JP2019517383A - 放射状経路のフィルターエレメント、それを使用するシステムおよび方法 - Google Patents

Abstract

本発明は、放射状透過液排出路（５５０）を有するフィルターエレメント（５００）を提供する。フィルターエレメントは、一般に、時計方向および反時計方向に往復してコア（５３０）の周囲に巻き付けられた閉鎖膜構造（５１０）を含み、コアの周囲に膜の半円形の折り重なりが形成される。膜の半円形の折り重なりは、ある間隙で分離された、互いに向かい合う位置にある先端部（５６０）を有する。閉鎖膜構造（５１０）の内部によって供給路が画定され、閉鎖膜構造の外部によって少なくとも１つの透過液路（５２２）が画定される。放射状透過液排出路（５５０）は、膜の半円形の折り重なりの先端部の間の間隙を通って延在する。放射状透過液排出路を含むフィルターエレメントを含むシステム、および放射状透過液排出路を含むフィルターエレメントの使用方法も提供される。

Description

関連出願
本出願は、２０１６年６月９日に出願された米国仮特許出願第６２／３４７，７８０号明細書の利益を主張する。上記出願の教示全体が参照により本明細書に援用される。

バイオ医薬製造システムは、典型的には、治療用タンパク質の迅速で穏やかな濃縮およびダイアフィルトレーションが行われるタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）装置を含んでいる。一般的なＴＦＦ装置の構成は、Ｚｅｍａｎ ａｎｄ Ｚｙｄｎｅｙ，Ｍｉｃｒｏｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ ａｎｄ Ｕｌｔｒａｆｉｌｔｒａｔｉｏｎ Ｐｒｉｎｃｉｐｌｅｓ ａｎｄ Ｐｒａｃｔｉｃｅｓ，Ｃｈａｐｔｅｒ ６，１９９６に示されるように、中空繊維、管状、平板、およびスパイラル型の構成を含む。従来のスパイラルＴＦＦ装置は、１つ以上の長方形の透過膜エンベロープを含み、これは孔あき透過液排出管から生じる開放端と、その周囲に連続的に巻き付けられた自由端とを有し、ほぼ円形のスパイラル型エレメントが形成される。

本発明のフィルターエレメントは、従来のスパイラル型フィルターエレメントよりも短縮された透過液路長が得られる放射状排出路を含む。この短縮された透過液排出路によって、フィルターからの透過液の除去がより容易になり、より低い操作圧力が可能となる。

したがって、一実施形態では、本発明は、時計方向および反時計方向に往復してコアの周囲に巻き付けられた閉鎖膜構造を含み、コアの周囲に膜の半円形の折り重なりを形成するフィルターエレメントを対象とする。この膜の半円形の折り重なりは、間隙によって分離された互いに向かい合う位置にある先端部を有し、この間隙によって放射状の透過液排出路が画定される。閉鎖膜構造は、少なくとも１つの供給路を画定する内側部分と、少なくとも１つの透過液路を画定する外側部分とを有する。

別の一実施形態では、本発明は、放射状の透過液排出路を有するフィルターエレメントを含むタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）システムを対象とする。

さらに別の一実施形態では、本発明は、閉鎖膜構造にひだを付けることによって折り重ねられた膜のスタックを形成するステップと、折り重ねられた膜のスタックがコアの周囲に膜の半円形の折り重なりを形成するように、折り重ねられた膜のスタックをコアの周囲に巻き付けるステップとを含むフィルターエレメントの形成方法に関する。膜の半円形の折り重なりは、間隙が生じることで放射状の透過液排出路が形成されるように、互いに向かい合う位置にある先端部を有する。この方法は、閉鎖膜構造の内側部分から形成される少なくとも１つの供給路を設けるステップをさらに含む。

さらなる一実施形態では、本発明は、放射状の透過液排出路を有するフィルターエレメントを提供するステップと、フィルターエレメントの少なくとも１つの供給路に液体供給材料を導入するステップとを含む液体供給材料の濾過方法を提供する。液体供給材料は、閉鎖膜構造によって画定された流路を通って移動し、フィルターエレメントを通過するときに透過液と保持液とに分離される。透過液が放射状の透過液排出路に到達し、それによって液体供給材料が濾過されること。

以上のことは、異なる図面にわたって同様の参照文字は同じ部分を意味する添付の図面に示されるような本発明の例示的実施形態の以下のより詳細な説明から明らかとなるであろう。図面は必ずしも縮尺通りではなく、その代わりに本発明の実施形態の説明に際して強調が行われている。

従来のスパイラル型フィルターエレメント（従来技術）の断面図である。 従来の単葉スパイラル型フィルターエレメント（従来技術）のアセンブリを示す概略図である。 組み立てられた単葉スパイラル型フィルターエレメント（従来技術）の概略図である。 複葉スパイラル型フィルターエレメント（従来技術）のアセンブリを示す概略図である。 組み立てられた複葉スパイラル型フィルターエレメント（従来技術）の概略図である。 スパイラル型フィルターエレメント（従来技術）の末端の立面図である。 ３４インチの透過液路長を有する従来のスパイラル型フィルターエレメントと、より長い６８インチの透過液路長を有するスパイラル型フィルターエレメントとの、１時間当たり膜１平方メートル当たりのリットル数（ＬＭＨ）の単位での生産性対観察された膜間差圧（ＴＭＰ）のグラフである。 本発明の一例のフィルターエレメントのアセンブリを示す概略図である。 本発明の組み立てられた放射状経路のフィルターエレメントの一例の概略図である。 図５Ａおよび５Ｂのフィルターエレメントとともに使用するための閉鎖膜構造の一例の概略図である。 図５Ａおよび５Ｂのフィルターエレメントとともに使用するための別の一例の閉鎖膜構造の概略図である。 図５Ａおよび５Ｂのフィルターエレメントとともに使用するための折り重ねられた閉鎖膜構造および透過スクリーンの一例の概略図である。 放射状経路支持体を含む放射状経路のフィルターエレメントの一例の概略図である。 本発明の放射状経路のフィルターエレメントの一例の末端の立面図である。 本発明の部分的に組み立てられた放射状経路のフィルターエレメントの一例の立面図である。 接着および切断の後の図６の例の放射状経路のフィルターエレメントの立面図である。 図７および８の組み立てられた放射状経路のフィルターエレメントの末端の立面図である。 一例のタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）システムの図である。

定義
他の定義がなされない限り、本明細書において使用されるすべての技術用語および科学用語は、本発明が属する分野の当業者によって一般に理解される意味と同じ意味を有する。

本明細書において使用される場合、その文脈が明確に他のことを示すのでなければ、単数形「ａ」、「ａｎ」、および「ｔｈｅ」は複数形を含む。

「スパイラル型フィルターエレメント」という表現は、コアの周囲にらせん状に巻き付けられた濾過膜を意味する。スパイラル型フィルターエレメントは、ハウジング内に収容することがでる。

「単葉」スパイラルは、１つの連続する供給路を有するように形成可能なスパイラル型フィルターエレメントである。単葉スパイラルは、一般に１つの膜のシートを用いて製造されるが、たとえば２つ以上の膜のシートを直列に接続して単葉を形成するなど、２つ以上の膜のシートを用いて製造することができる。

「複葉」スパイラルは、複数の供給路を有するスパイラル型フィルターエレメントである。複葉スパイラルは、一般に２つ以上の膜のシートを用いて製造されるが、１つの膜シートを用いて製造することもできる。

表現「閉鎖膜構造」は、内部空間を画定する連続構造を形成するように、それ自体の上に折り重ねられ、それ自体に接合した（たとえば、互いに封止された末端を有する）膜シートを意味する。閉鎖膜構造は、たとえば、膜シートのバッキングが外側に面し、膜が内側に面する、膜のシートから形成された細長いループであってよい。閉鎖膜構造は、互いに直列に接続され、連続し閉鎖された構造を形成するように連結された２つ以上の膜シートであってもよい。

