J＝8.7Hz,2H),2.63(t,J＝8.7Hz,2H),2.31–2.28(m,2H).HR-MS(ESI，m/z):C12H15BrNO2 +[M+H]+,实测值：284.0281，计算值:284.0273和286.0255。
步骤2：仿照实施例1步骤2的方法，将中间体whb71与原料(A)进行烷基化反应，得到化合物I-7(60mg,63％)，灰白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.95(s,1H),7.89(s,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝8.3Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(s,1H),6.54(dd,J＝8.3,2.4Hz,1H),6.34(d,J＝7.6Hz,1H),6.32(d,J＝2.4Hz,1H),4.02(t,J＝6.3Hz,2H),3.81(d,J＝11.8Hz,1H),3.22(t,J＝9.7Hz,1H),3.12–3.07(m,2H),3.02–2.93(m,2H),2.89(t,J＝7.5Hz,2H),2.83(dd,J＝15.2,11.0Hz,1H),2.39(t,J＝11.6Hz,1H),2.16(t,J＝10.56Hz,1H),2.05–2.01(m,2H),1.81-1.67(m,4H).13C NMR(201MHz,氘代二甲亚砜)δ170.31,157.88,141.95,139.21,134.02,128.42,122.97,117.86,115.56,107.66,102.07,101.69,98.01,65.86,59.55,56.06,54.40,52.51,45.91,30.76,27.09,26.17,24.00.HR-MS(ESI，m/z):C25H29N4O2 +[M+H]+,计算值：417.2285；实测值:417.2284。
实施例8：7-(3-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)丙氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物I-8)
步骤1：仿照实施例1步骤1的方法，以“7-羟基-喹啉-2(1H)-酮”和1,3-二溴丙烷为原料制备中间体whb73(1.36g,39％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ12.45(s,1H),7.74(d,J＝9.3Hz,1H),7.46(d,J＝8.6Hz,1H),6.88(d,J＝2.3Hz,1H),6.82(dd,J＝8.0and2.4Hz,1H),6.57(d,J＝9.4Hz,1H),4.21(t,J＝5.7Hz,2H),3.62(t,J＝6.5Hz,2H),2.37–2.34(m,2H).HR-MS(ESI，m/z):C12H13BrNO2 +[M+H]+,计算值：282.0124；实测值：282.0128和284.0109。
步骤2：仿照实施例1步骤2的方法，将中间体whb73与原料(A)进行烷基化反应，得到化合物I-8(0.10g,51％)，白色固体。1H NMR(600MHz,氘代甲醇)δ7.91(d,J＝9.4Hz,1H),7.62(d,J＝8.7Hz,1H),7.07–7.01(m,1H),6.94(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.91–6.85(m,3H),6.48(d,J＝9.4Hz,1H),6.42(d,J＝7.6Hz,1H),4.26(t,J＝5.7Hz,2H),3.88–3.82(m,2H),3.52–3.46(m,2H),3.42–3.38(dd,J＝12.6,3.5Hz,1H),3.24–3.08(m,3H),2.92(dd,J＝15.3,9.6Hz,1H),2.41–2.36(m,2H),2.07–2.03(m,1H),1.62(t,J＝7.4Hz,1H).13C NMR(201MHz,氘代二甲亚砜)δ162.32,160.03,140.63,140.05,134.16,129.37,123.05,118.78,117.70,116.56,113.60,110.58,106.08,103.23,98.90,65.09,53.78,53.50,50.77,48.62,43.51,26.29,23.44.HR-MS(ESI，m/z):C25H27N4O2 +[M+H]+,计算值：415.2129；实测值：415.2129。
实施例9：8-(3-(苯并[d][1,3]二氧杂环戊烯-5-基氧基)丙基)-6,6a,7,8,9,10-六氢-4H-吡嗪[1,2-a]吡咯并[4,3,2-de]喹啉(化合物I-9)
步骤1：仿照实施例1步骤1的方法，以芝麻酚(CAS#533-31-3)和1,3-二溴丙烷为原料，制备得到中间体whb74(1.67g,45％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ6.70(d,J＝8.5Hz,1H),6.49(d,J＝2.5Hz,1H),6.33(dd,J＝8.5,2.5Hz,1H),5.91(s,2H),4.02(t,J＝5.8Hz,2H),3.59(t,J＝6.4Hz,2H),2.29–2.26(m,2H)。
步骤2：仿照实施例1步骤2的方法，将中间体whb74和原料(A)进行烷基化反应，制备得到化合物I-9(20mg,22％)，灰白色固体。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ7.87(s,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.72–6.67(m,2H),6.50(d,J＝2.4Hz,1H),6.37–6.30(m,2H),5.90(s,2H),3.97(t,J＝6.3Hz,2H),3.80(d,J＝11.9Hz,1H),3.21(t,J＝10.7Hz,1H),3.08–3.07(m,2H),3.02–2.89(m,2H),2.82(dd,J＝15.3,11.0Hz,1H),2.59(t,J＝7.4Hz,2H),2.37(t,J＝11.7Hz,1H),2.14(t,J＝10.8Hz,1H),2.05–1.96(m,2H).13C NMR(201MHz,氘代二甲亚砜)δ154.09,147.91,141.95,141.01,134.01,122.96,117.85,115.54,108.02,107.65,105.72,102.05,100.92,97.99,97.82,66.64,59.54,56.05,54.40,52.50,45.91,27.09,26.22.HR-MS(ESI，m/z):C23H26N3O3 +[M+H]+,计算值：392.1969；实测值：392.1970。
实施例10：3-(4-(2-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)乙基)反式环己烷基)-1,1-二甲基脲(化合物I-10)
步骤1:圆底烧瓶中加入2-(4-((叔丁氧基羰基)氨基)反式环己基)乙酸(2.0g,7.77mmol)，溶剂DMF(15mL)，然后依次加入Cs2CO3(7.6g,23.3mmol)和溴化苄BnBr(5.32g,11.7mmol)，室温下搅拌过夜。反应结束后过滤，滤液浓缩后残余物柱层析纯化(洗脱剂为含0-20％甲醇的二氯甲烷)，得到目标化合物whb52(2.36g，收率87％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.39–7.30(m,5H),5.11(s,2H),4.36(s,1H),3.36(s,1H),2.24(d,J＝6.7Hz,2H),2.00–1.96(m,2H),1.79–1.72(m,3H),1.43(s,9H),1.14–1.04(m,4H).HR-MS(ESI，m/z):C20H29NO4Na+[M+Na]+,计算值：370.1989；实测值：370.1989(M+Na)。
步骤2：将上一步whb52(0.16g,0.46mmol)溶于二氯甲烷(3mL)，加入三氟乙酸(1.5mL)，室温下搅拌3小时。减压浓缩，残余物溶于THF(5mL),然后依次加入Et3N(1mL)和二甲基氨基甲酰氯(54mg,0.5mmol)。反应体系在室温下搅拌过夜。反应结束后，除去溶剂，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为含0-20％甲醇的二氯甲烷)，得到目标化合物whb54(0.78g,83％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.38–7.30(m,5H),5.11(s,2H),3.60–3.55(m,1H),2.88(s,6H),2.26(d,J＝6.7Hz,2H),2.04–1.99(m,2H),1.80–1.76(m,3H),1.17–1.09(m,4H).13C NMR(151MHz,氘代氯仿)δ172.80,157.86,136.07,128.59,128.23,128.19,66.12,49.49,41.47,36.19,34.23,33.69,31.76.HR-MS(ESI，m/z):C18H27N2O3 +[M+H]+,计算值：319.2016；实测值：319.2201。
步骤3:将whb54(0.78g，2.45mmol)溶于THF(20mL),氩气(Ar)保护下降温至-10℃。然后加入DABAL-H(14.7mL,1M)。然后反应体系0℃下继续搅拌5小时。反应结束后，用饱和酒石酸钠钾溶液(5mL)淬灭。除去溶剂后，硅胶柱层析纯化(洗脱剂为含0-20％甲醇的二氯甲烷)得到whb59(0.50g,收率95％)，白色固体。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ4.27(d,J＝7.7Hz,1H),3.65(t,J＝6.7Hz,2H),3.59-3.52(m,1H),2.88(s,6H),2.00(d,J＝10.6Hz,2H),1.81–1.75(m,2H),1.49–1.46(m,2H),1.40-1.34(m,1H),1.15–1.01(m,4H).HR-MS(ESI，m/z):C11H23N2O2 +[M+H]+,计算值：215.1754；实测值:215.1983。
