CN114685339A - 一种4aa非对映异构体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种4AA非对映异构体的制备方法。具体公开了一种化合物I的制备方法：溶剂中，在偶氮化合物和膦配体的作用下，化合物II与乙酸发生光延反应，得如式I所示的化合物；本发明的积极进步效果在于：可定向制备4AA的非对映异构体；所得4AA的非对映异构体的纯度在97％以上，可对当前市场上的商品化的4AA进行质量控制，减少后续培南相关品种再研究异构体杂质的传递问题；反应路线为2步，总收率30‑50％。
Description
技术领域
本发明涉及一种4AA非对映异构体的制备方法。
背景技术
AA化学名为(3R,4R)-4-乙酸基-3-[(R)-(叔丁基二甲基硅)氧基]-2-氮杂环丁酮，是合成青霉烯和碳青霉烯抗生素母环的关键起始原料，主要用于合成各类培南类抗生素，如亚胺培南、比阿培南、美罗培南和法罗培南等，
4AA有三个手性中心和一个β-内酰胺环，合成难度大，其合成过程中会产生多种非对映异构体，为了对4AA制备过程中进行质量控制，需要制备4AA的非对映异构体，并对4AA非对映异构体的制备和分析研究，对提高4AA制备的产率和纯度有着重要的作用，且对合成的4AA产品的品质把控有着至关重要的作用。
现有的4AA非对映异构体的制备方法为以下几种：
路线一：用D/L苏氨酸为原料经过7～8步反应，然后在构建β-内酰胺结构时制备分离得到1～2个非对映异构体分子，如路线一所示(Bull.Korean Chem.Soc.[J],1997,18(5):475-478.Tetra.Lett.1981,p5205-5208)。
路线二：用6-氨基青霉烷酸(6-APA)为原料，通过双卤化，格式试剂的反应等系列操作，得到4AA。反应的过程中因选择性问题引起杂质可以做出非2～3对异构体的混合物，收率偏低不到5％，且反应过程中要用到剧毒的Hg试剂，如路线二所示(Chem.Pharm.Bull.1981,P 29,2899-2909；化学试剂，2007，P569-571)。
路线三：以2羟基-丁酸甲酯为原料，对甲氧基苯胺的亚胺经过胺解，关环，氧化去保护等一系列反应得到异构体杂质，其路线较长且选择性较差，如路线三所示。(中国药物化学杂志,2003P:243-248)。
路线一
路线二
路线三
如上所述，现有技术制备4AA非对映异构体具有以下缺点：
(1)路线1制备异构体选择性较差，通常是一个反应形成2～3组非对映异构体，对后续的制备纯化比较困难；
(2)步骤较长，路线2和3需要用到氧化剂以及剧毒的Hg试剂，不能定向制备特定异构体，后续杂质结构确认较难。
发明内容
为解决现有技术中4AA非对映异构体制备过程中异构体选择性较差、纯化困难、需要用到剧毒、杂质结构确认较难的问题，本发明提供了一种4AA非对映异构体的制备方法，其从商业化4AA化合物出发，通过定向手性翻转得到预定的非对映异构体，反应路线短，收率高。
本发明提供了一种化合物I的制备方法，其包含以下步骤：溶剂中，在偶氮化合物和膦配体的作用下，化合物II与乙酸发生光延反应，得如式I所示的化合物；
所述光延反应中，较佳地，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种，例如所述溶剂为二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的一种或多种。
所述光延反应中，较佳地，所述光延反应的温度为-10～30℃，例如所述光延反应的温度为0℃、5℃、10℃、15℃或20℃。
所述光延反应中，较佳地，所述偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯和/或偶氮二甲酸二异丙酯。
