CN114650831A - 经加工的微生物胞外囊泡 - Google Patents
经加工的微生物胞外囊泡 Download PDFInfo
- Publication number
- CN114650831A CN114650831A CN202080042991.3A CN202080042991A CN114650831A CN 114650831 A CN114650831 A CN 114650831A CN 202080042991 A CN202080042991 A CN 202080042991A CN 114650831 A CN114650831 A CN 114650831A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- pharmaceutical composition
- pmev
- mev
- cancer
- disease
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 title claims abstract description 53
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 205
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 94
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 56
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims abstract description 48
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 claims description 197
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 119
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 claims description 92
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims description 89
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 82
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 73
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 57
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 46
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 43
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 34
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 claims description 29
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 27
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 27
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 20
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 20
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 19
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 claims description 19
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 19
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 17
- 208000016097 disease of metabolism Diseases 0.000 claims description 17
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 claims description 17
- 239000008187 granular material Substances 0.000 claims description 16
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 16
- 208000027244 Dysbiosis Diseases 0.000 claims description 14
- 230000007140 dysbiosis Effects 0.000 claims description 14
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 claims description 13
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 13
- 208000036649 Dysbacteriosis Diseases 0.000 claims description 12
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 12
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 11
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 11
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 11
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 11
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims description 10
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 claims description 9
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 9
- 210000000612 antigen-presenting cell Anatomy 0.000 claims description 8
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims description 8
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 claims description 8
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 claims description 8
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 claims description 7
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000008185 minitablet Substances 0.000 claims description 6
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 5
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 5
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 claims description 5
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 claims description 5
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 5
- 230000005934 immune activation Effects 0.000 claims description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 claims description 5
- 230000004913 activation Effects 0.000 claims description 4
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims description 2
- 206010062016 Immunosuppression Diseases 0.000 claims 2
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 claims 2
- 241000193403 Clostridium Species 0.000 description 92
- 241000605861 Prevotella Species 0.000 description 68
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 54
- -1 3'3' -cGAMP Chemical compound 0.000 description 51
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 45
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 43
- 239000000306 component Substances 0.000 description 37
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 33
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 33
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 33
- 241000894007 species Species 0.000 description 33
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 31
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 28
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 24
- 241000194017 Streptococcus Species 0.000 description 21
- NSRVTWFLOSHWDX-UHFFFAOYSA-N Tremulin Natural products CC12CCCC(C)(C1CCC34CC(C(O)CC23)C(=C)C4=O)C(=O)O NSRVTWFLOSHWDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 20
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 20
- 239000000047 product Substances 0.000 description 20
- 108091033409 CRISPR Proteins 0.000 description 19
- 238000010354 CRISPR gene editing Methods 0.000 description 19
- 241001148134 Veillonella Species 0.000 description 19
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 19
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 19
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 18
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 17
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 17
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 17
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 17
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 16
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 16
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 16
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 16
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 16
- 241000186000 Bifidobacterium Species 0.000 description 15
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 15
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 15
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 15
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 15
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 15
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 14
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 14
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 14
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 14
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 14
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 14
- 241001202853 Blautia Species 0.000 description 13
- 241000186394 Eubacterium Species 0.000 description 13
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 13
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 13
- 108010019670 Chimeric Antigen Receptors Proteins 0.000 description 12
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 12
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 12
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 12
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 12
- 241000606125 Bacteroides Species 0.000 description 11
- 241000192031 Ruminococcus Species 0.000 description 11
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 11
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 11
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 11
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 11
- 238000009169 immunotherapy Methods 0.000 description 11
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 11
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 11
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 11
- 102100041003 Glutamate carboxypeptidase 2 Human genes 0.000 description 10
- 101000892862 Homo sapiens Glutamate carboxypeptidase 2 Proteins 0.000 description 10
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 10
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 10
- 230000036541 health Effects 0.000 description 10
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 10
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 10
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 10
- 229920001481 poly(stearyl methacrylate) Polymers 0.000 description 10
- 241000194032 Enterococcus faecalis Species 0.000 description 9
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 9
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 9
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 9
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 9
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 9
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 9
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 9
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 9
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 9
- 241001134770 Bifidobacterium animalis Species 0.000 description 8
- 102100025570 Cancer/testis antigen 1 Human genes 0.000 description 8
- 102100025475 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Human genes 0.000 description 8
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 8
- 101000856237 Homo sapiens Cancer/testis antigen 1 Proteins 0.000 description 8
- 101000669447 Homo sapiens Toll-like receptor 4 Proteins 0.000 description 8
- 102100030703 Interleukin-22 Human genes 0.000 description 8
- 102100024333 Toll-like receptor 2 Human genes 0.000 description 8
- 102100039360 Toll-like receptor 4 Human genes 0.000 description 8
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 8
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 8
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 8
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 8
- 208000026278 immune system disease Diseases 0.000 description 8
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 8
- CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N indomethacin Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(OC)=CC=C2N1C(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 CGIGDMFJXJATDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 8
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 8
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 8
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 8
- 241000752432 Harryflintia acetispora Species 0.000 description 7
- 101000831567 Homo sapiens Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 7
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 7
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 7
- 241000194036 Lactococcus Species 0.000 description 7
- 241000973040 Macrococcus Species 0.000 description 7
- 241000160321 Parabacteroides Species 0.000 description 7
- 244000057717 Streptococcus lactis Species 0.000 description 7
- 235000014897 Streptococcus lactis Nutrition 0.000 description 7
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 7
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 229940118852 bifidobacterium animalis Drugs 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 239000012830 cancer therapeutic Substances 0.000 description 7
- 230000016396 cytokine production Effects 0.000 description 7
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 7
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 7
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 7
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 7
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 7
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 7
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 7
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 7
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 7
- 238000005199 ultracentrifugation Methods 0.000 description 7
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 7
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 7
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 7
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 7
- FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=CC(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O FFTVPQUHLQBXQZ-KVUCHLLUSA-N 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 7-Cyan-hept-2t-en-4,6-diinsaeure Natural products C1=2C(O)=C3C(=O)C=4C(OC)=CC=CC=4C(=O)C3=C(O)C=2CC(O)(C(C)=O)CC1OC1CC(N)C(O)C(C)O1 STQGQHZAVUOBTE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100023635 Alpha-fetoprotein Human genes 0.000 description 6
- 241000186016 Bifidobacterium bifidum Species 0.000 description 6
- 241001608472 Bifidobacterium longum Species 0.000 description 6
- 229930186147 Cephalosporin Natural products 0.000 description 6
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 6
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 6
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102100032368 Coiled-coil domain-containing protein 110 Human genes 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 241000194030 Enterococcus gallinarum Species 0.000 description 6
- ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N Erythromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 ULGZDMOVFRHVEP-RWJQBGPGSA-N 0.000 description 6
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 6
- 101001133056 Homo sapiens Mucin-1 Proteins 0.000 description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 6
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 6
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 6
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 6
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 6
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 6
- 108010046938 Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 6
- 102000007651 Macrophage Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 6
- 102100034256 Mucin-1 Human genes 0.000 description 6
- MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N N-[(3S,6S,12R,15S,16R,19S,22S)-3-benzyl-12-ethyl-4,16-dimethyl-2,5,11,14,18,21,24-heptaoxo-19-phenyl-17-oxa-1,4,10,13,20-pentazatricyclo[20.4.0.06,10]hexacosan-15-yl]-3-hydroxypyridine-2-carboxamide (10R,11R,12E,17E,19E,21S)-21-hydroxy-11,19-dimethyl-10-propan-2-yl-9,26-dioxa-3,15,28-triazatricyclo[23.2.1.03,7]octacosa-1(27),6,12,17,19,25(28)-hexaene-2,8,14,23-tetrone Chemical compound CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c2coc(CC(=O)C[C@H](O)\C=C(/C)\C=C\CNC(=O)\C=C\[C@H]1C)n2.CC[C@H]1NC(=O)[C@@H](NC(=O)c2ncccc2O)[C@@H](C)OC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CC(=O)CCN2C(=O)[C@H](Cc2ccccc2)N(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C1=O)c1ccccc1 MVTQIFVKRXBCHS-SMMNFGSLSA-N 0.000 description 6
- 102000003729 Neprilysin Human genes 0.000 description 6
- 108090000028 Neprilysin Proteins 0.000 description 6
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 6
- 229930187202 Tiacumicin Natural products 0.000 description 6
- 102000002689 Toll-like receptor Human genes 0.000 description 6
- 108020000411 Toll-like receptor Proteins 0.000 description 6
- 241001148135 Veillonella parvula Species 0.000 description 6
- 229940002008 bifidobacterium bifidum Drugs 0.000 description 6
- 229940009291 bifidobacterium longum Drugs 0.000 description 6
- 229940041011 carbapenems Drugs 0.000 description 6
- 210000002421 cell wall Anatomy 0.000 description 6
- 229940124587 cephalosporin Drugs 0.000 description 6
- 150000001780 cephalosporins Chemical class 0.000 description 6
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 6
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 6
- STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N daunorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(C)=O)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 STQGQHZAVUOBTE-VGBVRHCVSA-N 0.000 description 6
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 6
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 230000006870 function Effects 0.000 description 6
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 description 6
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 6
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 6
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 6
- 230000004260 plant-type cell wall biogenesis Effects 0.000 description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003910 polypeptide antibiotic agent Chemical class 0.000 description 6
- 230000008569 process Effects 0.000 description 6
- LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N pyridoxine Chemical compound CC1=NC=C(CO)C(CO)=C1O LXNHXLLTXMVWPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- 241001148471 unidentified anaerobic bacterium Species 0.000 description 6
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 6
- OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N (3e)-6-oxo-3-[[4-(pyridin-2-ylsulfamoyl)phenyl]hydrazinylidene]cyclohexa-1,4-diene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC(=O)C(C(=O)O)=C\C1=N\NC1=CC=C(S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)C=C1 OQANPHBRHBJGNZ-FYJGNVAPSA-N 0.000 description 5
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000606123 Bacteroides thetaiotaomicron Species 0.000 description 5
- 241000186012 Bifidobacterium breve Species 0.000 description 5
- HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N Clavulanic acid Natural products OC(=O)C1C(=CCO)OC2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N Cyclophosphamide Chemical compound ClCCN(CCCl)P1(=O)NCCCO1 CMSMOCZEIVJLDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 5
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 5
- 241000194033 Enterococcus Species 0.000 description 5
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 5
- 241000368889 Fournierella Species 0.000 description 5
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 5
- 101000914324 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 Proteins 0.000 description 5
- 101000914321 Homo sapiens Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 7 Proteins 0.000 description 5
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 5
- 102000013264 Interleukin-23 Human genes 0.000 description 5
- 108010065637 Interleukin-23 Proteins 0.000 description 5
- 108091023242 Internal transcribed spacer Proteins 0.000 description 5
- 241000604449 Megasphaera Species 0.000 description 5
- MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N Muraminsaeure Natural products OC(=O)C(C)OC1C(N)C(O)OC(CO)C1O MSFSPUZXLOGKHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 5
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 5
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 5
- 108010013639 Peptidoglycan Proteins 0.000 description 5
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 5
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 5
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 5
- 239000004182 Tylosin Substances 0.000 description 5
- 229930194936 Tylosin Natural products 0.000 description 5
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 5
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 5
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 5
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 229940126575 aminoglycoside Drugs 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 5
- 208000037979 autoimmune inflammatory disease Diseases 0.000 description 5
- 230000008859 change Effects 0.000 description 5
- 229960004630 chlorambucil Drugs 0.000 description 5
- JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N chlorambucil Chemical compound OC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 JCKYGMPEJWAADB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N clavulanic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1C(=C/CO)/O[C@@H]2CC(=O)N21 HZZVJAQRINQKSD-PBFISZAISA-N 0.000 description 5
- 229960004397 cyclophosphamide Drugs 0.000 description 5
- 210000004443 dendritic cell Anatomy 0.000 description 5
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 5
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 5
- 229940125721 immunosuppressive agent Drugs 0.000 description 5
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 5
- 108010074108 interleukin-21 Proteins 0.000 description 5
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 5
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 5
- 230000005291 magnetic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N mitoxantrone Chemical compound O=C1C2=C(O)C=CC(O)=C2C(=O)C2=C1C(NCCNCCO)=CC=C2NCCNCCO KKZJGLLVHKMTCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 5
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 5
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 5
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 5
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 5
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 5
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 5
- UURAUHCOJAIIRQ-QGLSALSOSA-N tiamulin Chemical compound CCN(CC)CCSCC(=O)O[C@@H]1C[C@@](C)(C=C)[C@@H](O)[C@H](C)[C@@]23CC[C@@H](C)[C@]1(C)[C@@H]2C(=O)CC3 UURAUHCOJAIIRQ-QGLSALSOSA-N 0.000 description 5
- 229960004885 tiamulin Drugs 0.000 description 5
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 5
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 5
- 229960004059 tylosin Drugs 0.000 description 5
- WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N tylosin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H](/C=C(\C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)CO[C@H]1[C@@H]([C@H](OC)[C@H](O)[C@@H](C)O1)OC)CC)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WBPYTXDJUQJLPQ-VMXQISHHSA-N 0.000 description 5
- 235000019375 tylosin Nutrition 0.000 description 5
- 230000005951 type IV hypersensitivity Effects 0.000 description 5
- 208000027930 type IV hypersensitivity disease Diseases 0.000 description 5
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 5
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N vancomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C(O)=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H]1C[C@](C)(N)[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-N 0.000 description 5
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 4
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical compound O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100026802 72 kDa type IV collagenase Human genes 0.000 description 4
- 241000186046 Actinomyces Species 0.000 description 4
- 102100022987 Angiogenin Human genes 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010077805 Bacterial Proteins Proteins 0.000 description 4
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 4
- 241001453380 Burkholderia Species 0.000 description 4
- 102100036850 C-C motif chemokine 23 Human genes 0.000 description 4
- 102100034871 C-C motif chemokine 8 Human genes 0.000 description 4
- 102100025248 C-X-C motif chemokine 10 Human genes 0.000 description 4
- 101710098275 C-X-C motif chemokine 10 Proteins 0.000 description 4
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 description 4
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 description 4
- 108010013198 Daptomycin Proteins 0.000 description 4
- WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N Daunomycin Natural products CCC1(O)CC(OC2CC(N)C(O)C(C)O2)c3cc4C(=O)c5c(OC)cccc5C(=O)c4c(O)c3C1 WEAHRLBPCANXCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100030074 Dickkopf-related protein 1 Human genes 0.000 description 4
- 229920003134 Eudragit® polymer Polymers 0.000 description 4
- 108010015899 Glycopeptides Proteins 0.000 description 4
- 102000002068 Glycopeptides Human genes 0.000 description 4
- 108090001101 Hepsin Proteins 0.000 description 4
- 102000004989 Hepsin Human genes 0.000 description 4
- 101000713081 Homo sapiens C-C motif chemokine 23 Proteins 0.000 description 4
- 101000868824 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 110 Proteins 0.000 description 4
- 101001002470 Homo sapiens Interferon lambda-1 Proteins 0.000 description 4
- 101000904724 Homo sapiens Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 4
- 102100020990 Interferon lambda-1 Human genes 0.000 description 4
- 102100020989 Interferon lambda-2 Human genes 0.000 description 4
- 101710099622 Interferon lambda-2 Proteins 0.000 description 4
- 102100021596 Interleukin-31 Human genes 0.000 description 4
- 101710181613 Interleukin-31 Proteins 0.000 description 4
- 102000017761 Interleukin-33 Human genes 0.000 description 4
- 108010067003 Interleukin-33 Proteins 0.000 description 4
- 102000004890 Interleukin-8 Human genes 0.000 description 4
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 4
- UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N Jacareubin Natural products CC1(C)OC2=CC3Oc4c(O)c(O)ccc4C(=O)C3C(=C2C=C1)O UETNIIAIRMUTSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102100021533 Kita-kyushu lung cancer antigen 1 Human genes 0.000 description 4
