CN114712510A - 小分子抑制剂在制备通过mettl3治疗干预相关疾病药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明属于靶向小分子技术领域，涉及小分子抑制剂在制备通过METTL3治疗干预相关疾病药物中的应用，所述的靶向METTL3的小分子抑制剂包括63个，其中17种METTL3的小分子抑制剂在10μM浓度下能够抑制METTL3使得m6A修饰水平降到50％以下。本发明的获得的METTL3的小分子抑制剂具备成为临床通过干预METTL3干预相关疾病的药物的潜力，能够用于制备METTL3干预相关疾病的药物。
Description
技术领域
本发明属于靶向小分子技术领域，涉及小分子抑制剂在制备通过METTL3治疗干预相关疾病药物中的应用。
背景技术
m6A调节在各种疾病的发生发展中发挥重要作用，发掘m6A甲基化酶复合物核心亚基METTL3的抑制剂作为治疗靶点在临床上会有很好的实际应用前景。目前，已报道作用于METTL3的抑制剂包括非选择性核苷类似物sinefungin(Buker et al.，2020)，S-(5′-腺苷基)-l-同型半胱氨酸(SAH)(Li et al.，2016)，腺嘌呤衍生物(Bedi et al.,2020)，UZH1a(Moroz Omori et al.，2021)和STM2457(Yankova et al.，2021)，4-[2-[5-氯-1-(二苯甲基)-2-甲基-1H-吲哚-3-基]-乙氧基]苯甲酸(CDIBA)(Lee et al.，2022)。
m6A修饰作为一种重要的发生在mRNA上的修饰，在生物学各个过程中发挥重要作用，METTL3作为目前已知的可以催化这种修饰发生的酶复合物的核心亚基，在靶向m6A修饰干预临床疾病的发生中有很大潜力。但是目前靶向METTL3的小分子抑制剂的类型比较单一，对于m6A修饰水平的作用不大。筛选到更多的有效的靶向METTL3的小分子抑制剂意义重大。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于针对现有技术的不足，提供了小分子抑制剂在制备通过METTL3治疗干预相关疾病药物中的应用，所述小分子抑制剂为靶向METTL3的小分子抑制剂，有成为临床通过METTL3治疗干预相关疾病的药物的潜力。
本发明提供了小分子抑制剂在制备通过METTL3治疗干预相关疾病药物中的应用，所述小分子抑制剂共包括以下63个中的任一个或几个：
C202-2028，C202-2026，D272-0775，E755-0168，D272-0865，0080-0014，D272-0837，E589-4508，4449-2426，F184-0529，D272-0844，D272-0809，V028-6321，D663-0021，D272-0790，D272-0818，C248-0064，8020-3099，G305-1681，G805-1022，7460-0250，L799-0913，G938-0015，D272-0914，D272-0774，D272-0891，D272-0843，G434-0357，F039-0002，SA87-0511，D663-0035，F184-1723，8018-3952，D215-0787，F184-0428，C648-0620，F633-0141，D459-0016，C648-0761，J001-0885，G938-0182，M100-0139，E959-1779，L799-1699，L799-0845，D663-0048，G433-0074，D663-0092，L475-0228，D272-0913，M100-0031，M100-1668，M100-0015，F536-0288，L694-0209，G434-0236，T505-2736，G433-0105，T505-2749，8016-8174，G433-0086，L694-0044和Y050-3383；
上述的63个小分子抑制剂的化学结构式如表2中所示。
进一步地，所述小分子抑制剂包括以下17个中的任一个或几个：
4449-2426，7460-0250，D272-0843，D272-0844，D272-0865，E755-0168，F039-0002，F184-0428，G433-0074，G938-0182，J001-0885，L475-0228，L694-0044，M100-0031，M100-0139，M100-1668和SA87-0511；
上述17个小分子抑制剂的化学结构式如表2中所示；
上述17个小分子抑制剂能够抑制METTL3使得m6A修饰水平降到50％以下。
进一步地，17个所述小分子抑制剂的浓度均为10μM以上。
进一步地，所述METTL3为m6A甲基化酶复合物的核心亚基。
与现有技术相比，本发明的有益效果在于：
1、本发明筛选获得的靶向METTL3的小分子化合物，都有成为临床通过METTL3治疗干预相关疾病的药物的潜力。
2、本发明中筛选获得的靶向METTL3的小分子化合物中有17种化合物在10μM浓度下可以使得m6A修饰水平降到50％以下，能够用于制备METTL3干预相关疾病的药物。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1中筛选获得的小分子抑制剂m6A修饰水平的影响，其中虚线表示m6A修饰水平为50％的水平标识线。
具体实施方式
下面结合附图和具体实施例对本发明进行详细说明，但不应理解为本发明的限制。如未特殊说明，下述实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段，下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1
一、靶向METTL3的小分子抑制剂及其筛选方法和应用。
