CN114057742A - 一种用于修复角膜损伤的mettl3抑制剂及其药物应用 - Google Patents
一种用于修复角膜损伤的mettl3抑制剂及其药物应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114057742A CN114057742A CN202111331473.6A CN202111331473A CN114057742A CN 114057742 A CN114057742 A CN 114057742A CN 202111331473 A CN202111331473 A CN 202111331473A CN 114057742 A CN114057742 A CN 114057742A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- mettl3
- inhibitor
- compound
- corneal injury
- repairing
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 101000967135 Homo sapiens N6-adenosine-methyltransferase catalytic subunit Proteins 0.000 title claims abstract description 46
- 102100040619 N6-adenosine-methyltransferase catalytic subunit Human genes 0.000 title claims abstract description 42
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 22
- 208000028006 Corneal injury Diseases 0.000 title claims abstract description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 6
- JSHASCFKOSDFHY-UHFFFAOYSA-N 1-butylpyrrolidine Chemical compound CCCCN1CCCC1 JSHASCFKOSDFHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidine Chemical compound CN1CCCCC1 PAMIQIKDUOTOBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 3
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000002367 halogens Chemical group 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 3
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 3
- -1 small molecule compound Chemical class 0.000 abstract description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 9
- 238000012986 modification Methods 0.000 abstract description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 abstract description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N pristane Chemical compound CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C XOJVVFBFDXDTEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 13
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 8
- GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N fluorescein Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 GNBHRKFJIUUOQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 6
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 5
- 229940020947 fluorescein sodium Drugs 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 4
- 101001013582 Homo sapiens N6-adenosine-methyltransferase non-catalytic subunit Proteins 0.000 description 4
- 102100031578 N6-adenosine-methyltransferase non-catalytic subunit Human genes 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 4
- SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N aloxistatin Chemical compound CCOC(=O)[C@H]1O[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCCC(C)C SRVFFFJZQVENJC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108060004795 Methyltransferase Proteins 0.000 description 3
- 102000016397 Methyltransferase Human genes 0.000 description 3
- HBJZPGVUPZBVMX-UHFFFAOYSA-N O1CCCC1.N1=C(C=CC=C1)C(=O)N Chemical compound O1CCCC1.N1=C(C=CC=C1)C(=O)N HBJZPGVUPZBVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 3
