CN114736161A - 咪唑烷基香草酸醚衍生物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式（I）所示咪唑烷基香草酸醚衍生物及其用途。与现有技术相比，本发明所述的式（I）所示咪唑烷基香草酸醚衍生物具有更高的体内生物利用度和体内抗血小板聚集活性，可用于治疗和/或预防血栓栓塞性相关疾病。
Description
技术领域
本发明涉及药物化学领域，具体地，涉及一类咪唑烷基香草酸醚衍生物，本发明还提供了所述衍生物在制备预防和/或治疗血栓相关性疾病的药物中的用途。
背景技术
各种原因导致的血栓可导致心肌梗塞、中风、肺栓塞等心、脑、肺循环疾患，可统称为血栓相关性疾病，该类疾病发病率高居各种疾病前列，已严重威胁人类的生命健康，成为医学研究和新药开发的重点和热点。
目前临床上预防和治疗血栓相关性疾病的药物主要有溶血栓药、抗凝血药和抗血小板聚集药，溶栓治疗主要用于治疗急性缺血性脑梗死的方法，但是由于大多数患者入院时已错过溶栓时机或限于各种条件而未能溶栓，以及溶栓药易致过敏、低温保存等自身缺点明显，使该类药物临床应用受到很大限制；抗凝血药物疗效确切，但作用仅局限于静脉血栓，加之出血风险较大，应用不及抗血小板聚集药广泛。而针对动脉血栓的抗血小板聚集药为最常用的药物，代表药物有环氧合酶抑制剂阿司匹林、P2Y12受体抑制剂氯吡格雷、替格瑞洛等，P2Y12受体抑制剂已成为目前临床应用的主要药物，但临床上部分患者还是存在疗效不足或有出血风险等问题（章霞, 柯永胜. 新型P2Y12受体抑制剂替格瑞洛临床研究进展[J]. 《中国临床药理学和治疗学》, 2014, 19(4): 459-465），对新型抗血小板聚集药物有强烈需求。
中国发明专利CN101851209B公开了具有抗血小板聚集活性的如下式的羧酸化合物（化合物A），并在其合成路线中公开了该化合物的甲酯中间体，发现该化合物对二磷酸腺苷（ADP）诱导的家兔血小板聚集有明显的抑制作用（其甲酯中间体无活性数据）。但是，该化合物的口服生物利用度较低，透过血脑屏障的能力较弱，这限制了其在临床上的推广应用。
现有技术仍存在对抗血小板聚集活性更强、生物利用度更高的药物的需求。
发明内容
为解决现有技术中存在的上述问题，本发明人设计了一类具有下式(I)所示结构的咪唑烷基香草酸衍生物:
(I)
或其药学上可接受的盐，其中：
X选自O或者NH；
R1选自C3-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基，其中所述烷基任选地被C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6烷基酰氧基、羧基取代；所述环烷基任选地被C1-C6烷基取代；所述苯基任选地被C1-C6烷基、OH取代，其中所述烷基任选地被氨基、羧基取代；或者R1选自被C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6烷基酰氧基取代的C1-C2烷基、被羟基取代的苄基；
R2选自C1-C6烷基。
在一个实施方案中，R1选自C3-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基，其中所述烷基任选地被C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6烷基酰氧基、羧基取代；所述环烷基任选地被C1-C6烷基取代；所述苯基任选地被C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选地被氨基、羧基取代；或者R1选自被C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6烷基酰氧基取代的C1-C2烷基、被羟基取代的苄基。
在一个实施方案中，R1选自：正丙基、异丙基、
、
、
、
、
、
在一个实施方案中，R2选自C1-C6烷基；优选地，R2选自甲基。
在一个实施方案中，本发明化合物选自：
或其药学上可接受的盐。
本发明还提供了一种用于治疗和/或预防血栓相关性疾病的药物组合物，其包含具有式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
本发明还提供了具有式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐在制备用于治疗和/或预防血栓相关性疾病的药物中的用途。
本发明还提供了一种治疗和/或预防血栓相关性疾病的方法，包括向有需要的个体施用治疗有效量的式(I)所示结构的化合物或其药学上可接受的盐。
如前所述的包含本发明化合物的药物组合物、本发明化合物的用途、或使用本发明化合物治疗或预防血栓相关性疾病的方法，其中所述血栓相关性疾病是血小板聚集所导致的疾病。
本发明的化合物或其药学上可接受的盐在体内抗血小板聚集活性更强，生物利用度更高，能满足多种血栓栓塞性疾病的临床需求，可最大限度发挥临床治疗优势和应用范围。
具体实施方式
定义
如在本说明书中所使用的，除非使用它们的上下文指示其它含义，否则下列词和短语通常旨在具有如下所阐述的含义。
如本文所使用的，术语“烷基”是指具有1至6个碳原子的支化的或未支化的饱和烃链的单价基团。该术语例示性地为基团如甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(异丙基)、1-丁基(正丁基)、2-甲基-1-丙基(异丁基)、2-丁基(仲丁基)、2-甲基-2-丙基(叔丁基)、1-戊基(正戊基)、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。
如本文中使用的，术语“环烷基”是指具有单环或多个稠环或桥环的3至8个碳原子的单价饱和碳环基团。在一些实施方案中，环烷基基团包括单环结构，例如环丙基、环丁基、环戊基、环辛基等，或多环结构，例如金刚烷基和双环[2.2.1]庚烷基。
如本文所使用的，术语“烷氧基”是指“烷基-O-”基团，其中烷基如本文所定义。该术语例示性地为基团如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
