CN114831981A - 一种ERβ选择性激动剂在抗肿瘤中的应用 - Google Patents

一种ERβ选择性激动剂在抗肿瘤中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种ERβ选择性激动剂在抗肿瘤中的应用。目前靶向鳞癌的治疗新靶点寻找尚无有价值发现，此外鳞癌临床治疗药物有效性欠佳，因此寻找鳞癌靶向治疗新靶点、开发针对鳞癌靶向治疗药物有重要意义。本发明通过对天然化合物库进行抗肺鳞癌作用进行筛选，发现ERβ选择性激动剂甘草素和(‑)‑(S)‑雌马酚在拮抗肺鳞癌进展上具有显著作用。实验还表明甘草素可通过抑制PI3K/Akt/mTOR通路，诱导肺鳞癌细胞凋亡。同时，裸鼠体内实验亦证明甘草素抗肺鳞癌的作用。本发明为开发治疗鳞癌尤其是肺鳞癌新靶点提供参考，并为肺鳞癌患者临床用药提供一定的参考，此外并阐明甘草素用于治疗肺鳞癌的分子机制。

Description

一种ERβ选择性激动剂在抗肿瘤中的应用
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体涉及一种ERβ选择性激动剂在抗肿瘤中的应用，尤其涉及一种ERβ选择性激动剂甘草素和(-)-(S)-雌马酚在抗鳞癌中的应用。
背景技术
肺癌是世界上发病率最高的恶性肿瘤,主要分为小细胞肺癌和非小细胞肺癌。非小细胞肺癌占肺癌总数约85％，包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等。肺鳞状细胞癌占非小细胞肺癌的30％。目前，针对肺鳞癌靶向治疗的新靶点研究缺乏有效进展，此外临床上也缺乏有效的针对肺鳞癌患者的靶向药物，因此亟需开发针对肺鳞癌的新靶点，并研发有效的靶向治疗药物。
肺鳞状细胞癌(即肺鳞癌)属于鱗状细胞癌(scc)，简称鳞癌。鳞癌是发生于表皮或附属器细胞的一种恶性肿瘤，癌细胞有不同程度的角化。多见于有鳞状上皮覆盖的部位，如皮肤、口腔、唇、食管、子宫颈、阴道等处。此外，有些部位如支气管、膀胱、肾盂等处虽无鳞状上皮覆盖，但可通过鳞状上皮化生而形成鳞状细胞癌。根据病发位置的不同鳞癌可分为肺鳞癌、头颈鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌和阴道鳞状细胞癌等。
近年来，天然产物抗癌取得了很大的进展，从天然产物库中筛选抗癌药物受到广泛关注。
甘草素(Liquiritigenin)是存在于甘草中的二氢黄酮单体化合物，其化学结构如下：
Figure BDA0002929944170000011
甘草素具有抗溃疡、抗炎、保肝等生理功效。现有的研究还表明，甘草素能抑制人肝癌SMMC信号通路诱导细胞凋亡，也能通过调节PI3K/AKT通路及其下游的基质金属蛋白酶2(MMP2)抑制人肺腺癌A549细胞的侵袭转移。
专利CN101765888A中记载了异甘草素可用于治疗非小细胞肺癌，但异甘草素与甘草素属于同分异构体，不属于同一物质。异甘草素结构如下：与甘草素不属于同一物质。
专利CN101036638中记载了甘草素可用于预防和治疗肿瘤。但该专利主要针对肝癌、肠癌、胃癌细胞株进行研究。对肺癌研究仅使用肺腺癌细胞株A549，而且其IC50浓度在μM级。现在研究表明非小细胞肺癌包括腺癌、鳞状细胞癌、大细胞癌等。肺鳞状细胞癌占其中30％。肺腺癌、肺鳞癌以及大细胞癌具有不同的肿瘤性驱动突变和分子机制。目前，针对肺腺癌临床上已有疗效较好的靶向治疗，但针对肺鳞癌靶向治疗的新靶点研究缺乏有效进展。既往对甘草素的研究中，多使用肺腺癌A549细胞作为研究对象，所得结论不能反映甘草素对肺鳞癌的作用特点和机制。
发明内容
针对现有技术中的不足，本发明的目的是提供一种ERβ选择性激动剂在抗肿瘤中的应用，尤其是一种甘草素和(-)-(S)-雌马酚在抗鳞癌中的应用。本发明基于对天然产物库进行抗肺鳞癌药物筛选，发现ERβ选择性激动剂具有显著的抗肺鳞癌生长作用。进一步对甘草素进行研究并深入探讨其体内外的抗肿瘤活性及其相关机制，以期开发用于临床治疗的抗肺鳞癌靶向药物。