- 229960002143 fluorescein Drugs 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000002893 slag Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Natural products C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M (e,3r,5s)-7-[4-(4-fluorophenyl)-1,2-di(propan-2-yl)pyrrol-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)N1C(C(C)C)=C(\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)C(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 JNPGUXGVLNJQSQ-BGGMYYEUSA-M 0.000 description 2
- HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 2,2-dimethoxypropane Chemical compound COC(C)(C)OC HEWZVZIVELJPQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 2-(3-amino-4-propoxybenzoyl)oxyethyl-diethylazanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCCOC1=CC=C(C(=O)OCC[NH+](CC)CC)C=C1N BFUUJUGQJUTPAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 5-fluoro-2-[[(1s)-1-(5-fluoropyridin-2-yl)ethyl]amino]-6-[(5-methyl-1h-pyrazol-3-yl)amino]pyridine-3-carbonitrile Chemical compound N([C@@H](C)C=1N=CC(F)=CC=1)C(C(=CC=1F)C#N)=NC=1NC=1C=C(C)NN=1 HIHOEGPXVVKJPP-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000002126 C01EB10 - Adenosine Substances 0.000 description 2
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 2
- QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N Ethylamine Chemical compound CCN QUSNBJAOOMFDIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N N(6)-methyladenosine Chemical compound C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O VQAYFKKCNSOZKM-IOSLPCCCSA-N 0.000 description 2
- VQAYFKKCNSOZKM-UHFFFAOYSA-N NSC 29409 Natural products C1=NC=2C(NC)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O VQAYFKKCNSOZKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 2
- ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N S-Adenosylhomocysteine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CSCC[C@H](N)C(O)=O)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 ZJUKTBDSGOFHSH-WFMPWKQPSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- LCCLUOXEZAHUNS-WOUKDFQISA-N [(3ar,4r,6r,6ar)-4-(6-aminopurin-9-yl)-2,2-dimethyl-3a,4,6,6a-tetrahydrofuro[3,4-d][1,3]dioxol-6-yl]methanol Chemical compound C1=NC2=C(N)N=CN=C2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H]2OC(C)(C)O[C@H]21 LCCLUOXEZAHUNS-WOUKDFQISA-N 0.000 description 2
- 229960005305 adenosine Drugs 0.000 description 2
- 210000005252 bulbus oculi Anatomy 0.000 description 2
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L disodium;2-(3-oxido-6-oxoxanthen-9-yl)benzoate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=CC(=O)C=C2OC2=CC([O-])=CC=C21 NJDNXYGOVLYJHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 2
- JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N lifitegrast Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(C[C@H](NC(=O)C=2C(=C3CCN(CC3=CC=2Cl)C(=O)C=2C=C3OC=CC3=CC=2)Cl)C(O)=O)=C1 JFOZKMSJYSPYLN-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 238000002414 normal-phase solid-phase extraction Methods 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N picolinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=N1 SIOXPEMLGUPBBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 229960001371 proparacaine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M sodium periodate Chemical compound [Na+].[O-]I(=O)(=O)=O JQWHASGSAFIOCM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N tribromoethanol Chemical compound OCC(Br)(Br)Br YFDSDPIBEUFTMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950004616 tribromoethanol Drugs 0.000 description 2
- 230000003827 upregulation Effects 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N (3R,4S,5R,6R)-6-(hydroxymethyl)-4-(8-quinolin-6-yloxyoctoxy)oxane-2,3,5-triol Chemical compound OC[C@@H]1[C@H]([C@@H]([C@H](C(O1)O)O)OCCCCCCCCOC=1C=C2C=CC=NC2=CC=1)O PHDIJLFSKNMCMI-ITGJKDDRSA-N 0.000 description 1
- ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-amine Chemical compound CN1CCC(N)CC1 ALOCUZOKRULSAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LSDYCEIPEBJKPT-UHFFFAOYSA-N 4-pyrrolidin-1-ylbutan-1-amine Chemical compound NCCCCN1CCCC1 LSDYCEIPEBJKPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IBYWUFHJUDTSOC-SOVPELCUSA-N 9-riburonosyladenine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H]1O IBYWUFHJUDTSOC-SOVPELCUSA-N 0.000 description 1
- 102100030461 Alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase FTO Human genes 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031573 Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Human genes 0.000 description 1
- 101001062620 Homo sapiens Alpha-ketoglutarate-dependent dioxygenase FTO Proteins 0.000 description 1
- 101000777663 Homo sapiens Hematopoietic progenitor cell antigen CD34 Proteins 0.000 description 1
- 101000959153 Homo sapiens RNA demethylase ALKBH5 Proteins 0.000 description 1
- 101000687905 Homo sapiens Transcription factor SOX-2 Proteins 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102100039083 RNA demethylase ALKBH5 Human genes 0.000 description 1
- MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N S-adenosyl-L-methioninate Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C[S+](CC[C@H](N)C([O-])=O)C)O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1 MEFKEPWMEQBLKI-AIRLBKTGSA-N 0.000 description 1
- 102100024270 Transcription factor SOX-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 208000008383 Wilms tumor Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000000683 abdominal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 229960001570 ademetionine Drugs 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 238000012925 biological evaluation Methods 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N butyl 2-[(6aR,9R,10aR)-1-hydroxy-9-(hydroxymethyl)-6,6-dimethyl-6a,7,8,9,10,10a-hexahydrobenzo[c]chromen-3-yl]-2-methylpropanoate Chemical compound C(CCC)OC(C(C)(C)C1=CC(=C2[C@H]3[C@H](C(OC2=C1)(C)C)CC[C@H](C3)CO)O)=O OSVHLUXLWQLPIY-KBAYOESNSA-N 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229910017052 cobalt Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010941 cobalt Substances 0.000 description 1
- GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N cobalt atom Chemical compound [Co] GUTLYIVDDKVIGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 230000003828 downregulation Effects 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 210000001671 embryonic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 238000002695 general anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 230000003394 haemopoietic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 210000003958 hematopoietic stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002690 local anesthesia Methods 0.000 description 1
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N picolinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=N1 IBBMAWULFFBRKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081066 picolinic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M sodium;hydrogen carbonate;hydrate Chemical class [OH-].[Na+].OC(O)=O XHFLOLLMZOTPSM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-aminopropyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCCN POHWAQLZBIMPRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000013519 translation Methods 0.000 description 1
- ZTWIEIFKPFJRLV-UHFFFAOYSA-K trichlororuthenium;trihydrate Chemical compound O.O.O.Cl[Ru](Cl)Cl ZTWIEIFKPFJRLV-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
- C07D473/26—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with an oxygen, sulphur, or nitrogen atom directly attached in position 2 or 6, but not in both
- C07D473/32—Nitrogen atom
- C07D473/34—Nitrogen atom attached in position 6, e.g. adenine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
- A61P27/02—Ophthalmic agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Ophthalmology & Optometry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂及其药物应用，该METTL3抑制剂是通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体和非对映异构体，或其混合物或其可药用的盐。本发明METTL3抑制剂用于修复角膜损伤。本发明提供一种能够抑制METTL3蛋白活性从而起到修复角膜损伤的小分子化合物及其药物应用，具体为以METTL3蛋白结构为基础的有机小分子及相关药物的应用。本发明公开的化合物是一种有效的METTL3抑制剂，该化合物能够很好的抑制m6A修饰的生成。通过本发明中的实验可以得出，本发明中公开的化合物可以通过抑制METTL3蛋白质从而起到很好的角膜修复效果。
Description
技术领域
本发明属于小分子药物技术领域，具体的说是涉及一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂及其药物应用。
背景技术
N6-甲基腺苷(N6-methyladenosine，m6A)是信使RNA(mRNA)最常见和最丰富的共价修饰。甲基转移酶可以对mRNA上的特殊位点进行修饰，合成m6A。在所有mRNA中，大概由0.1％～0.5％是m6A修饰的。细胞实验数据表明，m6A修饰会影响到mRNA生物学的各个方面，主要是mRNA表达、剪切、稳定性、定位和翻译。m6A修饰是组织特异性的，它们在非病变组织如大脑、心脏、肾脏和病变组织和细胞中的发生情况具有显著的易变性。m6A相关蛋白，如FTO、ALKBH5、甲基转移酶3(METTL3)和甲基转移酶14(METTL14)与实体器官癌症、白血病、2型糖尿病、神经精神行为和抑郁症等主要疾病有关。
METTL3是催化RNA m6A修饰的主要酶，但不是唯一一种酶。它作为一种与METTL14和Wilm’s肿瘤相关蛋白(WTAP)的异质三聚体复合物的形式存在。METTL3具有催化活性，它可以将辅助因子腺苷蛋氨酸的1个甲基转移到底物RNA上，METTL14促进底物RNA的结合，WTAP将复合物定位于特定的RNA位点上。目前METTL3已被报道在癌症发展的许多方面发挥着重要的作用。在肺癌细胞系(A549，H1299和H1792)和HeLa细胞中敲低METTL3的表达会使人类肺癌细胞的生长、存活和侵袭收到抑制。在人类膀胱癌中，研究人员观察到METTL3的表达量显著上调。敲低METTL3基因的表达可以显著降低膀胱癌细胞的增殖、侵袭、体外存活和体内致瘤性。
此外，METTL3在控制哺乳动物正常造血和白血病细胞的髓系分化中发挥了重要作用。高表达METTL3会促进来自人脐血的CD34+造血干细胞增值，抑制细胞分化。而敲除METTL3会促进这种细胞分化，抑制细胞增殖。当METTL3缺失时，干扰素刺激基因(ISG)mRNA上的m6A水平的下调会导致该基因的蛋白水平上调。从而抑制病毒的繁殖。因此，METTL3抑制剂可能成为一系列感染性和炎性疾病提供一种新的治疗方法。m6A修饰通过NANOG、SOX2、NR5A2和MYC影响胚胎干细胞和不同组织祖细胞的干细胞的分裂与分化。研究证明敲除METTL3可以促进小鼠角膜的损伤修复。