表現「放射状排出路」は、その中を透過液が半径方向に流れるフィルターエレメントの一部を意味する。放射状流れの方向は、典型的には、内向きにフィルターエレメントの周囲から、フィルターエレメントのコアに向かう。しかし、放射状流の方向は、外向きであってもよく、流れがフィルターエレメントのコアから離れて、フィルターエレメントの周囲またはその付近に位置する出口に向かうこともできる。

「経路通過圧力損失」（ｔｒａｎｓ−ｃｈａｎｎｅｌ ｐｒｅｓｓｕｒｅ ｄｒｏｐ）は、フィルターエレメントの長さにわたる供給路中の圧力低下（たとえば、ｐｓｉｄ）を意味する。経路通過圧力損失は、供給路の入口端で読み取られる圧力読取値と、供給路の出口端における圧力読取値との間の差を求めることによって測定することができる。

「膜間差圧低下」は、膜の表面に対して垂直の圧力損失（たとえば、ｐｓｉｄ）である。膜間差圧低下（ＴＭＰ）は、供給圧力から透過液の圧力を引くことによって求めることができる。フィルターモジュールで観察されるＴＭＰは、供給圧力および保持液圧力の合計を２で割った値から出口透過液圧力を引くことによって求められる。

「流束」は、面積で規格化された流量である。流束は、ある時間で特定の面積上を流れる液体の体積を測定することによって求めることができる。

「透過流束」は、面積で規格化された透過液路中の透過液の流量（たとえば、リットル／時／ｍ２、ＬＭＨ）である。透過流束は、透過液の流量をＴＦＦ装置の膜の面積で割ることで求められる。透過液の流量は、流量計を用いて測定することができ、またはある体積の透過液を収集し、その体積を収集時間で割ることによって求めることができる。

「物質移動律速流束」は、膜間差圧とは無関係に達成可能な最大透過流束である。これは、物質移動係数に比例し、物質移動係数は、多くの場合、供給路中の流体力学的条件によって決定される溶質の拡散係数と境界層厚さとの比として表される。

「クロスフロー」は、１つのフィルターまたは直列の複数のフィルター中の供給路の入り口および出口の間の流量である。他の記載がなければ、「クロスフロー」は平均クロスフローを意味する。

用語「供給材料」、「供給サンプル」、および「供給ストリーム」は、分離のために濾過モジュール中に導入される溶液を意味する。

用語「分離」は、供給サンプルを透過液ストリームおよび保持液ストリームの２つのストリームに分ける作用を一般に意味する。

用語「透過液」および「透過液ストリーム」は、膜を透過した供給材料の部分を意味する。

用語「ダイアフィルトレート」、「ダイアフィルトレーションバッファー」、および「ダイアフィルトレートストリーム」は、ダイアフィルトレーションプロセス中に供給ストリームの透過液の溶質を洗浄するために使用される溶液を意味する。

用語「保持液」は、膜によって保持された供給材料の部分を意味する。システム、フィルターエレメント、またはフィルターモジュールに言及する場合、「保持液」または「保持液ストリーム」は、そのシステム、フィルターエレメント、またはフィルターモジュールを出た保持液を意味する。

「供給路」は、濾過アセンブリ、モジュール、またはエレメントの中の供給材料用の通路を意味する。

「透過液路」は、濾過アセンブリ、モジュール、またはエレメントの中の透過液用の通路を意味する。

「流路」という表現は、濾過される溶液が（たとえば、タンジェンシャルフロー方式で）通過する濾過膜（たとえば、限外濾過膜、精密濾過膜）を含む経路を意味する。流路は、タンジェンシャルフローを支援するあらゆる形状（たとえば、直線、コイル、ジグザグ配置）を有することができる。流路は、中空繊維膜によって形成される経路のように開放されていてもよいし、または、たとえば、織布または不織布のスペーサーで間隔が開けられた複数の平坦シートの膜で形成された長方形の通路の場合などのように１つ以上の流動障害物を有してもよい。

「ＴＦＦアセンブリ」、「ＴＦＦシステム」、および「ＴＦＦ装置」は、シングルパスモードおよび／または再循環モード（たとえば、完全または部分的な再循環）で操作されるように構成されるタンジェンシャルフロー濾過システムを意味するために本明細書において同義で使用される。

「ＳＰＴＦＦアセンブリ」、「ＳＰＴＦＦシステム」、および「ＳＰＴＦＦ装置」は、シングルパスＴＦＦモードで操作されるように構成されるＴＦＦシステムを意味するために本明細書において同義で使用される。

「シングルパスモード」および「シングルパスＴＦＦモード」は、すべてまたは一部の保持液はシステムに再循環されないＴＦＦシステム／アセンブリの条件で操作することを意味する。

「濾過膜」は、ＴＦＦシステムなどの濾過システム中に使用可能な選択的透過性の膜を意味する。

用語「限外濾過膜」および「ＵＦ膜」は、一般に、約１ナノメートル〜約１００ナノメートルの間の範囲内の孔径を有する膜として定義されるか、またはダルトンの単位で表されＭＷＣＯと略記される膜の「分子量カットオフ」によって定義される。種々の実施形態において、本発明では、約１，０００ダルトン〜１，０００，０００ダルトンの範囲内のＭＷＣＯ定格を有する限外濾過膜が使用される。

用語「精密濾過膜」および「ＭＦ膜」は、約０．１マイクロメートル〜約１０マイクロメートルの間の範囲内の孔径を有する膜を意味するために本明細書において使用される。

用語「複数」は、たとえば、ユニット、エレメント、モジュールの２つ以上を意味する。

「流体接続された」は、供給路、保持液路、および／または透過液路などの液体の１つ以上の通路によって互いに接続された複数のフィルターエレメントを意味する。

「生成物」は、処理によって回収される標的化学種または化合物を意味する。生成物の例としては、融合タンパク質、抗体、および抗体フラグメント、抗体薬物複合体、アルブミン、ヘモグロビン、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、凝固因子、成長因子、ホルモン、酵素、抗原、酵母、細菌、哺乳類細胞、昆虫細胞、ウイルス、ウイルス様粒子、コロイド、汁、ポリビニルアルコール、ポリエチレングリコール、果汁、乳清、ワイン、およびビールが挙げられる。

「未濾過の供給材料」は、濾過膜と接触する前の、対象のあらゆる生成物を含む供給材料を意味する。典型的には、生成物は、供給ストリーム中に存在するモノクローナル抗体（ｍＡｂ）などの対象となる生体分子（たとえば、タンパク質）である。

「処理」は、対象となる生成物を含有する供給材料を（たとえばＴＦＦによって）濾過し、続いて濃縮および／または精製された形態の生成物を回収する行為を意味する。濃縮された生成物は、生成物の大きさおよび濾過膜の孔径に依存して保持液ストリームまたは透過液ストリームのいずれかで濾過システム（たとえば、ＴＦＦ）アセンブリ）から回収することができる。

本発明の代表的な実施形態を以下に説明する。

従来のフィルターエレメント（従来技術）
スパイラル型フィルターエレメントは、当技術分野において一般に知られており、単葉構成および複葉構成の両方で製造することができる。図１は、従来の単葉スパイラル型フィルターエレメント１００の一例の断面図を示している。スパイラル型フィルターエレメント１００は、孔あき中空コア透過液収集管１４０に巻き付けられた、膜層１６０、供給路部品１２０（たとえば供給スペーサー）、および透過液路部品１３０（たとえば透過スペーサー）を含む。矢印１５０は透過液の流れる方向を示している。フィルター膜層１６０は供給スペーサー１２０の外面と平面的に接触している。供給スペーサー１２０は、流路形状の機械的安定化材と、膜表面付近の分極現象を軽減するための乱流促進材との両方都市的能する。透過液スペーサー１３０は、フィルター膜層１６０の支持体となり、透過液を排出するための流路を維持する。

