CN114717146B - 一种副干酪乳杆菌制备的缓解脂肪肝与肥胖的后生元及其应用 - Google Patents

一种副干酪乳杆菌制备的缓解脂肪肝与肥胖的后生元及其应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了涉及一种副干酪乳杆菌制备的缓解脂肪肝与肥胖的后生元及其应用，属于微生物技术领域以及医药技术领域。本发明提供了由副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元，具有缓解脂肪肝的作用，具体体现在：（1）显著抑制高脂饮食小鼠的体重增加、肝脏脂肪堆积和病变以及血清TC、HDL‑C、CHE的水平；（2）显著改善高脂饮食小鼠的血糖稳态；（3）显著降低白色脂肪细胞大小，维持棕色脂肪的正常形态，促进白色脂肪棕色化；（4）有效降低了高脂饮食小鼠肝脏和附睾白色脂肪组织重量。因此，副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元在制备预防和/或治疗脂肪肝的产品中，具有巨大的应用前景。

Description

一种副干酪乳杆菌制备的缓解脂肪肝与肥胖的后生元及其 应用
技术领域
本发明涉及一种副干酪乳杆菌制备的缓解脂肪肝与肥胖的后生元及其应用，属于微生物技术领域以及医药技术领域。
背景技术
肥胖是一种代谢紊乱，其特征是能量动态平衡失调，肥胖的发病机制涉及遗传易感性、环境和生活方式因素的复杂相互作用。与肥胖相关的多种健康后果已经被记录在案，包括增加2型糖尿病、心血管疾病和几种癌症的风险，造成巨大的经济负担和医疗资源的消耗。在美国，超过三分之一的成年人(大约35％的男性和40％的女性)患有肥胖症；肥胖症的严重程度也出现了不成比例的上升。肥胖症患病率的迅速增加，加上其对健康的巨大影响和相关的并发症，突显了认识和治疗这一问题的迫切性。
目前，FDA批准的主要减肥药有六种：芬特明、奥利司他、芬特明/托吡酯缓释剂(ER)、氯卡瑟林、纳曲酮/安非他酮缓释和利拉鲁肽。这些药物中的大多数都是通过中枢神经系统途径发挥作用的，这些途径要么降低食欲，要么增加饱腹感，奥利司他除外，它可以减少脂肪的吸收。这些减肥药中的大多数有效率为3-7％(估计净减重)，同时这些药物均存在较大的不良反应，如奥利司他会使脂溶性维生素A、D、E、K吸收不良，利拉鲁肽可能损害肾等器官。因此，新的减肥药物的开发和批准尤其具有挑战性。
脂肪肝的主要特征是肝脏中脂肪沉积过度，患者的临床表现有肝细胞炎症和肝纤维化等。脂肪肝包括非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和酒精性脂肪性肝病(AFLD)，区分NAFLD和AFLD的重要指标是患者的饮酒情况，AFLD是过量饮酒导致的脂肪肝，而NAFLD是排除过量饮酒和其他特异性肝损伤因素，与代谢综合征和胰岛素抵抗有关的疾病，其主要特征是肝细胞内脂肪过度沉积。AFLD已成为美国肝移植的首要原因，而非酒精性脂肪性肝炎(NASH)已成为等待肝移植患者中的第二大肝病。NAFLD现已取代乙型肝炎成为我国第一大慢性肝病，普通成人NAFLD患病率高达15％～30％以上，其中20％～30％为非酒精性脂肪性肝炎(NASH)。NAFLD和AFLD具有相同的组织病理学特征，从良性的单纯性脂肪变性到脂肪性肝炎，再到更严重的疾病，包括晚期纤维化和肝硬化，最终可能导致肝细胞癌、肝功能衰竭和死亡。
目前针对脂肪肝的治疗除了生活方式的调整外，临床上主要应用二甲双胍、维生素E、熊去氧胆酸等进行抗胰岛素抵抗、抗氧化应激和细胞保护来治疗脂肪肝。然而药物主要在肝脏中进行解毒和代谢，过多的或者不恰当的药物摄入会增加肝脏的负担和肝毒性，因此，应谨慎选择药物来治疗脂肪肝。
因此，仍需继续寻找一种药物或治疗方式，既能够用于预防和/或治疗肥胖和脂肪肝，也不会给患者带来副作用，并且还能够应用于各类别的患者，对患者具有良好的耐受性。
发明内容
[技术问题]
本发明要解决的技术问题是提供一种由副干酪乳杆菌(LacticaseibacillusParacasei)制备的、能缓解脂肪肝与肥胖的后生元。
[技术方案]
本发明提供了一株副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224，所述副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)已于2022年3月6日藏于保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCC No：62272，保藏地址为广州市先烈中路100号大院59号楼。
所述副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224是从健康人体粪便中分离得到的，该菌株经测序分析，其16S rRNA序列如SEQ ID NO.1所示，将测序得到的序列在NCBI中进行核酸序列比对，得到比对结果后，鉴定结果为副干酪乳杆菌。