如本文所使用的，术语“治疗有效量”是指当给予需要这种治疗的哺乳动物时，如下所限定的足以影响治疗的量。治疗有效量将随着被治疗的对象和疾病状况、受试者的重量和年龄、疾病状况的严重性、给药方式等而变化，其可以由本领域的普通技术人员容易地确定。
如本文中使用的，术语 “药学上可接受的盐”是指保留给定化合物的生物有效性和特性的盐，并且所述盐不是在生物学上或在其他方面不期望的。药学上可接受的盐可以从无机酸和有机酸制得。从无机酸衍生的盐包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、硝酸盐、磷酸盐、碳酸盐、硫酸氢盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、碳酸氢盐等。从有机酸衍生的盐包括甲酸盐、乙酸盐、丙酸盐、乙醇酸盐、丙酮酸盐、草酸盐、苹果酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、酒石酸盐、柠檬酸盐、苯甲酸盐、肉桂酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、对甲苯磺酸盐、水杨酸盐等。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的”表示该物质或组合物与包含制剂和/或用其处理的哺乳动物的其他成分必须化学和/或毒理学上兼容。
药物组合物和给药
根据本发明提供的化合物或其药学上可接受的盐通常以药物组合物的形式给药。本发明因此提供药物组合物，其包含本发明提供的化合物作为活性成分以及一种或多种药学上可接受的载体。所述药物组合物可以单独给药或者与其他治疗剂联合给药。这种组合物以本领域熟知的方式制备（例如Reminton’s Pharmaceutical Sciences，MacePublishing Co.，Philadelphia，PA 17th Ed.(1985)；和Modern Pharmaceutics，MarcelDekker，Inc.3rd Ed. （G.S.Banker & C.T.Rhodes，Eds.）。
药学上可接受的载体可以是固体或液体。其中，固体载体可以是用作赋形剂、稀释剂、甜味剂、增溶剂、润滑剂、粘合剂、片剂崩解剂、稳定剂、防腐剂或包封材料的一种或多种物质。液体载体可以是溶剂或液体分散介质。合适的固体载体包括但不限于例如纤维素、葡萄糖、乳糖、甘露醇、硬脂酸镁、碳酸镁、碳酸钠、糖精钠、蔗糖、糊精、滑石、淀粉、果胶、明胶、黄芪胶、阿拉伯胶、藻酸钠、对羟基苯甲酸酯、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、低熔点蜡、可可脂等。合适的液体载体包括但不限于水、乙醇、多元醇（例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等）、植物油(例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油)、甘油酯、琼脂、无热原水、等渗盐水、林格溶液及其混合物。
根据本发明的药物组合物可以是适用于预期给药方法的任何形式。例如，当用于口服使用时，可以制备成片剂、锭剂、含片、水性或油性混悬剂、可分散的粉剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂、糖浆剂或酏剂、溶液剂、喷剂。打算用于口服使用的组合物可以根据本领域已知用于制造药物组合物的任何方法来制备。本发明的药物组合物可以是无菌注射制剂的形式，例如无菌注射用水性或油性悬浮液。本发明的药物组合物还可以制备成适用于肺内或鼻内给药的制剂例如气雾剂或干粉施用的制剂、滴鼻剂或鼻喷剂。本发明的药物组合物还可以制备成适用于直肠给药的栓剂。本发明的药物组合物还可以制备成局部给药的透皮制剂、或者适用于眼部给药的滴眼液。
本发明的药物组合物可以经由动脉注射、静脉注射、腹腔内、肠胃外、肌肉内、皮下、口服、局部单剂量或多剂量给药。
本发明化合物的有效剂量至少取决于所治疗病症的性质、毒性、递送方法和药物制剂，并且将由临床医师使用常规剂量递增研究确定。可以预期每天每千克体重约0.0001至约100mg；通常为每天每千克体重约0.01至约10mg；更典型地，每天每千克体重约0.01至约5mg；最典型的是每天每千克体重约0.05至约0.5mg。例如，约70kg体重的成年人的每日候选剂量将在1mg至1000mg的范围内，优选在5mg至500mg的范围内，并且可以采取单剂量或多剂量的形式。
适应症
本发明的化合物或其药学上可接受的盐可以用于预防和/或治疗血栓栓塞性疾病。特别地，本发明化合物或其药学上可接受的盐可用于治疗和/或预防动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、缺血性脑卒中、外周血管疾病、多发性硬化症、硬皮病、多发性硬化症引起的雷诺现象、深静脉血栓、下肢静脉血栓、间歇性跛行等。
联合用药
本发明的化合物可以作为单一治疗药物施用，以治疗和/或预防血栓栓塞性疾病、或者血小板聚集导致的其它疾病、或者选自动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、缺血性脑卒中、外周血管疾病、多发性硬化症、硬皮病、多发性硬化症引起的雷诺现象、深静脉血栓、下肢静脉血栓、间歇性跛行等的疾病。还可以将本发明化合物与另外的一种或多种治疗剂联合施用治疗本文所提到的疾病。另外的一种或多种治疗剂可以是具有相同或不同作用机制的任何抗血栓形成剂，例如：抗凝剂普通肝素、低分子量肝素、其它肝素衍生物、合成肝素衍生物(如磺达肝素(fondaparinux))、维生素K拮抗剂、非凝血酶凝血因子的合成或生物技术抑制剂(如合成FXa、FVIIa和FIXa抑制剂和rNAPc2)、抗血小板剂(乙酰水杨酸、噻氯匹定和氯吡格雷)；血栓烷受体和/或合成酶抑制剂；纤维蛋白原受体拮抗剂；拟前列腺环素；磷酸二酯酶抑制剂；ADP-受体(P2X1，P2Y1，P2Y12[P2T])拮抗剂；和羧肽酶U抑制剂(CPU或TAFIa)和纤溶酶原激活剂抑制剂-1(PAI-1)的抑制剂。