发明内容
本发明为了克服现有技术存在的不足，提供一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂及其药物应用。
本发明是通过以下技术方案实现的：本发明公开了一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂，该METTL3抑制剂是通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体和非对映异构体，或其混合物或其可药用的盐；
通式(I)为：
通式(I)化合物中的R为杂芳基或杂环基；杂芳基和杂环基任选被选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代。如果通式(I)化合物中的R选自杂环基，则优选杂环基为甲基哌啶或丁基吡咯烷。
本发明中的METTL3抑制剂能够很好的用于修复角膜损伤。
本发明的有益效果是：本发明提供一种能够抑制METTL3蛋白活性从而起到修复角膜损伤的小分子化合物及其药物应用，具体为以METTL3蛋白结构为基础的有机小分子及相关药物的应用。本发明公开的化合物是一种有效的METTL3抑制剂，该化合物能够很好的抑制m6A修饰的生成。通过本发明中的实验可以得出，本发明中公开的化合物可以通过抑制METTL3蛋白质从而起到很好的角膜修复效果。
附图说明
图1是荧光素钠染色评分图；
图2是荧光素钠染色图；
图3是用HE染色的角膜切片图；
图4是本发明实施例1化合物1g的合成方法流程图；
图5是本发明实施例2化合物2b的合成方法流程图；
图6是本发明实施例3化合物3e的合成方法流程图。
具体实施方式
以下结合附图和具体实施方式对本发明作详细描述。本发明公开的典型化合物包括但不限于实施例1-3中的化合物。
本发明公开了一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂，该METTL3抑制剂是通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体和非对映异构体，或其混合物或其可药用的盐；
通式(I)为：
通式(I)化合物中的R为杂芳基或杂环基；杂芳基和杂环基任选被选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代。如果通式(I)化合物中的R选自杂环基，则优选杂环基为甲基哌啶或丁基吡咯烷。
本发明中的METTL3抑制剂能够很好的用于修复角膜损伤。
实施例1：如图4所示，图4为化合物1g((2R，3R，4S，5S`)-5-((6-氨基-9H-嘌呤基)-3，4-二羟基-N-(4-丁基-(1-吡咯烷)四氢呋喃-2-吡啶酰胺的合成方法。其结构式为：
图4中：1a：2，2-二甲氧基丙烷；1b：腺苷；1c：2’，3’-O-异亚丙基腺苷；1d：2’，3’-O-5‘-羧基-异亚丙基腺苷；1e：5‘-羧基-腺苷；1f：1-(4-氨基丁基)吡咯烷；1g：((2R，3R，4S，5S`)-5-((6-氨基-9H-嘌呤基)-3，4-二羟基-N-(4-丁基-(1-吡咯烷)四氢呋喃-2-吡啶酰胺。
化合物1g的具体合成方法包括如下步骤：
第一步：
2’，3’-O-异亚丙基腺苷1c。
1、将腺苷(0.9mmol)加入无水DMF(6ml)中不断搅拌；
2、将2，2-二甲氧基丙烷(0.6ml，4.5mmol)和甲苯磺酸(0.04g，0.2mmol)加入不断搅拌的步骤2溶液中；
3、在氮气氛下，70摄氏度搅拌上述步骤2的反应物，使其反应8小时；
4、将步骤3反应物进行真空浓缩；
5、将饱和碳酸氢钠水溶液加入到步骤4的浓缩产物中，搅拌6小时；
6、用乙酸乙酯提取步骤5中的有机部分；
7、减压蒸发步骤6中所有的有机部分；
8、将步骤7中剩余的粗渣用硅胶进行净化。
第二步：
2’，3’-O-5‘-羧基-异亚丙基腺苷1d。
1、将化合物1c(2.4mmol)溶解在水，乙腈和四氯化碳的三元溶液中(3∶2∶2，2.6ml)；
2、将高碘酸钠(1g，4.6mmol)和三水合三氯化钌(0.008g)加入步骤1溶液中；
3、在室温下搅拌步骤2混合物3小时；
4、将步骤3混合物进行真空浓缩；
5、将步骤4中剩余的粗渣用硅胶进行净化。
第三步：
腺苷酸-5-羧酸1e。
1、将化合物1d(0.9mmol)溶解于60％的三氟乙酸二氯甲烷溶液(30ml)中，室温搅拌3小时；
2、将步骤1溶液进行真空浓缩；
3、将步骤2中剩余的粗渣用硅胶进行净化。
第四步：
((2R，3R，4S，5S`)-5-((6-氨基-9H-嘌呤基)-3，4-二羟基-N-(4-丁基-(1-吡咯烷)四氢呋喃-2-吡啶酰胺1g。
1、将化合物1e(3.17mmol)溶解到乙醇(150ml)中；
2、将0℃的二氯亚砜(1.15ml)滴加到不断搅拌步骤1溶液(5℃)中，搅拌过夜；
3、使用饱和碳酸氢钠水溶液将步骤2的混合物的pH调节为8；
4、将步骤3的混合物过滤，真空浓缩后得到白色固体，干燥后用无水乙胺(20ml)重新溶解，-20℃，3小时，室温过夜；
5、用无水乙醇稀释步骤4反应混合物，过滤沉淀产物，用无水乙醚洗涤固体，即得1g。
实施例2：如图5所示，图5为化合物2b(2R，3R，4S，5S`)-5-((6-氨基-9H-嘌呤基)-3，4-二羟基-N-(1-氨基-4)四氢呋喃-2-吡啶酰胺的合成方法。其结构式为：
化合物2b的具体合成方法包括如下步骤：
1、将EDC(11.1mg，0.057mmol)添加到化合物1e(8.14mg，0.028mmol)和4-氨基-1-甲基哌啶(2.11mg，0.034mmol)的吡啶(0.8ml)悬浮液中；
2、将步骤1的混合物在室温下搅拌过夜；
3、蒸发溶剂；
4、使用闪蒸硅胶柱层析法对步骤3残渣进行纯化即得化合物2b(2R，3R，4S，5S`)-5-((6-氨基-9H-嘌呤基)-3，4-二羟基-N-(1-氨基-4)四氢呋喃-2-吡啶酰胺。
实施例3：如图6所示，图6为化合物3e N-(3-((2R，3R，4S，5S`)-5-((6-氨基-9H-嘌呤基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-甲酰胺基)丙基)吡啶酰胺的合成方法。其结构式为：
化合物3e的具体合成方法包括如下步骤：
第一步：合成化合物叔丁基(3-((3aS，4S，6R，6aR)-6-(6-氨基-9H-嘌呤基))-2，2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1，3]间二氧杂环戊烯-4-甲酰胺基)丙基)氨基甲酸酯3b。
1、将EDC(11.1mg，0.057mmol)添加到化合物1d(8.14mg，0.028mmol)和(3-氨基丙基)氨基甲酸叔丁酯(2.11mg，0.034mmol)的吡啶(0.8ml)悬浮液中；
2、将步骤1的混合物在室温下搅拌过夜；
3、蒸发溶剂；