所述副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224在MRS固体培养基上的菌落呈圆形、白色、光滑。
所述副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224为革兰氏阳性菌，兼性厌氧，喜温，最适生长温度为35～40℃，最适生长pH为6.0-7.0。
本发明提供了上述副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224和/或上述副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224制备的后生元在制备预防和/或治疗脂肪肝与肥胖相关的疾病的产品中的应用。
在本发明的一种实施方式中，所述与肥胖相关的疾病包含糖尿病、肌肉骨骼疾病、心血管疾病、恶性肿瘤、高血脂或代谢综合征。
在本发明的一种实施方式中，所述与脂肪肝相关的疾病包含酒精性脂肪肝、非酒精性脂肪肝、肝脏炎症、肝硬化或肝癌。
在一种实施方式中，所述后生元包括死细胞、发酵上清液、菌体裂解物或发酵液中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述发酵液的制备方法为将上述副干酪乳杆菌CCFM1224接种于发酵培养基中培养获得菌液，进行热处理后获得发酵液。
在一种实施方式中，所述热处理的条件为60～70℃，25～35min。
在一种实施方式中，所述菌体裂解物的制备方法为将上述发酵液进行高压均质，离心得到菌体裂解物。
在一种实施方式中，所述死细胞的制备方法为将上述菌液进行离心获得的菌泥沉淀，经热处理或冻干后得到的死细胞。
在一种实施方式中，所述发酵上清液为将上述菌液或上述发酵液离心获得的上清。
在一种实施方式中，所述后生元可以制备成粉剂或液态制剂。
在一种实施方式中，所述粉剂为将上述后生元经干燥制备的固态粉剂。
在一种实施方式中，所述粉剂为将上述后生元经喷雾干燥、真空冷冻干燥、流化床干燥或真空干燥制备得到的固态粉剂。
在一种实施方式中，所述产品包括食品或药品。
本发明提供了一种用于预防和/或治疗脂肪肝与肥胖相关的疾病的产品，所述产品包含上述副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224和/或上述副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224制备的后生元。
在一种实施方式中，所述产品的作用包括(a)～(f)任一：
(a)显著缓解高脂饮食小鼠的体重增加；
(b)显著改善高脂饮食小鼠的血糖稳态；
(c)显著抑制高脂饮食小鼠的肝脏脂肪堆积和病变；
(d)显著降低白色脂肪细胞大小，维持棕色脂肪的正常形态，促进白色脂肪棕色化；
(e)显著降低高脂饮食小鼠血清TC、HDL-C、CHE的水平；
(f)有效降低了高脂饮食小鼠肝脏和附睾白色脂肪组织重量。
在一种实施方式中，所述后生元包括死细胞、发酵上清液、菌体裂解物或发酵液中的一种或多种。
在一种实施方式中，所述发酵液的制备方法为将上述副干酪乳杆菌CCFM1224接种于发酵培养基中培养获得菌液，进行热处理及超声破碎后获得发酵液。
在一种实施方式中，所述热处理的条件为60～70℃，25～35min。
在一种实施方式中，所述菌体裂解物的制备方法为将上述发酵液进行高压均质，离心得到菌体裂解物。
在一种实施方式中，所述死细胞的制备方法为将上述菌液进行离心获得的菌泥沉淀，经热处理或冻干后得到的死细胞。
在一种实施方式中，所述发酵上清液为将上述菌液或上述发酵液离心获得的上清。
在一种实施方式中，所述产品包括粉剂或液态制剂。
在一种实施方式中，所述粉剂为将上述后生元经干燥制备的固态粉剂。
在一种实施方式中，所述粉剂为将上述后生元经喷雾干燥、真空冷冻干燥、流化床干燥或真空干燥制备得到的固态粉剂。
在本发明的一种实施方式中，所述产品中，上述副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224制备的后生元的剂量不低于25mg/kg体重。
在本发明的一种实施方式中，所述产品包含食品或药品
在本发明的一种实施方式中，所述药品包含上述副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224制备的后生元、药物载体和/或药用辅料。
在本发明的一种实施方式中，所述药物载体包含微囊、微球、纳米粒以及脂质体。
在本发明的一种实施方式中，所述药用辅料包含赋形剂以及附加剂。
在本发明的一种实施方式中，所述药用辅料包含溶剂、抛射剂、增溶剂、助溶剂、乳化剂、着色剂、黏合剂、崩解剂、填充剂、润滑剂、润湿剂、渗透压调节剂、稳定剂、助流剂、矫味剂、防腐剂、助悬剂、包衣材料、芳香剂、抗黏合剂、整合剂、渗透促进剂、pH值调节剂、缓冲剂、增塑剂、表面活性剂、发泡剂、消泡剂、增稠剂、包合剂、保湿剂、吸收剂、稀释剂、絮凝剂与反絮凝剂、助滤剂以及释放阻滞剂。
在本发明的一种实施方式中，所述附加剂包含微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素以及精制卵磷脂。
