CN114712518A - 一种药物缓释载体、缓释制剂及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种药物缓释载体、缓释制剂及其制备方法，属于医药技术领域，所述药物缓释载体以聚乙二醇为亲水链、以超支化聚酯为骨架同时修饰多个N‑甲基苯丙氨酸为亲脂链的高分子载体，具体制备方法是以2,2‑二羟甲基丙酸为重复单元和起始原料，先取代接枝炔基，再与重复单元进行超支化反应，利用端基的多元羟基引入N‑甲基苯丙氨酸改性，最后再通过叠氮‑炔点击反应引入亲水聚乙二醇段，所述药物缓释载体对疏水性抗肿瘤药物具有良好的包覆和缓释作用。

Description

一种药物缓释载体、缓释制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及一种药物缓释载体、缓释制剂及其制备方法。
背景技术
一般的给药方式，使人体内的药物浓度只能维持较短的时间，血液中或是体内组织中的药物浓度上下波动较大，有时超过病人的药物最高耐受剂量，有时又低于有效剂量，这样不但起不到应有的疗效，而且还可能产生副作用。频繁的小剂量给药可以调节血药浓度，避免上述现象，但往往使患者难以接受，实施起来有很多困难。因此，制备能够缓慢释放药物成份的药物缓释体系在治疗中是非常需要的。药物控制释放体系就是将药物制成一定的剂型，控制药物的释放度，使药物按照设计的剂量、在要求的时间范围内以一定的速度缓慢释放，以达到治疗某种疾病的目的。药物缓慢释放可以保持平稳的血药浓度，减少给药次数，因此增强了药物的安全性，提升了患者对药物的耐受性。
要制备缓释长效药品，关键是要制备能使被承载的药物缓慢释放的载体材料。现已有多种缓释材料，例如，用天然的或者合成的高分子作为缓释载体等。由于药物释放系统所用的天然药物载体材料不能完全适合应用要求，故近年来，合成的生物降解聚合物材料愈来愈受重视。
发明内容
针对上述问题，本发明提供一种药物缓释载体、缓释制剂及其制备方法。
本发明的目的采用以下技术方案来实现：
一种药物缓释载体的制备方法，包括以下步骤：
S1、合成二羟甲基丙酸丙炔酯
称取2,2-二羟甲基丙酸并溶解在二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钾催化，混合后升温至90-100℃并保温搅拌混合0.5-1h，保持搅拌条件并缓慢滴加溴丙炔，滴加完毕后继续搅拌反应60-72h，反应完成后去除沉淀，滤液减压蒸去溶剂后加入二氯甲烷溶解，以饱和食盐水洗涤，有机相入硅胶柱层析分离，蒸去溶剂后得到产物A；
S2、超支化
将所述产物A与2,2-二羟甲基丙酸混合后加热至熔，保温搅拌10-30min，加入对甲苯磺酸催化，升温至130-140℃并保温反应至无气泡溢出，将反应产物冷却至室温，得到产物B；
S3、N-甲基苯丙氨酸改性
将所述产物B溶解在二氯甲烷和吡啶的混合溶剂中，在冰水浴中搅拌至均，在保护气氛下加入对硝基苯基氯甲酸酯，充分混合后在室温下搅拌反应6-10h，过滤去除不溶物后，保持搅拌条件缓慢加入N-甲基苯丙氨酸，在室温下搅拌反应6-10h，反应产物依次以饱和食盐水和去离子水洗涤，无机盐干燥后得到产物C；
S4、亲水改性
在所述产物C中加入端叠氮基聚乙二醇，通过点击反应引入聚乙二醇亲水段，反应完成后在去离子水中透析，真空干燥后制得所述药物缓释载体。
优选的，步骤S1中，所述2,2-二羟甲基丙酸与所述氢氧化钾、所述溴丙炔的质量比例为1：(0.45-0.46)：(0.95-0.98)。
优选的，步骤S2中，所述产物A与所述2,2-二羟甲基丙酸、所述对甲苯磺酸的质量比例为10：(30-40)：(0.1-0.3)。
优选的，步骤S3中，所述产物B与所述对硝基苯基氯甲酸酯、所述N-甲基苯丙氨酸的质量比例为1：(1.4-1.6)：(1.3-1.4)。
