CN114057742A - 一种用于修复角膜损伤的mettl3抑制剂及其药物应用 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂及其药物应用，该METTL3抑制剂是通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体和非对映异构体，或其混合物或其可药用的盐。本发明METTL3抑制剂用于修复角膜损伤。本发明提供一种能够抑制METTL3蛋白活性从而起到修复角膜损伤的小分子化合物及其药物应用，具体为以METTL3蛋白结构为基础的有机小分子及相关药物的应用。本发明公开的化合物是一种有效的METTL3抑制剂，该化合物能够很好的抑制m6A修饰的生成。通过本发明中的实验可以得出，本发明中公开的化合物可以通过抑制METTL3蛋白质从而起到很好的角膜修复效果。
Description
技术领域
本发明属于小分子药物技术领域，具体的说是涉及一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂及其药物应用。
背景技术
N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)是信使RNA(mRNA)最常见和最丰富的共价修饰。甲基转移酶可以对mRNA上的特殊位点进行修饰，合成m6A。在所有mRNA中，大概由0.1％～0.5％是m6A修饰的。细胞实验数据表明，m6A修饰会影响到mRNA生物学的各个方面，主要是mRNA表达、剪切、稳定性、定位和翻译。m6A修饰是组织特异性的，它们在非病变组织如大脑、心脏、肾脏和病变组织和细胞中的发生情况具有显著的易变性。m6A相关蛋白，如FTO、ALKBH5、甲基转移酶3(METTL3)和甲基转移酶14(METTL14)与实体器官癌症、白血病、2型糖尿病、神经精神行为和抑郁症等主要疾病有关。
METTL3是催化RNA m6A修饰的主要酶，但不是唯一一种酶。它作为一种与METTL14和Wilm’s肿瘤相关蛋白(WTAP)的异质三聚体复合物的形式存在。METTL3具有催化活性，它可以将辅助因子腺苷蛋氨酸的1个甲基转移到底物RNA上，METTL14促进底物RNA的结合，WTAP将复合物定位于特定的RNA位点上。目前METTL3已被报道在癌症发展的许多方面发挥着重要的作用。在肺癌细胞系(A549，H1299和H1792)和HeLa细胞中敲低METTL3的表达会使人类肺癌细胞的生长、存活和侵袭收到抑制。在人类膀胱癌中，研究人员观察到METTL3的表达量显著上调。敲低METTL3基因的表达可以显著降低膀胱癌细胞的增殖、侵袭、体外存活和体内致瘤性。
此外，METTL3在控制哺乳动物正常造血和白血病细胞的髓系分化中发挥了重要作用。高表达METTL3会促进来自人脐血的CD34+造血干细胞增值，抑制细胞分化。而敲除METTL3会促进这种细胞分化，抑制细胞增殖。当METTL3缺失时，干扰素刺激基因(ISG)mRNA上的m6A水平的下调会导致该基因的蛋白水平上调。从而抑制病毒的繁殖。因此，METTL3抑制剂可能成为一系列感染性和炎性疾病提供一种新的治疗方法。m6A修饰通过NANOG、SOX2、NR5A2和MYC影响胚胎干细胞和不同组织祖细胞的干细胞的分裂与分化。研究证明敲除METTL3可以促进小鼠角膜的损伤修复。
发明内容
本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂及其药物应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂，该METTL3抑制剂是通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体和非对映异构体，或其混合物或其可药用的盐；
通式(I)为：
通式(I)化合物中的R为杂芳基或杂环基；杂芳基和杂环基任选被选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代。如果通式(I)化合物中的R选自杂环基，则优选杂环基为甲基哌啶或丁基吡咯烷。
本发明中的METTL3抑制剂能够很好的用于修复角膜损伤。
本发明的有益效果是：本发明提供一种能够抑制METTL3蛋白活性从而起到修复角膜损伤的小分子化合物及其药物应用，具体为以METTL3蛋白结构为基础的有机小分子及相关药物的应用。本发明公开的化合物是一种有效的METTL3抑制剂，该化合物能够很好的抑制m6A修饰的生成。通过本发明中的实验可以得出，本发明中公开的化合物可以通过抑制METTL3蛋白质从而起到很好的角膜修复效果。
附图说明
图1是荧光素钠染色评分图；
图2是荧光素钠染色图；
图3是用HE染色的角膜切片图；
图4是本发明实施例1化合物1g的合成方法流程图；
图5是本发明实施例2化合物2b的合成方法流程图；
图6是本发明实施例3化合物3e的合成方法流程图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述。本发明公开的典型化合物包括但不限于实施例1-3中的化合物。
本发明公开了一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂，该METTL3抑制剂是通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体和非对映异构体，或其混合物或其可药用的盐；
通式(I)为：