- 241000194034 Lactococcus lactis subsp. cremoris Species 0.000 description 4
- 102100024144 Lengsin Human genes 0.000 description 4
- 101710113750 Lengsin Proteins 0.000 description 4
- 108010028921 Lipopeptides Proteins 0.000 description 4
- 102100022430 Melanocyte protein PMEL Human genes 0.000 description 4
- 102100028389 Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Human genes 0.000 description 4
- 108050008953 Melanoma-associated antigen Proteins 0.000 description 4
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 4
- 108060008487 Myosin Proteins 0.000 description 4
- 102000003505 Myosin Human genes 0.000 description 4
- NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N Mytomycin Chemical compound C1N2C(C(C(C)=C(N)C3=O)=O)=C3[C@@H](COC(N)=O)[C@@]2(OC)[C@@H]2[C@H]1N2 NWIBSHFKIJFRCO-WUDYKRTCSA-N 0.000 description 4
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 4
- ZRWPUFFVAOMMNM-UHFFFAOYSA-N Patulin Chemical compound OC1OCC=C2OC(=O)C=C12 ZRWPUFFVAOMMNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000052544 Peptidoglycan recognition protein Human genes 0.000 description 4
- 108010009051 Peptidoglycan recognition protein Proteins 0.000 description 4
- 102100039767 Ras-related protein Rab-27A Human genes 0.000 description 4
- 101710137342 Ras-related protein Rab-27A Proteins 0.000 description 4
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 108091008874 T cell receptors Proteins 0.000 description 4
- 102000016266 T-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 4
- 102100023935 Transmembrane glycoprotein NMB Human genes 0.000 description 4
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 4
- 238000012870 ammonium sulfate precipitation Methods 0.000 description 4
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 4
- 108010072788 angiogenin Proteins 0.000 description 4
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 4
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 4
- 230000002238 attenuated effect Effects 0.000 description 4
- 238000002619 cancer immunotherapy Methods 0.000 description 4
- XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N cefalotin Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC(=O)C)C(O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 XIURVHNZVLADCM-IUODEOHRSA-N 0.000 description 4
- 229960004755 ceftriaxone Drugs 0.000 description 4
- VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N ceftriaxone Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1CSC1=NC(=O)C(=O)NN1C VAAUVRVFOQPIGI-SPQHTLEESA-N 0.000 description 4
- 238000002659 cell therapy Methods 0.000 description 4
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 description 4
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940090805 clavulanate Drugs 0.000 description 4
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 description 4
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 4
- DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N daptomycin Chemical compound C([C@H]1C(=O)O[C@H](C)[C@@H](C(NCC(=O)N[C@@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)CC(O)=O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)CCCCCCCCC)C(=O)C1=CC=CC=C1N DOAKLVKFURWEDJ-QCMAZARJSA-N 0.000 description 4
- 229960005484 daptomycin Drugs 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 4
- MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N docosahexaenoic acid Natural products CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCC(O)=O MBMBGCFOFBJSGT-KUBAVDMBSA-N 0.000 description 4
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 4
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 4
- 238000002296 dynamic light scattering Methods 0.000 description 4
- AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N ethambutol Chemical compound CC[C@@H](CO)NCCN[C@@H](CC)CO AEUTYOVWOVBAKS-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 4
- 229960005293 etodolac Drugs 0.000 description 4
- XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N etodolac Chemical compound C1COC(CC)(CC(O)=O)C2=N[C]3C(CC)=CC=CC3=C21 XFBVBWWRPKNWHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 4
- 235000019197 fats Nutrition 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229960001625 furazolidone Drugs 0.000 description 4
- PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N furazolidone Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OCC1 PLHJDBGFXBMTGZ-WEVVVXLNSA-N 0.000 description 4
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 229960000905 indomethacin Drugs 0.000 description 4
- 108010074109 interleukin-22 Proteins 0.000 description 4
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 4
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 229940041028 lincosamides Drugs 0.000 description 4
- GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N mercaptopurine Chemical compound S=C1NC=NC2=C1NC=N2 GLVAUDGFNGKCSF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000012737 microarray-based gene expression Methods 0.000 description 4
- 229960001156 mitoxantrone Drugs 0.000 description 4
- 238000012243 multiplex automated genomic engineering Methods 0.000 description 4
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 4
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 4
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 4
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 4
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 4
- 230000005298 paramagnetic effect Effects 0.000 description 4
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N puromycin Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C[C@H](N)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](N2C3=NC=NC(=C3N=C2)N(C)C)O[C@@H]1CO RXWNCPJZOCPEPQ-NVWDDTSBSA-N 0.000 description 4
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 4
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 4
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 4
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 4
- 210000004708 ribosome subunit Anatomy 0.000 description 4
- WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N salsalate Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1OC(=O)C1=CC=CC=C1O WVYADZUPLLSGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 229960001940 sulfasalazine Drugs 0.000 description 4
- NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N sulfasalazine Natural products C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(N=NC=2C=CC(=CC=2)S(=O)(=O)NC=2N=CC=CC=2)=C1 NCEXYHBECQHGNR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940124530 sulfonamide Drugs 0.000 description 4
- 150000003456 sulfonamides Chemical class 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 4
- WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N tioguanine Chemical compound N1C(N)=NC(=S)C2=C1N=CN2 WYWHKKSPHMUBEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 229960002004 valdecoxib Drugs 0.000 description 4
- LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N valdecoxib Chemical compound CC=1ON=C(C=2C=CC=CC=2)C=1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 LNPDTQAFDNKSHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 2-[(4r,5s,6s,7r,9r,10r,11e,13e,16r)-6-[(2s,3r,4r,5s,6r)-5-[(2s,4r,5s,6s)-4,5-dihydroxy-4,6-dimethyloxan-2-yl]oxy-4-(dimethylamino)-3-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,5s,6r)-5-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-4-hydroxy-5-methoxy-9,16-dimethyl-2-o Chemical compound O([C@H]1/C=C/C=C/C[C@@H](C)OC(=O)C[C@@H](O)[C@@H]([C@H]([C@@H](CC=O)C[C@H]1C)O[C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@](C)(O)C2)[C@@H](C)O1)N(C)C)O)OC)[C@@H]1CC[C@H](N(C)C)[C@@H](C)O1 ACTOXUHEUCPTEW-BWHGAVFKSA-N 0.000 description 3
- 101710151806 72 kDa type IV collagenase Proteins 0.000 description 3
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 102000044503 Antimicrobial Peptides Human genes 0.000 description 3
- 108700042778 Antimicrobial Peptides Proteins 0.000 description 3
- 102000030431 Asparaginyl endopeptidase Human genes 0.000 description 3
- 108010001478 Bacitracin Proteins 0.000 description 3
- 101800001382 Betacellulin Proteins 0.000 description 3
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100021943 C-C motif chemokine 2 Human genes 0.000 description 3
- 102100036845 C-C motif chemokine 22 Human genes 0.000 description 3
- 102100032366 C-C motif chemokine 7 Human genes 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 108010022366 Carcinoembryonic Antigen Proteins 0.000 description 3
- 108010078777 Colistin Proteins 0.000 description 3
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 description 3
- 241000186216 Corynebacterium Species 0.000 description 3
- 102000015833 Cystatin Human genes 0.000 description 3
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 3
- 108010092160 Dactinomycin Proteins 0.000 description 3
- 102100035784 Decorin Human genes 0.000 description 3
- 241000194031 Enterococcus faecium Species 0.000 description 3
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 3
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 3
- 229920003138 Eudragit® L 30 D-55 Polymers 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N Fluorouracil Chemical compound FC1=CNC(=O)NC1=O GHASVSINZRGABV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000005526 G1 to G0 transition Effects 0.000 description 3
- JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N Geldanamycin Natural products C1C(C)CC(OC)C(O)C(C)C=C(C)C(OC(N)=O)C(OC)CCC=C(C)C(=O)NC2=CC(=O)C(OC)=C1C2=O JRZJKWGQFNTSRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 3
- 102100021866 Hepatocyte growth factor Human genes 0.000 description 3
- 101001012157 Homo sapiens Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Proteins 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 3
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 3
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 3
- 102000003777 Interleukin-1 beta Human genes 0.000 description 3
- 108090000193 Interleukin-1 beta Proteins 0.000 description 3
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 3
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 3
- 102000013462 Interleukin-12 Human genes 0.000 description 3
- 108010065805 Interleukin-12 Proteins 0.000 description 3
- 102000003810 Interleukin-18 Human genes 0.000 description 3
- 108090000171 Interleukin-18 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102100039897 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 3
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 3
- 241000588747 Klebsiella pneumoniae Species 0.000 description 3
- 108090000581 Leukemia inhibitory factor Proteins 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 3
- 241000736262 Microbiota Species 0.000 description 3
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 3
- 241000588653 Neisseria Species 0.000 description 3
- 229930193140 Neomycin Natural products 0.000 description 3
- 239000004104 Oleandomycin Substances 0.000 description 3
- RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N Oleandomycin Natural products O1C(C)C(O)C(OC)CC1OC1C(C)C(=O)OC(C)C(C)C(O)C(C)C(=O)C2(OC2)CC(C)C(OC2C(C(CC(C)O2)N(C)C)O)C1C RZPAKFUAFGMUPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091008606 PDGF receptors Proteins 0.000 description 3
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 3
- 102000011653 Platelet-Derived Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 108010040201 Polymyxins Proteins 0.000 description 3
- 102100029837 Probetacellulin Human genes 0.000 description 3
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 3
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 3
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 3
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 102100030086 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-2 Human genes 0.000 description 3
- 241000872832 Roseburia hominis Species 0.000 description 3
- 102000003800 Selectins Human genes 0.000 description 3
- 108090000184 Selectins Proteins 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000004187 Spiramycin Substances 0.000 description 3
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 3
- 235000014962 Streptococcus cremoris Nutrition 0.000 description 3
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 3
- FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N Thiotepa Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=S)N1CC1 FOCVUCIESVLUNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N Triethyl citrate Chemical compound CCOC(=O)CC(O)(C(=O)OCC)CC(=O)OCC DOOTYTYQINUNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 3
- 108090000435 Urokinase-type plasminogen activator Proteins 0.000 description 3
- 241001430183 Veillonellaceae Species 0.000 description 3
- 108010080702 Virginiamycin Proteins 0.000 description 3
- 241001148470 aerobic bacillus Species 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 3
- 108010026331 alpha-Fetoproteins Proteins 0.000 description 3
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 108010055066 asparaginylendopeptidase Proteins 0.000 description 3
- VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N azanide;cyclobutane-1,1-dicarboxylic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OC(=O)C1(C(O)=O)CCC1 VSRXQHXAPYXROS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N azathioprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC=NC2=C1NC=N2 LMEKQMALGUDUQG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002170 azathioprine Drugs 0.000 description 3
- 229960004099 azithromycin Drugs 0.000 description 3
- MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N azithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)N(C)C[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 MQTOSJVFKKJCRP-BICOPXKESA-N 0.000 description 3
- 229960003071 bacitracin Drugs 0.000 description 3
- 229930184125 bacitracin Natural products 0.000 description 3
- CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N bacitracin A Chemical compound C1SC([C@@H](N)[C@@H](C)CC)=N[C@@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=2C=CC=CC=2)C(=O)N[C@@H](CC=2N=CNC=2)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCCCC1 CLKOFPXJLQSYAH-ABRJDSQDSA-N 0.000 description 3
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 3
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 3
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 3
- 108010018828 cadherin 5 Proteins 0.000 description 3
- 229930195731 calicheamicin Natural products 0.000 description 3
- HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N calicheamicin Chemical compound C1[C@H](OC)[C@@H](NCC)CO[C@H]1O[C@H]1[C@H](O[C@@H]2C\3=C(NC(=O)OC)C(=O)C[C@](C/3=C/CSSSC)(O)C#C\C=C/C#C2)O[C@H](C)[C@@H](NO[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](SC(=O)C=3C(=C(OC)C(O[C@H]4[C@@H]([C@H](OC)[C@@H](O)[C@H](C)O4)O)=C(I)C=3C)OC)[C@@H](O)C2)[C@@H]1O HXCHCVDVKSCDHU-LULTVBGHSA-N 0.000 description 3
- 229960003669 carbenicillin Drugs 0.000 description 3
- FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N carbenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)C(C(O)=O)C1=CC=CC=C1 FPPNZSSZRUTDAP-UWFZAAFLSA-N 0.000 description 3
- 229960004562 carboplatin Drugs 0.000 description 3
- 229960000603 cefalotin Drugs 0.000 description 3
- 229960002129 cefixime Drugs 0.000 description 3
- OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N cefixime Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\OCC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 OKBVVJOGVLARMR-QSWIMTSFSA-N 0.000 description 3
- 229960001991 ceftizoxime Drugs 0.000 description 3
- NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N ceftizoxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=CCS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 NNULBSISHYWZJU-LLKWHZGFSA-N 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 3
- 229960003115 certolizumab pegol Drugs 0.000 description 3
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 3
- 229960003346 colistin Drugs 0.000 description 3
- 239000012228 culture supernatant Substances 0.000 description 3
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 description 3
- 108050004038 cystatin Proteins 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 3
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 3
- VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N eflornithine Chemical compound NCCCC(N)(C(F)F)C(O)=O VLCYCQAOQCDTCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960003276 erythromycin Drugs 0.000 description 3
- GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N ethyl prop-2-enoate;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O.CCOC(=O)C=C GDCRSXZBSIRSFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 3
- ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N floxuridine Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ODKNJVUHOIMIIZ-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 229960002949 fluorouracil Drugs 0.000 description 3
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 3
- 230000002538 fungal effect Effects 0.000 description 3
- QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N geldanamycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C/C=C\[C@@H](OC)[C@H](OC(N)=O)\C(C)=C/[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H](C)CC2=C(OC)C(=O)C=C1C2=O QTQAWLPCGQOSGP-GBTDJJJQSA-N 0.000 description 3
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 3
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 3
- 229960001743 golimumab Drugs 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 3
- 229960001101 ifosfamide Drugs 0.000 description 3
- HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N ifosfamide Chemical compound ClCCNP1(=O)OCCCN1CCCl HOMGKSMUEGBAAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 210000002490 intestinal epithelial cell Anatomy 0.000 description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 3
- UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N irinotecan Chemical compound C1=C2C(CC)=C3CN(C(C4=C([C@@](C(=O)OC4)(O)CC)C=4)=O)C=4C3=NC2=CC=C1OC(=O)N(CC1)CCC1N1CCCCC1 UWKQSNNFCGGAFS-XIFFEERXSA-N 0.000 description 3
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 3
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 3
- 229960001428 mercaptopurine Drugs 0.000 description 3
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 3
- 229960004023 minocycline Drugs 0.000 description 3
- 229960004857 mitomycin Drugs 0.000 description 3
- 229940041009 monobactams Drugs 0.000 description 3
- 229960003128 mupirocin Drugs 0.000 description 3
- 229930187697 mupirocin Natural products 0.000 description 3
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 description 3
- 108010009719 mutanolysin Proteins 0.000 description 3
- 210000000066 myeloid cell Anatomy 0.000 description 3
- JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N n-[(2s)-4-amino-1-[[(2s,3r)-1-[[(2s)-4-amino-1-oxo-1-[[(3s,6s,9s,12s,15r,18s,21s)-6,9,18-tris(2-aminoethyl)-3-[(1r)-1-hydroxyethyl]-12,15-bis(2-methylpropyl)-2,5,8,11,14,17,20-heptaoxo-1,4,7,10,13,16,19-heptazacyclotricos-21-yl]amino]butan-2-yl]amino]-3-h Chemical compound CC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O.CCC(C)CCCCC(=O)N[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)CN[C@@H](CCN)C(=O)N[C@H]1CCNC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CCN)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCN)NC1=O JORAUNFTUVJTNG-BSTBCYLQSA-N 0.000 description 3
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 3
- 229960004927 neomycin Drugs 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 108010008217 nidogen Proteins 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 229960002351 oleandomycin Drugs 0.000 description 3
- RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N oleandomycin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC)C[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@H](C)[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@]2(OC2)C[C@H](C)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C RZPAKFUAFGMUPI-KGIGTXTPSA-N 0.000 description 3
- 235000019367 oleandomycin Nutrition 0.000 description 3
- 230000002188 osteogenic effect Effects 0.000 description 3
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 3
- DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L oxaliplatin Chemical compound O1C(=O)C(=O)O[Pt]11N[C@@H]2CCCC[C@H]2N1 DWAFYCQODLXJNR-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 3
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 3
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 3
- 239000001814 pectin Substances 0.000 description 3
- 235000010987 pectin Nutrition 0.000 description 3
- 229920001277 pectin Polymers 0.000 description 3
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 3
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 3
- 150000002960 penicillins Chemical class 0.000 description 3
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N polymyxin E1 Natural products CCC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O XDJYMJULXQKGMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N polymyxin E2 Natural products CC(C)CCCCC(=O)NC(CCN)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)NC(CCN)C(=O)NC1CCNC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CCN)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CCN)NC1=O KNIWPHSUTGNZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 3
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N prometryn Chemical compound CSC1=NC(NC(C)C)=NC(NC(C)C)=N1 AAEVYOVXGOFMJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007660 quinolones Chemical class 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 229960000268 spectinomycin Drugs 0.000 description 3
- UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N spectinomycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](NC)[C@@H](O)[C@H]([C@@H]([C@H]1O1)O)NC)[C@]2(O)[C@H]1O[C@H](C)CC2=O UNFWWIHTNXNPBV-WXKVUWSESA-N 0.000 description 3
- 229960001294 spiramycin Drugs 0.000 description 3
- 235000019372 spiramycin Nutrition 0.000 description 3
- 229930191512 spiramycin Natural products 0.000 description 3
- 210000002536 stromal cell Anatomy 0.000 description 3
- SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N sulfadiazine Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)NC1=NC=CC=N1 SEEPANYCNGTZFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960005404 sulfamethoxazole Drugs 0.000 description 3
- JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N sulphamethoxazole Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 JLKIGFTWXXRPMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 3
- 229960001196 thiotepa Drugs 0.000 description 3
- 229960004659 ticarcillin Drugs 0.000 description 3
- OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N ticarcillin Chemical compound C=1([C@@H](C(O)=O)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)C=CSC=1 OHKOGUYZJXTSFX-KZFFXBSXSA-N 0.000 description 3
- 239000001069 triethyl citrate Substances 0.000 description 3
- VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N triethyl citrate Natural products CCOC(=O)C(O)(C(=O)OCC)C(=O)OCC VMYFZRTXGLUXMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000013769 triethyl citrate Nutrition 0.000 description 3
- 229940011671 vitamin b6 Drugs 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N (2s)-2-(3-phenoxyphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](C)C1=CC=CC(OC=2C=CC=CC=2)=C1 RDJGLLICXDHJDY-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N (2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-[(4-ethyl-2,3-dioxopiperazine-1-carbonyl)amino]-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;(2s,3s,5r)-3-methyl-4,4,7-trioxo-3-(triazol-1-ylmethyl)-4$l^{6}-thia-1-azabicyclo[3.2.0]hept Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1.O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 LITBAYYWXZOHAW-XDZRHBBOSA-N 0.000 description 2
- CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N (3E,5S)-5-[(2S)-butan-2-yl]-3-(1-hydroxyethylidene)pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]1NC(=O)\C(=C(/C)O)C1=O CGMTUJFWROPELF-YPAAEMCBSA-N 0.000 description 2
- SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N (4s,4as,5ar,12ar)-9-[[2-(tert-butylamino)acetyl]amino]-4,7-bis(dimethylamino)-1,10,11,12a-tetrahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1C2=C(N(C)C)C=C(NC(=O)CNC(C)(C)C)C(O)=C2C(O)=C2[C@@H]1C[C@H]1[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]1(O)C2=O SOVUOXKZCCAWOJ-HJYUBDRYSA-N 0.000 description 2
- GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N (4s,4as,5as,6s,12ar)-7-chloro-4-(dimethylamino)-1,6,10,11,12a-pentahydroxy-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1([C@H]2O)=C(Cl)C=CC(O)=C1C(O)=C1[C@@H]2C[C@H]2[C@H](N(C)C)C(=O)C(C(N)=O)=C(O)[C@@]2(O)C1=O GUXHBMASAHGULD-SEYHBJAFSA-N 0.000 description 2
- XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N (5r,6r,7r,8r)-8-hydroxy-7-(hydroxymethyl)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5,6,7,8-tetrahydrobenzo[f][1,3]benzodioxole-6-carboxylic acid Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 2
- WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N (6r,7r)-7-[[(2r)-2-azaniumyl-2-(4-hydroxyphenyl)acetyl]amino]-8-oxo-3-[(e)-prop-1-enyl]-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylate Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)/C=C/C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 WDLWHQDACQUCJR-ZAMMOSSLSA-N 0.000 description 2
- FIGNGSHKNAHTSH-JJMFXPFOSA-N (7s,9s)-7-[(2r,4s,5s,6s)-4-amino-6-methyl-5-phenylmethoxyoxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)CC1=CC=CC=C1 FIGNGSHKNAHTSH-JJMFXPFOSA-N 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N (8S)-3-(2-deoxy-beta-D-erythro-pentofuranosyl)-3,6,7,8-tetrahydroimidazo[4,5-d][1,3]diazepin-8-ol Natural products C1C(O)C(CO)OC1N1C(NC=NCC2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N (E)-dacarbazine Chemical compound CN(C)\N=N\c1[nH]cnc1C(N)=O FDKXTQMXEQVLRF-ZHACJKMWSA-N 0.000 description 2
- RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N (E)-roxithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=N/OCOCCOC)/[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 RXZBMPWDPOLZGW-XMRMVWPWSA-N 0.000 description 2
- QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N (R)-temafloxacin Chemical compound C1CN[C@H](C)CN1C(C(=C1)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1=CC=C(F)C=C1F QKDHBVNJCZBTMR-LLVKDONJSA-N 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N (R,R)-tramadol Chemical compound COC1=CC=CC([C@]2(O)[C@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-ZBFHGGJFSA-N 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N (S)-chloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(N[C@@H](C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 2
- IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N (S)-colchicine Chemical compound C1([C@@H](NC(C)=O)CC2)=CC(=O)C(OC)=CC=C1C1=C2C=C(OC)C(OC)=C1OC IAKHMKGGTNLKSZ-INIZCTEOSA-N 0.000 description 2
- XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N (S)-gatifloxacin Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=CN2C3CC3)=O)=C2C(OC)=C1N1CCN[C@@H](C)C1 XUBOMFCQGDBHNK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 11-dehydrocorticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 FUFLCEKSBBHCMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039583 116 kDa U5 small nuclear ribonucleoprotein component Human genes 0.000 description 2
- 108020004465 16S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 2
- XRILCFTWUCUKJR-INFSMZHSSA-N 2'-3'-cGAMP Chemical compound C([C@H]([C@H]1O)O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H]2N1C=NC2=C1NC(N)=NC2=O XRILCFTWUCUKJR-INFSMZHSSA-N 0.000 description 2
- QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 2-amino-1-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-3-[(2s)-butan-2-yl]-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-10-propan-2-yl-8-oxa-1,4,11,14-tetrazabicyclo[14.3.0]nonadecan-6-yl]-4,6-dimethyl-3-oxo-9-n-[(3s,6s,7r,10s,16s)-7,11,14-trimethyl-2,5,9,12,15-pentaoxo-3,10-di(propa Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N=C2C(C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@H](C(N4CCC[C@H]4C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]3C)=O)[C@@H](C)CC)=C(N)C(=O)C(C)=C2O2)C2=C(C)C=C1 QCXJFISCRQIYID-IAEPZHFASA-N 0.000 description 2
- FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 2-nitrofuran Chemical class [O-][N+](=O)C1=CC=CO1 FUBFWTUFPGFHOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 3,4-dihydroxy-15-(4-hydroxy-18-methoxycarbonyl-5,18-seco-ibogamin-18-yl)-16-methoxy-1-methyl-6,7-didehydro-aspidospermidine-3-carboxylic acid methyl ester Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 NDMPLJNOPCLANR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 3-Amino-1-methyl-5H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=C(N)N=C2C LKKMLIBUAXYLOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AKXKFZDCRYJKTF-UHFFFAOYSA-N 3-Hydroxypropionaldehyde Chemical compound OCCC=O AKXKFZDCRYJKTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 4'-epidoxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-VTZDEGQISA-N 0.000 description 2
- TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 4-aminofolic acid Chemical compound C1=NC2=NC(N)=NC(N)=C2N=C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 TVZGACDUOSZQKY-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 102100030310 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Human genes 0.000 description 2
- 101710163881 5,6-dihydroxyindole-2-carboxylic acid oxidase Proteins 0.000 description 2
- NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 5-azacytidine Chemical compound O=C1N=C(N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 NMUSYJAQQFHJEW-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 6alpha-methylprednisolone Chemical compound C([C@@]12C)=CC(=O)C=C1[C@@H](C)C[C@@H]1[C@@H]2[C@@H](O)C[C@]2(C)[C@@](O)(C(=O)CO)CC[C@H]21 VHRSUDSXCMQTMA-PJHHCJLFSA-N 0.000 description 2
- SDDSJMXGJNWMJY-BRHAQHMBSA-N 7-[(2r,4ar,5r,7ar)-2-[(3s)-1,1-difluoro-3-methylpentyl]-2-hydroxy-6-oxo-3,4,4a,5,7,7a-hexahydrocyclopenta[b]pyran-5-yl]heptanoic acid Chemical compound O1[C@](C(F)(F)C[C@@H](C)CC)(O)CC[C@@H]2[C@@H](CCCCCCC(O)=O)C(=O)C[C@H]21 SDDSJMXGJNWMJY-BRHAQHMBSA-N 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 9-fluoro-3-methyl-10-(4-methylpiperazin-1-yl)-7-oxo-2,3-dihydro-7H-[1,4]oxazino[2,3,4-ij]quinoline-6-carboxylic acid Chemical compound FC1=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C3N2C(C)COC3=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100021222 ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit, mitochondrial Human genes 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000702460 Akkermansia Species 0.000 description 2
- 102100040069 Aldehyde dehydrogenase 1A1 Human genes 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032959 Alpha-actinin-4 Human genes 0.000 description 2
- 101710115256 Alpha-actinin-4 Proteins 0.000 description 2
- CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N Alternaria alternata Crofton-weed toxin Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(C(C)=O)=C1O CEIZFXOZIQNICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102400000068 Angiostatin Human genes 0.000 description 2
- 108010079709 Angiostatins Proteins 0.000 description 2
- 102100023003 Ankyrin repeat domain-containing protein 30A Human genes 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N Antibiotic SQ 26917 Natural products O=C1N(S(O)(=O)=O)C(C)C1NC(=O)C(=NOC(C)(C)C(O)=O)C1=CSC(N)=N1 WZPBZJONDBGPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710145634 Antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101100243447 Arabidopsis thaliana PER53 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000203069 Archaea Species 0.000 description 2
- 102100024003 Arf-GAP with SH3 domain, ANK repeat and PH domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100022005 B-lymphocyte antigen CD20 Human genes 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- 108020000946 Bacterial DNA Proteins 0.000 description 2
- 241001220439 Bacteroides coprocola Species 0.000 description 2
- 241000606124 Bacteroides fragilis Species 0.000 description 2
- 102100021663 Baculoviral IAP repeat-containing protein 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100028239 Basal cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 2
- 102100026596 Bcl-2-like protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100027314 Beta-2-microglobulin Human genes 0.000 description 2
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 2
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 2
- 241000186018 Bifidobacterium adolescentis Species 0.000 description 2
- 241000901050 Bifidobacterium animalis subsp. lactis Species 0.000 description 2
- 239000002028 Biomass Substances 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 2
- 108010049931 Bone Morphogenetic Protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024506 Bone morphogenetic protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 241000589968 Borrelia Species 0.000 description 2
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N Bullatacin Natural products O=C1C(C[C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 MBABCNBNDNGODA-LTGLSHGVSA-N 0.000 description 2
- 102100023702 C-C motif chemokine 13 Human genes 0.000 description 2
- 101710112613 C-C motif chemokine 13 Proteins 0.000 description 2
- 102100023700 C-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 description 2
- 102100023698 C-C motif chemokine 17 Human genes 0.000 description 2
- 102100036849 C-C motif chemokine 24 Human genes 0.000 description 2
- 102100021933 C-C motif chemokine 25 Human genes 0.000 description 2
- 102100021935 C-C motif chemokine 26 Human genes 0.000 description 2
- 102100021936 C-C motif chemokine 27 Human genes 0.000 description 2
- 102100032367 C-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 2
- 101710155834 C-C motif chemokine 7 Proteins 0.000 description 2
- 101710155833 C-C motif chemokine 8 Proteins 0.000 description 2
- 102100025279 C-X-C motif chemokine 11 Human genes 0.000 description 2
- 101710098272 C-X-C motif chemokine 11 Proteins 0.000 description 2
- 102100036150 C-X-C motif chemokine 5 Human genes 0.000 description 2
- 102100036153 C-X-C motif chemokine 6 Human genes 0.000 description 2
- 108700013048 CCL2 Proteins 0.000 description 2
- 102100024210 CD166 antigen Human genes 0.000 description 2
- 101150108242 CDC27 gene Proteins 0.000 description 2
- 101150034344 CT83 gene Proteins 0.000 description 2
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 101150004010 CXCR3 gene Proteins 0.000 description 2
- 102100029761 Cadherin-5 Human genes 0.000 description 2
- 102100038518 Calcitonin Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039510 Cancer/testis antigen 2 Human genes 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N Capecitabine Chemical compound C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UORFTKCHSA-N 0.000 description 2
- GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N Capecitabine Natural products C1=C(F)C(NC(=O)OCCCCC)=NC(=O)N1C1C(O)C(O)C(C)O1 GAGWJHPBXLXJQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010065839 Capreomycin Proteins 0.000 description 2
- 229930188120 Carbomycin Natural products 0.000 description 2
- SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N Carboquone Chemical compound O=C1C(C)=C(N2CC2)C(=O)C(C(COC(N)=O)OC)=C1N1CC1 SHHKQEUPHAENFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N Carmofur Chemical compound CCCCCCNC(=O)N1C=C(F)C(=O)NC1=O AOCCBINRVIKJHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N Carmustine Chemical compound ClCCNC(=O)N(N=O)CCCl DLGOEMSEDOSKAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034357 Casein kinase I isoform alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100038916 Caspase-5 Human genes 0.000 description 2
- 102100026548 Caspase-8 Human genes 0.000 description 2
- 108090000538 Caspase-8 Proteins 0.000 description 2
- 102100025064 Cellular tumor antigen p53 Human genes 0.000 description 2
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 2
- 108010083701 Chemokine CCL22 Proteins 0.000 description 2
- 108010083647 Chemokine CCL24 Proteins 0.000 description 2
- 108010055204 Chemokine CCL8 Proteins 0.000 description 2
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 2
- JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N Chloditan Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C(C(Cl)Cl)C1=CC=C(Cl)C=C1 JWBOIMRXGHLCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N Chlorozotocin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](C=O)NC(=O)N(N=O)CCCl MKQWTWSXVILIKJ-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 2
- 108010049048 Cholera Toxin Proteins 0.000 description 2
- 102000009016 Cholera Toxin Human genes 0.000 description 2
- 102100039361 Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Human genes 0.000 description 2
- 241000193163 Clostridioides difficile Species 0.000 description 2
- 241000193171 Clostridium butyricum Species 0.000 description 2
- 102000003780 Clusterin Human genes 0.000 description 2
- 108090000197 Clusterin Proteins 0.000 description 2
- 241001478240 Coccus Species 0.000 description 2
- 102100027995 Collagenase 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100024342 Contactin-2 Human genes 0.000 description 2
- 241001464948 Coprococcus Species 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N Cortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N Cortisone Natural products O=C1CCC2(C)C3C(=O)CC(C)(C(CC4)(O)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 MFYSYFVPBJMHGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010060267 Cyclin A1 Proteins 0.000 description 2
- 102000006311 Cyclin D1 Human genes 0.000 description 2
- 108010058546 Cyclin D1 Proteins 0.000 description 2
- 102100025176 Cyclin-A1 Human genes 0.000 description 2
- 108010025464 Cyclin-Dependent Kinase 4 Proteins 0.000 description 2
- 108010009392 Cyclin-Dependent Kinase Inhibitor p16 Proteins 0.000 description 2
- 102100038111 Cyclin-dependent kinase 12 Human genes 0.000 description 2
- 102100036252 Cyclin-dependent kinase 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100024458 Cyclin-dependent kinase inhibitor 2A Human genes 0.000 description 2
- VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N D-penicillamine Chemical compound CC(C)(S)[C@@H](N)C(O)=O VVNCNSJFMMFHPL-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N D-xylopyranose Chemical compound O[C@@H]1COC(O)[C@H](O)[C@H]1O SRBFZHDQGSBBOR-IOVATXLUSA-N 0.000 description 2
- 238000001712 DNA sequencing Methods 0.000 description 2
- MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N Dapsone Chemical compound C1=CC(N)=CC=C1S(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MQJKPEGWNLWLTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000738 Decorin Proteins 0.000 description 2
- FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N Demethylchlortetracyclin Natural products C1C2C(O)C3=C(Cl)C=CC(O)=C3C(=O)C2=C(O)C2(O)C1C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C2=O FMTDIUIBLCQGJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N Deoxycorticosterone acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C)CC2 VPGRYOFKCNULNK-ACXQXYJUSA-N 0.000 description 2
- 241000605716 Desulfovibrio Species 0.000 description 2
- 101710099518 Dickkopf-related protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100037985 Dickkopf-related protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710099550 Dickkopf-related protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 241001263137 Dielma Species 0.000 description 2
- 101800001224 Disintegrin Proteins 0.000 description 2
- 241001143779 Dorea Species 0.000 description 2
- 108010024212 E-Selectin Proteins 0.000 description 2
- 102100023471 E-selectin Human genes 0.000 description 2
- 108050002772 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Proteins 0.000 description 2
- 102000012199 E3 ubiquitin-protein ligase Mdm2 Human genes 0.000 description 2
- 108010067770 Endopeptidase K Proteins 0.000 description 2
- SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N Enocitabine Chemical compound O=C1N=C(NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SAMRUMKYXPVKPA-VFKOLLTISA-N 0.000 description 2
- 101100007581 Entamoeba histolytica CPP1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000520130 Enterococcus durans Species 0.000 description 2
- 241000169378 Enterococcus villorum Species 0.000 description 2
- HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N Epirubicin Natural products COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4CC(O)(CC(OC5CC(N)C(=O)C(C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO HTIJFSOGRVMCQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010066687 Epithelial Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 2
- 102000018651 Epithelial Cell Adhesion Molecule Human genes 0.000 description 2
- 229930189413 Esperamicin Natural products 0.000 description 2
- JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N Ethyl urethane Chemical compound CCOC(N)=O JOYRKODLDBILNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N Everolimus Chemical compound C1C[C@@H](OCCO)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 HKVAMNSJSFKALM-GKUWKFKPSA-N 0.000 description 2
- 241001531274 Faecalicatena contorta Species 0.000 description 2
- 108010039471 Fas Ligand Protein Proteins 0.000 description 2
- 108090000386 Fibroblast Growth Factor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031706 Fibroblast growth factor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100031734 Fibroblast growth factor 19 Human genes 0.000 description 2
- 108090000379 Fibroblast growth factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100028072 Fibroblast growth factor 4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000381 Fibroblast growth factor 4 Proteins 0.000 description 2
- 108090000385 Fibroblast growth factor 7 Proteins 0.000 description 2
- UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N Floxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(F)C=CC=C1Cl UIOFUWFRIANQPC-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 description 2
- 102000016970 Follistatin Human genes 0.000 description 2
- 108010014612 Follistatin Proteins 0.000 description 2
- 102100035233 Furin Human genes 0.000 description 2
- 108090001126 Furin Proteins 0.000 description 2
- IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N Fusicsaeure Natural products C12C(O)CC3C(=C(CCC=C(C)C)C(O)=O)C(OC(C)=O)CC3(C)C1(C)CCC1C2(C)CCC(O)C1C IECPWNUMDGFDKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 2
- 102100024405 GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Human genes 0.000 description 2
- 101710144640 GPI-linked NAD(P)(+)-arginine ADP-ribosyltransferase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710113436 GTPase KRas Proteins 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 2
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 2
- 102000034615 Glial cell line-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 2
- 108091010837 Glial cell line-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 2
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 2
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 2
- 102000010956 Glypican Human genes 0.000 description 2
- 108050001154 Glypican Proteins 0.000 description 2
- 108050007237 Glypican-3 Proteins 0.000 description 2
- 108010017080 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000004269 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Human genes 0.000 description 2
- 108010017213 Granulocyte-Macrophage Colony-Stimulating Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100039620 Granulocyte-macrophage colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 2
- 108010041834 Growth Differentiation Factor 15 Proteins 0.000 description 2
- 108010090290 Growth Differentiation Factor 2 Proteins 0.000 description 2
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 2
- 102100031493 Growth arrest-specific protein 7 Human genes 0.000 description 2
- 102100040896 Growth/differentiation factor 15 Human genes 0.000 description 2
- 102100040892 Growth/differentiation factor 2 Human genes 0.000 description 2
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 2
- 102100039317 HAUS augmin-like complex subunit 3 Human genes 0.000 description 2
- 102100031546 HLA class II histocompatibility antigen, DO beta chain Human genes 0.000 description 2
- 108010036972 HLA-A11 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 108010074032 HLA-A2 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102000025850 HLA-A2 Antigen Human genes 0.000 description 2
- 102400001369 Heparin-binding EGF-like growth factor Human genes 0.000 description 2
- 101800001649 Heparin-binding EGF-like growth factor Proteins 0.000 description 2
- 102100032813 Hepatocyte growth factor-like protein Human genes 0.000 description 2
- 101000608799 Homo sapiens 116 kDa U5 small nuclear ribonucleoprotein component Proteins 0.000 description 2
- 101000750222 Homo sapiens ATP-dependent Clp protease proteolytic subunit, mitochondrial Proteins 0.000 description 2
- 101000890570 Homo sapiens Aldehyde dehydrogenase 1A1 Proteins 0.000 description 2
- 101000757191 Homo sapiens Ankyrin repeat domain-containing protein 30A Proteins 0.000 description 2
- 101000897405 Homo sapiens B-lymphocyte antigen CD20 Proteins 0.000 description 2
- 101000765923 Homo sapiens Bcl-2-like protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000978375 Homo sapiens C-C motif chemokine 16 Proteins 0.000 description 2
- 101000978362 Homo sapiens C-C motif chemokine 17 Proteins 0.000 description 2
- 101100059307 Homo sapiens CCDC110 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000741445 Homo sapiens Calcitonin Proteins 0.000 description 2
- 101000932890 Homo sapiens Calcitonin gene-related peptide 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000889345 Homo sapiens Cancer/testis antigen 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000994700 Homo sapiens Casein kinase I isoform alpha Proteins 0.000 description 2
- 101000741072 Homo sapiens Caspase-5 Proteins 0.000 description 2
- 101000916489 Homo sapiens Chondroitin sulfate proteoglycan 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000745414 Homo sapiens Chondrosarcoma-associated gene 2/3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000909516 Homo sapiens Contactin-2 Proteins 0.000 description 2
- 101000884345 Homo sapiens Cyclin-dependent kinase 12 Proteins 0.000 description 2
- 101000864646 Homo sapiens Dickkopf-related protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000876511 Homo sapiens General transcription and DNA repair factor IIH helicase subunit XPD Proteins 0.000 description 2
- 101000923044 Homo sapiens Growth arrest-specific protein 7 Proteins 0.000 description 2
- 101001035819 Homo sapiens HAUS augmin-like complex subunit 3 Proteins 0.000 description 2
- 101000866281 Homo sapiens HLA class II histocompatibility antigen, DO beta chain Proteins 0.000 description 2
- 101001037256 Homo sapiens Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001027621 Homo sapiens Kinesin-like protein KIF20A Proteins 0.000 description 2
- 101000971605 Homo sapiens Kita-kyushu lung cancer antigen 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101000620359 Homo sapiens Melanocyte protein PMEL Proteins 0.000 description 2
- 101001134060 Homo sapiens Melanocyte-stimulating hormone receptor Proteins 0.000 description 2
- 101000578784 Homo sapiens Melanoma antigen recognized by T-cells 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000628547 Homo sapiens Metalloreductase STEAP1 Proteins 0.000 description 2
- 101000623901 Homo sapiens Mucin-16 Proteins 0.000 description 2
- 101000972282 Homo sapiens Mucin-5AC Proteins 0.000 description 2
- 101000616778 Homo sapiens Myelin-associated glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 101000978949 Homo sapiens NADP-dependent malic enzyme Proteins 0.000 description 2
- 101000588345 Homo sapiens Nuclear transcription factor Y subunit gamma Proteins 0.000 description 2
- 101000601724 Homo sapiens Paired box protein Pax-5 Proteins 0.000 description 2
- 101000731015 Homo sapiens Peptidoglycan recognition protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000829725 Homo sapiens Phospholipid hydroperoxide glutathione peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 101000610208 Homo sapiens Poly(A) polymerase gamma Proteins 0.000 description 2
- 101000617725 Homo sapiens Pregnancy-specific beta-1-glycoprotein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001117317 Homo sapiens Programmed cell death 1 ligand 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000877404 Homo sapiens Protein enabled homolog Proteins 0.000 description 2
- 101001067951 Homo sapiens Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3B Proteins 0.000 description 2
- 101000842302 Homo sapiens Protein-cysteine N-palmitoyltransferase HHAT Proteins 0.000 description 2
- 101000613391 Homo sapiens Protocadherin beta-16 Proteins 0.000 description 2
- 101000620554 Homo sapiens Ras-related protein Rab-38 Proteins 0.000 description 2
- 101000738771 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Proteins 0.000 description 2
- 101000591201 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Proteins 0.000 description 2
- 101001073409 Homo sapiens Retrotransposon-derived protein PEG10 Proteins 0.000 description 2
- 101001056234 Homo sapiens Sperm mitochondrial-associated cysteine-rich protein Proteins 0.000 description 2