步骤4：将whb59(0.65g,3.04mmol)和CBr4(1.5g,4.56mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，冰水浴冷却搅拌。加入PPh3(1.2g,4.56mmol)，然后移至室温搅拌4小时。减压蒸除溶剂，残余物硅胶柱层析纯化(流动相为含0-3％甲醇的二氯甲烷)，得whb60(0.25g,38％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ4.16–4.00(m,1H),3.61–3.57(m,1H),3.43(t,J＝7.0Hz,1H),2.88(s,6H),2.03(d,J＝10.0,Hz,2H),1.80–1.74(m,4H),1.47-1.43(m,1H),1.14–1.03(m,4H).HR-MS(ESI，m/z):C11H22BrN2O+[M+H]+,计算值：277.0910；实测值:277.0924和279.0925。
步骤5：实验方法同实施例1步骤2，以whb60和原料(A)进行烷基化反应，制备得到化合物I-10(0.18g,95％)，灰白色固体。1H NMR(800MHz，氘代氯仿)δ7.93(s,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(t,J＝1.7Hz,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),4.12(d,J＝7.6Hz,1H),3.79(d,J＝11.7,2.7Hz,1H),3.61–3.56(m,1H),3.21(s,1H),3.07(d,J＝10.2Hz,2H),2.97(dd,J＝15.2,3.7Hz,1H),2.93(t,J＝11.8Hz,1H),2.88(s,6H),2.84–2.78(m,1H),2.43(t,J＝7.9Hz,2H),2.32(t,J＝10.9Hz,1H),2.09(t,J＝10.8Hz,1H),2.04–1.99(m,2H),1.81–1.75(m,2H),1.49–1.46(m,2H),1.29–1.24(m,1H),1.14–1.04(m,3H).13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ157.97,142.19,134.40,123.92,118.14,115.13,109.19,102.14,98.90,65.92,60.19,56.70,56.18,53.11,49.93,46.26,40.99,36.22,35.70,34.05,33.80,32.14,27.70,15.34.HR-MS(ESI，m/z):C24H36N5O+[M+H]+,计算值：410.2914,实测值:410.2914。
化合物I-10的手性拆分
手性分析条件：手性柱CHIRALPAK IG(大赛璐)，柱体积:0.46cm(直径)x 15cm(柱长)(5μm粒径填料)；流动相：甲醇/乙腈/二乙胺＝80/20/0.1(V/V/V)；流速：1.0mL/min；波长：UV 210nm；温度：25℃；HPLC仪器：Shimadzu LC-2010BJ。peak1(前峰)tR＝3.113min；peak2(后峰)：tR＝4.622min。
手性制备条件：手性柱CHIRALPAK IG(大赛璐)，柱体积:2.5cm(直径)x 25cm(柱长)(10μm粒径填料)；流动相：甲醇/乙腈/二乙胺＝80/20/0.1(V/V/V)；流速：1.0mL/min；波长：UV 210nm；温度：25℃；HPLC仪器：Shimadzu LC-2010BJ。peak1(前峰)tR＝3.113min；peak2(后峰)：tR＝4.622min。
手性拆分：消旋体化合物I-10(1.20g)，(-)-I-10为前峰(peak1)，tR＝3.057min，得到0.566g，>99％ee，旋光[α]D 25＝-56.67°(c＝0.1,CHCl3)；(+)-I-10为后峰(peak2)，tR＝4.512min，得到0.599g，>99％ee，旋光[α]D 25＝+50.33°(c＝0.1,CHCl3)。
合成pNs-(+)-I-10并确定其手性构型：
步骤：将(+)-I-10(23mg，0.056mmol)溶于DMF(3mL)，然后依次加入叔丁醇钾(13mg，0.116mmol)和对硝基苯磺酰氯(14mg,0.063mmol)，反应液在室温下搅拌一小时。反应结束后，加入水，然后用二氯甲烷溶剂萃取三次，合并有机相并浓缩。浓缩得到的粗产物用快速硅胶柱层析纯化(洗脱剂为0-10％甲醇/二氯甲烷)得到橙黄色固体pNs-(+)-I-10(20mg，产率60％)。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ8.27–8.23(m,2H),8.05–8.01(m,2H),7.32(d,J＝8.2Hz,1H),7.22(t,J＝8.0Hz,1H),7.01(d,J＝1.9Hz,1H),6.50(d,J＝7.9Hz,1H),4.10(d,J＝7.6Hz,1H),3.71-3.68(m,1H),3.60-3.55(m,1H),3.16-3.12(m,1H),3.07-3.04(m,2H),2.90-2.88(m,7H),2.69-2.65(m,1H),2.44-2.40(m,2H),2.28-2.25(m,1H),2.11–1.96(m,3H),1.78-1.75(m,2H),1.47-1.42(m,2H),1.33–1.27(m,1H),1.13–1.03(m,4H).HR-MS(ESI,m/z):C30H39N6O5S+[M+H]+，计算值：595.2697；实测值：595.2663。旋光值[α]D 25＝+47.67°(c＝0.1,CDCl3)。
如式pNs-(+)-I-10所示的化合物的单晶制备
通过挥发法培养单晶：称取10mg化合物pNs-(+)-I-10产物于1mL氯仿中，再加入10mL石油醚。将试管放置在室温下缓慢挥发结晶，即可。
检测方法X-射线单晶衍射
经检测，式pNs-(+)-I-10所示的化合物的晶系属于三斜晶系，P1空间群，晶胞参数为
α＝90.15°，β＝99.368°，γ＝90.25°，晶胞内不对称单位数Z为2；其X-射线单晶衍射如图1所示。
由X-射线单晶衍射的表征结果可以确定化合物pNs-(+)-I-10的构型为
从而可以推导出(+)-I-10化合物的构型为
相应地，(-)-I-10化合物的构型为
实施例11：N-(4-(2-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)乙基)反式环己基)四氢吡咯-1-甲酰胺(化合物I-11)
步骤1：以whb52为原料，仿照实施例10步骤2的方法，以“四氢吡咯-1-甲酰氯”替换“二甲基氨基甲酰氯”，可制备得到中间体whb77(0.54g,87％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.39–7.30(m,5H),5.11(s,2H),3.95(br,1H),3.61-3.56(m,1H),3.31–3.29(m,4H),2.25(d,J＝6.8Hz,2H),2.06–2.00(m,2H),1.91–1.87(m,4H),1.65-1.59(m,2H),1.17–1.07(m,4H)。
步骤2：仿照实施例10步骤3的方法，将whb77转化为whb81(0.36g,96％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ3.69(t,J＝6.7Hz,2H),3.63-3.59(m,1H),3.34–3.32(d,J＝6.4Hz,4H),2.06–2.01(m,2H),1.93–1.88(m,4H),1.82–1.77(m,2H),1.50–1.47(m,2H),1.40–1.36(m,1H),1.15–1.05(m,4H).HR-MS(ESI，m/z):C13H25N2O2 +[M+H]+,计算值：241.1911；实测值:241.1945.
步骤3：仿照实施例10步骤4的方法，将中间体whb81转化为whb87(0.34g，收率76％)，白色固体。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ3.99–3.93(m,1H),3.63–3.58(m,1H),3.44(t,J＝7.0Hz,2H),3.32–3.29(m,4H),2.08–2.01(m,2H),1.93–1.85(m,3H),1.83–1.73(m,4H),1.50–1.40(m,1H),1.17–1.02(m,4H).HR-MS(ESI，m/z):C13H24BrN2O+[M+H]+,计算值：303.1067；实测值:303.1073and305.1080。
步骤4：仿照实施例10步骤5的方法，将whb87与原料(A)进行烷基化反应，得到目标化合物I-11(50mg,50％)，灰白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.97(d,J＝4.7Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(d,J＝1.8Hz,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),3.95(d,J＝7.8Hz,1H),3.79(d,J＝11.9Hz,1H),3.63–3.58(m,1H),3.32–3.29(m,4H),3.22(t,J＝10.24Hz,1H),3.10–3.06(m,2H),2.98(dd,J＝15.3,3.8Hz,1H),2.94(d,J＝11.9Hz,1H),2.82(dd,J＝15.3,10.9Hz,1H),2.44(t,J＝7.9Hz,2H),2.36–2.30(m,1H),2.10(t,J＝10.8Hz,1H),2.05–2.01(m,2H),1.92–1.85(m,3H),1.80–1.75(m,2H),1.51–1.44(m,2H),1.29–1.24(m,1H),1.13–1.05(m,4H).13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ156.13,141.91,134.14,123.77,117.87,114.85,114.83,109.04,101.83,98.74,98.72,59.86,56.45,55.87,52.82,49.30,45.97,45.29,35.45,33.93,33.52,31.91,27.42,25.37.HR-MS(ESI，m/z):C26H38N5O+[M+H]+,计算值：436.3071；实测值：436.3072.
