CN114699922B - 径向路径过滤器元件及使用其的系统和方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及径向路径过滤器元件及使用其的系统和方法。本发明提供一种具有径向渗透物排放路径(550)的过滤器元件(500)。该过滤器元件通常包括闭合膜结构(510)，该闭合膜结构在往复顺时针和逆时针方向上围绕芯部(530)包裹，从而形成围绕该芯部的半圆形折叠的膜。该半圆形折叠的膜具有由间隙分隔开的相对定位的顶端(560)。该闭合膜结构(510)的内部限定进料通道，并且该闭合膜结构的外部限定至少一个渗透物通道(522)。径向渗透物排放路径(550)延伸穿过该半圆形折叠的膜的顶端之间的间隙。还提供了包括含有径向渗透物排放路径的过滤器元件的系统和使用这些过滤器元件的方法。
Description
本申请是申请号为201780031141.1、申请日为2017年5月26日、发明名称为“径向路径过滤器元件及使用其的系统和方法”的中国专利申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及径向路径过滤器元件及使用其的系统和方法。
背景技术
生物制药制造系统通常包括切向流过滤(TFF)装置，以提供治疗性蛋白质的快速且温和的浓缩和渗滤。常见的TFF装置形式包括中空纤维、管状、平板和螺旋缠绕形式，如Zeman和Zydney的文献所示：Microfiltration and Ultrafiltration Principles andPractices,Chapter 6,1996[微滤和超滤原理与实践,第6章,1996]。常规螺旋形TFF装置包含一个或多个矩形渗透膜包膜，矩形渗透膜包膜的开口端始于穿孔的渗透物排放管，并且自由端连续缠绕在渗透物排放管的周围以形成近似圆形的螺旋缠绕元件。
发明内容
本发明的过滤器元件包括径向排放路径，与常规螺旋缠绕式过滤器元件相比，该径向排放路径提供了缩短的渗透物通道长度。缩短的渗透物排放路径可以使得更容易从过滤器去除渗透物，从而允许更低的操作压力。
因此，在一个实施例中，本发明涉及一种过滤器元件，该过滤器元件包括闭合膜结构，该闭合膜结构在往复顺时针和逆时针方向上围绕芯部包裹，从而形成围绕该芯部的半圆形折叠的膜。该半圆形折叠的膜具有由间隙间隔开的相对定位的顶端，该间隙限定径向渗透物排放路径。该闭合膜结构具有限定至少一个进料通道的内部部分以及限定至少一个渗透物通道的外部部分。
在另一个实施例中，本发明涉及一种切向流过滤(TFF)系统，该切向流过滤系统包括具有径向渗透物排放路径的过滤器元件。
在又一个实施例中，本发明涉及一种创建过滤器元件的方法，该方法包括通过使闭合膜结构打褶来形成一叠折叠的膜，并且围绕芯部包裹该叠折叠的膜，使得该叠折叠的膜围绕该芯部形成半圆形折叠的膜。该半圆形折叠的膜具有相对定位的顶端，使得提供间隙，该间隙形成径向渗透物排放路径。该方法还包括提供由该闭合膜结构的内部部分形成的至少一个进料通道。
在另外的实施例中，本发明提供一种过滤液体进料的方法，该方法包括提供具有径向渗透物排放路径的过滤器元件，并将液体进料引入到该过滤器元件的至少一个进料通道中。该液体进料行进通过由该闭合膜结构限定的流动路径，并在液体进料穿过该过滤器元件时分离成渗透物和渗余物。该渗透物到达该径向渗透物排放路径，从而过滤该液体进料。
附图说明
根据以下对如在附图中所展示的本发明示例性实施例的更具体描述，上述内容将是显而易见的，在附图中，贯穿这些不同视图的相同附图标记是指相同的部分。这些图不一定是按比例绘制的，而是着重展示本发明的实施例。
图1是常规螺旋缠绕式过滤器元件(现有技术)的截面视图。
图2A是展示常规单叶螺旋缠绕式过滤器元件(现有技术)的组装的示意图。
图2B是经组装的单叶螺旋缠绕式过滤器元件(现有技术)的示意图。
图2C是展示多叶螺旋缠绕式过滤器元件(现有技术)的组装的示意图。
图2D是经组装的多叶螺旋缠绕式过滤器元件(现有技术)的示意图。
图3是螺旋缠绕式过滤器元件(现有技术)的端部的正视图。
图4是具有34英寸渗透物通道长度的常规螺旋缠绕式过滤器元件以及具有更长的68英寸渗透物通道长度的螺旋缠绕式过滤器元件以每小时每平方米通过膜的升数(LMH)的生产率与观测到的跨膜压力(TMP)的关系图。
图5A是展示本发明的示例性过滤器元件的组装的示意图。
图5B是本发明的经组装的径向路径过滤器元件的实例的示意图。
图5C是与图5A和图5B的过滤器元件一起使用的闭合膜结构的实例的示意图。
图5D是与图5A和图5B的过滤器元件一起使用的替代的示例性闭合膜结构的示意图。
图5E是与图5A和图5B的过滤器元件一起使用的折叠的闭合膜结构和渗透物筛网的实例的示意图。
图5F是包括径向路径支撑件的径向路径过滤器元件的实例的示意图。
图6是本发明的径向路径过滤器元件的实例的端部的正视图。
图7是本发明的经部分组装的径向路径过滤器元件的实例的正视图。
图8是图6的示例性径向路径过滤器元件在胶合和切割之后的正视图。
图9是图7和图8的经组装的径向路径过滤器元件的端部的正视图。
图10是示例性切向流过滤(TFF)系统的图示。
具体实施方式
定义
除非另外限定，否则本文中所使用的所有的技术的和科学的术语具有如本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。
除非上下文另有明确指示，否则本文中所使用的单数形式“一种(a/an)”和“该”包括复数含义。