本发明化合物还可以与溶栓药物联合施用以治疗和/或预防血栓栓塞性疾病、或者血小板聚集导致的疾病、或者选自动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、缺血性脑卒中、外周血管疾病、多发性硬化症、硬皮病、多发性硬化症引起的雷诺现象、深静脉血栓、下肢静脉血栓、间歇性跛行等的疾病。溶栓药物包括例如一种或多种组织型纤溶酶原激活剂(天然的、重组的或改良的)、链激酶、尿激酶、尿激酶原、茴香酰化纤溶酶原链激酶激活剂复合物(APSAC)、动物唾液腺纤溶酶原激活剂等。
治疗方法与用途
在一个实施方案中，本发明提供了一种治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。在另外的实施方案中，本发明提供了一种治疗和/或预防血小板聚集导致疾病的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。在另外的实施方案中，本发明提供了一种治疗和/或预防动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、缺血性脑卒中、外周血管疾病、多发性硬化症、硬皮病、多发性硬化症引起的雷诺现象、深静脉血栓、下肢静脉血栓、和/或间歇性跛行的方法，所述方法包括向有需要的个体施用治疗有效量的本发明化合物或其药学上可接受的盐，或包含其的药物组合物。
本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质在制备用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途。更特别地，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质在制备用于治疗和/或预防血小板聚集导致疾病的药物中的用途。更特别地，本发明提供了本发明的化合物或其药学上可接受的盐作为活性治疗物质在制备用于治疗和/或预防下列疾病的药物中的用途，包括动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、缺血性脑卒中、外周血管疾病、多发性硬化症、硬皮病、多发性硬化症引起的雷诺现象、深静脉血栓、下肢静脉血栓、和/或间歇性跛行。
通用合成方法
本发明的化合物可以使用本文中公开的方法及其修改途径以及本领域中熟知的方法制备。根据本发明的化合物的典型实施方式可以使用以下的通用反应流程来合成。从本文中的描述显而易见的是，通过使用具有类似结构的其它材料代替反应原料可以获得相应不同的产物。反应原料典型地由商业来源获得或者使用公开的方法合成。
反应流程I
将式（I-a）所示的羧酸化合物与酸酐化合物（例如乙酸酐、三氟乙酸酐等）或者酰卤化合物（例如乙酰氯、乙酰溴等）在惰性溶剂中反应生成混合酸酐化合物（例如式（I-b）），后者与化合物R1XH反应得到式（I）所示化合物。
反应流程II
将式（I-a）所示的羧酸化合物与卤化试剂（例如草酰氯、亚磺酰氯等）在惰性溶剂中反应生成酰卤（例如式（I-c）所示化合物，其中X’为氯或溴），后者与R1XH反应得到式（I）所示化合物。
反应流程III
（I-a） （I）
将式（I-a）所示化合物与式R1XH在适合形成酰胺或酯的条件下反应得到式（I）所示的化合物。例如，向式（I-a）所示的化合物与R1XH在惰性溶剂中的混合物中加入缩合剂（例如2-（7-氮杂-1H-苯并三唑-1-基）-1,1,3,3-四甲基脲鎓六氟磷酸盐（HATU）、二环己基碳二亚胺(DCC)、二异丙基碳二亚胺(DIC)、1-(3-二甲胺基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDCI)和1-羟基苯并三唑（HOBt）等）和碱（例如N-甲基吗啉、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙胺等），反应得到式（I）所示化合物。
反应流程IV
将式（I-a）所示羧酸与R1X’在碱性条件（例如碳酸铯、碳酸钾等）下在惰性溶剂中反应得到式（I）所示的化合物。
提供下列实施例以说明本发明化合物的制备，但不以任何方式限制本发明。
实施例
实施例1 化合物4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸丙酯的合成
向100 mL单口瓶中加入化合物1（即背景技术中提及的化合物A）（2.0 g，7.63mmol）、正丙醇（30 mL）和乙酰氯（1.2g，15.3 mmol），100 °C下反应48 h。然后，将反应液减压浓缩，经柱层析纯化（V 二氯甲烷：V 甲醇=50：1~10：1，三乙胺碱化）得到2.1 g白色固体状的实施例1化合物，收率90.5%。
1H NMR (400 MHz, CDCl3)δ (ppm): 7.70-7.61 (m, 2H, ArH), 7.58 (d, J=1.71 Hz, 1H, ArH), 7.10 (d, J=11.49 Hz, 2H, ArH), 6.80 (d, J=8.56 Hz, 1H,ArH), 4.39-4.44 (m, 2H, CH2), 4.24-4.34 (m, 4H, CH2CH2), 3.93 (s, 3H, OCH3),1.74-1.85 (m, 2H, CH2), 1.04 (t, J=7.34 Hz, 3 H, CH3)。
实施例2 化合物4-(2-(1H-咪唑-1-基)乙氧基)-3-甲氧基苯甲酸异丙酯盐酸盐的合成
步骤1
向100 mL单口瓶中加入化合物1（2.0 g，7.63 mmol）、异丙醇（45 mL）和乙酰氯（1.2 g，15.3 mmol）。在氮气保护下加热至90°C，反应过夜。TLC（V 二氯甲烷：V 甲醇=20：1）检测反应转化约50%。将反应液冷却至室温，加入二氯甲烷（40 mL），搅拌10分钟。然后过滤并将滤液减压浓缩，经柱层析纯化（V 二氯甲烷：V 甲醇=50：1~10：1，三乙胺碱化）得到1.02 g无色油状物中间体2，收率44.0%。
步骤2