スパイラル型フィルターエレメントは、一般に製造が簡単であると考えられている。単葉スパイラル型フィルターエレメント２００のアセンブリを図２Ａおよび２Ｂ中に示している。図２Ａ中、長さＬを有する膜リーフ２１０が平らな状態で示されており、透過スペーサー２２０の上に置かれている。膜リーフ２１０および透過スペーサー２２０は、次に、たとえば、図２Ａ中の曲がった矢印で示されるように時計方向で、コア２３０の周囲に巻き付けられる。フィルターエレメント２００は、巻き付けた状態で図２Ｂ中に示されており、典型的には、たとえば接着剤によって外周に沿って結合され、ライナーまたはハウジング２４０の内部に配置される。膜リーフ２１０は、典型的には、折り重ねられた膜シートを含み、膜の折り重なりの間に挿入された供給スペーサーを有する。したがって、折り重ねられた膜シートによって、中に供給材料を導入できる供給路が画定される。簡単にするために、膜リーフ２１０は図２Ａおよび２Ｂ中に実線で示されており、内部構造は示されていない。膜シートを通過して濾過された透過液は、任意選択の透過スペーサー２２０（図２Ｂ中に一点鎖線で示されている）を含む透過液路２２２内にある。透過液排出路は、巻き付けられた膜リーフ２１０によって形成されたスパイラル経路に沿った任意の場所から開始することができる。たとえば、出発点２２４から開始する長い透過液排出路が、図２Ｂの矢印で示されている。出発点２２４に到達した透過液は、膜リーフの長さＬに対応する距離を移動した後、コア２３０に到達し、次にそれを通過してフィルターエレメント２００を出ることができる。より短い透過液排出路（印が付けられていない）も可能である。

図３は、図２Ａおよび２Ｂに関して前述したように組み立てられたスパイラル型フィルターエレメントの末端の立面図である。フィルターエレメント３００は、コア３３０の周囲に巻き付けられた膜リーフ３１０を含む。膜リーフ３１０を形成する膜シート３１４、および膜シート３１４のスパイラル層によって画定される供給路３１２を見ることができる。透過スペーサー３２０によって開放して維持される透過液路も見ることができる。追加の透過スペーサー３２６がコア３３０の周囲に含まれる。フィルターエレメント３００は、ライナーまたはハウジング３４０の内部に配置することができる。透過コア３３０は、たとえば、フィルターエレメントから透過液を排出できるようにするために、透過液エンベロープ開放端の推測される幅に沿って配置される多数の小さな孔を有するポリスルホン管であってよい。

従来の複葉スパイラル型フィルターエレメントは、一般に、単葉構成フィルターエレメントよりも製造がより複雑である。図２Ｃおよび２Ｄは、複葉スパイラル型フィルターエレメントのアセンブリを示している。図２Ｃ中、膜リーフ１２１０は、透過スペーサー１２２０の上または下に示されている。膜リーフ１２１０は、長さＬ’を有し、これは典型的には、同じサイズのフィルターエレメントの場合の膜リーフ２１０（図２Ａ）の長さＬより短い。膜リーフ１２１０および透過スペーサー１２２０は、透過コア１２３０の周囲に配置して示されている。膜リーフ１２１０、および任意選択的に透過スペーサー１２２０は、たとえば、図２Ｃ中の曲がった矢印で示されるように時計方向で、コア１２３０の周囲に巻き付けることができる。フィルターエレメント１２００は、フィルターエレメント２００（図２Ｂ）と同様に図２Ｄ中に巻き付けられた状態で示されており、外周に沿って結合させてライナーまたはハウジング１２４０中に配置することができる。外周から透過コア１２３０に向けて延在する数本の透過液路１２２２がフィルターエレメント１２００内に含まれる。８つの膜リーフ１２１０および８つの透過スペーサー１２２０を有するスパイラル型フィルターエレメント１２００が図２Ｃおよび２Ｄ中に示されているが、より多いまたはより少ないリーフ１２１０およびスペーサー１２２０が１つの複葉構成フィルターエレメント中に含まれてよい。

透過液排出路は、透過液路１２２２に沿った任意の位置から開始することができる。長い透過液排出路の一例が図２Ｄ中に示されており、出発点１２２４で開始し図２Ｄの矢印で示されている。出発点１２２４に到達した透過液は、膜リーフ１２１０の長さＬ’にほぼ対応する距離を移動した後、透過コア１２３０に到達する。図２Ｂおよび２Ｄは、複葉構成のスパイラル型フィルターエレメントの透過液排出路が、同じ直径の単葉構成のフィルターエレメント中の透過液排出路よりも一般に短いことを示している。

スパイラル型フィルターエレメントは、多くの場合はＴＦＦシステム中で使用され、単葉スパイラル型フィルターは、小径スパイラル、たとえば、約２インチ（約５０．８ｍｍ）の直径を有するスパイラルフィルターを必要とする用途に一般に好ましい。典型的には、約１インチ（約２５．４ｍｍ）〜約４インチ（約１０１．６ｍｍ）の直径を有するスパイラル型フィルターエレメントは、小径フィルターエレメントとして特徴づけられる。複葉構成のフィルターエレメントは、より大きな直径のスパイラルを必要とする用途に一般に好ましい。約４インチを超える直径を有するスパイラル型フィルターエレメントは、大径フィルターエレメントとして特徴づけられる。スパイラル型フィルターエレメントの濾過面積量は、スパイラルエレメント中に含まれる濾過膜の長さによって得られる。

ある用途の場合、さらなる膜面積を得るためにより大きなフィルターエレメントが必要となる、または望まれる。しかし、スパイラル型フィルターエレメント中の膜リーフの長さが増加すると、透過液排出路の長さも増加し、それによってフィルターの生産性が低くなることが示されており、操作条件が実用的でなくなることがある。３４インチの透過液路長を有する基準の単葉スパイラル型フィルターエレメントと６８インチの透過液路長を有する原型の単葉スパイラル型フィルターエレメントとを比較する水試験が図４中に示されている。透過液流束によって示され、１時間当たり膜１平方メートル当たりの濾液のリットル数（ＬＭＨ）で測定される生産性は、基準のスパイラルと原型のスパイラルとの間で顕著に低下することが示されている。原型のフィルターエレメントのより長い透過液排出路によって、透過液がより長い経路を通って移動するためにより多くの仕事（すなわち、ある距離にわたって加わる力）が必要となるので、透過液流に対する抵抗が増加し、その結果として圧力損失が増加する。図４は、圧力依存性の流束、または圧力依存性の生産性を示している。膜間差圧の変化のため、および保持される固形分がないため、透過流束は膜リーフの長さに沿って変化する。

たとえば高分子（たとえば、モノクローナル抗体）の濾過を伴うタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）システムの場合、物質移動制限流束とも呼ばれる圧力非依存性流速が適用される。このようなシステムでは、保持液圧力は、最大透過液圧力よりも高くなる必要があり、実用的な範囲内となる必要がある。保持液圧力の実用的な範囲の１つは約２５ｐｓ以下である。スパイラル型フィルターエレメントでは、膜リーフの長さが２倍になる場合、透過液圧力は典型的には４倍以上になる。たとえば、直径２インチのスパイラル型膜（約０．２ｍ²）から直径８インチのスパイラル型膜（約４．５ｍ²）への膜リーフ長さの増加には、リーフ長さを２２．５倍に増加させる必要があり、結果として透過液圧力は５０６倍に増加する。このような圧力は、実用的ではなく、透過液路中の圧力が増加するために、供給材料が膜を通過して濾過できないので、濾過プロセス中のボトルネックとなる。

大径スパイラルフィルターエレメントの場合、透過液圧力の増加によって生じるボトルネックは、図２Ｄ中に示される複葉スパイラル型フィルターエレメント１２００のように、それぞれの長さが短い複数の膜リーフを組み込むことによって典型的には回避される。たとえば、直径８インチのスパイラルフィルターエレメントは、長さ７５０インチの１つの膜リーフを含むことができ、ほぼ同じ量、すなわち７５０インチの透過液排出距離を有する。あるいは、直径８インチのスパイラルフィルターエレメントは、それぞれの長さが２５インチの３０の膜リーフを含み、約２５インチのより短い透過液排出距離を得ることができる。前述のボトルネックを軽減するための別の方法は、フィルターエレメントのコアの周囲で１つの膜リーフ、または複数のリーフにひだを付けるステップを含む。しかし、このような方法は、欠陥のあるフィルターエレメントが得られる可能性もより高くなるより複雑な組立プロセスを伴う。