表述“螺旋缠绕式过滤器元件”是指围绕芯部螺旋缠绕的过滤膜。螺旋缠绕式过滤器元件可以包含在壳体内。
“单叶”螺旋是可以形成有一个连续的进料通道的螺旋缠绕式过滤器元件。单叶螺旋通常由一片膜制成，但可以用多于一片的膜制成，比如，两片或多片串联连接以形成单叶的膜。
“多叶”螺旋是具有多个进料通道的螺旋缠绕式过滤器元件。多叶螺旋通常用多于一片的膜制成，但也可以用一个膜片制成。
表述“闭合膜结构”是指自身折叠并自身连接的膜片(例如，具有密封在一起的端部)，使得该膜片形成限定内部空间的连续结构。闭合膜结构可以是例如由一片膜形成的细长环，膜片的背衬面向外并且膜面向内。闭合膜结构还可以由两个或更多个膜片形成，这些膜片彼此串联连接并且连接以形成连续且闭合的结构。
表述“径向排放路径”是指渗透物沿径向流过的过滤器元件的一部分。径向流动的方向通常从过滤器元件的圆周朝向过滤器元件的芯部向内。然而，径向流动的方向还可以是向外的，流动背离过滤器元件的芯部并且朝向位于过滤器元件的周边处或附近的出口移动。
“跨通道压降”是指在过滤器元件的长度上的进料通道内的压降(例如，psid)。跨通道压降可以通过获得进料通道入口端的压力读数与进料通道出口端的压力读数之间的差值来测量。
“跨膜压降”是垂直于膜表面的压降(例如，psid)。跨膜压降(TMP)可以通过进料压力减去渗透物压力来测量。过滤器模块的观测到的TMP通过进料压力和渗余物压力之和除以二再减去出口渗透物压力来测量。
“通量”是面积归一化的流速。通过测量在一段时间内的给定区域上的液体流量可以获得通量。
“渗透物通量”是渗透物通道中渗透物的面积归一化流速(例如，升/小时/平方米，LMH)。通过将渗透物流速除以TFF装置膜面积来测量渗透物通量。渗透物流速可以用流量计测量，或者通过采集渗透物体积并将体积除以采集时间来测量。
“传质限制通量”是不管跨膜压力而可达到的最大渗透物通量。传质限制通量与传质系数成比例，传质系数通常被描述为溶质扩散系数与进料通道中的流体动力学条件决定的边界层厚度之比。
“交叉流量”是过滤器或一系列过滤器中的进料通道的入口与出口之间的流速。除非另有说明，“交叉流量”是指平均交叉流量。
术语“进料”、“进料样品”和“进料流”是指将溶液引入过滤模块中以进行分离。
术语“分离”通常是指将进料样品分成两股流(渗透物流和渗余物流)的行为。
术语“渗透物”和“渗透物流”是指已渗透通过膜的那部分进料。
术语“渗滤液”、“渗滤缓冲液”和“渗滤液流”是指用于在渗滤过程中将渗透物溶质从进料流中洗出的溶液。
术语“渗余物”是指由膜保留的那部分进料。当提到系统、过滤器元件或过滤器模块时，“渗余物”或“渗余物流”是指离开系统、过滤器元件或过滤器模块的渗余物。
“进料通道”是指过滤组件、模块或元件中的用于进料的导管。
“渗透物通道”是指过滤组件、模块或元件中的用于渗透物的导管。
表述“流动路径”是指包含过滤膜(例如，超滤膜、微滤膜)的通道，被过滤的溶液穿过该过滤膜(例如，以切向流动模式)。流动路径可以具有支持切向流动的任何拓扑结构(例如，直的、盘绕的、以Z字形方式布置)。流动路径可以是开放的(如在由中空纤维膜形成的通道的实例中)、或者具有一个或多个流动障碍物(如在例如由织造或非织造间隔物间隔开的平板膜形成的矩形通道的情况下)。
“TFF组件”、“TFF系统”和“TFF设备”在本文中可互换使用，以指代被配置用于以单程模式和/或再循环模式(例如，全部或部分再循环)操作的切向流过滤系统。
“SPTFF组件”、“SPTFF系统”和“SPTFF设备”在本文中可互换使用，以指代被配置用于以单程TFF模式操作的TFF系统。
“单程模式”和“单程TFF模式”是指TFF系统/组件的操作条件，在该操作条件下，所有或部分渗余物不通过系统进行再循环。
“过滤膜”是指能够用于过滤系统(比如TFF系统)的选择性渗透膜。
术语“超滤膜”和“UF膜”通常被定义为孔径在约1纳米至约100纳米范围内的膜，或者由膜的“截留分子量”交替限定，截留分子量以道尔顿(Daltons)为单位表示，并且缩写为MWCO。在不同实施例中，本发明使用MWCO等级在约1,000道尔顿至1,000,000道尔顿范围内的超滤膜。
术语“微滤膜”和“MF膜”在本文中是指孔径在约0.1微米至约10微米范围内的膜。
术语“多个”是指两个或更多个(例如)单元、元件或模块。
“流体连接”是指通过一个或多个液体导管(比如进料通道、渗余物通道和/或渗透物通道)彼此连接的多个过滤器元件。
“产物”是指通过加工回收的目标物质或化合物。产物的实例包括融合蛋白、抗体和抗体片段、抗体-药物偶联物、白蛋白、血红蛋白、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、凝血因子、生长因子、激素、酶、抗原、酵母、细菌、哺乳动物细胞、昆虫细胞、病毒、病毒样颗粒、胶体、果汁、聚乙烯醇、聚乙二醇、果汁、乳清、葡萄酒和啤酒。
术语“未过滤的进料”是指在与过滤膜接触之前包括任何所关注产物的进料。通常，产物是驻留在进料流中的所关注的生物分子(例如蛋白质)，比如单克隆抗体(mAb)。
“加工”是指过滤(例如，通过TFF)含有所关注产物的进料并随后以浓缩和/或纯化形式回收产物的行为。浓缩产物可以根据产物的尺寸和过滤膜的孔径从渗余物流或渗透物流中的过滤系统(例如，TFF组件)中回收。
下文是对本发明的示例性实施例的描述。
常规过滤器元件(现有技术)