通式(I)化合物中的R为杂芳基或杂环基；杂芳基和杂环基任选被选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代。如果通式(I)化合物中的R选自杂环基，则优选杂环基为甲基哌啶或丁基吡咯烷。
本发明中的METTL3抑制剂能够很好的用于修复角膜损伤。
实施例1：如图4所示，图4为化合物1g((2R，3R，4S，5S`)-5-((6-氨基-9H-嘌呤基)-3，4-二羟基-N-(4-丁基-(1-吡咯烷)四氢呋喃-2-吡啶酰胺的合成方法。其结构式为：
图4中：1a：2，2-二甲氧基丙烷；1b：腺苷；1c：2’，3’-O-异亚丙基腺苷；1d：2’，3’-O-5‘-羧基-异亚丙基腺苷；1e：5‘-羧基-腺苷；1f：1-(4-氨基丁基)吡咯烷；1g：((2R，3R，4S，5S`)-5-((6-氨基-9H-嘌呤基)-3，4-二羟基-N-(4-丁基-(1-吡咯烷)四氢呋喃-2-吡啶酰胺。
化合物1g的具体合成方法包括如下步骤：
第一步：
2’，3’-O-异亚丙基腺苷1c。
1、将腺苷(0.9mmol)加入无水DMF(6ml)中不断搅拌；
2、将2，2-二甲氧基丙烷(0.6ml，4.5mmol)和甲苯磺酸(0.04g，0.2mmol)加入不断搅拌的步骤2溶液中；
3、在氮气氛下，70摄氏度搅拌上述步骤2的反应物，使其反应8小时；
4、将步骤3反应物进行真空浓缩；
5、将饱和碳酸氢钠水溶液加入到步骤4的浓缩产物中，搅拌6小时；
6、用乙酸乙酯提取步骤5中的有机部分；
7、减压蒸发步骤6中所有的有机部分；
8、将步骤7中剩余的粗渣用硅胶进行净化。
第二步：
2’，3’-O-5‘-羧基-异亚丙基腺苷1d。
1、将化合物1c(2.4mmol)溶解在水，乙腈和四氯化碳的三元溶液中(3∶2∶2，2.6ml)；
2、将高碘酸钠(1g，4.6mmol)和三水合三氯化钌(0.008g)加入步骤1溶液中；
3、在室温下搅拌步骤2混合物3小时；
4、将步骤3混合物进行真空浓缩；
5、将步骤4中剩余的粗渣用硅胶进行净化。
第三步：
腺苷酸-5-羧酸1e。
1、将化合物1d(0.9mmol)溶解于60％的三氟乙酸二氯甲烷溶液(30ml)中，室温搅拌3小时；
2、将步骤1溶液进行真空浓缩；
3、将步骤2中剩余的粗渣用硅胶进行净化。
第四步：
((2R，3R，4S，5S`)-5-((6-氨基-9H-嘌呤基)-3，4-二羟基-N-(4-丁基-(1-吡咯烷)四氢呋喃-2-吡啶酰胺1g。
1、将化合物1e(3.17mmol)溶解到乙醇(150ml)中；
2、将0℃的二氯亚砜(1.15ml)滴加到不断搅拌步骤1溶液(5℃)中，搅拌过夜；
3、使用饱和碳酸氢钠水溶液将步骤2的混合物的pH调节为8；
4、将步骤3的混合物过滤，真空浓缩后得到白色固体，干燥后用无水乙胺(20ml)重新溶解，-20℃，3小时，室温过夜；
5、用无水乙醇稀释步骤4反应混合物，过滤沉淀产物，用无水乙醚洗涤固体，即得1g。
实施例2：如图5所示，图5为化合物2b(2R，3R，4S，5S`)-5-((6-氨基-9H-嘌呤基)-3，4-二羟基-N-(1-氨基-4)四氢呋喃-2-吡啶酰胺的合成方法。其结构式为：
化合物2b的具体合成方法包括如下步骤：
1、将EDC(11.1mg，0.057mmol)添加到化合物1e(8.14mg，0.028mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶(2.11mg，0.034mmol)的吡啶(0.8ml)悬浮液中；
2、将步骤1的混合物在室温下搅拌过夜；
3、蒸发溶剂；
4、使用闪蒸硅胶柱层析法对步骤3残渣进行纯化即得化合物2b(2R，3R，4S，5S`)-5-((6-氨基-9H-嘌呤基)-3，4-二羟基-N-(1-氨基-4)四氢呋喃-2-吡啶酰胺。
实施例3：如图6所示，图6为化合物3e N-(3-((2R，3R，4S，5S`)-5-((6-氨基-9H-嘌呤基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-甲酰胺基)丙基)吡啶酰胺的合成方法。其结构式为：
化合物3e的具体合成方法包括如下步骤：
第一步：合成化合物叔丁基(3-((3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤基))-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺基)丙基)氨基甲酸酯3b。
1、将EDC(11.1mg，0.057mmol)添加到化合物1d(8.14mg，0.028mmol)和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.11mg，0.034mmol)的吡啶(0.8ml)悬浮液中；
2、将步骤1的混合物在室温下搅拌过夜；
3、蒸发溶剂；
4、使用闪蒸硅胶柱层析法对步骤3残渣进行纯化即得化合物3b。
第二步：合成化合物(2S，3S，4R，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤基)-N-(3-氨丙基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-甲酰胺3c。
1、将盐酸添加到化合物3b的甲醇溶液中，55℃反应24小时；
2、蒸发步骤1的溶剂；
3、使用硅胶净化步骤2的残渣，即得3c。
第三步：
1、将EDC(14.1mg，0.059mmol)添加到化合物3c(8.14mg，0.028mmol)和吡啶甲酸(4.31mg，0.052mmol)的吡啶(0.8ml)悬浮液中；
2、将步骤1的混合物在室温下搅拌过夜；
3、蒸发溶剂；