たとえば、従来の単葉スパイラル型フィルターエレメントは、製造が簡単であると考えられ、小径フィルターエレメント（たとえば直径２インチのフィルター）が十分となる用途における使用に好ましい場合が多いが、このようなフィルターエレメントは、より大きなフィルターが必要または好ましい用途には、より長い透過液路長の結果として生じる濾液の流動のボトルネックのため、望ましくない場合がある。複葉およびひだ付き膜のフィルターエレメントは、従来の単葉フィルターエレメントよりも短い透過液路長を得ることができるが、製造により費用がかかり複雑になる。したがって、より大きなフィルターエレメントが必要または望ましい用途に使用できるより短い透過液路が得られ、さらにスパイラル型フィルターエレメントを使用する既存の濾過システムとともに使用できる、改善された単葉フィルターエレメント形状が必要とされている。

本発明の放射状経路のフィルターエレメント
本明細書に記載されるように、本発明は、放射状の透過液排出路を含むフィルターエレメントを提供する。本発明のフィルターエレメントは、１つの膜リーフから形成することができるが、短い透過液排出路を形成することができ、それによって従来の単葉スパイラル膜フィルターで生じるボトルネックが回避され、さらに、複葉構成のフィルターエレメントの複雑な組立手順が回避される。

一例の放射状経路のフィルターエレメント５００のアセンブリを図５Ａおよび５Ｂ中に示す。長さＬ_Rを有する膜リーフ５１０が平らな状態で示されており、透過スペーサー５２０の上に置かれている。フィルターエレメント５００中に透過スペーサー５２０を含むことは任意である。膜リーフ５１０および任意選択の透過スペーサー５２０は、続いて、たとえば、図５Ａ中に曲がった矢印で示されるように時計方向および反時計方向で交互に、コア５３０の周囲に巻き付けられる。あるいは、図５Ｅ中に示され、さらに後述されるように、一連の層中でリーフ５１０および透過スペーサー５２０を折り重ねることによって、ひだ付き膜リーフ５１０と任意選択の透過スペーサー５２０とのスタックを形成することができる。次に、ひだ付き膜リーフ５１０と透過スペーサー５２０とのスタックをコア５３０の周囲に巻き付けることができる。図５Ｂ中に巻き付けられた状態のフィルターエレメント５００が示されている。図５Ｂ中に示されるように、フィルターエレメント５００は、膜リーフ５１０のほぼ３つの半円形の折り重なり５７０を含むが、リーフ５１０の長さ、フィルターエレメント５００の所望の直径、および／または膜リーフ５１０と任意選択の透過スペーサー５２０との厚さによって、より多いまたはより少ない数の折り重なりを含むことができる。巻き付けられた膜リーフ５１０は一連の先端部５６０を有し、それらはフィルターエレメントの外周からコア５３０まで延在する間隙によって分離されて、放射状排出路５５０（図５Ｂ中の大きな矢印によって示される）が形成される。フィルターエレメント５００は、スパイラル型フィルターエレメントのライナーおよびハウジングと同様のライナーまたはハウジング５４０内に配置することができる。透過コア５３０は、たとえば、フィルターエレメントから透過液を排出できるようにするための多数の小さな孔を有するポリスルホン管であってよい。

一実施形態では、膜リーフ５１０は、図５Ｃ中に示されるような閉鎖膜構造である。閉鎖膜構造５１０は、閉鎖構造５１０の外側に面するバッキング５１８を有する膜シート５１４を含む。膜シート５１４は、末端５１６ａおよび５１６ｂにおいてそれ自体に封止され、それによって内側部分５１５が画定される。あるいは、図５Ｄ中に示されるように、膜の一体となったループから閉鎖膜構造５１０’を形成することもできる。閉鎖膜構造５１０、５１０’は、１つの膜シート、または閉じたループに配列された複数の膜シートから形成することができる。たとえば、複数の膜シートを直列に互いに封止または接着して、１つの閉鎖膜構造を形成することができる。閉鎖膜構造５１０、５１０’の内側部分５１５によって供給路が画定され、内側部分５１５内に供給材料を導入することができる。閉鎖膜構造５１０、５１０’は、内側部分５１５内に任意選択の供給スクリーン５１２を含むことができる。

閉鎖膜構造５１０、５１０’は図５Ｃおよび５Ｄ中では縮尺通りには示されていない。閉鎖膜構造５１０、５１０’は、図５Ｅ中に示されるように一連の層で折り重ねたり、ひだを付けたりすることができるように細長くてよい。図５Ｅ中に示されるように、透過スペーサー５２０は、末端５２８において閉鎖膜構造５１０の上に折り重ねられ、膜構造５１０と一緒に折り重ねられる。別の構成も可能である。たとえば、折り重ねられた膜構造の一部またはすべての層の間に透過スペーサーシートが挟まれるようにして、数枚の透過スペーサーシートをフィルターエレメント中に含めることができる。あるいは、折り重ね／巻き付けの前に、１つ以上の透過スペーサーシートを閉鎖膜構造の片面または両面に対して配置することができる。フィルターエレメント５００中に透過スペーサーを含めることは任意である。透過スペーサーが含まれるかどうかとは無関係に、閉鎖膜構造５１０のバッキング５１８の外側の空間によって透過液路を形成することができる。透過スペーサーは、巻き付けられた閉鎖膜構造５１０の層を支持するために含めることができ、透過液を排出するための流路の維持を補助することができる。

図５Ａおよび５Ｂに戻ると、単純にするために、閉鎖膜構造５１０は実線で示されており、膜リーフ５１０の内部構造は示されていない。膜シートを通過して濾過された透過液は、透過液路５２２中に位置し、これは任意選択の透過スペーサー５２０を含む（図５Ｂ中の破線および一点鎖線で示される）。透過液排出路は、巻き付けられた膜リーフ５１０によって形成された半円形の経路に沿った任意の位置から開始することができ、透過液は、巻き付けられた膜リーフ５１０の先端部５６０またはその付近に最終的に到達する。先端部５６０の間の間隙によって放射状排出路５５０（図５Ｂ中の大きな矢印で示される）が形成される。先端部５６０の間の間隙に到達すると、透過液は次に放射状排出路５５０を通過して直接コア５３０まで移動することができる。別の構成の１つでは、放射状経路中の透過液は、コア５３０から離れてフィルターエレメント５００の外周に向かう方向に流れることができ、フィルターエレメントの周囲でポーティングを行うことができる。

図５Ｂ中に示されるように、放射状排出路５５０を横断して延在する任意選択の透過スペーサー５２０が示されているが、別の構成も可能である。図５Ｆ中に示されるように、巻き付けられた膜リーフ５１０の先端部５６０までにのみ延在する透過スペーサー５２０をフィルター５００中に含めることができる。フィルター５００は、任意選択的に、放射状経路支持体５８０を含むことができる。放射状経路支持体５８０は、ほぼ三角形、または放射状排出路５５０を形成する間隙内に適合させるために構成される別の形状を有する多孔質または中空構造であってよい。放射状経路支持体５８０は、放射状排出路中に透過液が流れることを可能としながら、供給側の圧力に対して、巻き付けられた膜リーフ５１０の自由な先端部５６０を支持することができる。放射状経路支持体５８０は、フィルターエレメントの長さにわたって延在することができる。

従来のスパイラル型フィルターエレメントとは異なり、放射状経路のフィルターエレメント５００は数本の短くなった透過液排出路を含み、それらはいずれもフィルターエレメントの周囲を完全に回転する必要がない。最も長い透過液排出路は、巻き付けられた閉鎖膜構造の周囲と、フィルターエレメントの半径とを足したものになりうる。たとえば、放射状経路のフィルターエレメント５００の最も長い透過液排出路は、図５Ｂ中に矢印で示され、出発点５２４から開始する。出発点５２４に到達した透過液は、１つの半円形の経路を移動した後で放射状排出路５５０に到達する。典型的には、エレメント全体でより短い透過液排出路が得られる。