4、使用闪蒸硅胶柱层析法对步骤3残渣进行纯化即得化合物3b。
第二步：合成化合物(2S，3S，4R，5R)-5-(6-氨基-9H-嘌呤基)-N-(3-氨丙基)-3，4-二羟基四氢呋喃-2-甲酰胺3c。
1、将盐酸添加到化合物3b的甲醇溶液中，55℃反应24小时；
2、蒸发步骤1的溶剂；
3、使用硅胶净化步骤2的残渣，即得3c。
第三步：
1、将EDC(14.1mg，0.059mmol)添加到化合物3c(8.14mg，0.028mmol)和吡啶甲酸(4.31mg，0.052mmol)的吡啶(0.8ml)悬浮液中；
2、将步骤1的混合物在室温下搅拌过夜；
3、蒸发溶剂；
4、使用闪蒸硅胶柱层析法对步骤3残渣进行纯化即得化合物3e。
测试例：生物学评价。
测试例1：本发明公开的化合物对METTL3酶的抑制效应。
以下方法用来测定本公开化合物对ATR酶的抑制效应。
实验方法简述如下：
实验材料及仪器：METTL3/14复合物(使用杆状病毒表达系统中his标记的全长METTL3与flag标记的METTL14共表达的酶)；RNA底物(5′P-UACACUCGAUCUGGACUAAAGCUGCUC-3′)；384孔板(Thermo Scientific，267462)；TrisCl(Sigma，T5941)；DTT(Sigma，10708984001)；Tween-20(Sigma，P1379)；TCA(Sigma，T6399)；DMSO(Thermo Scientific，20688)；集成自动进样器/固相萃取系统(安捷伦，RF300)；质谱仪(安捷伦，ABSciex 4000)。
实验步骤：
酶促反应在室温下的384孔板中进行，最终反应体系的体积为20L，含20mMTrisCl，1mM DTT，0.01％Tween-20。将最终浓度为5nM的METTL3/14复合物与不同浓度的反应体系共孵育10min，然后加入最终浓度为0.2μM的RNA底物与最终浓度为0.5μM的化合物。其中内标为仅添加同等最终浓度的DMSO。在室温下孵育60min，加入40μL 7.5％的TCA终止没出反应，封板，离心，4℃保存至分析。
使用安捷伦RF300集成进样器/固相萃取系统与ABSciex 4000质谱仪耦合，对S-腺苷同型半胱氨酸(SAH)进行定量分析，并根据两个内标信号的比例进行归一化。
实验数据：本公开化合物对METTL3的抑制活性可通过以上的试验进行测定，测得的IC50值见表1。
表1、公开化合物对METTL3酶抑制的IC50值。
结论：本公开化合物对METTL3酶的抑制活性较好。
测试例2：角膜荧光素染色评估实验。
以下方法用来测定本公开化合物对角膜修复能力，实验方法简述如下：
实验材料及仪器：健康野生型小鼠(北京维通利华实验动物技术有限公司供应)；三溴乙醇(14μL/g)；盐酸丙美卡因滴眼液；氢氧化钠溶液(1M)；红霉素眼膏；荧光素钠。
实验步骤：
碱烧伤模型：
小鼠腹腔注射三溴乙醇进行全身麻醉，向小鼠眼中滴入盐酸丙美卡因滴眼液用于眼球局麻，用棉签从小鼠结膜囊中清楚多余的液体。10分钟后，将小鼠在试验台上以仰卧位放置。取直径2mm的圆形滤纸片浸入氢氧化钠溶液中，10秒后用眼科镊取出，擦去多余的液体。将浸有氢氧化钠溶液的滤纸放置于小鼠角膜中央15秒，随后取出滤纸，用生理盐水冲洗眼睛10分钟。冲洗完成后，将红霉素软膏涂抹于小鼠眼内。将小鼠双眼均做以上操作，随后左眼每天滴加生理盐水，右眼每日天滴加本公开化合物。
角膜荧光素染色评估：
将10μL荧光素钠滴于小鼠角膜中央，使荧光素钠进去角膜损伤部位。轻微按摩小鼠眼球，以保证荧光素钠完全浸润角膜。使用棉签清除多余的荧光素钠染液。将小鼠置于钴蓝光灯下使用解剖显微镜进行观察并拍照。将角膜照片分为4个象限，对每个象限进行单独评分，然后相加得到角膜荧光素钠染色评分。
实验数据：本发明公开的化合物对角膜的修复能力可通过以上的试验进行测定，得分结果如图1、图2和图3所示，由图1至图3中可以得出结论：本发明公开的化合物对角膜修复具有很好的效果。
最后应当说明的是，以上内容仅用以说明本发明的技术方案，而非对本发明保护范围的限制，本领域的普通技术人员对本发明的技术方案进行的简单修改或者等同替换，均不脱离本发明技术方案的实质和范围。
Claims (4)
1.一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂，其特征在于：所述METTL3抑制剂是通式(I)所示的化合物或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体和非对映异构体，或其混合物或其可药用的盐；
通式(I)为：
2.根据权利要求1所述的一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂，其特征在于：通式(I)化合物中的R为杂芳基或杂环基；所述杂芳基和杂环基任选被选自氢原子、卤素、烷基、烯基、烷氧基、卤代烷基、卤代烷氧基、羟基、羟烷基和氰基中的一个或多个取代基所取代。
3.根据权利要求2所述的一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂，其特征在于：所述的通式(I)化合物中的R选自杂环基，杂环基为甲基哌啶或丁基吡咯烷。
4.根据权利要求1、2或3所述的一种用于修复角膜损伤的METTL3抑制剂的药物应用，其特征在于：所述METTL3抑制剂用于修复角膜损伤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111331473.6A CN114057742A (zh) | 2021-11-03 | 2021-11-03 | 一种用于修复角膜损伤的mettl3抑制剂及其药物应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202111331473.6A CN114057742A (zh) | 2021-11-03 | 2021-11-03 | 一种用于修复角膜损伤的mettl3抑制剂及其药物应用 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114057742A true CN114057742A (zh) | 2022-02-18 |
Family
ID=80274909
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202111331473.6A Pending CN114057742A (zh) | 2021-11-03 | 2021-11-03 | 一种用于修复角膜损伤的mettl3抑制剂及其药物应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN114057742A (zh) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114712510A (zh) * | 2022-04-08 | 2022-07-08 | 中国人民解放军空军军医大学 | 小分子抑制剂在制备通过mettl3治疗干预相关疾病药物中的应用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006011130A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Adenosine a3 receptor agonists for the treatment of dry eye disorders including sjogren’s syndrome |
