CN114664440A - 一种乳腺癌转移的预测方法和应用 - Google Patents

一种乳腺癌转移的预测方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种乳腺癌转移的预测方法和应用。本发明以体液外泌体为样本，利用液相色谱串联质谱，获取乳腺癌转移患者的蛋白质表型、建立基于蛋白质组学的转移诊断模型，并提供了一种检测乳腺癌淋巴结转移的试剂盒或芯片、乳腺癌淋巴结转移蛋白标志物在制备试剂盒和/或芯片中的应用。本发明相对于腋窝淋巴结清扫术、组织活检术等传统诊断方式具有检测无创、便捷等特点，能准确地判定待测样本是否为乳腺癌转移样本。

Description

一种乳腺癌转移的预测方法和应用
技术领域
本发明涉及蛋白质质谱检测和机器学习应用于癌症预测技术领域及临床医学领域，具体而言，涉及一种乳腺癌转移的预测方法和检测乳腺癌淋巴结转移的试剂盒或芯片、乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物在制备试剂盒和/或芯片中的应用。
背景技术
乳腺癌(Breast Cancer，BC)是乳腺上皮细胞在多种致癌因子的作用下，发生增殖失控的现象。根据2021年全球癌症统计数据显示，乳腺癌是最常见的癌症，也是女性癌症死亡的主要原因。全球每年确诊的乳腺癌新病例约占肿瘤总新增病例的11.7％。乳腺癌转移是乳腺癌最常见的分期和预后决定因素之一。
传统使用的腋窝淋巴结清扫术可以准确对乳腺癌进行分期，但并发症较多，患者恢复周期较长。另外，组织活检术虽然在制订患者的治疗方案具有关键性的作用，但实施活检术创口较大，需结合精确的病理诊断和术前定位才能得出正确的结果。此外，还有非侵入性成像方式，如超声、计算机断层扫描和磁共振成像已被广泛用于临床术前淋巴结状态评估，但这些方式的敏感性并不令人满意。
疾病生物标志物是与病理生理过程相关的可测量的变化，可用于诊断疾病、监测病程、预测疾病预后和评估治疗效果等。因此，本领域迫切需要建立新的乳腺癌转移的检测方法，寻找转移的生物标志物，客观、灵敏和稳定的诊断乳腺癌转移，以便进行及时、有针对性的治疗，提高患者的生存质量和生存率，降低医疗成本，节约社会资源。
发明内容
本发明的目的在于提供一种乳腺癌转移的预测方法和检测乳腺癌淋巴结转移的试剂盒或芯片、乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物在制备试剂盒和/或芯片中的应用，用以提供判断乳腺癌患者是否存在转移。
为了达到上述目的，根据本发明的一个方面，以体液外泌体为样本，利用液相色谱串联质谱，获取乳腺癌转移患者的蛋白质表型并建立转移诊断模型。
进一步地，将转移的体液蛋白质标志物作为数据集构建乳腺癌转移检测和/或预测模型，基于所述模型的输出结果判断是否出现转移。
进一步地，基于乳腺癌患者的体液外泌体样本，建立训练集和验证集。将训练集的蛋白质标志物分为转移组和无转移组，运用机器学习法构建训练检测和/或预测模型。
进一步地，内部验证，输出训练集样本的转移概率，绘制ROC曲线，通过ROC曲线下面积评估模型预测结果。外部验证，输出验证集样本的转移概率，绘制ROC曲线，通过ROC曲线下面积评估模型预测结果。
进一步地，所述体液外泌体为乳腺癌患者的血液、唾液、尿液或脑脊液外泌体。优选地，所述血液外泌体为血清外泌体或血浆外泌体。
进一步地，所述乳腺癌根据《世界卫生组织乳腺肿瘤分类》为乳腺浸润性导管癌或乳腺浸润性小叶癌；根据分子分型为Luminal A型(ER和/或PR+、HER2-、Ki-67<20％)、Luminal B型(HER2阴性型(B1型)：ER+和(或)PR<20％、HER2-、Ki-67≥20％；B2：HER2阳性型(B2型)：ER+和(或)PR+、HER2过表达)；HER2阳性型(HER2+、ER-和PR-)或基底样型/三阴性型(HER2-、ER-和PR-)。
进一步地，所述乳腺癌转移为乳腺癌淋巴结转移、胸壁转移、骨转移、肝转移、肺转移、脑转移或胸膜转移。优选地，淋巴结转移为腋窝下淋巴结转移、锁骨处淋巴结转移或远端淋巴结转移。
进一步地，提供了如下任意一种或多种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物在制备用于检测乳腺癌淋巴结转移的试剂盒和/或芯片中的应用：ACADVL、ACTA1、ACTA2、ACTC1、ACTG2、PARP1、ALOX5、ANXA5、APOA2、APOC2、APOC3、ATP12A、B2M、CCT6A、SEPTIN7、CEL、CES1、CKB、COL15A1、CS、DAG1、DDB1、DDX5、DSG1、EIF5、FBP1、FCGRT、FLNA、GBA、GOT1、GP1BA、GPD2、HBA1、HBD、HP、HSP90AA2P、IGHE、IK、ITPR3、KIF5B、KRT16、LCP1、LDHA、LPA、MCAM、ND1、NCL、NDUFS3、P4HB、