所述光延反应中，所述膦配体可为可为本领域常规，较佳地，所述膦配体为三苯基膦、三正丁基膦，三(叔丁基)膦和三(4-甲基)苯基膦中的一种或多种，例如所述膦配体为三苯基膦、三正丁基膦和三(4-甲基)苯基膦中的一种或多种。
所述光延反应中，所述化合物II与所述乙酸的摩尔比可为本领域常规，较佳地，所述化合物II与所述乙酸的摩尔比为1:(6-10)，例如所述化合物II与所述乙酸的摩尔比为1:8.2。
所述光延反应中，所述化合物II与所述膦配体的摩尔比可为本领域常规，较佳地，所述化合物II与所述膦配体的摩尔比为1:(1-4)，例如所述化合物II与所述膦配体的摩尔比为1:1.5、1:2.2或1:3.7。
所述光延反应中，所述化合物II与所述偶氮化合物的摩尔比可为本领域常规，较佳地，所述化合物II与所述偶氮化合物的摩尔比为1:(4-6)，例如所述化合物II与所述偶氮化合物的摩尔比为1:4.9或1:5.6。
所述光延反应中，所述溶剂与所述化合物II的体积质量比可为本领域常规，较佳地，所述溶剂与所述化合物II的体积质量比为10-30mL/g，例如所述溶剂与所述化合物II的体积质量比为13.5mL/g、15.1mL/g或22.5mL/g。
较佳地，所述光延反应通过以下步骤进行：-10-30℃下，溶剂中，加入膦配体、乙酸和化合物II，将体系冷却至0-10℃，加入偶氮化合物，10-30℃下反应即可。
较佳地，所述加入偶氮化合物的方式为滴加。
所述光延反应中，所述反应可采用本领域常规的监测方法，例如HPLC或TLC，一般以所述化合物II消失或不再反应时作为反应终点，停止反应。
所述光延反应中，较佳地，还包含以下后处理步骤：冷却、过滤、浓缩滤液后分离。
所述光延反应中，所述后处理步骤中的分离可为本领域常规操作，较佳地，所述分离的方式为柱层析。
较佳地，所述化合物I的制备方法还包括如下步骤：溶剂中，4AA化合物在碱的作用下发生碱水解反应，得到化合物II：
所述碱水解反应中，所述溶剂可为本领域常规，较佳地，所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃和丙酮中的一种或多种，例如所述溶剂为甲醇和/或乙醇。
所述碱水解反应中，所述碱水解反应的温度可为本领域常规，较佳地，所述碱水解反应的温度为-10～50℃，例如所述碱水解的温度为15℃、20℃、25℃、30℃或35℃。
所述碱水解反应中，所述碱可为本领域常规，较佳地，所述碱为碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种，例如所述碱为碳酸氢钠、氢氧化钠和碳酸钠中的一种或多种。
所述碱水解反应中，较佳地，所述碱溶解于水中，形成碱的水溶液，所述碱的水溶液中，碱的质量百分数为2％-5％，例如所述碱的质量百分数为3％或4.5％。
所述碱水解反应中，所述4AA化合物与所述碱的摩尔比可为本领域常规，较佳地，所述4AA化合物与所述碱的摩尔比为1：(0.7-2)，更佳地，所述4AA化合物与所述碱的摩尔比为1:0.8、1:1或1:1.6。
所述碱水解反应中，所述溶剂与所述4AA化合物的体积质量比可为本领域常规，较佳地，所述溶剂与所述4AA化合物的体积质量比为5-10mL/g，例如所述溶剂与所述4AA化合物的体积质量比为6.3mL/g或9.5mL/g。
所述碱水解反应中，所述反应可采用本领域常规的监测方法，例如HPLC或TLC，一般以所述4AA化合物消失或不再反应时作为反应终点，停止反应。
所述碱水解反应中，较佳地，还包含后处理步骤，所述后处理步骤为所述反应结束后，加入水和有机溶剂，萃取、浓缩即可。
所述碱水解反应中，较佳地，所述后处理步骤中，所述水为冰水。
所述碱水解反应中，所述后处理步骤中有机溶剂可为本领域常规，较佳地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