4、使用闪蒸硅胶柱层析法对步骤3残渣进行纯化即得化合物3e。
测试例：生物学评价。
测试例1：本发明公开的化合物对METTL3酶的抑制效应。
以下方法用来测定本公开化合物对ATR酶的抑制效应。
实验方法简述如下：
实验材料及仪器：METTL3/14复合物(使用杆状病毒表达系统中his标记的全长METTL3与flag标记的METTL14共表达的酶)；RNA底物(5′P-UACACUCGAUCUGGACUAAAGCUGCUC-3′)；384孔板(Thermo Scientific，267462)；TrisCl(Sigma，T5941)；DTT(Sigma，10708984001)；Tween-20(Sigma，P1379)；TCA(Sigma，T6399)；DMSO(Thermo Scientific，20688)；集成自动进样器/固相萃取系统(安捷伦，RF300)；质谱仪(安捷伦，ABSciex 4000)。
实验步骤：
酶促反应在室温下的384孔板中进行，最终反应体系的体积为20L，含20mMTrisCl，1mM DTT，0.01％Tween-20。将最终浓度为5nM的METTL3/14复合物与不同浓度的反应体系共孵育10min，然后加入最终浓度为0.2μM的RNA底物与最终浓度为0.5μM的化合物。其中内标为仅添加同等最终浓度的DMSO。在室温下孵育60min，加入40μL 7.5％的TCA终止没出反应，封板，离心，4℃保存至分析。
使用安捷伦RF300集成进样器/固相萃取系统与ABSciex 4000质谱仪耦合，对S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)进行定量分析，并根据两个内标信号的比例进行归一化。
实验数据：本公开化合物对METTL3的抑制活性可通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1、公开化合物对METTL3酶抑制的IC50值。
结论：本公开化合物对METTL3酶的抑制活性较好。
测试例2：角膜荧光素染色评估实验。
以下方法用来测定本公开化合物对角膜修复能力，实验方法简述如下：
实验材料及仪器：健康野生型小鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司供应)；三溴乙醇(14μL/g)；盐酸丙美卡因滴眼液；氢氧化钠溶液(1M)；红霉素眼膏；荧光素钠。
实验步骤：
碱烧伤模型：
小鼠腹腔注射三溴乙醇进行全身麻醉，向小鼠眼中滴入盐酸丙美卡因滴眼液用于眼球局麻，用棉签从小鼠结膜囊中清楚多余的液体。10分钟后，将小鼠在试验台上以仰卧位放置。取直径2mm的圆形滤纸片浸入氢氧化钠溶液中，10秒后用眼科镊取出，擦去多余的液体。将浸有氢氧化钠溶液的滤纸放置于小鼠角膜中央15秒，随后取出滤纸，用生理盐水冲洗眼睛10分钟。冲洗完成后，将红霉素软膏涂抹于小鼠眼内。将小鼠双眼均做以上操作，随后左眼每天滴加生理盐水，右眼每日天滴加本公开化合物。
角膜荧光素染色评估：
将10μL荧光素钠滴于小鼠角膜中央，使荧光素钠进去角膜损伤部位。轻微按摩小鼠眼球，以保证荧光素钠完全浸润角膜。使用棉签清除多余的荧光素钠染液。将小鼠置于钴蓝光灯下使用解剖显微镜进行观察并拍照。将角膜照片分为4个象限，对每个象限进行单独评分，然后相加得到角膜荧光素钠染色评分。
实验数据：本发明公开的化合物对角膜的修复能力可通过以上的试验进行测定，得分结果如图1、图2和图3所示，由图1至图3中可以得出结论：本发明公开的化合物对角膜修复具有很好的效果。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (4)
1.一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂，其特征在于：所述METTL3抑制剂是通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体和非对映异构体，或其混合物或其可药用的盐；
通式(I)为：
2.根据权利要求1所述的一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂，其特征在于：通式(I)化合物中的R为杂芳基或杂环基；所述杂芳基和杂环基任选被选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代。
3.根据权利要求2所述的一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂，其特征在于：所述的通式(I)化合物中的R选自杂环基，杂环基为甲基哌啶或丁基吡咯烷。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂的药物应用，其特征在于：所述METTL3抑制剂用于修复角膜损伤。
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| JP2013010695A (ja) * | 2011-06-28 | 2013-01-17 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 角結膜障害の治療又は予防剤 |
-
2021
- 2021-11-03 CN CN202111331473.6A patent/CN114057742A/zh active Pending
Patent Citations (2)
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