図６は、図５Ａ〜５Ｃに関して前述したように、組立の初期段階の後の放射状経路のフィルターエレメントの末端の立面図である。フィルターエレメント６００は、時計方向および反時計方向に往復してコア６３０の周囲に巻き付けられた膜リーフ６１０を含む。供給路６１２を画定する閉鎖膜構造６１０を見ることができる。閉鎖膜構造６１０の外側によって画定し、透過スペーサー６２０によって開放して保持される透過液路も見ることができる。追加の透過スペーサー６２６がコア６３０の周囲に含まれる。図６中に示されるように、フィルターエレメント６００は、閉鎖膜構造６１０および透過スペーサー６２０を巻き付けられた状態または折り重ねられた状態に維持し透過液路を封止するシーラント６７０も含む。

図７は、放射状経路のフィルターエレメント７００の初期のアセンブリを示す。閉鎖膜構造７１０の折り重なりは、コア７３０の周囲に配置される。閉鎖膜構造７１０の内側部分内に供給路スペーサー７１２が含まれる。透過スペーサー７２０は閉鎖膜構造の折り重なりの間に含まれ、追加の透過スペーサー７２６はコア７３０の周囲に含まれる。

図８は、放射状経路のフィルターエレメント７００のさらなるアセンブリを示している。フィルターエレメントの末端が実質的に同一平面となるように、閉鎖膜構造７１０および透過スペーサー７２０、７２６の末端が切断される。液体供給材料が透過液路には入るのを防止するために、フィルターエレメント７００にシーラントが取り付けられる。

一実施形態では、放射状経路のフィルターエレメントは、フィルターエレメントの第１の末端および第２の末端に取り付けられたシーラントを含み、このシーラントは、たとえば膜を迂回することによって、フィルターエレメントに入る供給材料、またはフィルターエレメントを出る保持液が、放射状の透過液排出路および少なくとも１つの透過液路に入るのを防止する。シーラントは当技術分野において周知であり、当業者は特定のスパイラル型フィルターエレメントに適切なシーラントを選択することができる。シーラントは、たとえば、ウレタン、エポキシ、接着剤、テープ、または熱可塑性接合材料であってよい。シーラントは、膜およびスペーサー材料などの別のフィルターエレメントを損傷させることなく取り付けることができ、さらにガンマ線照射またはオートクレービングなどの滅菌に耐えることができる。一実施形態では、シーラントは、閉鎖膜シートの折り重ねまたは巻き付けの間に取り付けられ、さらには、透過スペーサー７２０が配置される位置に取り付けられる。たとえば、シーラントは、連続的に巻き付けたものの上のフィルターエレメントの末端から測定して約１／４インチ〜約２インチの長さにわたって膜シートに取り付けることができる。連続的に巻き付けたものの上のシーラントの取り付けによって、膜バッキングの向かい合う層を接続することができ、シーラントは透過スクリーンに架橋することができる。接着剤が供給路に入るのを防止するためにフィルターエレメントの末端の面を閉鎖することによって、放射状排出路を封止することができ、次にエポキシ中にフィルターエレメントの末端を浸漬することができる。浸漬プロセス中、膜シートおよび任意選択の透過スペーサーを折り重ねられた状態または巻き付けられた状態に維持するために、フィルターエレメントを円筒形の形状または金型内に収容することができる。円筒形の形態中に、たとえばその形態の側面の開口部から放射状経路の間隙に直接エポキシを塗布することができる。シーラントを硬化させた後、フィルターエレメントの末端を切断して、接着剤が満たされた供給路を露出させながら、透過液の継ぎ目を残し放射状排出路を封止することができる。フィルターエレメント中の少なくとも１つの供給路と、少なくとも１つの透過液路とは互いに分離することができる。

図９は、組み立てられた放射状経路のフィルターエレメント７００を示している。図９中に示されるように、透過液排出路７２０および放射状排出路７５０を含むすべての透過液路にシーラントが取り付けられている。閉鎖膜構造７１０の内側部分７１５は未封止のままであり、液体供給材料を受け入れることができる供給路を画定している。放射状排出路７５０を通過して流れるのを過度に妨害することなく膜の折り重ねを支持するために、放射状排出路７５０は、多孔質で三角形の管（たとえば、図５Ｆの放射状経路支持体５８０）などの構造を任意選択的に含むことができる。フィルターエレメント７００は、フィルターエレメントの周囲に、フィルターエレメントを配置できるハウジング（図示せず）に対するシールを形成するストリップ７６０をさらに含む。ストリップ７６０は、たとえば、フィルターエレメント７００の周囲に巻き付けられる材料（たとえば、織布もしくは不織布のスクリーンまたはスペーサー材料、またはその他の布）のウレタンを含浸させたストリップであってよい。

本明細書に記載の放射状経路のフィルターエレメント中に使用できる濾過膜は当技術分野において周知であり、そのような膜としては、たとえば、限外濾過膜、精密濾過膜、逆浸透膜、およびナノ濾過膜が挙げられる。このような膜は、一般に不織バッキング材料または微孔質膜支持体を有する。濾過膜は、たとえば、再生セルロース、ポリアリールスルホン、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）、ポリプロピレン、ポリエステル、ポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）、ポリエチレン、ポリエーテルスルホン、ポリスルホン、ポリアクリロニトリル、ナイロン、エチレンクロロトリフルオロエチレン、ポリイミド、ポリアミド、フルオロエチレンプロピレン、パーフルオロアルコキシ、ポリテトラフルオレチレン（ｐｏｌｙｔｅｔｒａｆｌｕｏｒｅｔｈｙｌｅｎｅ）、ポリエーテルエーテルケトン、ポリシニジレンスルフィド（ｐｏｌｙｓｙｎｉｄｉｌｅｎｅｓｕｌｆｉｄｅ）、およびポリカーボネートから形成することができる。

一実施形態では、本発明の放射状経路のフィルターエレメントは限外濾過膜を含む。限外濾過膜は、約１ナノメートル〜約１００ナノメートルの範囲内の孔径を有することができる。限外濾過膜の特定の例としては、Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）−３０膜およびＵｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜が挙げられる。Ｂｉｏｍａｘ（登録商標）−３０膜は、不織ポリオレフィンバッキング上の変性ポリエーテルスルホン膜であり、公称分子量カットオフは３０キロダルトンである。Ｕｌｔｒａｃｅｌ（登録商標）−３０膜は、高密度ポリエチレンの０．６μｍ微孔質基材上の再生セルロース膜であり、公称分子量カットオフは３０キロダルトンである。

別の一実施形態では、放射状経路のフィルターエレメントは精密濾過膜を含む。精密濾過膜は、約０．１マイクロメートル〜約１０マイクロメートルの範囲内の孔径を有することができる。精密濾過膜の特定の例としては、ポリフッ化ビニリデン（ＰＶＤＦ）でできた膜、たとえば、ＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ ０．２２ ｍｉｃｒｏｎ Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標）Ｐｅｌｌｉｃｏｎ（登録商標）ＴＦＦカセットＰ２ＧＶＰＰＶ０１、または０．６５ ｍｉｃｒｏｎ Ｄｕｒａｐｏｒｅ（登録商標） Ｐｒｏｓｔａｋ ＴＦＦ装置ＰＳＤＶＡＧ０２１、ならびにポリエーテルスルホン（ＰＥＳ）でできた膜、たとえば、デッドエンドＰＨＦカートリッジフィルターＣＰＧＥ７５ＴＰ３中のＥＭＤ Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ Ｅｘｐｒｅｓｓ（登録商標）膜が挙げられる。

一実施形態では、本発明の放射状経路のフィルターエレメントは、供給スペーサー（または供給スクリーン）を供給路中に含む。本発明における使用に適した供給スペーサーまたはスクリーンとしては、当技術分野において周知のものが挙げられる。このような供給スペーサーおよびスクリーンとしては、種々の材料（たとえば、ポリエチレン、ポリプロピレン、およびポリエステル）を挙げることができ、種々の形状を有することができる（たとえば、押出成形された両面および平織もしくは綾織の織布のモノフィラメントメッシュのポリプロピレン）。

