CN114657086A - 一种双歧杆菌的制备方法及其在肿瘤治疗中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种双歧杆菌的制备方法，收集临床接受PD‑1抗体药物治疗的患者不同治疗周期的粪便样本；提取粪便样本的微生物DNA；扩增16S rDNA V3‑V4区序列，将扩增产物测序；根据患者接受PD‑1治疗后疗效的不同；取疗效较好一组患者的粪便，用0.9％生理盐水按体积比1:100进行稀释；稀释后用涂布棒涂抹在双歧杆菌选择性培养基上，37℃厌氧培养；挑选单菌斑，接种在双歧杆菌选择性液体培养基中，37℃厌氧培养24h；离心浓缩菌体，检测确认分离的细菌是双歧杆菌；继续扩大培养即得双歧杆菌。本发明双歧杆菌制备方法简单，用于治疗肿瘤是一种新的应用方向，也是一种新的治疗肿瘤的方法，且无毒副作用。
Description
技术领域
本发明涉及生物工程技术领域，尤其涉及一种双歧杆菌的制备方法及其在肿瘤治疗中的应用。
背景技术
2018年6月15日，NMPA批准了国内首个免疫检查点抑制剂单抗药物：BMS的Opdivo(O药)，用于非小细胞肺癌的二线治疗。截止2019年底，国内已经有BMS、MSD、上海君实、苏州信达、江苏恒瑞的5个PD1药物获NMPA批准，适应症包括：非小细胞肺癌、肝癌、黑色素瘤等。与此同时，不仅5家已经获批的免疫检查点抑制剂在扩大适应症，还有大量新的免疫检查点抑制剂在临床和注册审批阶段。肿瘤治疗正逐步进入免疫治疗阶段。
但是，目前免疫检查点抑制剂的有效率偏低，整体只有20％左右，而且在不同患者间存在巨大的差异，进一步研究发现：肿瘤PD1等免疫治疗的疗效与肠道菌群组成密切相关。Routy等分析了249名患肺癌、肾癌等肿瘤并接受抗PD-1免疫抑制剂治疗的患者，69名同时接受广谱抗生素治疗(ATB),结果发现接受ATB治疗的患者平均总生存期为8.3个月，远远低于非ATB患者的15.3个月。York等人在黑色素瘤患者中发现，接受抗PD1治疗有效的黑色素瘤患者的口腔及肠道菌群，多样性、丰度及组成与无效者相比呈显著差异。2017年，Gajewski等人发现长双歧杆菌与黑色素瘤患者对PD1抑制剂的响应相关，Wargo等人则鉴定出疣微菌科与黑色素瘤患者对PD1抑制剂的响应相关。而双歧杆菌在肿瘤治疗中的应用及运用方法尚未见相关研究成果。
发明内容
本发明的目的是提供一种双歧杆菌的制备方法及其在肿瘤治疗中的应用。
一种双歧杆菌的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)收集临床接受PD-1抗体药物治疗的患者不同治疗周期的粪便样本；
(2)提取粪便样本的微生物DNA；
(3)扩增16S rDNAV3-V4区序列，将扩增产物测序；
(4)根据患者接受PD-1治疗后疗效的不同，将患者分为两组，疗效较好的一组，疗效不好的一组，分析两组患者粪便中微生物组成结构的差异；
(5)取疗效较好一组患者的粪便，用0.9％生理盐水按体积比1:100进行稀释；
(6)稀释后用涂布棒涂抹在双歧杆菌选择性培养基上，37℃厌氧培养；
(7)挑选单菌斑，接种在双歧杆菌选择性液体培养基中，37℃厌氧培养24h；
(8)离心浓缩菌体，检测确认分离的细菌是双歧杆菌；
(9)继续扩大培养即得双歧杆菌。
作为优选，所述检测确认的方法为，提取离心浓缩菌体的DNA，扩增16s全长片段，进行一代测序，测序结果显示分离的细菌是双歧杆菌即可。
一种利用双歧杆菌制备胶囊药物的方法，其特征在于，步骤为：
(1)扩大培养到对数期后，离心，获得双歧杆菌沉淀；
(2)用0.9％的生理盐水重悬双歧杆菌，10g双歧杆菌加入1000ml生理盐水；
(3)重悬后的双歧杆菌再次离心，收集沉淀；
(4)再次用0.9％的生理盐水重悬双歧杆菌，10g双歧杆菌加入100ml生理盐水；
(5)在重悬后的双歧杆菌悬浮液中加入脱脂奶粉、低聚果糖、低聚半乳糖，混匀得混悬液；
(6)将混悬液倒入无菌培养皿中，形成一层薄薄的液面；
(7)将培养皿置于真空冷冻干燥机中，真空干燥；
(8)轻轻刮下干燥后的粉末，装入羟丙甲基纤维素胶囊中即得双歧杆菌胶囊。
所述双歧杆菌或所述双歧杆菌胶囊在肿瘤治疗中的应用。