向25 mL单口瓶中加入中间体2（100 mg，0.33 mmol）、乙酸乙酯（1.5 mL）和HCl的乙酸乙酯溶液（4 mL，3 N）。在氮气保护下搅拌反应过夜。然后将反应液加热至50°C，再反应3 h。将反应液减压浓缩得到130mg白色固体状实施例2化合物，收率44.0%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6)δ (ppm):9.20 (br, 1H, ArH), 7.82 (br, 1H, ArH), 7.67 (br, 1H,ArH), 7.54 (d, J=8.06 Hz, 1H, ArH), 7.44 (s, 1H, ArH), 7.12 (d, J=8.31 Hz, 1H, ArH), 5.03-5.17 (m, 1H, CH), 4.67 (br, 2H, CH2), 4.48 (br, 2H, CH2), 3.81(s, 3H, CH3), 1.31 (d, J=6.04 Hz, 6H, CH3CH3)。
实施例3 化合物6-（4-（2-（1H-咪唑-1-基）乙氧基）-3-甲氧基苯甲酰氧基）己酸的合成
步骤1
向100 mL单口瓶中依次加入化合物3（5.00 g，25.6 mmol）、二氯甲烷 （25 mL）和二氯亚砜（6.10 g，51.3 mmol），在氮气保护下，于50 °C反应1 h。TLC（V 石油醚：V 乙酸乙酯=2：1）监测反应结束后，将反应液浓缩，用甲苯（5 mL×3）带蒸，得到5.47 g黄色油状物中间体4，不经纯化直接投入下一步使用。
步骤2
向100 mL单口瓶中依次加入苄醇（2.6 mL，25.0 mmol）、二氯甲烷（25 mL）、三乙胺（7.1 mL，51.3 mmol）和4-二甲基氨基吡啶（DMAP）（285 mg，2.33 mmol），0 °C搅拌下滴加中间体4（5.47 g，25.6 mmol）的二氯甲烷溶液（10 mL），氮气保护下，室温反应3 h。TLC（V 石油醚：V 乙酸乙酯=10：1）监测反应结束后，用二氯甲烷（45 mL）稀释反应体系，饱和食盐水（10 mL×3）洗涤，收集有机相。无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并经柱层析纯化（V 石油醚：V 乙酸乙酯=20：1）得到6.65 g无色油状物中间体5，收率90.9%。
步骤3
向50 mL单口瓶中加入化合物1（1.00 g，3.81 mmol）、N,N-二甲基甲酰胺（DMF）（10mL）和碳酸氢钠（0.80 g，9.53 mmol），75 °C下反应1 h。向上述反应液中滴加中间体5（1.30g，4.58 mmol）的DMF溶液（2 mL），75 °C下反应过夜。TLC（V 二氯甲烷：V 甲醇=10：1）监测反应结束后，用水（12 mL）淬灭反应体系，乙酸乙酯（10 mL×6）萃取，合并有机相，并用饱和食盐水（5mL×6）洗涤，收集有机相。无水硫酸钠干燥，过滤、浓缩并经柱层析纯化（V 二氯甲烷：V 甲醇=10：1）得到220 mg无色油状物中间体6，收率10.3%。
步骤4
向25 mL单口瓶中加入中间体6（210 mg，0.45 mmol），四氢呋喃（5 mL），室温下搅拌至完全溶解。在氮气保护下，加入10%Pd/C（42 mg，20%wt），氢气置换三次，室温下反应2.5h。TLC（V 二氯甲烷：V 甲醇=10：1）监测反应结束后，硅藻土铺垫下过滤，滤液浓缩得到粗品。加入乙酸乙酯（5 mL）混合搅拌，析出大量固体，过滤，滤饼烘干得到110 mg白色固体状实施例3化合物，收率65.1%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm): 8.56 (s, 1H, ArH), 7.70(s, 1H,ArH), 7.53-7.51 (m, 1H, ArH), 7.46 (d, J=1.6Hz, 1H, ArH), 7.01 (d, J=4.0Hz,2H, ArH), 6.68 (d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 4.31-4.29 (m, 2H, CH2), 4.24-4.21 (m,4H, 2CH2), 3.82 (s, 3H, CH3), 2.29 (t, J=7.6Hz, 2H, CH2), 1.75-1.61 (m, 4H,2CH2), 1.47-1.40 (m, 2H, CH2)。
实施例4 化合物（1R,4R）-4,7,7-三甲基双环[2.2.1]庚烷-2-基-4-（2-（1H-咪唑-1-基）乙氧基）-3-甲氧基苯甲酸酯的合成
向100 mL单口瓶中加入化合物1（1.31 g，5 mmol）、冰片（0.77 g，5 mmol）、EDCI（1.15 g，6 mmol）、DMAP（0.73 g，6 mmol）和DMF（60 mL），氮气氛围下室温搅拌16 h。TLC（V 二氯甲烷：V 甲醇=20：1）检测反应完全，向反应液中加入水（40 mL），用乙酸乙酯（40 mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水（40 mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，柱层析（V 二氯甲烷：V 甲醇=20：1）纯化，得到1.52 g白色固体状实施例4化合物，收率76.3%。1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.70 (s, 1H, ArH), 7.60 (dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 1H,ArH), 7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H, ArH), 7.26 (s, 1H, ArH), 7.10 (d, J=8.4 Hz, 1H,ArH), 6.91 (s, 1H, ArH), 5.03-4.99 (m, 1H, CH), 4.42-4.39 (m, 2H, NCH2),4.35-4.32 (m, 2H, OCH2), 3.83 (s, 3H, OCH3), 2.42-2.34 (m, 1H, CH2), 2.09-2.02(m, 1H, CH2), 1.80-1.71 (m, 2H, CH2), 1.43-1.35 (m, 1H, CH2), 1.32-1.26 (m,1H, CH2), 1.08-1.04 (m, 1H, CH2), 0.93 (s, 3H, CH3), 0.90 (s, 3H, CH3), 0.86(s, 3H, CH3)。