实施例12：N-(4-(2-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)乙基)反式环己基)哌啶-1-甲酰胺(化合物I-12)
步骤1：仿照实施例10步骤2的方法，以“哌啶-1-甲酰氯”替换“二甲基氨基甲酰氯”，可制备得到中间体whb80，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ4.28–4.17(m,1H),4.12(q,J＝7.1Hz,2H),3.62–3.56(m,1H),3.31–3.27(m,4H),2.19(d,J＝7.0Hz,2H),2.02(m,2H),1.80–1.77(m,2H),1.59–1.57(m,2H),1.56–1.53(m,4H),1.25(t,J＝7.1Hz,3H),1.15–1.08(m,4H).HR-MS(ESI，m/z):C16H29N2O3 +[M+H]+,计算值：297.2173；实测值:297.2373。
步骤2：仿照实施例11步骤3的方法，将whb80转化为whb86，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ4.27(s,1H),3.69(t,J＝6.6Hz,2H),3.59(s,1H),3.31–3.27(m,4H),2.02(dd,J＝7.0,3.7Hz,2H),1.81–1.75(m,2H),1.59-1.53(m,6H),1.48(q,J＝6.7Hz,2H),1.40–1.36(m,1H),1.12–1.04(m,4H).HR-MS(ESI，m/z):C14H27N2O2 +[M+H]+,计算值：255.2067；实测值:255.2057。
步骤3：仿照实施例10步骤4的方法，将中间体whb86转化为whb89(收率80％)，白色固体。1H NMR(600MHz,氘代氯仿)δ4.25(s,1H),3.59(s,1H),3.44(t,J＝7.0Hz,2H),3.32–3.27(m,4H),2.04–2.02(m,2H),1.78–1.75(m,4H),1.62–1.50(m,5H),1.48–1.43(m,1H),1.17–1.00(m,4H).HR-MS(ESI，m/z):C14H26BrN2O+[M+H]+,计算值：317.1223；实测值：317.1260和319.1141。
步骤4：仿照实施例10步骤5的方法，将whb89与原料(A)进行烷基化反应，得到目标化合物I-12(62mg,98％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.91(s,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(t,J＝1.8Hz,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),4.20(d,J＝7.5Hz,1H),3.79(d,J＝11.9Hz,1H),3.61–3.57(m,1H),3.29(t,J＝5.5Hz,4H),3.22(s,1H),3.07(d,J＝10.9Hz,2H),2.98(dd,J＝15.2,3.8Hz,1H),2.94(d,J＝12.0Hz,1H),2.82(dd,J＝15.3,11.0Hz,1H),2.44(t,J＝8.0Hz,2H),2.33(t,J＝11.6Hz,1H),2.09(t,J＝10.8Hz,1H),2.04–1.99(m,2H),1.79(d,J＝12.3Hz,2H),1.61–1.54(m,5H),1.49–1.46(m,2H),1.29–1.23(m,1H),1.14–1.03(m,4H).13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ156.97,141.98,134.13,123.79,117.86,114.77,109.13,101.78,98.74,65.67,59.95,56.46,55.91,52.87,49.61,49.50,46.01,44.66,40.82,35.49,33.77,33.60,31.90,27.43,25.39,24.25.HR-MS(ESI，m/z)：C27H40N5O+[M+H]+,计算值：450.3227；实测值：450.3227。
实施例13：N-(4-(2-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)乙基)反式环己基)-1H-吲哚-2-甲酰胺(化合物I-13)
步骤1：圆底烧瓶中加入将2-(4-氨基反式环己基)乙酸甲酯(0.19g,1.02mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，然后加入HATU(0.505g,1.33mmol)，DIPEA(1mL)和1H-吲哚-2-羧酸(0.214g,1.33mmol)，反应体系在室温下搅拌过夜。减压蒸除溶剂，残余物硅胶柱层析纯化(洗脱剂为含40-50％乙酸乙酯的石油醚)，得中间体whb108(0.30g,90％)，白色固体。1HNMR(800MHz,氘代氯仿)δ9.41(d,J＝62.1Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.2Hz,1H),7.28(d,J＝8.3Hz,1H),7.13(t,J＝7.4Hz,1H),6.85(d,J＝4.9Hz,1H),6.16(d,J＝33.4Hz,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.98–3.93(m,1H),2.24(dd,J＝13.8,7.0Hz,2H),2.12(d,J＝13.4Hz,2H),1.86(d,J＝13.4Hz,2H),1.83–1.79(m,1H),1.31(q,J＝12.8Hz,2H),1.26(t,J＝7.2Hz,3H),1.21–1.17(q,J＝12.8Hz,2H).HR-MS(ESI，m/z):C19H25N2O3 +[M+H]+,计算值：329.1860；实测值：329.1795。
步骤2：仿照实施例10步骤3中所述方法，将中间体whb108还原得到中间体whb149(80mg,47％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ9.23(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.3Hz,1H),7.28(t,J＝8.2Hz,1H),7.14(t,J＝7.8Hz,1H),6.82–6.79(m,1H),3.97–3.93(m,1H),3.72(t,J＝6.6Hz,2H),2.15–2.10(m,2H),1.89–1.83(m,2H),1.54–1.51(m,2H),1.49–1.43(m,1H),1.31–1.23(m,2H),1.18–1.13(m,2H).HR-MS(ESI，m/z):C17H23N2O2 +[M+H]+,计算值：287.1754；实测值：287.1752。
步骤3：仿照实施例10步骤4的方法，将醇类中间体whb149转化为溴代物whb150(0.11g,45％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ9.31(s,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),7.43(d,J＝8.4Hz,1H),7.31–7.27(m,1H),7.13(t,J＝7.12Hz,1H),6.84(d,J＝2.2Hz,1H),6.10(d,J＝8.2Hz,1H),3.97–3.91(m,1H),3.46(t,J＝7.0Hz,2H),2.13(d,J＝13.4Hz,2H),1.88–1.83(m,2H),1.81(q,J＝6.9Hz,2H),1.55–1.51(m,1H),1.33–1.29(m,2H),1.16–1.11(m,2H).HR-MS(ESI，m/z):C17H22BrN2O+[M+H]+,计算值：349.0910；实测值：349.0901和351.0884。
步骤4：仿照实施例10步骤5的方法，将whb150与原料(A)进行烷基化反应，得化合物I-13(33mg,收率30％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ9.16(s,1H),7.83(s,1H),7.64(dd,J＝8.0,1.1Hz,1H),7.43(dd,J＝8.3,1.1Hz,1H),7.28(dd,J＝8.2,7.0Hz,1H),7.14(dd,J＝8.0,7.0Hz,1H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),6.82–6.79(m,2H),6.73(d,J＝1.9Hz,1H),6.34(d,J＝7.6Hz,1H),5.95(d,J＝8.2Hz,1H),3.97–3.93(m,1H),3.82–3.78(m,1H),3.21(s,1H),3.08(d,J＝10.8Hz,2H),2.98(dd,J＝15.2,3.8Hz,1H),2.94(t,J＝11.8Hz,1H),2.83(dd,J＝15.2,11.1Hz,1H),2.46(t,J＝7.9Hz,2H),2.35–2.30(m,1H),2.16–2.06(m,3H),1.87(d,J＝11.96Hz,2H),1.52–1.50(m,2H),1.36–1.32(m,1H),1.29–1.24(m,2H),1.20–1.14(m,2H).13C NMR(201MHz,氘代二甲亚砜)δ160.22,141.98,136.35,134.02,132.02,127.10,123.11,122.97,121.39,119.61,117.86,115.54,112.26,107.69,102.46,102.05,98.00,59.62,56.07,55.75,52.55,48.21,45.92,34.90,33.46,32.35,31.74,27.12.HR-MS(ESI，m/z):C30H36N5O+[M+H]+,计算值：482.2914；实测值：482.2918。
实施例14：N-(4-(2-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)乙基)反式环己基)苯甲酰胺(化合物I-14)
步骤1：以“2-(4-((叔丁氧羰基氨基反式环己基)乙酸乙酯”为原料，仿照实施例10步骤2的方法，以“苯甲酰氯”替换“二甲基氨基甲酰氯”，得到中间体whb104(0.20g,收率69％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.74(d,J＝7.6Hz,2H),7.49(t,J＝7.4Hz,1H),7.42(t,J＝7.5Hz,2H),5.95–5.91(br,1H),4.14(q,J＝7.1Hz,2H),3.96–3.91(m,1H),2.23(dd,J＝13.9,7.0Hz,2H),2.11(d,J＝12.2Hz,2H),1.85(d,J＝13.3Hz,2H),1.82–1.77(m,1H),1.30–1.23(m,5H),1.21–1.16(m,2H).HR-MS(ESI，m/z):C17H24NO3 +[M+H]+,计算值：290.1751；实测值：290.1748和312.1526(M+23Na)。
步骤2：仿照实施例10步骤3中所述方法，将中间体whb104还原得到中间体whb156(0.11g,收率65％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.77–7.73(m,2H),7.51–7.46(m,1H),7.45–7.40(m,2H),5.89(d,J＝8.1Hz,1H),3.96–3.91(m,1H),3.71(t,J＝6.8Hz,2H),2.14–2.09(m,2H),1.87–1.83(m,2H),1.53–1.50(m,2H),1.47–1.42(m,1H),1.28–1.20(m,2H),1.18–1.11(m,2H).HR-MS(ESI，m/z)：C15H22NO2 +[M+H]+,计算值：248.1645；实测值：248.1772。
步骤3：仿照实施例10步骤4的方法，将醇类中间体whb156转化为溴代物whb158(78mg,57％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.76–7.73(m,2H),7.51–7.47(m,1H),7.43(dd,J＝8.3,7.1Hz,2H),5.89(d,J＝8.1Hz,1H),3.97–3.90(m,1H),3.46(t,J＝7.0Hz,2H),2.13(d,J＝13.2Hz,2H),1.87–1.82(m,2H),1.81–1.79(m,2H),1.54–1.48(m,1H),1.27–1.22(m,2H),1.16–1.11(m,2H).HR-MS(ESI，m/z)：C15H21BrNO+[M+H]+,计算值：310.0801；实测值：310.0792和312.0772。