PRDX1、PEPD、PLGLB1、PPP1R10、PRKACB、PRKCSH、PSMA1、PSMA3、PSMA4、PSMB1、PVR、RDX、RPS9、RPS24、RPS27A、SEMG1、SGTA、SPTBN1、TALDO1、TBCA、PRDX2、TGFBI、UBA52、UBB、UBC、EZR、H4C1、SUCLG2、INA、SEC16A、WDR1、RAD50、PDIA6、PGRMC2、CAP1、PRDX4、CFHR3、STIP1、TMED10、MST1L、NID2、LIMCH1、ESYT1、TNS2、MTREX、CASP14、SUN2、SAMHD1、SEZ6L2、VPS4A、COQ6、LIMA1、KRT20、DHX29、SYTL2、PSPC1、OTUB1、DPEP2、FTO、CFHR5、LMAN2L、RAB1B、ZFYVE19、NT5C3B、STXBP5、PLGLA、MSL1、IGHV2-70D、FAH、RPSA、RANBP2、RRBP1、STX7、GTF3C4、SARM1、IGKV1D-8、IGKV1-16和NOP58。
进一步地，10种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物联用在制备用于检测乳腺癌淋巴结转移的试剂盒和/或芯片中的应用：ACTA1、ACTA2、P4HB、LDHA、CFHR3、CS、ANXA5、PDIA6、PRDX2和HBD。
进一步地，所述试剂盒和/或芯片还包括对照，如下任意一种或多种所述乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物在乳腺癌淋巴结转移的患者外泌体中的表达水平显著高于所述对照中的表达水平用于检测乳腺癌淋巴结转移：ACADVL、ACTA1、ACTA2、ACTC1、ACTG2、PARP1、ALOX5、ANXA5、APOA2、APOC2、APOC3、ATP12A、B2M、CCT6A、SEPTIN7、CEL、CES1、CKB、COL15A1、CS、DAG1、DDB1、DDX5、DSG1、EIF5、FBP1、FCGRT、FLNA、GBA、GOT1、GP1BA、GPD2、HBA1、HBD、HP、HSP90AA2P、IGHE、IK、ITPR3、KIF5B、KRT16、LCP1、LDHA、LPA、MCAM、ND1、NCL、NDUFS3、P4HB、PRDX1、PEPD、PLGLB1、PPP1R10、PRKACB、PRKCSH、PSMA1、PSMA3、PSMA4、PSMB1、PVR、RDX、RPS9、RPS24、RPS27A、SEMG1、SGTA、SPTBN1、TALDO1、TBCA、PRDX2、TGFBI、UBA52、UBB、UBC、EZR、H4C1、SUCLG2、INA、SEC16A、WDR1、RAD50、PDIA6、PGRMC2、CAP1、PRDX4、CFHR3、STIP1、TMED10、MST1L、NID2、LIMCH1、ESYT1、TNS2、MTREX、CASP14、SUN2、SAMHD1、SEZ6L2、VPS4A、COQ6、LIMA1、KRT20、DHX29、SYTL2、PSPC1、OTUB1、DPEP2、FTO、CFHR5、LMAN2L、RAB1B、ZFYVE19、NT5C3B、STXBP5、PLGLA、MSL1和IGHV2-70D。
进一步地，所述试剂盒和/或芯片还包括对照，如下任意一种或多种所述乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物在乳腺癌淋巴结转移的患者血液外泌体中的表达水平显著低于所述对照中的表达水平用于检测乳腺癌淋巴结转移：FAH、RPSA、RANBP2、RRBP1、STX7、GTF3C4、SARM1、IGKV1D-8、IGKV1-16和NOP58。
进一步地，所述外泌体为乳腺癌伴随淋巴结转移的患者的血液外泌体和乳腺癌未伴随转移的患者的血液外泌体。优选地，所述乳腺癌根据《世界卫生组织乳腺肿瘤分类》为乳腺浸润性导管癌和乳腺浸润性小叶癌。
进一步地，所述表达水平为基因层面的表达水平、转录层面的表达水平或蛋白质层面的表达水平。优选地，所述蛋白层面的表达水平通过质谱、Western印迹及ELISA的方法中的一种或多种进行检测。
进一步地，所述乳腺癌为Luminal A型(ER和/或PR+、HER2-、Ki-67<20％)、LuminalB型(HER2阴性型(B1型)：ER+和(或)PR<20％、HER2-、Ki-67≥20％；B2：HER2阳性型(B2型)：ER+和(或)PR+、HER2过表达)；HER2阳性型(HER2+、ER-和PR-)或基底样型/三阴性型(HER2-、ER-和PR-)。