- 101000845170 Homo sapiens Thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 2
- 101000648075 Homo sapiens Trafficking protein particle complex subunit 1 Proteins 0.000 description 2
- 101000801433 Homo sapiens Trophoblast glycoprotein Proteins 0.000 description 2
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 2
- 101000814512 Homo sapiens X antigen family member 1 Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N Ibandronate Chemical compound CCCCCN(C)CCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O MPBVHIBUJCELCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N Idarubicin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-TZNDIEGXSA-N 0.000 description 2
- XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N Idarubicin Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=CC=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XDXDZDZNSLXDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100040061 Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000723 Insulin-Like Growth Factor I Proteins 0.000 description 2
- 102000004218 Insulin-Like Growth Factor I Human genes 0.000 description 2
- 102000004372 Insulin-like growth factor binding protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108090000964 Insulin-like growth factor binding protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 108090000965 Insulin-like growth factor binding protein 3 Proteins 0.000 description 2
- 102000004375 Insulin-like growth factor-binding protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 108090000957 Insulin-like growth factor-binding protein 1 Proteins 0.000 description 2
- 102000004369 Insulin-like growth factor-binding protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000969 Insulin-like growth factor-binding protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 102000004883 Insulin-like growth factor-binding protein 6 Human genes 0.000 description 2
- 108090001014 Insulin-like growth factor-binding protein 6 Proteins 0.000 description 2
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 2
- 108010064600 Intercellular Adhesion Molecule-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100037877 Intercellular adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100037872 Intercellular adhesion molecule 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710148794 Intercellular adhesion molecule 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100037871 Intercellular adhesion molecule 3 Human genes 0.000 description 2
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 2
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 2
- 102000008070 Interferon-gamma Human genes 0.000 description 2
- 102000003815 Interleukin-11 Human genes 0.000 description 2
- 108090000177 Interleukin-11 Proteins 0.000 description 2
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 2
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 2
- 102100020793 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 101710112634 Interleukin-13 receptor subunit alpha-2 Proteins 0.000 description 2
- 102000003812 Interleukin-15 Human genes 0.000 description 2
- 108090000172 Interleukin-15 Proteins 0.000 description 2
- 102000049772 Interleukin-16 Human genes 0.000 description 2
- 101800003050 Interleukin-16 Proteins 0.000 description 2
- 102100033096 Interleukin-17D Human genes 0.000 description 2
- 102000004125 Interleukin-1alpha Human genes 0.000 description 2
- 108010082786 Interleukin-1alpha Proteins 0.000 description 2
- 108010066979 Interleukin-27 Proteins 0.000 description 2
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 2
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 2
- 102000000704 Interleukin-7 Human genes 0.000 description 2
- 108010002586 Interleukin-7 Proteins 0.000 description 2
- 102000000585 Interleukin-9 Human genes 0.000 description 2
- 108010002335 Interleukin-9 Proteins 0.000 description 2
- JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N Invanz Chemical compound O=C([C@H]1NC[C@H](C1)SC=1[C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)NC1=CC=CC(C(O)=O)=C1 JUZNIMUFDBIJCM-ANEDZVCMSA-N 0.000 description 2
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001399 Kallikrein Human genes 0.000 description 2
- 108060005987 Kallikrein Proteins 0.000 description 2
- 102100034872 Kallikrein-4 Human genes 0.000 description 2
- 102100037694 Kinesin-like protein KIF20A Human genes 0.000 description 2
- 241000588748 Klebsiella Species 0.000 description 2
- 102100031413 L-dopachrome tautomerase Human genes 0.000 description 2
- 101710093778 L-dopachrome tautomerase Proteins 0.000 description 2
- 102100033467 L-selectin Human genes 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 2
- 241000186660 Lactobacillus Species 0.000 description 2
- 241000186869 Lactobacillus salivarius Species 0.000 description 2
- 108010092277 Leptin Proteins 0.000 description 2
- 102000016267 Leptin Human genes 0.000 description 2
- 102100032352 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N Lincomycin Natural products CN1CC(CCC)CC1C(=O)NC(C(C)O)C1C(O)C(O)C(O)C(SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000013519 Lipocalin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010051335 Lipocalin-2 Proteins 0.000 description 2
- GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N Lomustine Chemical compound ClCCN(N=O)C(=O)NC1CCCCC1 GQYIWUVLTXOXAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 2
- 208000016604 Lyme disease Diseases 0.000 description 2
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 2
- 102100035304 Lymphotactin Human genes 0.000 description 2
- 102100026894 Lymphotoxin-beta Human genes 0.000 description 2
- 108010010995 MART-1 Antigen Proteins 0.000 description 2
- 108091054437 MHC class I family Proteins 0.000 description 2
- 102000043129 MHC class I family Human genes 0.000 description 2
- 102000005727 Mammaglobin A Human genes 0.000 description 2
- 108010031030 Mammaglobin A Proteins 0.000 description 2
- 102100026553 Mannose-binding protein C Human genes 0.000 description 2
- 102100030417 Matrilysin Human genes 0.000 description 2
- 108090000855 Matrilysin Proteins 0.000 description 2
- 102000000380 Matrix Metalloproteinase 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010016113 Matrix Metalloproteinase 1 Proteins 0.000 description 2
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 2
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 2
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 2
- SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N Meclofenamic Acid Chemical compound CC1=CC=C(Cl)C(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1Cl SBDNJUWAMKYJOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100034216 Melanocyte-stimulating hormone receptor Human genes 0.000 description 2
- 241001482085 Meloe Species 0.000 description 2
- ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N Meloxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=NC=C(C)S1 ZRVUJXDFFKFLMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100039364 Metalloproteinase inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100026262 Metalloproteinase inhibitor 2 Human genes 0.000 description 2
- 102100024289 Metalloproteinase inhibitor 4 Human genes 0.000 description 2
- 108050006579 Metalloproteinase inhibitor 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100026712 Metalloreductase STEAP1 Human genes 0.000 description 2
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N Methoxsalen Chemical compound C1=CC(=O)OC2=C1C=C1C=COC1=C2OC QXKHYNVANLEOEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 2
- 102100030335 Midkine Human genes 0.000 description 2
- 108010092801 Midkine Proteins 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N Mitobronitol Chemical compound BrC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 101710151805 Mitochondrial intermediate peptidase 1 Proteins 0.000 description 2
- 229930192392 Mitomycin Natural products 0.000 description 2
- 102100023123 Mucin-16 Human genes 0.000 description 2
- 102100022496 Mucin-5AC Human genes 0.000 description 2
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 2
- 102000015728 Mucins Human genes 0.000 description 2
- 101000904718 Mus musculus Transmembrane glycoprotein NMB Proteins 0.000 description 2
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 2
- 102100026784 Myelin proteolipid protein Human genes 0.000 description 2
- 101710094913 Myelin proteolipid protein Proteins 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100023175 NADP-dependent malic enzyme Human genes 0.000 description 2
- BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N Nabumetone Chemical compound C1=C(CCC(C)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 BLXXJMDCKKHMKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N Naproxen Natural products C1=C(C(C)C(O)=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010053775 Nisin Proteins 0.000 description 2
- NVNLLIYOARQCIX-MSHCCFNRSA-N Nisin Chemical compound N1C(=O)[C@@H](CC(C)C)NC(=O)C(=C)NC(=O)[C@@H]([C@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C(=C/C)/NC(=O)[C@H](N)[C@H](C)CC)CSC[C@@H]1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]2C(NCC(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CS[C@@H]2C)C(=O)N[C@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H](CCSC)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]2C(N[C@H](C)C(=O)N[C@@H]3C(=O)N[C@@H](C(N[C@H](CC=4NC=NC=4)C(=O)N[C@H](CS[C@@H]3C)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N[C@H]([C@H](C)CC)C(=O)N[C@H](CC=3NC=NC=3)C(=O)N[C@H](C(C)C)C(=O)NC(=C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(O)=O)=O)CS[C@@H]2C)=O)=O)CS[C@@H]1C NVNLLIYOARQCIX-MSHCCFNRSA-N 0.000 description 2
- 102100031719 Nuclear transcription factor Y subunit gamma Human genes 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- 102100022396 Nucleosome assembly protein 1-like 4 Human genes 0.000 description 2
- 229930187135 Olivomycin Natural products 0.000 description 2
- 102000008108 Osteoprotegerin Human genes 0.000 description 2
- 108010035042 Osteoprotegerin Proteins 0.000 description 2
- 208000031964 Other metabolic disease Diseases 0.000 description 2
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 2
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000012868 Overgrowth Diseases 0.000 description 2
- 102100025386 Oxidized low-density lipoprotein receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 239000004100 Oxytetracycline Substances 0.000 description 2
- 108060006580 PRAME Proteins 0.000 description 2
- 102000036673 PRAME Human genes 0.000 description 2
- 108050007154 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Proteins 0.000 description 2
- 102100034640 PWWP domain-containing DNA repair factor 3A Human genes 0.000 description 2
- 102100037504 Paired box protein Pax-5 Human genes 0.000 description 2
- UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N Paromomycin II Natural products NC1C(O)C(O)C(CN)OC1OC1C(O)C(OC2C(C(N)CC(N)C2O)OC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)N)OC1CO UOZODPSAJZTQNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100032393 Peptidoglycan recognition protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000017794 Perilipin-2 Human genes 0.000 description 2
- 108010067163 Perilipin-2 Proteins 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N Pirarubicin Chemical compound O([C@H]1[C@@H](N)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1CCCCO1 KMSKQZKKOZQFFG-HSUXVGOQSA-N 0.000 description 2
- 102100037419 Pituitary tumor-transforming gene 1 protein-interacting protein Human genes 0.000 description 2
- 101710199379 Pituitary tumor-transforming gene 1 protein-interacting protein Proteins 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 102100040153 Poly(A) polymerase gamma Human genes 0.000 description 2
- 241000605894 Porphyromonas Species 0.000 description 2
- HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N Prednimustine Chemical compound O=C([C@@]1(O)CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)[C@@H](O)C[C@@]21C)COC(=O)CCCC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 HFVNWDWLWUCIHC-GUPDPFMOSA-N 0.000 description 2
- 108010079780 Pristinamycin Proteins 0.000 description 2
- RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N Pristinamycin Natural products CC1OC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)NC(=O)C2CC(=O)CCN2C(=O)C(CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)CCN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(CC)NC(=O)C1NC(=O)C1=NC=CC=C1O RLNUPSVMIYRZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100033237 Pro-epidermal growth factor Human genes 0.000 description 2
- 102000003946 Prolactin Human genes 0.000 description 2
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 2
- 102100023832 Prolyl endopeptidase FAP Human genes 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010072866 Prostate-Specific Antigen Proteins 0.000 description 2
- 102100038358 Prostate-specific antigen Human genes 0.000 description 2
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100035093 Protein enabled homolog Human genes 0.000 description 2
- 102100034504 Protein phosphatase 1 regulatory subunit 3B Human genes 0.000 description 2
- 102000018471 Proto-Oncogene Proteins B-raf Human genes 0.000 description 2
- 108010091528 Proto-Oncogene Proteins B-raf Proteins 0.000 description 2
- 101710104378 Putative malate oxidoreductase [NAD] Proteins 0.000 description 2
- KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N Ramoplanin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]([C@@H](C(N[C@@H](C(=O)N[C@H](CCCN)C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N1)[C@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O)=CC=1)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)\C=C/C=C/CC(C)C)C(N)=O)C=1C=C(Cl)C(O)=CC=1)C=1C=CC(O)=CC=1)[C@@H](C)O)C=1C=CC(O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O[C@@H]2[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=CC=1)C1=CC=CC=C1 KGZHFKDNSAEOJX-WIFQYKSHSA-N 0.000 description 2
- 102100022873 Ras-related protein Rab-11A Human genes 0.000 description 2
- 101710136851 Ras-related protein Rab-11A Proteins 0.000 description 2
- 102100022305 Ras-related protein Rab-38 Human genes 0.000 description 2
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 2
- 102100037422 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase C Human genes 0.000 description 2
- 102100034089 Receptor-type tyrosine-protein phosphatase kappa Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 206010038111 Recurrent cancer Diseases 0.000 description 2
- 102000007156 Resistin Human genes 0.000 description 2
- 108010047909 Resistin Proteins 0.000 description 2
- 102100038246 Retinol-binding protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710137011 Retinol-binding protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 102100035844 Retrotransposon-derived protein PEG10 Human genes 0.000 description 2
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N Ribose Natural products OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-LMVFSUKVSA-N 0.000 description 2
- 108020004422 Riboswitch Proteins 0.000 description 2
- 229930189077 Rifamycin Natural products 0.000 description 2
- YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N Rosiglitazone Chemical compound C=1C=CC=NC=1N(C)CCOC(C=C1)=CC=C1CC1SC(=O)NC1=O YASAKCUCGLMORW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940044665 STING agonist Drugs 0.000 description 2
- 108700019345 SYT-SSX fusion Proteins 0.000 description 2
- 241000831652 Salinivibrio sharmensis Species 0.000 description 2
- 102100030053 Secreted frizzled-related protein 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710173693 Short transient receptor potential channel 1 Proteins 0.000 description 2
- 101710173694 Short transient receptor potential channel 2 Proteins 0.000 description 2
- 102100029965 Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Human genes 0.000 description 2
- 102100038803 Somatotropin Human genes 0.000 description 2
- 102100032889 Sortilin Human genes 0.000 description 2
- 102100026503 Sperm mitochondrial-associated cysteine-rich protein Human genes 0.000 description 2
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N Streptozotocin Natural products O=NN(C)C(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O ZSJLQEPLLKMAKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030416 Stromelysin-1 Human genes 0.000 description 2
- 102100028848 Stromelysin-2 Human genes 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- 108010002687 Survivin Proteins 0.000 description 2
- 101150080074 TP53 gene Proteins 0.000 description 2
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 2
- 108010017842 Telomerase Proteins 0.000 description 2
- CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N Tenuazonic acid Natural products CCC(C)C1NC(=O)C(=C(C)/O)C1=O CGMTUJFWROPELF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N Thienamycin Natural products C1C(SCCN)=C(C(O)=O)N2C(=O)C(C(O)C)C21 WKDDRNSBRWANNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100026966 Thrombomodulin Human genes 0.000 description 2
- 108010079274 Thrombomodulin Proteins 0.000 description 2
- 102100031294 Thymic stromal lymphopoietin Human genes 0.000 description 2
- HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N Tinidazole Chemical compound CCS(=O)(=O)CCN1C(C)=NC=C1[N+]([O-])=O HJLSLZFTEKNLFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100030951 Tissue factor pathway inhibitor Human genes 0.000 description 2
- 102100025256 Trafficking protein particle complex subunit 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 description 2
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 description 2
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 2
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 2
- 241000589886 Treponema Species 0.000 description 2
- 102000005924 Triose-Phosphate Isomerase Human genes 0.000 description 2
- 108700015934 Triose-phosphate isomerases Proteins 0.000 description 2
- 102100033579 Trophoblast glycoprotein Human genes 0.000 description 2
- 108010065729 Troponin I Proteins 0.000 description 2
- 102000013394 Troponin I Human genes 0.000 description 2
- LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N Trp-P-1 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C(C)=C(N)N=C2C LVTKHGUGBGNBPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- 101710187780 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Proteins 0.000 description 2
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 2
- 102100033726 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Human genes 0.000 description 2
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 2
- 102000003425 Tyrosinase Human genes 0.000 description 2
- 108060008724 Tyrosinase Proteins 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102000003990 Urokinase-type plasminogen activator Human genes 0.000 description 2
- 102000008790 VE-cadherin Human genes 0.000 description 2
- 108010073929 Vascular Endothelial Growth Factor A Proteins 0.000 description 2
- 108010073923 Vascular Endothelial Growth Factor C Proteins 0.000 description 2
- 108010053099 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Proteins 0.000 description 2
- 108010053100 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Proteins 0.000 description 2
- 102100023543 Vascular cell adhesion protein 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100038232 Vascular endothelial growth factor C Human genes 0.000 description 2
- 206010047115 Vasculitis Diseases 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N Vinblastine Natural products O=C(O[C@H]1[C@](O)(C(=O)OC)[C@@H]2N(C)c3c(cc(c(OC)c3)[C@]3(C(=O)OC)c4[nH]c5c(c4CCN4C[C@](O)(CC)C[C@H](C3)C4)cccc5)[C@@]32[C@H]2[C@@]1(CC)C=CCN2CC3)C JXLYSJRDGCGARV-WWYNWVTFSA-N 0.000 description 2
- 239000004188 Virginiamycin Substances 0.000 description 2
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 2
- 102100039490 X antigen family member 1 Human genes 0.000 description 2
- PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N Xanthotoxin Natural products COCc1c2OC(=O)C=Cc2cc3ccoc13 PCWZKQSKUXXDDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N [(2s,3s,4r,6s)-6-[(2r,3s,4r,5r,6s)-6-[[(1s,3r,7r,8s,9s,10r,12r,14e,16s)-7-acetyloxy-8-methoxy-3,12-dimethyl-5,13-dioxo-10-(2-oxoethyl)-4,17-dioxabicyclo[14.1.0]heptadec-14-en-9-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-2-methyloxan-3-yl]oxy-4-hydroxy-2,4-dimeth Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@H]1N(C)C)O)O[C@H]1[C@@H](CC=O)C[C@@H](C)C(=O)/C=C/[C@@H]2O[C@H]2C[C@@H](C)OC(=O)C[C@H]([C@@H]1OC)OC(C)=O)[C@H]1C[C@@](C)(O)[C@@H](OC(=O)CC(C)C)[C@H](C)O1 FQVHOULQCKDUCY-OGHXVOSASA-N 0.000 description 2
- ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N [(7S,9E,11S,12R,13S,14R,15R,16R,17S,18S,19E,21Z)-2,15,17,32-tetrahydroxy-11-methoxy-3,7,12,14,16,18,22-heptamethyl-1'-(2-methylpropyl)-6,23-dioxospiro[8,33-dioxa-24,27,29-triazapentacyclo[23.6.1.14,7.05,31.026,30]tritriaconta-1(32),2,4,9,19,21,24,26,30-nonaene-28,4'-piperidine]-13-yl] acetate Chemical compound CO[C@H]1\C=C\O[C@@]2(C)Oc3c(C2=O)c2c4NC5(CCN(CC(C)C)CC5)N=c4c(=NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H]1C)c(O)c2c(O)c3C ZWBTYMGEBZUQTK-PVLSIAFMSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 229930188522 aclacinomycin Natural products 0.000 description 2
- USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N aclacinomycin A Chemical compound O([C@H]1[C@@H](O)C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1[C@H](C[C@@H](O[C@H]1C)O[C@H]1C[C@]([C@@H](C2=CC=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C21)C(=O)OC)(O)CC)N(C)C)[C@H]1CCC(=O)[C@H](C)O1 USZYSDMBJDPRIF-SVEJIMAYSA-N 0.000 description 2
- 229960004176 aclarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229930183665 actinomycin Natural products 0.000 description 2
- RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N actinomycin D Natural products CC1OC(=O)C(C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)C2CCCN2C(=O)C(C(C)C)NC(=O)C1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)NC4C(=O)NC(C(N5CCCC5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)C(C(C)C)C(=O)OC4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N all-cis-5,8,11,14,17-icosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-JLNKQSITSA-N 0.000 description 2
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 2
- HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N alpha-D-Furanose-Ribose Natural products OCC1OC(O)C(O)C1O HMFHBZSHGGEWLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000473 altretamine Drugs 0.000 description 2
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 229960004821 amikacin Drugs 0.000 description 2
- LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N amikacin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)NC(=O)[C@@H](O)CCN)[C@H]1O[C@H](CN)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LKCWBDHBTVXHDL-RMDFUYIESA-N 0.000 description 2
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 2
- ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N aminoglutethimide Chemical compound C=1C=C(N)C=CC=1C1(CC)CCC(=O)NC1=O ROBVIMPUHSLWNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003437 aminoglutethimide Drugs 0.000 description 2
- 229960003896 aminopterin Drugs 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 2
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 2
- 229940043312 ampicillin / sulbactam Drugs 0.000 description 2
- 229960001220 amsacrine Drugs 0.000 description 2
- XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N amsacrine Chemical compound COC1=CC(NS(C)(=O)=O)=CC=C1NC1=C(C=CC=C2)C2=NC2=CC=CC=C12 XCPGHVQEEXUHNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N ancitabine Chemical compound N=C1C=CN2[C@@H]3O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]3OC2=N1 BBDAGFIXKZCXAH-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 2
- 229950000242 ancitabine Drugs 0.000 description 2
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 2
- 230000001355 anti-mycobacterial effect Effects 0.000 description 2
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003926 antimycobacterial agent Chemical class 0.000 description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N aspergillomarasmine B Natural products OC(=O)CNC(C(O)=O)CNC(C(O)=O)CC(O)=O FZCSTZYAHCUGEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M auranofin Chemical compound CCP(CC)(CC)=[Au]S[C@@H]1O[C@H](COC(C)=O)[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O AUJRCFUBUPVWSZ-XTZHGVARSA-M 0.000 description 2
- 229960005207 auranofin Drugs 0.000 description 2
- 229960002756 azacitidine Drugs 0.000 description 2
- 229960003623 azlocillin Drugs 0.000 description 2
- JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N azlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCNC1=O JTWOMNBEOCYFNV-NFFDBFGFSA-N 0.000 description 2
- WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N aztreonam Chemical compound O=C1N(S([O-])(=O)=O)[C@@H](C)[C@@H]1NC(=O)C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)\C1=CSC([NH3+])=N1 WZPBZJONDBGPKJ-VEHQQRBSSA-N 0.000 description 2
- 229960003644 aztreonam Drugs 0.000 description 2
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 108010056708 bcr-abl Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000004441 bcr-abl Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N beclomethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(Cl)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O NBMKJKDGKREAPL-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008886 berubicin Drugs 0.000 description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002537 betamethasone Drugs 0.000 description 2
- UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N betamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-DVTGEIKXSA-N 0.000 description 2
- 229940009289 bifidobacterium lactis Drugs 0.000 description 2
- 229960001561 bleomycin Drugs 0.000 description 2
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N bullatacin Chemical compound O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-LUVUIASKSA-N 0.000 description 2
- 108091006374 cAMP receptor proteins Proteins 0.000 description 2
- 108700002839 cactinomycin Proteins 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 2
- 229960004117 capecitabine Drugs 0.000 description 2
- JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N carbacephem Chemical compound C1CC(C)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)C)[C@H]21 JSVCEVCSANKFDY-SFYZADRCSA-N 0.000 description 2
- 229950005779 carbomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960002115 carboquone Drugs 0.000 description 2
- 229960003261 carmofur Drugs 0.000 description 2
- 229960005243 carmustine Drugs 0.000 description 2
- PANKHBYNKQNAHN-JUMCEFIXSA-N carotenoid dicarboxylic acid Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C(=O)O)C=CC=C(/C)C(=O)O PANKHBYNKQNAHN-JUMCEFIXSA-N 0.000 description 2
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 2
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 2
- 229960005361 cefaclor Drugs 0.000 description 2
- QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N cefaclor Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)N)=CC=CC=C1 QYIYFLOTGYLRGG-GPCCPHFNSA-N 0.000 description 2
- 229960004841 cefadroxil Drugs 0.000 description 2
- NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N cefadroxil monohydrate Chemical compound O.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=C(O)C=C1 NBFNMSULHIODTC-CYJZLJNKSA-N 0.000 description 2
- OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N cefamandole Chemical compound CN1N=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](O)C=3C=CC=CC=3)[C@H]2SC1 OLVCFLKTBJRLHI-AXAPSJFSSA-N 0.000 description 2
- 229960003012 cefamandole Drugs 0.000 description 2
- 229960001139 cefazolin Drugs 0.000 description 2
- MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N cefazolin Chemical compound S1C(C)=NN=C1SCC1=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@@H](NC(=O)CN3N=NN=C3)[C@H]2SC1 MLYYVTUWGNIJIB-BXKDBHETSA-N 0.000 description 2
- 229960003719 cefdinir Drugs 0.000 description 2
- RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N cefdinir Chemical compound S1C(N)=NC(C(=N\O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(C=C)CS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 RTXOFQZKPXMALH-GHXIOONMSA-N 0.000 description 2
- 229960004069 cefditoren Drugs 0.000 description 2
- KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N cefditoren Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C(O)=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1\C=C/C=1SC=NC=1C KMIPKYQIOVAHOP-YLGJWRNMSA-N 0.000 description 2
- HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N cefepime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1(C)CCCC1 HVFLCNVBZFFHBT-ZKDACBOMSA-N 0.000 description 2
- 229960002100 cefepime Drugs 0.000 description 2
- 229960005090 cefpodoxime Drugs 0.000 description 2
- WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N cefpodoxime Chemical compound N([C@H]1[C@@H]2N(C1=O)C(=C(CS2)COC)C(O)=O)C(=O)C(=N/OC)\C1=CSC(N)=N1 WYUSVOMTXWRGEK-HBWVYFAYSA-N 0.000 description 2
- 229960002580 cefprozil Drugs 0.000 description 2
- 229960000484 ceftazidime Drugs 0.000 description 2
- ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N ceftazidime Chemical compound S([C@@H]1[C@@H](C(N1C=1C([O-])=O)=O)NC(=O)\C(=N/OC(C)(C)C(O)=O)C=2N=C(N)SC=2)CC=1C[N+]1=CC=CC=C1 ORFOPKXBNMVMKC-DWVKKRMSSA-N 0.000 description 2
- 229960001668 cefuroxime Drugs 0.000 description 2
- JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N cefuroxime Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CC=CO1 JFPVXVDWJQMJEE-IZRZKJBUSA-N 0.000 description 2
- 229960000590 celecoxib Drugs 0.000 description 2
- RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N celecoxib Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C1=CC(C(F)(F)F)=NN1C1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 RZEKVGVHFLEQIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 229960005091 chloramphenicol Drugs 0.000 description 2
- WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N chloramphenicol Chemical compound ClC(Cl)C(=O)N[C@H](CO)[C@H](O)C1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 WIIZWVCIJKGZOK-RKDXNWHRSA-N 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003677 chloroquine Drugs 0.000 description 2
- WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N chloroquine Natural products ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CC)CC)=CC=NC2=C1 WHTVZRBIWZFKQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001480 chlorozotocin Drugs 0.000 description 2
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 2
- DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N cilastatin Chemical compound CC1(C)C[C@@H]1C(=O)N\C(=C/CCCCSC[C@H](N)C(O)=O)C(O)=O DHSUYTOATWAVLW-WFVMDLQDSA-N 0.000 description 2
- 229960004912 cilastatin Drugs 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 2
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229960002626 clarithromycin Drugs 0.000 description 2
- AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N clarithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H](O)[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@](C)([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)OC)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 AGOYDEPGAOXOCK-KCBOHYOISA-N 0.000 description 2
- 229960002227 clindamycin Drugs 0.000 description 2
- KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N clindamycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@H](C)Cl)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 KDLRVYVGXIQJDK-AWPVFWJPSA-N 0.000 description 2
- ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N clodronic acid Chemical compound OP(O)(=O)C(Cl)(Cl)P(O)(O)=O ACSIXWWBWUQEHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002286 clodronic acid Drugs 0.000 description 2
- 229960004287 clofazimine Drugs 0.000 description 2
- WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N clofazimine Chemical compound C12=CC=CC=C2N=C2C=C(NC=3C=CC(Cl)=CC=3)C(=N/C(C)C)/C=C2N1C1=CC=C(Cl)C=C1 WDQPAMHFFCXSNU-BGABXYSRSA-N 0.000 description 2
- 229950005980 cobiprostone Drugs 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 2
- 229960004544 cortisone Drugs 0.000 description 2
- 238000009295 crossflow filtration Methods 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N cryptophycin 1 Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H]2[C@H](O2)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-VVCTWANISA-N 0.000 description 2
- PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N cryptophycin-327 Natural products C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1CC1C(=O)NCC(C)C(=O)OC(CC(C)C)C(=O)OC(C(C)C2C(O2)C=2C=CC=CC=2)CC=CC(=O)N1 PSNOPSMXOBPNNV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 description 2
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 2
- 229960003901 dacarbazine Drugs 0.000 description 2
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 2
- 229960002615 dalfopristin Drugs 0.000 description 2
- SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N dalfopristin Chemical compound O=C([C@@H]1N(C2=O)CC[C@H]1S(=O)(=O)CCN(CC)CC)O[C@H](C(C)C)[C@H](C)\C=C\C(=O)NC\C=C\C(\C)=C\[C@@H](O)CC(=O)CC1=NC2=CO1 SUYRLXYYZQTJHF-VMBLUXKRSA-N 0.000 description 2
- 108700028430 dalfopristin Proteins 0.000 description 2
- 229960000860 dapsone Drugs 0.000 description 2
- 229960000975 daunorubicin Drugs 0.000 description 2
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002398 demeclocycline Drugs 0.000 description 2
- 229960001251 denosumab Drugs 0.000 description 2
- 235000021185 dessert Nutrition 0.000 description 2
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 2
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004100 dirithromycin Drugs 0.000 description 2
- WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N dirithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@@]([C@H]2O[C@H](COCCOC)N[C@H]([C@@H]2C)[C@H](C)C[C@@](C)(O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@H](C[C@@H](C)O2)N(C)C)O)[C@H]1C)(C)O)CC)[C@H]1C[C@@](C)(OC)[C@@H](O)[C@H](C)O1 WLOHNSSYAXHWNR-NXPDYKKBSA-N 0.000 description 2
- NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L disodium;(2s,5r,6r)-6-[[(2r)-2-amino-2-phenylacetyl]amino]-3,3-dimethyl-7-oxo-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylate;(1r,4s)-3,3-dimethyl-2,2,6-trioxo-2$l^{6}-thiabicyclo[3.2.0]heptane-4-carboxylate Chemical compound [Na+].[Na+].O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C([O-])=O)C2C(=O)C[C@H]21.C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C([O-])=O)(C)C)=CC=CC=C1 NWOYIVRVSJDTLK-YSDBFZIDSA-L 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000020669 docosahexaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N dolastatin Chemical compound CC(C)C(N(C)C)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)N(C)C(C(C)C)C(OC)CC(=O)N1CCCC1C(OC)C(C)C(=O)NC(C=1SC=CN=1)CC1=CC=CC=C1 AMRJKAQTDDKMCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930188854 dolastatin Natural products 0.000 description 2
- 229960000895 doripenem Drugs 0.000 description 2
- AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N doripenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](CNS(N)(=O)=O)C1 AVAACINZEOAHHE-VFZPANTDSA-N 0.000 description 2
- NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N dromostanolone propionate Chemical compound C([C@@H]1CC2)C(=O)[C@H](C)C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](OC(=O)CC)[C@@]2(C)CC1 NOTIQUSPUUHHEH-UXOVVSIBSA-N 0.000 description 2
- 229950004683 drostanolone propionate Drugs 0.000 description 2
- 229960001850 droxicam Drugs 0.000 description 2
- OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N droxicam Chemical compound C12=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C(C2=O)=C1OC(=O)N2C1=CC=CC=N1 OEHFRZLKGRKFAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 2
- 229960002759 eflornithine Drugs 0.000 description 2
- 235000020673 eicosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N eniluracil Chemical compound O=C1NC=C(C#C)C(=O)N1 JOZGNYDSEBIJDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950010213 eniluracil Drugs 0.000 description 2
- 229950011487 enocitabine Drugs 0.000 description 2
- 229960002549 enoxacin Drugs 0.000 description 2
- IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N enoxacin Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 IDYZIJYBMGIQMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940032049 enterococcus faecalis Drugs 0.000 description 2
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 2
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 2
- 229960001904 epirubicin Drugs 0.000 description 2
- 229930013356 epothilone Natural products 0.000 description 2
- 150000003883 epothilone derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229960002770 ertapenem Drugs 0.000 description 2
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 description 2
- ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N esorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)C[C@H](C)O1 ITSGNOIFAJAQHJ-BMFNZSJVSA-N 0.000 description 2
- 229950002017 esorubicin Drugs 0.000 description 2
- LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N esperamicin Chemical compound O1CC(NC(C)C)C(OC)CC1OC1C(O)C(NOC2OC(C)C(SC)C(O)C2)C(C)OC1OC1C(\C2=C/CSSSC)=C(NC(=O)OC)C(=O)C(OC3OC(C)C(O)C(OC(=O)C=4C(=CC(OC)=C(OC)C=4)NC(=O)C(=C)OC)C3)C2(O)C#C\C=C/C#C1 LJQQFQHBKUKHIS-WJHRIEJJSA-N 0.000 description 2
- 229960001842 estramustine Drugs 0.000 description 2
- FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N estramustine Chemical compound ClCCN(CCCl)C(=O)OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 FRPJXPJMRWBBIH-RBRWEJTLSA-N 0.000 description 2
- 229960000285 ethambutol Drugs 0.000 description 2
- 229960005167 everolimus Drugs 0.000 description 2
- 230000002550 fecal effect Effects 0.000 description 2
- 229960001419 fenoprofen Drugs 0.000 description 2
- 102000013361 fetuin Human genes 0.000 description 2
- 108060002885 fetuin Proteins 0.000 description 2
- 210000002950 fibroblast Anatomy 0.000 description 2
- 229960004273 floxacillin Drugs 0.000 description 2
- 229960000961 floxuridine Drugs 0.000 description 2
- 229960000390 fludarabine Drugs 0.000 description 2
- GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N fludarabine phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC(F)=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O GIUYCYHIANZCFB-FJFJXFQQSA-N 0.000 description 2
- 229960004369 flufenamic acid Drugs 0.000 description 2
- LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N flufenamic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC(C(F)(F)F)=C1 LPEPZBJOKDYZAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002390 flurbiprofen Drugs 0.000 description 2
- SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N flurbiprofen Chemical compound FC1=CC(C(C(O)=O)C)=CC=C1C1=CC=CC=C1 SYTBZMRGLBWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010003374 fms-Like Tyrosine Kinase 3 Proteins 0.000 description 2
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 229960000308 fosfomycin Drugs 0.000 description 2
- YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N fosfomycin Chemical compound C[C@@H]1O[C@@H]1P(O)(O)=O YMDXZJFXQJVXBF-STHAYSLISA-N 0.000 description 2
- 229960004783 fotemustine Drugs 0.000 description 2
- YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N fotemustine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C(C)NC(=O)N(CCCl)N=O YAKWPXVTIGTRJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004675 fusidic acid Drugs 0.000 description 2
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N gallium nitrate Chemical compound [Ga+3].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O CHPZKNULDCNCBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIFGMZZTJRULMA-XLPZGREQSA-N gamma-D-glutamyl-meso-diaminopimelic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC[C@H](C(O)=O)NC(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O QIFGMZZTJRULMA-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- 229960003923 gatifloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 229960005277 gemcitabine Drugs 0.000 description 2
- SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N gemcitabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1C(F)(F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 SDUQYLNIPVEERB-QPPQHZFASA-N 0.000 description 2
- 229960003170 gemifloxacin Drugs 0.000 description 2
- ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N gemifloxacin Chemical compound C1C(CN)C(=N/OC)/CN1C(C(=C1)F)=NC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 ZRCVYEYHRGVLOC-HYARGMPZSA-N 0.000 description 2
- 238000012239 gene modification Methods 0.000 description 2
- 230000004077 genetic alteration Effects 0.000 description 2
- 231100000118 genetic alteration Toxicity 0.000 description 2
- 230000005017 genetic modification Effects 0.000 description 2
- 235000013617 genetically modified food Nutrition 0.000 description 2
- 229960002518 gentamicin Drugs 0.000 description 2
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 2
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 2
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 2
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 2
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 2
- MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N herbimycin Chemical compound N1C(=O)\C(C)=C\C=C/[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)\C(C)=C\[C@H](C)[C@@H](OC)[C@@H](OC)C[C@H](C)[C@@H](OC)C2=CC(=O)C=C1C2=O MCAHMSDENAOJFZ-BVXDHVRPSA-N 0.000 description 2
- 229930193320 herbimycin Natural products 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N hexamethylmelamine Chemical compound CN(C)C1=NC(N(C)C)=NC(N(C)C)=N1 UUVWYPNAQBNQJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N hydroxychloroquine Chemical compound ClC1=CC=C2C(NC(C)CCCN(CCO)CC)=CC=NC2=C1 XXSMGPRMXLTPCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004171 hydroxychloroquine Drugs 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- 229940015872 ibandronate Drugs 0.000 description 2
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 description 2
- VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N icosanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O VKOBVWXKNCXXDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000908 idarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960002182 imipenem Drugs 0.000 description 2
- ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N imipenem Chemical compound C1C(SCC\N=C\N)=C(C(O)=O)N2C(=O)[C@H]([C@H](O)C)[C@H]21 ZSKVGTPCRGIANV-ZXFLCMHBSA-N 0.000 description 2
- 239000000568 immunological adjuvant Substances 0.000 description 2
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 2
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 description 2
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 description 2
- 229960003130 interferon gamma Drugs 0.000 description 2
- 102000044166 interleukin-18 binding protein Human genes 0.000 description 2
- 108010070145 interleukin-18 binding protein Proteins 0.000 description 2
- 102000003898 interleukin-24 Human genes 0.000 description 2
- 108090000237 interleukin-24 Proteins 0.000 description 2
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229960004768 irinotecan Drugs 0.000 description 2
- 229960003350 isoniazid Drugs 0.000 description 2
- QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N isoniazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=NC=C1 QRXWMOHMRWLFEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N isoxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC=1C=C(C)ON=1 YYUAYBYLJSNDCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950002252 isoxicam Drugs 0.000 description 2
- 108010024383 kallikrein 4 Proteins 0.000 description 2
- 229960000318 kanamycin Drugs 0.000 description 2
- 229930027917 kanamycin Natural products 0.000 description 2
- SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N kanamycin Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N SBUJHOSQTJFQJX-NOAMYHISSA-N 0.000 description 2
- 229930182823 kanamycin A Natural products 0.000 description 2
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 2
- 229960004752 ketorolac Drugs 0.000 description 2
- OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N ketorolac Chemical compound OC(=O)C1CCN2C1=CC=C2C(=O)C1=CC=CC=C1 OZWKMVRBQXNZKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039696 lactobacillus Drugs 0.000 description 2
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 2
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940039781 leptin Drugs 0.000 description 2
- NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N leptin Chemical compound O=C([C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CCSC)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O NRYBAZVQPHGZNS-ZSOCWYAHSA-N 0.000 description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 2
- OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N lincomycin Chemical compound CN1C[C@H](CCC)C[C@H]1C(=O)N[C@H]([C@@H](C)O)[C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](SC)O1 OJMMVQQUTAEWLP-KIDUDLJLSA-N 0.000 description 2
- 229960005287 lincomycin Drugs 0.000 description 2
- 229960003907 linezolid Drugs 0.000 description 2
- TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N linezolid Chemical compound O=C1O[C@@H](CNC(=O)C)CN1C(C=C1F)=CC=C1N1CCOCC1 TYZROVQLWOKYKF-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 2
- 108010013555 lipoprotein-associated coagulation inhibitor Proteins 0.000 description 2
- 244000144972 livestock Species 0.000 description 2
- 229960002422 lomefloxacin Drugs 0.000 description 2
- ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N lomefloxacin Chemical compound FC1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNC(C)C1 ZEKZLJVOYLTDKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002247 lomustine Drugs 0.000 description 2
- OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N lornoxicam Chemical compound O=C1C=2SC(Cl)=CC=2S(=O)(=O)N(C)\C1=C(\O)NC1=CC=CC=N1 OXROWJKCGCOJDO-JLHYYAGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002202 lornoxicam Drugs 0.000 description 2
- YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N losoxantrone Chemical compound OCCNCCN1N=C2C3=CC=CC(O)=C3C(=O)C3=C2C1=CC=C3NCCNCCO YROQEQPFUCPDCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950008745 losoxantrone Drugs 0.000 description 2
- 229960000994 lumiracoxib Drugs 0.000 description 2
- KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N lumiracoxib Chemical compound OC(=O)CC1=CC(C)=CC=C1NC1=C(F)C=CC=C1Cl KHPKQFYUPIUARC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 108010019677 lymphotactin Proteins 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N mannomustine Chemical compound ClCCNC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CNCCCl MQXVYODZCMMZEM-ZYUZMQFOSA-N 0.000 description 2
- 229950008612 mannomustine Drugs 0.000 description 2
- 229960004710 maraviroc Drugs 0.000 description 2
- GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N maraviroc Chemical compound CC(C)C1=NN=C(C)N1[C@@H]1C[C@H](N2CC[C@H](NC(=O)C3CCC(F)(F)CC3)C=3C=CC=CC=3)CC[C@H]2C1 GSNHKUDZZFZSJB-QYOOZWMWSA-N 0.000 description 2
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 2
- AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N mcp 2 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 AEUKDPKXTPNBNY-XEYRWQBLSA-N 0.000 description 2
- 229960004961 mechlorethamine Drugs 0.000 description 2
- HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine Chemical compound ClCCN(C)CCCl HAWPXGHAZFHHAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003803 meclofenamic acid Drugs 0.000 description 2
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 2
- 229960001929 meloxicam Drugs 0.000 description 2
- 229960001924 melphalan Drugs 0.000 description 2
- SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N melphalan Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SGDBTWWWUNNDEQ-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 229960002260 meropenem Drugs 0.000 description 2
- DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N meropenem Chemical compound C=1([C@H](C)[C@@H]2[C@H](C(N2C=1C(O)=O)=O)[C@H](O)C)S[C@@H]1CN[C@H](C(=O)N(C)C)C1 DMJNNHOOLUXYBV-PQTSNVLCSA-N 0.000 description 2
- 229960004469 methoxsalen Drugs 0.000 description 2
- 229960004584 methylprednisolone Drugs 0.000 description 2
- 229960000282 metronidazole Drugs 0.000 description 2
- VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N metronidazole Chemical compound CC1=NC=C([N+]([O-])=O)N1CCO VAOCPAMSLUNLGC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000198 mezlocillin Drugs 0.000 description 2
- YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N mezlocillin Chemical compound N([C@@H](C(=O)N[C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C=1C=CC=CC=1)C(=O)N1CCN(S(C)(=O)=O)C1=O YPBATNHYBCGSSN-VWPFQQQWSA-N 0.000 description 2
- 108091070501 miRNA Proteins 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N micophenolic acid Natural products OC1=C(CC=C(C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 2
- 229960005485 mitobronitol Drugs 0.000 description 2
- VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N mitolactol Chemical compound BrC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CBr VFKZTMPDYBFSTM-GUCUJZIJSA-N 0.000 description 2
- 229950010913 mitolactol Drugs 0.000 description 2