实施例5 化合物（（异丙氧基羰基）氧基）甲基-4-（2-（1H-咪唑-1-基）乙氧基）-3-甲氧基苯甲酸酯的合成
向100 mL单口瓶中依次加入化合物1（2.00 g，7.63 mmol）、DMF （25 mL）和碳酸铯（19.9 g，61.0 mmol），室温下搅拌15 min。向上述反应液中滴加化合物7（7.56 g，49.6mmol）的DMF溶液（5 mL），室温下反应过夜。TLC（V 二氯甲烷：V 甲醇=20：1）监测反应结束后，将水（50mL）加入反应液中，用乙酸乙酯（50 mL×5）萃取，合并有机相并将其用饱和氯化钠溶液（10mL×3）洗涤，收集有机相。无水硫酸镁干燥，过滤、浓缩并经柱层析纯化（V 二氯甲烷：V 甲醇=40：1）得到700 mg白色固体状实施例5化合物，收率24.2%。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm):7.69-7.64 (m, 2H, ArH), 7.57 (d, J=2.0Hz, 1H, ArH), 7.10-7.06 (m, 2H, ArH),6.79 (d, J=8.4Hz, 1H, ArH), 5.97 (s, 2H, OCH2O), 4.97-4.90 (m, 1H, CH), 4.39(t, J=4.8Hz, 2H, CH2), 4.30 (t, J=4.8Hz, 2H, CH2CH2), 3.91 (s, 3H, OCH3), 1.33(s, 3H, CH3), 1.31 (s, 3H, CH3)。
实施例6 化合物1-乙酰氧基乙基-4-（2-（1H-咪唑-1-基）乙氧基）-3-甲氧基苯甲酸酯的合成
向100 mL单口瓶中加入化合物8（1.25 g，7.5 mmol）、化合物1（1.31 g，5 mmol）、碳酸钾（1.04 g，7.5 mmol）和DMF（30 mL），在氮气氛围下室温搅拌4.5 h。TLC（V 二氯甲烷：V 甲醇=20：1）检测反应完全，向反应液加入水（50 mL），用乙酸乙酯（50 mL×3）萃取，合并有机相，饱和食盐水（60 mL×3）洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩，快速制备色谱纯化（80 g，V 二氯甲烷：V 甲醇=20：1），得到700 mg白色固体状实施例6化合物，收率40.2%。1H NMR (400 MHz,CDCl3) δ (ppm): 7.67 (s, 1H, CH), 7.57 (dd, J=8.4 Hz, J=2.0 Hz, 1H, ArH),7.48 (d, J=2.0 Hz, 1H, ArH), 7.04-7.00 (m, 3H, ArH), 6.73 (d, J=8.8 Hz, 1H,ArH), 4.34-4.32 (m, 2H, NCH2), 4.24-4.21 (m, 2H, OCH2), 3.84 (s, 3H, OCH3),2.02 (s, 3H, COCH3), 1.52 (d, J=5.6 Hz, 3H, CH3)。
实施例7 化合物（S）-4-（4-（2-（1H-咪唑-1-基）乙氧基）-3-甲氧基苯甲酰胺基）苯丙氨酸盐酸盐的合成
步骤1
向250 mL单口瓶中依次加入化合物9即(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸（5.00 g，16.10 mmol）、碳酸钠（8.54 g，80.1 mmol）、碘甲烷（11.37 g，80.1mmol）和DMF（35 mL），在氮气氛围下室温搅拌16 h。TLC（V 石油醚：V 乙酸乙酯=3：1）监测原料反应完全，将反应液滴加到水（200 mL）中，室温搅拌2 h后过滤，滤饼用水（100 mL×2）洗涤，收集滤饼并在真空干燥箱中经45 °C烘干过夜得到5.10 g 淡黄色固体中间体10，收率98.1%。
1H NMR (600 MHz, CD3OD)δ (ppm): 8.14 (d, J=8.2 Hz, 2H, ArH), 7.30 (d,J=8.2 Hz, 2H, ArH), 5.04 (s, 1H, NH), 4.62 (s, 1H, CH), 3.72 (s, 3H, OCH3),3.25 (s, 1H, CH2), 3.11 (s, 1H, CH2), 1.39 (s, 9H, 3CH3)。
步骤2
向250 mL单口瓶中依次加入中间体10（5.10 g，15.73 mmol）、甲醇（50 mL）、乙酸（0.3 mL）和10%Pd/C（770 mg，15% wt），通入氢气，在氢气（15 psi）氛围下，室温搅拌2 h。TLC（V 石油醚：V 二氯甲烷=1：1）监测原料反应完全，硅藻土铺垫下抽滤，用甲醇（100 mL×2）润洗滤饼，将滤液浓缩得到4.41 g红色油状物中间体11，其不经纯化直接用于下一步。
步骤3
向100 mL单口瓶中加入化合物1（1.00 g，3.81 mmol）、甲苯（15 mL）、二氯亚砜（2.3 g，19.05 mmol）和DMF（0.3 mL），在氮气氛围下，80 oC下搅拌过夜。将反应液降到室温并浓缩，用甲苯（30 mL×3）带干后加入二氯甲烷（20 mL）和中间体11（1.35 g，4.58 mmol），在氮气氛围下室温搅拌2 h。TLC（V 甲醇：V 二氯甲烷=10：1）监测原料反应完全，浓缩并经柱层析（V 二氯甲烷：V 甲醇=25：1）纯化得到2 g白色固体中间体12，收率97.4%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6)δ (ppm): 10.03 (s, 1H, NH), 7.78 (s, 1H, NH), 7.65 (d, J=8.5 Hz, 2H, ArH),7.58 (dd, J 1 =8.4 Hz, J 2 =2.1 Hz, 1H, ArH), 7.54 (d, J=2.1 Hz, 1H, ArH), 7.31-7.25 (m, 2H, ArH), 7.19 (d, J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 6.95(s, 1H, ArH), 4.41 (t, J=5.2 Hz, 2H, CH2), 4.32 (t, J=5.2 Hz, 2H, CH2), 4.17-4.13 (m, 1H, CH), 3.85 (s, 3H, CH3), 3.61 (s, 3H, CH3), 2.95 (dd, J 1 =13.9 Hz,J 2 =5.3 Hz, 1H, CH2), 2.83 (dd, J 1 =13.9 Hz, J 2 =9.9 Hz, 1H, CH2), 1.34 (s, 9H,3CH3)。