| JP2013010695A (ja) * | 2011-06-28 | 2013-01-17 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 角結膜障害の治療又は予防剤 |
-
2021
- 2021-11-03 CN CN202111331473.6A patent/CN114057742A/zh active Pending
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006011130A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Can-Fite Biopharma Ltd. | Adenosine a3 receptor agonists for the treatment of dry eye disorders including sjogren’s syndrome |
| JP2013010695A (ja) * | 2011-06-28 | 2013-01-17 | Santen Pharmaceut Co Ltd | 角結膜障害の治療又は予防剤 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| RAJIVK. BEDI等: "《Small-molecule inhibitors of METTL3, the major human epitranscriptomic writer》", 《CHEMMEDCHEM》, vol. 15, no. 9, pages 744 - 748 * |
| YARONG DAI等: "《METTL3-mediated m6 A RNA modification regulates corneal injury repair》", 《STEM CELLS INTERNATIONAL》, vol. 2021, pages 5512153 * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN114712510A (zh) * | 2022-04-08 | 2022-07-08 | 中国人民解放军空军军医大学 | 小分子抑制剂在制备通过mettl3治疗干预相关疾病药物中的应用 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104837825B (zh) | 鲁顿酪氨酸激酶抑制剂 | |
| RU2457210C2 (ru) | Новые соединения миметики обратного поворота и их применение | |
| CA2921208C (en) | Fused pyrimidine compound or salt thereof | |
| US7449477B2 (en) | 7-phenyl-isoquinoline-5-sulfonylamino derivatives as inhibitors of akt (protein kinase B) | |
| EP3626699A1 (en) | Ssao inhibitor | |
| WO2022021841A1 (zh) | 一种新型冠状病毒主蛋白酶的抑制剂及其制备方法和用途 | |
| US20030176699A1 (en) | Purine inhibitors of protein kinases, G proteins and polymerases | |
| ES2648094T3 (es) | Inhibidores de PI3 cinasa delta y gamma selectivos duales | |
| FR2926556A1 (fr) | Derives de carboxamides n-azabicycliques, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| EP1939199A1 (en) | Novel adenine compound | |
| JP2009519330A (ja) | １’−アザ−ｌ−ヌクレオシドのデアザプリンアナログ | |
| WO2004096806A1 (ja) | 縮合イミダゾール誘導体 | |
| CN103687866A (zh) | 用于治疗病毒性感染的嘌呤单磷酸酯前药 | |
| NL8202626A (nl) | Derivaten van 9-(2-hydroxyethoxymethyl)guanine. | |
| KR20070094833A (ko) | Ｎ-(헤테로아릴)-１ｈ-인돌-2-카르복스아미드 유도체 및바닐로이드 ｔｒｐｖ１ 수용체 리간드로서의 그의 용도 | |
| CA2563502A1 (en) | Novel water-soluble prodrug | |
| US20210040066A1 (en) | Tetrahydroisoquinoline compound, preparation method therefor, pharmaceutical composition containing same, and use thereof | |
| US5889003A (en) | Flavone compounds | |
| CN109134463B (zh) | β-咔啉类5型磷酸二酯酶抑制剂及其制备方法和用途 | |
| CN114685488A (zh) | 作为sos1抑制剂的化合物及其应用 | |
| JP2023548335A (ja) | Ｃｄｋ９活性を調節するための化合物および方法 | |
| CN114057742A (zh) | 一种用于修复角膜损伤的mettl3抑制剂及其药物应用 | |
| Fernandes et al. | Discovery of highly potent and selective antiparasitic new oxadiazole and hydroxy-oxindole small molecule hybrids | |
| CN112047993A (zh) | 一种α-葡萄糖苷酶抑制剂及其用途 | |
| CN117362323A (zh) | 一类prmt5抑制剂及其用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |