CN114869882B - 可皆霉素在制备抗肿瘤药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及可皆霉素在制备抗肿瘤药物中的应用。本发明通过单独使用可皆霉素或者将可皆霉素与顺铂（或者奥沙利铂）联合使用，作用于不同肿瘤细胞，表现出不同的抑制效果，具有广泛抗肿瘤作用，其中，对人结肠癌细胞SW620的抑制作用最强。实验结果表明，可皆霉素能有效降低p‑MEK蛋白、p‑ERK蛋白及细胞凋亡蛋白bcl‑2表达，所以可皆霉素能够作用于肿瘤细胞凋亡和周期过程，发挥抗肿瘤作用。本发明实验结果表明可皆霉素与顺铂联用对人结肠癌细胞SW620的增殖具有较强的抑制作用，本发明通过将可皆霉素和顺铂联合用药，为结肠癌治疗提供新的方法和策略。
Description
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及可皆霉素在制备抗肿瘤药物中的应用。
背景技术
结肠癌是常见的消化道恶性肿瘤，多发于直肠与乙状结肠交界处，发病率排在胃肠道肿瘤的第3位。结肠癌主要为腺癌、黏液腺癌、未分化癌，大体形态呈息肉状、溃疡型等。结肠癌可沿肠壁环行发展，沿肠管纵径上下蔓延或向肠壁深层浸润，除经淋巴管、血流转移和局部侵犯外，还可向腹腔内种植或沿缝线、切口面扩散转移。
现有技术中，常规的结肠癌治疗方式以手术、放疗和化疗为主。其中，结肠癌治疗国际上公认的标准疗法是5-FU(5-氟尿嘧啶)+LV(甲酰四氢叶酸)为基础的化疗方案，另外，奥沙利铂与顺铂的抗癌谱不完全相同，无交叉耐药性，且与5-FU有协同作用，也可以用于结肠癌的结合治疗。
相较于临床常用的免疫治疗药物(PD-1/PD-L1)，靶向治疗具有多作用靶点、副反应效小、增效减毒等优势。随着靶向治疗渐趋成熟，目前用于临床的结肠癌靶向治疗药物主要是以表皮生长因子受体(EGFR)为靶向的药物，包括西妥昔单抗(Cetuximab)和帕尼单抗(Panitumumab)，二者还可以与奥沙利铂、伊立替康等联用进行结合治疗。
近年来随着肿瘤免疫微环境变化在肿瘤发生、发展、转移、复发机制的研究，免疫治疗成为近年结肠癌研究的热点，相较于传统的临床方案，免疫治疗法使用的免疫检查点抑制剂在错配修复缺陷或者转移性结肠癌及非转移性结肠癌临床治疗中作用显著。
除此之外的治疗方法还包括转移性结肠癌转化治疗、中药结合放化疗治疗、基因治疗等。其中，基因治疗包括癌基因和抑癌基因的治疗、RNA干扰、自杀基因治疗、基因免疫治疗等，针对癌基因的过度活化可用反义基因治疗方法阻断其异常表达，调节细胞的增殖分化。
临床上常常将不同治疗方案进行组合，目的是在保持或提高疗效的前提下降低药物产生的总体不良毒性反应，但是在具体的治疗过程中，依然存在患者出现不同程度的不良反应，包括严重的肝毒性、肾毒性、心脏毒性、肺毒性等，因此，寻找高效、低毒的抗结肠癌药物迫在眉睫。
真菌作为微生物的一大类群，是医药工业重要来源。目前从真菌中发现了多种药物如环孢菌素、洛伐他丁、赭曲霉毒素、青霉素等，不仅具有良好的药学性能，而且具有绿色可持续的特点，因此，从真菌中挖掘抗结肠癌药物具有科学性和可行性。
基于上述结肠癌不同治疗方案中存在的问题，本申请利用真菌天然产物，结合分子生物学、微生物学、药物化学、生物信息学等实验方法，展开对黄河三角洲土壤真菌中抗结肠癌活性成分进行研究，为新型抗结肠癌药物的研发提供活性先导化合物。
发明人前期研究了可皆霉素在抗炎药物中、抗凝血药物中的作用(参见中国专利CN106377525A可皆霉素在制备抗凝血药物中的应用、CN106176719A可皆霉素在制备抗炎药物中的应用)，同时还从采自黄河三角洲土壤的真菌(狭旋毛壳)中获得了具有一定活性的次生代谢产物(可皆霉素)(参见中国专利CN106399118A一种狭旋毛壳菌及其在制备可皆霉素中的应用)，但是对其抗肿瘤性能并不明确。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，结合前期研究基础，本发明以天然药物化学和合成生物学的方法为切入点，对狭旋毛壳中次生代谢产物(可皆霉素)的抗肿瘤活性进行研究。
