CN114745966A - 用于减少婴儿和幼儿的疼痛和/或疼痛感的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含人乳低聚糖混合物的组合物，该人乳低聚糖混合物由2'‑岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖组成，该组合物用于减少婴儿或幼儿的疼痛和/或疼痛感。该组合物在将脑肠轴中双向疼痛传输途径的敏感性恢复到正常水平方面特别有效。该组合物特别可用于减少腹痛，诸如与胃肠不适、功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛，并且因此还有助于减少哭闹期并改善该婴儿和幼儿的睡眠质量、总体生活质量、情绪、嬉闹性、性格和/或快乐度。
Description
技术领域
本发明涉及包含人乳低聚糖混合物的组合物，该人乳低聚糖混合物由2'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖组成，该组合物用于减少婴儿或幼儿的疼痛和/或疼痛感。该组合物在将脑肠轴中双向疼痛传输途径的敏感性恢复到正常水平方面特别有效。该组合物特别可用于减少腹痛，诸如与胃肠不适、功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛，并且因此还有助于减少哭闹期并改善该婴儿和幼儿的睡眠质量、总体生活质量、情绪、嬉闹性、性格和/或快乐度。
背景技术
婴儿(包括新生儿)以与成人相同的方式经历疼痛，如例如Goksan等人；fMRIreveals neural activity overlap between adult and infant pain；eLife 2015；4:e06356所揭示的。其他研究甚至表明，婴儿可能比成人和大龄儿童更急剧地感受到疼痛。
婴儿和幼儿可能经历各种类型疼痛(其可例如是由可变成慢性的炎症引起)。在婴儿和幼儿中，如同在成人中，疼痛与反应相关，诸如心率增加、心率变异性改变、呼吸更快和更浅(这导致更低的氧饱和度)、以及更高的动脉压。已发现由长期或反复暴露于疼痛而引起的此类反应对婴儿和幼儿的发育具有负面影响，并且可导致例如疼痛系统的异常发育，诸如痛觉过敏，或者导致应激相关激素的调节受损，诸如皮质醇的产生增加。参见例如Ziraldo,Breanne,“Infant Pain Management”(2010)；Senior Honors Theses；198，其可以从Liberty University,Virginia,USA获得并且在申请日在http://digitalcommons.liberty.edu/honors/198可用。
婴儿和幼儿尤其暴露于特定来源的疼痛，诸如腹痛。腹痛的原因包括腹部不适、功能性肠胃障碍和胃肠疾病。
不适的常见原因的一个示例是例如绞痛(Benninga等人，Childhood FunctionalGastrointestinal Disorders:Neonate/Toddler Gastroenterology 150(2016):1443-55)。绞痛的起因未被完全理解，但其似乎与肠道对疼痛的超敏反应相关，使得由气体或粪便的正常通过引起的肠道扩张导致绞痛婴儿疼痛，从而导致婴儿或幼儿长时间的哭闹期、睡眠不佳以及生活质量降低，情绪、嬉闹性、性格和快乐度受到影响，继而对父母的生活质量产生负面影响。腹痛也可起因于其他不适原因，诸如粪便模式受损、暴露于新食物、胃气胀和痛性痉挛以及功能性肠胃障碍。
功能性肠胃障碍是胃肠道的非破坏性障碍，并且包括功能性消化不良、功能性便秘、功能性腹泻、肠易激综合征(IBS)、腹型偏头痛、再发性腹痛(RAP)和非特异性功能性腹痛(FAP-NOS)。功能性腹痛障碍的进一步详细定义提供于Hyams等人；ChildhoodFunctional Gastrointestinal Disorders:Child/Adolescent；Gastroenterology 150(2016):1456–1468。
也会发生胃肠疾病，诸如炎性肠病(IBD)、感染性腹泻和坏死性小肠结肠炎(NEC)。炎性肠病(IBD)是胃肠道的严重慢性和破坏性障碍。其包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。
因此希望减少婴儿和幼儿的疼痛和/或疼痛感。然而，与疼痛管理药物相关的副作用在婴儿和幼儿中比在成人中甚至可能更成问题。因此，特别感兴趣的是鉴定减少婴儿和幼儿的伤害感觉的非药理学且与婴儿或幼儿的低风险相关的手段。鉴定特别适于人类婴儿和/或幼儿并且能够减少疼痛和/或疼痛感的成分也将是特别有利的。
建议所有婴儿采用母乳喂养。然而，在一些情况下，由于某些医学原因，母乳喂养并不足够或不成功，或者母亲不选择母乳喂养。已针对这些情况研发了婴儿配方食品。还研发了用特殊成分丰富母乳或婴儿配方食品的强化剂。在此类情况下，甚至更优选的是提供通过营养干预来减少婴儿和幼儿的伤害感觉并因此减少疼痛发生率的手段。
现有技术中已经研究了营养成分(诸如人乳低聚糖)对疼痛的效果。US2016/0243139公开了包含一种或多种人乳单糖或低聚糖的合成组合物用于治疗内脏痛的用途。根据本文档的教导内容，可使用多种人乳单糖和低聚糖，优选的是2'-FL、3'FL、DFL、LNnT、3'-SL、6'-SL或LNFP-1，并且最优选的是2'-FL和LNnT或LNT的混合物。
WO2016/139329涉及用途是用于改善婴儿或幼儿的粪便稠度或频率的组合物，此类效果与预防和/或治疗绞痛和/或肠道不适相关。针对该益处，使用了包含至少一种岩藻糖基化低聚糖和至少一种N-乙酰化低聚糖的营养组合物。岩藻糖基化低聚糖和N-乙酰化低聚糖可在广泛列表内进行选择。最优选的岩藻糖基化低聚糖为2-FL，并且最优选的N-乙酰化低聚糖为LNnT。
进一步优化营养组合物对减少所有婴儿和幼儿的伤害感觉的效果，或至少提供对减少婴儿和幼儿的伤害感觉有效的另选的组合物将是有用的。
婴儿和幼儿的一些特定人群特别需要能够减少腹痛和/或疼痛感的组合物。此类婴儿和幼儿为例如早产婴儿、低出生体重婴儿、和/或生长迟缓的婴儿或幼儿。实际上，此类婴儿通常经历不良医学病症，并且需要比足月婴儿和经历正常发育的婴儿显著更频繁的医学干预。遗憾的是，许多此类医学干预对于婴儿或幼儿是痛苦的，因此面临反复且有时急性的疼痛。对于此类婴儿，用能够减少伤害感觉的营养组合物来补充药理学疼痛管理是特别有利的。
很明显，需要开发合适的方法以用于减少婴儿和幼儿的疼痛和/或疼痛感，并且特别是腹痛和/或内脏敏感性。