进一步地，所述试剂盒包括鉴定如下任意一种或多种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物的试剂：ACADVL、ACTA1、ACTA2、ACTC1、ACTG2、PARP1、ALOX5、ANXA5、APOA2、APOC2、APOC3、ATP12A、B2M、CCT6A、SEPTIN7、CEL、CES1、CKB、COL15A1、CS、DAG1、DDB1、DDX5、DSG1、EIF5、FBP1、FCGRT、FLNA、GBA、GOT1、GP1BA、GPD2、HBA1、HBD、HP、HSP90AA2P、IGHE、IK、ITPR3、KIF5B、KRT16、LCP1、LDHA、LPA、MCAM、ND1、NCL、NDUFS3、P4HB、PRDX1、PEPD、PLGLB1、PPP1R10、PRKACB、PRKCSH、PSMA1、PSMA3、PSMA4、PSMB1、PVR、RDX、RPS9、RPS24、RPS27A、SEMG1、SGTA、SPTBN1、TALDO1、TBCA、PRDX2、TGFBI、UBA52、UBB、UBC、EZR、H4C1、SUCLG2、INA、SEC16A、WDR1、RAD50、PDIA6、PGRMC2、CAP1、PRDX4、CFHR3、STIP1、TMED10、MST1L、NID2、LIMCH1、ESYT1、TNS2、MTREX、CASP14、SUN2、SAMHD1、SEZ6L2、VPS4A、COQ6、LIMA1、KRT20、DHX29、SYTL2、PSPC1、OTUB1、DPEP2、FTO、CFHR5、LMAN2L、RAB1B、ZFYVE19、NT5C3B、STXBP5、PLGLA、MSL1、IGHV2-70D、FAH、RPSA、RANBP2、RRBP1、STX7、GTF3C4、SARM1、IGKV1D-8、IGKV1-16和NOP58。
进一步地，所述试剂盒包括联合鉴定10种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物的试剂：ACTA1、ACTA2、P4HB、LDHA、CFHR3、CS、ANXA5、PDIA6、PRDX2和HBD。
进一步地，所述试剂为鉴定所述乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物的质谱检测试剂或抗体检测试剂；优选所述抗体检测试剂为单克隆抗体。
进一步地，所述芯片上设置有鉴定如下任意一种或多种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物的试剂：ACADVL、ACTA1、ACTA2、ACTC1、ACTG2、PARP1、ALOX5、ANXA5、APOA2、APOC2、APOC3、ATP12A、B2M、CCT6A、SEPTIN7、CEL、CES1、CKB、COL15A1、CS、DAG1、DDB1、DDX5、DSG1、EIF5、FBP1、FCGRT、FLNA、GBA、GOT1、GP1BA、GPD2、HBA1、HBD、HP、HSP90AA2P、IGHE、IK、ITPR3、KIF5B、KRT16、LCP1、LDHA、LPA、MCAM、ND1、NCL、NDUFS3、P4HB、PRDX1、PEPD、PLGLB1、PPP1R10、PRKACB、PRKCSH、PSMA1、PSMA3、PSMA4、PSMB1、PVR、RDX、RPS9、RPS24、RPS27A、SEMG1、SGTA、SPTBN1、TALDO1、TBCA、PRDX2、TGFBI、UBA52、UBB、UBC、EZR、H4C1、SUCLG2、INA、SEC16A、WDR1、RAD50、PDIA6、PGRMC2、CAP1、PRDX4、CFHR3、STIP1、TMED10、MST1L、NID2、LIMCH1、ESYT1、TNS2、MTREX、CASP14、SUN2、SAMHD1、SEZ6L2、VPS4A、COQ6、LIMA1、KRT20、DHX29、SYTL2、PSPC1、OTUB1、DPEP2、FTO、CFHR5、LMAN2L、RAB1B、ZFYVE19、NT5C3B、STXBP5、PLGLA、MSL1、IGHV2-70D、FAH、RPSA、RANBP2、RRBP1、STX7、GTF3C4、SARM1、IGKV1D-8、IGKV1-16和NOP58。
进一步地，所述芯片上设置有联合鉴定10种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物的试剂：ACTA1、ACTA2、P4HB、LDHA、CFHR3、CS、ANXA5、PDIA6、PRDX2和HBD。
进一步地，所述试剂为鉴定所述乳腺癌淋巴结转移蛋白标志物的质谱检测试剂或抗体检测试剂；优选所述抗体检测试剂为单克隆抗体。
进一步地，本发明还提供了一种用于检测乳腺癌转移的系统，所述系统包括：
1、标志物组合验证模块，所述标志物组合验证模块接收输入数据，并对所述输入数据进行判断，当所述输入数据达到判断条件时，输出判断结果；所述标志物组合为上述全部的127种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物的组合。优选地，所述标志物组合为ACTA1、ACTA2、P4HB、LDHA、CFHR3、CS、ANXA5、PDIA6、PRDX2和HBD。
