CN114829343A - 叔醇的手性合成 - Google Patents
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Abstract
本文公开了用于由任选取代的苯基酮或任选取代的吡啶基酮制备叔醇的方法，该方法包括使用手性配体和三氟化硼乙醚。叔醇能够用于制备天然产物和/或药物的合成形式。
Description
以引用方式并入任何优先权申请
在例如与本专利申请一起提交的专利申请数据表或请求中鉴定到对其的国外或国内优先权要求的任何或所有专利申请均据此以引用方式在37CFR 1.57以及规则4.18和20.6下并入，包括2019年11月15日提交的美国临时专利申请62/935,894和2020年6月11日提交的62/037,761。
背景技术
技术领域
本申请涉及化学和医学领域。更具体地，本文公开了制备叔醇的方法。本文还公开了在制备可用作抗癌剂的化合物中使用叔醇的方法。
背景技术
用于制备具有高对映体纯度同时使不期望的副产物最小化的手性化合物的新方法是非常有价值的。手性仲醇和叔醇通常用于制备天然产物和药物的合成形式。存在许多制备手性仲醇的方法。然而，提供具有高对映体纯度和高产率的手性叔醇的方法仍然是一个挑战。
发明内容
本文所公开的一些实施方案涉及一种制备叔醇或其盐的方法，该方法可包括将以下项混合：任选取代的苯基酮或任选取代的吡啶基酮或前述中任一者的盐，其中当苯基酮或吡啶基酮被取代时，该苯基酮和吡啶基酮被一个或多个选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；选自以下项的锌试剂：Et2Zn、Me2Zn和Ph2Zn；具有结构
的手性配体，其中每个Ar可独立地为未取代的或者取代的苯基或未取代的或取代的萘基，其中当Ar为取代的苯基或取代的萘基时，该苯基或萘基可被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；和BF3·OEt2。
本文所公开的一些实施方案涉及下式(G1-a)的化合物或其盐，其具有以下结构：
其中X为Cl、Br或I。在一些实施方案中，X为Cl。在一些实施方案中，X为Br。在一些实施方案中，X为I。
附图说明
图1提供了(R)-2-氯-7-乙基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇的形式A的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图。
图2提供了(R)-2-氯-7-乙基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇的形式B的代表性X射线粉末衍射(XRPD)图。
具体实施方式
定义
除非另有定义，否则本文所用的所有技术和科学术语均具有与本领域的普通技术人员通常所理解的含义相同的含义。除非另有说明，否则本文引用的所有专利、申请、公开申请和其他公开全文均以引用方式并入。在本文的术语存在多个定义的情况下，除非另有说明，否则以该部分中的定义为准。
如本文所用，任何“R”和“X”基团诸如但不限于R1a、R1b、R2a、R2b、R3a、R3b、R4b、R5b、R1g、R2g、R3g、R1h、R2h、R3h、R1j、R2j、R3j、R1k、R2k、R3k、R4k、R5k、R1l、R2l、R3l、R4l、R5l、R1m、R2m、R3m、R4m、R5m、X1a、X2a、X3a、X4a、X1g、X1h、X1j、X2g、X3g、X4g、X2h、X3h、X4h、X2j、X3j和X4j表示可连接到指定原子的取代基。此类R和/或X基团在本文可以一般的方式被称为“R”或“X”基团。如果两个“R”基团被描述为“合在一起”，则R基团和它们所连接的原子可形成环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环。例如但不限于，如果NRaRb基团的Ra和Rb被指示为“合在一起”，则意指它们彼此共价键合以形成环：
此外，作为替代方式，如果两个“R”基团被描述为与它们所连接的原子“合在一起”以形成环，则R基团不限于先前所定义的变量或取代基。
如本文所用，其中“a”和“b”为整数的“Ca至Cb”是指烷基、烯基或炔基基团的碳原子数，或环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团中的环的碳原子数。即，烷基、烯基、炔基、环烷基的环、环烯基的环、芳基的环、杂芳基的环或杂环基的环可包含“a”至“b”(包括端点在内)个碳原子。因此，例如，“C1至C4烷基”基团是指具有1至4个碳的所有烷基基团，即CH3-、CH3CH2-、CH3CH2CH2-、(CH3)2CH-、CH3CH2CH2CH2-、CH3CH2CH(CH3)-和(CH3)3C-。如果关于烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基或杂环基基团没有指定“a”和“b”，则应当假定这些定义中所描述的最宽范围。
如本文所用，“烷基”是指包含完全饱和(没有双键或三键)烃基基团的直链或支链烃链。烷基基团可具有1至20个碳原子(每当它在本文中出现，数值范围诸如“1至20”是指给定范围内的每个整数；例如，“1至20个碳原子”意指烷基基团可由1个碳原子、2个碳原子、3个碳原子等组成，至多并且包含20个碳原子，但本发明的定义还涵盖在未指定数值范围的情况下出现的术语“烷基”)。烷基基团也可为具有1至10个碳原子的中等大小的烷基。烷基基团也可为具有1至6个碳原子的低级烷基。化合物的烷基可被命名为“C1-C4烷基”或类似的命名。仅以举例的方式，“C1-C4烷基”指示在烷基链中存在一至四个碳原子，即烷基链选自甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。典型的烷基基团包括但绝不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基和己基。烷基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“烯基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个双键的烷基基团。烯基基团的示例包括丙二烯基、乙烯基甲基和乙烯基。烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“炔基”是指在直链或支链烃链中包含一个或多个三键的烷基基团。炔基的示例包括乙炔基和丙炔基。炔基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“环烷基”是指完全饱和(无双键或三键)单环或多环烃环体系。当由两个或更多个环构成时，这些环可以稠合形式接合在一起。如本文所用，术语“稠合”是指共有两个原子和一个键的两个环。环烷基基团可在一个或多个环中含有3至30个原子，在一个或多个环中含有3至20个原子，在一个或多个环中含有3至10个原子，在一个或多个环中含有3至8个原子，或者在一个或多个环中含有3至6个原子。环烷基基团可以是未取代的或取代的。典型的单环烷基基团包括但不绝限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。稠合环烷基基团的示例为十氢化萘基、十二氢-1H-菲基和十四氢蒽基。
如本文所用，“环烯基”是指在至少一个环中含有一个或多个双键的单环或多环烃环体系；但是，如果存在不止一个双键，则该双键无法形成遍及所有环的完全离域的π电子体系(否则该基团将为如本文所定义的“芳基”)。环炔基基团可在一个或多个环中含有3至10个原子，或者在一个或多个环中含有3至8个原子。当由两个或更多个环构成时，所述环可以稠合形式连接在一起。环烯基基团可以是未取代的或取代的。
如本文所用，“芳基”是指具有遍及所有环的完全离域π电子体系的碳环(所有碳)单环或多环的芳环体系(包括其中两个碳环共享化学键的稠环体系)。芳基基团中的碳原子数可变化。例如，芳基基团可为C6至C14芳基基团、C6至C10芳基基团或C6芳基基团。芳基基团的示例包括但不限于苯、萘和薁。芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂芳基”是指含有一个、两个、三个或更多个杂原子(即，除了碳之外的元素，包括但不限于氮、氧和硫)的单环或多环芳环体系(具有完全离域π电子体系的环体系)。杂芳基基团的环中的原子数可变化。例如，杂芳基基团可在环中含有4至14个原子，在环中含有5至10个原子，或者在环中含有5至6个原子。此外，术语“杂芳基”包括其中两个环，诸如至少一个芳基环和至少一个杂芳基环或至少两个杂芳基环共享至少一个化学键的稠环体系。杂芳基环的示例包括但不限于本文所述的那些和下列：呋喃、呋咱、噻吩、苯并噻吩、酞嗪、吡咯、噁唑、苯并噁唑、1,2,3-噁二唑、1,2,4-噁二唑、噻唑、1,2,3-噻二唑、1,2,4-噻二唑、苯并噻唑、咪唑、苯并咪唑、吲哚、吲唑、吡唑、苯并吡唑、异噁唑、苯并异噁唑、异噻唑、三唑、苯并三唑、噻二唑、四唑、吡啶、哒嗪、嘧啶、吡嗪、嘌呤、蝶啶、喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、噌啉和三嗪。杂芳基基团可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“杂环基”是指三元、四元、五元、六元、七元、八元、九元、十元、至多18元单环、双环和三环环体系，其中碳原子连同1至5个杂原子一起构成所述环体系。杂环可任选地含有一个或多个以完全离域π电子体系不会遍及所有环发生的这种方式定位的不饱和键。杂原子是除碳之外的元素，包括但不限于氧、硫和氮。杂环还可含有一个或多个羰基或硫代羰基官能团，以便使该定义包括氧代-体系和硫代-体系，诸如内酰胺、内酯、环状酰亚胺、环状硫代酰亚胺和环状氨基甲酸酯。当由两个或更多个环组成时，所述环可以稠合或螺旋的方式接合在一起，如本文关于“环烷基”所述的。另外，杂环基中的任何氮均可以是季铵化的。杂环基或杂脂环基团可以是未取代的或取代的。此类“杂环基”基团的示例包括但不限于本文所述的那些和以下：1,3-二噁英、1,3-二氧杂环己烷、1,4-二氧杂环己烷、1,2-二氧戊环、1,3-二氧戊环、1,4-二氧戊环、1,3-氧硫杂环己烷、1,4-氧硫杂环己二烯、1,3,4-噁二唑-2(3H)-酮、1,2,3-噁二唑-5(2H)-酮、1,3-氧硫杂环戊烷、1,3-二硫杂环戊二烯、1,3-二硫戊环、1,4-氧硫杂环己烷、四氢-1,4-噻嗪、1,3-噻嗪、2H-1,2-噁嗪、马来酰亚胺、琥珀酰亚胺、巴比妥酸、硫代巴比妥酸、二氧代哌嗪、乙内酰脲、二氢尿嘧啶、三氧杂环己烷、六氢-1,3,5-三嗪、咪唑啉、咪唑烷、异噁唑啉、异噁唑烷、噁唑啉、噁唑烷、噁唑烷酮、噻唑啉、噻唑烷、吗啉、环氧乙烷、哌啶N-氧化物、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吡咯烷酮、吡咯烷二酮、4-哌啶酮、吡唑啉、吡唑啶、2-氧代吡咯烷、四氢吡喃、4H-吡喃、四氢噻喃、硫代吗啉、硫代吗啉亚砜、硫代吗啉砜以及它们的苯并稠合类似物(例如，苯并咪唑啉酮、四氢喹啉和3,4-亚甲基二氧基苯基)。