此外，由于这类婴儿或幼儿特别娇弱，因此还需要递送这种健康益处的方式应当是特别适合年幼个体(婴儿和幼儿)的方式，不涉及传统的药物干预的方式。
需要以下列方式向这些婴儿或幼儿递送此类健康有益效果：不引发副作用的方式和/或不仅容易递送还能获得父母或健康护理人员广泛认可的方式。
还需要以保持此类递送价格合理且大多数人可负担的方式递送此类有益效果。
因此，至少部分地由于副作用的相关风险，显然需要开发替代方法，而不是传统的药物干预诸如使用药物止痛剂。
发明内容
本发明人已经发现，包含由2'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖组成的人乳低聚糖混合物的组合物可有利地用于减少婴儿或幼儿的疼痛和/或疼痛感，特别是腹痛和/或内脏敏感性。本发明人已经发现，人乳低聚糖的该特定混合物在减少婴儿和幼儿的疼痛和/或疼痛感，特别是腹痛和/或内脏敏感性方面特别有效。由2'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖组成的人乳低聚糖混合物比其他低聚糖混合物(诸如例如唾液酸化低聚糖混合物)更有效。甚至令人惊讶地发现，由2'-岩藻糖基乳糖和二岩藻糖基乳糖组成的低聚糖混合物比这两种低聚糖与附加人乳低聚糖(诸如N-乙酰化低聚糖、唾液酸化低聚糖和/或其他岩藻糖基化低聚糖)的混合物更有效，如通过示例所演示的。
因此，本发明由此提供了一种包含人乳低聚糖混合物的营养组合物，该人乳低聚糖混合物由2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)和二岩藻糖基乳糖(DiFL)组成，该组合物用于减少婴儿或幼儿的疼痛和/或疼痛感的方法中。在一个优选的实施方案中，营养组合物用于将脑肠轴中双向疼痛传输途径的敏感性恢复到正常水平。
本发明还提供了一种包含人乳低聚糖混合物的成长乳，该人乳低聚糖混合物由2'-FL和DiFL组成，该成长乳用于减少儿童的疼痛和/或疼痛感的方法中。在一个优选的实施方案中，成长乳用于将脑肠轴中双向疼痛传输途径的敏感性恢复到正常水平。
本发明的营养组合物特别有利于在婴儿或幼儿中用于以下方法
-减少内脏敏感性
-减少腹痛；
-减少与胃肠不适、功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛；
-减少哭闹期；
-改善睡眠质量；和/或
-改善生活质量。。
本发明还涉及包含由2'-FL和DiFL组成的人乳低聚糖混合物的组合物在以下方法中的用途：在婴儿或幼儿中
-减少内脏敏感性
-减少腹痛；
-减少与胃肠不适、功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛；
-减少哭闹期；
-改善睡眠质量；和/或
-改善生活质量。。
本发明还涉及包含由2'-FL和DiFL组成的人乳低聚糖混合物的组合物在以下方法中的用途：在婴儿或幼儿中
-改善情绪，
-改善嬉闹性，
-改善性格，和/或
-改善快乐度。。
附图说明
图1：在非致敏小鼠中(AIN93；点)、致敏小鼠中(was:AIN93；正方形)和已经施用了2'-FL和DiFL的致敏小鼠中(was:2'FL+DiFL；菱形)的根据结肠直肠扩张测量的收缩幅度。
图2：在非致敏小鼠中(AIN93；点)、致敏小鼠中(was:AIN93；正方形)和已经施用了2'-FL、DiFL和LNT的致敏小鼠中(was:2'FL+DiFL；菱形)的根据结肠直肠扩张测量的收缩幅度。
图3：在非致敏小鼠中(AIN93；点)、致敏小鼠中(was:AIN93；正方形)和已经施用了3'-SL和6'-SL的致敏小鼠中(was:3'SL+6'SL；菱形)的根据结肠直肠扩张测量的收缩幅度。
图4：在非致敏小鼠中(AIN93；点)、致敏小鼠中(was:AIN93；正方形)和已经施用了2'-FL、DiFL、LNT、LNnT、3'-SL和6'-SL的致敏小鼠中(was:HMO6；菱形)的根据结肠直肠扩张测量的收缩幅度。
具体实施方式
如本文所用，下列术语具有下列含义。
术语“婴儿”是指年龄在12个月以下的儿童。表述“幼儿”是指年龄介于一岁和小于三岁之间的儿童，也称为学步儿童。表述“儿童”是指介于三岁和七岁之间的儿童。
“剖腹产出生的婴儿或幼儿”是指通过剖腹产术分娩的婴儿或幼儿。这意味着婴儿或幼儿不是经阴道分娩的。
“阴道娩出婴儿或幼儿”是指经阴道分娩而不是通过剖腹产术分娩的婴儿或幼儿。
“早产儿”是指不足月出生的婴儿或幼儿。通常是指在妊娠满37周之前出生的婴儿或幼儿。
“低出生体重婴儿”是指由于早产或胎儿生长受限，体重低于2500g(5.5磅)的新生婴儿。因此其涵盖：
-出生时体重为1500g至2500g的婴儿或幼儿(通常称为“低出生体重”或LBW)
-出生时体重为1000g至1500g的婴儿或幼儿(称为“极低出生体重”或VLBW)
-出生时体重不足1000g的婴儿或幼儿(称为“超低出生体重”或ELBW)。
“小于胎龄出生的婴儿(SGA)”是指出生体重低于相同胎龄婴儿的第10个百分位数的婴儿。
表述“营养组合物”是指供给个体养分的组合物。这种营养组合物通常为口服或静脉内施用，并且其通常包括脂质或脂肪源以及蛋白质源。
在一个具体实施方案中，本发明的组合物是低变应原营养组合物。表述“低变应原营养组合物”是指不大可能引起过敏反应的营养组合物。
在一个具体实施方案中，本发明的组合物是“合成营养组合物”。表述“合成的营养组合物”是指通过化学和/或生物方法所获得的混合物，该混合物的化学性质可能与哺乳动物乳汁中天然存在的混合物相同(也就是说，合成的组合物不是母乳)。
如本文所用，表述“婴儿配方食品”是指旨在专用于供给在生命的头几个月期间的婴儿营养，而且本身满足这类人的多种营养需求的食料(符合欧盟委员会2006年12月22日颁发的针对婴儿配方食品和较大婴儿配方食品的第91/321/EEC 2006/141/EC号指令中第2(c)条的规定)。也是指旨在用于婴儿的营养组合物，并且如在食品法典委员会(法典STAN72-1981)和婴儿特殊品(包括针对特殊医学目的的食物)中所定义。表述“婴儿配方食品”既涵盖“1段婴儿配方食品(starter infant formula)”，也涵盖“2段婴儿配方食品(follow-up formula)”或“较大婴儿配方食品(follow-on formula)”。
“二段婴儿配方食品”或“较大婴儿配方食品”从第6个月开始给予。婴儿配方食品构成了这类人逐渐多样化饮食中的主要液体元素。
表述“婴孩食物”是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿或幼儿营养的食料。
表述“婴儿谷物组合物”是指旨在专用于供给在生命的头一年期间的婴儿或幼儿营养的食料。