本发明的目的之二在于提供一种药物缓释制剂的制备方法，包括以下步骤：
(a)制备所述药物缓释载体；
(b)室温条件下，将所述缓释载体和被载药物均匀地分散溶解在甲醇溶剂中，缓慢加入去离子水稀释，保温搅拌后在去离子水中透析，真空干燥后制得所述药物缓释制剂。
优选的，所述药物缓释制剂的制备方法包括以下步骤：
(1)制备所述药物缓释载体；
(2)称取红磷并在水中研磨细化，分散后在180-200℃下保温反应10-12h，冷却后调节溶液pH至碱性，在冰水浴下进行超声处理，7000-8000rpm离心10-20min，上清液进行二次离心取沉淀，干燥；
(3)室温条件下，将所述缓释载体和被载药物均匀地分散溶解在甲醇溶剂中，缓慢加入去离子水稀释，保温搅拌后加入壳聚糖接枝聚乙二醇，继续保温搅拌0.5-1h，加入步骤(2)所述沉淀并分散，保持搅拌并逐滴滴加酸性的磷酸钙饱和溶液，继续搅拌0.5-1h，分离沉淀，洗涤、干燥后制得所述药物缓释制剂；
其中，所述缓释载体与所述被载药物、所述壳聚糖接枝聚乙二醇、所述沉淀、所述酸性的磷酸钙饱和溶液的质量比例为10：(0.5-1.5)：(1-2)：(0.1-0.3)：(3-5)。
优选的，步骤(2)所述超声处理条件为：超声功率300-400W，超声时间6-10h，空占比为2：1，所述二次离心条件为13000-15000rpm离心1-2h。
S1、2,2-二羟甲基丙酸丙炔酯合成
向50mL圆底烧瓶中，加入2.24g 2,2-二羟甲基丙酸，1.01g氢氧化钾，再加入20mLDMF，于100℃下反应2h，再逐滴加入2.13g溴丙炔，半小时滴毕，反应72h，停止反应，过滤，减压旋干溶剂，加CH2Cl2溶解，饱和的盐水溶液萃取(20mL×3)，收集有机相得粗产物，过柱分离(PE:EA＝5：1)，得到产物A；
S2、超支化
将所述产物A10.0g和30.0g(0.22mol)2,2-二羟甲基丙酸加入到250mL三口烧瓶中，120℃熔融30min后加入0.12g对甲苯磺酸为催化剂,升温至140℃，至体系无气泡逸出时停止反应，产物趁热倒出并冷却至室温，得到产物B；
S3、N-甲基苯丙氨酸改性
将所述产物B溶解在二氯甲烷和吡啶混合溶剂中，依次与对氨基苯氧酰氯和N-甲基苯丙氨酸进行保温搅拌反应，引入N-甲基苯丙氨酸改性基团；反应后依次以蒸馏水、饱和食盐水洗涤，干燥后除去溶剂，得到产物C；
S4、亲水改性
在所述产物C中加入端叠氮基聚乙二醇，通过点击反应引入聚乙二醇亲水段，制得缓释单体；
S5、载体制备
室温下，将所述缓释单体均匀分散在水中，保温搅拌后透析，干燥制得所述药物缓释载体。
优选的，所述制备方法还包括步骤S6，具体是：
先制备壳聚糖接枝聚乙二醇并溶解在去离子水中，溶解浓度在1-5g/100mL，得到溶液A，将步骤S5制备得到的所述药物缓释载体分散在所述溶液A中，分散比为5-10g/100mL，保温搅拌反应1-2h，在搅拌条件下，逐滴滴加戊二醛溶液，反应完成后分离沉淀，洗涤、干燥后制得。
优选的，所述制备方法还包括步骤S7，具体是：
称取5g研磨至无硬质颗粒的红磷，加入60ml的去离子水，超声分散30min后转入聚四氟乙烯内衬的反应釜中进行水热反应，水热温度200℃，反应时间12h，待溶液冷却至室温后，氨水调节溶液pH至弱碱性，再次超声1h，静置过夜，取上层悬浮液，10000rpm离心10min，取上层悬浮液，加入磷酸钙溶解至饱和，加入步骤S6所制备的产物，充分搅拌反应，反应完成后分离沉淀，洗涤、干燥后制得。
本发明的目的之二在于提供一种药物缓释载体，所述药物缓释载体由前述制备方法制备得到。
本发明的目的之三在于提供一种药物缓释制剂，其制备方法包括以下步骤：
步骤(1)-(4)同所述步骤S1-S4；
步骤(5)为药物缓释制剂，具体是：
室温下，将所述缓释单体和药物均匀分散在水中，保温搅拌后透析，干燥制得所述药物缓释制剂。
