CN114755421A - 淋巴管平滑肌瘤病的蛋白质生物标志物及应用 - Google Patents

淋巴管平滑肌瘤病的蛋白质生物标志物及应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种淋巴管平滑肌瘤病的蛋白质生物标志物及应用，属于免疫检测技术领域。具体的包括对受试者血浆中铁蛋白、β2微球蛋白或转铁蛋白任意一种或两种以上组合的表达量进行检测，试验发现血浆中铁蛋白、β2微球蛋白、转铁蛋白含量在淋巴管肌瘤病患者和健康对照组间呈现显著性差异，因此，铁蛋白、β2微球蛋白或转铁蛋白中任意一种或两种以上的组合作为标志物可用于辅助诊断LAM，为协助临床诊疗提供积极意义。

Description

淋巴管平滑肌瘤病的蛋白质生物标志物及应用
技术领域
本发明涉及淋巴管平滑肌瘤病的临床诊断方法，属于免疫检测技术领域，具体的涉及一种淋巴管平滑肌瘤病的蛋白质生物标志物及应用。
背景技术
淋巴管平滑肌瘤病(Lymphangioleiomyomatosis，LAM)是一种罕见的、病因不明的、累及多系统的低度恶性肿瘤性疾病，多见于育龄期女性，儿童和男性极为罕见，女性发病率约为5/100万。肺脏是主要受累器官，典型表现为双肺弥漫性囊性改变。LAM起病隐匿，常呈缓慢进展，早期症状轻微，随疾病进展，出现渐行性肺功能下降、呼吸困难直至呼吸衰竭，本病预后较差，目前尚无治愈疗法，相关研究表明，LAM患者的5年、10年、15年和20年生存率分别为94％、85％、75％和64％。
目前临床诊断肺LAM依赖特征性胸部HRCT改变，并同时满足以下任一项表现，肺活检证实为LAM；合并结节硬化症；合并肾血管肌脂瘤；血清血管内皮生长因子-D(VEGF-D)≥800ng/L；乳糜性胸腔或腹腔积液；腹膜后或盆腔肿瘤病理学证实为LAM。
但是由于其临床症状的多样性，不符合典型征象的患者并不能排除LAM，仍然需要进行有创检查肺活检，因此，寻找非侵入性、经济适用、便捷安全的生物标志物对于辅助诊断LAM及后续治疗方式具有重要意义。
发明内容
为解决上述技术问题，本发明公开了一种淋巴管平滑肌瘤病的蛋白质生物标志物及应用，通过对受试者血浆中铁蛋白、β2微球蛋白或转铁蛋白任意一种或两种以上组合的表达量进行检测，进而用于辅助诊断LAM，为协助临床诊疗提供积极意义。
为实现上述技术，本发明公开了铁蛋白、β2微球蛋白或转铁蛋白中任意一种或两种以上的组合作为标志物在制备用于辅助诊断淋巴管平滑肌瘤病检测剂中的应用。
进一步地，所述标志物包括铁蛋白、β2微球蛋白和转铁蛋白的组合。
进一步地，所述标志物包括铁蛋白与β2微球蛋白的组合。
进一步地，所述标志物包括铁蛋白与转铁蛋白的组合。
进一步地，所述标志物包括β2微球蛋白与转铁蛋白的组合。
进一步地，包括检测受试者血液中铁蛋白表达量和/或β2微球蛋白表达量和/或转铁蛋白表达量。
进一步地，所述淋巴管平滑肌瘤病为肺部淋巴管平滑肌瘤病。
本发明还公开了具备上述应用的检测剂，所述检测剂包括能够与铁蛋白和/或β2微球蛋白和/或转铁蛋白特异性结合的物质。
进一步地，所述检测剂还包括用于检测铁蛋白和/或β2微球蛋白和/或转铁蛋白表达量的物质。
进一步地，所述检测剂为ELISA试剂盒或化学发光试剂盒。
此外，本发明还公开了血液中铁蛋白、β2微球蛋白或转铁蛋白的筛选方法，具体如实施例中描述。
有益效果：
本发明经过试验探究发现铁蛋白和β2微球蛋白在LAM患者血浆中的表达水平明显高于正常人、转铁蛋白明显低于正常人，且各表达量具有显著差异，因此，铁蛋白、β2微球蛋白或转铁蛋白中任意一种或两种以上的组合作为标志物可用于辅助诊断LAM，为临床诊疗提供参考依据。
附图说明
图1为铁蛋白在LAM疾病组和健康对照组铁蛋白差异表达图；
图2为β2微球蛋白在LAM疾病组和健康对照组铁蛋白差异表达图；
图3为转铁蛋白在LAM疾病组和健康对照组铁蛋白差异表达图；
图4为铁蛋白诊断LAM的ROC曲线图；
图5为β2微球蛋白诊断LAM的ROC曲线图；
图6为转铁蛋白诊断LAM的ROC曲线图；
图7为铁蛋白+β2微球蛋白诊断LAM的ROC曲线图；
图8为铁蛋白+转铁蛋白诊断LAM的ROC曲线图；
图9为β2微球蛋白+转铁蛋白诊断LAM的ROC曲线图；
图10为铁蛋白+β2微球蛋白+转铁蛋白三个指标的组合诊断LAM的ROC曲线图。
具体实施方式
术语与解释