步骤4：仿照实施例10步骤5的方法，将whb158与原料(A)进行烷基化反应，得目标化合物I-14(30mg,收率32％)，黄色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.84(s,1H),7.76–7.73(m,2H),7.52–7.46(m,1H),7.43(dd,J＝8.3,7.1Hz,2H),7.08(t,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.73(d,J＝1.9Hz,1H),6.34(d,J＝7.5Hz,1H),5.89(d,J＝8.1Hz,1H),3.97–3.92(m,1H),3.81(d,J＝11.7Hz,1H),3.25–3.21(m,1H),3.08(d,J＝10.9Hz,2H),2.99–2.93(m,2H),2.83(dd,J＝15.3,11.0Hz,1H),2.48–2.44(s,2H),2.36–2.32(m,1H),2.12(dd,J＝12.1,3.8Hz,3H),1.85(d,J＝12.8Hz,2H),1.53–1.50(m,2H),1.37–1.30(m,1H),1.26–1.13(m,4H).13C NMR(201MHz,氘代二甲亚砜)δ165.87,142.44,135.36,134.48,131.38,128.59,127.71,123.43,118.32,116.02,108.13,102.53,98.47,56.51,56.20,53.01,49.04,46.36,40.91,35.37,33.88,32.65,32.23,27.58.HR-MS(ESI，m/z):C28H35N4O+[M+H]+,计算值：443.2805；实测值：443.2807。
实施例15：N-(4-(2-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)乙基)环己基)苯基磺酰胺(化合物I-15)
步骤1：以“2-(4-((叔丁氧羰基氨基反式环己基)乙酸乙酯”为原料，仿照实施例10步骤2的方法，以“苯磺酰氯”替换“二甲基氨基甲酰氯”，得到中间体whb105(0.30g,收率89％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.88(d,J＝7.7Hz,2H),7.57(t,J＝7.4Hz,1H),7.51(t,J＝7.6Hz,2H),4.51(br,1H),4.09(q,J＝7.1Hz,2H),3.1–3.07(m,1H),2.14(dd,J＝14.4,6.9Hz,2H),1.83(d,J＝13.3Hz,2H),1.72(d,J＝13.6Hz,2H),1.69–1.65(m,1H),1.23(t,J＝7.1Hz,3H),1.20–1.15(m,2H),1.00–0.96(m,2H).HR-MS(ESI，m/z):[C16H23NO4S+Na]+[M+Na]+,计算值：348.1240；实测值：348.1245。
步骤2：仿照实施例10步骤3中所述方法，将中间体whb105还原得到中间体whb155(0.22g,87％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.90–7.86(m,2H),7.59–7.55(m,1H),7.51(dd,J＝8.4,7.1Hz,2H),4.34(s,NH,1H),3.64(t,J＝6.6Hz,2H),3.11–3.06(m,1H),1.86–1.82(m,2H),1.72(d,J＝13.2Hz,2H),1.42(q,J＝6.7Hz,2H),1.36–1.28(m,1H),1.16–1.11(m,2H),0.96–0.90(m,2H).HR-MS(ESI，m/z):C14H22NO3S+[M+H]+,计算值：284.1315；实测值：284.1332。
步骤3：仿照实施例10步骤4的方法，将醇类中间体whb155转化为溴代物whb159(0.10g,37％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.90–7.86(m,2H),7.59–7.55(m,1H),7.53–7.49(m,2H),4.38(br,1H),3.38(t,J＝7.0Hz,2H),3.12–3.07(m,1H),1.88–1.82(m,2H),1.74–1.68(m,4H),1.43–1.35(m,1H),1.19–1.12(m,2H),0.96–0.86(m,2H).HR-MS(ESI，m/z):C14H21BrNO2S+[M+H]+,计算值：346.0471；实测值：346.0457和348.0435。
步骤4：仿照实施例10步骤5的方法，将whb159与原料(A)进行烷基化反应，得目标化合物I-15(40mg,98％)，淡黄色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.90–7.86(m,2H),7.83(s,1H),7.59–7.55(m,1H),7.51(dd,J＝8.3,7.1Hz,2H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(s,1H),6.32(d,J＝7.6Hz,1H),4.28(d,J＝7.6Hz,1H),3.80–3.77(s,1H),3.23–3.16(m,1H),3.12–3.08(m,1H),3.06–3.01(m,2H),2.97(d,J＝15.0Hz,1H),2.80(dd,J＝15.3,10.6Hz,1H),2.43-2.36(s,2H),2.31(s,1H),2.08-2.04(s,1H),1.84(d,J＝12.8Hz,3H),1.73(d,J＝13.4Hz,2H),1.45-1.39(m,2H),1.23-1.19(m,1H),1.17–1.09(m,2H),0.99–0.92(m,2H).13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ142.12,141.61,141.59,134.37,132.46,129.10,126.89,123.98,118.12,115.15,109.17,102.19,99.00,60.04,56.50,56.09,53.20,52.98,46.17,40.89,35.08,33.88,33.48,31.90,27.65.HR-MS(ESI,m/z)：C27H35N4O2S+[M+H]+,计算值：479.2475；实测值：479.2487。
实施例16：3-(4-((4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)甲基)反式环己基)-1,1-二甲基脲(化合物I-16)
步骤1：(4-(羟甲基)反式环己基)氨基甲酸叔丁酯(0.23g,1mmol)溶于DMF(5mL)中,然后依次加入三乙胺(1mL)和4-硝基苯磺酰氯(0.27g,1.2mmol)，反应体系在室温下搅拌过夜。反应结束后，减压浓缩，残余物硅胶柱层析纯化(洗脱剂为含0-10％甲醇的二氯甲烷)，得到中间体whb132(0.12g,29％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ8.43–8.38(m,2H),8.12–8.08(m,2H),3.93(d,J＝6.5Hz,2H),3.42–3.29(m,1H),2.06–2.00(m,2H),1.78-1.76(m,2H),1.70–1.65(m,1H),1.43(s,9H),1.17–1.07(m,4H).HR-MS(ESI,m/z):C18H26N2O7SNa+[M+Na]+,计算值：437.1358；实测值:437.1323。
步骤2：将中间体whb132(0.12g,0.29mmol)溶于二氯甲烷(3mL)中,加入三氟乙酸(1.5mL)，室温下搅拌3小时。反应结束后，减压浓缩，残余物溶于四氢呋喃(5mL)，然后加入三乙胺(2mL)和二甲氨基甲酰氯(37mg,0.35mmol)，反应体系在室温下搅拌过夜。反应结束后，减压浓缩，残余物硅胶柱层析纯化(洗脱剂为含10-20％甲醇的二氯甲烷)，得到中间体whb133(30mg,27％)，白色固体。1H NMR(800MHz,氘代二甲亚砜)δ8.48–8.43(m,2H),8.21–8.17(m,2H),5.86(d,J＝7.8Hz,1H),3.98(d,J＝6.4Hz,2H),3.29–3.25(m,1H),2.73(s,6H),1.76–1.71(m,2H),1.66–1.60(m,2H),1.57–1.51(m,1H),1.17–1.12(m,2H),0.97–0.92(m,2H)。HR-MS(ESI，m/z)：C16H24N3O6S+[M+H]+，计算值：386.1380；实测值：386.1391。
步骤3：圆底烧瓶中加入原料(A)(50mg,0.23mmol)，中间体whb133(30mg,0.078mmol)和K2CO3(127mg,0.92mmol),然后加入溶剂四氢呋喃(3mL)和二甲亚砜(1mL)。反应体系在60℃加热搅拌16小时。反应结束后，减压浓缩，残余物硅胶柱层析纯化(洗脱剂为含0-10％甲醇的二氯甲烷)，得到化合物I-16(12mg,13％)，灰白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.92(s,1H),7.06(t,J＝7.8Hz,1H),6.79(d,J＝8.1Hz,1H),6.71(d,J＝1.8Hz,1H),6.32(d,J＝7.6Hz,1H),4.14(d,J＝7.6Hz,1H),3.76(d,J＝11.8Hz,1H),3.63–3.58(m,1H),3.26–3.21(m,1H),3.03–2.94(m,3H),2.88(s,6H),2.80(dd,J＝15.3,10.9Hz,1H),2.34–2.30(m,1H),2.24–2.21(m,2H),2.11–2.07(m,1H),2.07–2.03(m,2H),1.91–1.85(m,2H),1.55–1.50(m,1H),1.14–1.02(m,4H)。13C NMR(201MHz,氘代氯仿)δ157.94,142.25,134.37,123.81,118.13,115.09,109.13,102.07,98.78,65.01,60.65,56.13,53.38,50.10,46.23,40.93,36.19,34.49,33.83,30.61,27.62.HR-MS(ESI，m/z):C23H34N5O+[M+H]+,计算值：396.2758；实测值：396.2755。
实施例17：3-(2-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮(化合物I-17)
仿照实施例1步骤2的方法，将原料(A)与“3-(2-氯乙基)-2-甲基-6,7,8,9-四氢-4H-吡啶并[1,2-a]嘧啶-4-酮”(cas#63234-80-0,商业购买)进行烷基化反应，制备得到化合物I-17，墨绿色固体。进一步用制备HPLC纯化(流动相为20-80％MeOH/H2O)，tR＝16min，得10mg(产率10％)。1H NMR(800MHz,氘代二甲亚砜)δ10.68(s,1H),10.03(s,1H),6.97–6.92(m,1H),6.90(s,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.33(d,J＝7.5Hz,1H),4.11–4.05(m,1H),3.90–3.82(m,2H),3.80(t,J＝6.2Hz,2H),3.23–3.15(m,2H),3.08(d,J＝15.4Hz,2H),3.00–2.95(m,1H),2.93–2.84(m,2H),2.79(t,J＝6.7Hz,2H),2.75(dd,J＝15.4,9.2Hz,1H),2.26(s,3H),2.03–1.96(m,1H),1.88–1.85(m,2H),1.79–1.75(m,2H),1.48–1.43(m,1H).13C NMR(201MHz,氘代二甲亚砜)δ161.57,158.89,157.56,139.89,134.14,123.03,117.65,116.57,114.91,105.99,103.20,98.97,54.84,53.65,50.49,43.45,42.42,30.65,26.26,21.14,21.12,20.79,20.76,18.35.HR-MS(ESI，m/z)：C24H30N5O+[M+H]+,计算值：404.2445；实测值：404.2444。
实施例18：7-(4-(4-甲基-4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)丁氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物I-18)
步骤1：圆底烧瓶中加入原料(A)(0.20g,0.94mmol)，三乙胺(0.4g,3.76mmol)，DMAP(12mg,0.094mmol)及溶剂DMF(5mL)，然后加入Boc2O(0.23g,1.03mmol)，室温下搅拌12小时。反应结束后，减压浓缩除去溶剂，残余物硅胶柱层析纯化(洗脱剂是含0-10％甲醇的二氯甲烷)，得到中间体whb163(0.22g,75％)，灰白色固体。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.85(s,1H),7.09(t,J＝7.8Hz,1H),6.82(d,J＝8.0Hz,1H),6.75(d,J＝1.9Hz,1H),6.35(d,J＝7.6Hz,1H),4.31–4.21(m,1H),4.20–4.08(m,1H),3.81(d,J＝11.9Hz,1H),3.19–3.11(m,1H),3.11–3.01(m,2H),2.94–2.72(m,3H),1.49(s,9H)。HR-MS(ESI，m/z)：C18H24N3O2 +[M+H]+,计算值：314.1863；实测值：314.1862。