在本发明的一种实施方式中，所述药品的剂型包含颗粒剂、胶囊剂、片剂、丸剂或口服液。
[有益效果]
本发明筛选得到了一株副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224，此副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224制备的后生元具有缓解脂肪肝与肥胖的作用，具体体现在：
(1)显著缓解高脂饮食小鼠的体重增加；
(2)显著改善高脂饮食小鼠的血糖稳态；
(3)显著抑制高脂饮食小鼠的肝脏脂肪堆积和病变；
(4)显著降低白色脂肪细胞大小，维持棕色脂肪的正常形态，促进白色脂肪棕色化；
(5)显著降低高脂饮食小鼠血清TC、HDL-C、CHE的水平；
(6)有效降低了高脂饮食小鼠肝脏和附睾白色脂肪组织重量。
因此，副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224制备的后生元在制备预防和/或治疗脂肪肝和肥胖乃至预防和/或治疗肥胖及代谢失调相关的疾病的产品中，具有巨大的应用前景。
生物材料保藏
一株副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224，分类学命名为Lacticaseibacillus Paracasei，已于2022年3月6日藏于保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCC No：62272，保藏地址为广州市先烈中路100号大院59号楼。
附图说明
图1：不同组别小鼠体重增加量；
图2：不同组别小鼠口服葡萄糖耐量；
图3：不同组别小鼠肝脏HE染色组织切片；
图4：不同组别小鼠肝脏油红O染色组织切片；
图5：不同组别小鼠附睾白色脂肪染色组织切片；
图6：不同组别小鼠棕色脂肪染色组织切片；
图7：不同组别小鼠血清生化指标对比；
图8：不同组别小鼠12周体重总增加和组织重量；
图9：副干酪乳杆菌CCFM1224的模拟胃液、肠液耐受性；
“*”表示与Model组具有显著性差异(P<0.05)，“**”表示与Model组具有极其显著的差异(P<0.01)。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明进行进一步的阐述。
下述实施例中涉及的C57BL/6N小鼠购自北京维通利华公司。
下述实施例中涉及的培养基如下：
MRS液体培养基：酵母粉5.0g/L、牛肉膏10.0g/L、蛋白胨10.0g/L、葡萄糖20.0g/L、无水乙酸钠2.0g/L、柠檬酸氢二胺2.0g/L、磷酸氢二钾2.6g/L、一水合硫酸锰0.25g/L、七水合硫酸镁0.5g/L以及吐温-80 1mL/L，pH 6.2～6.4。
MRS固体培养基：酵母粉5.0g/L、牛肉膏10.0g/L、蛋白胨10.0g/L、葡萄糖20.0g/L、无水乙酸钠2.0g/L、柠檬酸氢二胺2.0g/L、磷酸氢二钾2.6g/L、一水合硫酸锰0.25g/L、七水合硫酸镁0.5g/L、吐温-80 1mL/L以及琼脂20.0g/L，pH 6.2～6.4。
HSY培养基：60g/L葡萄糖、20g/L酪蛋白胨、1g/L酵母浸粉、0.35g/L MgSO4·7H2O、0.1g/L MnSO4·H2O、2.6g/L K2HPO4·3H2O。
实施例1：副干酪乳杆菌的筛选及鉴定
具体步骤如下：
1、筛选
样本来源于健康人体粪便，将样本经预处理后，在20％甘油中保存于-80℃冰箱，取出解冻后，混匀并吸取0.5mL样本加到4.5mL生理盐水中，以生理盐水进行梯度稀释，选择合适的梯度稀释液涂布在MRS固体培养基上，于37℃培养48h，挑取副干酪乳杆菌的典型菌落至MRS固体培养基上划线纯化，挑取单菌落转接至MRS液体培养基增菌，30％甘油保藏，得到菌株，命名为CCFM1224；其中，副干酪乳杆菌的典型菌落呈圆形、白色、光滑。
2、鉴定
提取菌株CCFM1224的基因组，将菌株CCFM1224的16S rDNA进行扩增和测序(由苏州金唯智生物科技有限公司进行，CCFM1224的16S rDNA扩增的核苷酸序列如SEQ ID NO.1所示)，将该序列在NCBI中进行核酸序列比对，结果显示菌株为副干酪乳杆菌，命名为副干酪乳杆菌(Lacticaseibacillus Paracasei)CCFM1224。
实施例2：副干酪乳杆菌CCFM1224制备后生元
利用MRS固体培养基在37℃隔水式恒温培养箱中培养24-48h，得到单菌落；挑取单菌落接种至MRS液体培养基中，于37℃培养12h，得到培养液1；将培养液1以1％(v/v)的接种量接种至MRS液体培养基中，于37℃培养12h，得到培养液2；将培养液2以1％(v/v)的接种量接种至制备后生元的发酵培养基(HSY培养基)中得种子液，于37℃培养12h；将种子液以3-5％(v/v)接种于HSY培养基中，于温度为37℃培养24-36h得到菌液。
将菌液热处理(65℃，30min)后获得后生元发酵液，冻干得到后生元冻干粉备用。