- 229960000350 mitotane Drugs 0.000 description 2
- 229960003702 moxifloxacin Drugs 0.000 description 2
- FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N moxifloxacin Chemical compound COC1=C(N2C[C@H]3NCCC[C@H]3C2)C(F)=CC(C(C(C(O)=O)=C2)=O)=C1N2C1CC1 FABPRXSRWADJSP-MEDUHNTESA-N 0.000 description 2
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 2
- 229960000951 mycophenolic acid Drugs 0.000 description 2
- HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N mycophenolic acid Chemical compound OC1=C(C\C=C(/C)CCC(O)=O)C(OC)=C(C)C2=C1C(=O)OC2 HPNSFSBZBAHARI-RUDMXATFSA-N 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229960004270 nabumetone Drugs 0.000 description 2
- GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N nafcillin Chemical compound C1=CC=CC2=C(C(=O)N[C@@H]3C(N4[C@H](C(C)(C)S[C@@H]43)C(O)=O)=O)C(OCC)=CC=C21 GPXLMGHLHQJAGZ-JTDSTZFVSA-N 0.000 description 2
- 229960000515 nafcillin Drugs 0.000 description 2
- 229960000210 nalidixic acid Drugs 0.000 description 2
- MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N nalidixic acid Chemical compound C1=C(C)N=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=C1 MHWLWQUZZRMNGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002009 naproxen Drugs 0.000 description 2
- CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M naproxen(1-) Chemical compound C1=C([C@H](C)C([O-])=O)C=CC2=CC(OC)=CC=C21 CMWTZPSULFXXJA-VIFPVBQESA-M 0.000 description 2
- 229960005027 natalizumab Drugs 0.000 description 2
- QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N neocarzinostatin chromophore Chemical compound O1[C@H](C)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](NC)[C@H]1O[C@@H]1C/2=C/C#C[C@H]3O[C@@]3([C@@H]3OC(=O)OC3)C#CC\2=C[C@H]1OC(=O)C1=C(O)C=CC2=C(C)C=C(OC)C=C12 QZGIWPZCWHMVQL-UIYAJPBUSA-N 0.000 description 2
- 229960000808 netilmicin Drugs 0.000 description 2
- ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N netilmycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](N)C[C@H]([C@@H]([C@H]1O)O[C@@H]1[C@]([C@H](NC)[C@@H](O)CO1)(C)O)NCC)[C@H]1OC(CN)=CC[C@H]1N ZBGPYVZLYBDXKO-HILBYHGXSA-N 0.000 description 2
- 238000007481 next generation sequencing Methods 0.000 description 2
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 2
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001420 nimustine Drugs 0.000 description 2
- VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N nimustine Chemical compound CC1=NC=C(CNC(=O)N(CCCl)N=O)C(N)=N1 VFEDRRNHLBGPNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004309 nisin Substances 0.000 description 2
- 235000010297 nisin Nutrition 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 229960001180 norfloxacin Drugs 0.000 description 2
- OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N norfloxacin Chemical compound C1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CC(F)=C1N1CCNCC1 OGJPXUAPXNRGGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N novobiocin Chemical compound O1C(C)(C)[C@H](OC)[C@@H](OC(N)=O)[C@@H](O)[C@@H]1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-KGSXXDOSSA-N 0.000 description 2
- 229960001699 ofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N olivomycin Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1)O[C@H]1O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](OC2O[C@@H](C)[C@H](O)[C@@H](O)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@H]1C[C@H](O)[C@H](OC)[C@H](C)O1 CZDBNBLGZNWKMC-MWQNXGTOSA-N 0.000 description 2
- 229950005848 olivomycin Drugs 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N oxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 UWYHMGVUTGAWSP-JKIFEVAISA-N 0.000 description 2
- 229960001019 oxacillin Drugs 0.000 description 2
- 229960002739 oxaprozin Drugs 0.000 description 2
- OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N oxaprozin Chemical compound O1C(CCC(=O)O)=NC(C=2C=CC=CC=2)=C1C1=CC=CC=C1 OFPXSFXSNFPTHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000625 oxytetracycline Drugs 0.000 description 2
- IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N oxytetracycline Chemical compound C1=CC=C2[C@](O)(C)[C@H]3[C@H](O)[C@H]4[C@H](N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@@]4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-PXOLEDIWSA-N 0.000 description 2
- 235000019366 oxytetracycline Nutrition 0.000 description 2
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N palmitoleic acid Chemical compound CCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-FPLPWBNLSA-N 0.000 description 2
- 229960004662 parecoxib Drugs 0.000 description 2
- TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N parecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)NC(=O)CC)=CC=C1C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1 TZRHLKRLEZJVIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001914 paromomycin Drugs 0.000 description 2
- UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N paromomycin Chemical compound N[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](N)C[C@@H](N)[C@@H]2O)O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)N)O[C@@H]1CO UOZODPSAJZTQNH-LSWIJEOBSA-N 0.000 description 2
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 2
- 229960002340 pentostatin Drugs 0.000 description 2
- FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N pentostatin Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(N=CNC[C@H]2O)=C2N=C1 FPVKHBSQESCIEP-JQCXWYLXSA-N 0.000 description 2
- 210000001986 peyer's patch Anatomy 0.000 description 2
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 2
- HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N pioglitazone Chemical compound N1=CC(CC)=CC=C1CCOC(C=C1)=CC=C1CC1C(=O)NC(=O)S1 HYAFETHFCAUJAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002292 piperacillin Drugs 0.000 description 2
- 229940104641 piperacillin / tazobactam Drugs 0.000 description 2
- WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M piperacillin sodium Chemical compound [Na+].O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C([O-])=O)C(C)(C)S[C@@H]21 WCMIIGXFCMNQDS-IDYPWDAWSA-M 0.000 description 2
- 229960001221 pirarubicin Drugs 0.000 description 2
- 229960002702 piroxicam Drugs 0.000 description 2
- QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N piroxicam Chemical compound OC=1C2=CC=CC=C2S(=O)(=O)N(C)C=1C(=O)NC1=CC=CC=N1 QYSPLQLAKJAUJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041153 polymyxins Drugs 0.000 description 2
- 108040000983 polyphosphate:AMP phosphotransferase activity proteins Proteins 0.000 description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 2
- 229960004694 prednimustine Drugs 0.000 description 2
- XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N prednisone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3C(=O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 XOFYZVNMUHMLCC-ZPOLXVRWSA-N 0.000 description 2
- 229960004618 prednisone Drugs 0.000 description 2
- 238000002203 pretreatment Methods 0.000 description 2
- 229960003961 pristinamycin Drugs 0.000 description 2
- DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N pristinamycin-IIA Natural products CC(C)[C@H]1OC(=O)C2=CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@@H]1C)n3 DAIKHDNSXMZDCU-OUDXUNEISA-N 0.000 description 2
- JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N pristinamycin-IIB Natural products CC(C)[C@@H]1OC(=O)[C@H]2CCCN2C(=O)c3coc(CC(=O)C[C@@H](O)C=C(C)C=CCNC(=O)C=C[C@H]1C)n3 JOOMGSFOCRDAHL-XKCHLWDXSA-N 0.000 description 2
- CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N procarbazine Chemical compound CNNCC1=CC=C(C(=O)NC(C)C)C=C1 CPTBDICYNRMXFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000624 procarbazine Drugs 0.000 description 2
- 229940097325 prolactin Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 229950010131 puromycin Drugs 0.000 description 2
- 229960005206 pyrazinamide Drugs 0.000 description 2
- IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N pyrazinecarboxamide Chemical compound NC(=O)C1=CN=CC=N1 IPEHBUMCGVEMRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000008160 pyridoxine Nutrition 0.000 description 2
- 239000011677 pyridoxine Substances 0.000 description 2
- LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N quinolin-2-ol Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)C=CC2=C1 LISFMEBWQUVKPJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010076689 ramoplanin Proteins 0.000 description 2
- 229950003551 ramoplanin Drugs 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 108020004418 ribosomal RNA Proteins 0.000 description 2
- 229960000885 rifabutin Drugs 0.000 description 2
- JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N rifampicin Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C([O-])=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N1CC[NH+](C)CC1 JQXXHWHPUNPDRT-WLSIYKJHSA-N 0.000 description 2
- 229960001225 rifampicin Drugs 0.000 description 2
- 229960003292 rifamycin Drugs 0.000 description 2
- HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N rifamycin SV Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C(O)C=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O HJYYPODYNSCCOU-ODRIEIDWSA-N 0.000 description 2
- WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N rifapentine Chemical compound O([C@](C1=O)(C)O/C=C/[C@@H]([C@H]([C@@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)\C=C\C=C(C)/C(=O)NC=2C(O)=C3C(O)=C4C)C)OC)C4=C1C3=C(O)C=2\C=N\N(CC1)CCN1C1CCCC1 WDZCUPBHRAEYDL-GZAUEHORSA-N 0.000 description 2
- 229960002599 rifapentine Drugs 0.000 description 2
- 229960003040 rifaximin Drugs 0.000 description 2
- NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N rifaximin Chemical compound OC1=C(C(O)=C2C)C3=C4N=C5C=C(C)C=CN5C4=C1NC(=O)\C(C)=C/C=C/[C@H](C)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@H](C)[C@@H](OC)\C=C\O[C@@]1(C)OC2=C3C1=O NZCRJKRKKOLAOJ-XRCRFVBUSA-N 0.000 description 2
- MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N rolliniastatin 1 Natural products O1[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@H]1[C@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC[C@@H](O)CC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 MBABCNBNDNGODA-WPZDJQSSSA-N 0.000 description 2
- BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N rosuvastatin Chemical compound CC(C)C1=NC(N(C)S(C)(=O)=O)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O BPRHUIZQVSMCRT-VEUZHWNKSA-N 0.000 description 2
- 229960000672 rosuvastatin Drugs 0.000 description 2
- 229960005224 roxithromycin Drugs 0.000 description 2
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 2
- 229960000953 salsalate Drugs 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 2
- 239000003001 serine protease inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 2
- QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N sirolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1C[C@@H](C)[C@H]1OC(=O)[C@@H]2CCCCN2C(=O)C(=O)[C@](O)(O2)[C@H](C)CC[C@H]2C[C@H](OC)/C(C)=C/C=C/C=C/[C@@H](C)C[C@@H](C)C(=O)[C@H](OC)[C@H](O)/C(C)=C/[C@@H](C)C(=O)C1 QFJCIRLUMZQUOT-HPLJOQBZSA-N 0.000 description 2
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 108010014657 sortilin Proteins 0.000 description 2
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 2
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 2
- 229960004954 sparfloxacin Drugs 0.000 description 2
- DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N sparfloxacin Chemical compound C1[C@@H](C)N[C@@H](C)CN1C1=C(F)C(N)=C2C(=O)C(C(O)=O)=CN(C3CC3)C2=C1F DZZWHBIBMUVIIW-DTORHVGOSA-N 0.000 description 2
- ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N spongistatin 1 Natural products OC1C(O2)(O)CC(O)C(C)C2CCCC=CC(O2)CC(O)CC2(O2)CC(OC)CC2CC(=O)C(C)C(OC(C)=O)C(C)C(=C)CC(O2)CC(C)(O)CC2(O2)CC(OC(C)=O)CC2CC(=O)OC2C(O)C(CC(=C)CC(O)C=CC(Cl)=C)OC1C2C ICXJVZHDZFXYQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N streptonigrin Chemical compound C=1C=C2C(=O)C(OC)=C(N)C(=O)C2=NC=1C(C=1N)=NC(C(O)=O)=C(C)C=1C1=CC=C(OC)C(OC)=C1O PVYJZLYGTZKPJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001052 streptozocin Drugs 0.000 description 2
- ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N streptozocin Chemical compound O=NN(C)C(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ZSJLQEPLLKMAKR-GKHCUFPYSA-N 0.000 description 2
- 229960002673 sulfacetamide Drugs 0.000 description 2
- SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N sulfacetamide Chemical compound CC(=O)NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 SKIVFJLNDNKQPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004306 sulfadiazine Drugs 0.000 description 2
- ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N sulfadimethoxine Chemical compound COC1=NC(OC)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1 ZZORFUFYDOWNEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000973 sulfadimethoxine Drugs 0.000 description 2
- 229960005158 sulfamethizole Drugs 0.000 description 2
- VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N sulfamethizole Chemical compound S1C(C)=NN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=C(N)C=C1 VACCAVUAMIDAGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000894 sulindac Drugs 0.000 description 2
- MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N sulindac Chemical compound CC1=C(CC(O)=O)C2=CC(F)=CC=C2\C1=C/C1=CC=C(S(C)=O)C=C1 MLKXDPUZXIRXEP-MFOYZWKCSA-N 0.000 description 2
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N tedizolid Chemical compound CN1N=NC(C=2N=CC(=CC=2)C=2C(=CC(=CC=2)N2C(O[C@@H](CO)C2)=O)F)=N1 XFALPSLJIHVRKE-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 2
- ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N telavancin Chemical compound O1[C@@H](C)[C@@H](O)[C@](NCCNCCCCCCCCCC)(C)C[C@@H]1O[C@H]1[C@H](OC=2C3=CC=4[C@H](C(N[C@H]5C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C6=CC(O)=C(CNCP(O)(O)=O)C(O)=C6C=6C(O)=CC=C5C=6)C(O)=O)=O)[C@H](O)C5=CC=C(C(=C5)Cl)O3)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](NC(=O)[C@@H](CC(C)C)NC)[C@H](O)C3=CC=C(C(=C3)Cl)OC=2C=4)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O ONUMZHGUFYIKPM-MXNFEBESSA-N 0.000 description 2
- 108010089019 telavancin Proteins 0.000 description 2
- 229960005240 telavancin Drugs 0.000 description 2
- 229960003250 telithromycin Drugs 0.000 description 2
- LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N telithromycin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)C(=O)[C@@H](C)C(=O)O[C@@H]([C@]2(OC(=O)N(CCCCN3C=C(N=C3)C=3C=NC=CC=3)[C@@H]2[C@@H](C)C(=O)[C@H](C)C[C@@]1(C)OC)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O LJVAJPDWBABPEJ-PNUFFHFMSA-N 0.000 description 2
- 229960004576 temafloxacin Drugs 0.000 description 2
- 229960001114 temocillin Drugs 0.000 description 2
- BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N temocillin Chemical compound N([C@]1(OC)C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C(C(O)=O)C=1C=CSC=1 BVCKFLJARNKCSS-DWPRYXJFSA-N 0.000 description 2
- NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N teniposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@@H](OC[C@H]4O3)C=3SC=CC=3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 NRUKOCRGYNPUPR-QBPJDGROSA-N 0.000 description 2
- 229960001278 teniposide Drugs 0.000 description 2
- 229960002871 tenoxicam Drugs 0.000 description 2
- WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N tenoxicam Chemical compound O=C1C=2SC=CC=2S(=O)(=O)N(C)C1=C(O)NC1=CC=CC=N1 WZWYJBNHTWCXIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N terramycin dehydrate Natural products C1=CC=C2C(O)(C)C3C(O)C4C(N(C)C)C(O)=C(C(N)=O)C(=O)C4(O)C(O)=C3C(=O)C2=C1O IWVCMVBTMGNXQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 229960005353 testolactone Drugs 0.000 description 2
- BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N testolactone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(OC(=O)CC4)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 BPEWUONYVDABNZ-DZBHQSCQSA-N 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N theophylline Chemical compound O=C1N(C)C(=O)N(C)C2=C1NC=N2 ZFXYFBGIUFBOJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N tiamiprine Chemical compound CN1C=NC([N+]([O-])=O)=C1SC1=NC(N)=NC2=C1NC=N2 YFTWHEBLORWGNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950011457 tiamiprine Drugs 0.000 description 2
- 229960004089 tigecycline Drugs 0.000 description 2
- 229960005053 tinidazole Drugs 0.000 description 2
- 229960003087 tioguanine Drugs 0.000 description 2
- 229960000707 tobramycin Drugs 0.000 description 2
- NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N tobramycin Chemical compound N[C@@H]1C[C@H](O)[C@@H](CN)O[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](N)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N NLVFBUXFDBBNBW-PBSUHMDJSA-N 0.000 description 2
- 229960002905 tolfenamic acid Drugs 0.000 description 2
- YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N tolfenamic acid Chemical compound CC1=C(Cl)C=CC=C1NC1=CC=CC=C1C(O)=O YEZNLOUZAIOMLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001017 tolmetin Drugs 0.000 description 2
- UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N tolmetin Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C1=CC=C(CC(O)=O)N1C UPSPUYADGBWSHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 229960004380 tramadol Drugs 0.000 description 2
- TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N tramadol Natural products COC1=CC=CC([C@@]2(O)[C@@H](CCCC2)CN(C)C)=C1 TVYLLZQTGLZFBW-GOEBONIOSA-N 0.000 description 2
- 230000005945 translocation Effects 0.000 description 2
- 229960000575 trastuzumab Drugs 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 229960005294 triamcinolone Drugs 0.000 description 2
- GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N triamcinolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@]([C@H](O)C4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 GFNANZIMVAIWHM-OBYCQNJPSA-N 0.000 description 2
- 229930013292 trichothecene Natural products 0.000 description 2
- 150000003327 trichothecene derivatives Chemical class 0.000 description 2
- KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N trilostane Chemical compound OC1=C(C#N)C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@@]32O[C@@H]31 KVJXBPDAXMEYOA-CXANFOAXSA-N 0.000 description 2
- 229960001670 trilostane Drugs 0.000 description 2
- IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N trimethoprim Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 IEDVJHCEMCRBQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001082 trimethoprim Drugs 0.000 description 2
- 229960000497 trovafloxacin Drugs 0.000 description 2
- WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N trovafloxacin Chemical compound C([C@H]1[C@@H]([C@H]1C1)N)N1C(C(=CC=1C(=O)C(C(O)=O)=C2)F)=NC=1N2C1=CC=C(F)C=C1F WVPSKSLAZQPAKQ-CDMJZVDBSA-N 0.000 description 2
- SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N uredepa Chemical compound C1CN1P(=O)(NC(=O)OCC)N1CC1 SPDZFJLQFWSJGA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950006929 uredepa Drugs 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 description 2
- 229960003048 vinblastine Drugs 0.000 description 2
- JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N vincaleukoblastine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(=O)OC)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1NC1=CC=CC=C21 JXLYSJRDGCGARV-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 2
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 2
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960004355 vindesine Drugs 0.000 description 2
- UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N vindesine Chemical compound C([C@@H](C[C@]1(C(=O)OC)C=2C(=CC3=C([C@]45[C@H]([C@@]([C@H](O)[C@]6(CC)C=CCN([C@H]56)CC4)(O)C(N)=O)N3C)C=2)OC)C[C@@](C2)(O)CC)N2CCC2=C1N=C1[C]2C=CC=C1 UGGWPQSBPIFKDZ-KOTLKJBCSA-N 0.000 description 2
- GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N vinorelbine Chemical compound C1N(CC=2C3=CC=CC=C3NC=22)CC(CC)=C[C@H]1C[C@]2(C(=O)OC)C1=CC([C@]23[C@H]([C@]([C@H](OC(C)=O)[C@]4(CC)C=CCN([C@H]34)CC2)(O)C(=O)OC)N2C)=C2C=C1OC GBABOYUKABKIAF-GHYRFKGUSA-N 0.000 description 2
- 229960002066 vinorelbine Drugs 0.000 description 2
- 229960003842 virginiamycin Drugs 0.000 description 2
- 235000019373 virginiamycin Nutrition 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 2
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 2
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000013618 yogurt Nutrition 0.000 description 2
- NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N (-)-demecolcine Chemical compound C1=C(OC)C(=O)C=C2[C@@H](NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-HNNXBMFYSA-N 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N (11Z)-icos-11-enoic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- XSXIVVZCUAHUJO-AVQMFFATSA-N (11e,14e)-icosa-11,14-dienoic acid Chemical compound CCCCC\C=C\C\C=C\CCCCCCCCCC(O)=O XSXIVVZCUAHUJO-AVQMFFATSA-N 0.000 description 1
- GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N (1R,2S)-2-(aminomethyl)-N,N-diethyl-1-phenyl-1-cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1[C@@]1(C(=O)N(CC)CC)C[C@@H]1CN GJJFMKBJSRMPLA-HIFRSBDPSA-N 0.000 description 1
- GEHPRJRWZDWFBJ-FOCLMDBBSA-N (2E)-2-heptadecenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCC\C=C\C(O)=O GEHPRJRWZDWFBJ-FOCLMDBBSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- XBNDESPXQUOOBQ-LSMLZNGOSA-N (2r,3s)-4-[[(2s)-1-[[2-[[(2s)-1-[[2-[[(2r,3s)-1-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(1s)-1-[(3s,9ar)-1,4-dioxo-3,6,7,8,9,9a-hexahydro-2h-pyrido[1,2-a]pyrazin-3-yl]ethyl]carbamoyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-amino-1-oxobutan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]am Chemical compound CCC(C)CCCCC\C=C\CC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)C(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@H]([C@H](C)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)[C@H]1C(=O)N2CCCC[C@@H]2C(=O)N1 XBNDESPXQUOOBQ-LSMLZNGOSA-N 0.000 description 1
- FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N (2s)-2-[[4-[1-(2-amino-4-oxo-1h-pteridin-6-yl)ethyl-methylamino]benzoyl]amino]pentanedioic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1C(C)N(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FLWWDYNPWOSLEO-HQVZTVAUSA-N 0.000 description 1
- JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N (2s)-2-amino-4-fluoranylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC([18F])C(O)=O JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N (2s)-4-[(13r)-13-hydroxy-13-[(2r,5r)-5-[(2r,5r)-5-[(1r)-1-hydroxyundecyl]oxolan-2-yl]oxolan-2-yl]tridecyl]-2-methyl-2h-furan-5-one Chemical compound O1[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCC)CC[C@@H]1[C@@H]1O[C@@H]([C@H](O)CCCCCCCCCCCCC=2C(O[C@@H](C)C=2)=O)CC1 URLVCROWVOSNPT-XOTOMLERSA-N 0.000 description 1
- OEDPHAKKZGDBEV-GFPBKZJXSA-N (2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s)-2-[[(2r)-3-[2,3-di(hexadecanoyloxy)propylsulfanyl]-2-(hexadecanoylamino)propanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoyl]amino]hexanoic acid Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)CSCC(COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC OEDPHAKKZGDBEV-GFPBKZJXSA-N 0.000 description 1
- LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N (2s,3r)-2-[[(2r)-1-[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-3-hydroxybutanoic acid Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCCN LOGFVTREOLYCPF-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N (2s,3r,4s,5s,6r)-2-[(2r,4r,5r,6s)-4,5-dihydroxy-2-(hydroxymethyl)-6-[(2r,4r,5r,6s)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxan-3-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)oxane-3,4,5-triol Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1[C@@H](CO)O[C@@H](OC2[C@H](O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)CO)[C@H](O)[C@H]1O FYGDTMLNYKFZSV-URKRLVJHSA-N 0.000 description 1
- VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N (3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8e,11s,15s)-15-amino-11-[(6r)-2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl]-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;(3s)-3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8 Chemical compound N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1.N1C(=O)\C(=C/NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)C[C@@H](N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1[C@@H]1NC(N)=NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-WBTCAYNUSA-N 0.000 description 1
- TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N (3s,6r,10r,13e,16s)-16-[(2r,3r,4s)-4-chloro-3-hydroxy-4-phenylbutan-2-yl]-10-[(3-chloro-4-methoxyphenyl)methyl]-6-methyl-3-(2-methylpropyl)-1,4-dioxa-8,11-diazacyclohexadec-13-ene-2,5,9,12-tetrone Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC=C1C[C@@H]1C(=O)NC[C@@H](C)C(=O)O[C@@H](CC(C)C)C(=O)O[C@H]([C@H](C)[C@@H](O)[C@@H](Cl)C=2C=CC=CC=2)C/C=C/C(=O)N1 TVIRNGFXQVMMGB-OFWIHYRESA-N 0.000 description 1
- YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N (4S)-4-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[2-[6-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-5-amino-1-[[(4S,7R)-7-[[(2S)-1-[(2S)-6-amino-2-[[(2R)-2-[[(2S)-5-amino-2-[[(2S,3R)-2-[[(2S)-6-amino-2-[[(2S)-4-carboxy-2-hydrazinylbutanoyl]amino]hexanoyl]amino]-3-methylpentanoyl]amino]-5-oxopentanoyl]amino]propanoyl]amino]hexanoyl]pyrrolidine-2-carbonyl]amino]-2-methyl-5,6-dioxooctan-4-yl]amino]-1,5-dioxopentan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-5-carbamimidamido-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxo-3-phenylpropan-2-yl]amino]-5-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S,3S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-amino-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-hydroxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-4-carboxybutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-6-oxohexyl]hydrazinyl]-3-phenylpropanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S,3S)-1-[[(2S)-4-amino-1-[[(2S)-1-hydroxy-3-oxopropan-2-yl]amino]-1,4-dioxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC[C@@H](C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NN)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C)C(=O)C(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)C(CCCCNN[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO)[C@H](C)O)C(C)C)[C@H](C)O YQYGGOPUTPQHAY-KIQLFZLRSA-N 0.000 description 1
- NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N (4S)-4-[[(4R,7S,10S,16S,19S,25S,28S,31R)-31-[[(2S)-2-[[(1R,6R,9S,12S,18S,21S,24S,27S,30S,33S,36S,39S,42R,47R,53S,56S,59S,62S,65S,68S,71S,76S,79S,85S)-47-[[(2S)-2-[[(2S)-4-amino-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[[(2S)-2-amino-3-methylbutanoyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-hydroxypropanoyl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)propanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-oxobutanoyl]amino]-3-carboxypropanoyl]amino]-18-(4-aminobutyl)-27,68-bis(3-amino-3-oxopropyl)-36,71,76-tribenzyl-39-(3-carbamimidamidopropyl)-24-(2-carboxyethyl)-21,56-bis(carboxymethyl)-65,85-bis[(1R)-1-hydroxyethyl]-59-(hydroxymethyl)-62,79-bis(1H-imidazol-4-ylmethyl)-9-methyl-33-(2-methylpropyl)-8,11,17,20,23,26,29,32,35,38,41,48,54,57,60,63,66,69,72,74,77,80,83,86-tetracosaoxo-30-propan-2-yl-3,4,44,45-tetrathia-7,10,16,19,22,25,28,31,34,37,40,49,55,58,61,64,67,70,73,75,78,81,84,87-tetracosazatetracyclo[40.31.14.012,16.049,53]heptaoctacontane-6-carbonyl]amino]-3-methylbutanoyl]amino]-7-(3-carbamimidamidopropyl)-25-(hydroxymethyl)-19-[(4-hydroxyphenyl)methyl]-28-(1H-imidazol-4-ylmethyl)-10-methyl-6,9,12,15,18,21,24,27,30-nonaoxo-16-propan-2-yl-1,2-dithia-5,8,11,14,17,20,23,26,29-nonazacyclodotriacontane-4-carbonyl]amino]-5-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(2S)-3-carboxy-1-[[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(1S)-1-carboxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-1-oxopropan-2-yl]amino]-3-(1H-imidazol-4-yl)-1-oxopropan-2-yl]amino]-5-oxopentanoic acid Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](Cc1c[nH]cn1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2CSSC[C@@H]3NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H]4CCCN4C(=O)[C@H](CSSC[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](Cc4c[nH]cn4)NC(=O)[C@H](Cc4ccccc4)NC3=O)[C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](Cc3ccccc3)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N3CCC[C@H]3C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N2)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](Cc2ccccc2)NC(=O)[C@H](Cc2c[nH]cn2)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(C)C)[C@@H](C)O)C(C)C)C(=O)N[C@@H](Cc2c[nH]cn2)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](Cc2ccc(O)cc2)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NMWKYTGJWUAZPZ-WWHBDHEGSA-N 0.000 description 1
- NSOITZIGPJTCMQ-KCXFZFQESA-N (4r,7s,10s,13s,16s,19s,22r)-22-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-1-[(2s)-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-6-amino-2-[[(2s,3s)-2-[[(2s)-2-[[2-[[2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]acetyl]amino]acetyl]amino]-4-methylpentanoyl]a Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CSSC1)C(O)=O)[C@@H](C)O)C(C)C)=O)C1=CC=CC=C1 NSOITZIGPJTCMQ-KCXFZFQESA-N 0.000 description 1
- HBUJYEUPIIJJOS-PBHICJAKSA-N (5r)-3-[4-[1-[(2s)-2,3-dihydroxypropanoyl]-3,6-dihydro-2h-pyridin-4-yl]-3,5-difluorophenyl]-5-(1,2-oxazol-3-yloxymethyl)-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound C1N(C(=O)[C@@H](O)CO)CCC(C=2C(=CC(=CC=2F)N2C(O[C@@H](COC3=NOC=C3)C2)=O)F)=C1 HBUJYEUPIIJJOS-PBHICJAKSA-N 0.000 description 1
- XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N (7R,7'R,8R,8'R)-form-Podophyllic acid Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C(CO)C2C(O)=O)=C1 XRBSKUSTLXISAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N (7S,9R)-7-[(2S,4R,5R,6R)-4-amino-5-hydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7H-tetracene-5,12-dione iron(3+) Chemical compound [Fe+3].COc1cccc2C(=O)c3c(O)c4C[C@@](O)(C[C@H](O[C@@H]5C[C@@H](N)[C@@H](O)[C@@H](C)O5)c4c(O)c3C(=O)c12)C(=O)CO AESVUZLWRXEGEX-DKCAWCKPSA-N 0.000 description 1
- YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N (7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosapentaenoic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCC(O)=O YUFFSWGQGVEMMI-JLNKQSITSA-N 0.000 description 1
- HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N (7r)-7-[[(2z)-2-(2-amino-1,3-thiazol-4-yl)-2-(2,2-dimethylpropanoyloxymethoxyimino)acetyl]amino]-3-ethenyl-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo[4.2.0]oct-2-ene-2-carboxylic acid Chemical compound N([C@@H]1C(N2C(=C(C=C)CSC21)C(O)=O)=O)C(=O)\C(=N/OCOC(=O)C(C)(C)C)C1=CSC(N)=N1 HMLGSIZOMSVISS-ONJSNURVSA-N 0.000 description 1
- JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N (7s,9r,10r)-7-[(2r,4s,5s,6s)-5-[[(2s,4as,5as,7s,9s,9ar,10ar)-2,9-dimethyl-3-oxo-4,4a,5a,6,7,9,9a,10a-octahydrodipyrano[4,2-a:4',3'-e][1,4]dioxin-7-yl]oxy]-4-(dimethylamino)-6-methyloxan-2-yl]oxy-10-[(2s,4s,5s,6s)-4-(dimethylamino)-5-hydroxy-6-methyloxan-2 Chemical compound O([C@@H]1C2=C(O)C=3C(=O)C4=CC=CC(O)=C4C(=O)C=3C(O)=C2[C@@H](O[C@@H]2O[C@@H](C)[C@@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H]4O[C@@H]5O[C@@H](C)C(=O)C[C@@H]5O[C@H]4C3)[C@H](C2)N(C)C)C[C@]1(O)CC)[C@H]1C[C@H](N(C)C)[C@H](O)[C@H](C)O1 JXVAMODRWBNUSF-KZQKBALLSA-N 0.000 description 1
- RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N (7s,9s)-7-(4-amino-6-methyloxan-2-yl)oxy-6,9,11-trihydroxy-9-(2-hydroxyacetyl)-4-methoxy-8,10-dihydro-7h-tetracene-5,12-dione;hydrochloride Chemical compound [Cl-].O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)C1CC([NH3+])CC(C)O1 RCFNNLSZHVHCEK-IMHLAKCZSA-N 0.000 description 1
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N (E)-clothianidin Chemical compound [O-][N+](=O)\N=C(/NC)NCC1=CN=C(Cl)S1 PGOOBECODWQEAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N (R)-adrenaline Chemical compound CNC[C@H](O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 UCTWMZQNUQWSLP-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 229930182837 (R)-adrenaline Natural products 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N (R,R)-asenapine Chemical compound O1C2=CC=CC=C2[C@@H]2CN(C)C[C@H]2C2=CC(Cl)=CC=C21 VSWBSWWIRNCQIJ-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 1
- AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N (e)-1-[(2s)-2-amino-2-carboxyethoxy]-2-diazonioethenolate Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CO\C([O-])=C\[N+]#N AGNGYMCLFWQVGX-AGFFZDDWSA-N 0.000 description 1
- ULNRTPCFRBIMKL-GHVJWSGMSA-N (e)-2-tetracosenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC\C=C\C(O)=O ULNRTPCFRBIMKL-GHVJWSGMSA-N 0.000 description 1
- ATNNLHXCRAAGJS-QZQOTICOSA-N (e)-docos-2-enoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCC\C=C\C(O)=O ATNNLHXCRAAGJS-QZQOTICOSA-N 0.000 description 1
- FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 1,3-bis[2-[(8s)-8-(chloromethyl)-4-hydroxy-1-methyl-7,8-dihydro-3h-pyrrolo[3,2-e]indole-6-carbonyl]-1h-indol-5-yl]urea Chemical compound C1([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C4=CC(O)=C5NC=C(C5=C4[C@H](CCl)C3)C)=C2C=C(O)C2=C1C(C)=CN2 FONKWHRXTPJODV-DNQXCXABSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-MKIDGPAKSA-N 11alpha-Hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-MKIDGPAKSA-N 0.000 description 1
- 108020004463 18S ribosomal RNA Proteins 0.000 description 1
- BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 2,3-dideoxyuridine Chemical compound O1[C@H](CO)CC[C@@H]1N1C(=O)NC(=O)C=C1 BTOTXLJHDSNXMW-POYBYMJQSA-N 0.000 description 1
- VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 2-[benzyl-(4-methoxyphenyl)sulfonylamino]-n-hydroxy-4-methylpentanamide Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1S(=O)(=O)N(C(CC(C)C)C(=O)NO)CC1=CC=CC=C1 VKUYLANQOAKALN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FLKFEULZGUGYQU-UHFFFAOYSA-N 2-amino-4-oxopentanoic acid Chemical compound NC(C(=O)O)CC(=O)C.NC(C(=O)O)CC(=O)C FLKFEULZGUGYQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 2-chloro-n,n-bis(2-chloroethyl)propan-1-amine;hydrochloride Chemical compound Cl.CC(Cl)CN(CCCl)CCCl VNBAOSVONFJBKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 2-cyanobenzohydrazide Chemical compound NNC(=O)C1=CC=CC=C1C#N TWJNQYPJQDRXPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 2-deoxy-D-ribose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)CC=O ASJSAQIRZKANQN-CRCLSJGQSA-N 0.000 description 1
- CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 2-n-methyl-1,3,5-triazine-2,4,6-triamine Chemical compound CNC1=NC(N)=NC(N)=N1 CTRPRMNBTVRDFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 2-tert-butyl-9-fluoro-1,6-dihydrobenzo[h]imidazo[4,5-f]isoquinolin-7-one Chemical compound C1=2C=CNC(=O)C=2C2=CC(F)=CC=C2C2=C1NC(C(C)(C)C)=N2 VNDWQCSOSCCWIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCOPTHOUUNAYKQ-DAOVIKHBSA-N 3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8z,11s,15s)-15-amino-11-(2-amino-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-6-yl)-8-[(carbamoylamino)methylidene]-2-(hydroxymethyl)-3,6,9,12,16-pentaoxo-1,4,7,10,13-pentazacyclohexadec-5-yl]methyl]hexanamide;3,6-diamino-n-[[(2s,5s,8z,11s,15s)-15-a Chemical compound N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)CC(N)CCCN)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1C1NC(=N)NCC1.N1C(=O)\C(=C\NC(N)=O)NC(=O)[C@H](CNC(=O)CC(N)CCCN)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CNC(=O)[C@@H]1C1NC(=N)NCC1 VCOPTHOUUNAYKQ-DAOVIKHBSA-N 0.000 description 1
- INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 3-sialyl lewis Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@H](O)CO)[C@@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 INZOTETZQBPBCE-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 4-amino-n-(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)benzenesulfonamide;5-[(3,4,5-trimethoxyphenyl)methyl]pyrimidine-2,4-diamine Chemical compound O1C(C)=CC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=N1.COC1=C(OC)C(OC)=CC(CC=2C(=NC(N)=NC=2)N)=C1 WZRJTRPJURQBRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVQVOQKFMFRVGR-VGOFMYFVSA-N 5-(morpholin-4-ylmethyl)-3-[(e)-(5-nitrofuran-2-yl)methylideneamino]-1,3-oxazolidin-2-one Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)OC(CN2CCOCC2)C1 YVQVOQKFMFRVGR-VGOFMYFVSA-N 0.000 description 1
- IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 5-[bis(2-chloroethyl)amino]uracil Chemical compound ClCCN(CCCl)C1=CNC(=O)NC1=O IDPUKCWIGUEADI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 6S-folinic acid Natural products C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 9beta-Ribofuranosyl-7-deazaadenin Natural products C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1C1OC(CO)C(O)C1O HDZZVAMISRMYHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108030001751 ADAM 17 endopeptidases Proteins 0.000 description 1
- 102100033793 ALK tyrosine kinase receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010042708 Acetylmuramyl-Alanyl-Isoglutamine Proteins 0.000 description 1
- 241000604451 Acidaminococcus Species 0.000 description 1
- 208000002874 Acne Vulgaris Diseases 0.000 description 1
- 241000186361 Actinobacteria <class> Species 0.000 description 1
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 1
- 108010075348 Activated-Leukocyte Cell Adhesion Molecule Proteins 0.000 description 1
- 102100026423 Adhesion G protein-coupled receptor E5 Human genes 0.000 description 1
- 102100031786 Adiponectin Human genes 0.000 description 1
- 108010076365 Adiponectin Proteins 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- 108010072151 Agouti Signaling Protein Proteins 0.000 description 1
- 102000006822 Agouti Signaling Protein Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical compound [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 241001655514 Anaerobacterium Species 0.000 description 1
- 241000272525 Anas platyrhynchos Species 0.000 description 1
- 102100034608 Angiopoietin-2 Human genes 0.000 description 1
- 108010048036 Angiopoietin-2 Proteins 0.000 description 1
- 102100033402 Angiopoietin-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100025674 Angiopoietin-related protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 244000303258 Annona diversifolia Species 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 241000272517 Anseriformes Species 0.000 description 1
- 102100021569 Apoptosis regulator Bcl-2 Human genes 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000193818 Atopobium Species 0.000 description 1
- NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N Aziridine Chemical compound C1CN1 NOWKCMXCCJGMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 1
- 102000016605 B-Cell Activating Factor Human genes 0.000 description 1
- 108010028006 B-Cell Activating Factor Proteins 0.000 description 1
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 1
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 208000035143 Bacterial infection Diseases 0.000 description 1
- 241000217846 Bacteroides caccae Species 0.000 description 1
- 101710172654 Basal cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 108010081589 Becaplermin Proteins 0.000 description 1
- VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N Bestatin Chemical compound CC(C)C[C@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 VGGGPCQERPFHOB-MCIONIFRSA-N 0.000 description 1
- 229920002498 Beta-glucan Polymers 0.000 description 1
- 102100023995 Beta-nerve growth factor Human genes 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 241000335560 Blautia stercoris Species 0.000 description 1
- 241001038648 Blautia wexlerae Species 0.000 description 1
- 108010049955 Bone Morphogenetic Protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 108010049976 Bone Morphogenetic Protein 5 Proteins 0.000 description 1
- 108010049870 Bone Morphogenetic Protein 7 Proteins 0.000 description 1
- 102100024505 Bone morphogenetic protein 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100022526 Bone morphogenetic protein 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100022544 Bone morphogenetic protein 7 Human genes 0.000 description 1
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 244000056139 Brassica cretica Species 0.000 description 1
- 235000003351 Brassica cretica Nutrition 0.000 description 1
- 235000003343 Brassica rupestris Nutrition 0.000 description 1
- DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N Brassidinsaeure Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCC(O)=O DPUOLQHDNGRHBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M Butyrate Chemical compound CCCC([O-])=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- AJTNVDOMXHRHAU-UHFFFAOYSA-J C(C1=CC=CC=C1)(=S)[O-].[Na+].[Au+3].C(C1=CC=CC=C1)(=S)[O-].C(C1=CC=CC=C1)(=S)[O-].C(C1=CC=CC=C1)(=S)[O-] Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=S)[O-].[Na+].[Au+3].C(C1=CC=CC=C1)(=S)[O-].C(C1=CC=CC=C1)(=S)[O-].C(C1=CC=CC=C1)(=S)[O-] AJTNVDOMXHRHAU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 102100023705 C-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100023703 C-C motif chemokine 15 Human genes 0.000 description 1
- 102100036842 C-C motif chemokine 19 Human genes 0.000 description 1
- 101710112622 C-C motif chemokine 19 Proteins 0.000 description 1
- 101710155857 C-C motif chemokine 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100036848 C-C motif chemokine 20 Human genes 0.000 description 1
- 101710112540 C-C motif chemokine 25 Proteins 0.000 description 1
- 101710112538 C-C motif chemokine 27 Proteins 0.000 description 1
- 102100031102 C-C motif chemokine 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000342 C-Type Lectins Proteins 0.000 description 1
- 102000003930 C-Type Lectins Human genes 0.000 description 1
- 102100025250 C-X-C motif chemokine 14 Human genes 0.000 description 1
- 102100039396 C-X-C motif chemokine 16 Human genes 0.000 description 1
- 101710085495 C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101710085504 C-X-C motif chemokine 6 Proteins 0.000 description 1
- 101710134031 CCAAT/enhancer-binding protein beta Proteins 0.000 description 1
- 102100031173 CCN family member 4 Human genes 0.000 description 1
- 101710137353 CCN family member 4 Proteins 0.000 description 1
- 101710164718 CD166 antigen Proteins 0.000 description 1
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 1
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 1
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 1
- 102000008203 CTLA-4 Antigen Human genes 0.000 description 1
- 102000000905 Cadherin Human genes 0.000 description 1
- 108050007957 Cadherin Proteins 0.000 description 1
- 102000055006 Calcitonin Human genes 0.000 description 1
- 108060001064 Calcitonin Proteins 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282836 Camelus dromedarius Species 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N Carbon dioxide Chemical compound O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100024533 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710190843 Carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 108090000994 Catalytic RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000053642 Catalytic RNA Human genes 0.000 description 1
- 102100037182 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710145225 Cation-independent mannose-6-phosphate receptor Proteins 0.000 description 1
- 241000700199 Cavia porcellus Species 0.000 description 1
- GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M Cefoxitin sodium Chemical compound [Na+].N([C@]1(OC)C(N2C(=C(COC(N)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)CC1=CC=CS1 GNWUOVJNSFPWDD-XMZRARIVSA-M 0.000 description 1
- 102100023441 Centromere protein J Human genes 0.000 description 1
- 229940124957 Cervarix Drugs 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010083698 Chemokine CCL26 Proteins 0.000 description 1
- 108010055166 Chemokine CCL5 Proteins 0.000 description 1
- 108010055124 Chemokine CCL7 Proteins 0.000 description 1
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 description 1
- 108010014419 Chemokine CXCL1 Proteins 0.000 description 1
- 108010014423 Chemokine CXCL6 Proteins 0.000 description 1
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010062540 Chorionic Gonadotropin Proteins 0.000 description 1
- 102000011022 Chorionic Gonadotropin Human genes 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWEVHRYQFLZELA-GDVGLLTNSA-N ClC1CC=CN2[C@H]1CC2=O Chemical compound ClC1CC=CN2[C@H]1CC2=O SWEVHRYQFLZELA-GDVGLLTNSA-N 0.000 description 1
- 241001112696 Clostridia Species 0.000 description 1
- 239000005888 Clothianidin Substances 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 description 1
- 108050005238 Collagenase 3 Proteins 0.000 description 1
- 108010078546 Complement C5a Proteins 0.000 description 1
- 102000003706 Complement factor D Human genes 0.000 description 1
- 108090000059 Complement factor D Proteins 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000222511 Coprinus Species 0.000 description 1
- 241000222356 Coriolus Species 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229940046168 CpG oligodeoxynucleotide Drugs 0.000 description 1
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 1
- PANKHBYNKQNAHN-JTBLXSOISA-N Crocetin Natural products OC(=O)C(\C)=C/C=C/C(/C)=C\C=C\C=C(\C)/C=C/C=C(/C)C(O)=O PANKHBYNKQNAHN-JTBLXSOISA-N 0.000 description 1
- 229930188224 Cryptophycin Natural products 0.000 description 1
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 description 1
- 101710199286 Cytosol aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N D-Cellobiose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-CUHNMECISA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N D-Cycloserine Chemical compound N[C@@H]1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N D-Cycloserine Natural products NC1CONC1=O DYDCUQKUCUHJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N D-Lyxoflavin Natural products OCC(O)C(O)C(O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 1
- HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N D-ribofuranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H]1O HMFHBZSHGGEWLO-SOOFDHNKSA-N 0.000 description 1
- 108010041052 DNA Topoisomerase IV Proteins 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- 101100481408 Danio rerio tie2 gene Proteins 0.000 description 1
- 108010002069 Defensins Proteins 0.000 description 1
- 102000000541 Defensins Human genes 0.000 description 1
- 102100036462 Delta-like protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710112750 Delta-like protein 1 Proteins 0.000 description 1
- NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N Demecolcine Natural products C1=C(OC)C(=O)C=C2C(NC)CCC3=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C3C2=C1 NNJPGOLRFBJNIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012438 Dermatitis atopic Diseases 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N Diacetoxyscirpenol Chemical compound C([C@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1C=C(C)CC[C@@]13COC(=O)C)O2 AUGQEEXBDZWUJY-ZLJUKNTDSA-N 0.000 description 1
- AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N Diacetoxyscirpenol Natural products CC(=O)OCC12CCC(C)=CC1OC1C(O)C(OC(C)=O)C2(C)C11CO1 AUGQEEXBDZWUJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen disulfide Chemical compound SS BWGNESOTFCXPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700016256 Dihydropteroate synthases Proteins 0.000 description 1
- 102100031111 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 17 Human genes 0.000 description 1
- 102100024361 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 9 Human genes 0.000 description 1
- 101710116121 Disintegrin and metalloproteinase domain-containing protein 9 Proteins 0.000 description 1
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical compound [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021294 Docosapentaenoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000255581 Drosophila <fruit fly, genus> Species 0.000 description 1
- 206010013700 Drug hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 229930193152 Dynemicin Natural products 0.000 description 1
- 101710197780 E3 ubiquitin-protein ligase LAP Proteins 0.000 description 1
- 102000001301 EGF receptor Human genes 0.000 description 1
- 108060006698 EGF receptor Proteins 0.000 description 1
- 206010014025 Ear swelling Diseases 0.000 description 1
- 235000021297 Eicosadienoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 108010044063 Endocrine-Gland-Derived Vascular Endothelial Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100037241 Endoglin Human genes 0.000 description 1
- 108010036395 Endoglin Proteins 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 101800003838 Epidermal growth factor Proteins 0.000 description 1
- OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N Epitiostanol Chemical compound C1[C@@H]2S[C@@H]2C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 OBMLHUPNRURLOK-XGRAFVIBSA-N 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 241000283074 Equus asinus Species 0.000 description 1
- 241000283073 Equus caballus Species 0.000 description 1
- 102000056372 ErbB-3 Receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000186811 Erysipelothrix Species 0.000 description 1
- 241000588722 Escherichia Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003148 Eudragit® E polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003136 Eudragit® L polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003151 Eudragit® RL polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003152 Eudragit® RS polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920003137 Eudragit® S polymer Polymers 0.000 description 1