表述“成长乳”(或GUM)是指通常添加有维生素和矿物质的乳基饮料，其旨在用于幼儿或儿童。
所谓术语“强化剂”意指用于强化或补充人母乳、婴儿配方食品、成长乳或经其他营养物质强化的人母乳的任何组合物。因此，强化剂可在溶解于人母乳、婴儿配方食品、成长乳或用其它营养物质强化的人母乳中后施用，或者它可以作为独立组合物施用。当作为独立组合物施用时，强化剂也可被鉴定为“补充剂”。在一个实施方案中，强化剂为补充剂。
表述“离乳期”是指在婴儿或幼儿的饮食中逐步用其它食物替代母乳期间的时期。
表述“天龄/周龄/月龄/年龄”和“出生天数/周数/月数/年数”可互换使用。
表述“减少伤害感觉”涵盖以下中的一者或多者：
-减少内脏敏感性
-减少腹痛；
-减少与胃肠不适、功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛
-减少哭闹期；
-改善睡眠质量；以及
-改善生活质量。
表述“减少内脏敏感性”是指减少胃肠道中的疼痛感和/或不适。
表述“减少腹痛”是指减少腹痛强度。“内脏敏感性”的减少是指个体的胃肠道中疼痛感的减少，并且导致个体的腹痛强度的减少，而不考虑生成疼痛的原因。腹痛可能由若干因素引起。一个特定示例是与胃肠不适、功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛。
“母乳”应理解为母亲的乳汁或初乳。
“低聚糖”为含有少量(通常三份至十份)普通糖(单糖)的糖类聚合物。
术语“HMO”是指人乳低聚糖。这些碳水化合物高度耐受酶促水解，这表明其表现的重要功能可能不与其热值直接相关。本领域已特别指出，这些碳水化合物在婴儿和幼儿的早期发育(诸如，免疫系统的成熟)过程中发挥关键作用。在人乳中发现了许多不同种类的HMO。每种单独的低聚糖都基于葡萄糖、半乳糖、唾液酸(N-乙酰神经氨酸)、岩藻糖和/或N-乙酰基葡糖胺与这些分子间各式各样的键的组合，因此人乳含有大量种类各不相同的低聚糖，迄今已鉴定出逾130种此类结构。几乎所有低聚糖的还原端都有乳糖分子，且非还原端的末端位置都由唾液酸和/或岩藻糖(如果有的话)占据。HMO可以呈酸性(例如，含带电唾液酸的低聚糖)或呈中性(例如，岩藻糖基化低聚糖)。
“一种包含由2'-FL和DiFL组成的人乳低聚糖混合物的组合物”是指包含2'-FL和DiFL作为仅有的人乳低聚糖的组合物(如上文所定义)。特别地，组合物不含N-乙酰化低聚糖、唾液酸化低聚糖、除2'-FL和DiFL以外的岩藻糖基化低聚糖，以及HMO的前体(诸如唾液酸或岩藻糖)。该组合物也不含人乳低聚糖前体。
“岩藻糖基化低聚糖”是具有岩藻糖残基的低聚糖。这种低聚糖呈中性。一些示例为2-FL(2'-岩藻糖基乳糖)、3-FL(3-岩藻糖基乳糖)、二岩藻糖基乳糖(DiFL)、乳糖二岩藻四糖(LDFT))、乳糖-N-岩藻五糖(例如，乳糖-N-岩藻五糖I、乳糖-N-岩藻五糖II、乳糖-N-岩藻五糖III、乳糖-N-岩藻五糖V)、乳糖-N-岩藻六糖、乳糖-N-二岩藻六糖I、岩藻糖基乳糖-N-六糖、岩藻糖基乳糖-N-新六糖、二岩藻糖基乳糖-N-六糖I、二岩藻糖基乳糖-N-新六糖II以及这些物质的任意组合。尽管不希望受理论约束，但据信，岩藻糖基化低聚糖的岩藻糖基表位可在粘膜表面处充当“诱饵(decoy)”。该表位可利用竞争效应来防止并/或限制致感染的病原体(病毒或细菌来源)或病原体所分泌物质(如毒素)发挥作用，尤其是避免病原体或病原体所分泌物质与天然配体结合，并且不希望受理论约束，但据信这将因此降低感染/炎症风险，特别是LRT/耳部感染和/或炎症风险。另外，岩藻糖基化低聚糖被认为可促进特定共生微生物的生长和代谢活动，从而降低炎症反应并形成不利于病原体的环境，因此产生定植抗力。
表述“包含2'-岩藻糖基表位的岩藻糖基化低聚糖”和“2-岩藻糖基化低聚糖”涵盖了具有一定同源形式的岩藻糖基化低聚糖，这些同源形式的岩藻糖基化低聚糖都含有2’-岩藻糖基表位，因而可推测它们具有一定同源功能。不希望受理论约束，但据信，这些岩藻糖基化低聚糖的2’-岩藻糖基表位特别针对与LRT和/或耳部感染相关的病原体(或病原体所分泌物质)。
表述“N-乙酰化低聚糖”涵盖“N-乙酰基-乳糖胺”和“含N-乙酰基-乳糖胺的低聚糖”两者。这种低聚糖是具有N-乙酰基-氨基乳糖苷残基的中性低聚糖。合适的示例为LNT(乳糖-N-四糖)、对-乳糖-N-新六糖(对-LNnH)、LNnT(乳糖-N-新四糖)以及它们的任意组合。其它示例为乳糖-N-六糖、乳糖-N-新六糖、对-乳糖-N-六糖、对-乳糖-N-新六糖、乳糖-N-八糖、乳糖-N-新八糖、异-乳糖-N-八糖、对-乳糖-N-八糖和乳糖-N-十糖。
“HMO前体”是干涉制造HMO的关键化合物，诸如唾液酸和/或岩藻糖。
“唾液酸化低聚糖”是含带电唾液酸的低聚糖，即具有唾液酸残基的低聚糖。这种低聚糖呈酸性。一些示例为3-SL(3'唾液酸乳糖)和6'SL(6'唾液酸乳糖)。
本发明的营养组合物可为固体形式(例如，粉末)或液体形式。各种成分(例如低聚糖)的量在组合物为固体形式(例如粉末)时可按照以干重计的g/100g组合物来表示，或者在组合物是指液体形式时表示为g/L组合物的浓度(后者还涵盖可由粉末在液体(诸如乳、水…)中重构之后获得的液体组合物，例如重构的婴儿配方食品或较大/2段婴儿配方食品或婴儿谷物产品或任何其他被设计用于为婴儿提供营养的配制物)。
术语“益生元”是指通过选择地刺激健康细菌(诸如，人类结肠中的双歧杆菌)的生长和/或其活性，而对宿主产生有利作用的非消化性碳水化合物(Gibson GR,RoberfroidMB.Dietary modulation of the human colonic microbiota:introducing the conceptof prebiotics.J Nutr.1995；125:1401-12)。
术语“益生菌”是指对宿主的健康或良好状态具有有益效果的微生物细胞制剂或微生物细胞组分。(Salminen S,Ouwehand A.Benno Y.等人，“Probiotics:how shouldthey be defined”Trends Food Sci.Technol.1999:10 107-10)。微生物细胞一般为细菌或酵母。
术语“cfu”应理解为菌落形成单位。
除非另外指明，否则所有百分比均按重量计。
另外，在本发明的上下文中，术语“包含”或“包括”不排除其它可能的要素。本发明的组合物(包括本文所述的多个实施方案)可包含下列要素、由或基本上由下列要素组成：本文所述的本发明的基本要素和必要限制，以及本文所述的或视需求而定的任何另外的或任选的成分、组分或限制。