在不违背本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
1)可定向制备4AA的非对映异构体(化合物I)；
2)所得化合物I的纯度在97％以上，可对当前市场上的商品化的4AA进行质量控制，减少后续培南相关品种再研究异构体杂质的传递问题；
3)反应路线为2步，总收率30-50％。
附图说明
图1为实施例2中化合物I的HPLC图
具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
实施例1：20℃下向500mL的三口瓶中加入100g甲醇、200g水、6g碳酸钠和20g的4AA。体系在30℃下水解4h，TLC显示原料4AA全部消耗。向体系中加入200g冰水，然后加入乙酸乙酯萃取两次，每次用60g。合并有机相干燥，40℃下减压浓缩得到11.8g化合物II，液相纯度为97.4％，收率：69.2％，直接用于下一步反应。
实施例2：20℃下向500mL的三口瓶中加入100g二氯甲烷、20g的三苯基膦，10g乙酸和5g化合物II，体系冷却到0～10℃，滴加20g的偶氮二甲酸二乙酯。20℃下反应至化合物II完全消耗。体系冷却至0℃，过滤，滤液减压浓缩干，柱层析得到白色固体，为化合物I。重量2.74g，收率：45.6％,纯度97.8％。
HPLC测试：
色谱条件：
色谱柱：Waters Xterra MS C18(50*4.6mm,2.5μm)；
流动相A：1.5％乙腈的7.8mM的磷酸盐溶液
流动相B：20％乙腈的7.8mM的磷酸盐溶液
检测波长：200NM
流速：1.0mL/min
进样体积：10μL
浓度：1mg/mL
HPLC结果数据如表1和图1所示：
表1
H NMR(CDCl3,400M):δ:6.37(br,1H),5.85(br,1H),4.23～4.17(s,1H),2.11(s,3H),1.26(s,3H),0.87(s,9H),0.07～0.06(s,6H)；LC-MS计算值:287.16,实测值:288.2。
实施例3：15℃下向500mL的三口瓶中加入100g甲醇、100g水、4.5g氢氧化钠和20g的4AA。体系在20℃下水解3h,TLC显示原料4AA全部消耗。向体系中加入200g冰水，然后加入乙酸乙酯萃取两次，每次用50g。合并有机相干燥，40℃下减压浓缩得到10.9g化合物II，液相纯度为93.9％，收率：58.4％，直接用于下一步反应。
实施例4：20℃下向500mL的三口瓶中加入100g四氢呋喃、9g的三正丁基膦，10g乙酸和5g化合物II，体系冷却到5℃，滴加20g的偶氮二甲酸二异丙酯。15℃下反应至化合物II完全消耗。体系冷却至0℃，过滤，滤液减压浓缩干，柱层析得到白色固体，为化合物I。重量1.58g，收率：26.3％,纯度94.7％。
实施例5：25℃下向500mL的三口瓶中加入150g乙醇、150g水、6g碳酸氢钠和20g的4AA。体系在35℃下水解8h，TLC显示原料4AA全部消耗。向体系中加入300g冰水，然后加入二氯甲烷萃取两次，每次用50g。合并有机相干燥，30℃下减压浓缩得到14.1g化合物II，液相纯度为96.7％，收率：82.7％，直接用于下一步反应。
实施例6：20℃下向500mL的三口瓶中加入100g氯仿、9g的三(4-甲基)苯基膦，10g乙酸和5g化合物II，体系冷却到10℃，滴加20g的偶氮二甲酸二乙酯。20℃下反应至化合物II完全消耗。体系冷却至0℃，过滤，滤液减压浓缩干，柱层析得到白色固体，为化合物I。重量3.08g，收率：51.2％,纯度92.6％。
Claims (10)
1.一种化合物I的制备方法，其特征在于，其包含以下步骤：溶剂中，在偶氮化合物和膦配体的作用下，化合物II与乙酸发生光延反应，得如式I所示的化合物；