为此，本发明提供了一种可皆霉素在制备抗肿瘤药物中的应用，实验结果证明，单独使用可皆霉素或者将可皆霉素与顺铂(或者奥沙利铂)联合使用，作用于多种肿瘤细胞时，表现出不同的抑制效果，同时，顺铂(或者奥沙利铂)与可皆霉素联合用药对正常结肠细胞没有毒性，表现出对肿瘤细胞的选择性抑制作用，因而具有较好的实际应用价值。
本申请基于绿色环保方法制备天然抗结肠癌药物的研究策略也为其它新药的研发提供了新的思路。
本发明的另一个目的是提供一种含有可皆霉素的抗肿瘤药物组合物。
为达到上述目的，本发明创造的技术方案是这样实现的：
一种可皆霉素、或可皆霉素联合顺铂或奥沙利铂在制备抗肿瘤药物中的应用。
具体的，所述肿瘤包括但不限于人结直肠癌、人肺腺癌、人肝癌、人食管癌、人胰腺癌或人胃癌。
所述可皆霉素采用专利(CN106399118A一种狭旋毛壳菌及其在制备可皆霉素中的应用)中的方法获得，为了便于说明，以下称为可皆霉素CA-1。
进一步的，本发明还提供了单独使用可皆霉素在制备抑制肿瘤细胞增殖或促进其凋亡药物中的应用，所述肿瘤细胞为人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞A549、人肺癌细胞NCI-1975或人肺癌细胞NCI-1650。
具体的，应用时，当可皆霉素的终浓度为(0.08-20)μM，处理时间为24-48h时，能够抑制肿瘤细胞的增殖或促进肿瘤细胞的凋亡。
优选的，应用时，当可皆霉素的终浓度为(1.25-5)μM，处理时间为24-48h时，能够抑制肿瘤细胞的增殖或促进肿瘤细胞的凋亡。
进一步优选的，应用时，当可皆霉素的中浓度为1.25、2.5或5μM，处理时间为48h时，能够抑制人结肠癌细胞的增殖或促进人结肠癌细胞的凋亡。
进一步的，本发明还提供了所述可皆霉素在制备抗肿瘤药物先导化合物方面的应用。
进一步的，可皆霉素和顺铂在联合应用时，可皆霉素和顺铂既可以混合后使用也可以单独分开使用。
具体的，可皆霉素和顺铂在联合应用时，可皆霉素和顺铂一次性添加使用或分多次连续添加使用。
具体的，当可皆霉素和顺铂一次性添加使用时，可皆霉素和顺铂的摩尔比为1：(0.25-64)，处理时间为24-48h。
优选的，当可皆霉素和顺铂一次性添加使用时，可皆霉素和顺铂的摩尔比为1：0.25、1:4、1:16、或1：64，处理时间为48h。进一步优选的，当可皆霉素和顺铂一次性添加使用时，可皆霉素和顺铂的摩尔比为1:4，处理时间为48h。
具体的，可皆霉素和顺铂在联合应用时，还可以将奥沙利铂替代顺铂进行使用。
进一步的，本发明还提供了可皆霉素联合顺铂在制备抑制结肠癌细胞增殖或促进其凋亡药物中的应用，所述结肠癌细胞为SW620。
具体的，在可皆霉素浓度为(0.3125-5)μM，顺铂浓度为(1.25-20)μM，处理时间为24-48h时，能够抑制癌细胞的增殖或促进癌细胞的凋亡。
优选的，在可皆霉素浓度为1.25μM、2.5μM、5μM，顺铂浓度为5、10μM、20μM，处理时间为48h时，能够抑制癌细胞的增殖或促进癌细胞的凋亡。
进一步优选的，在可皆霉素浓度为5μM，顺铂浓度为20μM，处理时间为48h时，能够抑制癌细胞的增殖或促进癌细胞的凋亡。
进一步的，本发明还提供了一种含有可皆霉素的抗肿瘤药物组合物，包括可皆霉素或其盐，以及顺铂或奥沙利铂。
具体的，所述含有可皆霉素的抗肿瘤药物组合物中，可皆霉素和顺铂或奥沙利铂的摩尔比为1：(0.25-64)。
优选的，所述含有可皆霉素的抗肿瘤药物组合物中，可皆霉素和顺铂或奥沙利铂的摩尔比为1:4。
本发明还进一步提供了上述药物组合物的制剂，该制剂由所述药物组合物和药学上可接受的载体组成。
与现有技术相比较，本发明的有益效果在于：
1、本发明的实验结果表明，可皆霉素能够显著抑制人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞A549、人肺癌细胞NCI-1975、以及人肺癌细胞NCI-1650的增殖，可皆霉素具有广泛抗肿瘤作用，对人结肠癌细胞SW620的抑制作用最强。同时实验结果表明，可皆霉素能有效降低p-MEK蛋白、p-ERK蛋白及细胞凋亡蛋白bcl-2表达，所以可皆霉素能够通过抑制MEK/ERK信号通路诱导SW620细胞凋亡和S期阻滞，进而作用于肿瘤细胞凋亡和周期过程，发挥抗肿瘤作用。