将HSY培养基冻干得到培养基冻干粉。
实施例3：副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元对高脂饮食小鼠体重增加量的影响
取7周龄健康雄性C57BL/6N小鼠60只，随机分为10组，每组6只，10组分别为：空白组(Control)、模型组(Model)、HSY培养基组：M_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、M_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、副干酪乳杆菌CCFM1224后生元组：CCFM1224_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、CCFM1224_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、鼠李糖乳杆菌FTJDG后生元组：FTJDG_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、FTJDG_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、副干酪乳杆菌CQYY后生元组：CQYY_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、CQYY_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)。
实验共13周：小鼠适应一周后，空白组饲喂低脂低糖饲料，其余组饲喂高脂低糖饲料，从第二周开始，培养基组用HSY培养基冻干粉(以相应剂量溶于生理盐水)以0.2mL/只/天的量对小鼠进行灌胃，各后生元组用相应菌株制备的后生元冻干粉(以相应剂量溶于生理盐水)以0.2mL/只/天的量对小鼠进行灌胃，空白组与模型组灌胃等量生理盐水作为对照，直至实验结束。所有分组均为自由饮水和摄食。
分别在后生元干预的第1周和第12周对小鼠进行称重，小鼠的体重增加量如图1所示。由图1可知，相比较模型组、HSY培养基组和其他菌制备的后生元组，副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元在低高剂量给药时均显著抑制了高脂饮食小鼠的体重增加。
连续喂养高脂饲料能够导致小鼠体重显著增加，模型组的体重增加量显著高于空白组，实验结束时，后生元组CCFM1224_1和CCFM1224_2相比模型组的平均体重增加量分别降低了40.47％和36.97％。而其他干预组相比模型组体重增加量降低均小于10％，说明本发明副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元具有缓解高脂饮食小鼠体重增加的作用。
表1实验动物分组
实施例4：副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元对高脂饮食小鼠血糖稳态的影响
取7周龄健康雄性C57BL/6N小鼠60只，随机分为10组，每组6只，10组分别为：空白组(Control)、模型组(Model)、HSY培养基组：M_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、M_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、副干酪乳杆菌CCFM1224后生元组：CCFM1224_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、CCFM1224_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、鼠李糖乳杆菌FTJDG后生元组：FTJDG_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、FTJDG_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、副干酪乳杆菌CQYY后生元组：CQYY_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、CQYY_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)。
实验共13周：小鼠适应一周后，空白组饲喂低脂低糖饲料，其余组饲喂高脂低糖饲料，从第二周开始，培养基组用HSY培养基冻干粉(以相应剂量溶于生理盐水)以0.2mL/只/天的量对小鼠进行灌胃，各后生元组用相应菌株制备的后生元冻干粉(以相应剂量溶于生理盐水)以0.2mL/只/天的量对小鼠进行灌胃，空白组与模型组灌胃等量生理盐水作为对照，直至实验结束。所有分组均为自由饮水和摄食。