优选的，所述制备方法还包括步骤(6)，所述步骤(6)同所述步骤S6。
优选的，所述制备方法还包括步骤(7)，所述步骤(7)同所述步骤S7。
本发明的目的之四在于提供一种药物缓释制剂，所述药物缓释载体由前述制备方法制备得到。
本发明的有益效果为：
本发明提供一种可实现长效缓释的药物载体，所述载体以聚乙二醇为亲水链、以超支化聚酯为骨架同时修饰多个N-甲基苯丙氨酸为亲脂链的高分子载体，具有分子量可控的特性，同时兼备良好的生物相容和生物可降解性能，具体的，本发明以2,2-二羟甲基丙酸为重复单元和起始原料，先取代接枝炔基，再与重复单元进行酯化超支化反应，再利用超支化产物的端基多元羟基引入N-甲基苯丙氨酸改性，最后再通过叠氮基-炔基的点击反应引入亲水的聚乙二醇段，所述载体具有良好的包覆和缓释作用；进一步，本发明还通过复合壳聚糖接枝聚乙二醇单体在所述载体表面生成壳聚糖层，以赋予载体正电荷表面，使带正电荷的颗粒表面更容易与带负电荷的细胞膜发生静电相互作用，从而促进细胞内化，更进一步的，由于带正电荷的颗粒在血液循环过程中不稳定，容易与血清蛋白结合，从而被网状内皮系统快速清除，本发明在壳聚糖层基础上，通过复合修饰磷酸钙-磷量子点层，使包覆微粒表面呈现为电中性或水合以减少非特异性的静电吸附，从而延长在体内的循环时间，在肿瘤部位的局部微酸性环境下磷酸钙溶解，磷量子点则在局部氧化条件下转化为氧化物和磷酸盐，进一步提高酸性环境，进而暴露出带正电的表面，从而带负电荷的细胞膜发生静电相互作用，增加细胞的摄取，实现肿瘤的靶向吸收。
具体实施方式
结合以下实施例对本发明作进一步描述。
实施例1
一种药物缓释载体的制备方法，包括以下步骤：
S1、合成二羟甲基丙酸丙炔酯
称取2,2-二羟甲基丙酸4.5g并溶解在50mL二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钾2.0g以催化，混合后升温至100℃并保温搅拌混合0.5-1h，保持搅拌条件并缓慢滴加溴丙炔4.3g，滴加完毕后继续搅拌反应60h，反应完成后去除沉淀，滤液减压蒸去溶剂后加入二氯甲烷溶解，以饱和食盐水洗涤，有机相入硅胶柱层析分离，洗脱液为体积比5：1的石油醚-乙酸乙酯混合溶剂，蒸去溶剂后得到产物A；
S2、超支化
将所述产物A 5.0g与2,2-二羟甲基丙酸15g混合后加热至熔，保温搅拌10min，加入对甲苯磺酸催化，升温至140℃并保温反应至无气泡溢出，将反应产物冷却至室温，得到产物B；
S3、N-甲基苯丙氨酸改性
将所述产物B10g溶解在二氯甲烷和吡啶的混合溶剂(v/v＝1：2，100mL)中，在冰水浴中搅拌至均，在保护气氛下加入对硝基苯基氯甲酸酯15g，充分混合后在室温下搅拌反应8h，过滤去除不溶物后，保持搅拌条件缓慢加入N-甲基苯丙氨酸13.5g，在室温下搅拌反应6h，反应产物依次以饱和食盐水和去离子水洗涤，无机盐干燥后得到产物C；
S4、亲水改性
在所述产物C中加入端叠氮基聚乙二醇(按炔基量计，等摩尔)，通过点击反应引入聚乙二醇亲水段，反应完成后在去离子水中透析，真空干燥后制得所述药物缓释载体。
实验例1
将实施例1所述缓释载体配制稀释为1mg/mL的母液，用0.22μm针式无菌过滤膜过滤后，用含有10％胎牛血清的MEM/EBSS培养基稀释成0、0.01、0.1、1、10、100、500μg/mL等不同浓度，备用。
用含有10％胎牛血清的MEM/EBSS培养基将消化良好的对数生长期的U251细胞稀释至5×104个·mL-1，将100μL细胞悬液接种到96孔板上并孵育24h。待细胞贴壁后，弃去旧培养基，加入200μL不同浓度的缓释载体溶液，并在37℃，5％CO2的湿润环境中孵育处理细胞24h或48h。每孔加入20μL CCK-8溶液，恒温培养箱继续孵育2h，用酶标仪在450nm波长下测定A值，并计算细胞存活率。