如本文所用，“环烷基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的环烷基基团。环烷基(烷基)的低级亚烷基和环烷基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于环己基(甲基)、环戊基(甲基)、环己基(乙基)和环戊基(乙基)。
如本文所用，“芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的芳基基团。芳基(烷基)的低级亚烷基和芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于苄基、2-苯基烷基、3-苯基烷基和萘基烷基。
如本文所用，“杂芳基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂芳基基团。杂芳基(烷基)的低级亚烷基和杂芳基基团可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于2-噻吩基烷基、3-噻吩基烷基、呋喃基烷基、噻吩基烷基、吡咯基烷基、吡啶基烷基、异噁唑基烷基、咪唑基烷基以及它们的苯并稠合类似物。
“杂环基(烷基)”是指经由低级亚烷基基团连接作为取代基的杂环基团。杂环基(烷基)的低级亚烷基和杂环基可以是取代的或未取代的。示例包括但不限于四氢-2H-吡喃-4-基(甲基)、哌啶-4-基(乙基)、哌啶-4-基(丙基)、四氢-2H-噻喃-4-基(甲基)和1,3-噻嗪烷-4-基(甲基)。
“低级亚烷基基团”是形成键以经由其末端碳原子连接分子片段的直链-CH2-系链基团。示例包括但不限于亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、亚丙基(-CH2CH2CH2-)和亚丁基(-CH2CH2CH2CH2-)。低级亚烷基基团可通过用根据“取代的”的定义列出的一个或多个取代基替代低级亚烷基基团的一个或多个氢来取代。
如本文所用，“烷氧基”是指式–OR，其中R为本文所定义的烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。烷氧基的非限制性列表为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、环丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丁氧基、苯氧基和苯甲酰氧基。烷氧基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，“酰基”是指经由羰基基团连接作为取代基的烷基、烯基、炔基、芳基、杂芳基、杂环基、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)和杂环基(烷基)。示例包括乙酰基、丙酰基、苯甲酰基和丙烯酰基。酰基可以是取代的或未取代的。
如本文所用，术语“卤素原子”或“卤素”意指元素周期表第7列中放射性稳定的原子中的任一者，诸如氟、氯、溴和碘。
“苯基酮”是指单环苯基酮和双环苯基酮。单环苯基基团具有连接到苯环的“-C(＝O)Ra1”部分，其中Ra1可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。双环苯基酮具有与4至8元单环烃环稠合的苯基，该单环烃环具有连接到烃环的环碳中的一个环碳的羰基部分，其中烃环的1或2个环碳可被独立地选自氧(O)和硫(S)的杂原子替代。
“吡啶基酮”是指单环吡啶基酮和双环吡啶基酮。单环吡啶基基团具有连接到苯环的“-C(＝O)Rb1”部分，其中Rb1可以是烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基、杂芳基、杂环基、环烷基(烷基)、芳基(烷基)、杂芳基(烷基)或杂环基(烷基)。双环吡啶基酮具有与4至8元单环烃环稠合的吡啶基，该单环烃环具有连接到烃环的环碳中的一个环碳的羰基部分，其中烃环的1或2个环碳可被独立地选自氧(O)和硫(S)的杂原子替代。
当未指定取代基的数量(例如，烷氧基苯基)时，可存在一个或多个取代基。例如，“烷氧基苯基”可包括相同或不同的烷氧基基团中的一个或多个烷氧基基团。又如，“C1至C3烷氧基苯基”可包括相同或不同的含有一个、两个或三个原子的烷氧基基团中的一个或多个。
如本文所用，除非另外指明，否则任何保护基团、氨基酸和其他化合物的缩写符合它们的常见用法、公认的缩写、或IUPAC-IUB生物化学命名委员会(参见，Biochem.11:942-944(1972))。
术语“药学上可接受的盐”是指不会对其施用到的生物体引起显著刺激并且不会消除化合物的生物活性和特性的化合物的盐。在一些实施方案中，该盐为化合物的酸加成盐。药物盐可通过使化合物与无机酸(诸如，氢卤酸(例如，盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸和磷酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与有机酸诸如脂族或芳族羧酸或磺酸(例如，甲酸、乙酸、琥珀酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、烟碱酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸、水杨酸或萘磺酸)反应来获得。药物盐还可通过使化合物与碱反应以形成盐来获得，诸如铵盐、碱金属盐(诸如，钠或钾盐)、碱土金属盐(诸如，钙或镁盐)、有机碱(诸如，二环己基胺、N-甲基-D-葡糖胺、三(羟甲基)甲胺、C1-C7烷基胺、环己胺、三乙醇胺、乙二胺)的盐以及与氨基酸(诸如，精氨酸和赖氨酸)反应形成的盐。
除非另外指明，否则本文使用的术语“结晶”和相关术语在用于描述物质、组分、产品或形式时意指所述物质、组分、产物或形式是基本上结晶的，例如，如通过X射线衍射所确定。(参见例如，Remington's Pharmaceutical Sciences，第20版，Lippincott Williams&Wilkins,Philadelphia Pa.,173(2000)；The United States Pharmacopeia，第37版，503-509(2014))。
如本文所用，并且除非另外指明，否则指示值或值范围的术语“约”和“大约”在与提供以表征特定固体形式的数值或值范围结合使用时可以偏离到本领域普通技术人员认为合理的程度，同时仍描述固体形式，该特定固体形式例如特定温度或温度范围(例如，描述熔融、脱水、去溶剂化或玻璃化转变温度)；质量变化(例如，作为温度或湿度的函数的质量变化)；溶剂或水含量(例如，质量或百分比)；或峰位置(例如，在通过例如IR或拉曼光谱或XRPD的分析中)。用于表征晶体形式和无定形形式的技术包括但不限于热重分析(TGA)、差示扫描量热法(DSC)、X射线粉末衍射法(XRPD)、单晶X射线衍射法、振动光谱法(例如，红外(IR)和拉曼光谱)、固态和溶液核磁共振(NMR)光谱法、光学显微镜、热台光学显微镜、扫描电子显微镜(SEM)、电子晶体学和定量分析、粒度分析(PSA)、表面积分析、溶解度研究和溶解研究。在一些实施方案中，当在此上下文中使用时，指示数值或值范围的术语“约”和“大约”可以在所述值或值范围的30％、20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％内变化。在摩尔比的上下文中，指示数值或值范围的“约”和“大约”可以在所述值或值范围的20％、15％、10％、9％、8％、7％、6％、5％、4％、3％、2％、1.5％、1％、0.5％或0.25％内变化。应当理解，X射线粉末衍射图的峰的数值可以从一个机器到另一个机器，或者从一个样品到另一个样品而变化，并且因此所引用的值不应被解释为绝对的，但具有可允许的可变性，诸如±0.2度2θ(°20)或更大。例如，在一些实施方案中，XRPD峰位置的值可以变化至多±0.2度2θ，同时仍然描述特定的XRPD峰。
对于本申请中尤其是所附权利要求书中所用的术语和短语及其变型，除非另有明确说明，否则应理解为开放式的而非限制性的。对于前述示例，术语“包括”应被理解为“包括但不受限制”、“包括但不限于”等；如本文所用，术语‘包括’与‘包含’、‘含有’或‘被表征为’同义且是包容性的或开放式的，并且不排除附加的未列出的元素或方法步骤；术语‘具有’应解释为‘至少具有’；术语‘包含’应解释为‘包含但不限于’；术语‘示例’用于提供所讨论的项目的示例性实例，而不是其详尽的或限制性的列表；以及术语如‘优选地’、‘优选’、‘期望’和‘期望的’和类似语义的词语的使用不应被理解为暗指某些特征对于结构或功能是关键性的、必需的或甚至是重要的，而是仅旨在突出可用于或可不用于特定实施方案中的替代或附加的特征。此外，术语“包括”应被解释为与短语“至少具有”或“至少包含”同义。当用于方法的上下文中时，术语“包括”意指该方法至少包含所述的步骤，但可包含附加的步骤。当用于化合物、组合物或装置的上下文中时，术语“包括”意指化合物、组合物或装置至少包含所述的特征或组分，但也可包含附加的特征或组分。
对于本文中使用的基本上任何复数和/或单数术语，本领域技术人员可从复数转换成单数和/或从单数转换成复数，只要适合于上下文和/或应用即可。为清楚起见，可在本文中明确地表述各种单数/复数置换。不定冠词“一”或“一个”不排除多个。在相互不同的从属权利要求中提及某些措施的这一事实并不指示这些措施的组合不能被用于使得优点更加突出。权利要求书中的任何附图标记不应被理解为限制其范围。
应当理解，在本文所述的具有一个或多个手性中心的任何化合物中，如果未明确地指出绝对立体化学，则每个中心可独立地为R构型或S构型或它们的混合物。因此，本文所提供的化合物可为对映体纯的对映体富集的外消旋混合物或非对映体纯的非对映体富集的立体异构混合物。此外，应当理解，在本文所述的具有生成可被定义为E或Z的几何异构体的一个或多个双键的任何化合物中，每个双键可独立地为E或Z或它们的混合物。
同样，应当理解，在所述的任何化合物中，也旨在包括所有互变异构形式。
应当理解，在本文所公开的化合物具有未满价化合价的情况下，用氢或其同位素(例如，氢-1(氕)和氢-2(氘))来补满。
应当理解，本文所述的化合物可同位素标记。用同位素诸如氘取代可得到因代谢稳定性提高而得到的某些治疗优势，诸如例如，体内半衰期增大或者剂量需求降低。如在化合物结构中表示的每种化学元素可包含所述元素的任何同位素。例如，在化合物结构中，可明确地公开或理解氢原子存在于化合物中。在化合物的可能存在氢原子的任何位置处，氢原子可为氢的任何同位素，包含但不限于氢-1(氕)和氢-2(氘)。因此，除非上下文中另有明确规定，否则本文提及的化合物涵盖所有可能的同位素形式。
对于所提供的范围值，应当理解，上限和下限以及范围的上限和下限之间的每个居间值均涵盖在实施方案内。