2、结果判断模块，所述结果判断模块根据所述的判断结果预测乳腺癌转移，并输出预测结果。
其中，在所述标志物组合验证模块中，当输入数据满足判断条件时，输出判断结果为“是”；当输入数据不满足判断条件时，输出判断结果为“否”；
在所述结果判断模块中，当判断结果为“是”时，输出预测结果为“乳腺癌转移”；当判断结果为“否”时，输出预测结果为“乳腺癌未转移”。
进一步地，所述系统还包括样本提取模块，所述样本提取模块提取样本数据，并将其传输给标志物组合验证模块。
进一步地，本发明还提供了所述的系统在制备检测乳腺癌转移产品中的应用。
进一步地，本发明还提供了一种包括机器学习模型的装置，其包括存储器和处理器，所述存储器存储有计算机程序，所述计算机程序被所述处理器执行时，可实现所述的系统的功能。
进一步地，本发明还提供了一种计算机可读存储介质，其存储有计算机程序，所述计算机程序被处理器执行时，可实现所述的系统的功能。在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
本发明所用试剂和原料均市售可得。
本发明的积极进步效果在于：
本发明提供了一种乳腺癌转移的预测方法及应用。本发明以体液外泌体为样本，利用液相色谱串联质谱，获取乳腺癌转移患者的蛋白质表型、建立基于蛋白质组学的转移诊断模型，并提供了一种检测乳腺癌淋巴结转移的试剂盒或芯片、乳腺癌淋巴结转移蛋白标志物在制备试剂盒和/或芯片中的应用。本发明相对于腋窝淋巴结清扫术、组织活检术等传统诊断方式具有检测无创、便捷等特点，能准确地判定待测样本是否为乳腺癌转移样本。
附图说明
为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图仅仅是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例一种乳腺癌淋巴结转移的预测方法的方法流程图。
图2为本发明实施例的血液外泌体的蛋白质组鉴定情况的累计曲线图。
图3为本发明实施例的血液外泌体差异蛋白火山图。
图4为内部验证的淋巴结转移概率混淆矩阵。
图5为内部验证的ROC曲线下面积示意图。
图6为外部验证的淋巴结转移概率混淆矩阵。
图7为外部验证的ROC曲线下面积示意图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
在以下的描述中，涉及到“一些实施例”，其描述了所有可能实施例的子集，但是可以理解，“一些实施例”可以是所有可能实施例的相同子集或不同子集，并且可以在不冲突的情况下相互结合。
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本申请的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中所使用的术语只是为了描述本申请实施例的目的，不是旨在限制本申请。
本发明提供了一种乳腺癌转移的预测方法及应用。本发明以体液外泌体为样本，利用液相色谱串联质谱，获取乳腺癌转移患者的蛋白质表型、建立基于蛋白质组学的转移诊断模型，并提供了一种检测乳腺癌淋巴结转移的试剂盒或芯片、乳腺癌淋巴结转移蛋白标志物在制备试剂盒和/或芯片中的应用。
图1为本发明实施例一种乳腺癌转移预测方法的流程图。如图1所示，本发明实施例一种乳腺癌转移预测方法，包括以下步骤：
(1)样本的选择。基于乳腺癌患者血液来源的外泌体样本，建立训练集和验证集，进行蛋白质组学分析。
在一个实施例中，本发明选取105例乳腺浸润性癌患者血液来源的外泌体样本，建立训练集及验证集，进行蛋白质组学分析。
具体的，将70％的样本作为训练集，30％的样本作为验证集。训练集包括73例乳腺癌患者，验证集包括32例乳腺癌患者。
(2)样本制备和质谱分析。外泌体提取、外泌体蛋白提取、质谱分析、多肽鉴定与蛋白质定量，通过检索比对完成蛋白质的鉴定。
在一个实施例中，每例患者抽取血液样本，进行血清分离。首先，血清外泌体提取。1)取1mL血清在4℃下10,000g离心30分钟，用20mL PBS稀释上清，用0.2μm直径的滤膜过滤。2)把过滤后的血清在超速离心管，离心150,000g 4小时。PBS重悬并继续在4℃、150,000g离心2小时。3)弃上清，保留约200μL PBS。
其次，外泌体蛋白的提取和胰酶消化。外泌体样品(通常为5μg，根据BCA测量进行调整)用真空离心干燥，用30-50μL 8M尿素/50mM碳酸氢铵/10mM DTT重新溶解。在裂解和还原之后，蛋白质用20或30mM碘乙酰胺(Sigma)进行烷基化。蛋白质用胰蛋白酶(Promega)以1:50的酶质量比在37℃下消化过夜，然后提取肽并干燥(SpeedVac,Eppendorf)。