1、靶向METTL3的小分子抑制剂的筛选本发明采用的基于分子对接方法的虚拟筛选，研究靶蛋白结合位点的特征性质以及它与小分子化合物之间的相互作用模式，通过亲合性打分函数对蛋白和小分子化合物的结合能力进行评价，最终从化合物库中挑选出结合模式比较合理的、预测得分较高的化合物，用于后续的生物活性测试。
(1)本发明中采用的是Chemdiv2019化合物库，是一个包含有1,535,478个小分子的类药多样性化合物库。采用LigPrep模块对化合物库进行预处理，force field设置为OPLS3，在pH 7.0±0.5下生成化合物可能的质子化状态，保持化合物中原有的手性，不生成同分异构体，其余参数按照默认值设置。
(2)本发明中采用的是晶体结构是(PDB ID：5K7U)，是METTL3与底物SAM的复合物晶体结构。采用Protein Preparation Wizard模块对该晶体结构进行优化，力场同样选择OPLS3。根据底物SAM占据的催化位点，确定两者的结合口袋，采用Receptor GridGeneration模块产生grid文件。
(3)在Virtual Screening Workflow模块中选择已处理好的Chemdiv化合物库用于虚拟筛选，输入已生成的结合位点的grid文件。虚拟筛选包含了三个步骤，首先是用Glide HTVS模式对Chemdiv2019进行初筛，打分排在前10％的化合物进入Glide SP模式对接阶段，同样选择打分排名在前10％的化合物进入Glide XP模式对接阶段，再保留打分前10％的化合物输出。这三种模式采用的对接方法均为柔性对接。其他参数保持默认值。本项操作最终输出1507个化合物。
(4)最终在此基础上，结合化合物结构多样性和对接打分，经人工挑选后选择其中63个化合物作为最终的虚拟筛选结果，用于后续的实验测试。由于无法获得其中的5种化合物，我们对剩余的58种化合物通过实验进行进一步筛选，结果显示有17种化合物在10μM浓度时可以将细胞内m6A修饰降到50％以下。
表1本发明靶向METTL3的小分子抑制剂的筛选结果
上述METTL3的小分子抑制剂的分子结构式如下表所示：
表2本发明获得的靶向METTL3的小分子抑制剂的分子结构式
经过体外细胞学实验，验证获得一批效率良好的小分子抑制化合物，如图1所示，其中，有17种化合物在10μM浓度下可以使得m6A修饰水平降到50％以下。
所述体外细胞学实验具体步骤为：(1)将THP-1细胞接种到10cm培养皿中，待细胞密度长到90％后，用DMSO将可以获得的58种化合物溶解到浓度为10mM，之后加入到THP-1细胞中终浓度为10μM，48小时后收集细胞，提取总RNA。(2)用mRNA纯化试剂盒(61012,ThermoFisher Scientific)按照说明书步骤将mRNA提取出来后，用m6A定量分析试剂盒(P-9005,EpiGentek)按照试剂盒说明书步骤分析mRNA上面的m6A含量。(3)用Prism 8.0作图比较不同的小分子抑制剂对METTL3的抑制作用。
本发明获得的小分子抑制化合物中有17种化合物可以使得m6A修饰水平降到50％以下，具体为：
4449-2426，7460-0250，D272-0843，D272-0844，D272-0865，E755-0168，F039-0002，F184-0428，G433-0074，G938-0182，J001-0885，L475-0228，L694-0044，M100-0031，M100-0139，M100-1668和SA87-0511。
尽管已描述了本发明的优选实施例，但本领域内的技术人员一旦得知了基本创造性概念，则可对这些实施例作出另外的变更和修改。所以，所附权利要求意欲解释为包括优选实施例以及落入本发明范围的所有变更和修改。
显然，本领域的技术人员可以对本发明进行各种改动和变型而不脱离本发明的精神和范围。这样，倘若本发明的这些修改和变型属于本发明权利要求及其等同技术的范围之内，则本发明也意图包含这些改动和变型在内。
Claims (4)
1.小分子抑制剂在制备通过METTL3治疗干预相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述小分子抑制剂的化学结构式包括以下63个中的任一个或几个：
2.根据权利要求1所述的小分子抑制剂在制备通过METTL3治疗干预相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述小分子抑制剂的化学结构式包括以下17个中的任一个或几个：
上述17个小分子抑制剂能够抑制METTL3使得m6A修饰水平降到50％以下。
3.根据权利要求2所述的小分子抑制剂在制备通过METTL3治疗干预相关疾病药物中的应用，其特征在于，17个所述小分子抑制剂的浓度均为10μM以上。
4.根据权利要求3所述的小分子抑制剂在制备通过METTL3治疗干预相关疾病药物中的应用，其特征在于，所述METTL3为m6A甲基化酶复合物的核心亚基。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| PB01 | Publication | ||
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| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
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| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication | ||
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Application publication date: 20220708 |