CN114805081B - 一种基于微通道连续流技术快速制备1-萘胺的方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种基于微通道连续流技术快速制备1‑萘胺的方法，以1‑萘甲酸和叠氮基三甲基硅烷为原料在微反应器通过施密特胺化反应生成1‑萘胺。将1‑萘甲酸溶液和叠氮基三甲基硅烷溶液泵入第一微通道反应器，在一定温度下反应进行胺化；将淬灭剂泵送至反应系统，与第一微通道反应器来的反应液在第二微通道反应器混合，在一定温度下反应将反应液淬灭，生成稳定的产物1‑萘胺。本发明通过耦合具有本质安全性的微通道连续流技术，实现了胺化过程的安全连续化操作，大大降低了有叠氮类化合物参与的施密特反应的危险等级，且显著提高了生产效率，使反应在安全可控、环保、高效的连续化条件下获得高收率萘胺产物。

Description

一种基于微通道连续流技术快速制备1-萘胺的方法

技术领域

本发明属于医药中间体有机合成领域，涉及一种1-萘胺的合成方法，具体涉及一种利用微通道连续流技术快速制备1-萘胺的方法。

背景技术

1-萘胺，CAS号134-32-7作为萘类衍生物，是一种重要的有机中间体。其下游产品种类繁多，如：1,2-二氨基萘，1-苯基萘，2-硝基-1-萘胺，1-氨基-4-硝基萘及硝基萘酚类化合物，均为附加值极高的基础有机化合物，在在分子医药、精细化学品、功能材料等领域有着广泛的应用。

Parisa Fakhri等人在[Journal of Molecular Catalysis A:Chemical,2014,vol.383-384,p.17-22]中，以1-萘硼酸为底物，氨水作为氨源，引入了RGO/Cu NPs做催化剂，在圆底烧瓶中加入碳酸钾和甲醇，混合物在回流条件下搅拌17h，经过滤，旋蒸、硅胶柱层析纯化，得到1-萘胺产品。此方法收率高达90％，反应条件较为温和，但催化剂的制备过程繁琐：需首先将价格昂贵的氧化石墨烯进行化学还原；再以五水硫酸铜和硼氢化钠为原料，通过化学还原合成铜纳米粒子；最后再将铜纳米粒子通过超声水热法负载到还原氧化石墨烯上。该路线催化剂消耗比重为14.5％，原料1-萘硼酸的成本也相对较高，故繁复的制备操作流程和高昂的成本需求，是将该工艺放大至工业化的最大壁垒。

Maryam Mirza-Aghayana团队则在[Applied Organometallic Chemistry,2010,vol.24,#6,p.477-480]中，采用了PdCl2催化剂，利用三乙基硅烷在过渡金属催化剂作用下，硅氢断裂的原理，将1-硝基萘还原成1-萘胺。该反应在前5min放热明显，随后逐渐降至室温搅拌10min，反应收率高达100％。此路线明显是强放热的快反应，在实验室毫克级小试阶段尚可控制反应温度，一旦放大至百克级乃至公斤级生产，釜式反应器如若不能将反应热量及时移除，轻则飞温损坏物料和催化剂，重则会有喷料的危险。此外，PdCl2最为贵金属催化剂，不菲的催化剂成本也是限制该工艺工业化的因素。

Snyder等人在[Journal of the American Chemical Society,1953,vol.75,p.2014]中，使用多聚磷酸做催化性溶剂，通过加热1-萘甲酸和盐酸羟胺的反应液，在160℃二氧化碳停止溢出，淬灭及后处理后得到收率80％的1-萘胺产物。此路线的原料成本相对低廉，反应收率也较高，但反应需加热至160℃高温，并有大量二氧化碳溢出体系，如若进行放大生产，普通釜式反应器很有可能引发喷料等危险，因此需要开发一种反应条件相对温和、具有安全放大生产可行性的工艺。

发明专利CN108546233A中引入了硼氮碳光催化剂，该合成方法以萘为底物，氯化铵作胺源，以碳酸钾调节反应液PH至8～10，在氧气环境中，室温下光照48小时，经柱层析得收率为53％的1-萘胺产物。该催化剂较为简单易得，避免了贵金属的使用，成本低廉且反应条件温和。但该合成路线是以釜式反应为基础，光催化为手段合成1-萘胺，釜式中进行的光催化反应最大的弊端是放大困难，随着反应器的放大，光照效率大幅降低，使得产物收率骤降。若靠多个反应器并行反应，设备及人力成本的增加，也会大幅降低生产的效益。故该发明专利所提供的合成方法也仅限于实验室小试研发，工业放大的可实施性不大。