再次，质谱分析。我们采用了EASY-nLC 1200超高压系统液相色谱系统(ThermoFisher Scientific)。肽在75min内被分离，流速600nL/min，在150μm I.D.×15cm的柱上，激光拉电喷雾发射体填充1.9μm ReproSil-Pur 120C18-AQ粒子。流动相A和B分别为水和乙腈(0.1vol％FA)。在75min内，％B从15线性增加到30％。样品通过纳米电喷雾离子源(Thermo Fisher Scientific)在Q-EX-HF质谱仪(MS)上进行分析。为离子迁移率增强谱库的生成，质谱在数据独立模式下运行。一般来说，75％的样品是注射的。用12μL(0.1％甲酸)缓冲液溶解肽，9μL装入100μmI.D.×2.5cm的C18捕集柱，最大压力280bar，溶剂A(0.1％甲酸)为14μL。DIA方法包括MS1扫描，从300-1400m/z在60k分辨率(AGC目标4e5或50ms)。然后在15k分辨率下获得30个DIA片段，AGC目标为5e4，最大注入时间为22ms。启用了“所有可用并行时间的注入”设置。HCD破碎设置为归一化碰撞能量为30％。光谱以剖面模式记录。MS2的默认充电状态设置为3。
最后，多肽鉴定与蛋白质定量。所有数据均使用实验室自主开发的Firmiana一站式蛋白质组云平台进行数据处理。使用FragPipe(v.12.1)和MSFragger(2.2)检索UniProt人类蛋白数据库(更新于2019.12.17，20406条目)。前驱体的质量容限为20ppm，产物离子的质量容限为50mmu。最多允许有两个裂隙缺失。搜索引擎将半胱氨酸氨基甲酰化作为固定修饰，将蛋氨酸的N-乙酰化和氧化作为可变修饰。前驱离子得分电荷限制在
+2、+3和+4。利用SpectraST软件将DIA数据的结果组合成光谱库。所有库均用作参比谱库。使用DIANN(v.1.7.0)分析DIA数据。DIA-NN采用默认设置：Precursor FDR：5％，Loglev：1，Mass accuracy：20ppm，MS1accuracy：10ppm，Scan window：30，Implicit proteingroup：genes，Quantification strategy：robust LC(high accuracy)。鉴定的多肽的定量计算为色谱片段离子峰面积的平均值在所有参考谱库。使用无标记、基于强度的绝对定量(iBAQ)方法计算无标记蛋白质定量。我们计算了相应蛋白质的峰面积值。总蛋白的比例(FOT)被用来表示一个特定蛋白质在样本中的标准化丰度。FOT定义为一个蛋白质的iBAQ除以样本中所有被鉴定蛋白质的总iBAQ。为便于表示，FOT值乘以10e5，缺失值计算为10e-5。
(3)筛选转移的蛋白质标记物。分析蛋白质标记物的表达量，选取有效鉴定蛋白。
在一个实施例中，105例样本每单例样本鉴定的蛋白质数目1,000-2,500。如图2所示的累计曲线图，在105个样本中，总共鉴定到8,973种蛋白质。本发明以每种蛋白质在特定样本中的表达量占该样本中所有蛋白质表达量的比例(fraction of total,FOT)作为其归一化的表达量。将FOT值乘以10e5，再取以10为底的对数处理。
(4)建立预测模型。将训练集的蛋白质标记物分为淋巴结转移组和无淋巴结转移组，基于机器学习法训练预测模型。
在一个实施例中，首先将训练集分为淋巴结转移组及无淋巴结转移组，两组之间进行比较蛋白差异。为了提升预测的准确性及普适性，在训练集中去除了两组中表达频次在任意一组中小于30％的蛋白质，剩下1,500个蛋白质进入第二步筛选，如图3所示。在第二步筛选中选取了淋巴结转移与非转移两组之间rank sum检验p值小于0.05且两组之间表达倍数差异大于两倍的蛋白，共127个蛋白被筛选作为候选标志物(ACADVL、ACTA1、ACTA2、ACTC1、ACTG2、PARP1、ALOX5、ANXA5、APOA2、APOC2、APOC3、ATP12A、B2M、CCT6A、SEPTIN7、CEL、CES1、CKB、COL15A1、CS、DAG1、DDB1、DDX5、DSG1、EIF5、FBP1、FCGRT、FLNA、GBA、GOT1、GP1BA、GPD2、HBA1、HBD、HP、HSP90AA2P、IGHE、IK、ITPR3、KIF5B、KRT16、LCP1、LDHA、LPA、MCAM、ND1、NCL、NDUFS3、P4HB、PRDX1、PEPD、PLGLB1、PPP1R10、PRKACB、PRKCSH、PSMA1、PSMA3、PSMA4、PSMB1、PVR、RDX、RPS9、RPS24、RPS27A、SEMG1、SGTA、SPTBN1、TALDO1、TBCA、PRDX2、TGFBI、UBA52、UBB、UBC、EZR、H4C1、SUCLG2、INA、SEC16A、WDR1、RAD50、PDIA6、PGRMC2、CAP1、PRDX4、CFHR3、STIP1、TMED10、MST1L、NID2、LIMCH1、ESYT1、TNS2、MTREX、CASP14、SUN2、SAMHD1、SEZ6L2、VPS4A、COQ6、LIMA1、KRT20、DHX29、SYTL2、PSPC1、OTUB1、DPEP2、FTO、CFHR5、LMAN2L、RAB1B、ZFYVE19、NT5C3B、STXBP5、PLGLA、MSL1、IGHV2-70D、FAH、RPSA、RANBP2、RRBP1、STX7、GTF3C4、SARM1、IGKV1D-8、IGKV1-16和NOP58)。