不能将本说明书中对现有技术文献中的任何参照视为承认此类现有技术为众所周知的技术或形成本领域普遍常识的一部分。
现在开始更详细描述本发明。应当注意，本申请中描述的各个方面、特征、实施例和实施方案可以相容和/或可以组合在一起。
因此，本发明的第一目的是一种包含人乳低聚糖混合物的营养组合物，该人乳低聚糖混合物由2'-FL和DiFL组成，该组合物用于减少婴儿或幼儿的疼痛和/或疼痛感。在一个优选的实施方案中，营养组合物用于将脑肠轴中双向疼痛传输途径的敏感性恢复到正常水平。
本发明的第二目的是一种包含人乳低聚糖混合物的成长乳，该人乳低聚糖混合物由2'-FL和DiFL组成，该成长乳用于减少儿童的疼痛和/或疼痛感。在一个优选的实施方案中，成长乳包括以下关于本发明的营养组合物所述的任意成分，呈任意描述的量。在一个优选的实施方案中，成长乳用于本文关于营养组合物所述的任何用途。在一个优选的实施方案中，成长乳用于将脑肠轴中双向疼痛传输途径的敏感性恢复到正常水平。
为了实现这些益处，本发明的营养组合物优选用于以下方法
-减少个体的内脏敏感性；
-减少个体的腹痛；
-减少与胃肠不适、功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛，
-减少个体的哭闹期，优选减少经历疼痛的个体的哭闹期，优选减少经历腹痛的个体的哭闹期，最优选减少经历与诸如本文所定义的胃肠不适、功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛的个体的哭闹期；
-改善个体的睡眠质量，优选改善经历疼痛的个体的睡眠质量，更优选改善经历腹痛的个体的睡眠质量，最优选改善经历与诸如本文所定义的胃肠不适、功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛的个体的睡眠质量；以及
-改善个体的生活质量，优选改善经历疼痛的个体的生活质量，更优选改善经历腹痛的个体的生活质量，最优选改善经历与诸如本文所定义的胃肠不适、功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛的个体的生活质量。
其中个体为婴儿或幼儿。
在一个优选的方面，胃肠不适是由绞痛、胃气胀和/或痛性痉挛引起的。在另一个优选的方面，功能性肠胃障碍选自功能性消化不良、功能性便秘功能性腹泻、肠易激综合征(IBS)、腹型偏头痛和再发性腹痛(RAP)、非特异性功能性腹痛(FAP-NOS)。在一个优选的方面，胃肠疾病选自炎性肠病(IBD)、感染性腹泻和/或坏死性小肠结肠炎(NEC)。
出于本发明的目的，通过减少疼痛感来实现疼痛减少。本发明的组合物影响伤害感觉机制，因此无论此类疼痛的来源如何，该组合物均能够减少疼痛感。因此，其有效地减少例如由医学或外科行为的表现或由一些损伤、疾病、障碍和/或不适引起的疼痛感。减少疼痛感的机制不同于可通过治疗引起疼痛的损伤、疾病、障碍或不适而实现的疼痛减少。因此，本发明的组合物不旨于治疗引起疼痛的损伤、疾病、障碍或不适，而是仅用于减少个体感知疼痛的方式，从而缓解个体的疼痛。
在本发明的一个特别有利的实施方案中，2'-FL和DiFL以一些特定量存在于营养组合物中。
在本发明的一个优选的实施方案中，HMO混合物相对于组合物可以以0.15g/L至15g/L，诸如相对于组合物以0.5g/L至10g/L或0.75g/L至7.5g/L或1g/L至5g/L或1g/L至2g/L的量存在。在一个具体实施方案中，HMO混合物相对于组合物的量为1.5g/L。当营养组合物呈完全营养的形式(诸如婴儿配方食品)或在成长乳的情况下，此类量特别足够。
在其中营养组合物呈粉末形式的情况下，以干重计，HMO混合物可以相对于组合物优选地以0.11g/100g至11g/100g，诸如以干重计，相对于组合物以0.4g/100g至7.5g/100g或0.6g/L至6g/L或0.8g/100g至3.8g/100g或0.8g/100g至1.5g/100g的量存在。在一个具体实施方案中，以干重计，HMO混合物相对于组合物的量为1.1g/100g。当营养组合物呈完全营养的形式(诸如婴儿配方食品)或在成长乳的情况下，此类量特别足够。
在另一个具体实施方案中，HMO混合物相对于组合物的量为5g/L至500g/L、10g/L至400g/L、40g/L至300g/L、60g/L至200g/L、80g/L至180g/L、100g/L至150g/L或110g/L至130g/L。在一个具体实施方案中，HMO混合物的量为120g/L。当营养组合物为补充剂或强化剂的形式时，此类量是特别足够的。
当补充剂或强化剂为粉末形式时，HMO混合物优选地以每份0.05g至5g、0.1g至4.5g、0.15g至4g、0.2g至3.5g、0.25g至3g、0.3g至2.5g、0.35g至2g、0.4g至1.5g、0.45g至1g、0.5g至0.75g、例如0.6g的量提供于本发明的营养组合物中。
在一个实施方案中，HMO混合物以一定量提供于本发明的营养组合物中，使得营养组合物的正常食用将为食用其的婴儿或幼儿(相应的儿童)提供0.1g/天至10g/天，诸如0.2g/天至9g/天、0.3g/天至8g/天、0.4g/天至7g/天、0.5g/天至6g/天、0.6g/天至5g/天、0.8g/天至3g/天、0.9g/天至2g/天或1g/天至1.5g/天的总日剂量。
在特定方面，2'-FL和DiFL以5:1至14:1，诸如5:1至12:1、5:1至10:1、6:1至10:1或7:1至9:1的2'-FL:DiFL比率存在于HMO混合物中。在特别有利的实施方案中，该比率为7:1或约7:1。
在本发明的特定方面，营养组合物为包含HMO混合物的婴儿配方食品，该HMO混合物由2'-FL和DiFL组成，其中：
-2'-FL相对于所述组合物的量为1g/L至2g/L，优选地1.3g/L，和/或以干重计，其相对于组合物的量为0.8g/100g至1.5g/100g，优选地1g/100g；和/或
-DiFL相对于所述组合物的量为0.1g/L至0.3g/L，优选地0.2g/L，和/或以干重计，其相对于组合物的量为0.08g/100g至0.2g/100g，优选地0.2g/100g。
在本发明的另一个特定方面，营养组合物为补充剂或强化剂，并且包含由2'-FL和DiFL组成的HMO混合物，其中：
-2'-FL相对于所述组合物的量为100g/L至110g/L，优选地105g/L；和/或
-DiFL相对于所述组合物的量为10g/L至20g/L，优选地15g/L。