化合物和制备方法
本文描述的一些实施方案涉及一种制备叔醇或其盐的方法，该方法可包括将以下项混合：任选取代的苯基酮或任选取代的吡啶基酮，或前述中任一者的盐；选自以下项的锌试剂：Et2Zn、Me2Zn和Ph2Zn；具有结构
的手性配体，其中R1可为-CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2或–C(CH3)3；R2可为H；或者R1和R2可与每个R1和R2所连接的碳合在一起以形成未取代的环己基环；每个Ar可独立地为未取代的或取代的苯基或者未取代的或取代的萘基，其中当Ar为取代的苯基或取代的萘基时，所述苯基或所述萘基可被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；并且b可为1或2；和BF3·OEt2。
本文描述的一些实施方案涉及一种制备叔醇或其盐的方法，该方法可包括将以下项混合：任选取代的苯基酮或任选取代的吡啶基酮，或前述中任一者的盐；选自以下项的锌试剂：Et2Zn、Me2Zn和Ph2Zn；具有结构
的手性配体，其中每个Ar可独立地为未取代的或取代的苯基或者未取代的或取代的萘基，其中当Ar为取代的苯基或取代的萘基时，该苯基或萘基可以被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；和BF3·OEt2。
任选取代的苯基酮可具有各种结构。例如，任选取代的苯基酮可以是双环的并且具有连接到4至8元单环烃环的环碳的羰基，其中烃环与苯基基团稠合，并且其中烃环的1至2个碳可以被独立地选自O(氧)和S(硫)的杂原子替代。作为另一示例，任选取代的苯基酮可以是单环的，其中酰基可连接到苯基基团。
在一些实施方案中，任选取代的苯基酮可具有选自式(A)的化合物和式(B)的化合物的结构：
其中：m1可为0、1、2、3或4；n1可为0、1、2、3、4或5；m2可为1或2；X1a可为–CH2–；X2a可为–CH2–、–CH(CH3)–、–C(CH3)2–或O(氧)；每个R1a和每个R1b可独立地选自卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；并且R2b可为未取代的C1-4烷基。任选取代的酮的非限制性示例包括以下：
各种任选取代的吡啶基酮还可用于本文所述的方法中。如本文所述，任选取代的吡啶基酮可为单环或双环的。当任选取代的吡啶基酮为双环时，羰基可连接到4至8元单环烃环的环碳，其中烃环可具有1至2个被独立地选自O(氧)和S(硫)的杂原子替代的环碳，并且其中烃环与吡啶基基团稠合。当任选取代的吡啶基酮为单环时，酰基可附加到吡啶基基团上。
在一些实施方案中，任选取代的吡啶基酮可具有选自式(G)的化合物、式(H)的化合物、式(J)的化合物、式(K)的化合物、式(L)的化合物和式(M)的化合物的结构：
其中：t1、u1和v1可独立地为0、1、2或3；w1、x1和y1可独立地为0、1、2、3或4；t2、u2和v2可独立地为1或2；X1g、X1h和X1j可各自为–CH2–；X2g、X2h和X2j可独立地为–CH2–、–CH(CH3)–、–C(CH3)2–或O；R1g、R1h、R1j、R1k、R1l和R1m可独立地选自卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；并且R2k、R2l和R2m可独立地为未取代的C1-4烷基。任选取代的吡啶基酮的非限制性列表包括以下：
如本文所述，可使用任选取代的苯基酮和/或任选取代的吡啶基来提供叔醇。例如，任选取代的苯基酮和/或任选取代的吡啶基酮可用于本文所述的方法中，以便高产率和/或高对映体纯度提供手性叔醇。可通过本文所述的方法获得的叔醇的示例包括但不限于式(A1)的化合物和式(B1)的化合物：
其中：m3可为0、1、2、3或4；n2可为0、1、2、3、4或5；m4可为1或2；X3a可为–CH2–；X4a可为–CH2–、–CH(CH3)–、–C(CH3)2–或O(氧)；每个R2a和每个R3b可独立地选自卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；R4b可为未取代的C1-4烷基；并且R3a和R5b可独立地为–CH3、–CH2CH3或-Ph。可通过本文所述的方法获得的叔醇的附加的示例包括但不限于具有选自式(G1)的化合物、式(H1)的化合物、式(J1)的化合物、式(K1)的化合物、式(L1)的化合物和式(M1)的化合物的结构：
其中：t3、u3和v3可独立地为0、1、2或3；w2、x2和y2可独立地为0、1、2、3或4；t4、u4和v4可独立地为1或2；X3g、X3h和X3j可各自为–CH2–；X4g、X4h和X4j可独立地为–CH2–、–CH(CH3)–、–C(CH3)2–或O(氧)；R2g、R2h、R2j、R3k、R3l和R3m可独立地选自卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；R4k、R4l和R4m可独立地为未取代的C1-4烷基；并且R3g、R3h、R3j、R5k、R5l和R5m可独立地为-CH3、–CH2CH3或-Ph。
可通过本文所述的方法获得的叔醇的多种结构包括但不限于以下：
具有结构
的手性配体，其中R1可为-CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2或–C(CH3)3；R2可为H；或者R1和R2可与每个R1和R2所连接的碳合在一起以形成未取代的环己基环；每个Ar可独立地为未取代的或取代的苯基或者未取代的或取代的萘基，其中当Ar为取代的苯基或取代的萘基时，所述苯基或所述萘基可被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；并且b可为1或2；可在本文所述的方法中使用。在一些实施方案中，手性配体可为
其中每个Ar可为未取代的苯基。在其他实施方案中，手性配体具有结构
其中每个Ar可为被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的经取代的苯基：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基。在其他实施方案中，手性配体具有结构
其中每个Ar可为未取代的萘基。在其他实施方案中，手性配体具有结构
其中每个Ar可为被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的经取代的萘基：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基。
取代基R1可为各种饱和烃，诸如C1-4烷基。C1-4烷基可为直链或支链的。在一些实施方案中，R1可为甲基(-CH3)。在其他实施方案中，R1可为乙基(–CH2CH3)。在其他实施方案中，R1可为异丙基(–CH(CH3)2)。在其他实施方案中，R1可为叔丁基(–C(CH3)3)。其他C1-4烷基包括正丙基、正丁基、仲丁基和异丁基。当R1为C1-4烷基时，R2可为氢。饱和碳环可通过使R1和R2可与每个R1和R2所连接的碳合在一起来形成。在一些实施方案中，R1和R2可与每个R1和R2所连接的碳合在一起以形成未取代的环己基环。本领域技术人员理解，当R1为C1-4烷基时，R1所连接的碳可为手性中心。例如，手性配体可具有结构
类似地，当R1和R2与每个R1和R2所连接的碳合在一起以形成未取代的环己基环时，R1和R2所连接的每个碳可为手性中心。作为示例，手性配体可具有结构
合适的手性配体包括但不限于以下各项：
以高产率和/或高对映体纯度获得叔醇对于制备天然产物和/或药物化合物的合成形式可以是有利的。在一些实施方案中，可使用本文所述的方法以≥30％的对映体纯度获得叔醇。在一些实施方案中，可使用本文所述的方法以≥40％的对映体纯度获得叔醇。在一些实施方案中，可使用本文所述的方法以≥50％的对映体纯度获得叔醇。在一些实施方案中，可使用本文所述的方法以≥60％的对映体纯度获得叔醇。在一些实施方案中，可使用本文所述的方法以≥70％的对映体纯度获得叔醇。在一些实施方案中，可使用本文所述的方法以≥80％的对映体纯度获得叔醇。在一些实施方案中，可使用本文所述的方法以≥90％的对映体纯度获得叔醇。在一些实施方案中，可使用本文所述的方法以≥95％的对映体纯度获得叔醇。
在一些实施方案中，包括前述段落的那些，可使用本文所述的方法以≥50％的产率获得叔醇。在一些实施方案中，包括前述段落的那些，可使用本文所述的方法以≥60％的产率获得叔醇。在一些实施方案中，包括前述段落的那些，可使用本文所述的方法以≥70％的产率获得叔醇。在一些实施方案中，包括前述段落的那些，可使用本文所述的方法以≥80％的产率获得叔醇。在一些实施方案中，包括前述段落的那些，可使用本文所述的方法以≥90％的产率获得叔醇。
在本文所述的方法中可使用各种溶剂。例如，溶剂可为己烷、庚烷、二氯甲烷、甲苯以及它们的组合。在本文所述的方法中也可使用各种温度。在一些实施方案中，本文所述的方法可在约-78℃至约25℃范围内的温度下进行。在一些实施方案中，本文所述的方法可在约-50℃至约25℃范围内的温度下进行。
本文所述的方法可利用BF3·OEt2。BF3·OEt2可用作路易斯酸。在一些实施方案中，本文所述的方法中使用的BF3·OEt2的量可以催化量存在。例如，本文所述的方法中使用的BF3·OEt2的量相对于1当量的任选取代的苯基酮或任选取代的吡啶基酮(BF3·OEt2：任选取代的苯基酮或BF3·OEt2：任选取代的吡啶基酮)可在约0.05当量至约1当量的范围内。在一些实施方案中，本文所述的方法中使用的BF3·OEt2的量相对于1当量的任选取代的苯基酮或任选取代的吡啶基酮(BF3·OEt2：任选取代的苯基酮或BF3·OEt2：任选取代的吡啶基酮)可在约0.08当量至约0.25当量的范围内。在一些实施方案中，本文所述的方法中使用的BF3·OEt2的量相对于1当量的任选取代的苯基酮或任选取代的吡啶基酮可为0.1当量。
可由本文所述的方法获得的叔醇的一些示例包括但不限于以下各项：
可通过本文所述的方法获得的叔醇的附加的示例包括但不限于具有式(G1-a)的化合物的结构：
其中X可为Cl、Br或I。在一些实施方案中，X可为Cl(氯)。在一些实施方案中，X可为Br(溴)。在一些实施方案中，X可为I(碘)。