2、本发明的实验结果表明，可皆霉素与顺铂联用对人结肠癌细胞SW620的增殖具有较强的抑制作用，说明可皆霉素与顺铂联合用药具有较好的协同抗肿瘤作用。本发明通过将可皆霉素和顺铂联合用药，为结肠癌治疗提供新的方法和策略。
附图说明
图1为可皆霉素CA-1对多个肿瘤细胞的抗增殖作用结果图，*表示与空白对照组相比，P＜0.05；**表示与空白对照组相比，P＜0.01；
图2为采用流式细胞仪检测可皆霉素CA-1对细胞凋亡的影响；
图3为采用流式细胞仪检测可皆霉素CA-1对细胞周期的影响；
图4为western blot实验检测p-MEK蛋白、p-ERK蛋白、细胞凋亡蛋白bcl-2的表达结果。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。除非另行定义，文中所使用的所有专业与科学用语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法及材料皆可应用于本发明方法中。
本发明所述可皆霉素采用专利(CN106399118A一种狭旋毛壳菌及其在制备可皆霉素中的应用)中的方法获得，以下称为可皆霉素CA-1。
本发明所使用的顺铂(100mg,HY-17394)购买于MedChemExpress(MCE)公司。
以下实施例中使用的MTT试剂以及细胞凋亡实验使用的Annexin V-FITC/PI细胞凋亡检测试剂盒购自Keygen Biotech Co.,Ltd公司；细胞周期检测试剂盒购自New Cell&Molecular Biotech Co.,Ltd公司；抗体p-ERK和p-MEK购自Cell Signaling Technology,Inc公司；Bcl-2和肌动蛋白Actin抗体和二级抗体购自Shanghai Abways BiotechnologyCo.,Ltd.公司。
以下实施例中使用人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞A549、人肺癌细胞NCI-1975、人肺癌细胞NCI-1650作为实验对象。
实施例1可皆霉素CA-1的抗肿瘤活性以及对肿瘤细胞增殖、凋亡的影响
1.1实验方法
1.1.1细胞培养
人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞HepG2采用DMEM培养基(含有1％青链霉素双抗、10％FBS(胎牛血清))培养于37℃、5％CO2、饱和湿度的细胞培养箱中；
人肺癌细胞A549、人肺癌细胞NCI-1975、人肺癌细胞NCI-1650采用RPMI-1640培养基(含有1％青链霉素双抗、10％FBS(胎牛血清))培养于37℃、5％CO2、饱和湿度的细胞培养箱中。
1.1.2MTT法分析可皆霉素CA-1对多种肿瘤细胞增殖的抑制作用
取体外培养后的人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞A549、人肺癌细胞NCI-1975、人肺癌细胞NCI-1650，离心，弃上清，收集细胞，混悬，采用血细胞计数板计数细胞数目，按每孔1×104个细胞接种于96孔板中，使其贴壁生长24小时，然后将细胞置于100μL含有不同终浓度可皆霉素CA-1的培养基中，继续孵育培养48小时，其中可皆霉素CA-1的终浓度分别为0、0.08、0.25、0.74、2.22、6.67、20μM；孵育后，每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL)，再孵育4小时后去除96孔板中的液体，并加入100μL二甲基亚砜溶液，摇匀，充分溶解，然后，用酶标仪测量490nm下各孔的吸光值，并计算细胞增殖抑制率；其中抑制率(％)＝(OD490对照组-OD490实验组/OD490对照组)×100％；IC50值使用Graph Pad Prism5.0软件进行测定。
1.1.3可皆霉素CA-1对人结肠癌细胞SW620凋亡的作用分析