在第13周实验结束前通过口服糖耐量试验(OGTT)对小鼠的血糖稳态进行评价，小鼠禁食12h后，按照2mg/g体重的剂量灌胃葡萄糖，分别在灌胃前(0min)、灌胃后15、30、60、90、120min尾静脉采集血液，并用Accu-Chek活力型血糖试纸测定血糖。
结果如图2所示，由图2可知，相比较模型组(空腹血糖值为9mmol/L)、培养基组和其他后生元组(空腹血糖值最低为8.1mmol/L)，副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元在低、高剂量给药组的空腹血糖(空腹血糖值分别为6.1mmol/L和7.14mmol/L)比较低，并且2h时内血糖能降低至接近空腹水平。
通过实验结果可知，本发明副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元具有改善高脂饮食小鼠血糖稳态、增加口服葡萄糖耐受性的作用。
实施例5：副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元对高脂饮食小鼠肝脏脂肪堆积和病变的影响
取7周龄健康雄性C57BL/6N小鼠60只，随机分为10组，每组6只，10组分别为：空白组(Control)、模型组(Model)、HSY培养基组：M_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、M_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、副干酪乳杆菌CCFM1224后生元组：CCFM1224_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、CCFM1224_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、鼠李糖乳杆菌FTJDG后生元组：FTJDG_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、FTJDG_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、副干酪乳杆菌CQYY后生元组：CQYY_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、CQYY_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)。
实验共13周：小鼠适应一周后，空白组饲喂低脂低糖饲料，其余组饲喂高脂低糖饲料，从第二周开始，培养基组用HSY培养基冻干粉(以相应剂量溶于生理盐水)以0.2mL/只/天的量对小鼠进行灌胃，各后生元组用相应菌株制备的后生元冻干粉(以相应剂量溶于生理盐水)以0.2mL/只/天的量对小鼠进行灌胃，空白组与模型组灌胃等量生理盐水作为对照，直至实验结束。所有分组均为自由饮水和摄食。
实验结束后取血并处死小鼠，取小鼠肝脏组织进行HE染色和油红O染色，染色结果如图3、图4。
由图3、图4可知，空白组和副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元高剂量给药组小鼠肝脏组织着色均匀，脂肪蓄积较少，其肝细胞紧密且均一，呈现规则的形状。其余组小鼠肝脏组织出现较多脂肪蓄积，出现明显的病理学变化，细胞周围大量脂肪空泡，肝细胞彼此间连接松散，细胞内容物流出，细胞肿胀，细胞完整性破坏。通过实验结果可知，本发明副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元有效抑制了高脂饮食小鼠的肝脏脂肪堆积和病变。
实施例6：副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元对高脂饮食小鼠肩胛棕色脂肪和附睾白色脂肪的影响
取7周龄健康雄性C57BL/6N小鼠60只，随机分为10组，每组6只，10组分别为：空白组(Control)、模型组(Model)、HSY培养基组：M_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、M_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、副干酪乳杆菌CCFM1224后生元组：CCFM1224_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、CCFM1224_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、鼠李糖乳杆菌FTJDG后生元组：FTJDG_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、FTJDG_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、副干酪乳杆菌CQYY后生元组：CQYY_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、CQYY_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)。