式(G1-a)的化合物(其中X为Cl)可作为各种多晶型物获得，诸如形式A和形式B。各种方法可用于表征式(G1-a)的化合物(其中X为Cl)的多晶型物。在一些实施方案中，形式A可通过X射线粉末衍射图中的一个或多个峰来表征，其中该一个或多个峰可选自约15.7度2θ至约16.7度2θ范围内的峰、约20.5度2θ至约21.5度2θ范围内的峰、约23.7度2θ至约24.7度2θ范围内的峰和约26.0度2θ至约27.0度2θ范围内的峰。在一些实施方案中，形式A可通过X射线粉末衍射图中的一个或多个峰来表征，其中该一个或多个峰可选自约16.2度2θ±0.2度2θ、约21.0度2θ±0.2度2θ、约24.2度2θ±0.2度2θ和约26.5度2θ±0.2度2θ。在一些实施方案中，形式B可通过X射线粉末衍射图中的一个或多个峰来表征，其中该一个或多个峰可选自约13.5度2θ至约14.5度2θ范围内的峰、约17.1度2θ至约18.1度2θ范围内的峰、约19.6度2θ至约20.6度2θ范围内的峰、约24.3度2θ至约25.3度2θ范围内的峰和约25.0度2θ至约26.0度2θ范围内的峰。在一些实施方案中，形式B可通过X射线粉末衍射图中的一个或多个峰来表征，其中该一个或多个峰可选自约14.0度2θ±0.2度2θ、约17.6度2θ±0.2度2θ、约20.1度2θ±0.2度2θ、约24.8度2θ±0.2度2θ和约25.5度2θ±0.2度2θ。在一些实施方案中，形式A可通过X射线粉末衍射图中的一个或多个峰来表征，其中该一个或多个峰可选自表5中的峰。在一些实施方案中，形式B可通过X射线粉末衍射图中的一个或多个峰来表征，其中该一个或多个峰可选自表6中的峰。在一些实施方案中，形式A可表现出如图1所示的X射线粉末衍射图。在一些实施方案中，形式B可表现出如图2所示的X射线粉末衍射图。本文提供的所有XRPD图以度2-θ(2θ)标度测量。应当理解，X射线粉末衍射图的峰的数值可以从一个机器到另一个机器，或者从一个样品到另一个样品变化，并且因此所引用的值不应被解释为绝对的，但具有可允许的可变性，诸如±0.5度2θ(2θ)或更大。例如，在一些实施方案中，XRPD峰位置的值可以变化至多±0.2度2θ，同时仍然描述特定的XRPD峰。
本文所述的用于制备叔醇的方法可包括在本文所述的叔醇诸如
上使用NaHSO3，其中与使用NaHSO3之前的对映体过量(ee％)相比，使用NaHSO3可增加叔醇的ee％。本文所述的方法可包括叔醇(包括
)的重结晶，其中与重结晶之前的对映体过量(ee％)相比，重结晶可增加叔醇的ee％。在一些实施方案中，重结晶可利用己烷。在其他实施方案中，重结晶可利用庚烷。
化合物的用途
本领域技术人员认识到，本文所述的化合物可用于各种方法中以制备感兴趣的化合物。在一些实施方案中，本文所述的化合物可用于制备充当WEE1抑制剂的化合物，因为发现WEE1在各种癌症类型中过表达。WEE1抑制剂的示例包括2019年9月12日公开的PCT公开WO2019/173082中所述的那些，其全文以引用方式并入本文以用于所有目的。本领域技术人员认识到，本文所述的某些化合物可用作WEE1抑制剂合成中的中间体。在一些实施方案中，本文所述的化合物，例如式(G1-a)的化合物可用作对映体纯或基本上对映体纯的WEE1抑制剂的合成中的中间体。
实施例
在以下示例中更详细地公开了附加的实施方案，其不旨在以任何方式限制权利要求的范围。
实施例A
将(R)-N-(3-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-基)-P,P-二苯基次膦酰胺(63.8mg，0.179mmol)加入到火焰干燥的40mL小瓶中。将小瓶用隔垫盖密封，抽真空，用N2(3×)填充，然后冷却至-50℃。在-50℃下加入含1M二乙基锌(2.39mL，2.39mmol)的己烷，并且将混合物搅拌30min。加入路易斯酸(0.1当量，表1)，并且将混合物在-50℃下搅拌30min。通过注射泵(5mL/h)在30min内加入含2-氯-5,6-二氢-7H-环戊并[b]吡啶-7-酮(100mg，0.597mmol)的DCM(2.5mL)。将混合物在-50℃下搅拌5h，然后使其升温至室温(RT)过夜。将混合物冷却至0℃，并且将反应用饱和NH4Cl(5mL)缓慢淬灭。在搅拌下将混合物倒入EtOAc(25mL)和饱和NH4Cl(25mL)的混合物中。分离各层，并且用EtOAc(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。将粗残余物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc：己烷)纯化，得到下文如实施例1所列出的醇。通过手性LCMS测定对映体纯度。如表1所示，与其他列出的路易斯酸相比，BF3·OEt2显示最佳产率和ee％。
表1
| 路易斯酸 | ee％ | 产率 |
| BF<sub>3</sub>·OEt<sub>2</sub> | 95％ | 77％ |
| B(OEt)<sub>3</sub> | 62％ | 51％ |
| Ti(OiPr)<sub>4</sub> | 16％ | 46％ |
| ZnCl<sub>2</sub> | 55％ | 31％ |
| LiBF<sub>4</sub> | 53％ | 28％ |
| TiCl<sub>4</sub> | 73％ | 18％ |
实施例B
将(R)-N-(3-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-基)-P,P-二苯基次膦酰胺(63.8mg，0.179mmol)加入到火焰干燥的40mL小瓶中。将小瓶用隔垫盖密封，抽真空，用N2(3×)填充，然后冷却至-78℃。在-78℃下加入含1M二乙基锌(2.98mL，2.98mmol)的己烷，并且将混合物搅拌30min。通过注射器向该混合物中加入BF3·OEt2(参见表2)，并且将混合物在-78℃下搅拌30min。在-78℃下，在30min内使用注射泵(5mL/h)加入含2-氯-5,6-二氢-7H-环戊并[b]吡啶-7-酮(100mg，0.597mmol)的DCM(2.5mL)。将混合物在-78℃下搅拌2h，缓慢升温至室温，然后搅拌20h。将混合物冷却至0℃，并且将反应通过在搅拌下缓慢加入饱和NH4Cl(5mL)来淬灭。在搅拌下将反应物倒入EtOAc(20mL)和饱和NH4Cl(20mL)的混合物中。分离各层，并且用EtOAc(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。将溶剂蒸发，并且通过手性LCMS分析粗残余物。如表2所示，0.1当量的BF3·OEt2提供最高的ee％。
表2
| 条目 | BF<sub>3</sub>·OEt<sub>2</sub>(当量) | 剩余的酮 | ee％ |
| 1 | 1 | 4％ | 20％ |
| 2 | 0.8 | 2.5％ | 42％ |
| 3 | 0.6 | 2％ | 46％ |
| 4 | 0.4 | 2％ | 70％ |
| 5 | 0.2 | 1.5％ | 80％ |
| 6 | 0.1 | 8％ | 94％ |
| 7 | 0 | 47％ | 40％ |
实施例C
将配体(0.3当量，表3)加入到火焰干燥的40mL小瓶中。将小瓶用隔垫盖密封，抽真空，用N2(3×)填充，然后冷却至-50℃。在-50℃下加入含1M二乙基锌(2.39mL，2.39mmol)的己烷，并且将混合物搅拌30min。向该混合物中加入BF3·OEt2溶液[100μL，通过将70μL的BF3·OEt2(0.007mL，0.060mmol)稀释于930μL的DCM中来制备]，并且将混合物在-50℃下搅拌30min。在-50℃下，在30min内使用注射泵(5mL/h)加入含2-氯-5,6-二氢-7H-环戊并[b]吡啶-7-酮(100mg，0.597mmol)的DCM(2.5mL)。将混合物在-50℃下搅拌5h，缓慢升温至室温，然后搅拌20h。将混合物冷却至0℃，并且将反应通过在搅拌下缓慢加入饱和NH4Cl(5mL)来淬灭。在搅拌下将反应物倒入EtOAc(20mL)和饱和NH4Cl(20mL)的混合物中。分离各层，并且用EtOAc(2×25mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(1×50mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。将溶剂蒸发，并且通过手性LCMS分析粗残余物。配体1提供高ee％和剩余≤10％的起始酮。配体4和5提供高ee％和剩余≤20％的起始酮。
表3
每个条目的溶剂是DCM
对映体1具有结构
并且对映体2具有结构
实施例1-实施例21的一般工序
将(R)-N-(3-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-基)-P,P-二苯基次膦酰胺(0.160g，0.450mmol)加入到火焰干燥的40mL小瓶中。将小瓶用隔垫盖密封，抽真空，用N2(3×)填充，然后冷却至-50℃。加入含1M二乙基锌(6.00mL，6.00mmol)的己烷，并且将混合物搅拌30min。将BF3·OEt2溶液[100μL，通过将190μL的BF3·OEt2(0.019mL，0.150mmol)稀释于810μL的DCM中来制备]加入到反应中，并且将混合物在-50℃下搅拌30min。通过注射泵在30min内加入含甲酮(1.5mmol)的DCM(2.5mL)。将混合物在-50℃下搅拌5h，然后使其升温至室温过夜。将混合物冷却至0℃，并且将反应用饱和NH4Cl(5mL)缓慢淬灭。在搅拌下将混合物倒入EtOAc(25mL)和饱和NH4Cl(25mL)的混合物中。分离各层，并且用EtOAc(2×20mL)萃取水层。将合并的有机层用盐水(1×75mL)洗涤，并干燥(Na2SO4)。将粗残余物通过柱色谱法(SiO2，EtOAc:己烷)纯化，得到期望的醇。通过手性LCMS、HPLC或手性SFC测定对映体纯度。通过WO 2019/173082中提供的合成中的后一化合物的X射线晶体学来确定实施例1的绝对立体化学。实施例2-实施例21的绝对立体化学是随意指定的。
实施例1
(R)-2-氯-7-乙基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇
实施例1：908mg，(77％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),2.99-2.90(m,1H),2.82-2.71(m,1H),2.33(ddd,J＝4.3,8.7,13.4Hz,1H),2.19(ddd,J＝6.8,9.0,13.5Hz,1H),2.04-1.89(m,1H),1.81(qd,J＝7.3,14.1Hz,1H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.90,150.07,135.67,134.94,123.10,81.98,36.03,32.37,26.47,8.13。LCMS(APCI)m/z 198.1[M+H]+。97％ee；手性分析通过LCMS在Lux Cellulose-4柱(4.6×150)上进行，将该柱通过CH3CN/水、0.1％甲酸以1.2mL/min洗脱。在所述条件下，实施例1洗脱为峰1(t1＝8.16min)，并且对映体洗脱为峰2(t1＝8.54min)。如WO2019/173082中所提供，实施例1的化合物可用于制备已经显示抑制细胞中WEE1活性的化合物，并且因此可有效作为抗癌剂。
实施例2
(R)-2-溴-7-乙基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇
实施例2：235mg(65％)无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.41(d,J＝7.9Hz,1H),7.32(d,J＝7.9Hz,1H),2.98-2.89(m,1H),2.80-2.71(m,1H),2.36-2.29(m,2H),2.22-2.21(m,1H),2.02-1.92(m,1H),1.86-1.76(m,1H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.65,140.74,135.51,135.27,126.89,82.02,35.95,32.49,26.56,8.16。LCMS(APCI)m/z 242.7[M+H]+。96.4％ee。手性分析通过LCMS在Lux Cellulose-4柱(4.6×150mm)上进行，将该柱通过CH3CN/水、0.1％甲酸以1.2mL/min洗脱。在所述条件下，实施例2洗脱为峰1(t1＝8.73min)，并且对映体洗脱为峰2(t1＝9.17min)。
实施例3
(R)-7-乙基-2-碘-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇
实施例3：114mg(32％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.54(d,J＝7.8Hz,1H),7.20(d,J＝7.8Hz,1H),2.96-2.87(m,1H),2.78-2.68(m,1H),2.42(br s,1H),2.29(ddd,J＝4.2,8.7,13.3Hz,1H),2.15(ddd,J＝7.0,9.0,13.5Hz,1H),2.04-1.87(m,1H),1.83-1.73(m,1H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.53,135.66,134.78,133.50,115.94,81.93,35.75,32.38,26.58,8.13。LCMS(APCI)m/z 290.0[M+H]+。92％ee；手性分析通过LCMS在Lux Cellulose-4柱(4.6×150mm)上进行，将该柱通过CH3CN/水、0.1％甲酸以1.2mL/min洗脱。在所述条件下，实施例3洗脱为峰1(t1＝9.63min)，并且对映体洗脱为峰2(t2＝10.09min)。
实施例4
(R)-7-乙基-2-甲氧基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇
实施例4：80mg(27％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.43(d,J＝8.3Hz,1H),6.60(d,J＝8.3Hz,1H),3.94(s,3H),2.88(ddd,J＝3.9,9.0,15.7Hz,1H),2.71(td,J＝7.7,15.5Hz,1H),2.33(ddd,J＝4.0,8.3,13.4Hz,2H),2.23-2.10(m,1H),2.00-1.87(m,1H),1.84-1.74(m,1H),0.96(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.38,162.83,135.63,127.84,109.68,82.16,53.41,36.64,32.48,26.31,8.22。LCMS(APCI)m/z 194.0[M+H]。96.7％ee，手性分析通过手性SFC在Chiralpak IG-3柱(4.6×150mm)上进行，将该柱在30℃下由10％(含0.5％DEA的甲醇)以3g/min洗脱。在这些条件下，对映体洗脱为峰1(t1＝1.45min)，并且实施例4洗脱为峰2(t1＝1.83min)。
实施例5
(R)-7-乙基-2-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇
实施例5：55mg(23％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(d,J＝7.8Hz,1H),6.99(d,J＝7.8Hz,1H),2.92(ddd,J＝3.8,9.1,16.1Hz,1H),2.81-2.69(m,1H),2.66(s,1H),2.56-2.53(m,3H),2.33(ddd,J＝3.9,8.3,13.4Hz,1H),2.15(ddd,J＝7.3,9.0,13.4Hz,1H),2.05-1.89(m,1H),1.86-1.74(m,1H),0.95(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.47,156.77,133.19,132.87,122.24,82.02,36.34,32.51,26.64,23.83,8.24。LCMS(APCI)m/z178.0[M+H]+。93.0％ee，手性分析通过手性SFC在Chiralpak IF-3柱(4.6×150mm)上进行，将该柱在30℃下由15％(含0.5％DEA的甲醇)以3g/min洗脱。在这些条件下，对映体洗脱为峰1(t1＝1.23min)，并且实施例5洗脱为峰2(t1＝1.40min)。
实施例6
(R)-7-乙基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇
实施例6：47mg(19％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.47-8.42(m,1H),7.55(dd,J＝1.2,7.6Hz,1H),7.14(dd,J＝4.9,7.6Hz,1H),3.04-2.93(m,1H),2.86-2.76(m,1H),2.37-2.30(m,1H),2.30-2.11(m,1H),2.05-1.91(m,1H),1.91-1.79(m,1H),0.99-0.93(m,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.14,147.96,136.21,133.14,122.64,82.04,36.10,32.55,27.03,8.30。LCMS(APCI)m/z 164.6[M+H]+。80％ee，手性分析通过手性SFC在Chiralpak AD-3柱(4.6×150mm)上进行，将该柱在30℃下由10％(含0.5％DEA的甲醇)以3g/min洗脱。在这些条件下，对映体洗脱为峰1(t1＝1.71min)，并且实施例6洗脱为峰2(t1＝2.44min)。
实施例7
(R)-2-氯-7-乙基-4-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇
实施例7：219mg(69％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.01(s,1H),2.87(ddd,J＝4.3,9.1,16.4Hz,1H),2.71-2.62(m,1H),2.41-2.30(m,1H),2.26(s,3H),2.24-2.13(m,1H),2.04-1.88(m,1H),1.85-1.71(m,1H),0.92(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.00,150.35,147.14,134.41,123.67,82.24,35.51,32.62,25.20,18.47,8.24。LCMS(APCI)m/z 212.7[M+H]+。92％ee；手性分析通过LCMS在Lux Cellulose-4柱(4.6×150mm)上进行，将该柱通过CH3CN/水、0.1％甲酸以1.2mL/min洗脱。在所述条件下，实施例7洗脱为峰1(t1＝9.43min)，并且对映体洗脱为峰2(t2＝9.77min)。
实施例8
(R)-2-溴-7-乙基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇
实施例8：175mg(60％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.35(d,J＝7.8Hz,1H),7.11(d,J＝8.1Hz,1H),3.04(br s,1H),2.84-2.66(m,2H),2.12-1.96(m,1H),1.96-1.62(m,5H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ161.65,148.44,139.73,130.02,122.66,72.58,34.22,32.09,28.07,18.98,7.68。LCMS(APCI)m/z 212.1[M+H]+。88％ee；手性分析通过LCMS在Lux Cellulose-4柱(4.6×150mm)上进行，将该柱通过CH3CN/水、0.1％甲酸以1.2mL/min洗脱。在所述条件下，实施例8洗脱为峰1(t1＝10.41min)，并且对映体洗脱为峰2(t2＝10.75min)。
实施例9
(R)-2-溴-8-乙基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇
实施例9：193mg(50％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.26(s,2H),3.06(s,1H),2.81-2.67(m,2H),2.13-2.03(m,1H),1.95-1.75(m,5H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)。13CNMR(101MHz,CDCl3)δ＝162.44,139.46,138.92,130.42,126.43,72.59,34.25,32.04,28.11,18.93,7.67。LCMS(APCI)m/z 256.7[M+H]+。85％ee，手性分析通过LCMS在LuxCellulose-4柱(4.6×150mm)上进行，将该柱通过CH3CN/水、0.1％甲酸以1.2mL/min洗脱。在所述条件下，实施例9洗脱为峰1(t1＝10.9min)，并且对映体洗脱为峰2(t1＝11.3min)。
实施例10
(R)-8-乙基-2-碘-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇
实施例10：298mg(66％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.52-7.46(m,1H),7.05-6.99(m,1H),3.15(s,1H),2.79-2.65(m,2H),2.17-1.71(m,6H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。LCMS(APCI)m/z 304.0[M+H]+。71％ee；手性分析通过LCMS在Lux Cellulose-4柱(4.6×150mm)上进行，将该柱通过CH3CN/水、0.1％甲酸以1.2mL/min洗脱。在所述条件下，实施例10洗脱为峰1(t1＝11.79min)，并且对映体洗脱为峰2(t2＝12.12min)。
