CN114773324A - 一种苯醚甲环唑的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种制备苯醚甲环唑的方法。将2‑(溴甲基)‑2‑(2‑氯‑4‑(4‑氯苯氧基)苯基)‑4‑甲基‑1,3‑二氧戊环、1H‑1,2,4‑三氮唑在缚酸剂、催化剂和溶剂的存在下，进行反应，经后处理，得到产物苯醚甲环唑，所述催化剂含有CuI和另一种碘盐。使用本发明的方法能够大大减少苯醚甲环唑异构体的生成，提高了产物的纯度，具有很好的工业应用价值。
Description
技术领域
本发明涉及一种苯醚甲环唑的制备方法。
背景技术
三唑类化合物具有广谱的杀菌活性，其对三唑类杀菌剂具有内吸功能和保护、治疗作用，因而被广泛用于由子囊菌、担子菌等真菌引起的多种病害的防治。以苯醚甲环唑为代表的三唑类化合物具有良好的市场占有率及高效的杀菌作用，吸引了大量的科研工作者对该类化合物的合成方法进行研究和改进。
工业上制备苯醚甲环唑主要是经过环合、溴代、缩合合成法，此路线第一步环合反应较易进行，收率高、反应时间短且产物归一纯度高；但由于形成缩酮产物后，其α-氢活性降低，使得溴代反应收率和归一纯度降低。
上述路线还存在一个问题：制备的粗产品中，有较多(10～15％)的4-位氮取代副产物。这是因为其缩合反应是一个亲核取代反应，1,2,4-三唑在碱性条件会发生互变异构，转化为1,3,4-三唑，该1,3,4-三唑也同样能进攻溴缩酮，从而生成了4-位氮取代副产物。由于此副反应的存在，使总收率降低、产品质量下降，且一定程度上降低了原料利用率。
为了解决此问题，Keith Smith等研究发现，4-取代三氮唑在RX(卤代烷)催化下，在150～180℃加热条件下，可转化为1-取代三唑。
孙敬权等将苯醚甲环唑初产品(异构体为10％～15％)与占其质量0.5％～5％的溴苄混合，在200～300℃下，保温1～3小时，可有效地将其异构体转化为苯醚甲环唑，得到的苯醚甲环唑的含量超过98％，收率高于65％。
何永利等先合成甲环唑，甲环唑再通过与4-氯酚钠醚化合成苯醚甲环唑。由于甲环唑的沸点比苯醚甲环唑沸点低很多，可在相对较低的温度下蒸馏得到含量较高的甲环唑，再经醚化反应得到苯醚甲环唑。该工艺得到的产物中异构体的含量由15％降低到5～7％，且反应所需温度降低，减少了能源消耗。
胡艾希等以l-芳基-1,2-环氧乙烷与1,2,4-三氮唑反应，得到1-芳基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙醇。再经氧化得到1-芳基-2-(1,2,4-三唑-1-基)乙酮。最后经缩酮化反应得到丙环唑和苯醚甲环唑。缺点在于缩合反应的收率和纯度均不高。
现有技术中为了降低异构体含量的方法需要增加额外的反应步骤，并且反应温度高，增加了生产成本，且不利于环保的要求。因此，开发新的具有高选择性的制备苯醚甲环唑的方法仍然具有巨大的市场前景和社会效益。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是：提供了一种苯醚甲环唑的制备方法，其产物纯度高，异构化杂质的含量低。
为解决该技术问题，本发明提供了一种制备苯醚甲环唑的方法：
将2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊环、1H-1,2,4-三氮唑在缚酸剂、催化剂和溶剂的存在下，进行反应，经后处理，得到产物苯醚甲环唑；
所述催化剂含有CuI和另一种碘盐，所述另一种碘盐选自NaI或KI；
具体的反应式如下：
优选地，所述溶剂选自DMF、DMSO、NMP、二苯醚、环丁砜中的一种或多种；更优选地，所述溶剂为DMF和NMP的混合溶剂；最优选地，所述混合溶剂中，DMF和NMP的体积比为1：1-2。
优选地，所述2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊环和1H-1,2,4-三氮唑的摩尔比为1:1.0-3.0，更优选地，所述摩尔比为1:1.0-1.5。
优选地，所述缚酸剂为无机缚酸剂或有机缚酸剂；
所述无机缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠；
所述有机缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠；
优选地，所述2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊环和所述缚酸剂的投料摩尔比为1:1.0-4.0，更优选地，所述摩尔比为1:1.0-2.0。
优选地，所述反应温度为100-200℃，更优选为130-150℃；
优选地，所述反应时间为2-10小时，更优选为4-6小时。
优选地，所述后处理步骤为：待反应液冷却，过滤生成的盐，少量溶剂洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏回收溶剂，得残余物，向残余物中加入冰水，再用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，脱溶，即得苯醚甲环唑白色固体。
1,2,4-三氮唑负离子与1,3,4-三氮唑负离子存在互变异构，因而造成在反应过程成中，这也是反应过程中会生成1,3,4-三唑的副产物的主要原因。然而，经研究发现1,2,4-三氮唑负离子比1,3,4-三氮唑负离子稳定，为主要的异构体。1,2,4-三氮唑负离子与溴代物反应生成目标产物苯醚甲环唑(主异构体)；1,3,4-三氮唑负离子与溴代物反应生成副产物(次异构体)。本发明人发现，在缩合反应过程中加入CuI催化剂，并控制反应条件，可降低1,3,4-三氮唑负离子的生成，进而提高反应的选择性，提高收率和纯度。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
(1)本发明的方法与工业上生成苯醚甲环唑的方法相比，产品纯度高，可避免4-位异构的副产物生成；
(2)本发明的方法相对于现有技术中已知的异构体转化方法相比，无需更多的反应步骤，并且也不需要进行高温操作，提高了整体收率，降低了反应成本。
(3)本发明的方法制备过程简单，工艺流程短，易于实现工业化。
具体实施方式