实验共13周：小鼠适应一周后，空白组饲喂低脂低糖饲料，其余组饲喂高脂低糖饲料，从第二周开始，培养基组用HSY培养基冻干粉(以相应剂量溶于生理盐水)以0.2mL/只/天的量对小鼠进行灌胃，各后生元组用相应菌株制备的后生元冻干粉(以相应剂量溶于生理盐水)以0.2mL/只/天的量对小鼠进行灌胃，空白组与模型组灌胃等量生理盐水作为对照，直至实验结束。所有分组均为自由饮水和摄食。
实验结束后取血并处死小鼠，取小鼠肩胛棕色脂肪和附睾白色脂肪组织进行HE染色，染色结果如图5、图6。
由图5、图6可知，相比较模型组、培养基组和其他后生元干预组，副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元以低、高剂量给药时均增加了小脂肪细胞(直径≤50μm)的比例，降低了大脂肪细胞(直径>50μm)的比例，有效减轻了脂肪细胞中的脂肪积累。高脂饮食会使脂肪细胞的形态和功能由棕色转变为白色，副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元显著改善了高脂饮食造成的白色脂肪组织脂质积累，减少脂质浸润与侵袭，维持了棕色脂肪组织的正常形态与功能。
通过实验结果可知，本发明副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元有效减轻了脂肪积累，维持了棕色脂肪的正常形态，促进白色脂肪棕色化。
实施例7：副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元对高脂饮食小鼠血清生化指标的影响
取7周龄健康雄性C57BL/6N小鼠60只，随机分为10组，每组6只，10组分别为：空白组(Control)、模型组(Model)、HSY培养基组：M_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、M_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、副干酪乳杆菌CCFM1224后生元组：CCFM1224_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、CCFM1224_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、鼠李糖乳杆菌FTJDG后生元组：FTJDG_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、FTJDG_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)、副干酪乳杆菌CQYY后生元组：CQYY_1(低剂量：200mg/kg小鼠体重)、CQYY_2(高剂量：800mg/kg小鼠体重)。
实验共13周：小鼠适应一周后，空白组饲喂低脂低糖饲料，其余组饲喂高脂低糖饲料，从第二周开始，培养基组用HSY培养基冻干粉(以相应剂量溶于生理盐水)以0.2mL/只/天的量对小鼠进行灌胃，各后生元组用相应菌株制备的后生元冻干粉(以相应剂量溶于生理盐水)以0.2mL/只/天的量对小鼠进行灌胃，空白组与模型组灌胃等量生理盐水作为对照，直至实验结束。所有分组均为自由饮水和摄食。
实验结束后取血并处死小鼠，将小鼠全血离心取血清，采用全自动生化分析仪对血清相关指标进行检测，相关指标包括：TG(甘油三酯)、TC(总胆固醇)、HDL-C(高密度脂蛋白胆固醇)、GGT(谷酰转肽酶)、CHE(胆碱酯酶)。结果如图7。
由图7可知，相比较模型组，副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元在以低高剂量给药时均比培养基组和其他后生元干预组更显著的降低了高脂饮食小鼠血清TC(以低高剂量给药相比模型组分别降低了24.68％和32.65％，其他干预组相比模型组最高降低了6.68％)、HDL-C(以低高剂量给药相比模型组分别降低了17.67％和39.11％，其他干预组相比模型组最高降低了4.24％)、CHE(以低高剂量给药相比模型组分别降低了21.50％和36.06％，其他干预组相比模型组最高降低了8.25％)的水平，TG、GGT含量也有所降低。
通过实验结果可知，本发明副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元有效降低了高脂饮食小鼠与肥胖和脂肪肝相关的血清生化指标水平，有利于缓解肥胖和脂肪肝。
实施例8：后生元各成分对高脂饮食小鼠体重和组织重量的影响。
菌体裂解物组：将实施例2的后生元发酵液高压均质，离心得到菌体裂解物，冻干备用。
发酵液组：将实施例2的菌液热处理(65℃，30min)后获得后生元发酵液，取发酵液冻干得到后生元粉末，备用。
死菌组：将实施例2的菌液离心，得到菌泥沉淀，冻干获得死菌，备用。