实施例11
(R)-8-乙基-2-甲基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇
实施例11：117mg(41％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.27(d,J＝8.0Hz,1H),6.94(d,J＝7.8Hz,1H),3.76(s,1H),2.81-2.69(m,2H),2.49(s,3H),2.20-2.10(m,1H),1.93-1.73(m,5H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.03,155.16,136.98,127.35,121.61,72.29,34.24,32.30,27.91,23.93,19.16,7.67。LCMS(APCI)m/z192.0[M+H]+。84.6％ee，手性分析通过手性SFC在Chiralpak IG-3柱(4.6×150mm)上进行，将该柱在30℃下由10％(含0.5％DEA的甲醇)以3g/min洗脱。在这些条件下，对映体洗脱为峰1(t1＝1.98min)，并且实施例11洗脱为峰2(t1＝2.46min)。
实施例12
(R)-8-乙基-2-甲氧基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇
实施例12：150mg(48％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.29(d,J＝8.4Hz,1H),6.57(d,J＝8.3Hz,1H),3.92(s,3H),3.28(s,1H),2.76-2.63(m,2H),2.14-2.04(m,1H),1.92-1.73(m,5H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ162.05,157.15,139.93,123.13,109.38,72.46,53.16,34.21,32.41,27.59,19.32,7.83。LCMS(APCI)m/z208.0[M+H]+。90.0％ee，手性分析通过手性SFC在Chiralpak AD-3柱(4.6×150mm)上进行，将该柱在30℃下由15％(含0.5％DEA的甲醇)以3g/min洗脱。在这些条件下，对映体洗脱为峰1(t1＝1.31min)，并且实施例12洗脱为峰2(t1＝1.47min)。
实施例13
(R)-8-乙基-5,6,7,8-四氢喹啉-8-醇
实施例13：81mg(30％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.40(d,J＝4.8Hz,1H),7.40(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(dd,J＝4.8,7.7Hz,1H),3.52(s,1H),2.87-2.74(m,2H),2.23-2.01(m,1H),1.99-1.75(m,5H),0.93(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.89,146.51,136.92,131.21,122.10,72.53,34.35,32.43,28.50,19.06,7.77。LCMS(APCI)m/z 178.7[M+H]+。74％ee；手性分析通过手性SFC在CHIRALPAK IG-3柱(4.6×150mm)上进行，将该柱由15％(含0.5％DEA的甲醇)以3g/min洗脱。在所述条件下，实施例13洗脱为峰1(t1＝2.35min)，并且对映体洗脱为峰2(t2＝3.07min)。
实施例14
(R)-6-氯-4-乙基-3,4-二氢-2H-吡喃并[3,2-b]吡啶-4-醇
实施例14：122mg(38％)无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.11(d,J＝1.5Hz,2H),4.31-4.20(m,2H),2.52(br s,1H),2.20-2.01(m,3H),1.88(qd,J＝7.4,14.4Hz,1H),0.93(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS(APCI)m/z 214.1[M+H]+。79％ee；手性分析通过LCMS在LuxCellulose-4柱(4.6×150mm)上进行，将该柱通过CH3CN/水、0.1％甲酸以1.2mL/min洗脱。在所述条件下，实施例14洗脱为峰1(t1＝6.85min)，并且对映体洗脱为峰2(t2＝7.04min)。
实施例15
(S)-2-(6-氯吡啶-2-基)丁-2-醇
实施例15：218mg(78％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.66(t,J＝7.8Hz,1H),7.28-7.26(m,1H),7.22(dd,J＝0.6,7.8Hz,1H),1.88-1.66(m,2H),1.52(s,3H),0.77(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ166.60,149.83,139.42,122.22,117.76,74.35,35.90,28.49,8.03。LCMS(APCI)m/z 186.1[M+H]+。40％ee；手性分析通过手性SFC在CHIRALPAK IG-3(4.6×150mm)上进行，将该柱由15％(含0.5％DEA的甲醇)以3g/min洗脱。在所述条件下，实施例15洗脱为峰1(t1＝1.25min)，并且对映体洗脱为峰2(t2＝1.51min)。
实施例16
(S)-2-(6-溴吡啶-2-基)丁-2-醇
实施例16：229mg(66％)，无色油状物，1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.59-7.53(m,1H),7.38(dd,J＝0.7,7.8Hz,1H),7.31(dd,J＝0.6,7.7Hz,1H),4.19(s,1H),1.83(dq,J＝1.5,7.4Hz,2H),1.51(s,3H),0.78(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ167.09,140.40,139.08,126.00,118.08,74.28,35.86,28.42,7.99。LCMS(APCI)m/z 230.6[M+H]+。84％ee，手性分析通过手性SFC在Chiralpak IG-3柱(4.6×150mm)上进行，将该柱在30℃下由20％(含0.5％DEA的甲醇)以3g/min洗脱。在这些条件下，实施例16洗脱为峰1(t1＝1.44min)，并且对映体洗脱为峰2(t1＝1.76min)。
实施例17
(S)-2-(6-氟吡啶-2-基)丁-2-醇
实施例17：111mg(44％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(q,J＝7.9Hz,1H),7.27-7.24(m,1H),6.82(dd,J＝2.7,8.1Hz,1H),1.89-1.80(m,2H),1.53(s,3H),0.78(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ165.09(d,J＝10.3Hz),162.42(d,J＝241.4Hz),141.72(d,J＝7.3Hz),116.40(d,J＝4.4Hz),107.06(d,J＝35.9Hz),74.38,35.83,28.31,7.97。LCMS(APCI)m/z170.0[M+H]+。54％ee，手性分析通过手性SFC在Chiralpak IF-3柱(4.6×150mm)上进行，将该柱在30℃下由10％甲醇以3g/min洗脱。在这些条件下，实施例17洗脱为峰1(t1＝1.13min)，并且对映体洗脱为峰2(t1＝1.31min)。
实施例18
(S)-2-(吡啶-2-基)丁-2-醇
实施例18：116mg(51％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.51(td,J＝0.8,4.9Hz,1H),7.70(dt,J＝1.7,7.7Hz,1H),7.31(d,J＝7.9Hz,1H),7.19(ddd,J＝1.0,4.9,7.5Hz,1H),5.17(br s,1H),1.90-1.55(m,2H),1.50(s,3H),0.73(t,J＝7.4Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ164.79,147.14,136.89,121.69,119.23,73.85,36.02,28.81,7.97。LCMS(APCI)m/z 152.6[M+H]+。30％ee，手性分析通过手性SFC在CHIRALPAK AD-3柱(4.6×150mm)上进行，将该柱由20％(含0.5％DEA的甲醇)的甲醇以3g/min洗脱。在所述条件下，实施例18洗脱为峰1(t1＝1.17min)，并且对映体洗脱为峰2(t2＝1.32min)。
实施例19
(S)-2-(2-氯吡啶-4-基)丁-2-醇
实施例19：139mg(50％)，无色油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.33(d,J＝5.3Hz,1H),7.41(d,J＝1.6Hz,1H),7.26(s,1H),7.24(dd,J＝1.6,5.3Hz,1H),1.88-1.74(m,2H),1.53(s,3H),0.81(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.52,151.68,149.26,120.97,119.20,74.19,36.18,29.34,7.89。LCMS(APCI)m/z 186.1[M+H]+。75％ee；手性分析通过手性HPLC在CHIRALPAK IF柱(4.6×250mm)上，使用乙醇和正己烷作为洗脱液以1.0mL/min进行。在所述条件下，实施例19洗脱为峰1(t1＝9.78min)，并且对映体洗脱为峰2(t2＝10.28min)。
实施例20
(S)-2-(2-溴吡啶-4-基)丁-2-醇