具体的，预测模型基于机器学习法建立，利用Random Forest算法筛选出10个重要特征(ACTA1、ACTA2、P4HB、LDHA、CFHR3、CS、ANXA5、PDIA6、PRDX2和HBD)，利用XGBoost算法对入选的10个特征建立模型。
表1展示了蛋白预测模型中10个重要特征。
表1
Figure BDA0003281358870000121
在本发明的一个实施例中，模型的验证过程中，首先采用训练集样本作为内部验证。图4为内部验证的淋巴结转移混淆矩阵，图5为内部验证的ROC曲线下面积示意图。如图4所示，内部验证模型包括73个样本。诊断模型的特异性为88.6％，敏感性为89.5％，阳性预测值为88.6％，阴性预测值为89.5％。如图5所示，纵坐标代表该诊断模型的敏感性取值；横坐标代表诊断模型的特异性取值，ROC曲线下面积为0.944。
外部验证采用验证集样本，图6为外部验证的淋巴结转移混淆矩阵，图7位外部验证的ROC曲线下面积示意图。如图6所示，模型包括32个样本。诊断模型的特异性为89.5％，敏感性为76.9％，阳性预测值为85.0％，阴性预测值为83.3％。如图5所示，ROC曲线下面积为0.743。这一结果提示蛋白预测模型有较高的敏感性和特异性，在乳腺癌淋巴结转移的临床诊断中有潜在的应用价值。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (22)

1.一种乳腺癌转移检测和/或预测模型的构建方法，其特征在于，包含以下步骤：
(1)选择乳腺癌患者来源的体液外泌体为样本，建立训练集和验证集；
(2)提取外泌体蛋白，进行质谱分析、多肽鉴定与蛋白质定量；
(3)分析蛋白质的表达量，筛选蛋白质标记物；
(4)训练并验证乳腺癌转移的检测和/或预测模型。
2.根据权利要求1所述的检测和/或预测模型的构建方法，其特征在于，所述检测和/或预测模型的训练基于机器学习法。
3.根据权利要求1所述的检测和/或预测模型的构建方法，其特征在于，所述检测和/或预测模型的验证采用训练集样本作为内部验证、验证集样本作为外部验证，输出训练集/验证集样本的转移概率，绘制ROC曲线，通过ROC曲线下面积评估模型预测结果。
4.根据权利要求1所述的检测和/或预测模型的构建方法，其特征在于，所述体液外泌体为乳腺癌患者的血液、唾液、尿液或脑脊液外泌体；
优选地，所述血液为血清或血浆。
5.根据权利要求1所述的检测和/或预测模型的构建方法，其特征在于，所述乳腺癌为乳腺浸润性导管癌或乳腺浸润性小叶癌。
6.根据权利要求1所述的检测和/或预测模型的构建方法，其特征在于，所述乳腺癌转移为乳腺癌淋巴结转移、胸壁转移、骨转移、肝转移、肺转移、脑转移或胸膜转移；
优选地，淋巴结转移为腋窝下淋巴结转移、锁骨处淋巴结转移或远端淋巴结转移。
7.一种乳腺癌转移检测和/或预测模型，其特征在于，通过利用权利要求1～6任一项所述的构建方法建立，基于所述模型的输出结果判断是否乳腺癌转移。
8.如下任意一种或多种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物在制备用于检测乳腺癌淋巴结转移的试剂盒和/或芯片中的应用：
ACADVL、ACTA1、ACTA2、ACTC1、ACTG2、PARP1、ALOX5、ANXA5、APOA2、APOC2、APOC3、ATP12A、B2M、CCT6A、SEPTIN7、CEL、CES1、CKB、COL15A1、CS、DAG1、DDB1、DDX5、DSG1、EIF5、FBP1、FCGRT、FLNA、GBA、GOT1、GP1BA、GPD2、HBA1、HBD、HP、HSP90AA2P、IGHE、IK、ITPR3、KIF5B、KRT16、LCP1、LDHA、LPA、MCAM、ND1、NCL、NDUFS3、P4HB、PRDX1、PEPD、PLGLB1、PPP1R10、PRKACB、PRKCSH、PSMA1、PSMA3、PSMA4、PSMB1、PVR、RDX、RPS9、RPS24、RPS27A、SEMG1、SGTA、SPTBN1、TALDO1、TBCA、PRDX2、TGFBI、UBA52、UBB、UBC、EZR、H4C1、SUCLG2、INA、SEC16A、WDR1、RAD50、PDIA6、PGRMC2、CAP1、PRDX4、CFHR3、STIP1、TMED10、MST1L、NID2、LIMCH1、ESYT1、TNS2、MTREX、CASP14、SUN2、SAMHD1、SEZ6L2、VPS4A、COQ6、LIMA1、KRT20、DHX29、SYTL2、PSPC1、OTUB1、DPEP2、FTO、CFHR5、LMAN2L、RAB1B、ZFYVE19、NT5C3B、STXBP5、PLGLA、MSL1、IGHV2-70D、FAH、RPSA、RANBP2、RRBP1、STX7、GTF3C4、SARM1、IGKV1D-8、IGKV1-16和NOP58。