本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
本发明提供了一种ERβ选择性激动剂在制备抗鳞癌药物中的应用。
优选地，所述鳞癌包括肺鳞状细胞癌、头颈鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌中的任一种。
更优选地，所述鳞癌为肺鳞状细胞癌。
优选地，所述ERβ选择性激动剂的有效浓度为50～1000nM。
优选地，所述ERβ选择性激动剂为甘草素、(-)-(S)-雌马酚中的至少一种。
优选地，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
本发明还提供了一种ERβ选择性激动剂在制备mTOR蛋白抑制剂中的应用。
优选地，所述ERβ选择性激动剂为甘草素、(-)-(S)-雌马酚中的至少一种。
与现有技术相比，本发明具有如下的有益效果：
1、本发明首次从天然产物库中筛选出具有抗肺鳞癌活性的天然产物甘草素，并通过深入研究其抗肺鳞癌机制，发现其具有促进肺鳞癌细胞株凋亡的作用。
2、本发明验证了甘草素能抑制鳞癌细胞生存，并通过PI3K/Akt/mTOR通路诱导鳞癌细胞凋亡。
3、本发明通过选用多种肺鳞癌细胞株进行针对性研究，同时也对其他组织类型的非小细胞肺癌如肺腺癌和大细胞癌的细胞进行比较性研究，发现甘草素仅对肺鳞癌细胞株表现出更高敏感度，其比肺腺癌和大细胞性肺癌要高出近百倍。
附图说明
通过阅读参照以下附图对非限制性实施例所作的详细描述，本发明的其它特征、目的和优点将会变得更明显：
图1CCK8实验检测甘草素对肺鳞癌细胞株H226、SK-MES-1和肺腺癌细胞株A549及大细胞肺癌细胞株H460的半数抑制浓度(50％inhibitory concentration,IC50)(n＝3)；
图2CCK8实验检测(-(-)-(S)-雌马酚对肺鳞癌细胞株H226、SK-MES-1和肺腺癌细胞株A549及大细胞肺癌细胞株H460的半数抑制浓度(50％inhibitory concentration,IC50)(n＝3)；
图3流式细胞仪分析不同浓度甘草素(0，50，150nM)处理H226细胞12小时后对细胞凋亡的影响图(与对照组比有显著差异**p<0.01；n＝3)；其中图3A为不同浓度甘草素处理后H226细胞凋亡流式图；图3B为不同浓度甘草素处理后H226细胞凋亡率统计柱状图；
图4流式细胞仪分析不同浓度甘草素(0，50，150nM)处理H226细胞12小时后对细胞周期的影响图(与对照组比有显著差异**p<0.01；n＝3)；其中图4A、4B、4C分别表示溶剂对照组、50nM，150nM甘草素处理后H226细胞周期流式图；图4D为不同浓度甘草素处理后H226细胞周期统计柱状图；
图5Western Blotting分析在150nM甘草素处理H226细胞12小时后对Akt磷酸化的影响图；
图6生理盐水对照组(SC saline)和甘草素治疗组测得的裸鼠肿瘤尺寸；其中，第一行为生理盐水对照组的裸鼠肿瘤，第二行为甘草素治疗组的裸鼠肿瘤；
图7生理盐水对照组(SC saline)和甘草素治疗组测得的裸鼠肿瘤体积的变化曲线；
图8生理盐水对照组(SC saline)和甘草素治疗组测得的肿瘤重量结果。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行详细说明。以下实施例将有助于本领域的技术人员进一步理解本发明，但不以任何形式限制本发明。应当指出的是，对本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进。这些都属于本发明的保护范围。
实施例1
1、材料和方法
1.1材料：甘草素(HY-N0377，CAS号：578-86-9)，(-)-(S)-雌马酚((-)-(S)-Equol，HY-100583，CAS号：531-95-3)，购买于MCE。细胞培养试剂购买于Gibco。其他试剂均购买于碧云天生物科技有限公司、Sigma Chemical Co.。