实施例20：170mg(49％)，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.31(d,J＝5.3Hz,1H),7.58(d,J＝1.6Hz,1H),7.28(dd,J＝1.6,5.3Hz,1H),1.87-1.76(m,2H),1.53(s,3H),0.82(t,J＝7.5Hz,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ160.06,149.82,142.52,124.74,119.54,74.19,36.21,29.42,7.91。LCMS(APCI)m/z 230.6[M+H]+。80％ee，手性分析通过手性HPLC在Lux Cellulose-4柱(4.6×150mm)上进行，将该柱通过CH3CN/水、0.1％甲酸以1.2mL/min洗脱。在所述条件下，实施例20洗脱为峰1(t1＝6.56min)，并且对映体洗脱为峰2(t1＝6.75min)。
实施例21
(R)-2-溴-7-甲基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇
实施例21：根据一般工序使用10％Me2Zn代替Et2Zn进行该反应。54mg(16％)，白色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.42(td,J＝0.9,7.9Hz,1H),7.33(d,J＝7.9Hz,1H),2.99-2.90(m,1H),2.81-2.69(m,1H),2.34-2.18(m,2H),1.59(s,3H)。13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.09,140.69,135.66,134.61,126.89,79.27,39.27,26.69,26.33。LCMS(APCI)m/z227.9[M+H]+。94％ee，手性分析通过LCMS在Lux Cellulose-4柱(4.6×150mm)上进行，将该柱通过CH3CN/水、0.1％甲酸以1.2mL/min洗脱。在所述条件下，实施例21洗脱为峰1(t1＝7.49min)，并且对映体洗脱为峰2(t1＝7.78min)。
表4
如表4所示，本文所述的方法可用于以高产率、高对映体纯度和/或两者制备叔醇。此外，如本文所述，叔醇可用于制备天然产物和药物的合成形式。
实施例D
(R)-2-氯-7-乙基-6，7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇的按比例放大合成
在N2下，在1000L反应器中将(R)-N-(3-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-基)-P,P-二苯基次膦酰胺(16.0kg，44.9mol)悬浮于正庚烷(125L，5V)中。将悬浮液冷却至-65℃的内部温度。通过蠕动泵以100L/h的平均速率加入含2.0M二乙基锌的己烷(265kg，597mol)。总加入时间为3h，目标内部温度为-60℃±5℃。然后将溶液在-65℃下搅拌45min。在10min内加入BF3·OEt2(2.13kg，14.9mol)，并且将混合物在-65℃下搅拌60min。通过蠕动泵在3h内加入含2-氯-5,6-二氢-7H-环戊并[b]吡啶-7-酮(25.0kg，149mol)的DCM(250L，10V)。内部温度保持在-65℃±5℃。将溶液在-65℃下搅拌1h。在13h内将温度缓慢升高至14℃。将混合物转移到含有最初冷却至0℃的饱和NH4Cl(20％w/w，125L，5V)的另一容器中。骤冷的内部温度保持在10℃与25℃之间。将混合物过滤，并且将残余物用MTBE洗涤。将水相分离并用MTBE(62.5L，2.5V)萃取。将125LNaHSO3(1％w/w，5V)加入到合并的有机层中。将混合物搅拌30min，然后分离。向有机层中加入硅胶(30kg，1.2wt)和活性炭(2.5kg)。将混合物搅拌60min，然后过滤。将滤饼用MTBE(200L，8V)洗涤。将滤液浓缩。重结晶如下进行：(1)将残余物溶解于正庚烷(100L，4V)中，(2)将混合物加热至60℃，然后缓慢冷却至30℃，(3)加入(R)-2-氯-7-乙基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇(1重量％)的晶种，以及(4)将混合物缓慢冷却至10℃并在该温度处搅拌1h。通过过滤收集固体，然后用125L NaHSO3(1％w/w，5V)研磨。将浆液搅拌1h，然后通过过滤收集。将滤饼用水(125L，5V)洗涤，并在N2流下干燥15h，得到白色固体状(R)-2-氯-7-乙基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇(22.4kg，76％产率，97.3％ee)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.50(d,J＝7.9Hz,1H),7.17(d,J＝8.1Hz,1H),2.99-2.90(m,1H),2.82-2.71(m,1H),2.33(ddd,J＝4.3,8.7,13.4Hz,1H),2.19(ddd,J＝6.8,9.0,13.5Hz,1H),2.04-1.89(m,1H),1.81(qd,J＝7.3,14.1Hz,1H),0.94(t,J＝7.5Hz,3H)；13C NMR(101MHz,CDCl3)δ＝166.90,150.07,135.67,134.94,123.10,81.98,36.03,32.37,26.47,8.13。LCMS(APCI)198.1[M+H]+。
实施例E
(R)-2-氯-7-乙基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇的形式A
在N2下，在反应容器中将(R)-N-(3-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-基)-P,P-二苯基次膦酰胺(6.38kg，17.9mol)悬浮于正庚烷(32L，3.2V)中。将悬浮液冷却至-65℃的内部温度。通过蠕动泵在2h内加入含1.0M二乙基锌的庚烷(238.7L，238.7mol)。内部温度保持在-48℃与-55℃之间。然后将溶液在-65℃下搅拌45min。在15min内加入BF3·OEt2(847g，5.97mol)，并且将混合物在-65℃下搅拌60min。通过蠕动泵在2h内加入含2-氯-5,6-二氢-7H-环戊并[b]吡啶-7-酮(10kg，59.7mol)的DCM(100L，10V)。内部温度保持在-65℃±5℃。将溶液在-65℃下搅拌4h。在24h内将温度缓慢升高至20℃。将混合物转移到含有最初冷却至-5℃的饱和NH4Cl(100L，10V)的另一容器中。骤冷的内部温度保持在10℃与25℃之间。将混合物搅拌30min并过滤。用DCM(25L，2.5V)洗涤残余物，并分离各层。用水(50L)洗涤有机相。用DCM(50L，5V)萃取水相。浓缩合并的有机层。将粗残余物通过柱色谱法(SiO2)用以下石油醚:乙酸乙酯梯度纯化：(10:1，200L)、(5:1，800L)、(1.5:1，200L)。浓缩洗脱液。将残余物在庚烷(10L，1V)中稀释，并且将混合物加热至60℃。将混合物缓慢冷却至30℃并且加入晶种(1重量％)。将浆液冷却至10℃并搅拌1h。将固体通过过滤收集并在N2流下干燥，得到(R)-2-氯-7-乙基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇的形式A(7kg，59％产率，92.1％ee)。图1中提供形式A的XRPD图，并且表5中提供一些XRPD峰的表格。
表5
| 谱峰数 | 2θ |
| 5 | 16.19 |
| 9 | 21.00 |
| 12 | 24.18 |
| 13 | 24.88 |
| 14 | 26.54 |
实施例F
(R)-2-氯-7-乙基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇的形式B
在N2下，在反应容器中将(R)-N-(3-甲基-1-(吡咯烷-1-基)丁-2-基)-P,P-二苯基次膦酰胺(9.57kg，26.9mol)悬浮于己烷(75L，5V)中。将悬浮液冷却至-65℃的内部温度。通过蠕动泵在2h内加入含1.0M二乙基锌的己烷(358L，358mol)。内部温度保持在-60℃±5℃。然后将溶液在-65℃下搅拌45min。在30min内加入BF3·OEt2(1.27kg，8.95mol)，并且将混合物在-65℃下搅拌60min。通过蠕动泵在3h内加入含2-氯-5,6-二氢-7H-环戊并[b]吡啶-7-酮(15.0kg，89.5mol)的DCM(150L，10V)。内部温度保持在-65℃±5℃。将溶液在-65℃下搅拌1h。在17h内将温度缓慢升高至20℃。将混合物转移到含有最初冷却至0℃的饱和NH4Cl(150L，10V)的另一容器中。骤冷的内部温度保持在10℃与25℃之间。过滤混合物，并分离各层。用MTBE(100L)萃取水相。将75L NaHSO3(1％w/w，5V)加入到合并的有机层中。将混合物搅拌30min，然后分离。向有机层中加入硅胶(30kg，2wt)和活性炭(3kg)。将混合物搅拌60min，然后过滤。将滤饼用MTBE(120L，8V)洗涤。将滤液浓缩，并且将残余物溶解于正庚烷(30L，2V)中。将混合物加热至60℃，然后缓慢冷却至30℃。加入晶种(1重量％)。将混合物缓慢冷却至10℃并在该温度处搅拌1h。将固体通过过滤收集，然后用70L NaHSO3(1％w/w，5V)研磨。将浆液搅拌2h，然后通过过滤收集。对用1％NaHSO3研磨重复四次。将滤饼用水(45L，3V)洗涤，并在N2流下干燥3天，得到白色固体状(R)-2-氯-7-乙基-6,7-二氢-5H-环戊并[b]吡啶-7-醇的形式B(6.76kg，38％产率，99.3％ee)。图2中提供形式B的XRPD图，并且表6中提供一些XRPD峰的表格。
表6
| 谱峰数 | 2θ |
| 2 | 14.02 |
| 4 | 17.60 |
| 5 | 20.06 |
| 7 | 24.84 |
| 8 | 25.48 |
此外，尽管前述已出于清楚和理解的目的通过举例说明和示例的方式进行了一些详细描述，但本领域技术人员将会理解，在不脱离本公开的实质的情况下，可进行许多和各种修改。因此，应当清楚地理解，本文所公开的形式仅是例示性的，并且不旨在限制本公开的范围，而是还涵盖与本发明的真实范围和实质一致的所有修改和替代方案。
Claims (57)
1.一种制备叔醇或其盐的方法，所述方法包括将以下项混合：
任选取代的苯基酮或任选取代的吡啶基酮或前述中任一者的盐，其中当所述苯基酮或吡啶基酮被取代时，所述苯基酮和吡啶基酮被一个或多个选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；
选自由以下项组成的组的锌试剂：Et2Zn、Me2Zn和Ph2Zn；
具有结构
的手性配体，其中：
R1为–CH3、–CH2CH3、–CH(CH3)2或–C(CH3)3；
R2为H；或者
R1和R2与每个R1和R2所连接的碳合在一起以形成未取代的环己基环；