9.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述蛋白标志物包含如下10种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物：
ACTA1、ACTA2、P4HB、LDHA、CFHR3、CS、ANXA5、PDIA6、PRDX2和HBD。
10.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，所述蛋白标志物包含全部的127种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物。
11.根据权利要求8所述的应用，其特征在于，如下任意一种或多种所述乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物在乳腺癌淋巴结转移的患者外泌体中的表达水平显著高于乳腺癌未伴有淋巴结转移对照中的表达水平，用于检测乳腺癌淋巴结转移：
ACADVL、ACTA1、ACTA2、ACTC1、ACTG2、PARP1、ALOX5、ANXA5、APOA2、APOC2、APOC3、ATP12A、B2M、CCT6A、SEPTIN7、CEL、CES1、CKB、COL15A1、CS、DAG1、DDB1、DDX5、DSG1、EIF5、FBP1、FCGRT、FLNA、GBA、GOT1、GP1BA、GPD2、HBA1、HBD、HP、HSP90AA2P、IGHE、IK、ITPR3、KIF5B、KRT16、LCP1、LDHA、LPA、MCAM、ND1、NCL、NDUFS3、P4HB、PRDX1、PEPD、PLGLB1、PPP1R10、PRKACB、PRKCSH、PSMA1、PSMA3、PSMA4、PSMB1、PVR、RDX、RPS9、RPS24、RPS27A、SEMG1、SGTA、SPTBN1、TALDO1、TBCA、PRDX2、TGFBI、UBA52、UBB、UBC、EZR、H4C1、SUCLG2、INA、SEC16A、WDR1、RAD50、PDIA6、PGRMC2、CAP1、PRDX4、CFHR3、STIP1、TMED10、MST1L、NID2、LIMCH1、ESYT1、TNS2、MTREX、CASP14、SUN2、SAMHD1、SEZ6L2、VPS4A、COQ6、LIMA1、KRT20、DHX29、SYTL2、PSPC1、OTUB1、DPEP2、FTO、CFHR5、LMAN2L、RAB1B、ZFYVE19、NT5C3B、STXBP5、PLGLA、MSL1和IGHV2-70D。
12.根据权利要求11所述的应用，其特征在于，如下任意一种或多种所述乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物在乳腺癌淋巴结转移的患者血液外泌体中的表达水平显著低于乳腺癌未伴有淋巴结转移对照中的表达水平，用于检测乳腺癌淋巴结转移：
FAH、RPSA、RANBP2、RRBP1、STX7、GTF3C4、SARM1、IGKV1D-8、IGKV1-16和NOP58。
13.根据权利要求11或12所述的应用，其特征在于，所述外泌体为乳腺癌伴随淋巴结转移的患者的血液外泌体或乳腺癌未伴随转移的患者的血液外泌体；
和/或，所述表达水平为基因层面的表达水平、转录层面的表达水平或蛋白质层面的表达水平；其中，所述蛋白质层面的表达水平通过质谱、Western印迹及ELISA的方法中的一种或多种进行检测。
14.根据权利要求8至12中任一项所述的应用，其特征在于，所述乳腺癌为乳腺浸润性导管癌或乳腺浸润性小叶癌。
15.一种检测乳腺癌淋巴结转移的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括鉴定如下任意一种或多种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物的试剂：