一実施形態では、フィルターエレメントは透過スペーサーを含む。透過スペーサーは、たとえば、少なくとも１つの透過液路内、または放射状透過液排出路内、またはその両方に配置することができる。透過スペーサーまたはスクリーンとしては、当技術分野において周知のものが挙げられ、材料および形状は典型的には供給スクリーンと同様であり、エポキシを含浸可能なトリコット二重編ポリエステルスクリーンが例外である。

供給スペーサーおよび／または透過スペーサーとして使用可能なスクリーンの特定の例としては、たとえば、ａ−スクリーン、ｂ−スクリーン、およびｃ−スクリーン（Ｐｒｏｐｙｌｔｅｘ（登録商標）スクリーン、セファー、ケベック州、カナダ国（Ｓｅｆａｒ、ＱＣ、Ｃａｎａｄａ））が挙げられる。ａ−スクリーンは、５１ストランド／インチにおける正方形綾織（ｓｑｕａｒｅ ｔｗｉｌｌ）２／１右綾織を使用し、全公称織り厚さ４２０μｍおよび約３６％の開放面積を有する織物の２００μｍ（概略値）モノフィラメントポリプロピレン直径の繊維のスクリーンである。ｂ−スクリーンは、７０ストランド／インチにおける正方形綾織２／１右綾織を使用し、全公称織り厚さ３２０μｍおよび約３４％の開放面積を有する織物の１５０μｍ（概略値）モノフィラメントポリプロピレン繊維のスクリーンである。ｃ−スクリーンは、４２ストランド／インチにおける正方形綾織２／１右綾織を使用し、全公称織り厚さ５２５μｍおよび約３４％の開放面積を有する織物の２５０μｍ（概略値）モノフィラメントポリプロピレン直径の繊維のスクリーンである。透過スクリーンとして使用できる好適なトリコットスクリーンの特定の例の１つは、Ｈｏｒｎｗｏｏｄ （Ｌｉｌｅｓｖｉｌｌｅ、ＮＣ）の部品番号８３２４−１３であり、これは厚さが０．００９インチ〜０．０１１インチであり、樹脂被覆ポリエステル繊維の１インチ当たり５８±２のコース、１インチ当たり４８±２のウェールを有する。このようなトリコットスクリーンの布は、薄く、剛性があり、内部に形成される経路によって、布を通過して排液コアまで横断して透過液を排出するための流動抵抗が小さくなるため有利である。

本発明の実施形態は、ハウジング（たとえば、再利用可能なハウジング、使い捨てハウジング）、スリーブ、またはライナーの中の放射状経路のフィルターエレメントを含む。濾過システム（たとえばＴＦＦシステム）に接続可能であり、圧力を有し、供給材料、保持液、および透過液のストリームが分離して維持されるように、放射状経路のフィルターエレメントがハウジング中に配置できる。ハウジングは、ステンレス鋼、プラスチック、あるいは意図する用途での強度、化学的適合性、および抽出材料の安全性の考慮に基づく他の好適な材料であってよい。数個の個別のモジュールをマニホールド網で互いに接続することができる。これらのマニホールドによって、モジュール網を通過する供給材料、保持液、および透過液の並列、直列、または混合流が得られる。

本発明の放射状経路のフィルターエレメントは、それらの最初の使用の後に廃棄することが意図されるような使い捨てのフィルターエレメントであってよい。使い捨てのフィルターは洗浄、洗浄の確認、および再利用されるフィルターの性能の確認が不要になるため、使い捨てのフィルターはバイオテクノロジー産業における用途に特に適している。さらに、使い捨ての放射状経路のフィルターエレメントおよびモジュールは、相互汚染の可能性が完全になくなり、このことは医薬品の処理の重要な側面となる。

本発明の放射状経路のフィルターエレメントのより短い透過液排出路によって、特により大きなフィルターエレメントを必要とする用途において、単葉および複葉スパイラル型フィルターに対するいくつかの利点が得られる。単葉スパイラル型フィルターエレメントと比較すると、放射状経路のフィルターエレメントのより短い透過液排出路によって、一定流束用途に必要な圧力レベルが低下し、それによってそのような用途により実用的となる。本発明の放射状経路のフィルターエレメントは、小分子の処理の場合により高い生産性も得られ、この場合、圧力が流束に影響し、そのような用途において、より小型で費用対効果のより高いフィルターを使用することができる。本発明のフィルターエレメントは、より長い１つの膜リーフが組み込まれるスパイラル型フィルターエレメントを用いる場合に生じることが多いボトルネックを軽減することができる。本発明のＦフィルターエレメントは、複葉フィルターエレメントよりも簡単に組み立てることができる。

従来の複葉スパイラル型フィルターと比較すると、本発明の放射状経路のフィルターエレメントは、複数の膜リーフの形成が不要であり、そのため、製造プロセス中の複雑性が低下するので、労力が少なくなり、より高い歩留まりが得られる。さらに、放射状経路のフィルターエレメントは１つの供給スクリーンを含むことができるので、供給スクリーンの末端を切断するための膜シートの露出が少なくなり、そのため膜の損傷の可能性が最小限となる。放射状経路のフィルターエレメントは、封止中に失われる膜面積がより少ないので、膜の利用を増加させることもできる。

放射状経路のフィルターエレメントは、コアの周囲に膜リーフを時計方向−反時計方向で交互に巻き付けることによって、隣接層間のすべりの量が最小限となるので、長い膜リーフを含む場合でさえも、スパイラル型フィルターエレメントよりも耐久性が高い場合もある。放射状経路のフィルターエレメントは、異なる直径に巻き付けることの適応性が得られ、ロールストック材料を直接使用できるので、製造をより十分に自動化することができる。

本発明の放射状経路のフィルターエレメントは、同様の透過液排出路長さを有し、しわの形成の危険性を同様に軽減するために隣接層間で同様のすべり距離を有するひだ付きスパイラル型フィルターエレメントと同様の性能を得ることができる。しかし、ひだ付きスパイラル型フィルターは複数の供給スクリーン挿入箇所を含み、それによって膜の損傷がより多くなりうるので、放射状経路のフィルターエレメントはより堅牢となりうる。

本発明放射状経路のフィルターエレメントを含む濾過システム
本発明の放射状経路のフィルターエレメントは種々の濾過システムおよび方法での使用に好適である。特定の一実施形態においては、放射状経路のフィルターエレメントはタンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）システムに使用される。ＴＦＦシステムは当技術分野において周知である。特定の一実施形態においては、ＴＦＦシステムはシングルパスモード（ＳＰＴＦＦ）で操作される。別の一実施形態においては、ＴＦＦシステムは再循環モードで操作される。ＴＦＦシステムは、本明細書に記載の１つまたは２つ以上の放射状経路のフィルターエレメントを有することができる。２つ以上の放射状経路のフィルターエレメントを有するシステムにおいては、放射状経路のフィルターエレメントは、直列、並列、またはその両方で流体接続することができる。

ＴＦＦシステムは、一般に、供給材料を所望の中間生成物または最終生成物に変換するために場合により必要な濃縮およびダイアフィルトレーションプロセスを実施して、許容される濃度および純度の生成物を回収するための、流路および制御部を提供する。本発明のスパイラル型フィルターモジュールを有するＴＦＦ装置は、一般に、要求される時間内にタンジェンシャルフロー濾過を行うために必要な接続、分離能力，および膜面積を含む。

ＴＦＦシステムの一例を図１０に示す。再循環タンクからの加圧供給装置は、放射状経路のフィルターモジュールまたはマニホールド（ＴＦＦ装置）の供給ポートに接続される。典型的にはポンプを使用して供給材料を加圧することによって実現される、流路間に加えられた圧力損失の影響下で、供給材料は、ＴＦＦ装置の膜が整列した供給路を通過する。供給ストリームの溶媒の一部は、膜の面を通過して透過液路中に流れ、透過性化学種の一部とともに移動する。残存する濃縮された供給ストリームは、モジュールまたはマニホールドから保持液ポートを流れ出る。モジュールの透過液ポートから流れる透過液は、プロセスに依存する場所に送られ、そこで保管されるか廃棄されるかのいずれかとなる。