步骤2：圆底烧瓶中加入中间体whb163(0.21g,0.67mmol)和叔丁醇钾(0.091g,0.81mmol)及DMF(8mL)，搅拌30分钟。加入碘甲烷(0.19g,1.34mmol)，继续在室温下搅拌3小时。反应结束后，往反应体系中加入水(3mL)淬灭反应，有固体析出，过滤得到中间体whb165粗品(0.18g,82％)，黄色固体，直接用于下一步。1H NMR(800MHz,氘代氯仿)δ7.13–7.08(m,1H),6.75(d,J＝8.1Hz,1H),6.59(s,1H),6.33(d,J＝7.6Hz,1H),4.29–4.24(m,1H),4.21–4.08(m,2H),3.82–3.80(m,1H),3.73(s,3H),3.17–3.10(m,1H),3.09–3.04(m,1H),3.01(d,J＝15.2Hz,1H),2.80(t,J＝13.0Hz,2H),1.48(s,9H)。HR-MS(ESI，m/z):C19H26N3O2 +[M+H]+,计算值：328.2020；实测值：328.1990。
步骤3:将中间体whb165(50mg)溶于二氯甲烷(3mL)中，加入TFA(1mL)，室温下搅拌1小时。减压蒸除溶剂得粗品，直接用于下一步。
步骤4：步骤3中所得粗产物溶于四氢呋喃THF(3mL)，然后加入DMSO(1.5mL)，K2CO3(0.12g,0.87mmol)和实施例2中所述中间体wha70(49mg,0.17mmol)，60℃下加热搅拌16小时。减压蒸除溶剂，残余物硅胶柱层析纯化(洗脱剂为含0-10％甲醇的二氯甲烷)，得到目标化合物I-18(30mg,45％)，淡黄色固体。1H NMR(800MHz,氘代甲醇)δ7.89(d,J＝9.4Hz,1H),7.59(d,J＝8.7Hz,1H),7.03(t,J＝7.8Hz,1H),6.91(dd,J＝8.7,2.4Hz,1H),6.87(d,J＝2.4Hz,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.67(s,1H),6.45(d,J＝9.4Hz,1H),6.34(d,J＝7.5Hz,1H),4.18–4.14(m,2H),3.85(d,J＝12.0Hz,1H),3.74(s,3H),3.21–3.16(s,2H),3.11–3.05(m,1H),2.96(d,J＝15.3Hz,1H),2.87(t,J＝12.0Hz,1H),2.80–2.76(m,1H),2.63–2.57(m,2H),2.46–2.40(m,1H),2.23–2.16(m,1H),1.94–1.90(m,2H),1.86–1.81(m,2H).13C NMR(201MHz，氘代氯仿)δ165.14,161.51,142.23,141.00,140.50,135.48,129.14,123.76,119.86,118.39,117.98,114.32,112.78,108.19,100.42,99.15,98.64,68.23,60.01,58.27,56.31,53.00,46.31,32.96,27.67,27.28,23.39.HR-MS(ESI，m/z):C27H31N4O2 +[M+H]+,计算值：443.2442；实测值：443.2445。
实施例19：1,1-二甲基-3-(4-(2-(4-甲基-4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)乙基)反式环己基)脲(化合物I-19)
采用与实施例17相似的方法，以whb165先脱除Boc保护基，再与中间体whb60进行烷基化反应，得目标化合物I-19(50mg,79％)，淡黄色固体。进一步用HPLC纯化(流动相为20-80％MeOH/H2O)，tR＝19.5min，得40mg。1H NMR(800MHz,氘代甲醇)δ7.08–7.04(m,1H),6.83(d,J＝8.2Hz,1H),6.75(s,1H),6.39(d,J＝7.6Hz,1H),4.15(d,J＝14.1Hz,1H),3.73(s,3H),3.73–3.68(m,2H),3.51–3.47(m,1H),3.37–3.32(m,1H),3.26–3.20(m,3H),3.15–3.12(m,1H),3.05(t,J＝13.32Hz,1H),3.00(t,J＝11.9Hz,1H),2.87(s,6H),2.87–2.81(m,1H),1.95–1.89(m,2H),1.85–1.84(m,2H),1.74–1.65(m,2H),1.39–1.32(m,1H),1.32–1.26(m,2H),1.16–1.10(m,2H).13C NMR(201MHz,氘代甲醇)δ159.12,139.54,135.63,123.24,120.54,118.09,105.75,101.38,99.12,55.68,55.45,54.33,50.96,49.78,43.76,35.04,34.70,32.64,31.54,31.52,30.33,26.24.HR-MS(ESI，m/z):C25H38N5O+[M+H]+,计算值：424.3071；实测值：424.3089。
实施例20：(E)-7-((4-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)-2-丁烯-1-基)氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物I-20)
步骤1：仿照实施例1步骤1的方法，以7-羟基-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮和(E)-1,4-二溴-2-丁烯为原料进行烷基化反应，制备中间体whc102(0.82g,45％)，黄色固体。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ8.45(s,1H),7.05(d,J＝8.2Hz,1H),6.57–6.49(m,1H),6.37(d,J＝2.5Hz,1H),6.07(dt,J＝15.2,7.4Hz,1H),5.97(dt,J＝15.2,5.3Hz,1H),4.52(d,J＝5.4Hz,2H),3.99(d,J＝7.5Hz,2H),2.90(t,J＝7.5Hz,2H),2.62(t,J＝7.5Hz,2H).HR-MS(ESI，m/z):C13H15BrNO2 +[M+H]+,计算值：296.0281；实测值：296.0294和298.0277.
步骤2：仿照实施例1步骤2的方法，将中间体A与whc102进行烷基化反应，得到化合物I-20(40mg，33％)，淡黄色固体。HR-MS(ESI，m/z):C26H29N4O2 +[M+H]+,计算值：429.2285；实测值：429.2288.
实施例21：(E)-7-((4-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)-2-丁烯-1-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物I-21)
步骤1：仿照实施例1步骤1的方法，以7-羟基-喹啉-2(1H)-酮和(E)-1,4-二溴-2-丁烯为原料进行烷基化反应，制备中间体whc72(0.25g,14％)，黄色固体。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.74(d,J＝9.4Hz,1H),7.46(d,J＝8.7Hz,1H),6.88(d,J＝2.4Hz,1H),6.86–6.80(m,1H),6.59–6.47(m,1H),6.14(dt,J＝15.0,7.4Hz,1H),6.01(dt,J＝15.4,5.5Hz,1H),4.66(d,J＝5.3Hz,2H),4.01(d,J＝7.5Hz,2H).HR-MS(ESI，m/z):C13H13BrNO2 +[M+H]+,计算值：294.0124；实测值：294.0124和296.0106.
步骤2：仿照实施例1步骤2的方法，将中间体A与whc72进行烷基化反应，得到化合物I-21(50mg，51％)，灰白色固体。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ10.12(s,1H),7.83(s,1H),7.69(d,J＝9.4Hz,1H),7.45(d,J＝8.7Hz,1H),7.07(t,J＝7.8Hz,1H),6.85–6.82(m,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(d,J＝2.0Hz,1H),6.69(s,1H),6.51(d,J＝9.4Hz,1H),6.32(d,J＝7.6Hz,1H),6.03–5.98(m,1H),5.95–5.91(m,1H),4.65(d,J＝5.6Hz,2H),4.14–4.10(m,1H),3.80(d,J＝11.7Hz,1H),3.22–3.20(m,1H),3.14(t,J＝8.7Hz,1H),3.07(t,J＝14.4Hz,2H),2.94(dd,J＝15.1,3.7Hz,2H),2.83–2.77(m,1H),2.40–2.36(m,1H),2.12(t,J＝10.8Hz,1H).HR-MS(ESI，m/z):C26H27N4O2 +[M+H]+,计算值：427.2129；实测值：427.2129.
实施例22：(E)-7-((4-(4-甲基-4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)-2-丁烯-1-基)氧基)-3,4-二氢喹啉-2(1H)-酮(化合物I-22)
仿照实施例18步骤3的方法，将中间体whb165脱除Boc保护基，再与中间体whc102进行烷基化反应，得目标化合物I-22(90mg，30％)，棕色泡沫状固体。1H NMR(800MHz,MeOD)δ7.09–7.04(m,2H),6.82(d,J＝8.2Hz,1H),6.72(s,1H),6.58(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.49(d,J＝2.5Hz,1H),6.36(d,J＝7.5Hz,1H),6.26–6.22(m,1H),5.97–5.93(m,1H),4.66–4.62(m,2H),4.11–4.05(m,1H),3.84–3.75(m,2H),3.71(s,3H),3.64–3.59(m,1H),3.56–3.52(m,1H),3.13–3.09(m,1H),3.08–3.00(m,2H),2.82(t,J＝8.0Hz,3H),2.77(dd,J＝15.6,8.0Hz,1H),2.48(t,J＝8.0Hz,2H).HR-MS(ESI，m/z):C27H31N4O2 +[M+H]+,计算值：443.2442；实测值：443.2442.
实施例23：(E)-7-((4-(4-甲基-4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)-2-丁烯-1-基)氧基)喹啉-2(1H)-酮(化合物I-23)
仿照实施例18步骤3的方法，将中间体whb165脱除Boc保护基，再与中间体whc72进行烷基化反应，得目标化合物I-23(23mg，20％)，棕黄色固体。1H NMR(800MHz,DMSO)δ11.60(s,1H),7.80(d,J＝9.5Hz,1H),7.56(d,J＝8.3Hz,1H),6.94(t,J＝7.8Hz,1H),6.84–6.80(m,2H),6.76–6.71(m,2H),6.31(d,J＝9.4Hz,1H),6.22(d,J＝7.5Hz,1H),5.94–5.90(m,2H),4.63(d,J＝5.1Hz,2H),3.72–3.69(m,1H),3.68(s,3H),3.06–3.02(m,2H),2.98–2.94(m,3H),2.82(d,J＝15.2Hz,1H),2.69–2.65(m,1H),2.63–2.57(m,1H),2.21–2.17(m,1H),1.97–1.93(m,1H).HR-MS(ESI，m/z):C27H29N4O2 +[M+H]+,计算值：441.2285；实测值：441.2286.
实施例24：1-(4-氟苯)-4-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)-1-丁酮(化合物I-24)
步骤1：圆底烧瓶中加入环丙烷基(4-氟苯)甲酮(0.5g，3mmol)和氢溴酸水溶液(3mL)，反应体系在80℃下搅拌2小时。反应结束后，冷却，加水，加DCM萃取三次。合并有机相，减压浓缩，得到粗产物whc48(0.73g，98％)黄色液体。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ8.04–7.99(m,2H),7.17–7.12(m,2H),3.55(t,J＝6.3Hz,2H),3.16(t,J＝6.9Hz,2H),2.31(p,J＝6.6Hz,2H).