1.2方法：
细胞培养：肺鳞状上皮癌细胞株H226、SK-MES-1、肺腺癌细胞A549及大细胞肺癌细胞H460购自ATCC(ATCC,Rockville,MD,USA)。H226、A549、H460细胞培养液为含10％的胎牛血清的RPMI 1640培养基。SK-MES-1细胞培养基为含10％胎牛血清的DMEM培养基。并且每100mL培养液中加入青霉素和链霉素混合液1mL，即1％的双抗，在含5％CO2，37℃细胞培养箱中培养。
CCK8实验检测半数抑制浓度(50％inhibitory concentration,IC50)：肺鳞癌细胞H226、SK-MES-1和肺腺癌细胞A549及大细胞肺癌细胞H460以105个/mL的密度，每孔100μL接种于96孔。贴壁24h后进行药物处理。使用时用含10％胎牛血清的培养液稀释成终浓度为5000nM、1000nM、500nM、100nM，50nM、10nM，对照组加入等体积的DMSO。培养72h后每孔加入20μL CCK8试剂。避光于细胞培养箱中孵育1h后在480nm检测每孔的吸光度。CCK8试剂盒(C0038)来自碧云天公司。计算甘草素和(-)-(S)-雌马酚的半数抑制浓度(50％inhibitoryconcentration,IC50)，以反映肺癌细胞株对药物的敏感性。每项实验重复3次。
流式细胞仪分析细胞凋亡:采用Annexin V-PI双染检测细胞凋亡。用细胞凋亡AnnexinV-FITC和碘化丙啶(PI)双染测定试剂盒(BD，PharMingen，San Diego，CA)染色，并通过流式细胞仪检测细胞凋亡。取对数生长期的H226细胞，以105个/mL的密度，每孔2mL接种于6孔板。贴壁24小时后弃去原有培养液。根据预实验结果，设置高浓度药物组150nM和低浓度药物组50nM，以及溶剂对照组。设置3个复孔。培养48小时后弃去培养基，用PBS润洗一次后，用胰酶消化细胞，1000转离心5分钟，收集细胞。Annexin V-FITC细胞凋亡检测试剂盒(C1062)来自碧云天公司。
实验步骤如下:
1)用1mL PBS轻轻重悬并计数。取50000细胞，1000转离心5分钟，弃去上清。
2)加入195μLAnnexin V-FITC结合液轻轻重悬细胞。
3)依次加入5μL Annexin V-FITC，和10μL PI染色液，并轻轻混匀。
4)室温避光孵育10-20分钟，随后置于冰浴中。使用铝箔纸进行避光。
5)孵育完成后在一个小时内完成流式细胞仪检测，Annexin V-FITC为绿色荧光，碘化丙啶(PI)为红色荧光。
流式细胞仪分析细胞周期:通过核酸染料PI标记DNA，并由流式细胞仪进行分析可以计算的得到细胞各个时期的分布状态，计算出G0/G1％、S％、G2/M％。具体步骤如下：
1)提前准备-20℃预冻的100％乙醇以及-4℃预冷的PBS。将细胞培养液收集到一15mL离心管备用，用PBS轻轻润洗一边细胞，用胰酶消化细胞至细胞可以被轻轻用墙头吹打下来时，吸去胰酶，加入之前收集的细胞培养基，小心吹打下细胞。再次收集到15mL离心管中，1000转离心5分钟收集细胞。小心吸去上清，可以留下少量培养基以避免吸走沉淀的细胞。用1mL预冷的PBS轻轻重悬，转移至1.5mL离心管中再次1000转离心5分钟，使细胞沉淀完全。
2)吸去PBS，并重新加入100μL PBS轻轻重悬细胞，轻轻弹击离心管底以适当分散细胞，避免细胞成团。慢慢滴加100％的预冻乙醇300μL至乙醇终浓度为75％。
3)细胞悬液于4℃固定4-6个小时，也可以固定过夜12-20个小时，可以获得更好的固定效果。
4)1000转离心5分钟，用1mL PBS重悬，并再次离心。
5)按下表配置染色液，，每管加入0.5毫升PI染色液，缓慢重悬细胞沉淀。37℃避光孵育30分钟。随后置于冰上避光存放。