步骤4
向50 mL单口瓶中依次加入中间体12（2.00 g，3.7 mmol）、甲醇（10 mL）、水（2 mL）和LiOH.H2O（468 mg，11.10 mmol），室温下搅拌1 h。TLC（V 二氯甲烷：V 甲醇=5：1）监测原料反应完全，浓缩反应液，加入稀盐酸（1N）调节pH值至6，过滤，滤饼用水（20 mL）洗涤，收集滤饼并在烘干箱中于45 °C下烘干过夜，得到1.40 g 白色固体中间体13，收率85.1%。1H NMR (600MHz, DMSO-d 6)δ (ppm): 10.02 (s, 1H, NH), 7.71 (s, 1H, NH), 7.64 (d, J=8.4 Hz,2H, ArH), 7.57 (dd, J 1 =8.4 Hz, J 2 =2.1 Hz, 1H, ArH), 7.54 (d, J=2.1 Hz, 1H,ArH), 7.27 (s, 1H, ArH), 7.20 (d, J=8.3 Hz, 2H, ArH), 7.06 (d, J=8.4, 2H,ArH), 6.90 (s, 1H, ArH), 4.40 (t, J=5.2 Hz, 2H, CH2), 4.32 (t, J=5.2 Hz, 2H,CH2), 4.09-4.05 (m, 1H, CH), 3.85 (s, 3H, CH3), 2.98 (dd, J 1 =13.9 Hz, J 2 =5.3Hz, 1H, CH2), 2.80 (dd, J 1 =13.9 Hz, J 2 =10.1 Hz, 1H, CH2), 1.33 (s, 9H, 3CH3)。
步骤5
向50 mL单口瓶中依次加入中间体13（750 mg，1.43 mmol）、乙酸乙酯（5 mL）和HCl的乙酸乙酯溶液（10 mL, 4 N），室温下搅拌1 h。TLC（V 二氯甲烷：V 甲醇=5：1）监测原料反应完全，将反应液直接过滤，滤饼用低沸点石油醚（30 mL）洗涤，收集滤饼并在烘干箱中于45 °C下烘干过夜得到630 mg 白色固体状实施例7化合物，收率96.0%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ (ppm): 10.28 (s, 1H, NH), 9.22 (s, 1H, ArH), 8.52 (s, 3H, NH2HCl), 7.83 (s,1H, ArH), 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2H, ArH), 7.71 (s, 1H, ArH), 7.64 (d, J=9.9 Hz,2H, ArH), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 2H, ArH), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H, ArH), 4.66 (t,J=5.0 Hz, 2H, CH2), 4.47 (t, J=5.0 Hz, 2H, CH2), 4.11 (d, J=6.0 Hz, 1H, CH),3.85 (s, 3H, CH3), 3.19-3.08 (m, 2H, CH2). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6)δ (ppm):170.74, 165.22, 150.40, 149.16, 138.96, 136.30, 130.40, 130.13, 128.59,122.93, 121.68, 121.17, 120.04, 113.74, 112.37, 67.55, 56.57, 53.80, 48.62,35.61。
实施例8 化合物（R）-3-（4-（4-（2-（1H-咪唑-1-基）乙氧基）-3-甲氧基苯甲酰胺基）苯基）-2-丙酸盐酸盐的合成
参考实施例7的合成方法，将(S)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸替换为(R)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)-3-(4-硝基苯基)丙酸，得到300 mg 白色固体状实施例8化合物，收率85.9%。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6)δ (ppm): 10.27-10.22 (m, 1H, NH),9.21-9.19 (m, 1H, ArH), 8.50-8.44 (m, 3H, NH2HCl), 7.82 (s, 1H, ArH), 7.79-7.73 (m, 2H, ArH), 7.71 (s, 1H, ArH), 7.67-7.59 (m, 2H, ArH), 7.27-7.23 (m,2H, ArH), 7.11 (d, J=8.4 Hz, 1H, ArH), 4.65 (t, J=5.0 Hz, 2H, CH2), 4.46 (t,J=5.1 Hz, 2H, CH2), 4.12 (s, 1H, CH), 3.85 (s, 3H, CH3), 3.19-3.08 (m, 2H,CH2). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6)δ (ppm): 170.73, 165.23, 150.40, 149.16,138.96, 136.30, 130.40, 130.13, 128.59, 122.94, 121.69, 121.18, 120.04,113.76, 112.38, 67.56, 56.58, 53.81, 48.62, 35.61。