步骤2：仿照实施例1步骤2的方法，将中间体A与whc48进行烷基化反应，得到化合物I-24(0.3g，57％)，淡黄色固体。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ8.03–7.98(m,2H),7.81(s,1H),6.80(d,J＝8.1Hz,1H),6.72(d,J＝1.9Hz,1H),6.32(d,J＝7.6Hz,1H),3.77(d,J＝11.7Hz,1H),3.16–3.12(m,1H),3.05–3.01(m,4H),2.96(dd,J＝15.2,3.7Hz,1H),2.88–2.78(m,2H),2.49(t,J＝7.1Hz,2H),2.35(t,J＝8.0Hz,1H),2.11(t,J＝8.0Hz,1H),2.03–2.00(m,2H).HR-MS(ESI，m/z):C23H25FN3O+[M+H]+,计算值：378.1976；实测值：378.1976。
实施例25：1-(4-氟苯)-4-(4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)-1-丁醇(化合物I-25)
将I-24(50mg，0.13mmol)溶于甲醇(5mL)，然后加入NaBH4(7.6mg，0.19mmol)，反应体系在室温下搅拌2小时。反应结束后，加水淬灭反应并减压浓缩，残余物用快速硅胶柱层析纯化(洗脱剂为含20-30％甲醇的二氯甲烷)，得到I-25(30mg,61％)，灰白色固体。1H NMR(600MHz,CDCl3)δ7.82(s,1H),7.36–7.30(m,2H),7.10–7.04(m,1H),7.01–6.97(m,2H),6.81(d,J＝8.1,1.3Hz,1H),6.73(d,J＝7.7Hz,1H),6.34(dd,J＝7.6,2.4Hz,1H),4.69(td,J＝8.2,2.8Hz,1H),3.87–3.80(m,1H),3.34–3.30(m,1H),3.23–3.19(m,1H),3.08–2.91(m,3H),2.83–2.79(m,1H),2.54–2.50(m,2H),2.48–2.37(m,1H),2.25–2.14(m,1H),2.00–1.96(m,1H),1.88–1.84(m,1H),1.76–1.72(m,2H).HR-MS(ESI，m/z):C23H27FN3O+[M+H]+,计算值：380.2133；实测值：380.2133。
实施例26：1-(4-氟苯)-4-(4-甲基-4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)-1-丁酮(化合物I-26)
仿照实施例18步骤3的方法，将中间体whb165脱除Boc保护基，再与中间体whc48进行烷基化反应，得目标化合物I-26(20mg,15％)，淡黄色固体。1H NMR(800MHz,DMSO)δ8.04(dd,J＝8.6,5.5Hz,2H),7.32(t,J＝8.7Hz,2H),6.93(t,J＝7.8Hz,1H),6.75(s,1H),6.71(d,J＝8.1Hz,1H),6.20(d,J＝7.5Hz,1H),3.69–3.68(m,1H),3.67(s,3H),3.04–3.00(m,3H),2.99–2.95(m,1H),2.91–2.84(m,2H),2.63–2.60(m,1H),2.59–2.55(m,1H),2.42–2.38(m,2H),2.20–2.16(m,1H),2.00–1.95(m,1H),1.88–1.84(m,2H).HR-MS(ESI，m/z):C24H27FN3O+[M+H]+,计算值：392.2133；实测值：393.2133。
实施例27：1-(4-氟苯)-4-(4-甲基-4,6,6a,7,9,10-六氢-8H-吡嗪[1,2-a]吡咯[4,3,2-de]喹啉-8-基)-1-丁醇(化合物I-27)
将I-26(63mg，0.16mmol)溶于甲醇(8mL)，然后加入NaBH4(9mg，0.24mmol)，反应体系在室温下搅拌2小时。反应结束后，加水淬灭反应并减压浓缩，残余物用快速硅胶柱层析纯化(洗脱剂为含20-30％甲醇的二氯甲烷)，得到I-27(10mg,16％)，淡黄色固体。1H NMR(800MHz,CDCl3)δ7.36–7.31(m,2H),7.09(t,J＝7.7Hz,1H),7.00–6.97(m,2H),6.73(d,J＝7.8Hz,1H),6.59–6.55(m,1H),6.31(d,J＝7.7Hz,1H),4.70–4.67(m,1H),3.86–3.79(m,1H),3.72(s,3H),3.33–3.29(m,1H),3.19–3.15(m,1H),3.05–2.92(m,3H),2.85–2.76(m,1H),2.52–2.48(m,2H),2.43–2.39(m,1H),2.19–2.15(m,1H),2.00–1.96(m,1H),1.87–1.83(m,1H),1.77–1.73(m,1H),1.72–1.68(m,1H).HR-MS(ESI，m/z):C24H29FN3O+[M+H]+,计算值：394.2289；实测值：394.2297。
测试例1：本发明化合物对于多巴胺D2受体的亲和力测试
本发明化合物对于多巴胺D2受体的亲和力采用放射性配体竞争性实验的方法进行测定。第一步，制备含有特定多巴胺D2受体的细胞膜组分。10cm培养皿以10ng多巴胺D2受体和40μL PEI进行转染，48小时后，从细胞房拿出10厘米培养皿，其中培养的细胞已表达多巴胺D2受体。用真空泵吸掉培液，每孔加入3mL裂解液，将细胞置于4℃冷库，静置10分钟。待细胞脱落后，将其转移到15mL离心管中，4℃离心机1500rpm离心5分钟，弃上清。将细胞沉淀转移到组织匀浆器中，再向其中加入3mL裂解液，充分研磨至细胞破碎。然后，将细胞悬液等分至多个EP管中，4℃离心机12000rpm离心5min，弃上清。沉淀即为含有多巴胺D2受体的细胞膜组分。第二步，对瞬时表达多巴胺D2受体的293T膜组分进行配体受体结合实验。首先，向含有多巴胺D2受体的细胞膜组分加入标准结合缓冲液，用电动组织匀浆器将细胞膜破碎重悬。96孔板每孔加入30μL膜蛋白悬液。然后，96孔板从左到右依次加入30μL不同药物，保证药物终浓度由下到上依次为10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、0M，每种处理两个重复。紧接着，96孔板每孔加入30μL[3H]-Methylspiperone。室温避光孵育2小时。检测。机器读值反应膜上结合[3H]-Methylspiperone的量，进一步数据处理后得到不同化合物对多巴胺D2受体的亲和力Ki值。
结果如表1所示。结果表明，化合物I-1到化合物I-27对多巴胺D2受体均有一定的亲和活性，可见本发明的化合物对多巴胺D2受体均有一定的亲和活性。
表1
备注：数据使用[3H]-Methylspiperone(0.3-0.5nM)作为放射性配体的竞争结合实验的平均Ki(pKi±SEM)。其中，化合物I-1至19所有数据均为三次独立测定的mean±SEM(n＝3次独立实验)；化合物I-20至27采用单次测定的。
测试例2：化合物对于多巴胺D2受体的功能活性测试
为了检测多巴胺D2受体介导的下游G蛋白信号通路，第一天，6厘米培养皿以1μg多巴胺D2受体、1μg含有C端海藻荧光素酶的Gαi1(Gαi1-Rluc)、1μg Gβ3、1μg含有C端绿色荧光蛋白的Gγ9(Gγ9-GFP)和16μL PEI进行转染。同时，为了检测多巴胺D2受体介导的下游β-arrestin2信号通路，第一天，6厘米培养皿以500μg含有C端海藻荧光素酶的多巴胺D2受体(D2-Rluc)、500μg G蛋白偶联受体激酶2(GRK2)、2500μg含有N端绿色荧光蛋白的β-arrestin2(GFP2-ARRB2)和14μL PEI进行转染。第二天，消化长满的细胞，以一个长满细胞的6厘米培养皿细胞量铺一个96孔板，每孔100μL培液。第三天，加药检测。从细胞房中拿出96孔板去除培液，每孔加入40μL底物腔肠素400a(终浓度5μM)，紧接着从左到右依次加入20μL不同的药物，保证药物终浓度由下到上梯度递减，每种处理两个重复，最后，上机检测。机器读值反应胞内β-arrestin2上膜情况以及G蛋白三聚体解离情况，前者表征多巴胺D2受体下游β-arrestin2信号通路激活程度后者表征多巴胺D2受体下游G蛋白信号通路激活程度，由此，各种化合物对多巴胺D2受体的激动作用可被揭示。结果如表2所示。
结果表明，化合物I-1到化合物I-25对多巴胺D2受体均有一定的激动活性。
表2
备注：化合物I-1至19所有数据均为三次独立测定的mean±SEM(n＝3次独立实验)；化合物I-20至27采用单次测定的。1EC50是在实验中给出半数最大反应的化合物浓度。2括号Emax％表示化合物在实验中产生的最大反应强度(Emax)相对于内源性配体多巴胺的百分比。
实施例3：本发明化合物对5-HT2A受体的亲和力测试
本发明化合物对于5-HT2A受体的亲和力采用放射性配体竞争性实验的方法进行测定。第一步，制备含有特定5-HT2A受体的细胞膜组分。10cm培养皿以10ng 5-HT2A受体和40μLPEI进行转染，48小时后，从细胞房拿出10厘米培养皿，其中培养的细胞已表达5-HT2A受体。用真空泵吸掉培液，每孔加入3mL裂解液，将细胞置于4℃冷库，静置10分钟。待细胞脱落后，将其转移到15mL离心管中，4℃离心机1500rpm离心5分钟，弃上清。将细胞沉淀转移到组织匀浆器中，再向其中加入3mL裂解液，充分研磨至细胞破碎。然后，将细胞悬液等分至多个EP管中，4℃离心机12000rpm离心5min，弃上清。沉淀即为含有5-HT2A受体的细胞膜组分。第二步，对瞬时表达5-HT2A受体的293T膜组分进行配体受体结合实验。首先，向含有5-HT2A受体的细胞膜组分加入标准结合缓冲液，用电动组织匀浆器将细胞膜破碎重悬。96孔板每孔加入30μL膜蛋白悬液。然后，96孔板从左到右依次加入30μL不同药物，保证药物终浓度由下到上依次为10-5M、10-6M、10-7M、10-8M、10-9M、0M，每种处理两个重复。紧接着，96孔板每孔加入30μL[3H]-ketanserin。室温避光孵育2小时。检测。机器读值反应膜上结合[3H]-ketanserin的量，进一步数据处理后得到不同化合物对5-HT2A受体的亲和力Ki值。结果如表3所示。
表3
| 化合物 | K<sub>i</sub>,nM(pK<sub>i</sub>±SEM) |
| I-1 | 3639.15(5.44±0.02) |
| I-2 | 906.78(6.04±0.01) |
| I-10 | 2371.37(5.63±0.04) |
| (-)-I-10 | 2627.24(5.58±0.09) |
| (+)-I-10 | 2480.28(5.61±0.09) |
| 阿立哌唑 | 42.17(7.38±0.03) |
表3结果表明，化合物I-1，I-2，I-10，(-)-I-10和(+)-I-10对5-HT2A受体的亲和力很弱。对比表1的数据，化合物I-1，I-2，(-)-I-10对5-HT2A受体的结合选择性大于100倍，可见本发明的化合物对多巴胺D2受体具有很好的选择性。
测试例3：本发明化合物的小鼠药代动力学性质测试
1.化合物(-)-I-10经灌胃、腹腔注射和静脉注射单次给予C57雄性小鼠的药代动力学性质测试
(1)实验目的
化合物(-)-I-10在C57雄性小鼠体内单剂量给药后，于不同时间点采集血样，LC-MS/MS测定小鼠血浆中化合物的浓度并计算相关药代参数，考察化合物在小鼠体内药代动力学情况。