Figure BDA0003634762270000061
测定结果见下表：
表1缓释载体对U251细胞的毒性
Figure BDA0003634762270000062
实施例2
一种药物缓释制剂，其制备方法包括以下步骤：
室温条件下，将实施例1所述缓释载体和紫杉醇均匀地分散溶解在甲醇溶剂中，缓慢加入去离子水稀释，保温搅拌后在去离子水中透析，真空干燥后制得所述药物缓释制剂；
所述缓释载体与所述紫杉醇的质量比例为10：0.8。
实施例3
一种药物缓释制剂，其制备方法包括以下步骤：
(1)称取红磷并在水中研磨细化，分散后在180℃下保温反应12h，冷却后调节溶液pH至碱性为9，在冰水浴下进行超声处理，超声功率360W，超声时间6h，空占比为2s：1s，7000rpm离心20min，上清液进行二次离心取沉淀，所述二次离心条件为15000rpm离心1h干燥；
(2)室温条件下，将实施例1所述缓释载体和紫杉醇均匀地分散溶解在甲醇溶剂中，缓慢加入等体积的去离子水稀释，保温搅拌后加入壳聚糖接枝聚乙二醇(chitosan-g-PEG，西安齐岳生物科技有限公司)，继续保温搅拌0.5h，加入步骤(1)所述沉淀并分散，保持搅拌并逐滴滴加酸性的磷酸钙饱和溶液，继续搅拌0.5h，分离沉淀，洗涤、干燥后制得所述药物缓释制剂；
其中，所述缓释载体与所述紫杉醇、所述壳聚糖接枝聚乙二醇、所述沉淀、所述酸性的磷酸钙饱和溶液的质量比例为10：0.8：1.2：0.15：3.6。
实施例4
以PEG/PCL两亲性三嵌段共聚物为缓释载体，紫杉醇为被载药物，通过薄膜水化法制备。
实验例2
精密称取实施例2-4所述缓释制剂2mg，转移至2mL容量瓶中，加入乙腈溶解，超声15min，用乙腈定容至刻度，过0.22μm微孔滤膜，作为待测样品。按色谱条件测定样品的紫杉醇含量，并计算包封率(encapsulation efficiency，EE)和载药量(drug loading，DL)。
包封率(％)＝纳米胶束中PTX含量/投药量×100％
载药量(％)＝纳米胶束中PTX含量/纳米胶束总质量×100％
载药量和包封率测量结果见下表：
表2所述缓释制剂的载药量和包封率
实施例2 实施例3 实施例4
载药量/％ 8.5 7.8 7.4
包封率/％ 55.4 53.2 50.9
实验例3
取50μL 1mg/mL所述实施例2-4所述缓释制剂的溶液稀释到1.5mL，置于比色皿中，用激光粒度分析仪测定粒径和zeta电位，测定结果见下表：
表3所述缓释制剂的粒径和zeta电位测定结果
Z-Ave(nm) PDI ZP(mV)
实施例2 136.4 0.127 -17.3
实施例3 167.5 0.193 -8.36
实施例4 128.2 0.109 -22.9
实验例4
采用透析法研究所述缓释制剂的体外药物释放试验：将实施例2-4所述缓释制剂的溶液分别置于透析袋中，分别加入20mLpH5.0和pH 7.4的磷酸盐缓冲液作为透析外溶液，将透析系统置于恒温震荡箱37℃，分别于15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h、48h收集1mL透析外液，并用等体积的PBS置换；收集到的透析外液浓度使用UPLC测定，测定结果见下表：
表4所述缓释制剂的累积释药浓度
Figure BDA0003634762270000071
Figure BDA0003634762270000081
最后应当说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，尽管参照较佳实施例对本发明作了详细地说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的实质和范围。

Claims (8)