微通道连续流技术近些年在国外内有着较为迅速的发展，由于其比传统反应器高几个数量级的比表面积和质热传递系数；以“时间”(24h不间断)换“空间”(产量)的连续化运行下，反应器较小的持液量；以及微乎其微的放大效应，使得该技术短时间内在有机金属反应、硝化反应、重氮化等危险反应领域，有了广泛的应用。故针对现有1-萘胺合成中存在的技术性、安全性等诸多不足之处，本发明将1-萘甲酸与叠氮化合物通过施密特反应合成1-萘胺的传统路径，与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化，降低了反应的危险系数，使反应过程更安全高效，并可通过微反应器数量的叠加、适当的尺寸放大，最大程度上抑制放大效应，为1-萘胺的工业化生产提供了技术支撑。

发明内容

本发明的目的在于克服现有技术存在的不足，提供一种利用微通道连续流技术快速制备1-萘胺的方法，该方法以1-萘甲酸和叠氮基三甲基硅烷为原料在微反应器进行Schmidt(施密特)胺化反应生成1-萘胺，从而可以安全、高效、稳定地合成目标化合物。

为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：

一种基于微通道连续流技术快速制备1-萘胺的方法，包括如下步骤：

(1)施密特胺化：

将1-萘甲酸溶液和叠氮基三甲基硅烷溶液按一定摩尔比例泵入第一微通道反应器，在一定温度下反应一定时间进行胺化；

(2)在线淬灭：

将淬灭剂按一定摩尔比例泵送至反应系统，与第一微通道反应器来的反应液在第二微通道反应器混合，在一定温度下反应一定时间将反应液淬灭，生成稳定的产物1-萘胺。

反应路线如下：

较佳的，步骤(1)所述1-萘甲酸溶液中所用溶剂为乙腈、浓硫酸、发烟硫酸、盐酸、多聚磷酸、有机酸和有机酸酐中的至少一种；所述有机酸优选三氟甲磺酸。

较佳的，步骤(1)所述叠氮基三甲基硅烷液中所用溶剂为乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿、四氯化碳等卤代烷烃酐中的至少一种；所述卤代烷烃优选为氯仿。

较佳的，步骤(1)所述1-萘甲酸与叠氮基三甲基硅烷的摩尔比例为1:1～1.5。

作为优选，步骤(1)所述1-萘甲酸与叠氮基三甲基硅烷的摩尔比例为1:1～1.3。

较佳的，步骤(1)中所述微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～6毫米。

作为优选，步骤(1)所述微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～2毫米。

较佳的，步骤(1)所述第一微通道反应器内的反应温度为70℃～120℃，第一微通道反应器内的设计停留时间为5min～60min。

作为优选，步骤(1)所述第一微通道反应器内的反应温度为80℃～110℃，第一微通道反应器内的设计停留时间为5min～30min。

较佳的，步骤(2)中所述淬灭剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇等低级醇中的至少一种，优选为甲醇；

较佳的，步骤(2)中所述第二微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～10毫米。

作为优选，步骤(2)所述微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～2毫米。

较佳的，步骤(2)中所述1-萘甲酸与淬灭剂的摩尔比例为1:50～100。

作为优选，步骤(2)所述1-萘甲酸与淬灭剂的摩尔比例为1:60～80。

较佳的，步骤(2)所述第二微通道反应器内的淬灭温度为0℃～20℃，第二微通道反应器内的设计停留时间为2min～5min。

本发明的有益效果是：本发明的创新点在于通过耦合具有本质安全性的微通道连续流技术，将有叠氮类化合物参与的传统釜式施密特反应改为连续化工艺，大大降低了反应的危险等级，显著提高生产效率的同时，可以最大程度上抑制反应的放大效应，保证产品质量。本发明可使反应在安全可控、环保、高效的连续化条件下获得高收率萘胺产物，为实现萘胺的工业化生产提供了技术支持。

附图说明

图1是本发明1-萘胺的合成工艺流程图：

图中：1-1-萘甲酸溶液储罐；2-叠氮基三甲基硅烷的溶液储罐；3-淬灭剂储罐；4-第一计量泵；5-第二计量泵；6-第三计量泵；7-第一微通道反应器；8-背压阀；9-第二微通道反应器；10-产品接收罐；11-第一恒温浴；12-第二恒温浴。