(2)实验设计
雄性C57小鼠27只，由苏州昭衍实验动物有限责任公司提供，按下表4进行实验。
表4
(3)样品采集
每只动物每次通过眼眶取0.030mL血液，EDTA-K2抗凝，采集时间点为：给予受试物后0,5,15,30min,1,2,4,6,8,24h。血液样本采集后置于冰上，并于30分钟之内离心分离血浆(离心条件：5000转/分钟，10分钟，4℃)。分析前存放于–80℃。
(4)数据处理
数据采集及控制系统软件为Analyst1.5.1软件(Applied Biosystem)。图谱样品峰积分方式为自动积分；采用样品峰面积和内标峰面积的比值作为指标，和样品的浓度进行回归。回归方式：线性回归，权重系数为1/X2。药代动力学参数用WinNonlinProfessional v6.3(Pharsight,USA)用非房室模型分析处理。Cmax为实测的最大血药浓度，血药浓度-时间曲线下面积AUC(0→t)由梯形法计算得到，Tmax为给药后血药浓度达峰时间。实验数据用“均数±标准差”(Mean±ICR,n≥3)或“均数”(Mean,n＝2)表示。
(5)实验结果
化合物(-)-I-10的药代动力学结果如下表所示。由此可见，该化合物在C57雄性小鼠中具有良好的药代动力学性质。具体见表5。
表5
备注：“--”表示不适用。
2.化合物(-)-I-10经灌胃、腹腔注射和静脉注射单次给予C57雄性小鼠的脑透过率测试
采用与药代动力学实验一致的方法，分别在0.5和2.0小时每只动物通过眼眶取0.030mL血液，EDTA-K2抗凝，血液样本采集后置于冰上，并于30分钟之内离心分离血浆(离心条件：5000转/分钟，10分钟，4℃)，分析前存放于–80℃。动物放血安乐死后取脑组织样品，用50％甲醇按照体重1：3匀浆(m/v＝1:3)，匀浆液分析前存放于–80℃。以LC/MS/MS方法分析血浆和脑组织中的药物浓度并进行比较。化合物(-)-I-10在0.5和2.0小时血浆和脑组织药物浓度及比值如表6所示。
表6
测试例4：化合物对于精神分裂症样动物行为学模型的药效测试
1.空场运动能力测试
实验方法：实验动物为C57B6雄鼠，每组n＝8。此模型以C57B6小鼠为实验动物，通过急性注射NMDA拮抗剂MK801，诱导小鼠在空场环境中产生运动机能亢进的行为表征建模，用以检测不同化合物对MK801诱导的运动机能亢进表型的抑制效果。所有小鼠行为实验在小鼠的光照期进行，实验通过摄像头全程记录并通过行为学跟踪软件进行自动跟踪及进行数据统计。化合物通过腹腔注射给药，注射完成后，小鼠立刻进入空场并开始记录运动轨迹，30分钟后，小鼠通过腹腔注射接受0.2mg/kg的MK801，并在给药后立刻回到空场继续记录120分钟的运动轨迹。小鼠的累计移动距离按照每五分钟为一个数据采样点进行统计。数据统计使用Student-t-test进行，p<0.05为*，p<0.01为**，p<0.001为***，p<0.0001为****。不同剂量(-)-I-10与MK801(0.2mg/kg)联合作用下小鼠0-45分钟内的总移动距离见表7。
空场运动能力检测结果表明，化合物(-)-I-10在0.4/0.1/0.025mg/kg下能够显著抑制MK801所诱导的小鼠运动能力提升。
表7
2.动物“抑郁样”行为测试
实验动物为C57B6雄鼠，每组n＝8。首先通过对C57B6小鼠进行5小时束缚，诱导小鼠产生抑郁相关的行为表征，进而通过悬尾以及强制游泳实验检测化合物对其“抑郁样”行为的影响。具体实验流程如下，首先使用尾静脉注射用小鼠固定器对小鼠进行束缚，束缚过程中在确保对小鼠造成最小疼痛的条件下，限制小鼠的一切行为能力。束缚开始前及结束后小鼠通过腹腔注射分别给药一次。束缚结束后小鼠回到饲养笼内恢复30分钟。30分钟后，不同组的小鼠分别进行悬尾或强制游泳对其“抑郁样”行为进行检测。
悬尾实验：小鼠尾尖通过胶布固定在铁架台的悬杆上，小鼠保持悬挂姿势6分钟。前2分钟为适应期，不进行数据采集，后4分钟内对小鼠的间断性不动行为进行时间记录。此不动状态的时间长度用以衡量小鼠的行为绝望成度。数据统计使用Student-t-test进行，p<0.05为*，p<0.01为**，p<0.001为***，p<0.0001为****。
强制游泳实验：小鼠放置于一个盛满水的5L玻璃烧杯内，水面高度为15cm,小鼠需要在烧杯中持续游泳6分钟。前两分钟为适应期，不进行数据采集。后四分钟内对小鼠的间断性不动行为进行时间记录，小鼠的不动行为定义为：小鼠被动漂浮在水面上不进行移动，并且仅存在维持漂浮所需的微小局部运动。此不动状态的时间长度用以衡量小鼠的行为绝望成度。数据统计使用Student-t-test进行，p<0.05为*，p<0.01为**，p<0.001为***，p<0.0001为****。拘束与非拘束小鼠悬尾巴实验及强制游泳实验统计数据的结果如表8所示。
“抑郁样”行为检测结果表明，化合物(-)-I-10在0.4mg/kg和0.1mg/kg下能够显著抑制束缚所诱导“抑郁样”行为的产生。
表8
3.新旧物体认知
实验动物为C57B6雄鼠，每组n＝8。首先连续七天，每天两次对小鼠进行0.3mg/kg的MK801腹腔注射进行认知障碍的造模，对照小鼠腹腔注射含有等量DMSO的生理盐水。随后小鼠在饲养笼内进行七天的回复。回复期满后，对小鼠进行新旧物体识别实验用以检测化合物对小鼠认知能力的影响。
新旧物体认知实验：实验在微光环境下进行，在实验开始前小鼠提前放置在实验场地内，在微光环境下进行一小时环境适应。环境适应结束后，小鼠通过腹腔注射进行给药。给药后30分钟，小鼠被放入一个预先放置好两个相同物体的空场内(空场直径40厘米)。小鼠在空场内进行10分钟的自由探索，随后从空场移除回到饲养笼内。经过一小时的间隔后，小鼠重新回到空场内，在空场内的相同位置上，预先放置了一个旧物体以及一个新物体。小鼠在空场内再次进行10分钟的自由探索。小鼠对于新旧物体的识别时间被分别记录并计算识别指标。识别指标的计算方法为，(新物体探索时间-旧物体探索时间)/(新物体探索时间+旧物体探索时间)。小鼠对物体的探索被定义为，面朝物体的嗅闻，攀爬，以及直接接触。数据统计使用Student-t-test进行，p<0.05为*，p<0.01为**，p<0.001为***，p<0.0001为****。新旧物体识别指标统计数据结果如表9所示。
新旧物体识别结果表明，化合物(-)-I-10在0.1mg/kg和0.025mg/kg下能够显著改善MK801所诱导的小鼠认知能力障碍。
表9
4.Morris水迷宫
实验动物为C57B6雄鼠，每组n＝8。首先连续十天，每天两次对小鼠进行0.2mg/kg的MK801腹腔注射进行认知障碍的造模，对照小鼠腹腔注射含有等量DMSO的生理盐水，随后对小鼠进行Morris水迷宫实验。
实验设置：实验在一个直径为130厘米的蓝色圆形蓄水池中进行。水池中注满约30厘米深的纯净水。水池被十字分割为4块扇形区域，逃生平台(直径6厘米)处于其中一个扇形区域中央，并隐藏于水面下0.5cm。小鼠入水位置固定在另外三个扇形区域的边缘。入水点位置与平台直线距离基本保持一致。
获得性训练：实验开始前30分钟，小鼠通过腹腔注射给药。实验开始后，将小鼠头朝水池壁放入水中，放置位置随机取东西南三个起始位置之一，水下隐藏平台位于北方象限。记录小鼠找到水下平台时间，如果1分钟内未找到平台，则引导小鼠至平台，让小鼠在平台上停留30秒。随后从另一起点开始重复以上步骤2次。每只动物每天训练三次，连续训练5天。
探查训练：最后一次获得性训练结束后的第二天，将平台撤除，开始60秒的探查训练。将动物由原先平台象限的对侧放入水中。记录动物穿越原平台位置的次数，以此作为空间记忆的检测指标。数据统计使用Student-t-test进行，p<0.05为*，p<0.01为**，p<0.001为***，p<0.0001为****。水迷宫获得性训练，每日平台探索时长结果如表10所示。
Morris水迷宫结果表明，化合物(-)-I-10在0.1mg/kg下能够显著改善MK801所诱导的小鼠空间认知能力障碍；化合物(-)-I-10在0.1mg/kg和0.025mg/kg下能够显著改善MK801所诱导的小鼠记忆能力障碍。
表10
5.僵直行为测试
实验方法：实验动物为C57B6雄鼠，每组n＝8。首先对小鼠注射不同的化合物，一定时间后(30分钟或60分钟)，通过将小鼠的前肢放置在一根位于高处的玻璃悬杆上(离地约5厘米)，让小鼠处于一种直立的非自然状态。随后检测小鼠维持这一状态不动的时间，以此时间长短来检测药物对小鼠产生的僵直效果。不同药物注射30及60分钟后，小鼠僵直行为检测结果如表11所示。
僵直行为测试表明，化合物(-)-I-10在10mg/kg下对于小鼠无僵直诱导效应。
表11
Claims (10)
1.一种如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物：
其中，L为C1-10亚烷基、C2-10亚烯基、C2-10亚炔基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
M为-O-、-NH-、-CH2-、-(CH-OH)-或-C(＝O)-；
Q为C6-18芳基、被1个或多个Q1-1取代的C6-18芳基、5-10元杂芳基、被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基、-C(＝O)R1或-S(＝O)2R2；所述的5-10元杂芳基中的杂原子为N、S或O中的一种或多种，个数为1个、2个或3个；所述的被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基中的杂原子为N、S或O中的一种或多种，个数为1个、2个或3个；
Q1-1独立地为卤素或C1-4烷基；
Q1-2独立地为C1-4烷基、氧代或羟基；
R1和R2独立地为-NR1-1R1-2、3-6元杂环烷基、C6-18芳基、被1个或多个R1-3取代的C6-18芳基、5-10元杂芳基或被1个或多个R1-4取代的5-10元杂芳基；所述的3-6元杂环烷基中的杂原子为N、S或O中的一种或多种，个数为1个、2个或3个；所述的5-10元杂芳基中的杂原子为N、S或O中的一种或多种，个数为1个、2个或3个；所述的被1个或多个R1-4取代的5-10元杂芳基中的杂原子为N、S或O中的一种或多种，个数为1个、2个或3个；
R1-1、R1-2、R1-3和R1-4独立地为C1-4烷基；
R为氢或C1-4烷基。
2.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一情形所述：
情形1：
所述的如式I所示的化合物为如式Ia、Ib或Ic所示的化合物：
式Ic中，
表示双键或单键；Y为氢、羟基或氧；
情形2：
所述的如式I所示的化合物为如式Id和/或Ie所示的化合物，优选如式Id所示的化合物；
情形3：
当所述的如式I所示的化合物仅在
中具有一个手性中心时，
3.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一方案：
方案1：
L为C1-10亚烷基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
M为-O-、-NH-或-CH2-；
Q为C6-18芳基、5-10元杂芳基、被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基、-C(＝O)R1或-S(＝O)2R2；
方案2：
L为C1-10亚烷基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
M为-O-、-NH-或-CH2-；