ACADVL、ACTA1、ACTA2、ACTC1、ACTG2、PARP1、ALOX5、ANXA5、APOA2、APOC2、APOC3、ATP12A、B2M、CCT6A、SEPTIN7、CEL、CES1、CKB、COL15A1、CS、DAG1、DDB1、DDX5、DSG1、EIF5、FBP1、FCGRT、FLNA、GBA、GOT1、GP1BA、GPD2、HBA1、HBD、HP、HSP90AA2P、IGHE、IK、ITPR3、KIF5B、KRT16、LCP1、LDHA、LPA、MCAM、ND1、NCL、NDUFS3、P4HB、PRDX1、PEPD、PLGLB1、PPP1R10、PRKACB、PRKCSH、PSMA1、PSMA3、PSMA4、PSMB1、PVR、RDX、RPS9、RPS24、RPS27A、SEMG1、SGTA、SPTBN1、TALDO1、TBCA、PRDX2、TGFBI、UBA52、UBB、UBC、EZR、H4C1、SUCLG2、INA、SEC16A、WDR1、RAD50、PDIA6、PGRMC2、CAP1、PRDX4、CFHR3、STIP1、TMED10、MST1L、NID2、LIMCH1、ESYT1、TNS2、MTREX、CASP14、SUN2、SAMHD1、SEZ6L2、VPS4A、COQ6、LIMA1、KRT20、DHX29、SYTL2、PSPC1、OTUB1、DPEP2、FTO、CFHR5、LMAN2L、RAB1B、ZFYVE19、NT5C3B、STXBP5、PLGLA、MSL1、IGHV2-70D、FAH、RPSA、RANBP2、RRBP1、STX7、GTF3C4、SARM1、IGKV1D-8、IGKV1-16和NOP58。
16.根据权利要求15所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括联合鉴定如下10种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物的试剂：
ACTA1、ACTA2、P4HB、LDHA、CFHR3、CS、ANXA5、PDIA6、PRDX2和HBD。
17.根据权利要求15所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂盒包括鉴定全部的127种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物的试剂。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的试剂盒，其特征在于，所述试剂为鉴定所述乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物的质谱检测试剂或抗体检测试剂；优选所述抗体检测试剂为单克隆抗体。
19.一种检测乳腺癌淋巴结转移的芯片，其特征在于，所述芯片上设置有鉴定如下任意一种或多种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物的试剂：
ACADVL、ACTA1、ACTA2、ACTC1、ACTG2、PARP1、ALOX5、ANXA5、APOA2、APOC2、APOC3、ATP12A、B2M、CCT6A、SEPTIN7、CEL、CES1、CKB、COL15A1、CS、DAG1、DDB1、DDX5、DSG1、EIF5、FBP1、FCGRT、FLNA、GBA、GOT1、GP1BA、GPD2、HBA1、HBD、HP、HSP90AA2P、IGHE、IK、ITPR3、KIF5B、KRT16、LCP1、LDHA、LPA、MCAM、ND1、NCL、NDUFS3、P4HB、PRDX1、PEPD、PLGLB1、PPP1R10、PRKACB、PRKCSH、PSMA1、PSMA3、PSMA4、PSMB1、PVR、RDX、RPS9、RPS24、RPS27A、SEMG1、SGTA、SPTBN1、TALDO1、TBCA、PRDX2、TGFBI、UBA52、UBB、UBC、EZR、H4C1、SUCLG2、INA、SEC16A、WDR1、RAD50、PDIA6、PGRMC2、CAP1、PRDX4、CFHR3、STIP1、TMED10、MST1L、NID2、LIMCH1、ESYT1、TNS2、MTREX、CASP14、SUN2、SAMHD1、SEZ6L2、VPS4A、COQ6、LIMA1、KRT20、DHX29、SYTL2、PSPC1、OTUB1、DPEP2、FTO、CFHR5、LMAN2L、RAB1B、ZFYVE19、NT5C3B、STXBP5、PLGLA、MSL1、IGHV2-70D、FAH、RPSA、RANBP2、RRBP1、STX7、GTF3C4、SARM1、IGKV1D-8、IGKV1-16和NOP58。
20.根据权利要求19所述的芯片，其特征在于，所述芯片上设置有联合鉴定如下10种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物的试剂：
ACTA1、ACTA2、P4HB、LDHA、CFHR3、CS、ANXA5、PDIA6、PRDX2和HBD。
21.根据权利要求19所述的芯片，其特征在于，所述芯片上设置了包含鉴定全部的127种乳腺癌淋巴结转移的蛋白标志物的试剂。
22.根据权利要求19至21中任一项所述的芯片，其特征在于，所述试剂为鉴定所述乳腺癌淋巴结转移蛋白标志物的质谱检测试剂或抗体检测试剂；优选所述抗体检测试剂为单克隆抗体。
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