螺旋缠绕式过滤器元件在本领域中通常是已知的，并且可以以单叶和多叶形式生产。图1示出了常规单叶螺旋缠绕式过滤器元件100的实例的截面视图。螺旋缠绕式过滤器元件100包括膜层160、进料通道部件120(例如，进料间隔物)、以及围绕穿孔的中空芯部渗透物收集管140缠绕的渗透物通道部件130(例如，渗透物间隔物)。箭头150表示渗透物的流动方向。过滤器膜层160与进料间隔物120的外表面平面接触。进料间隔物120用作通道几何结构的机械稳定器以及用于减少膜表面附近的极化现象的湍流促进器。渗透物间隔物130为过滤器膜层160提供支撑并维持用于排放渗透物的流动通道。
通常认为螺旋缠绕式过滤器元件易于生产。在图2A和图2B中展示了单叶螺旋缠绕式过滤器元件200的组装。在图2A中，具有长度L的膜叶210以平坦状态示出并且铺设在渗透物间隔物220上。随后将膜叶210和渗透物间隔物220围绕芯部230在例如顺时针方向上缠绕，如图2A中的弯曲箭头所示。过滤器元件200在图2B中以缠绕状态示出，并且通常通过例如胶水沿着外周边受到约束并且被放置在衬垫或壳体240内。膜叶210通常包括折叠的膜片，其中进料间隔物被插设在膜的折叠之间。因此，折叠的膜片限定可以引入进料的进料通道。为简单起见，膜叶210在图2A和图2B中被表示为实线，其内部结构未示出。已经过滤通过膜片的渗透物位于渗透物通道222中，该渗透物通道包含可选的渗透物间隔物220(用图2B中的点划线表示)。渗透物排放路径可以沿着由缠绕的膜叶210形成的螺旋路径在任何地方开始。例如，在起始点224处开始的长渗透物排放路径由图2B的箭头表示。到达起始点224的渗透物在到达芯部230之前行进与膜叶的长度L相当的距离，然后渗透物可以通过芯部离开过滤器元件200。更短的渗透物排放路径(未标记)也是可行的。
图3是如上面参照图2A和图2B所述组装的螺旋缠绕式过滤器元件的端部的正视图。过滤器元件300包括围绕芯部330缠绕的膜叶310。形成膜叶310的膜片314和由膜片314的螺旋层限定的进料通道312是可见的。由渗透物间隔物320保持打开的渗透物通道也是可见的。围绕芯部330包括另外的渗透物间隔物326。过滤器元件300可以位于衬垫或壳体340内。渗透物芯部330可以是例如聚砜管，该聚砜管具有沿渗透物包膜开口端的预期宽度定位的多个小孔，以允许从过滤器元件排出渗透物。
常规多叶螺旋缠绕式过滤器元件通常比单叶形式的过滤器元件生产起来更复杂。图2C和图2D展示了多叶螺旋缠绕式过滤器元件的组装。在图2C中，膜叶1210被显示为位于渗透物间隔物1220之上或之下。膜叶1210具有长度L’，该长度通常会比相同尺寸的过滤器元件的膜叶210(图2A)的长度L短。膜叶1210和渗透物间隔物1220被显示为围绕渗透物芯部1230布置。膜叶1210和可选的渗透物间隔物1220可以例如沿顺时针方向缠绕在芯部1230上，如图2C中的弯曲箭头所示。过滤器元件1200在图2D中以缠绕状态示出，并且类似于过滤器元件200(图2B)，可以沿着外周边受到约束并且被放置在衬垫或壳体1240中。从外周边朝向渗透物芯部1230延伸的若干渗透物通道1222包含在过滤器元件1200内。虽然螺旋缠绕式过滤器元件1200在图2C和图2D中被展示为具有八个膜叶1210和八个渗透物间隔物1220，但是在多叶形式的过滤器元件中可以包含更多或更少的叶1210和间隔物1220。
渗透物排放路径可以沿着渗透物通道1222在任何地方开始。图2D中示出了长渗透物排放路径的实例，该长渗透物排放路径在起始点1224处开始并且由图2D的箭头表示。到达起始点1224的渗透物在到达渗透物芯部1230之前行进大致与膜叶1210的长度L'相当的距离。图2B和图2D展示了多叶形式的螺旋缠绕式过滤器元件的渗透物排放路径通常比相同直径的单叶形式的过滤器元件中的渗透物排放路径短。
螺旋缠绕式过滤器元件通常用于TFF系统，并且单叶螺旋缠绕式过滤器通常优选地用于需要小直径螺旋的应用，例如，具有约2英寸(约50.8mm)直径的螺旋过滤器。通常，直径约1英寸(约25.4mm)至约4英寸(约101.6mm)的螺旋缠绕式过滤器元件的特征在于小直径过滤器元件。多叶形式的过滤器元件通常优选用于需要较大直径螺旋的应用。直径大于约4英寸的螺旋缠绕式过滤器元件的特征在于大直径的过滤器元件。螺旋缠绕式过滤器元件的过滤面积的量由螺旋元件中包括的过滤膜的长度提供。
对于某些应用，需要或期望更大的过滤器元件以提供额外的膜面积。然而，增加螺旋缠绕式过滤器元件中的膜叶的长度也增加了渗透物排放路径的长度，这已经显示出降低过滤器的生产率并且可能使操作条件不实用。图4中示出了将具有34英寸渗透物通道长度的标准单叶螺旋缠绕式过滤器元件与具有68英寸渗透物通道长度的原型单叶螺旋缠绕式过滤器元件进行比较的水试验。以渗透物通量表示并且以每小时每平方米通过膜的滤液升数(LMH)测量的生产率显示出在标准螺旋与原型螺旋之间显著下降。原型过滤器元件的较长的渗透物排放路径增加了对渗透物流动的阻力，因为渗透物穿过较长的通道需要做更多功(即，在一段距离上施加的力)，这导致压降增大。图4展示了压力相关的通量或压力相关的生产率。由于跨膜压力的变化和保留固体的缺乏，渗透物通量沿着膜叶的长度发生变化。
对于涉及例如过滤大分子(例如单克隆抗体)的切向流过滤(TFF)系统，适用压力无关的通量(也被称为传质限制通量)。在这样的系统中，渗余物压力必须大于最大渗透物压力并且必须在实际范围内。渗余物压力的实际范围为约25psi或更低。在螺旋缠绕式过滤器元件中，当膜叶的长度加倍时，渗透物压力通常为四倍或更多。例如，将2英寸直径的螺旋缠绕式膜(约0.2m2)的膜叶长增加到8英寸直径的螺旋缠绕式膜(约4.5m2)的膜叶长需要叶长增加22.5倍，并且导致渗透物压力增加506倍。这种压力是不切实际的并且在过滤过程中造成瓶颈，因为由于渗透物通道中的压力增加，进料不能通过膜过滤。