淋巴管平滑肌瘤病：英文缩写为LAM，属于一种病因未明，由于平滑肌异常增殖导致支气管，淋巴管和小血管阻塞，呈进行性发展的全身性疾病。临床上常有呼吸困难、自发性气胸、乳糜胸等表现，典型的胸部影像学可见双肺弥漫分布的薄壁小囊肿。
铁蛋白：英文缩写为FRT，属于广泛存在的储铁蛋白，具有纳米尺寸的水合氧化铁内核和笼形结构的蛋白质外壳。其主要存在于脾脏、肝脏、骨髓、血清、血细胞等中。
β2微球蛋白：英文缩写为B2M，其是由淋巴细胞、血小板、多形核白细胞产生的一种小分子球蛋白，分子质量为11800，由99个氨基酸组成的单链多肽。广泛存在于血浆、尿液、脑脊液、唾液以及初乳中。
转铁蛋白：英文缩写为TF，其是血浆中主要的含铁蛋白质，分子量约7.7万，为单链糖蛋白，含糖量约6％。负责运载由消化管吸收的铁和由红细胞降解释放的铁。以TF-Fe3+的复合物形式进入骨髓中，供成熟红细胞的生成。
ELISA试剂盒：即酶联免疫测定试剂盒，本发明保护的ELISA试剂盒可包括固体支持物，进一步包含用于检测生物标志物的手段。例如可以与生物标志物进行特异性结合的抗体。所述试剂盒包括用于收集血液样品的容器，用于免疫化学检测在容器内收集的蛋白的试剂及说明书，所述说明书包括对试剂盒的使用描述，以及用于评定蛋白质水平升高或降低相关联的淋巴管平滑肌瘤病的诊断标准。
化学发光试剂盒：本发明保护的化学发光试剂盒可包括能够与mRNA特异性杂交的核酸探针，所述mRNA与一种或多种生物标志物蛋白的基因相关。所述试剂盒包括用于收集血液样品的容器，用于从容器内提取血液中RNA的试剂，采用已知方法分析RNA的试剂盒使用说明书，所述使用说明书包括例如用于评定蛋白质水平升高或降低相关联的淋巴管平滑肌瘤病的诊断标准。
关于本文中所使用的“包含”、“包括”、“具有”等等，均为开放性的用语，即意指包含但不限于。
除非另有说明，否则本文使用的所有技术和科学术语具有本发明所述领域的常规技术人员通常理解的相同含义。
下面将结合附图，对本发明的具体实施方式进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本发明的一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本发明中的实施方式，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下对这些实施方式进行多种变化、修改、替换和变型，仍落入本发明保护的范围内。
下述实验例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，为可从商业途径得到的试剂和材料。在整个说明书中，除非另有特别说明，本文使用的术语应理解为如本领域中通常所使用的含义。因此，除非另有定义，本文使用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域技术人员的一般理解相同的含义。若存在矛盾，本文定义优先。
实施例1
实验对象及材料：
1、实验对象
华中科技大学同济医学院附属同济医院在2018年1月至2021年12月期间经临床诊断明确为LAM疾病患者与健康对照组。
其中，上述LAM疾病组纳入标准：
(1)符合中国2018版LAM专家共识诊断标准；
(2)近2周内无感染；
(3)无哮喘、结核等其他呼吸道疾病；
(4)无高血压、糖尿病等其他慢性疾病；
(5)未接受治疗。
上述健康对照组纳入标准：
女性、近两周内无感染、无慢性呼吸系统疾病、无子宫肌瘤等肿瘤病史、无结节性硬化症家族史、无吸烟史。
本实施例收集了10例LAM疾病患者和6例健康对照组，与此同时，收集样本时记录各实验对象的基本信息，包括年龄、性别、BMI等，其中疾病组和健康组在年龄、性别、BMI无统计学差异。
2、样本收集
采集实验对象空腹状态时的外周血5mL于抗凝采血管中，室温静置30分钟后离心，设定为4℃，3000rpm离心10min。之后用移液器吸出采血管上层血浆分装于1.5mL的EP管中，标注样本编号以及采集日期，冻存于-80℃冰箱。
3、蛋白组学技术检测
(3.1)蛋白提取：从-80℃取出样本，冰上解冻后离心，设定为4℃，12000g离心10分钟，去除细胞碎片，上清液转移至新的离心管，按照相关离心管或离心柱的说明书使用要求去除高丰度蛋白，本发明优选离心柱优选为PierceTM Top 14 Abundant ProteinDepletion Spin Columns Kit(Thermo Scientific)。然后利用BCA蛋白定量试剂盒进行蛋白浓度测定。