Q为C6-18芳基、5-10元杂芳基、被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基、-C(＝O)R1或-S(＝O)2R2；
当M为-O-时，Q1-2为C1-4烷基或羟基；
当所述的5-10元杂芳基中的杂原子为O时，所述的5-10元杂芳基中杂原子的个数为1个；
方案3：
L为C1-10亚烷基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
M为-O-、-NH-或-CH2-；
Q为C6-18芳基、5-10元杂芳基、被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基、-C(＝O)R1或-S(＝O)2R2；
当L为-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-时，所述的-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-中的C1-6亚烷基为亚乙基；
方案4：
L为C1-10亚烷基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
M为-O-或-NH-；
Q为-C(＝O)R1或被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基；
R1为-NR1-1R1-2；
方案5：
所述的如式I所示的分子结构为如式Ia所示：
L为C1-10亚烷基或C2-10亚烯基；
Q为被1个或多个Q1-1取代的C6-18芳基、5-10元杂芳基、被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基；
Q1-1为卤素；
方案6：
所述的如式I所示的分子结构为如式Ib所示：
L为-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
Q为-C(＝O)R1或-S(＝O)2R2；
R1和R2独立地为-NR1-1R1-2、3-6元杂环烷基、C6-18芳基或5-10元杂芳基；
方案7：
所述的如式I所示的分子结构为如式Ic所示：
Y为氢、羟基或氧；
L为C1-10亚烷基；
Q为被1个或多个Q1-1取代的C6-18芳基、或、被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基；Q1-1为卤素；
Q1-2独立地为C1-4烷基或氧代；
方案8：
L为C1-10亚烷基、C2-10亚烯基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
当M为-(CH-OH)-或-C(＝O)-时，R为氢；
方案9：
L为C1-10亚烷基；
M为-O-；
Q为被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳；
方案10：
L为-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-；
M为-NH-；
Q为-C(＝O)R1；
R1为-NR1-1R1-2；
方案11：
所述的如式I所示的分子结构为如式Ia所示：
L为C1-10亚烷基或C2-10亚烯基；
Q为5-10元杂芳基、或、被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基；
方案12：
所述的如式I所示的分子结构为如式Ic-1所示：
L为C1-10亚烷基；
Q为被1个或多个Q1-1取代的C6-18芳基；
Q1-1为卤素；
R为氢；
方案13：
所述的如式I所示的分子结构为如式Ic-2所示：
L为C1-10亚烷基；
Q为被1个或多个Q1-1取代的C6-18芳基；
Q1-1为卤素；
R为氢；
方案14：
所述的如式I所示的分子结构为如式Ic-3所示：
L为C1-10亚烷基；
Q为被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基；
Q1-1为C1-4烷基或氧代；
R为氢。
4.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，当L为C1-10亚烷基时，所述的C1-10亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基，优选
或
更优选为
和/或，当L为C2-10亚烯基时，所述的C2-10亚烯基为C2-4亚烯基，优选为
和/或，当L为-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-时，所述的C1-6亚烷基与N相连接，所述的C3-6亚环烷基与Q相连接；
和/或，当L为-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-时，所述的-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基中C1-6亚烷基为亚甲基、亚乙基、亚正丙基、亚异丙基、亚正丁基、亚异丁基或亚叔丁基，优选亚甲基或
更优选为
和/或，当L为-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-时，所述的-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基中C3-6亚环烷基为亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基或亚环己基，优选为
和/或，当Q为C6-18芳基时，所述的C6-18芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基，优选为苯基；
和/或，当Q为Q1-1取代的C6-18芳基时，所述的C6-18芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基，优选为苯基；
和/或，当Q为Q1-1取代的C6-18芳基时，所述的Q1-1为1个或2个；
和/或，当Q1-1为卤素时，所述的卤素为F、Cl、Br或I，优选为F；
和/或，当Q为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为9或10元杂芳基，杂原子个数为1个或2个，进一步优选为
和/或，当Q为被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为9或10元杂芳基，杂原子为N和/或O，个数为1个或2个，优选为四氢喹啉基、喹啉基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基或四氢吡啶并嘧啶基；
和/或，当Q为Q1-2取代的C6-18芳基时，所述的Q1-2为1个或2个；
和/或，当Q1-2为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基或叔丁基，优选为甲基；
和/或，当R1和R2独立地为3-6元杂环烷基时，所述的3-6元杂环烷基为哌啶基或吡咯烷基，优选为吡咯烷基；
和/或，当R1为3-6元杂环烷基时，所述的3-6元杂环烷基通过杂原子与羰基相连接；
和/或，当R1和R2独立地为C6-18芳基时，所述的C6-18芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基，优选为苯基；
和/或，当R1和R2独立地为被1个或多个R1-3取代的C6-18芳基时，所述的C6-18芳基为苯基、萘基、蒽基或菲基，优选为苯基；
和/或，当R1和R2独立地为5-10元杂芳基时，所述的5-10元杂芳基为9或10元杂芳基，杂原子为N，个数为1个或2个，优选为吲哚基；
和/或，当R1-1、R1-2、R1-3和R1-4独立地为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选为甲基；
和/或，当R为C1-4烷基时，所述的C1-4烷基为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基，优选为甲基。
5.如权利要求4所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，当L为-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-时，所述的-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基-为
优选
其中a端与Q相连接，b端与N相连接；
和/或，当Q为Q1-1取代的C6-18芳基时，所述的Q1-1取代的C6-18芳基为
和/或，当Q为被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基时，所述的被1个或多个Q1-2取代的5-10元杂芳基为
和/或，当R1为3-6元杂环烷基时，所述的3-6元杂环烷基为
和/或，
为
6.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，L为C1-10亚烷基、C2-10亚烯基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基，优选为C1-10亚烷基或-C1-6亚烷基-C3-6亚环烷基；
和/或，M为-O-、-NH-或-CH2-；
和/或，Q1-1为卤素；
和/或，R1为-NR1-1R1-2、3-6元杂环烷基、C6-18芳基或5-10元杂芳基，优选为-NR1-1R1-2、3-6元杂环烷基或C6-18芳基；
和/或，R为氢。
7.如权利要求1所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物，其特征在于，所述的如式I所示的化合物为如下任一化合物：
优选
“旋光值为+50.33o和/或在如下手性制备条件下保留时间为5.805min的
”或“旋光值为-45.00°和/或在下述手性制备条件下保留时间为7.60min的
所述的手性制备条件：色谱柱：手性柱CHIRALCEL OD，柱体积：5.0cm x 25cm，10μm填料；流动相：MeOH/二乙胺＝100/0.1；流速：30mL/min；波长：UV 214nm；温度：38℃。
8.一种如式pNs-(+)-I-10所示的晶体，其特征在于，其晶系属于三斜晶系，P1空间群，晶胞参数为
α＝90.15°，β＝99.368°，γ＝90.25°；
9.一种药物组合物，其包括如权利要求1-7中的任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物、其药学上可接受的盐的溶剂合物或如权利要求8所述的如式pNs-(+)-I-10所示的晶体、和药用辅料。
10.一种物质A的应用；所述的应用为用于制备多巴胺D2受体激动剂、用于治疗和/或预防与多巴胺D2受体相关疾病的药物或用于治疗和/或预防疾病M的药物中的应用；
所述的疾病M为神经退行性疾病、精神异常类疾病和与精神异常类相关的代谢性疾病中的一种或多种；
所述的物质A为如权利要求1-7中的任一项所述的如式I所示的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂合物或其药学上可接受的盐的溶剂合物、如权利要求8所述的如式pNs-(+)-I-10所示的晶体或如权利要求9所述的药物组合物。
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