1.一种药物缓释载体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、合成二羟甲基丙酸丙炔酯
称取2,2-二羟甲基丙酸并溶解在二甲基甲酰胺中，加入氢氧化钾催化，混合后升温至90-100℃并保温搅拌混合0.5-1h，保持搅拌条件并缓慢滴加溴丙炔，滴加完毕后继续搅拌反应60-72h，反应完成后去除沉淀，滤液减压蒸去溶剂后加入二氯甲烷溶解，以饱和食盐水洗涤，有机相入硅胶柱层析分离，蒸去溶剂后得到产物A；
S2、超支化
将所述产物A与2,2-二羟甲基丙酸混合后加热至熔，保温搅拌10-30min，加入对甲苯磺酸催化，升温至130-140℃并保温反应至无气泡溢出，将反应产物冷却至室温，得到产物B；
S3、N-甲基苯丙氨酸改性
将所述产物B溶解在二氯甲烷和吡啶的混合溶剂中，在冰水浴中搅拌至均，在保护气氛下加入对硝基苯基氯甲酸酯，充分混合后在室温下搅拌反应6-10h，过滤去除不溶物后，保持搅拌条件缓慢加入N-甲基苯丙氨酸，在室温下搅拌反应6-10h，反应产物依次以饱和食盐水和去离子水洗涤，无机盐干燥后得到产物C；
S4、亲水改性
在所述产物C中加入端叠氮基聚乙二醇，通过点击反应引入聚乙二醇亲水段，反应完成后在去离子水中透析，真空干燥后制得所述药物缓释载体。
2.根据权利要求1所述的一种药物缓释载体的制备方法，其特征在于，步骤S1中，所述2,2-二羟甲基丙酸与所述氢氧化钾、所述溴丙炔的质量比例为1：(0.45-0.46)：(0.95-0.98)。
3.根据权利要求1所述的一种药物缓释载体的制备方法，其特征在于，步骤S2中，所述产物A与所述2,2-二羟甲基丙酸、所述对甲苯磺酸的质量比例为10：(30-40)：(0.1-0.3)。
4.根据权利要求1所述的一种药物缓释载体的制备方法，其特征在于，步骤S3中，所述产物B与所述对硝基苯基氯甲酸酯、所述N-甲基苯丙氨酸的质量比例为1：(1.4-1.6)：(1.3-1.4)。
5.一种药物缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(a)制备所述药物缓释载体；
(b)室温条件下，将所述缓释载体和被载药物均匀地分散溶解在甲醇溶剂中，缓慢加入去离子水稀释，保温搅拌后在去离子水中透析，真空干燥后制得所述药物缓释制剂。
6.根据权利要求5所述的一种药物缓释制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备所述药物缓释载体；
(2)称取红磷并在水中研磨细化，分散后在180-200℃下保温反应10-12h，冷却后调节溶液pH至碱性，在冰水浴下进行超声处理，7000-8000rpm离心10-20min，上清液进行二次离心取沉淀，干燥；
(3)室温条件下，将所述缓释载体和被载药物均匀地分散溶解在甲醇溶剂中，缓慢加入去离子水稀释，保温搅拌后加入壳聚糖接枝聚乙二醇，继续保温搅拌0.5-1h，加入步骤(2)所述沉淀并分散，保持搅拌并逐滴滴加酸性的磷酸钙饱和溶液，继续搅拌0.5-1h，分离沉淀，洗涤、干燥后制得所述药物缓释制剂；
其中，所述缓释载体与所述被载药物、所述壳聚糖接枝聚乙二醇、所述沉淀、所述酸性的磷酸钙饱和溶液的质量比例为10：(0.5-1.5)：(1-2)：(0.1-0.3)：(3-5)。
7.根据权利要求6所述的一种药物缓释制剂的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述超声处理条件为：超声功率300-400W，超声时间6-10h，空占比为2：1，所述二次离心条件为13000-15000rpm离心1-2h。
8.根据权利要求5-7之一所述制备方法制备得到的药物缓释制剂。
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