发酵上清组：将实施例2的菌液离心，得到发酵上清，冻干备用。
取7周龄健康雄性C57BL/6N小鼠30只，随机分为6组，每组5只，6组分别为：空白组(Control)、模型组(Model)、死菌组、菌体裂解物组、发酵上清组、发酵液组。
实验共13周：小鼠适应一周后，空白组饲喂低脂低糖饲料，其余组饲喂高脂低糖饲料，从第二周开始，干预组分别用死菌(剂量为24mg/kg小鼠体重，溶于生理盐水)、菌体裂解物(剂量为24mg/kg小鼠体重，溶于生理盐水)、发酵上清冻干粉(剂量为800mg/kg小鼠体重，溶于生理盐水)、发酵液冻干粉(剂量为800mg/kg小鼠体重，溶于生理盐水)以0.2mL/只/天的量对小鼠进行灌胃，空白组与模型组灌胃等量生理盐水作为对照，直至实验结束。所有分组均为自由饮水和摄食。
分别于适应期结束和处死前对小鼠进行称重，处死小鼠后对其肝脏、腹部白色脂肪进行称重，12周体重总增加量和组织重量如图8所示。由图8可知，除发酵上清作用稍弱外，其余各种形式的副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元均能显著抑制高脂饮食小鼠的体重增加，降低肝脏和腹部白色脂肪重量。
通过实验结果可知，本发明副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元各成分具有缓解高脂饮食小鼠体重增加，减轻肝脏脂肪堆积的作用。
表2实验动物分组
实施例9：副干酪乳杆菌CCFM1224的耐酸耐胆盐能力
模拟胃液的配制：将胃蛋白酶(1∶10000)溶于灭菌的生理盐水(pH3)中，终浓度为3g/L，用0.22μm无菌滤膜过滤，现配现用。
模拟肠液的配制：将胰蛋白酶(1∶250)溶于灭菌的生理盐水(pH8)中，使最终浓度为1g/L，并加入胆盐使其终浓度为0.30％(w/v)，用0.22μm无菌滤膜过滤，现配现用。
收集等量混匀后的副干酪乳杆菌CCFM1224指数末期的菌悬液于7个7mL EP管中，8000×g离心10min，弃上清，收集菌体。1管菌体重悬于5mL的生理盐水(pH＝7)中做处理前计数。3管菌体重悬于等体积的模拟胃液中，混匀后，置于37℃培养1h、2h、4h后进行计数。3管菌体重悬于等体积的模拟肠液中，混匀后，置于37℃培养1h、2h、4h后进行计数。
菌株存活率(％)＝(Nt/N0)*100％；试中：N0—0h处理前的活菌数，Nt—1h、2h、4h处理后的活菌数。结果如图9所示。
图9中显示副干酪乳杆菌CCFM1224在pH＝3的模拟胃液环境中处理1h后，存活率高于90％，处理2h后的存活率为85.12％，4h后存活率仍高于75％；副干酪乳杆菌CCFM1224在模拟肠液处理处理1h后，存活率高于85％，处理2h后的存活率为79.67％，4h后存活率仍高于70％，表明副干酪乳杆菌CCFM1224具有良好的耐酸耐胆盐能力。
虽然本发明已以较佳实施例公开如上，但其并非用以限定本发明，任何熟悉此技术的人，在不脱离本发明的精神和范围内，都可做各种的改动与修饰，因此本发明的保护范围应该以权利要求书所界定的为准。
SEQUENCE LISTING
<110> 江南大学
<120> 一种副干酪乳杆菌制备的缓解脂肪肝与肥胖的后生元及其应用
<130> BAA220233A
<160> 1
<170> PatentIn version 3.3
<210> 1
<211> 1449
<212> DNA
<213> 副干酪乳杆菌
<400> 1
ctatacatgc agtcgaacga gttctcgttg atgatcggtg cttgcaccga gattcaacat 60
ggaacgagtg gcggacgggt gagtaacacg tgggtaacct gcccttaagt gggggataac 120
atttggaaac agatgctaat accgcataga tccaagaacc gcatggttct tggctgaaag 180
atggcgtaag ctatcgcttt tggatggacc cgcggcgtat tagctagttg gtgaggtaat 240
ggctcaccaa ggcgatgata cgtagccgaa ctgagaggtt gatcggccac attgggactg 300
agacacggcc caaactccta cgggaggcag cagtagggaa tcttccacaa tggacgcaag 360
tctgatggag caacgccgcg tgagtgaaga aggctttcgg gtcgtaaaac tctgttgttg 420
gagaagaatg gtcggcagag taactgttgt cggcgtgacg gtatccaacc agaaagccac 480
ggctaactac gtgccagcag ccgcggtaat acgtaggtgg caagcgttat ccggatttat 540
tgggcgtaaa gcgagcgcag gcggtttttt aagtctgatg tgaaagccct cggcttaacc 600