具体实施方式

以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述。

实施例1：如图1所示，将浓度为1.1mol/L的1-萘甲酸的三氟甲磺酸溶液装入储罐1中，浓度为0.6mol/L的叠氮基三甲基硅烷的氯仿溶液装入储罐2中，将甲醇装入储罐3中，1-萘甲酸的三氟甲磺酸溶液和叠氮基三甲基硅烷的氯仿溶液分别由第一计量泵4和第二计量泵5泵入第一微通道反应器7中进行施密特胺化反应，1-萘甲酸和叠氮基三甲基硅烷的摩尔当量比为1:1.2，第一微通道反应器的反应温度为第一恒温浴11控制的100℃,背压阀设定压力为2.0MPa,第一微通道反应器的设计停留时间为15min，实际停留时间12min(反应有气体产生)。甲醇由第三计量泵6泵入第二微通道反应器9，第一微通道反应器7来的反应液与甲醇混合后被淬灭，1-萘甲酸与甲醇的摩尔当量比为1:70，第二微通道反应器的淬灭温度为第二恒温浴12控制的10℃，设计淬灭停留时间为5min，实际停留时间3.9min。用产品接收罐10收集反应液。取1ml反应液加1ml甲醇稀释后进行色谱分析，反应液中产物纯度为82.3％。反应液经柱层析得收率为78％的1-萘胺产物。

实施例2：具体反应过程类似实施例1，未进行柱层析等后处理过程。将背压阀设定压力改为2.3MPa；第一微通道反应器的设计停留时间改为10min；将第二微通道反应器的设计停留时间改为3.3min，获得反应液中产物纯度为81.0％。

实施例3：具体反应过程类似实施例1，未进行柱层析等后处理过程。将进行施密特胺化反应的第一恒温浴温度改为90℃；第一微通道反应器的设计停留时间改为5min；将第二微通道反应器的设计停留时间改为3min，获得反应液中产物纯度为72.3％。

实施例4：具体反应过程类似实施例1，未进行柱层析等后处理过程。将进行施密特胺化反应的第一恒温浴温度改为80℃；第一微通道反应器的设计停留时间改为5min；将第二微通道反应器的设计停留时间改为3min，获得反应液中产物纯度为71.2％。

实施例5：将1-萘甲酸(1g,5.81mmol)，三氟甲磺酸(7.84g,)，氯仿(16.98g,)和叠氮基三甲基硅烷(0.802g,1.2eq)加入75mL高压闷罐中搅拌均匀，将闷罐放入加热到100℃油浴中，反应5min后取出，自然降温，取1ml反应液加1ml甲醇稀释后进行色谱分析，反应液中产物纯度为58.6％。

实施例6：具体反应过程类似实施例5，将高压焖罐放置在油浴中加热反应的时间改为1h，所获反应液中产物纯度为72.1％。

最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (4)

1.一种基于微通道连续流技术快速制备1-萘胺的方法，其特征在于：包括以下具体步骤：

(1)施密特胺化：

将1-萘甲酸溶液和叠氮基三甲基硅烷溶液泵入第一微通道反应器，在合适的温度下反应一段时间进行胺化；所述1-萘甲酸溶液中所用溶剂为三氟甲磺酸；所述叠氮基三甲基硅烷液中所用溶剂为乙腈、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和四氯化碳中的至少一种；所述1-萘甲酸与所述叠氮基三甲基硅烷的摩尔比例为1:1～1.5；所述第一微通道反应器内的反应温度为70℃～120℃，第一微通道反应器内的设计停留时间为5min～60min；

(2)在线淬灭：

将淬灭剂泵送至反应系统，与第一微通道反应器来的反应液在第二微通道反应器混合，在合适的温度下反应一段时间将反应液淬灭，生成稳定的产物1-萘胺；所述淬灭剂为甲醇、乙醇、正丙醇和异丙醇中的至少一种；所述1-萘甲酸与所述淬灭剂的摩尔比例为1:50～100；所述第二微通道反应器内的淬灭温度为0℃～20℃，第二微通道反应器内的设计停留时间为2min～5min。

2.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备1-萘胺的方法，其特征在于：步骤(1)中所述叠氮基三甲基硅烷液中所用溶剂为氯仿。

3.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备1-萘胺的方法，其特征在于：步骤(1)中所述微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～6毫米。

4.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备1-萘胺的方法，其特征在于：步骤(2)中所述第二微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～10毫米。