与相关技术相比较，本发明的有益效果是：
本发明双歧杆菌制备方法简单，用于治疗肿瘤是一种新的应用方向，也是一种新的治疗肿瘤的方法，且无毒副作用。
具体实施方式
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
实施例一
双歧杆菌的制备方法：
收集临床接受PD-1抗体药物治疗的患者不同治疗周期的粪便样本；提取粪便样本的微生物DNA；扩增16S rDNAV3-V4区序列，将扩增产物测序；将患者根据接受PD-1治疗后疗效的不同，将患者分为两组，分析两组间微生物组成结构的差异；通过数据分析发现，双歧杆菌在疗效较好的患者的粪便中数量更多，且与疗效不同的患者存在显著差异；取疗效较好患者的粪便，用0.9％生理盐水稀释(体积比1:100)；稀释后用涂布棒涂抹在双歧杆菌选择性培养基上，37℃厌氧培养；挑选单菌斑，接种在双歧杆菌选择性液体培养基中，37℃厌氧培养24h；离心浓缩菌体；提取菌体DNA，扩增16s全长片段，进行一代测序；测序结果显示分离的细菌是双歧杆菌。
用分离的双歧杆菌，继续扩大培养；培养到对数期后，离心，获得双歧杆菌沉淀；用0.9％的生理盐水重悬双歧杆菌，10g双歧杆菌加入1000ml生理盐水；重悬后的双歧杆菌再次离心，收集沉淀；再次用0.9％的生理盐水重悬双歧杆菌，10g双歧杆菌加入100ml生理盐水；在重悬后的双歧杆菌悬浮液中加入脱脂奶粉、低聚果糖、低聚半乳糖，混匀后即得到混悬液；将混悬液倒入直径12cm的无菌培养皿中，形成一层薄薄的液面。将培养皿置于真空冷冻干燥机中，真空干燥；轻轻的刮下干燥后的粉末，装入羟丙甲基纤维素胶囊中即得双歧杆菌胶囊。
药物有效性实验：
培养A549人源肺癌细胞，用胰酶消化细胞，消化细胞计数；
根据细胞计数结果，按照500万/只准备细胞悬浮液，
选择15只，5-6w龄的裸鼠，从腋下用注射器将细胞悬浮液注射到裸鼠体内。
裸鼠培养一周后，开始用药。
15只裸鼠均分为3组，一组喂空胶囊，一组注射PD-1抗体，一组注射PD-1抗体加喂食制备的双歧杆菌胶囊。
结果：喂空胶囊的一组总生存期最短，注射PD-1抗体加喂食双歧杆菌胶囊的一组总生存期比注射PD-1抗体的一组长6.4个月。
Claims (4)
1.一种双歧杆菌的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)收集临床接受PD-1抗体药物治疗的患者不同治疗周期的粪便样本；
(2)提取粪便样本的微生物DNA；
(3)扩增16S rDNA V3-V4区序列，将扩增产物测序；
(4)根据患者接受PD-1治疗后疗效的不同，将患者分为两组，疗效较好的一组，疗效不好的一组，分析两组患者粪便中微生物组成结构的差异；
(5)取疗效较好一组患者的粪便，用0.9％生理盐水按体积比1:100进行稀释；
(6)稀释后用涂布棒涂抹在双歧杆菌选择性培养基上，37℃厌氧培养；
(7)挑选单菌斑，接种在双歧杆菌选择性液体培养基中，37℃厌氧培养24h；
(8)离心浓缩菌体，检测确认分离的细菌是双歧杆菌；
(9)继续扩大培养即得双歧杆菌。
2.根据权利要求1所述的双歧杆菌的制备方法，其特征在于，所述检测确认的方法为，提取离心浓缩菌体的DNA，扩增16s全长片段，进行一代测序，测序结果显示分离的细菌是双歧杆菌即可。
3.一种利用权利要求1所述的双歧杆菌制备胶囊药物的方法，其特征在于，步骤为：
(1)扩大培养到对数期后，离心，获得双歧杆菌沉淀；
(2)用0.9％的生理盐水重悬双歧杆菌，10g双歧杆菌加入1000ml生理盐水；
(3)重悬后的双歧杆菌再次离心，收集沉淀；
(4)再次用0.9％的生理盐水重悬双歧杆菌，10g双歧杆菌加入100ml生理盐水；
(5)在重悬后的双歧杆菌悬浮液中加入脱脂奶粉、低聚果糖、低聚半乳糖，混匀得混悬液；
(6)将混悬液倒入无菌培养皿中，形成一层薄薄的液面；
(7)将培养皿置于真空冷冻干燥机中，真空干燥；
(8)轻轻刮下干燥后的粉末，装入羟丙甲基纤维素胶囊中即得双歧杆菌胶囊。
4.权利要求1所述双歧杆菌或权利要求3所述双歧杆菌胶囊在肿瘤治疗中的应用。
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