6)于24小时内上机检测。流式细胞仪在激发波长488nm处检测FSC、SSC和PI荧光强度况。采用ModFit进行细胞周期分析和拟合。
蛋白免疫印迹实验：取对数生长期的H226细胞，以105个/mL的密度，每孔2mL接种于6孔板。待细胞贴壁24小时以后给与50nM、150nM和DMSO药物处理。然后吸出细胞培养上清，用PBS润洗一遍细胞，胰酶消化细胞收集至1.5mL离心管中。每管加入50μL RIPA细胞裂解液(含有1％的蛋白抑制剂PMSF和1％去磷酸化酶抑制剂cocktail A/B)。裂解完成后，将管置于4℃离心机，12000g转速离心十分钟。吸出上层蛋白清液，用BCA法测定总蛋白浓度，加入SDS蛋白上样缓冲液(5×)，在100℃条件下变性10分钟。30μg蛋白上样，10％SDS-PAGE电泳，电转至PVDF膜上，5％脱脂牛奶室温封闭4h，1:1000的抗Anti-AKT1(phospho T450)抗体(abcam,ab108266)、Anti-AKT1抗体(abcam,ab28422)、Anti-AKT2抗体(abcam，ab131168)、Anti-AKT2(phospho S474)抗体(abcam，ab38513)、Anti-mTOR antibody(abcam，ab2732)、Anti-mTOR(phospho S2448)抗体(abcam，ab84400)及抗β-Tubulin(abcam,ab6046)，4℃孵育过夜，PBST洗膜后，二抗37℃孵育1h，采用KONDA2000凝胶成像系统成像，利用图像分析软件进行分析。
甘草素体内抗肿瘤实验：
选用6-8周龄SPF级雄性BALB/c-nu/nu裸鼠(购自上海斯莱克实验动物中心SCXK(沪)2017-0005)进行体内移植瘤实验。将H226细胞(约5×106个细胞)皮下接种到裸鼠右腋下。当肿瘤体积长到100mm3-110mm3时将成瘤裸鼠分为2组，分别为生理盐水对照组，甘草素治疗组(36mg/kg，每天一次，腹腔注射)。每组6只。用以下公式计算肿瘤大小(mm3)＝(肿瘤长度×肿瘤宽度2)×0.5，每隔5天测量一次肿瘤体积。给药40天后，处死小鼠并收集肿瘤，测量裸鼠肿瘤体积与肿瘤重量。动物的处理和程序已获得上海交通大学动物护理和使用委员会的批准。所有动物实验均符合美国国立卫生研究院关于实验动物的护理和使用的指南(NIH出版物第8023号，1978年修订)。
统计分析：实验数据以均数±标准差(mean±s)表示，应用GraphPad Prism7软件进行统计学分析。两组间计量资料进行Student’s test检验，多组间计量资料统计采用单因素方差分析(One-way ANOVA)以及两两之间比较的q检验，p<0.05被认为具有统计学意义，用*符号表示。
2、实验结果
2.1CCK8实验检测半数抑制浓度的检测结果
结果如图1所示，在甘草素处理72小时后，在50nM-1000nM浓度下可剂量依赖性抑制肺鳞癌细胞H226和SK-MES-1细胞生存，IC50分别为75.8±10.4nM和263.5±21.3nM。而甘草素对大细胞肺癌细胞株H460和肺腺癌细胞株A549生存率的虽也有一定抑制作用，其IC50分别为15.54±1.87μM和278.55±23.16μM，相比于肺鳞癌细胞H226和SK-MES-1细胞的IC50相差约100-1000倍。可见甘草素对肺鳞癌细胞的抑制作用较对肺腺癌细胞株A549和肺大细胞癌细胞株H460更敏感。
本实验中使用另一个ERβ激动剂(-)-(S)-雌马酚也得到类似结论。(-)-(S)-雌马酚处理72小时后，显著抑制肺鳞癌细胞H226和SK-MES-1细胞生存，IC50分别为467.6±62.3nM和354.2±48.9nM。对大细胞肺癌细胞株和肺腺癌细胞株A549生存率也有一定抑制作用，IC50分别为32.15±4.08μM和245.36±32.74μM(图2)。但(-)-(S)-雌马酚的抑制效果相比甘草素仍存在明显差距。尤其是对肺鳞癌细胞H226的抑制作用，甘草素与(-)-(S)-雌马酚的IC50相差5倍以上。目前关于(-)-(S)-雌马酚对肿瘤的研究多集中于生殖系统肿瘤、大肠癌以及肺腺癌的研究，尚无其对肺鳞癌作用的研究报道。