每个Ar独立地为未取代的或取代的苯基或者未取代的或取代的萘基，其中当Ar为取代的苯基或取代的萘基时，所述苯基或所述萘基被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；并且
b为1或2；以及
BF3·OEt2。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述任选取代的苯基酮具有选自由以下项组成的组的结构：
其中：
m1为0、1、2、3或4；
n1为0、1、2、3、4或5；
m2为1或2；
X1a为–CH2–；
X2a为–CH2–、–CH(CH3)–、–C(CH3)2–或O；
每个R1a和每个R1b独立地选自由以下项组成的组：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；并且
R2b为未取代的C1-4烷基。
3.根据权利要求2所述的方法，其中所述任选取代的酮选自由以下项组成的组：
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述叔醇具有选自由以下项组成的组的结构：
其中：
m3为0、1、2、3或4；
n2为0、1、2、3、4或5；
m4为1或2；
X3a为–CH2–；
X4a为–CH2–、–CH(CH3)–、–C(CH3)2–或O；
每个R2a和每个R3b独立地选自由以下项组成的组：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；
R4b为未取代的C1-4烷基；并且
R3a和R5b独立地为-CH3、–CH2CH3或-Ph。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述任选取代的吡啶基酮具有选自由以下项组成的组的结构：
其中：
t1、u1和v1独立地为0、1、2或3；
w1、x1和y1独立地为0、1、2、3或4；
t2、u2和v2独立地为1或2；
X1g、X1h和X1j各自为–CH2–；
X2g、X2h和X2j独立地为–CH2–、–CH(CH3)–、–C(CH3)2–或O；
R1g、R1h、R1j、R1k、R1l和R1m独立地选自由以下项组成的组：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；并且
R2k、R2l和R2m独立地为未取代的C1-4烷基。
6.根据权利要求5所述的方法，其中所述任选取代的吡啶基选自由以下项组成的组：
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述叔醇具有选自由以下项组成的组的结构：
其中：
t3、u3和v3独立地为0、1、2或3；
w2、x2和y2独立地为0、1、2、3或4；
t4、u4和v4独立地为1或2；
X3g、X3h和X3j各自为–CH2–；
X4g、X4h和X4j独立地为–CH2–、–CH(CH3)–、–C(CH3)2–或O；
R2g、R2h、R2j、R3k、R3l和R3m独立地选自由以下项组成的组：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基；
R4k、R4l和R4m独立地为未取代的C1-4烷基；并且
R3g、R3h、R3j、R5k、R5l和R5m独立地为-CH3、–CH2CH3或-Ph。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述叔醇以≥50％的对映体纯度获得。
9.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述叔醇以≥60％的对映体纯度获得。
10.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述叔醇以≥70％的对映体纯度获得。
11.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述叔醇以≥80％的对映体纯度获得。
12.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述叔醇以≥90％的对映体纯度获得。
13.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中所述叔醇以≥95％的对映体纯度获得。
14.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
其中每个Ar为未取代的苯基。
15.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
其中每个Ar为被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的经取代的苯基：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基。
16.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
其中每个Ar为未取代的萘基。
17.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
其中每个Ar为被一个或多个独立地选自由以下项组成的组的取代基取代的经取代的萘基：卤素、未取代的C1-4烷基和未取代的C1-4烷氧基。
18.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中b为1。
19.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其中b为2。
20.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中R1为-CH3；并且R2为H。
21.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中R1为–CH2CH3；并且R2为H。
22.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中R1为–CH(CH3)2；并且R2为H。
23.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中R1为–C(CH3)3；并且R2为H。
24.根据权利要求1至19中任一项所述的方法，其中R1和R2合在一起以形成未取代的环己基环。
25.根据权利要求1至23中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
26.根据权利要求1至19和24中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
27.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
28.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
29.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
30.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
31.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
32.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
33.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
34.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
35.根据权利要求1至13中任一项所述的方法，其中所述手性配体具有结构
36.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸为BF3·Oet2。
37.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸为B(OEt)3。
38.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸为Ti(OiPr)4。
39.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸为ZnCl2。
40.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸为LiBF4。
41.根据权利要求1至35中任一项所述的方法，其中所述路易斯酸为TiCl4。
42.根据权利要求1至41中任一项所述的方法，其中所述叔醇选自由以下项组成的组：
43.根据权利要求1至42中任一项所述的方法，其中获得的所述叔醇选自由以下项组成的组：
44.根据权利要求1至43中任一项所述的方法，其中所述方法还包括在
上使用NaHSO3，其中与使用NaHSO3之前的ee％相比，使用NaHSO3增加
的对映体过量(ee％)。
45.根据权利要求1至44中任一项所述的方法，其中所述方法还包括
的重结晶，其中与所述重结晶之前的ee％相比，所述重结晶增加
的对映体过量(ee％)。
46.根据权利要求45所述的方法，其中所述重结晶利用己烷或庚烷。
47.一种下式(G1-a)的化合物或其盐，其具有以下结构：
其中X为Cl、Br或I。
48.根据权利要求47所述的化合物或其盐，其中X为Cl。
49.根据权利要求47所述的化合物或其盐，其中所述化合物以结晶形式获得。
50.根据权利要求49所述的化合物或其盐，其中所述化合物以形式A获得。
51.根据权利要求50所述的化合物或其盐，其中形式A具有对应于图1中所描绘的代表性XRPD光谱的X射线粉末衍射图。
52.根据权利要求50所述的化合物或其盐，其中形式A通过X射线粉末衍射图中的一个或多个峰来表征，其中所述一个或多个峰能够选自约16.2度2θ±0.2度2θ、约21.0度2θ±0.2度2θ、约24.2度2θ±0.2度2θ、约24.9度2θ±0.2度2θ和约26.5度2θ±0.2度2θ。
53.根据权利要求49所述的化合物或其盐，其中所述化合物以形式B获得。
54.根据权利要求52所述的化合物或其盐，其中形式B具有对应于图2中所描绘的代表性XRPD光谱的X射线粉末衍射图。
55.根据权利要求52所述的化合物或其盐，其中形式B通过X射线粉末衍射图中的一个或多个峰来表征，其中所述一个或多个峰能够选自约14.0度2θ±0.2度2θ、约17.6度2θ±0.2度2θ、约20.1度2θ±0.2度2θ、约24.8度2θ±0.2度2θ和约25.5度2θ±0.2度2θ。
56.根据权利要求47所述的化合物或其盐，其中X为Br。
57.根据权利要求47所述的化合物或其盐，其中X为I。
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