实施例9 化合物（S）-4-（4-（2-（1H-咪唑-1-基）乙氧基）-3-甲氧基苯甲酰氧基）苯丙氨酸盐酸盐的合成
步骤1
向50 mL单口瓶中依次加入化合物1（1.20 g，4.58 mmol）、甲苯（20 mL）、氯化亚砜（5 mL）和N,N-二甲基甲酰胺（0.1 mL），加毕，氮气保护90 °C反应2 h。将反应液浓缩，残渣用甲苯（20 mL×3）带蒸。得到1.3 g白色固体状中间体14，将其溶于乙腈（10 mL）中备用。
步骤2
向50 mL单口瓶中依次加入N-Boc-L-酪氨酸叔丁酯（15，929 mg，2.75 mmol）、乙腈（20 mL）和三乙胺（463 mg，4.58 mmol），加毕，滴加上一步制得的中间体14的乙腈溶液，加毕，氮气保护下室温反应2 h。TLC（V 二氯甲烷：V 甲醇=15：1）监测原料反应完全。向反应液中加入水（50 mL），搅拌5 min后分液，水相用二氯甲烷（50 mL×3）萃取，合并有机相，用饱和食盐水（100 mL）洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩并经快速制备色谱纯化（20 g，V乙酸乙酯：V甲醇=40：1），得到1.22 g白色泡沫状固体中间体16，收率92%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 7.69(dd, J 1 =8.4 Hz, J 2 =2.0 Hz, 1H, ArH), 7.65 (t, J=1.1 Hz, 1H, ArH), 7.55 (d, J=2.1 Hz, 1H, ArH), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 2H, ArH), 7.22 (t, J=1.2 Hz, 1H, ArH),7.19-7.08 (m, 4H, ArH, NH), 6.86 (t, J=1.1 Hz, 1H, ArH), 4.40-4.35 (m, 2H,NCH2), 4.34-4.29 (m, 2H, OCH2), 4.03-3.96 (m, 1H, NCH), 3.81 (s, 3H, OCH3),2.93 (dd, J 1 =13.9 Hz, J 2 =5.7 Hz, 1H, CH2), 2.84 (dd, J 1 =13.8 Hz, J 2 =9.6 Hz, 1H,CH2), 1.32 (s, 9H, CH3), 1.31 (s, 9H, CH3)。
步骤3
向50 mL单口瓶中依次加入中间体16（800 mg，1.38 mmol）和氯化氢的1,4-二氧六环溶液（2.7 M，20 mL），加毕，氮气保护下于60 °C反应2 h。将反应液浓缩，向残渣加入乙酸乙酯（20 mL）打浆2 h。过滤，滤饼真空干燥得到510 mg白色固体状实施例9化合物，收率80%。1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 9.17-9.14 (m, 1H, ArH), 8.53 (s, 3H,NH2, HCl), 7.79-7.76 (m, 1H, ArH), 7.71 (dd, J 1 =8.4 Hz, J 2 =2.0 Hz, 1H, ArH),7.66 (t, J=1.7 Hz, 1H, ArH), 7.55 (d, J=2.0 Hz, 1H, ArH), 7.33 (d, J=8.5 Hz,2H, ArH), 7.17 (dd, J 1 =12.2 Hz, J 2 =8.5 Hz, 3H, ArH), 4.64 (t, J=5.0 Hz, 2H,NCH2), 4.47 (t, J=5.1 Hz, 2H, OCH2), 4.13 (s, 1H, NH2CH), 3.80 (s, 3H, OCH3),3.17-3.14 (m, 2H, CH2). 13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm): 170.66, 164.64,152.40, 150.34, 149.39, 136.32, 133.33, 131.24, 124.42, 122.93, 122.49,122.40, 120.11, 113.82, 113.20, 67.49, 56.47, 53.72, 48.46, 35.42。
实施例10 化合物（R）-4-（4-（2-（1H-咪唑-1-基）乙氧基）-3-甲氧基苯甲酰氧基）苯丙氨酸盐酸盐的合成
参考实施例9的合成方法，将N-Boc-L-酪氨酸叔丁酯替换为N-Boc-D-酪氨酸叔丁酯，得到白色固体状实施例10化合物650 mg，收率96.3%。 1H NMR (600 MHz, DMSO-d 6) δ(ppm): 9.18 (s, 1H, COOH), 8.54 (s, 3H, NH2, ArH), 7.81 (t, J=1.8 Hz, 1H,ArH), 7.76-7.74 (m, 1H, ArH), 7.70 (t, J=1.8 Hz, 1H, ArH), 7.59 (d, J=2.4 Hz,1H, ArH), 7.39-7.35 (m, 2H, ArH), 7.25-7.17 (m, 3H, ArH), 4.68-4.67 (m, 2H,CH2), 4.54-4.49 (m, 2H, CH2), 4.17 (t, J=6.6 Hz, 1H), 3.84 (s, 3H, CH3), 3.19-3.18 (m, 2H, CH2)；13C NMR (151 MHz, DMSO-d 6)δ (ppm): 170.72, 164.64, 152.40,150.35, 149.40, 136.36, 133.29, 131.23, 124.42, 122.91, 122.50, 122.42,120.18, 113.80, 113.21, 67.46, 56.47, 53.69, 48.45, 35.47。