可通过色谱技术或过滤技术从天然来源(诸如动物乳)中分离出2'-FL和DiFL。另选地，也可使用特定岩藻糖基转移酶和/或岩藻糖苷酶，通过生物技术手段，通过使用基于酶(重组酶或天然酶)的发酵技术或微生物发酵技术，来制备岩藻糖基化低聚糖。在后一种情况下，微生物可表达其天然酶和底物，或者可经工程化以产生相应的底物和酶。可使用单一微生物培养物和/或混合培养物。2'-FL和DiFL的形成可由起始于任意聚合度(DP)的受体底物(从DP＝1开始)引发。另选地，可以通过由乳糖和游离岩藻糖化学合成来制备2'-FL和DiFL。2'-FL和DiFL也可例如从丹麦的Glycom A/S或德国的Jennewein GmBH商购获得。
根据本发明的营养组合物还可包含其他类型的低聚糖(即，除人乳低聚糖之外)和/或至少其纤维和/或至少其前体。其他低聚糖和/或其纤维和/或其前体可优选地选自包含以下项的列表：低聚半乳糖(GOS)、低聚果糖(FOS)、菊粉、低聚木糖(XOS)、聚右旋糖以及它们的任意组合。它们的量可介于组合物的0重量％和10重量％之间。在一个具体实施方案中，营养组合物还可包含至少一种BMO(牛乳低聚糖)。
可用于制备根据本发明的营养组合物的合适商用产品包括FOS与菊粉的组合，诸如由BENEO公司以商标Orafti出售的产品，或者由泰莱公司(Tate&Lyle)以商标
出售的聚右旋糖。
在一个具体实施方案中，由2'-FL和DiFL组成的人乳低聚糖混合物是营养组合物中唯一的低聚糖来源。
本发明的营养组合物可还包含至少一种益生菌(或益生菌菌株)，诸如益生细菌菌株。
最常用的益生微生物主要是以下属的大部分细菌和酵母：乳酸杆菌属菌种(Lactobacillus spp.)、链球菌属菌种(Streptococcus spp.)、肠球菌属菌种(Enterococcus spp.)、双歧杆菌属菌种(Bifidobacterium spp.)和酵母属菌种(Saccharomyces spp.)。
在一些具体实施方案中，益生菌为益生细菌菌株。在一些具体实施方案中，其具体为双歧杆菌和/或乳酸杆菌。
合适的益生细菌菌株包括得自芬兰瓦利奥公司(Valio Oy,Finland)的商标为LGG的鼠李糖乳杆菌(Lactobacillus rhamnosus)ATCC 53103、鼠李糖乳杆菌CGMCC 1.3724、副干酪乳杆菌(Lactobacillus paracasei)CNCM I-2116、约氏乳杆菌(Lactobacillusjohnsonii)CNCM I-1225、新西兰BLIS科技有限公司(BLIS Technologies Limited,NewZealand)以商品名KI2销售的唾液链球菌(Streptococcus salivarius)DSM 13084、丹麦克里斯蒂安汉森公司(Christian Hansen company,Denmark)以商标Bb 12特别销售的乳酸双歧杆菌(Bifidobacterium lactis)CNCM 1-3446、日本森永乳业株式会社(Morinaga MilkIndustry Co.Ltd.,Japan)以商标BB536销售的长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)ATCC BAA-999、丹尼斯克公司(Danisco)以商标Bb-03销售的短双歧杆菌(Bifidobacteriumbreve)、森永(Morinaga)以商标M-16V销售的短双歧杆菌、宝洁公司(Procter&GambIe Co.)以商标Bifantis销售的婴儿双歧杆菌(Bifidobacterium infantis)，以及加拿大Rosell生物研究所(Institut Rosell-Lallemand)以商标R0070销售的短双歧杆菌。
以干重计，根据本发明的营养组合物每g组合物可含有103cfu至1012cfu的益生菌菌株，更优选介于107cfu与1012cfu之间，诸如介于108cfu和1010cfu之间的益生菌菌株。
在一个实施方案中，益生菌是活的。在另一个实施方案中，益生菌是非复制的或失活的。在一些其它实施方案中，可同时存在活的益生菌和失活的益生菌。还可添加益生菌组分和代谢物。
根据本发明的营养组合物可为例如婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大婴儿配方食品或2段婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂(诸如人乳强化剂)或补充剂。在一些具体实施方案中，本发明的组合物为旨在针对前4月龄或6月龄的婴儿配方食品、强化剂或补充剂。在一个优选的实施方案中，本发明的营养组合物是婴儿配方食品。
在一些其他实施方案中，本发明的营养组合物是强化剂。强化剂可为母乳强化剂(例如，人乳强化剂)或配方食品强化剂(诸如婴儿配方食品强化剂或较大/二段婴儿配方食品强化剂)。
在另一个实施方案中，本发明的组合物可为补充剂。补充剂可以是例如片剂、胶囊、锭剂、粉末、凝胶或液体的形式。补充剂可还含有保护性亲水胶体(诸如胶类、蛋白质、改性淀粉)、粘结剂、成膜剂、包囊剂/材料、壁/壳材料、基质化合物、包衣、乳化剂、表面活性剂、增溶剂(油类、脂肪类、蜡类、卵磷脂类等)、吸附剂、载体、填充剂、共化合物、分散剂、润湿剂、加工助剂(溶剂)、流动剂、掩味剂、增重剂、胶凝剂和凝胶形成剂。补充剂可还含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂和稀释剂，包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木素磺酸盐、滑石、糖类、淀粉、阿拉伯树胶、植物油、聚亚烷基二醇、风味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲剂、润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂等。
另外，补充剂可含有维生素、矿物质痕量元素和根据政府机构(诸如USRDA)推荐的其它微量营养物质。
当营养组合物是补充剂时，其可以单位剂量的形式提供。根据日剂量将2'-FL和DiFL施用给婴儿或幼儿，如上所述。在一个具体实施方案中，营养组合物是粉末形式的补充剂，并且在小袋中提供。当补充剂为粉末形式时，其可包含载体。然而，优选的是补充剂不含载体。在另一个实施方案中，补充剂为糖浆的形式。在此类情况下，优选地将2'-FL和DiFL溶解或混悬于用柠檬酸盐酸化的水中。