取体外培养后的人结肠癌细胞SW620离心，弃上清，收集细胞，混悬，采用血细胞计数板计数细胞数目，按每孔3×105个细胞接种于6孔板中，贴壁生长24小时，然后将细胞置于2mL含有不同终浓度可皆霉素CA-1的培养基中，继续孵育48小时，其中可皆霉素CA-1的终浓度分别为0、1.25、2.5、5μM；使用PBS收集和清洗细胞；将细胞沉淀悬浮于500μl结合缓冲液中，缓冲液中依次加入5μl Annexin V和5μl PI，混匀后在室温避光放置15min，利用流式细胞仪分析其对细胞凋亡的影响。
1.1.4可皆霉素CA-1对人结肠癌细胞SW620周期的作用分析：
取体外培养后的人结肠癌细胞SW620离心，弃上清，收集细胞，混悬，采用血细胞计数板计数细胞数目，按每孔3×105个细胞接种于6孔板中，贴壁生长24小时，然后将细胞置于2mL含有不同终浓度可皆霉素CA-1的培养基中，继续孵育48小时，其中可皆霉素CA-1的终浓度分别为0、1.25、2.5、5μM；使用PBS收集和清洗细胞；接着用70％的乙醇固定细胞于-20℃过夜；次日用细胞周期检测试剂盒对细胞进行处理，并利用流式细胞仪分析其对细胞凋亡的影响。
1.1.5利用western blot实验检测细胞凋亡相关蛋白表达的变化：
取体外培养后的人结肠癌细胞SW620离心，弃上清，收集细胞，混悬，采用血细胞计数板计数细胞数目，按每孔3×105个细胞接种于6孔板中，贴壁生长24小时，然后将细胞置于2mL含有不同终浓度可皆霉素CA-1的培养基中，继续孵育48小时，其中可皆霉素CA-1的终浓度分别为0、1.25、2.5、5μM；使用PBS收集和清洗细胞；接着使用蛋白提取试剂盒提取细胞总蛋白；提取的蛋白用10％SDS-PAGE凝胶进行分离；用湿法旋转法将分离的蛋白转移到PVDF膜上，PVDF膜在使用前，用5％脱脂乳封闭1h，并在4℃下使用一级抗体孵育过夜；然后使用TBST清洗PVDF膜，第二天使用二级抗体孵育1h；蛋白条带采用BLT GelView6000Plus进行成像(western blot实验的具体方法参考文献Chen J,Guo Q,Zhang J,Yin Z,Song W,HeB,Zhang Y,Zhang W,Chen L.Chaetoglobosin G inhibits proliferation,autophagyand cell cycle of lung cancer cells through EGFR/MEK/ERK signalingpathway.Pharmazie.2020Dec1；75(12):642-645.)。
1.1.6数据分析
实验过程中采用GraphPad Prism 5.0作为统计分析软件进行分析，并采用SPSS13.0软件进行统计分析，实验结果中，柱状图中的数据是3次以上的独立实验结果，以平均值±SD表示。实验结果中，所有数据均采用One-Way ANOVA with Student-Neuman-Keuls(SNK)法分析，P<0.05所代表的差异具有统计学意义。
1.2实验结果(可皆霉素CA-1的抗肿瘤活性评价和结果分析)
1.2.1可皆霉素CA-1对肿瘤细胞的抗增殖作用
通过MTT法检测可皆霉素CA-1对肿瘤细胞的抗增殖影响，结果如图1所示，从图中得出，可皆霉素CA-1能够显著抑制人结肠癌细胞SW620、人肝癌细胞HepG2、人肺癌细胞A549、人肺癌细胞NCI-1975、以及人肺癌细胞NCI-1650的增殖，可皆霉素CA-1具有广泛抗肿瘤作用。同时从图1中可以得出，可皆霉素CA-1对肿瘤细胞的抗增殖作用具有剂量依赖性，对以上肿瘤细胞的抑制作用中，IC50值分别为0.56μM、3.19μM、1.47μM、2.06μM、1.20μM，其中，对人结肠癌细胞SW620的抑制作用最强。
1.2.2可皆霉素CA-1对人结肠癌细胞SW620凋亡的影响
实验中，为了评价抗增殖作用是否与细胞凋亡和细胞周期有关，通过将不同浓度(0、1.25、2.5和5μM)的可皆霉素CA-1与人结肠癌细胞SW620作用48h，再利用流式细胞仪分析其对细胞凋亡的影响，结果如图2、图3、图4所示。其中图2为采用流式细胞仪检测可皆霉素CA-1对细胞凋亡的影响；图3为采用流式细胞仪检测可皆霉素CA-1对细胞周期的影响；图4为可皆霉素CA-1作用于SW620细胞48h后，western blot实验检测p-MEK蛋白、p-ERK蛋白、细胞凋亡蛋白bcl-2的表达结果，对照组为Actin蛋白。