2.2甘草素对H226细胞周期的作用
采用流式细胞仪进行分析不同浓度甘草素(0，50，150nM)处理H226细胞12小时后对细胞凋亡的影响结果如图3所示，可以看到溶剂对照组细胞正常细胞比例为95％。在给予50nM甘草素24小时后上机检测后，早期凋亡比例明显上升，同时晚期凋亡比例也显示上升。当浓度达到150nM甘草素作用后，早期凋亡比例较50nM组下降，同时晚期凋亡区的细胞数量显著增加。说明甘草素通过激活雌激素受体β可以促进H226肺鳞癌细胞凋亡。
采用流式细胞仪进行分析不同浓度甘草素(0，50，150nM)处理H226细胞12小时后对细胞周期的影响如图4所示，通过Modfit软件拟合细胞周期，可以发现50nM、150nM的甘草素作用24小时后对DNA合成前期(G0/G1)的肺鳞癌H226细胞比例没有明显影响，而这两个浓度均可以提高H226肺癌细胞DNA合成期(S期)的细胞比例，同时降低DNA合成后期和细胞分裂期(G2/M)期的细胞数量，结果表现为细胞周期S期阻滞。
进一步研究甘草素抑制肺鳞癌H226细胞PI3K/AKT/mTOR通路，结果如图5所示，可发现甘草素150nM可抑制肺鳞癌H226细胞AKT1、AKT2和mTOR蛋白表达，同时AKT1、AKT2和mTOR磷酸化水平也有所下降。该结果说明甘草素可抑制mTOR蛋白表达，甘草素可作用一种mTOR蛋白抑制剂进行应用。
2.3甘草素体内抗肿瘤实验结果
两个试验组测得的裸鼠肿瘤尺寸结果如图6所示，甘草素治疗组可显著抑制肿瘤生长。图7为两个试验组测得的裸鼠肿瘤体积的变化曲线，图8为两个试验组测得的肿瘤重量结果。实验结果图6-8显示甘草素通过诱导肺鳞癌细胞凋亡，抑制肺鳞癌细胞生长。
本实施例为甘草素用于临床治疗肺鳞癌提供一定的实验基础，而且扩展了甘草素的适应症，为临床上治疗肺鳞癌提供新的治疗方案。
需要说明的是，肺鳞癌与其他鳞癌如头颈鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌等具有相同的PI3K/Akt/mTOR通路，因此，本发明所述甘草素也同样能用于抑制其他鳞癌细胞的生长。
上述的对实施例的描述是为便于该技术领域的普通技术人员能理解和使用发明。熟悉本领域技术的人员显然可以容易地对这些实施例做出各种修改，并把在此说明的一般原理应用到其他实施例中而不必经过创造性的劳动。因此，本发明不限于上述实施例，本领域技术人员根据本发明的揭示，不脱离本发明范畴所做出的改进和修改都应该在本发明的保护范围之内。

Claims (8)

1.一种ERβ选择性激动剂在制备抗鳞癌药物中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述鳞癌包括肺鳞状细胞癌、头颈鳞状细胞癌、皮肤鳞状细胞癌、口腔鳞状细胞癌、食管鳞状细胞癌、宫颈鳞状细胞癌、阴道鳞状细胞癌中的任一种。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述鳞癌为肺鳞状细胞癌。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述ERβ选择性激动剂的有效浓度为50～1000nM。
5.根据权利要求1或4所述的应用，其特征在于，所述ERβ选择性激动剂为甘草素、(-)-(S)-雌马酚中的至少一种。
6.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述药物还包括药学上可接受的辅料。
7.一种ERβ选择性激动剂在制备mTOR蛋白抑制剂中的应用。
8.根据权利要求7所述的应用，其特征在于，所述ERβ选择性激动剂为甘草素、(-)-(S)-雌马酚中的至少一种。
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