对于较大直径的螺旋过滤器元件，通常通过结合多个膜叶来避免由增加的渗透物压力造成的瓶颈，每个膜叶具有短的长度，比如图2D中所示的多叶螺旋缠绕式过滤器元件1200。例如，8英寸直径的螺旋过滤器元件可以包括长度为750英寸的单个膜叶，并且具有大约相同量或750英寸的渗透物排放距离。可替代地，8英寸直径的螺旋过滤器元件可以包括三十个膜叶，每个膜叶具有25英寸长度，从而创建约25英寸的较短渗透物排放距离。减轻上述瓶颈的另一种方法包括围绕过滤器元件的芯部使一个或多个膜叶打褶。然而，这种方法涉及更复杂的组装过程，这也更可能导致有缺陷的过滤器元件。
因此，虽然常规单叶螺旋缠绕式过滤器元件被认为易于生产并且通常优选用于小直径过滤器元件(例如，2英寸直径过滤器)足够的应用中，但是对于需要或优选较大过滤器的应用而言，这种过滤器元件由于较长的渗透物通道长度产生滤液流动瓶颈而可能是不合需要的。与常规单叶-过滤器元件相比，多叶和打褶的膜过滤器元件可以提供减少的渗透物通道长度，但是生产起来成本更高且更复杂。因此，需要产生较短的渗透物通道的改进的单叶过滤器元件几何结构，该单叶过滤器元件几何结构可以用于需要或期望较大过滤器元件的应用中，并且可以进一步与采用螺旋缠绕式过滤器元件的现有过滤系统一起使用。
本发明的径向路径过滤器元件
如本文所述，本发明提供了包括径向渗透物排放路径的过滤器元件。本发明的过滤器元件可以由单个膜叶形成，同时创建短的渗透物排放路径，从而避免了常规单叶螺旋膜过滤器发生的瓶颈，并且进一步避免了多叶形式的过滤器元件的复杂组装过程。
示例性径向路径过滤器元件500的组装在图5A和图5B中展示。具有长度LR的膜叶510以平坦状态示出并且铺设在渗透物间隔物520上。在过滤器元件500中包括渗透物间隔物520是可选的。随后将膜叶510和可选的渗透物间隔物520在例如交替的顺时针和逆时针方向上缠绕在芯部530上，如图5A中的弯曲箭头所示。可替代地，可以通过将膜叶510和渗透物间隔物520折叠成一系列层来创建一叠打褶的膜叶510和可选的渗透物间隔物520，如图5E所示并在下文进一步描述。然后可以围绕芯部530包裹这叠打褶的膜叶510和渗透物间隔物520。过滤器元件500在图5B中以缠绕状态示出。如图5B所示，过滤器元件500包括膜叶510的大约三个半圆形折叠570，尽管可以根据膜叶510的长度、过滤器元件500的期望直径和/或膜叶510和可选的渗透物间隔物520的厚度来包括更多或更少的折叠。缠绕的膜叶510具有一系列顶端560，这些顶端由从过滤器元件的外圆周延伸到芯部530的间隙分开，从而形成径向排放路径550(用图5B中的大箭头表示)。过滤器元件500可以布置在衬垫或壳体540内，类似于用于螺旋缠绕式过滤器元件的衬垫和壳体。渗透物芯部530可以是例如具有许多小孔的聚砜管，以允许从过滤器元件排放渗透物。
在一个实施例中，膜叶510是闭合膜结构，如图5C所示。闭合膜结构510包括膜片514，该膜片具有面向封闭结构510的外部的背衬518。膜片514在端部516a和516b处自身密封，因此限定内部部分515。可替代地，闭合膜结构510’可以由整体膜环形成，如图5D所示。闭合膜结构510、510’可以由单个膜片或者由布置成闭环的多个膜片形成。例如，多个膜片可以被串联密封或胶合在一起以形成单个闭合膜结构。闭合膜结构510、510’的内部部分515限定进料通道，并且可以将进料引入到内部部分515中。闭合膜结构510、510’可以包括内部部分515中的可选的进料筛网512。
闭合膜结构510、510’在图5C和图5D中未按比例示出。闭合膜结构510、510’可以是细长的，使得它们可以被折叠成一系列层或打褶，如图5E所示。如图5E所示，渗透物间隔物520在端部528处折叠在闭合膜结构510上并与膜结构510折叠在一起。替代性配置是可行的。例如，若干个渗透物间隔片可以被包括在过滤器元件中，渗透物间隔片在折叠膜结构的一些或所有层之间交错。可替代地，可以在折叠/缠绕之前将一个或多个渗透物间隔片抵靠闭合膜结构的一侧或两侧放置。在过滤器元件500中包含渗透物间隔物是可选的。渗透物通道可以由在闭合膜结构510的背衬518外部的空间形成，而不管是否包括渗透物间隔物。可以包括渗透物间隔物以为缠绕的闭合膜结构510的层提供支撑，并且可以帮助维持用于排放渗透物的流动通道。
返回图5A和图5B，为了简单起见，闭合膜结构510表示为实线，膜叶510的内部结构未示出。已经过滤通过膜片的渗透物位于渗透物通道522中，该渗透物通道包含可选的渗透物间隔物520(用图5B中的虚线和点划线表示)。渗透物排放路径可以沿着由缠绕的膜叶510形成的半圆形路径在任何地方开始，渗透物最终到达缠绕的膜叶510的顶端560处或附近。顶端560之间的间隙创建径向排放路径550(用图5B中的大箭头表示)。在到达顶端560之间的间隙时，渗透物然后可以通过径向排放路径550直接行进到芯部530。在替代性配置中，径向路径中的渗透物可以在背离芯部530并朝向过滤器元件500的外圆周的方向上流动，其中可以在过滤器元件的周边处提供端口连接。