根据本发明的营养组合物通常含有蛋白质源。蛋白质的量可为1.6g/100kcal至3g/100kcal。在一些实施方案中，特别是当组合物旨在用于早产婴儿时，蛋白质的量可介于2.4g/100kcal和4g/100kcal之间或超过3.6g/100kcal。在一些其他的实施方案中，蛋白质的量可低于2.0g/100kcal，例如为1.8g/100kcal至2g/100kcal，或者量低于1.8g/100kcal。
只要满足必需氨基酸含量的最低要求并确保令人满意的生长，蛋白质的类型被认为对本发明无关紧要。因此，可使用基于乳清、酪蛋白以及其混合物的蛋白质源，也可使用基于大豆的蛋白质源。就所关注的乳清蛋白质而言，蛋白质源可基于酸乳清或甜乳清或其混合物，并且可包含任何所需比例的α-乳白蛋白和β-乳球蛋白。
在一些有利的实施方案中，蛋白质源以乳清为主(即超过50％的蛋白质来自乳清蛋白质，诸如60％或70％)。
该蛋白质可为完整的或水解的，或为完整蛋白质和水解蛋白质的混合物。所谓的术语“完整的”是指蛋白质的主要部分是完整的，即分子结构未发生改变，例如至少80％的蛋白质未发生改变，诸如至少85％的蛋白质未发生改变，优选至少90％的蛋白质未发生改变，甚至更优选至少95％的蛋白质未发生改变，诸如至少98％的蛋白质未发生改变。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质未发生改变。
术语“水解的”是指在本发明的上下文中，蛋白质已被水解或分解成其组成氨基酸。该蛋白质可以是完全水解或部分水解的。例如，对于被认为处于发生牛乳变应性风险的婴儿或幼儿而言，提供部分水解的蛋白质(水解程度介于2％和20％之间)可能是可取的。如果需要水解的蛋白质，则可根据需要并且如本领域已知的那样进行水解过程。例如，可通过在一个或多个步骤中对乳清级分进行酶法水解来制备乳清蛋白质水解产物。如果用作原料的乳清级分基本上不含乳糖，则发现该蛋白质在水解过程期间经受少得多的赖氨酸封闭(lysine blockage)。这使得能够将赖氨酸封闭的程度从约15重量％的总赖氨酸减少至小于约10重量％的赖氨酸；例如约7重量％的赖氨酸，这大大地改善蛋白质源的营养质量。
在本发明的一个实施方案中，至少70％的蛋白质被水解，优选至少80％的蛋白质被水解，诸如至少85％的蛋白质被水解，甚至更优选至少90％的蛋白质被水解，诸如至少95％的蛋白质被水解，特别地至少98％的蛋白质被水解。在一个具体实施方案中，100％的蛋白质被水解。
在一个具体实施方案中，营养组合物的蛋白质是水解的、完全水解的或部分水解的。蛋白质的水解程度(DH)可为介于8和40之间、或介于20和60之间、或介于20和80之间，或超过10、20、40、60、80或90。
另选地，蛋白质组分可替换为混合物或合成氨基酸，例如用于早产或低出生体重婴儿。
在一个具体实施方案中，根据本发明的营养组合物是低变应原组合物。在另一个具体实施方案中，根据本发明的组合物是低变应原营养组合物。
根据本发明的营养组合物通常含有碳水化合物源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下是特别优选的。在这种情况下，可使用通常存在于婴儿配方食品中的任何碳水化合物源，诸如乳糖、蔗糖(sucrose)、糖精(saccharose)、麦芽糖糊精、淀粉以及它们的混合物，但是优选的碳水化合物源之一是乳糖。
根据本发明的营养组合物通常含有脂质源。这在本发明的营养组合物为婴儿配方食品的情况下为特别相关的。在这种情况下，脂质源可为适合用于婴儿配方食品的任何脂质或脂肪。一些合适的脂肪源包括棕榈油、结构化甘油三酯油、高油酸葵花油和高油酸红花油、中链甘油三酯油。也可添加必需脂肪酸亚油酸和α-亚麻酸，以及少量含有大量预先形成的花生四烯酸和二十二碳六烯酸的油，诸如鱼油或微生物油。脂肪源中n-6脂肪酸与n-3脂肪酸的比例可为约5:1至约15:1；例如约8:1至约10:1。
本发明的营养组合物可还含有被认为是日常饮食所必需的且以营养显著量的所必需的所有维生素和矿物质。已确定某些维生素和矿物质的最低需求。矿物质、维生素和任选地存在于本发明组合物中的其他营养物质的示例包括维生素A、维生素B1、维生素B2、维生素B6、维生素B12、维生素E、维生素K、维生素C、维生素D、叶酸、肌醇、烟酸、生物素、泛酸、胆碱、钙、磷、碘、铁、镁、铜、锌、锰、氯、钾、钠、硒、铬、钼、牛磺酸和左旋肉碱。矿物质通常呈盐形式添加。特定矿物质和其它维生素的存在和量将根据目标群体而有所不同。
如有必要，本发明的营养组合物可含有乳化剂和稳定剂，诸如大豆、卵磷脂、柠檬酸甘油单酯和柠檬酸甘油二酯等。
本发明的营养组合物可还含有可能具有有益效果的其它物质，诸如乳铁蛋白、核苷酸、核苷等。
本发明的营养组合物可还含有类胡萝卜素。在本发明的一些具体实施方案中，本发明的营养组合物不包含任何类胡萝卜素。
根据本发明的营养组合物可以任何合适的方式制备。现将以举例的方式描述组合物。
例如，可通过将蛋白质源、碳水化合物源和脂肪源以适当的比例共混在一起来制备配方食品诸如婴儿配方食品。如果使用，则乳化剂可在此时加入。可在此时添加维生素和矿物质，但其通常在稍后添加以避免热降解。在共混之前，可先将任何亲脂性维生素、乳化剂等溶解于脂肪源中。然后可混入水(优选经受反渗透的水)，以形成液体混合物。水温适宜地在约50℃至约80℃的范围内以有助于分散成分。可使用可商购获得的液化剂来形成液体混合物。尤其是如果最终产物是液体形式，则可在此阶段加入2'-FL和DiFL。如果最终产物为粉末，可根据需要同样在此阶段添加这些成分。
然后，例如以两个阶段对液体混合物进行均质化。
然后，可对液体混合物进行热处理以减少细菌载量，例如通过将液体混合物快速加热至约80℃至约150℃的范围内的温度持续介于约5秒和约5分钟之间的持续时间。这可通过蒸汽注入、高压灭菌器或热交换器(例如，板式热交换器)来进行。
然后，例如通过急速冷却将液体混合物冷却至介于约60℃至约85℃之间。然后再次例如分两个阶段对液体混合物进行均质化，其中第一阶段的压力为介于约10MPa至约30MPa，并且第二阶段的压力为介于约2MPa至约10MPa之间。然后可将均质化的混合物进一步冷却以添加任何热敏组分，诸如维生素和矿物质。此时便利地调节均质化的混合物的pH和固体含量。
如果最终产物将为粉末，则将该均质化的混合物转移至合适的干燥装置，诸如喷雾干燥器或冷冻干燥器且将其转化为粉末。该粉末的水分含量应小于约5重量％。还可或另选地通过以下方式在此阶段添加2'-FL和DiFL：将其与益生菌菌株(如果使用)干混，或以晶体的糖浆形式与益生菌菌株共混，然后对混合物进行喷雾干燥或冷冻干燥。
如果优选液体组合物，可对该均质化的混合物进行灭菌，然后在无菌条件下将其填充至合适的容器中或者先将其填充至容器中并且然后进行蒸馏。