gaggaagcgc atcggaaact gggaaacttg agtgcagaag aggacagtgg aactccatgt 660
gtagcggtga aatgcgtaga tatatggaag aacaccagtg gcgaaggcgg ctgtctggtc 720
tgtaactgac gctgaggctc gaaagcatgg gtagcgaaca ggattagata ccctggtagt 780
ccatgccgta aacgatgaat gctaggtgtt ggagggtttc cgcccttcag tgccgcagct 840
aacgcattaa gcattccgcc tggggagtac gaccgcaagg ttgaaactca aaggaattga 900
cgggggcccg cacaagcggt ggagcatgtg gtttaattcg aagcaacgcg aagaacctta 960
ccaggtcttg acatcttttg atcacctgag agatcaggtt tccccttcgg gggcaaaatg 1020
acaggtggtg catggttgtc gtcagctcgt gtcgtgagat gttgggttaa gtcccgcaac 1080
gagcgcaacc cttatgacta gttgccagca tttagttggg cactctagta agactgccgg 1140
tgacaaaccg gaggaaggtg gggatgacgt caaatcatca tgccccttat gacctgggct 1200
acacacgtgc tacaatggat ggtacaacga gttgcgagac cgcgaggtca agctaatctc 1260
ttaaagccat tctcagttcg gactgtaggc tgcaactcgc ctacacgaag tcggaatcgc 1320
tagtaatcgc ggatcagcac gccgcggtga atacgttccc gggccttgta cacaccgccc 1380
gtcacaccat gagagtttgt aacacccgaa gccggtggcg taaccctttt agggagcgag 1440
ccgtctaag 1449

Claims (8)

1. 一株副干酪乳杆菌（Lacticaseibacillus Paracasei）CCFM1224，已于2022年3月6日藏于保藏于广东省微生物菌种保藏中心，保藏编号为GDMCC No：62272，保藏地址为广州市先烈中路100号大院59号楼。
2.权利要求1所述的副干酪乳杆菌CCFM1224和/或权利要求1所述的副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元在制备预防和/或治疗脂肪肝的药物中的应用，所述后生元选自死细胞、菌体裂解物或发酵液中的一种或多种。
3.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述发酵液的制备方法为将权利要求1所述的副干酪乳杆菌CCFM1224接种于发酵培养基中培养获得菌液，将菌液进行热处理后获得发酵液；所述菌体裂解物的制备方法为将所述发酵液进行高压均质，离心得到菌体裂解物；所述死细胞的制备方法为将所述菌液进行离心获得的菌泥沉淀经热处理或冻干后得到死细胞。
4.根据权利要求2所述的应用，其特征在于，所述后生元制备成粉剂或液态制剂；所述粉剂为将权利要求2所述后生元经干燥制备的固态粉剂。
5.一种用于预防和/或治疗脂肪肝的药物，其特征在于，所述药物包含权利要求1所述的副干酪乳杆菌CCFM1224和/或权利要求1所述的副干酪乳杆菌CCFM1224制备的后生元，所述后生元选自死细胞、菌体裂解物或发酵液中的一种或多种。
6.根据权利要求5所示的药物，其特征在于，所述药物的作用包括（a）~（f）任一：
（a）显著缓解高脂饮食小鼠的体重增加；
（b）显著改善高脂饮食小鼠的血糖稳态；
（c）显著抑制高脂饮食小鼠的肝脏脂肪堆积和病变；
（d）显著降低白色脂肪细胞大小，维持棕色脂肪的正常形态，促进白色脂肪棕色化；
（e）显著降低高脂饮食小鼠血清TC、HDL-C、CHE的水平；
（f）有效降低了高脂饮食小鼠肝脏和附睾白色脂肪组织重量。
7.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述发酵液的制备方法为将权利要求1所述的副干酪乳杆菌CCFM1224接种于发酵培养基中培养获得菌液，将菌液进行热处理后获得发酵液；所述菌体裂解物的制备方法为将所述发酵液进行高压均质，离心得到菌体裂解物；所述死细胞的制备方法为将所述菌液离心获得的菌泥沉淀经热处理或冻干后得到死细胞。
8.根据权利要求5所述的药物，其特征在于，所述药物包括粉剂或液态制剂；所述粉剂为将权利要求5所述后生元经干燥后制备的固态粉剂。
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