如图5B所示，可选的渗透物间隔物520示出为横跨径向排放路径550延伸，然而其他配置也是可行的。如图5F所示，渗透物间隔物520可以被包括在仅延伸到缠绕的膜叶510的顶端560的过滤器500中。过滤器500可以可选地包括径向路径支撑件580。径向路径支撑件580可以是多孔或中空结构，该结构具有大致三角形形状的或者被配置成适配在形成径向排放路径550的间隙内的其他形状。径向路径支撑件580可以为缠绕的膜叶510的自由端和顶端560对抗进料侧压力提供支撑，同时允许渗透物流入径向排放路径。径向路径支撑件580可以在过滤器元件的长度上延伸。
与常规螺旋缠绕式过滤器元件不同，径向路径过滤器元件500包含若干个缩短的渗透物排放路径，没有一个缩短的渗透物排放路径需要围绕过滤器元件完全旋转。最长的渗透物排放路径可以是缠绕的闭合膜结构的周长加上过滤器元件的半径。例如，径向路径过滤器元件500的最长渗透物排放路径用图5B中的箭头表示，在起始点524处开始。到达起始点524的渗透物在到达径向排放路径550之前围绕单个半圆形路径行进。较短的渗透物排放路径通常在整个元件中发生。
图6是在组装的初始阶段之后的径向路径过滤器元件的端部的正视图，如上面参考图5A至图5C所述。过滤器元件600包括在往复的顺时针和逆时针方向上围绕芯部630缠绕的膜叶610。限定进料通道612的闭合膜结构610是可见的。由闭合膜结构610的外部限定并由渗透物间隔物620保持打开的渗透物通道也是可见的。围绕芯部630包括另外的渗透物间隔物626。如图6所示，过滤器元件600还包括密封剂670，该密封剂维持闭合膜结构610和渗透物间隔物620处于缠绕或折叠状态并密封渗透物通道。
图7展示了径向路径过滤器元件700的初始组装。闭合膜结构710的折叠围绕芯部730放置。进料通道间隔物712被包括在闭合膜结构710的内部部分中。在闭合膜结构的折叠之间包括渗透物间隔物720，并且围绕芯部730包括另外的渗透物间隔物726。
图8展示了径向路径过滤器元件700的进一步组装。闭合膜结构710和渗透物间隔物720、726的端部被切割，使得过滤器元件的端部基本上齐平。为了防止液体进料进入渗透物通道，将密封剂涂覆在过滤器元件700上。
在一个实施例中，径向路径过滤器元件包括涂覆到过滤器元件的第一端和第二端上的密封剂，该密封剂防止进入过滤器元件的进料或离开过滤器元件的渗余物例如通过绕过膜而进入径向渗透物排放路径和至少一个渗透物通道。密封剂在本领域中是已知的，并且本领域技术人员可以选择用于特定螺旋缠绕式过滤器元件的合适密封剂。密封剂可以是例如聚氨酯、环氧树脂、胶水、胶带或热塑性粘合材料。可以在不对其他过滤器元件(比如膜和间隔材料)造成损坏的情况下涂覆密封剂，并且密封剂还可以进行杀菌，例如通过γ辐射或高压灭菌。在一个实施例中，在折叠或缠绕闭合的膜片期间涂覆密封剂，并且密封剂被进一步涂覆在渗透物间隔物720所在的位置。例如，可以用连续包裹的方式在膜片上涂覆约1/4英寸至约2英寸长度的密封剂，按照从过滤器元件的一端所测量的。以连续包裹的方式涂覆密封剂可以连接膜背衬的面向层，并且密封剂可以桥接渗透物筛网。通过阻塞过滤器元件的端部的面以防止胶水进入进料通道，然后将过滤器元件的端部浸入环氧树脂中，可以密封径向排放路径。在浸渍过程中，过滤器元件可以被包含在圆柱形或模具中，以将膜片和可选的渗透物间隔物保持在折叠或缠绕状态。环氧树脂可以例如通过该形式的侧孔在径向路径间隙处被直接涂覆成圆柱形形式。在密封剂固化之后，可以修整过滤器元件的端部以暴露已经填满胶水的进料通道，同时保持渗透物接缝和径向排放路径被密封。过滤器元件中的至少一个进料通道和至少一个渗透物通道可以被彼此隔离。
图9展示了经组装的径向路径过滤器元件700。如图9所示，密封剂被涂覆到所有渗透物通道，包括渗透物排放通道720和径向排放通道750。闭合膜结构710的内部部分715保持未密封并且限定能够接受液体进料的进料通道。径向排放路径750可以可选地包含结构，比如多孔三角形管(例如，图5F的径向路径支撑件580)，以支撑膜折叠，同时不会过度阻碍渗透物流过径向排放路径750。过滤器元件700还包括条带760，该条带提供围绕过滤器元件的周边的密封并且抵靠可以放置过滤器元件的壳体(未示出)。条带760可以是例如围绕过滤器元件700包裹的材料(例如，织造或非织造筛网或间隔材料，或其他织物)的聚氨酯浸渍的条带。
可以用于本文所述的径向路径过滤器元件的过滤膜在本领域中是已知的，并且包括例如超滤膜、微滤膜、反渗透膜和纳滤膜(nanofiltration membrane)。这些膜通常具有非织造背衬材料或微孔膜支撑件。过滤膜可以由例如以下材料形成：再生纤维素、聚芳砜、聚偏二氟乙烯(PVDF)、聚丙烯、聚酯、聚醚砜(PES)、聚乙烯、聚醚砜、聚砜、聚丙烯腈、尼龙、乙烯三氟氯乙烯、聚酰亚胺、聚酰胺、氟化乙丙烯、全氟烷氧基、聚四氟乙烯、聚醚醚酮、聚硫化共二烯(polysynidilenesulfide)和聚碳酸酯。
在一个实施例中，本发明的径向路径过滤器元件包括超滤膜。超滤膜的孔径可以在约1纳米至约100纳米的范围内。超滤膜的具体实例包括膜和膜。膜是非织造聚烯烃背衬上的改性聚醚砜膜，标称截留分子量为30千道尔顿(kilodaltons)。膜是高密度聚乙烯0.6μm微孔基材上的再生纤维素膜，标称截留分子量为30千道尔顿。