(3.2)胰酶酶解：取各样本等量蛋白进行酶解，加入适量标准蛋白，用裂解液将体积调整至一致，再加入二硫苏糖醇(DTT)使其终浓度为5mM，56℃还原30min。之后加入碘乙酰胺(IAA)使其终浓度为11mM，室温避光孵育15min。将烷基化好的样本转移至超滤管，室温12000g离心20min，用8M尿素置换3次，再用置换buffer置换尿素3次，以1:50的比例(蛋白酶：蛋白，m/m)加入胰蛋白酶，酶解过夜。室温12000g离心10min回收肽段，再用超纯水回收肽段一次，合并两次肽段溶液。
(3.3)TMT标记：胰酶酶解的肽段优选使用Strata X C18(Phenomenex)除盐后真空冷冻干燥。以0.5M四乙基溴化铵缓冲液(TEAB)溶解肽段，根据TMT试剂盒操作说明标记肽段。简单的操作如下：标记试剂解冻后用乙腈溶解，与肽段混合后室温孵育2h，标记后的肽段混合后除盐，真空冷冻干燥。
(3.4)HPLC分级：肽段用高pH反相HPLC分级，色谱柱优选为Agilent300Extend C18(5μm粒径，4.6mm内径，250mm长)。操作如下：肽段分级梯度为8％-32％乙腈、pH 9，60min时间分离60个组分，随后肽段合并为9个组分，合并后的组分经真空冷冻干燥后进行后续操作。
(3.5)LC-MS连用分析：肽段用液相色谱流动相A相溶解后使用EASY-nLC 1200超高效液相系统进行分离。流动相A为含0.1％甲酸和2％乙腈的水溶液；流动相B为含0.1％甲酸和90％乙腈的水溶液。液相梯度设置：0-38min，4％～20％B；38-52min，20％～32％B；52-56min，32％～80％B；56-60min，80％B，流速维持在500nL/min。肽段经由超高效液相系统分离后被注入NSI离子源中进行电离然后进Q ExactiveTM HF-X质谱仪中进行分析。离子源电压设置为2.1kV，肽段母离子及其二级碎片都使用高分辨的Orbitrap质谱进行检测和分析。一级质谱扫描范围设置为350-1600m/z，扫描分辨率设置为120000；二级质谱扫描范围则固定起点为100m/z，二级扫描分辨率设置为45000。数据采集模式使用数据依赖型扫描程序(DDA)，即在一级扫描后选择信号强度最高的前20肽段母离子依次进入HCD碰撞池使用28％的碎裂能量进行碎裂，同样依次进行二级质谱分析。为了提高质谱的有效利用率，自动增益(AGC)控制设置为1E5，信号阈值设置为8.3E4 ions/s，最大注入时间设置为60ms，串联质谱扫描的动态排除时间设置为30s秒避免母离子的重复扫描。
(3.6)数据分析：质谱下机原始数据导入搜库软件，二级质谱数据优选使用蛋白质组学分析软件Proteome Discoverer(v2.4.1.15)进行检索。在谱图、肽段、蛋白三个层面鉴定的准确性FDR设定为1％；鉴定蛋白至少需要包含一个特异性肽段。根据每个肽段在不同样本中的信号强度值计算出蛋白的相对定量值。
4、差异蛋白筛选
本实验分为LAM疾病组和健康对照组，经TMT标记质谱分析，共鉴定到543个可定量的蛋白。对于鉴定到的蛋白质，计算LAM疾病组和健康对照组的相对定量值均值之比，作为差异倍数。为了判断差异的显著性，将每个蛋白在比较组样本中的相对定量值进行T检验，计算相应的P value，以此作为显著性指标，为了让检验数据符合T检验要求的正态分布，检验前，蛋白相对定量值需要经过Log2对数转换。计算公式如下：Pik＝T.test(Log2(Rik,i∈A),Log2(Rik,i∈B))，其中R表示蛋白相对定量值，i表示样本，k表示蛋白，A表示LAM疾病组，B表示健康对照组。通过上述差异分析，当P value<0.05时，以差异表达量变化超过1.5作为显著上调的变化阈值，小于1/1.5作为显著下调的变化阈值。其中，铁蛋白(FRT)和β2微球蛋白(B2M)在LAM患者中表达显著上调，转铁蛋白(TF)在LAM患者中表达显著下调，具体表达情况如表1所示。
表1各蛋白的表达情况
Figure BDA0003584247250000071
由上述表1可知，铁蛋白(FRT)的差异倍数为2.354，β2微球蛋白(B2M)的差异倍数为1.782，满足p≤0.05且差异倍数≥1.5；转铁蛋白(TF)的差异倍数0.659，满足差异倍数≤0.666且p≤0.05，故选择进一步的探究这三种蛋白与LAM疾病的关系。