再循環ＴＦＦ方法に使用される放射状経路のフィルターエレメントを含むＴＦＦシステムは、システムのすべてまたは一部に保持液を再循環させるための少なくとも１つのポンプまたは制御バルブと、保持液の再循環（たとえば移動）のための少なくとも１つの通路とを含むことができる。再循環される保持液の量は、たとえばポンプまたはバルブを使用して制御することができる。再循環される保持液の量を制御するためのポンプまたはバルブのプロセス値を得るために流量計を使用することができる。したがって、ある実施形態においては、本発明の部分再循環ＴＦＦ方法に使用される本明細書に記載のＴＦＦシステムは、保持液の再循環を制御するためのバルブまたはポンプ、および／または流量計をさらに含むことができる。好ましくは、バルブまたはポンプおよび／または流量計は、保持液出口、またはシステムを出た保持液を保持液容器まで運ぶフローラインの上に配置される。別の一実施形態では、本発明のフィルターエレメントは、たとえば保持液排出出口を閉じることなどによって保持液がフィルターエレメントから出るのが防止されるデッドエンド濾過に使用することができる。

ＴＦＦシステムの操作中に達成可能な最大流速は、透過液を排出するための適切な膜間差圧（ＴＭＰ）の選択によって得られる。これは、圧力依存性の物質移動律速の操作領域に適用される。放射状経路のフィルターの場合、所望のＴＭＰの達成は、モジュール末端で測定することで決定される。膜間差圧は、膜の圧力損失と、透過液路から透過液を排出するための最大圧力との両方に役立つのに十分である必要がある。

本発明の放射状経路のフィルターエレメントを使用する濾過方法
一実施形態では、本発明は、液体（たとえば液体供給材料）を濾過する方法であって、液体供給材料を本発明の放射状経路のフィルターエレメントに通すステップと、フィルターエレメント中で液体供給材料を透過液および保持液に分離するステップとを含む方法に関する。一実施形態では、この方法は、フィルターエレメントから透過液および少なくとも一部の保持液を回収するステップをさらに含む。

一実施形態では、液体供給材料は、標的タンパク質などの対象の生成物を含むあらゆる液体であってよい。標的タンパク質としては、たとえば、モノクローナル抗体（ｍＡｂ）、融合タンパク質、抗体、および抗体フラグメント、抗体薬物複合体、アルブミン、静脈内免疫グロブリン（ＩＶＩＧ）、血漿タンパク質、ホルモン、酵素、および抗原を挙げることができる。さらに、供給材料は、一般に１つ以上の不純物（たとえば、非標的タンパク質）を含む。典型的には、液体供給材料は、標的タンパク質源（たとえば、ｍＡｂを発現するハイブリドーマまたはその他の宿主細胞）から得られる。特定の一実施形態では、液体試料中の標的タンパク質はモノクローナル抗体（ｍＡｂ）であり、非標的タンパク質は宿主細胞タンパク質（ＨＣＰ）（たとえば、宿主ハイブリドーマ細胞のタンパク質）である。非標的タンパク質は、一般に種々の大きさ、疎水性、および電荷密度のタンパク質の不均一混合物である。液体供給材料中の対象の生成物は、塩、無機物、金属などの不純物が除去される水などの非タンパク質溶液であってもよい。あるいは、対象の生成物は、血液、ほこり、沈殿物、およびその他の異物等の不純物が除去される乳製品などの食品または飲料の品目であってもよい。

生成物は、供給材料または透過液のいずれかのストリーム中で回収することができる。供給材側の生成物は、典型的には、膜を通過することによって濃縮され、生成物はフィルターエレメント中に保持される。供給材料側の溶液中に不十分に保持された小分子は、適切なダイアフィルトレーション溶液によって膜に通して追い出すことができる。ダイアフィルトレーションは、ｐＨ、伝導率、緩衝液組成、および／または小分子集団の変化によって行うことができる。透過液側の生成物の収率は、供給材料の濃縮またはダイアフィルトレーションのいずれかによって透過液の体積を増加させると増加させることができる。

一実施形態では、この方法は、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）プロセスを含み、これは、たとえば、シングルパスＴＦＦ（ＳＰＴＦＦ）プロセス、再循環ＴＦＦプロセス、または部分再循環ＴＦＦプロセスであってよい。特定の一実施形態では、ＴＦＦプロセスはＳＰＴＦＦプロセスである。別の一実施形態では、ＴＦＦプロセスは再循環ＴＦＦプロセスである。別の一実施形態では、ＴＦＦプロセスは部分再循環プロセスである。たとえば、ＴＦＦプロセスは、システムからの透過液および一部の保持液をＴＦＦシステムに再循環させずに独立した容器中に回収するステップと、保持液の残りをＴＦＦシステムに少なくとも１回再循環させるステップとを含む。

始動中のすべてまたは一部の保持液を再循環させることは、システムを平衡に到達させ、生成物容器中に回収される前に保持液が所望の濃度に到達するのを確実にする方法となる。これは、より堅牢なプロセスを得るために処理中のシステムの不調に対応する好都合な方法にもなる。原材料タンパク質濃度、新しい膜の透過率、膜の汚れ、膜の透過率、あるいは膜の物質移動または圧力損失がバッチ間で変動する場合でさえも、生成物収集容器に対する一貫した保持液濃度、および／または一貫した保持液流量を操作ごとに保証するため、システムを調節する手段としてポンプまたは制御バルブを調節することによって、再循環する保持液の比率を調整可能である。後の操作の成功が前回の操作の結果に依拠する連続プロセスの場合には、この方法は特に好都合となる。保持液の再循環によって、クロスフロー速度の増加によって洗浄の有効性を改善でき、再循環によって洗浄溶液を減少させることができる。

典型的には、シングルパス後に少なくとも約５０％の保持液が収集され、残りの保持液が再循環される。好ましくは、ＴＦＦシステムへの１パスの後、約１０％以下（たとえば、約０．５％、約１％、約２％、約５％、約１０％）の保持液が再循環される。

再循環される保持液は、ＴＦＦシステム中またはその前のあらゆる上流に戻すことができる。一実施形態においては、保持液は供給タンクに再循環される。別の一実施形態においては、保持液は、ＴＦＦシステム上の供給入口の供給ポンプ知覚の供給ラインに再循環される。

ある実施形態においては、本明細書に記載の方法は、ダイアフィルトレーション（たとえば、液体供給材料中の塩または溶媒の除去、あるいはそれらの濃度を低下させるため、あるいはバッファー交換を行うため）を行うステップをさらに含む。好ましい一実施形態においては、ダイアフィルトレーションは、液体供給材料を（たとえばＴＦＦにより）濃縮して、ダイアフィルトレーション体積を減少させるステップと、次にダイアフィルトレーション溶液（たとえば、ダイアフィルトレーションバッファー）を加えることによって供給材料を出発体積まで戻すステップとによって行われ、これは、不連続またはバッチ式ダイアフィルトレーションとして当技術分野において周知の方法である。別の一実施形態においては、ダイアフィルトレーションは、ダイアフィルトレート溶液を保持液に加えてダイアフィルトレーション体積を増加させるステップと、次にサンプルを濃縮して元の体積に戻すステップとによって行われる。さらに別の一実施形態においては、ダイアフィルトレーションは、透過液がＴＦＦシステムから除去される速度と同じ速度で、供給材料または供給材料再循環タンクにダイアフィルトレーション溶液を加えるステップによって行われ、これは、連続または一定体積ダイアフィルトレーションとして当技術分野において周知の方法である。好適なダイアフィルトレーション溶液は周知であり、たとえば、水および種々の水性緩衝溶液が挙げられる。ダイアフィルトレーションを行うために、ＴＦＦシステムは、ダイアフィルトレーション溶液用のリザーバーまたは容器と、ダイアフィルトレーション溶液をダイアフィルトレーション溶液容器から液体供給材料タンクまで運ぶための１つ以上の通路とを含むことができる。

ダイアフィルトレーションプロセスの一部として（たとえば＞９０％）、過度の濃縮およびインラインでの希釈を回避するために、ダイアフィルトレートを濾過アセンブリの複数の区画に注入して、保持液区画中の流れを初期供給材料と同じ流れに戻すことが好ましい。これにはダイアフィルトレートバッファーの添加速度と、透過液除去速度を一致させる必要がある。好ましい方法の１つは、ダイアフィルトレートの添加および透過液除去のフローラインを有する複数のポンプヘッドを備えた１つのポンプを使用することである（たとえばイスマテック（Ｉｓｍａｔｅｃ）グラットブルグ スイス（Ｇｌａｔｔｂｒｕｇｇ Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ）の蠕動ポンプ）。各ポンプヘッドは厳密に一致したポンプ流量を有し、そのためこのプロセスはバランスがとられ、効率的なバッファー交換が維持される。最大２４の流路を有するポンプを使用することによって、複数の区画のそれぞれの流れを一致させることが推奨される。ダイアフィルトレートは、マニホールドまたはセパレータープレート中の保持液ポートに注入することができる。

実施例
３つの種類のフィルターエレメントのリーフ長さおよび評価した生産性を表１中に示している。単葉スパイラル型フィルターエレメント、複葉スパイラル型フィルターエレメント、および放射状経路のフィルターエレメントをモデル化データに基づいて比較する。すべてのフィルターエレメントの設計は、直径８インチのフィルターエレメント、ならびに同じ膜および透過スペーサースクリーンを含むことに基づいている。２つの隣接する膜シートを境界とする経路中の層流の透過液流に関する透過液圧力損失の式：
ｄＰ_perm＝ｍＪＬ² （１）
を用いて、物質移動制限流束用途におけるスパイラル型フィルターエレメントの生産性を評価した。

式中、ｄＰ_permは、重量ポンド／平方インチの単位での透過液路圧力損失であり、ｍは、実在の透過液粘度における長さ１ｃｍ当たり流量１ｍｌ／分当たり幅１ｃｍ当たりの透過液路スペーサー圧力損失であり、Ｊは、膜１平方ｃｍ当たりのｍｌ／分の単位での物質移動制限透過流速であり、Ｌは、ｃｍの単位での透過液排出路の長さである。

この実施例におけるフィルターエレメントの目標性能は、透過液排出圧力がゼロで同じ透過液路圧力損失において、１２０ＬＭＨの物質移動制限透過流束である。

表１中に示されるように、単葉スパイラルエレメントの流束は、非常に長いリーフのため、１ＬＭＨ未満で無視できる。複葉および放射状経路のフィルターエレメントは、より短いリーフ長さのため、それぞれ１９２ＬＭＨおよび１４３ＬＭＨで流束目標を満たすことができる。しかし、放射状経路のスパイラル要素は、複葉フィルターエレメントの３０のリーフと比較すると、わずか１つのリーフを必要とする。

本明細書に引用されるすべての特許、公開された出願、および参考文献の関連する教示は、それらの全体が参照により援用される。

本発明の例示的実施形態を参照しながら本発明を具体的に示し説明してきたが、添付の特許請求の範囲に含まれる本発明の範囲から逸脱することなく形態および詳細の種々の変更が可能なことは当業者によって理解されるであろう。

Claims (24)

1. フィルターエレメントであって、
   時計方向および反時計方向に往復してコアの周囲に巻き付けられて、前記コアの周囲に膜の半円形の折り重なりが形成される閉鎖膜構造を含み、膜の前記半円形の折り重なりが、間隙によって分離された互いに向かい合う位置にある先端部を有し、前記閉鎖膜構造が、少なくとも１つの供給路を画定する内側部分、および少なくとも１つの透過液路を画定する外側部分を有し、前記間隙によって、放射状透過液排出路が画定される、フィルターエレメント。
2. 前記フィルターエレメントの第１の末端および第２の末端に取り付けられたシーラントをさらに含み、前記シーラントが、前記フィルターエレメントに入る供給材料、前記フィルターエレメントを出る保持液、またはそれらの組合せが、前記放射状透過液排出路および前記少なくとも１つの透過液路に入るのを防止する、請求項１に記載のフィルターエレメント。
3. 前記シーラントが、ウレタン、エポキシ、接着剤、テープ、または熱可塑性接合材料である、請求項１または２に記載のフィルターエレメント。
4. 前記少なくとも１つの供給路内に供給スペーサーをさらに含む、請求項１〜３のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
5. 前記閉鎖膜構造が、閉じたループ中に配置された１つ以上の膜シートを含む、請求項１〜４のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
6. 前記放射状透過液排出路内に位置する透過スペーサーをさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
7. 前記放射状透過液排出路内に位置する放射状経路支持体をさらに含む、請求項１〜５のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
8. 前記少なくとも１つの透過液路内に位置する透過スペーサーをさらに含む、請求項１〜７のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
9. 前記コア内に配置された透過液収集管をさらに含む、請求項１〜８のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
10. 前記巻き付けられた閉鎖膜構造がハウジング、スリーブ、またはライナーの内部に配置される、請求項１〜９のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
11. 前記閉鎖膜構造が少なくとも１つの限外濾過膜を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
12. 前記閉鎖膜構造が少なくとも１つの精密濾過膜を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
13. 前記閉鎖膜構造が少なくとも１つのナノ濾過膜を含む、請求項１〜１０のいずれか一項に記載のフィルターエレメント。
14. 請求項１〜１３のいずれか一項に記載のフィルターエレメントを含む、タンジェンシャルフロー濾過（ＴＦＦ）システム。
15. 前記ＴＦＦシステムがシングルパスシステムである、請求項１４に記載のＴＦＦシステム。
16. フィルターエレメントの形成方法であって、
    閉鎖膜構造にひだを付けることによって、折り重ねられた膜のスタックを形成するステップと；
    折り重ねられた膜の前記スタックをコアの周囲に巻き付けるステップであって、折り重ねられた膜の前記スタックが、前記コアの周囲に膜の半円形の折り重なりを形成し、膜の前記半円形の折り重なりが先端部を有するステップと；
    互いに向かい合うように前記先端部を配置することによって間隙を形成するステップであって、前記間隙が放射状透過液排出路を形成するステップと；
    前記閉鎖膜構造の内側部分から形成された少なくとも１つの供給路を設けるステップと、
    を含む方法。
17. 前記フィルターエレメントの第１の末端および第２の末端にシーラントを取り付けるステップをさらに含み、前記シーラントが、前記フィルターエレメントに入る供給材料、前記フィルターエレメントを出る保持液、またはそれらの組合せが、前記放射状透過液排出路および前記少なくとも１つの透過液路に入るのを防止する、請求項１６に記載の方法。
18. 前記少なくとも１つの供給路内に供給スペーサーを配置するステップをさらに含む、請求項１６または１７に記載の方法。
19. 前記少なくとも１つの透過液路内に透過スペーサーを配置するステップをさらに含む、請求項１６〜１８のいずれか一項に記載の方法。
20. 前記コア内に透過液収集管を配置するステップをさらに含む、請求項１６〜１９のいずれか一項に記載の方法。
21. ハウジング、スリーブ、またはライナーの内部に膜の前記半円形の折り重なりを配置するステップをさらに含む、請求項１６〜２０のいずれか一項に記載の方法。
22. 液体供給材料の濾過方法であって、
    請求項１に記載のフィルターエレメントを提供するステップと；
    前記フィルターエレメントの前記少なくとも１つの供給路に液体供給材料を導入するステップであって、前記液体供給材料が、前記閉鎖膜構造によって画定される流路を通過して移動し、前記供給材料が前記フィルターエレメントを通過するときに、前記液体供給材料が透過液および保持液に分離され、前記透過液が前記放射状透過液排出路に到達し、それによって、前記液体供給材料が濾過されるステップと、
    を含む方法。
23. 前記フィルターエレメントから前記透過液と、前記保持液の少なくとも一部とを回収するステップをさらに含む、請求項２２に記載の方法。
24. 前記少なくとも１つの供給路と前記少なくとも１つの透過液路とが互いに分離している、請求項１に記載のフィルターエレメント。
    

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