在另一个实施例中，径向路径过滤器元件包括微滤膜。微滤膜的孔径可以在约0.1微米至约10微米的范围内。微滤膜的具体实例包括由聚偏二氟乙烯(PVDF)制成的微滤膜，例如，EMD Millipore 0.22微米TFF盒P2GVPPV01或0.65微米Prostak TFF装置PSDVAG021、以及由聚醚砜(PES)制成的微滤膜，例如，在死端PHF筒式过滤器CPGE75TP3中的EMD Millipore 膜。
在一个实施例中，本发明的径向路径过滤器元件包括进料通道内的进料间隔物(或进料筛网)。适用于本发明的进料间隔物或筛网包括本领域已知的那些。这种进料间隔物和筛网可以包括各种材料(例如，聚乙烯、聚丙烯和聚酯)，并且可以具有各种几何结构(例如，方织或斜纹形式的挤出双平面和织造单丝网状聚丙烯)。
在一个实施例中，过滤器元件包括渗透物间隔物。渗透物间隔物可以位于例如至少一个渗透物通道内、或径向渗透物排放路径内、或在两者内。渗透物间隔物或筛网包括本领域已知的那些并且通常在材料和几何结构上类似于进料筛网，除了可以用环氧树脂浸渍的经编双面针织聚酯筛网之外。
可用作进料间隔物和/或渗透物间隔物的筛网的具体实例包括例如a-筛网、b-筛网和c-筛网(筛网，赛发(Sefar)，魁北克，加拿大)。a-筛网是一种织造的200μm(近似)单丝聚丙烯直径纤维网，采用方形斜纹布2对1右手编织，每英寸51股，总标称织造厚度为420μm，开口面积为约36％。b-筛网是一种织造的150μm(近似)单丝聚丙烯纤维网，采用方形斜纹布2对1右手编织，每英寸70股，总标称织造厚度为320μm，开口面积为约34％。c-筛网是一种织造的250μm(近似)单丝聚丙烯直径纤维网，采用方形斜纹布2对1右手编织，每英寸42股，总标称织造厚度为525μm，开口面积为约34％。可用作渗透物筛网的合适的经编筛网(Tricot screen)的特定实例是Hornwood(Lilesville，NC)，料号8324-13，厚度为0.009英寸-0.011英寸，并且具有每英寸58+/-2个横列数、每英寸48+/-2个经向条纹的树脂涂覆的聚酯纤维。这种经编筛网织物是有利的，因为它薄、坚硬，并且内置通道具有低流动阻力，以使渗透物横向穿过织物排放到排放芯部。
本发明的实施例包括在壳体(例如，可重复使用的壳体、一次性壳体)、套管或衬垫中的径向路径过滤器元件。径向路径过滤器元件可以以这样的方式放置在壳体中，使得能够连接到过滤系统(例如，TFF系统)，包含压力并保持进料、渗余物和渗透物流分离。壳体可以是不锈钢、塑料或其他合适的材料，这取决于比如用于预期应用的强度、化学相容性和可提取材料的安全性的考量。多个单独的模块可以在歧管网络中连接在一起。这些歧管通过模块网络提供进料、渗余物和渗透物的平行、串联或混合流动。
本发明的径向路径过滤器元件可以是一次性过滤器元件，使得它们在初次使用后要被丢弃。一次性过滤器特别适用于生物技术行业的应用，因为一次性过滤器不需要清洁、清洁验证和重复使用过滤器性能的验证。此外，一次性径向路径过滤器元件和模块完全消除了交叉污染的可能性，这是制药加工的一个重要方面。
本发明的径向路径过滤器元件的较短的渗透物排放路径提供优于单叶和多叶螺旋缠绕式过滤器的若干优点，特别是在需要较大过滤器元件的应用中。与单叶螺旋缠绕式过滤器元件相比，径向路径过滤器元件的较短的渗透物排放路径降低了恒定通量应用中所需的压力水平，使其更适用于此类应用。本发明的径向路径过滤器元件还为小分子加工提供了更高的生产率，其中压力影响通量，并且在这种应用中可以使用更小、更具成本效益的过滤器。本发明的过滤器元件可以减轻包括较长长度的单个膜叶的螺旋缠绕式过滤器元件经常发生的瓶颈。与多叶过滤器元件相比，本发明的过滤器元件也可以更简单地组装。
与常规多叶螺旋缠绕式过滤器相比，本发明的径向路径过滤器元件不需要制备多个膜叶，从而由于制造过程期间的复杂性较低而导致较少的劳动力和较高的产量。另外，由于径向路径过滤器元件可以包括单个进料筛网，因此膜片更少地暴露于进料筛网的切端，从而最小化对膜的潜在损害。径向路径过滤器元件还可以提供增加的膜利用率，因为在密封期间损失的膜面积更少。
径向路径过滤器元件也可以比螺旋缠绕式过滤器元件更耐用，即使当包括长的膜叶时，因为相邻层之间的滑动量通过膜叶围绕芯部的往复顺时针-逆时针方向缠绕而被最小化。径向路径过滤器元件还提供了缠绕到不同直径的灵活性，并且制造可以更完全自动化，因为可以直接使用卷材材料。
本发明的径向路径过滤器元件可以提供与打褶的螺旋缠绕式过滤器元件类似的性能，具有相似的渗透物排放路径长度、以及相邻层之间的类似滑动距离，以类似地降低皱折形成的风险。然而，径向路径过滤器元件可以更加健壮，因为打褶的螺旋缠绕式过滤器包括多个进料筛网插入点，这可能导致更多的膜损坏。
包括本发明的径向路径过滤器元件的过滤系统
本发明的径向路径过滤器元件适用于各种过滤系统和方法。在具体实施例中，径向路径过滤器元件用于切向流过滤(TFF)系统。TFF系统在本领域中是已知的。在具体实施例中，TFF系统可以以单程模式(SPTFF)操作。在另一个实施例中，TFF系统以再循环模式操作。TFF系统可以具有本文所述的一个或多于一个径向路径过滤器元件。在具有多于一个径向路径过滤器元件的系统中，元件可以串联或并联或以两种方式流体连接。
TFF系统通常提供流动路径和控制以递送有时将进料转化为所需的中间产物或最终产物所需的浓缩和渗滤过程，并且以可接受的浓度和纯度回收产物。包含本发明的螺旋缠绕式过滤器模块的TFF装置通常包括必要的连接、分离能力和膜面积，以在所需时间内完成切向流过滤。