2.如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于，所述光延反应中，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、四氢呋喃和甲苯中的一种或多种；
和/或，所述光延反应的温度为-10～30℃；
和/或，所述偶氮化合物为偶氮二甲酸二乙酯和/或偶氮二甲酸二异丙酯；
和/或，所述膦配体为三苯基膦、三正丁基膦，三(叔丁基)膦和三(4-甲基)苯基膦中的一种或多种；
和/或，所述化合物II与所述乙酸的摩尔比为1:(6-10)；
和/或，所述化合物II与所述膦配体的摩尔比为1:(1-4)；
和/或，所述化合物II与所述偶氮化合物的摩尔比为1:(4-6)；
和/或，所述光延反应中，所述溶剂与所述化合物II的体积质量比为10-30mL/g。
3.如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于，所述光延反应中，所述溶剂为二氯甲烷、氯仿和四氢呋喃中的一种或多种；
和/或，所述光延反应的温度为0℃、5℃、10℃、15℃或20℃；
和/或，所述膦配体为三苯基膦、三正丁基膦和三(4-甲基)苯基膦中的一种或多种；
和/或，所述化合物II与所述乙酸的摩尔比为1:8.2；
和/或，所述化合物II与所述膦配体的摩尔比为1:1.5、1:2.2或1:3.7；
和/或，所述化合物II与所述偶氮化合物的摩尔比为1:4.9或1:5.6；
和/或，所述光延反应中，所述溶剂与所述化合物II的体积质量比为13.5mL/g、15.1mL/g或22.5mL/g。
4.如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于，所述制备方法的光延反应通过以下步骤进行：-10-30℃下，溶剂中，加入膦配体、乙酸和化合物II，将体系冷却至0-10℃，加入偶氮化合物，10-30℃下反应即可。
5.如权利要求4所述的化合物I的制备方法，其特征在于，所述加入偶氮化合物的方式为滴加。
6.如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于，所述制备方法的光延反应还包含以下后处理步骤：冷却、过滤、浓缩滤液后分离，较佳地，所述分离的方式为柱层析。
7.如权利要求1所述的化合物I的制备方法，其特征在于，所述制备方法还包括如下步骤：溶剂中，4AA化合物在碱的作用下发生碱水解反应，得到化合物II：
8.如权利要求7所述的化合物I的制备方法，其特征在于，所述碱水解反应中，所述溶剂为甲醇、乙醇、四氢呋喃和丙酮中的一种或多种；
和/或，所述碱水解反应的温度为-10～50℃；
和/或，所述碱为碳酸氢钠、氢氧化钠、碳酸钠和碳酸钾中的一种或多种；
和/或，所述碱溶解于水中，形成碱的水溶液，所述碱的水溶液中，碱的质量百分数为2％-5％；
和/或，所述4AA化合物与所述碱的摩尔比为1:(0.7-2)；
和/或，所述碱水解反应中，所述溶剂与所述4AA化合物的体积质量比为5-10mL/g。
9.如权利要求7所述的化合物I的制备方法，其特征在于，所述碱水解反应中，所述溶剂为甲醇和/或乙醇；
和/或，所述碱水解的温度为15℃、20℃、25℃、30℃或35℃；
和/或，所述碱为碳酸氢钠、氢氧化钠和碳酸钠中的一种或多种；
和/或，所述碱的质量百分数为3％或4.5％；
和/或，所述4AA化合物与所述碱的摩尔比为1:0.8、1:1或1:1.6；
和/或，所述碱水解反应中，所述溶剂与所述4AA化合物的体积质量比为6.3mL/g或9.5mL/g。
10.如权利要求7所述的化合物I的制备方法，其特征在于，所述制备方法的碱水解反应还包含以下后处理步骤：加入冰水和有机溶剂，萃取、浓缩即可，较佳地，所述水为冰水；较佳地，所述有机溶剂为乙酸乙酯。
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