实施例2
铁蛋白(FRT)、β2微球蛋白(B2M)、转铁蛋白(TF)的蛋白表达量与LAM的关系
1、实验样本：
收集25例LAM患者和20例健康对照的血液样本，两组在年龄、性别、BMI上无统计学差异。采集研究对象空腹状态时的外周血5mL于抗凝采血管中，室温静置30分钟后离心，设定为4℃，3000rpm离心10min。之后用移液器吸出采血管上层血浆分装与1.5ml的EP管中，标注样本编号以及采集日期，冻存于-80℃冰箱。
2、免疫比浊法检测蛋白质
从-80℃取出上述样本，冰上解冻，在临床实验室的罗氏cobas生化仪701上，免疫比浊法检测FRT、B2M、TF蛋白的含量。Mann Whitney test比较LAM疾病组和健康对照组中FRT、B2M、TF是否有差异。
3、实验结果
结合图1-3可知，与健康对照组相比，LAM疾病组血浆样本中FRT、B2M、水平显著增高(p<0.05)，TF水平显著降低(p<0.05)，这说明FRT、B2M、TF的蛋白表达量可以用于LAM的辅助诊断。
实施例3
铁蛋白(FRT)、β2微球蛋白(B2M)、转铁蛋白(TF)用于辅助诊断LAM的真实性判定
根据测得LAM组和健康对照组中FRT、B2M、TF的表达水平，使用SPSS软件绘制ROC曲线分析FRT、B2M、TF对LAM的诊断效能，得到图4、图5、图6、图7、图8、图9、图10，结合图4-10所示的ROC曲线，以约登指数最大的OD值为截断值，同时计算相应的曲线下面积(AUC)以及特异性和敏感性，得到表2。
表2 ROC曲线的评价列表
Figure BDA0003584247250000081
由上述表2可知，FRT、B2M、TF、FRT+B2M、FRT+TF、B2M+TF、FRT+B2M+TF曲线下面积分别为0.699、0.705、0.689、0.768、0.690、0.756、0.776。
综上所述，即血液中FRT、B2M、TF蛋白表达量用于辅助诊断LAM具有较好的诊断效能，尤其是三种指标的组合，具有较高的准确性、敏感性以及特异性。
本发明还公开保护一种检测剂，所述检测剂用于对血浆中铁蛋白和/或β2微球蛋白和/或转铁蛋白的定向或定量检测，使用时只需要将检测剂与受试者血液进行接触，一定时间后即可显示检测结果，使用方便，操作快捷。
具体的，所述检测剂包括能够与铁蛋白和/或β2微球蛋白和/或转铁蛋白特异性结合的物质，还包括用于检测铁蛋白和/或β2微球蛋白和/或转铁蛋白表达量的物质。例如所述检测剂可以为ELISA试剂盒或化学发光试剂盒等。
综上，本发明探究发现LAM患者血浆中铁蛋白、β2微球蛋白或转铁蛋白可以作为辅助诊断LAM的生物标志物，为协助临床诊疗提供积极意义。

Claims (10)

1.铁蛋白、β2微球蛋白或转铁蛋白中任意一种或两种以上的组合作为标志物在制备用于辅助诊断淋巴管平滑肌瘤病检测剂中的应用。
2.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述标志物包括铁蛋白、β2微球蛋白和转铁蛋白的组合。
3.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述标志物包括铁蛋白与β2微球蛋白的组合。
4.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述标志物包括铁蛋白与转铁蛋白的组合。
5.根据权利要求1所述的应用，其特征在于，所述标志物包括β2微球蛋白与转铁蛋白的组合。
6.根据权利要求1～5中任意一项所述的应用，其特征在于，包括检测受试者血液中铁蛋白表达量和/或β2微球蛋白表达量和/或转铁蛋白表达量。
7.根据权利要求1～5中任意一项所述的应用，其特征在于，所述淋巴管平滑肌瘤病为肺部淋巴管平滑肌瘤病。
8.一种权利要求1～7中任意一项所述的检测剂，其特征在于，所述检测剂包括能够与铁蛋白和/或β2微球蛋白和/或转铁蛋白特异性结合的物质。
9.根据权利要求8所述的检测剂，其特征在于，所述检测剂还包括用于检测铁蛋白和/或β2微球蛋白和/或转铁蛋白表达量的物质。
10.根据权利要求8或9所述的检测剂，其特征在于，所述检测剂为ELISA试剂盒或化学发光试剂盒。
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