图10中示出了示例性TFF系统。来自再循环罐的加压进料连接到径向路径过滤器模块或歧管(TFF装置)的进料口。进料在施加的跨通道压降下流过TFF装置的膜衬垫进料通道，跨通道压降通常通过使用泵对进料加压来实现。来自进料流的一些溶剂流过膜的表面进入渗透物通道并带有一部分可渗透物质。剩余的浓缩进料流通过渗余物端口流出模块或歧管。从模块的渗透物端口流出的渗透物被引导到取决于过程的位置，渗透物在该位置处被保留或弃置。
用于再循环TFF方法的包含径向路径过滤器元件的TFF系统可以包括用于使渗余物再循环通过系统的全部或部分的至少一个泵或控制阀、以及至少一个用于再循环(例如，携带)渗余物的导管。再循环的渗余物的量可以使用例如泵或阀来控制。流量计可以用于为泵或阀提供过程值，以控制再循环的渗余物的量。因此，在一些实施例中，本文描述的用于本发明的部分再循环TFF方法的TFF系统可以进一步包括阀或泵和/或用于控制渗余物再循环的流量计。优选地，阀或泵和/或流量计位于将渗余物从系统中运出到渗余物容器的渗余物出口或流动管线上。在一个替代性实施例中，本发明的过滤器元件可以用于死端过滤，例如通过关闭渗余物排放口来防止渗余物离开过滤器元件。
通过选择足够的跨膜压力(TMP)用于渗透物排放来获得在TFF系统操作期间可达到的最大通量。这适用于操作的压力相关区域和传质限制区域。对于径向路径过滤器，通过在模块端部进行测量来确定达到所需的TMP。跨膜压力必须足以支撑通过膜的压降和最大压力以从渗透物通道排放渗透物。
采用本发明的径向路径过滤器元件的过滤过程
在一个实施例中，本发明涉及一种过滤液体(例如液体进料)的方法，该方法包括：使液体进料穿过本发明的径向路径过滤器元件，并且使该液体进料在过滤器元件中分离成渗透物和渗余物。在一个实施例中，该方法还包括从过滤器元件中回收渗透物和至少一部分渗余物。
在一个实施例中，液体进料可以是包含所关注产物(比如靶蛋白)的任何液体。靶蛋白可以包括，例如，单克隆抗体(mAbs)、融合蛋白、抗体和抗体片段、抗体-药物偶联物、白蛋白、静脉注射免疫球蛋白(IVIG)、血浆蛋白、激素、酶、和抗原。此外，进料通常包含一种或多种杂质(例如，非靶蛋白)。通常，液体进料得自靶蛋白源(例如，杂交瘤或表达mAb的其他宿主细胞)。在具体实施例中，液体样品中的靶蛋白是单克隆抗体(mAb)，非靶蛋白是宿主细胞蛋白(HCP)(例如来自宿主杂交瘤细胞的蛋白)。非靶蛋白通常是具有不同大小、疏水性和电荷密度的蛋白质的异质混合物。液体进料中所关注产物也可以是从中除去杂质(比如盐、矿物质、金属等)的非蛋白质溶液，比如水。可替代地，所关注产物可以是从中除去杂质(比如血液、灰尘、沉积物和其他杂质)的食品或饮料物品，比如乳制品。
可以在进料流或渗透物流中回收产物。通常通过使溶剂穿过膜来浓缩进料侧产物，同时将产物保留在过滤器元件中。合适的渗滤溶液可以通过膜追捕进料侧溶液中保留不良的小分子。可以进行渗滤以改变pH、电导率、缓冲液组合物和/或小分子群。随着渗透物体积增加，渗透物侧产物的产率可以通过进料的浓缩或渗滤来增加。
在一个实施例中，该方法包括切向流过滤(TFF)过程，该切向流过滤过程可以是例如单程TFF(SPTFF)过程、再循环TFF过程或部分再循环TFF过程。在具体实施例中，TFF过程是SPTFF过程。在另一个实施例中，TFF过程是再循环TFF过程。在替代性实施例中，TFF过程是部分再循环过程。例如，TFF过程可以包括：在单独的容器中从系统中回收渗透物和一部分渗余物而不通过TFF系统再循环，并且使剩余的渗余物再循环通过TFF系统至少一次。
在启动期间再循环全部或部分渗余物提供了一种方法，通过该方法确保系统达到平衡并且渗余物在将其收集到产物容器中之前达到了所需的浓度。它还提供了一种在处理过程期间响应系统混乱以提供更健壮的过程的便捷方式。再循环渗余物的分数可通过调整该泵或控制阀来调节，作为一种方式来调谐该系统，以确保即使原料蛋白质浓度、新膜渗透性、膜结垢、膜渗透性或膜质量转移或压力降在不同批次中变化，每次运行时渗余物浓度一致和/或渗余物进入产物收集器皿的流速一致。该策略在连续处理的情况下具有特别的益处，在连续处理中，后续操作的成功依赖于先前操作的输出。渗余物的再循环可以通过增加交叉流量来改善清洁效果并通过再循环来减少清洁溶液。
通常，在单程后收集至少约50％的渗余物，而剩余的渗余物被再循环。优选地，在第一次通过TFF系统后，约10％或更少(例如，约0.5％、约1％、约2％、约5％、约10％)的渗余物被再循环。
正在再循环的渗余物可以被返回到TFF系统中或之前的任何上游位置。在一个实施例中，渗余物被再循环到进料罐。在另一个实施例中，渗余物在TFF系统上的进料入口之前被再循环到进料泵附近的进料管线。
在一些实施例中，本文所述的方法进一步包括执行渗滤(例如，以除去或降低液体进料中的盐或溶剂的浓度，或完成缓冲液交换)。在优选的实施例中，渗滤通过以下方式执行：浓缩液体进料(例如，通过TFF)以减少渗滤体积，然后通过加入渗滤溶液(例如渗滤缓冲液)将进料恢复到其起始体积，该过程在本领域中被称为不连续或分批渗滤。在另一个实施例中，渗滤通过以下方式执行：将渗滤液添加到渗余物中以增加渗滤体积，然后浓缩样品以将其恢复至其原始体积。在另一个实施例中，渗滤通过以下方式执行：将渗滤溶液以与从TFF系统中去除渗透物的相同速率添加到进料或进料再循环罐中，该过程在本领域中被称为连续或恒定体积渗滤。合适的渗滤溶液是公知的，并且包括例如水和多种水性缓冲溶液。为了进行渗滤，TFF系统可以包括用于渗滤溶液的贮存器或容器以及用于将渗滤溶液从渗滤溶液容器运送到液体进料罐的一个或多个导管。