其中，图2结果表明，实验组的细胞凋亡率明显高于空白对照组。图3中显示，细胞周期中的S期的百分比显著增加。图4中western-blot的结果表明，可皆霉素CA-1能有效降低p-MEK蛋白、p-ERK蛋白及细胞凋亡蛋白bcl-2表达，所以可以得出，可皆霉素CA-1能够通过抑制MEK/ERK信号通路诱导SW620细胞凋亡和S期阻滞，进而作用于肿瘤细胞凋亡和周期过程，发挥抗肿瘤作用。
实施例2可皆霉素CA-1与顺铂联用对结肠癌细胞增殖作用的影响
2.1实验方法
2.1.1细胞培养参见实施例1中1.1。
2.1.2考察单用可皆霉素CA-1或顺铂，以及两者联用对结肠癌SW620细胞增殖的影响
实验过程中，采用等比浓度梯度的可皆霉素CA-1和顺铂单独或联合处理细胞，利用MTT法分析细胞增殖情况，具体步骤如下：
取体外培养后的人结肠癌细胞SW620，离心，弃上清，收集细胞，混悬，采用血细胞计数板计数细胞数目，按每孔1×104个细胞接种于96孔板中，使其贴壁生长24小时，加入含不同浓度CA-1或/和顺铂的100μL培养基中进行处理48小时，其中CA-1浓度设置为(0.3125、0.625、1.25、2.5和5μM)，顺铂浓度设置为(1.25、2.5、5、10和20μM)。作用48小时后，每孔加入10μL的MTT溶液(5mg/mL)，再孵育4小时后去除96孔板中的液体，并加入100μL二甲基亚砜溶液，摇匀，充分溶解，利用酶标仪测定吸光度(测定方法同实施例1中1.1.2)。
2.1.3数据分析
实验过程中采用GraphPad Prism 5.0作为统计分析软件进行分析，并采用SPSS13.0软件进行统计分析。
采用Chou-Talalay法计算两药联合指数(CI值)和药物剂量下降的倍数(DRI值)(计算方法参考文献Chou TC.Drug Combination Studies and Their SynergyQuantification Using the Chou-Talalay Method.Cancer Res(2010)70:440–6.)，评价两药联用效果，结果如表1所示。表1中，CIa值和DRIb值通过软件CompuSyn version 1.0采用the Chou-Talalay method方法计算而得(其中，CI和DRI值主要表示两药连用的情况评价，单用并没有实际含义，当CI>1时，表示两药联用时药效相互拮抗；当CI＝1时，表示两药联用时药效呈现相加作用；当CI＜1时，表明两药联用时药效相互协同)；DRIb指两药联用时，药效不发生改变的前提下药物剂量下降的倍数(表中所示DRI指EC50剂量条件下的数值)。
2.2实验结果
2.2.1可皆霉素CA-1与顺铂联用对人结肠癌细胞SW620的抗增殖作用，结果如表1所示。
表1
从表1中可以看出，随着浓度的增加CA-1(或顺铂)对人结肠癌细胞SW620的抗增殖作用是加强的，同时将CA-1与顺铂联用对人结肠癌细胞SW620的抗增殖作用大于单独使用其中一种单药的效果。
2.2.2可皆霉素CA-1与顺铂联用的药效协同性测试结果，如表2所示。
表2
从表2中可以得出，可皆霉素CA-1与顺铂联用时，其EC50的CIa值均小于1，EC50的DRIb值均大于1，说明可皆霉素CA-1与顺铂联用对人结肠癌细胞SW620的增殖具有较强的抑制作用。以上结果说明，可皆霉素CA-1与顺铂联合用药具有较好的协同抗肿瘤作用。
上述实施例为本发明实施方式的举例说明，本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其它任何未背离本发明精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.可皆霉素联合顺铂在制备抑制结肠癌细胞增殖或促进其凋亡药物中的应用，其特征在于，所述结肠癌细胞为SW620；
可皆霉素和顺铂在联合应用时，可皆霉素和顺铂一次性添加使用；
可皆霉素浓度为5μM，顺铂浓度为20μM，处理时间为48h，或者可皆霉素浓度为2.5μM，顺铂浓度为10μM，处理时间为48h，或者可皆霉素浓度为1.25μM，顺铂浓度为5μM，处理时间为48h。
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