下面通过实施例来具体说明本发明的内容。在本发明中，以下实施例是为了更好地阐述本发明，并不是用来限制本发明的范围。下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
250mL三口烧瓶中加入8.3g(0.02mol)2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊环，2.1g(0.03mol)1,2,4-三氮唑,100mL N,N-二甲基甲酰胺,2.2g(0.04mol)氢氧化钾，1g(0.007mol)碘化钠和0.5g CuI，搅拌回流5h。反应完成后，待反应液冷却，过滤生成的盐，少量溶剂洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏回收溶剂，得残余物，向残余物中加入冰水，再用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到7.4g苯醚甲环唑白色固体，GC含量99.3％，收率91.1％。
实施例2
250mL三口烧瓶中加入8.3g(0.02mol)2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊环，2.1g(0.03mol)1,2,4-三氮唑,50mL N,N-二甲基甲酰胺和50mLNMP,2.2g(0.04mol)氢氧化钾，1g(0.007mol)碘化钠和0.5g CuI，搅拌回流5h。反应完成后，待反应液冷却，过滤生成的盐，少量溶剂洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏回收溶剂，得残余物，向残余物中加入冰水，再用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到7.8g苯醚甲环唑白色固体，GC含量99.4％，收率96.1％。
实施例3
250mL三口烧瓶中加入8.3g(0.02mol)2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊环，2.8g(0.04mol)1,2,4-三氮唑,100mLNMP,2.2g(0.04mol)氢氧化钾，1g(0.007mol)碘化钠和0.5g CuI，搅拌回流5h。反应完成后待反应液冷却，过滤生成的盐，少量溶剂洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏回收溶剂，得残余物，向残余物中加入冰水，再用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到7.3g苯醚甲环唑白色固体，GC含量99.2％，收率89.9％。
实施例4
250mL三口烧瓶中加入8.3g(0.02mol)2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊环，2.8g(0.04mol)1,2,4-三氮唑,100mLNMP,1.6g(0.04mol)氢氧化钠，1g(0.007mol)碘化钠和0.5g CuI，搅拌回流5h。反应完成后，待反应液冷却，过滤生成的盐，少量溶剂洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏回收溶剂，得残余物，向残余物中加入冰水，再用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到7.5g苯醚甲环唑白色固体，GC含量99.1％，收率92.4％。
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。
Claims (9)
1.一种制备苯醚甲环唑的方法：
将2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊环、1H-1,2,4-三氮唑在缚酸剂、催化剂和溶剂的存在下，进行反应，经后处理，得到产物苯醚甲环唑；
所述催化剂含有CuI和另一种碘盐，所述另一种碘盐选自NaI或KI；
反应式如下：
2.根据权利要求1所述的制备苯醚甲环唑的方法，其特征在于：所述溶剂选自DMF、DMSO、NMP、二苯醚、环丁砜中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的制备苯醚甲环唑的方法，其特征在于：所述溶剂为DMF和NMP的混合溶剂。
4.根据权利要求1所述的制备苯醚甲环唑的方法，其特征在于：所述2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊环和1H-1,2,4-三氮唑的摩尔比为1:1.0-3.0。
5.根据权利要求4所述的制备苯醚甲环唑的方法，其特征在于：所述2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊环和1H-1,2,4-三氮唑的摩尔比为1:1.0-1.5。
6.根据权利要求1所述的制备苯醚甲环唑的方法，其特征在于：所述缚酸剂为无机缚酸剂或有机缚酸剂；所述无机缚酸剂为碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾或氢化钠；所述有机缚酸剂为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钾或叔丁醇钠。
7.根据权利要求1所述的制备苯醚甲环唑的方法，其特征在于：所述2-(溴甲基)-2-(2-氯-4-(4-氯苯氧基)苯基)-4-甲基-1,3-二氧戊环和所述缚酸剂的投料摩尔比为1:1.0-4.0；优选地，所述摩尔比为1:1.0-2.0。
8.根据权利要求1所述的制备苯醚甲环唑的方法，其特征在于：所述反应的时间为2-10小时，更优选为4-6小时。
9.根据权利要求1所述的制备苯醚甲环唑的方法，其特征在于：所述后处理步骤为：待反应液冷却，过滤生成的盐，少量溶剂洗涤滤饼，合并滤液和洗涤液，减压蒸馏回收溶剂，得残余物，向残余物中加入冰水，再用乙酸乙酯萃取三次，合并乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，脱溶，即得苯醚甲环唑白色固体。
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