为了避免浓度和作为渗滤过程的一部分的在线稀释的极端情况(例如>90％)，优选将渗滤液注入到过滤组件的多个部分中，以使渗余物部分中的流量恢复到与初始进料中相同的流量。这需要使渗滤缓冲液添加速率与渗透物去除速率相匹配。一种优选的方法是使用具有多个泵头的单个泵，这些泵头包含渗滤液添加和渗透物去除流动管线(例如蠕动泵，来自Ismatec(格拉特布鲁格，瑞士))。每个泵头将具有紧密匹配的泵送速率，因此该过程将得到平衡并保持高效的缓冲液交换。建议使用包含最多24个通道的泵来匹配多个部分中的每个部分的流量。可以将渗滤液注入歧管或隔板中的渗余物端口。
实例
表1中示出了三种类型的过滤器元件的叶长和估计的生产率。基于建模数据比较单叶螺旋缠绕式过滤器元件、多叶螺旋缠绕式过滤器元件和径向路径过滤器元件。所有过滤器元件设计均基于8英寸直径的过滤器元件，并且包含相同的膜和渗透物间隔物筛网。在传质限制通量应用中的螺旋缠绕式过滤器元件的生产率通过使用用于由两个相邻膜片约束的通道中的层流渗透物流的渗透物压降方程来估计：
dPperm＝mJL2 (I)
其中dPperm是以每平方英寸的磅力为单位的渗透物通道压降，m是在现存的渗透物粘度下每厘米宽度的每毫升/分钟流量的每厘米长度的渗透物通道间隔物压降，J是每平方厘米膜的传质限制渗透物通量(ml/min)，L是渗透物排放通道的长度(cm)。
该实例中的过滤器元件的目标性能是在相同的渗透物通道压降下传质限制的渗透物通量为120LMH，渗透物出口压力为零。
表1.单叶、多叶和径向路径过滤器元件的生产率比较
| 单叶 | 多叶 | 径向路径 | |
| 叶数 | 1 | 30 | 1 |
| 叶长(英寸) | 750 | 25 | 29 |
| 通量(LMH) | 0.21 | 192 | 143 |
如表1所示，由于叶很长，单叶螺旋元件通量可以忽略不计，小于1LMH。多叶和径向路径过滤器元件由于其较短的叶长而能够分别满足192LMH和143LMH的通量目标。然而，与多叶过滤器元件的三十片叶相比，径向路径螺旋元件仅需要一片叶。
在此引用的所有专利、已公开的申请以及参考文献的传授内容都通过援引以其全文并入本文。
虽然本发明已经参考其示例性实施例进行了具体展示和描述，但是本领域的技术人员应当理解的是，在不偏离由所附权利要求所涵盖的本发明范围的情况下，可以在其中做出在形式和细节上的多种改变。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2016年6月09日提交的美国临时申请号62/347,780的权益。上述申请的全部传授内容通过援引并入本文。
Claims (11)
1. 一种切向流过滤方法，所述切向流过滤方法包括：
提供多个过滤器元件，每个过滤器元件包括：闭合膜结构，该闭合膜结构在往复顺时针和逆时针方向上围绕芯部包裹，从而形成围绕该芯部的半圆形折叠的膜，该半圆形折叠的膜具有相对定位的顶端，所述相对定位的顶端限定间隙，其中所述闭合膜结构是指自身折叠并自身连接的膜片，使得该膜片形成限定内部空间的连续结构，其中该闭合膜结构具有限定至少一个进料通道的内部部分以及限定至少一个渗透物排放通道的外部部分，并且其中由所述半圆形折叠的膜的所述相对定位的顶端产生的所述间隙限定径向渗透物排放通道，并且所述芯部具有与所述径向渗透物排放通道流体连通的多个孔或者在所述过滤器元件的周边处设置有与所述径向渗透物排放通道流体连通的多个端口，由此来自所述至少一个渗透物排放通道的渗透物能够从所述径向渗透物排放通道经由所述多个孔或所述多个端口从所述过滤器元件排出；以及
将液体进料引入到所述多个过滤器元件中的每一个过滤器元件的所述至少一个进料通道中，该液体进料行进通过由所述多个过滤器元件中的每一个过滤器元件的所述闭合膜结构限定的流动路径，当该液体进料穿过所述多个过滤器元件中的每一个过滤器元件时，该液体进料分离成渗透物和渗余物，其中所述多个过滤器元件串联连接，所述渗透物到达所述径向渗透物排放通道，从而过滤所述液体进料。
2.根据权利要求1所述的方法，所述方法还包括从所述多个过滤器元件中的一个或多个过滤器元件回收渗透物和至少一部分所述渗余物。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述切向流过滤方法是单程切向流过滤方法。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，通过所述切向流过滤方法将所述渗余物的至少一部分再循环。
5.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述方法是再循环或部分再循环切向流过滤方法。
6.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述方法还包括提供泵、阀和/或流量计。
7.根据权利要求6所述的方法，其中，所述泵、所述阀和/或所述流量计位于渗余物管线上。
8.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中，所述液体进料含有靶蛋白。
9.根据权利要求8所述的方法，其中，所述靶蛋白是单克隆抗体（mAb）。
10.根据权利要求8所述的方法，其中，在所述渗余物中收集所述靶蛋白。
11.根据权利要求8所述的方法，其中，在所述渗透物中收集所述靶蛋白。
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