根据本发明的营养组合物用于婴儿或幼儿。婴儿或幼儿可为足月儿或早产儿。在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物用于早产、具有低出生体重和/或小于胎龄出生(SGA)的婴儿或幼儿。在一个具体实施方案中，本发明的营养组合物用于早产婴儿、低出生体重婴儿和/或小于胎龄出生的婴儿(SGA)。
本发明的营养组合物可还用于剖腹产出生或经阴道分娩的婴儿或幼儿。
在一些实施方案中，根据本发明的组合物可用于离乳期之前和/或离乳期期间中。
营养组合物的施用(或给予或喂食)年龄和持续时间可根据需要而确定。
营养组合物可例如在婴儿出生后立即提供。本发明的组合物可还在婴儿的生命的头1周期间、或在生命的头2周期间、或在生命的头3周期间、或在生命的头1个月期间、或在生命的头2个月期间、或在生命的头3个月期间、或在生命的头4个月期间、或在生命的头6个月期间、或在生命的头8个月期间、或在生命的头10个月期间、或在生命的头1年期间、或在生命的头2年期间、或甚至更长时间内给予。在本发明的一些特别有利的实施方案中，营养组合物在婴儿出生后头4、6或12个月内给予(或施用于)所述婴儿。在一些其他实施方案中，本发明的营养组合物在出生之后几天(例如，1天、2天、3天、5天、10天、15天、20天…)、或几周(例如，1周、2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周、10周…)或几个月(例如，1个月、2个月、3个月、4个月、5个月、6个月、7个月、8个月、9个月、10个月…)给予。这可以尤其指婴儿是早产儿的情况，但这并不是必需的。
在一个实施方案中，将本发明的组合物作为母乳的补充组合物给予婴儿或幼儿。在一些实施方案中，婴儿或幼儿在至少头2周、头1个月、头2个月、头4个月或头6个月期间接收母乳。在一个实施方案中，本发明的营养组合物在用母乳提供营养的这段时间之后给予婴儿或幼儿，或者在用母乳提供营养这段时间内与母乳一起给予婴儿或幼儿。在另一个实施方案中，在至少一段时间期间(例如，在生命的第1个月、第2个月、第4个月之后)，在至少1个月、2个月、4个月或6个月期间，将该组合物作为唯一或主要的营养组合物给予婴儿或幼儿。
实施例
以下实施例示出了根据本发明所使用的组合物的一些特定实施方案。给出实施例仅出于说明目的，不应被理解为是对本发明的限制。
实施例1
下表1给出了根据本发明的婴儿配方食品的组成的实施例。该组合物仅以例证的方式给出。
表1：实施例1的婴儿配方食品的组成
实施例2
在动物试验中体内评估2'-FL和DiFL的组合在减少伤害感觉中的有效性，并且与人乳低聚糖的其他混合物进行比较。
避水应激(WAS)和营养干预
自Janvier SA(法国勒热内斯圣伊斯尔(Le Genest St.Isle,France))购买C57Bl.6/J小鼠。在它们到达后，将它们在电极植入前1周内保持在具有12小时黑光循环的温控室内的聚丙烯笼中(参见下文)。在手术后五天，通过将小鼠在9天期间于40×40cm尺寸池中的3×3cm平台上单独放置1h来递交日常WAS，该池填充有距平台顶部至多1cm的冷自来水。假WAS包括将动物在无水池中的平台上放置1h/天。动物可自由获取水和食物。在WAS程序之前3天开始特定饮食，并继续直到实验结束。将六组12只小鼠随机分配以下营养干预：
组1：对照饮食(AIN93)，假WAS(未致敏)
组2：对照饮食(was:AIN93)，WAS(致敏)
组3：实验饮食(WAS:2'FL+DiFL)，补充有0.55％w/w的2'-FL和0.06％w/w)的DiFL的AIN93，WAS(致敏)
组4：实验饮食(WAS:2'FL+DiFL+LNT)，补充有0.55％w/w的2'-FL、0.06％w/w)的DiFL和0.18％w/w的LNT的AIN93，WAS(致敏)
组5：实验饮食(WAS:3'SL+6'SL)，补充有0.07％w/w的3'-SL和0.09％w/w)的6'-SL的AIN93，WAS(致敏)
组6：实验饮食(WAS:6HMO)，补充有0.55％w/w的2'-FL、0.06％w/w)的DiFL、0.07％w/w的3'-SL、0.09％w/v的6'-SL、0.05％w/w的LNnt和0.18％w/w的LNT的AIN93，WAS(致敏)
结肠直肠扩张(CRD)
为了测量作为疼痛指标的腹肌收缩，将植入腹外斜肌中的2个镍铬丝电极放入小鼠并且一个置于腹部皮肤下。在甲苯噻嗪/氯胺酮麻醉下(均为1.2mg，皮下注射)执行手术。将小球囊(Fogarty，美国圣安娜的爱德华兹实验室公司(Edwards Laboratories Inc.,Santa Anna,USA))引入直肠并固定在尾巴的基部。球囊通过0.02ml的步长从0逐渐膨胀至0.10ml。每个扩张步骤持续10秒，其间有5分钟的恢复期而没有扩张。
通过腹肌电描记术评估内脏对CRD的敏感性
结果
结果提供于图1至图4中。与未致敏小鼠(AIN93，第1组)相比，WAS小鼠被致敏(was:AIN93，第2组)的事实显著增加了与小鼠感知疼痛相关的收缩幅度。如图1所示，施用2'-FL和DiFL的共混物能够减少收缩幅度，并因此减少致敏小鼠的感知疼痛(was:2'FL+DiFL，组3)。对于0.06mL及以上的CRD，收缩幅度甚至不能在统计学上区别于在非致敏小鼠中观察到的收缩幅度。这是非常相关的成果，因为0.06mL的CRD对应于典型的疼痛阈值，而较小的扩张体积与不适更相关。
相反，对于其他测试的HMO混合物，收缩幅度减少到较小程度。特别地，除了2'-FL和DiFL之外添加另外的人乳低聚糖限制了收缩幅度的减少。例如，将LNT添加至2'-FL和DiFL(was:2'FL+DiFL+LNT，组4)中会产生无法与未得到任何HMO补充的致敏小鼠在统计学上区分开的收缩幅度(图2)。因此，当添加LNT时，2'-FL和DiFL对减少疼痛感的积极效果丧失，如从图1和图2的比较中可以看出的。
六种HMO 2'-FL、DiFL、3'-SL、6'-SL、LNT和LNnT(was:6HMO，组5)的混合物在减少收缩幅度，从而降低测试个体的疼痛感方面比由2'-FL和DiFL组成的混合物的有效性更低，特别是对于0.06或以上的CRD(图4)。
与由2'-FL和DiFL组成的混合物相比，唾液酸化低聚糖3'-SL和6'-SL(was:3'SL+6'SL)，组6)的施用还提供了小得多的收缩幅度的减少，从而提供了小得多的疼痛感的减少(图3)。
实施例3
用于绞痛婴儿的补充剂以5mL糖浆的形式提供于棒状物包装中，并且由溶解于水中的105g/L 2'FL和15g/L DiFL组成。剂量方案为每天两个棒状物包装。
Claims (24)