实施例11 生物活性测试
本发明化合物在大鼠体内抗血栓活性研究
SD大鼠104只（购自维通利华实验动物技术有限公司，合格证号：20211103Aazz0619000910），雄性，体重180~220g，适应性饲养7天后，按照体重随机分为13组，每组8只，即正常对照组、化合物A组、化合物A甲酯组、实施例1~10化合物组。各组别分别灌胃给予相应药物（给药剂量为15mg/kg），正常对照组给予等容积的溶媒，均单次灌胃给药。末次给药后1h，用3%水合氯醛腹腔麻醉，仰卧固定分离右颈总动脉及左颈外静脉。取内径为1.5mm，长10cm的聚乙烯管，内置一根长6cm的丝线（预先称重），以肝素生理盐水溶液（50U/ml）充满聚乙烯管。将聚乙烯管的一端插入左颈外静脉后，注入肝素（50U/kg），另一端插入右颈总动脉。开放血流15min后中断血流并迅速取出丝线称重，总重减去原丝线重即为血栓湿重，放入烘箱70℃烘干，称取丝线重量减去原丝线重即为血栓干重，并计算抑制率。
湿重抑制率（%）=（正常对照组血栓湿重－给药组血栓湿重）/正常对照组血栓湿重×100%。
干重抑制率（%）=（正常对照组血栓干重－给药组血栓干重）/正常对照组血栓干重×100%。
实验结果见表1，与空白对照组相比，各给药组均能显著降低血栓湿重和干重（P<0.01），具有明显的抑制血栓生成作用；化合物A抗血栓生成作用与其甲酯相当，无明显差异；与化合物A、化合物A甲酯相比较，本发明化合物降低血栓湿重、干重的作用明显更强，对血栓湿重抑制率达到45%以上，对血栓干重抑制率达到50%以上。
本发明化合物在大鼠体内药代动力学研究
SD雄性大鼠18只（购自维通利华实验动物技术有限公司，合格证号：20211103Aazz0619000910），体重240~280g，随机分为6组，每组3只。给药前动物禁食过夜，给药当天，各组动物分别灌胃给予实施例3、4、5、6化合物及化合物A、化合物A甲酯，给药剂量均为15mg/kg（以化合物A计）。动物分别于给药前及给药后0.25、0.5、1、2、4、6、8、24h，经颈静脉窦采血0.15 mL置于含3 μL敌敌畏水溶液（10mg/mL）的EDTA-K2的抗凝管中。离心并取血浆，将血浆置于样品中，之后取10µL血浆样品，加入500µL乙腈，其中含有IS（维拉帕米5ng・mL-1，格列本脲50ng・mL-1，甲苯磺丁脲200ng・mL-1和双氯芬酸200ng・mL-1)，涡旋振荡10min，然后以3700rpm的转速离心10min，然后加入70µL上清液和 70µL水，涡旋振荡10min。将2µL混合物的等分试样注入LC-MS/MS系统（Triple Quad 5500+:LC-MS-MS-022），测定化合物的血药浓度。采用WinNonlin 8.0软件进行药代动力学参数分析，分析结果见表2。
实验结果显示，本发明实施例3、4、5、6化合物的浓度-时间曲线下面积（AUC）较化合物A以及化合物A的甲酯均有明显提高，相对生物利用度分别达到200.37%、169.97%、179.28%、和176.8%，显著地高于化合物A的甲酯。此外，灌胃给药后达峰浓度（Cmax）较化合物A以及化合物A的甲酯均大幅度提高，达峰时间（Tmax）显著缩短。提示相较于化合物A和化合物A的甲酯，本发明的化合物具有显著更高的生物利用度，起效更快，作用更强。
本文提及的参考文献均通过引用并入本文。应当理解，在不脱离本公开的精神和范围的情况下，可以对本发明的技术方案进行变化和修改。
Claims (8)
1.一种具有下列式(I)所示结构的化合物，
(I)
或其药学上可接受的盐，其中：
X选自O或者NH；
R1选自C3-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基，其中所述烷基任选地被C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6烷基酰氧基、羧基取代；所述环烷基任选地被C1-C6烷基取代；所述苯基任选地被C1-C6烷基、OH取代，其中所述烷基任选地被氨基、羧基取代；或者R1选自被C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6烷基酰氧基取代的C1-C2烷基、被羟基取代的苄基；
R2选自C1-C6烷基。
2.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自C3-C6烷基、C3-C8环烷基、苯基，其中所述烷基任选地被C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6烷基酰氧基、羧基取代；所述环烷基任选地被C1-C6烷基取代；所述苯基任选地被C1-C6烷基取代，其中所述烷基任选地被氨基、羧基取代；或者R1选自被C1-C6烷氧基羰基氧基、C1-C6烷基酰氧基取代的C1-C2烷基、被羟基取代的苄基。
3.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中：
R1选自：正丙基、异丙基、
、
、
、
、
、
、
。
4.根据权利要求1所述的化合物，选自：
或其药学上可接受的盐。
5.药物组合物，其包含根据权利要求1-4中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体。
6.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病的药物中的用途。
7.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物在制备用于治疗和/或预防血小板聚集导致的疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求6或7所述的用途，其中所述疾病选自动脉粥样硬化、冠心病、心肌梗死、缺血性脑卒中、外周血管疾病、多发性硬化症、硬皮病、多发性硬化症引起的雷诺现象、深静脉血栓、下肢静脉血栓、间歇性跛行。
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