1.营养组合物，所述营养组合物包含人乳低聚糖混合物，所述人乳低聚糖混合物由2'-岩藻糖基乳糖(2'-FL)和二岩藻糖基乳糖(DiFL)组成，所述营养组合物用于减少12个月以下婴儿或一至三岁以下幼儿的疼痛和/或疼痛感的方法中。
2.根据权利要求1所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述用途为用于减少婴儿或幼儿的腹痛和/或内脏敏感性。
3.根据权利要求1或2所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述用途为将脑肠轴中双向疼痛传输途径的敏感性恢复到正常水平。
4.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述用途为用于减少与胃肠不适和/或与功能性肠胃障碍和/或与胃肠疾病相关的疼痛。
5.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述婴儿或所述幼儿经历疼痛。
6.根据权利要求5所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述婴儿或所述幼儿经历腹痛。
7.根据权利要求6所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述婴儿或所述幼儿经历与胃肠不适和/或功能性肠胃障碍和/或胃肠疾病相关的疼痛。
8.根据权利要求7所述的用于所述用途的营养组合物，其中胃肠不适选自绞痛、胃气胀和/或痛性痉挛，功能性肠胃障碍选自功能性消化不良、功能性便秘、功能性腹泻、肠易激综合征(IBS)、腹型偏头痛和/或再发性腹痛(RAP)、非特异性功能性腹痛(FAP-NOS)，并且胃肠疾病选自炎性肠病(IBD)、感染性腹泻和/或坏死性小肠结肠炎(NEC)。
9.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中2'-FL和DiFL以5:1至14:1，诸如5:1至12:1、5:1至10:1、6:1至10:1或7:1至9:1的2'-FL:DiFL重量比存在。
10.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述人乳低聚糖混合物相对于所述组合物以0.15g/L至15g/L，诸如相对于所述组合物以0.5g/L至10g/L、0.75g/L至7.5g/L、1g/L至5g/L或1g/L至2g/L的量存在。
11.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中以干重计，所述人乳低聚糖混合物相对于组合物以0.11g/100g至11g/100g，诸如以干重计，相对于组合物以0.4g/100g至7.5g/100g、0.6g/L至6g/L、0.8g/100g至3.8g/100g或0.8g/100g至1.5g/100g的量存在。
12.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述HMO混合物以一定量提供于本发明的所述营养组合物中，使得所述营养组合物的正常食用为食用其的所述婴儿或幼儿提供0.1g/天至10g/天，诸如0.2g/天至9g/天、0.3g/天至8g/天、0.4g/天至7g/天、0.5g/天至6g/天、0.6g/天至5g/天、0.8g/天至3g/天、0.9g/天至2g/天或1g/天至1.5g/天的总日剂量。
13.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，所述营养组合物包含选自包含以下项的列表的至少另一种低聚糖和/或其纤维和/或其前体：低聚半乳糖(GOS)、低聚果糖(FOS)、低聚木糖(XOS)、菊粉、聚右旋糖、它们的任意组合。
14.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，所述组合物还包含至少一种益生菌，所述益生菌相对于所述组合物(干重)的量为103cfu/g至1012cfu/g。
15.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物为婴儿配方食品、1段婴儿配方食品、较大或2段婴儿配方食品、婴孩食物、婴儿谷物组合物、强化剂或补充剂。
16.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物为包含HMO混合物的婴儿配方食品，所述HMO混合物由2'-FL和DiFL组成，其中：
-2'-FL相对于所述组合物的量为1g/L至2g/L，优选地1.3g/L，和/或以干重计，其相对于组合物的量为0.8g/100g至1.5g/100g，优选地1g/100g；和/或
-DiFL相对于所述组合物的量为0.1g/L至0.3g/L，优选地0.2g/L，和/或以干重计，其相对于组合物的量为0.08g/100g至0.2g/100g，优选地0.2g/100g。
17.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物为补充剂或强化剂，并且包含由2'-FL和DiFL组成的HMO混合物，其中：
-2'-FL相对于所述组合物的量为100g/L至110g/L，优选地105g/L；和/或
-DiFL相对于所述组合物的量为10g/L至20g/L，优选地15g/L。
18.根据前述权利要求中任一项所述的用于所述用途的营养组合物，其中所述营养组合物用于早产婴儿、低出生体重的婴儿和/或小于胎龄出生的婴儿(SGA)。
19.成长乳，所述成长乳包含人乳低聚糖混合物，所述人乳低聚糖混合物由2'-FL和DiFL组成，所述成长乳用于减少介于三岁和七岁之间的儿童的伤害感觉。
20.根据权利要求19所述的用于所述用途的成长乳，其中所述用途如权利要求2至8或18中任一项所述。
21.根据权利要求19或20所述的用于所述用途的成长乳，其中所述成长乳的组成如权利要求9至17中任一项所述。
22.包含由2'-FL和DiFL组成的人乳低聚糖混合物的组合物在以下方法中的用途：在十二个月以下婴儿或一至三岁以下幼儿中
-改善情绪，
-改善嬉闹性，
-改善性格，和/或；
-改善快乐度。。
23.包含由2'-FL和DiFL组成的人乳低聚糖混合物的成长乳在以下方法中的用途：在介于三岁和七岁之间的儿童中
-改善情绪，
-改善嬉闹性，
-改善性格，和/或；
-改善快乐度。。
24.根据权利要求21或22所述的用途，其中所述成长乳的组成如权利要求8至16中任一项所述。
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