- 108700024394 Exon Proteins 0.000 description 1
- 241001608234 Faecalibacterium Species 0.000 description 1
- 108050008832 Fatty acid-binding protein, intestinal Proteins 0.000 description 1
- 102100026748 Fatty acid-binding protein, intestinal Human genes 0.000 description 1
- 101710153349 Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 1
- 102000003974 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100024785 Fibroblast growth factor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102000003972 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100028071 Fibroblast growth factor 7 Human genes 0.000 description 1
- 229940123414 Folate antagonist Drugs 0.000 description 1
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N Folinic acid Natural products NC1=NC2=C(N(C=O)C(CNc3ccc(cc3)C(=O)NC(CCC(=O)O)CC(=O)O)CN2)C(=O)N1 MPJKWIXIYCLVCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000012673 Follicle Stimulating Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010079345 Follicle Stimulating Hormone Proteins 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000589602 Francisella tularensis Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N Fursultiamine hydrochloride Chemical compound Cl.C1CCOC1CSSC(\CCO)=C(/C)N(C=O)CC1=CN=C(C)N=C1N OPGOLNDOMSBSCW-CLNHMMGSSA-N 0.000 description 1
- 101710142641 G-protein coupled receptor-associated sorting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101710142639 G-protein coupled receptor-associated sorting protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010001517 Galectin 3 Proteins 0.000 description 1
- 102100039558 Galectin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000044465 Galectin-7 Human genes 0.000 description 1
- GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N Gallium Chemical compound [Ga] GYHNNYVSQQEPJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 102100028652 Gamma-enolase Human genes 0.000 description 1
- 101710115997 Gamma-tubulin complex component 2 Proteins 0.000 description 1
- 206010018367 Glomerulonephritis chronic Diseases 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002527 Glycogen Polymers 0.000 description 1
- 208000024869 Goodpasture syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282575 Gorilla Species 0.000 description 1
- 238000003794 Gram staining Methods 0.000 description 1
- 108010054017 Granulocyte Colony-Stimulating Factor Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102100039619 Granulocyte colony-stimulating factor Human genes 0.000 description 1
- 102100039622 Granulocyte colony-stimulating factor receptor Human genes 0.000 description 1
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 1
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 1
- AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N Grepafloxacin Chemical compound C1CNC(C)CN1C(C(=C1C)F)=CC2=C1C(=O)C(C(O)=O)=CN2C1CC1 AIJTTZAVMXIJGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000569 Gum karaya Polymers 0.000 description 1
- 229940121710 HMGCoA reductase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 101710113864 Heat shock protein 90 Proteins 0.000 description 1
- 102100032510 Heat shock protein HSP 90-beta Human genes 0.000 description 1
- 108010007712 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 1
- 108090000100 Hepatocyte Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 241000709721 Hepatovirus A Species 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N Histidine Chemical compound OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101000779641 Homo sapiens ALK tyrosine kinase receptor Proteins 0.000 description 1
- 101000718243 Homo sapiens Adhesion G protein-coupled receptor E5 Proteins 0.000 description 1
- 101000693076 Homo sapiens Angiopoietin-related protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000971171 Homo sapiens Apoptosis regulator Bcl-2 Proteins 0.000 description 1
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 1
- 101000935638 Homo sapiens Basal cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 101000766294 Homo sapiens Branched-chain-amino-acid aminotransferase, mitochondrial Proteins 0.000 description 1
- 101000978381 Homo sapiens C-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000978376 Homo sapiens C-C motif chemokine 15 Proteins 0.000 description 1
- 101000713099 Homo sapiens C-C motif chemokine 20 Proteins 0.000 description 1
- 101000897493 Homo sapiens C-C motif chemokine 26 Proteins 0.000 description 1
- 101000897494 Homo sapiens C-C motif chemokine 27 Proteins 0.000 description 1
- 101000777471 Homo sapiens C-C motif chemokine 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000797762 Homo sapiens C-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000858068 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 14 Proteins 0.000 description 1
- 101000889133 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 16 Proteins 0.000 description 1
- 101000947186 Homo sapiens C-X-C motif chemokine 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000889276 Homo sapiens Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Proteins 0.000 description 1
- 101000846394 Homo sapiens Fibroblast growth factor 19 Proteins 0.000 description 1
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101000608772 Homo sapiens Galectin-7 Proteins 0.000 description 1
- 101000746367 Homo sapiens Granulocyte colony-stimulating factor Proteins 0.000 description 1
- 101001016856 Homo sapiens Heat shock protein HSP 90-beta Proteins 0.000 description 1
- 101000599951 Homo sapiens Insulin-like growth factor I Proteins 0.000 description 1
- 101001076292 Homo sapiens Insulin-like growth factor II Proteins 0.000 description 1
- 101001018097 Homo sapiens L-selectin Proteins 0.000 description 1
- 101000716481 Homo sapiens Lysosome membrane protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000991061 Homo sapiens MHC class I polypeptide-related sequence B Proteins 0.000 description 1
- 101000669513 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000645296 Homo sapiens Metalloproteinase inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 101000996663 Homo sapiens Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 1
- 101000973997 Homo sapiens Nucleosome assembly protein 1-like 4 Proteins 0.000 description 1
- 101001098352 Homo sapiens OX-2 membrane glycoprotein Proteins 0.000 description 1
- 101001001487 Homo sapiens Phosphatidylinositol-glycan biosynthesis class F protein Proteins 0.000 description 1
- 101000595923 Homo sapiens Placenta growth factor Proteins 0.000 description 1
- 101000947178 Homo sapiens Platelet basic protein Proteins 0.000 description 1
- 101000684208 Homo sapiens Prolyl endopeptidase FAP Proteins 0.000 description 1
- 101000668165 Homo sapiens RNA-binding motif, single-stranded-interacting protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000711796 Homo sapiens Sclerostin Proteins 0.000 description 1
- 101000863883 Homo sapiens Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Proteins 0.000 description 1
- 101000835745 Homo sapiens Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000831496 Homo sapiens Toll-like receptor 3 Proteins 0.000 description 1
- 101000669460 Homo sapiens Toll-like receptor 5 Proteins 0.000 description 1
- 101000669406 Homo sapiens Toll-like receptor 6 Proteins 0.000 description 1
- 101000669402 Homo sapiens Toll-like receptor 7 Proteins 0.000 description 1
- 101000800483 Homo sapiens Toll-like receptor 8 Proteins 0.000 description 1
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 101000679907 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Proteins 0.000 description 1
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 1
- 102000002265 Human Growth Hormone Human genes 0.000 description 1
- 108010000521 Human Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- 239000000854 Human Growth Hormone Substances 0.000 description 1
- 241001304190 Hungatella Species 0.000 description 1
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124672 IMA901 Drugs 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 229940122390 Inflammasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- 102000048143 Insulin-Like Growth Factor II Human genes 0.000 description 1
- 108090001117 Insulin-Like Growth Factor II Proteins 0.000 description 1
- 102100039688 Insulin-like growth factor 1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 101710184277 Insulin-like growth factor 1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102100037852 Insulin-like growth factor I Human genes 0.000 description 1
- 102100025947 Insulin-like growth factor II Human genes 0.000 description 1
- 102000004374 Insulin-like growth factor binding protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100022708 Insulin-like growth factor-binding protein 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100026720 Interferon beta Human genes 0.000 description 1
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 1
- 229940124137 Interferon gamma antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 229940119178 Interleukin 1 receptor antagonist Drugs 0.000 description 1
- 102000019223 Interleukin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050006617 Interleukin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000051628 Interleukin-1 receptor antagonist Human genes 0.000 description 1
- 108700021006 Interleukin-1 receptor antagonist Proteins 0.000 description 1
- 102100035014 Interleukin-17 receptor B Human genes 0.000 description 1
- 101710186071 Interleukin-17 receptor B Proteins 0.000 description 1
- 102100033101 Interleukin-17B Human genes 0.000 description 1
- 102100030704 Interleukin-21 Human genes 0.000 description 1
- 108010002386 Interleukin-3 Proteins 0.000 description 1
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 1
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 1
- 208000005615 Interstitial Cystitis Diseases 0.000 description 1
- 108091092195 Intron Proteins 0.000 description 1
- 108010024121 Janus Kinases Proteins 0.000 description 1
- 102000015617 Janus Kinases Human genes 0.000 description 1
- 229940121730 Janus kinase 2 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940122245 Janus kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102100023437 Junctional adhesion molecule-like Human genes 0.000 description 1
- 102000002698 KIR Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010043610 KIR Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 241000588749 Klebsiella oxytoca Species 0.000 description 1
- 102100039020 Kunitz-type protease inhibitor 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710165138 Kunitz-type protease inhibitor 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010092694 L-Selectin Proteins 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005411 L01XE02 - Gefitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005551 L01XE03 - Erlotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002147 L01XE04 - Sunitinib Substances 0.000 description 1
- 239000005511 L01XE05 - Sorafenib Substances 0.000 description 1
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 1
- 239000002136 L01XE07 - Lapatinib Substances 0.000 description 1
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 1
- 239000003798 L01XE11 - Pazopanib Substances 0.000 description 1
- 239000002118 L01XE12 - Vandetanib Substances 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- 239000002146 L01XE16 - Crizotinib Substances 0.000 description 1
- 239000002138 L01XE21 - Regorafenib Substances 0.000 description 1
- 108010007622 LDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007330 LDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 1
- 239000005639 Lauric acid Substances 0.000 description 1
- 102000004856 Lectins Human genes 0.000 description 1
- 108090001090 Lectins Proteins 0.000 description 1
- 101000988090 Leishmania donovani Heat shock protein 83 Proteins 0.000 description 1
- 229920001491 Lentinan Polymers 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004058 Leukemia inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 229920000161 Locust bean gum Polymers 0.000 description 1
- 241001015936 Longicatena Species 0.000 description 1
- 102100026849 Lymphatic vessel endothelial hyaluronic acid receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710178181 Lymphatic vessel endothelial hyaluronic acid receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100020862 Lymphocyte activation gene 3 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100026238 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 1
- 108090000362 Lymphotoxin-beta Proteins 0.000 description 1
- 101710204480 Lysosomal acid phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 102100020983 Lysosome membrane protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010064171 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000014944 Lysosome-Associated Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000988 Lysostaphin Proteins 0.000 description 1
- 102100030300 MHC class I polypeptide-related sequence B Human genes 0.000 description 1
- 102000034655 MIF Human genes 0.000 description 1
- 108010009474 Macrophage Inflammatory Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000009571 Macrophage Inflammatory Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010048043 Macrophage Migration-Inhibitory Factors Proteins 0.000 description 1
- 102100037791 Macrophage migration inhibitory factor Human genes 0.000 description 1
- TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N Mafenide Chemical compound NCC1=CC=C(S(N)(=O)=O)C=C1 TYMRLRRVMHJFTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L Magnesium salicylate Chemical compound [Mg+2].OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O MQHWFIOJQSCFNM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 101710167885 Major outer membrane protein P.IB Proteins 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 240000002129 Malva sylvestris Species 0.000 description 1
- 235000006770 Malva sylvestris Nutrition 0.000 description 1
- 101001049056 Manduca sexta Fatty acid-binding protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010087870 Mannose-Binding Lectin Proteins 0.000 description 1
- 102100027754 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Human genes 0.000 description 1
- 101710087603 Mast/stem cell growth factor receptor Kit Proteins 0.000 description 1
- 108010076497 Matrix Metalloproteinase 10 Proteins 0.000 description 1
- 108010076503 Matrix Metalloproteinase 13 Proteins 0.000 description 1
- 108010016165 Matrix Metalloproteinase 2 Proteins 0.000 description 1
- 108010016160 Matrix Metalloproteinase 3 Proteins 0.000 description 1
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 1
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 1
- 208000000172 Medulloblastoma Diseases 0.000 description 1
- 241001576959 Megasphaera sp. Species 0.000 description 1
- 102000012750 Membrane Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108010090054 Membrane Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010052285 Membrane Proteins Proteins 0.000 description 1
- 208000002030 Merkel cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 102000005741 Metalloproteases Human genes 0.000 description 1
- 108010006035 Metalloproteases Proteins 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000192041 Micrococcus Species 0.000 description 1
- 108010046774 Mikamycin Proteins 0.000 description 1
- 229930192051 Mikamycin Natural products 0.000 description 1
- ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N Molybdenum Chemical compound [Mo] ZOKXTWBITQBERF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007474 Multiprotein Complexes Human genes 0.000 description 1
- 108010085220 Multiprotein Complexes Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100481410 Mus musculus Tek gene Proteins 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- 201000009623 Myopathy Diseases 0.000 description 1
- 235000021360 Myristic acid Nutrition 0.000 description 1
- TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N Myristic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCC(O)=O TUNFSRHWOTWDNC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N N-acelyl-D-glucosamine Natural products CC(=O)NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O OVRNDRQMDRJTHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N N-acetyl-beta-D-glucosamine Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-FMDGEEDCSA-N 0.000 description 1
- MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N N-acetylglucosamine Natural products CC(=O)N[C@@H](C=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBLBDJOUHNCFQT-LXGUWJNJSA-N 0.000 description 1
- 101710126437 N-acetylmuramyl-L-alanine amidase Proteins 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- 101150031836 NRCAM gene Proteins 0.000 description 1
- 241000909283 Negativicutes Species 0.000 description 1
- 108010025020 Nerve Growth Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100027347 Neural cell adhesion molecule 1 Human genes 0.000 description 1
- 108050003738 Neural cell adhesion molecule 1 Proteins 0.000 description 1
- 206010029266 Neuroendocrine carcinoma of the skin Diseases 0.000 description 1
- 108010059604 Neuronal Cell Adhesion Molecules Proteins 0.000 description 1
- 102000005608 Neuronal Cell Adhesion Molecules Human genes 0.000 description 1
- 102100021852 Neuronal cell adhesion molecule Human genes 0.000 description 1
- 101710130688 Neuronal cell adhesion molecule Proteins 0.000 description 1
- 102100029268 Neurotrophin-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000003683 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000099 Neurotrophin-4 Proteins 0.000 description 1
- 102100033857 Neurotrophin-4 Human genes 0.000 description 1
- 102100030411 Neutrophil collagenase Human genes 0.000 description 1
- 101710118230 Neutrophil collagenase Proteins 0.000 description 1
- 108030001564 Neutrophil collagenases Proteins 0.000 description 1
- 102000056189 Neutrophil collagenases Human genes 0.000 description 1
- YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N Nicergoline Chemical compound C([C@@H]1C[C@]2([C@H](N(C)C1)CC=1C3=C2C=CC=C3N(C)C=1)OC)OC(=O)C1=CN=CC(Br)=C1 YSEXMKHXIOCEJA-FVFQAYNVSA-N 0.000 description 1
- 102100037369 Nidogen-1 Human genes 0.000 description 1
- SBGPASZOVGSOFJ-FEBARNBZSA-N Nitrarine Natural products N1C2=CC=CC=C2C(CCN23)=C1[C@H]3[C@@H]1CC[C@@H]2[C@@H]2[C@H]1NCCC2 SBGPASZOVGSOFJ-FEBARNBZSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N Nogalamycin Natural products COC1C(OC)(C)C(OC)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4C5(C)OC(C(C(C5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2C(C(=O)OC)C(C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N Novobiocin Natural products O1C(C)(C)C(OC)C(OC(N)=O)C(O)C1OC1=CC=C(C(O)=C(NC(=O)C=2C=C(CC=C(C)C)C(O)=CC=2)C(=O)O2)C2=C1C YJQPYGGHQPGBLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108020004711 Nucleic Acid Probes Proteins 0.000 description 1
- 108700001237 Nucleic Acid-Based Vaccines Proteins 0.000 description 1
- 101710192965 Nucleosome assembly protein 1-like 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100037589 OX-2 membrane glycoprotein Human genes 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 102100040557 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 101710199789 Oxidized low-density lipoprotein receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 239000012826 P38 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000012408 PCR amplification Methods 0.000 description 1
- 239000012270 PD-1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012668 PD-1-inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000012271 PD-L1 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 108091007960 PI3Ks Proteins 0.000 description 1
- 102000038030 PI3Ks Human genes 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000021319 Palmitoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000282577 Pan troglodytes Species 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N Pancratistatin Chemical compound C1=C2[C@H]3[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-ALTGWBOUSA-N 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N Pancratistatin Natural products O=C1N[C@H]2[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]2c2c1c(O)c1OCOc1c2 VREZDOWOLGNDPW-MYVCAWNPSA-N 0.000 description 1
- 241000606210 Parabacteroides distasonis Species 0.000 description 1
- 241000742045 Paraclostridium Species 0.000 description 1
- 241001057811 Paracoccus <mealybug> Species 0.000 description 1
- 208000029082 Pelvic Inflammatory Disease Diseases 0.000 description 1
- 229930195708 Penicillin V Natural products 0.000 description 1
- 108010088535 Pep-1 peptide Proteins 0.000 description 1
- 108010047320 Pepsinogen A Proteins 0.000 description 1
- 241000191992 Peptostreptococcus Species 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 108010089430 Phosphoproteins Proteins 0.000 description 1
- 102000007982 Phosphoproteins Human genes 0.000 description 1
- 102000012288 Phosphopyruvate Hydratase Human genes 0.000 description 1
- 108010022181 Phosphopyruvate Hydratase Proteins 0.000 description 1
- 241000015291 Pipra Species 0.000 description 1
- 102100035194 Placenta growth factor Human genes 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 108010022233 Plasminogen Activator Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100039418 Plasminogen activator inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102000004211 Platelet factor 4 Human genes 0.000 description 1
- 108090000778 Platelet factor 4 Proteins 0.000 description 1
- 102100040990 Platelet-derived growth factor subunit B Human genes 0.000 description 1
- 101710103494 Platelet-derived growth factor subunit B Proteins 0.000 description 1
- 241000694540 Pluvialis Species 0.000 description 1
- 101710179684 Poly [ADP-ribose] polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100023712 Poly [ADP-ribose] polymerase 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920000776 Poly(Adenosine diphosphate-ribose) polymerase Polymers 0.000 description 1
- 108010093965 Polymyxin B Proteins 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000308495 Potentilla anserina Species 0.000 description 1
- 235000016594 Potentilla anserina Nutrition 0.000 description 1
- 241001135217 Prevotella buccae Species 0.000 description 1
- 241001135209 Prevotella denticola Species 0.000 description 1
- 241001678472 Prevotella fusca Species 0.000 description 1
- 241001482483 Prevotella histicola Species 0.000 description 1
- 241001135221 Prevotella intermedia Species 0.000 description 1
- 241001135261 Prevotella oralis Species 0.000 description 1
- 241001103687 Prevotella oryzae Species 0.000 description 1
- 241001116196 Prevotella saccharolytica Species 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- 102100030090 Probable ATP-dependent RNA helicase DHX58 Human genes 0.000 description 1
- 101710089118 Probable cytosol aminopeptidase Proteins 0.000 description 1
- 108010048233 Procalcitonin Proteins 0.000 description 1
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100040126 Prokineticin-1 Human genes 0.000 description 1
- 241000186429 Propionibacterium Species 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940123573 Protein synthesis inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 102000016971 Proto-Oncogene Proteins c-kit Human genes 0.000 description 1
- 108010014608 Proto-Oncogene Proteins c-kit Proteins 0.000 description 1
- 102000008022 Proto-Oncogene Proteins c-met Human genes 0.000 description 1
- 108010089836 Proto-Oncogene Proteins c-met Proteins 0.000 description 1
- 102100032350 Protransforming growth factor alpha Human genes 0.000 description 1
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 108091005685 RIG-I-like receptors Proteins 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N Raffinose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-RMMQSMQOSA-N 0.000 description 1
- 241000270934 Rana catesbeiana Species 0.000 description 1
- 108010038036 Receptor Activator of Nuclear Factor-kappa B Proteins 0.000 description 1
- 101710100969 Receptor tyrosine-protein kinase erbB-3 Proteins 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010063837 Reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- 102100033914 Retinoic acid receptor responder protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710170513 Retinoic acid receptor responder protein 2 Proteins 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N Rhizoxin Natural products C1C(O)C2(C)OC2C=CC(C)C(OC(=O)C2)CC2CC2OC2C(=O)OC1C(C)C(OC)C(C)=CC=CC(C)=CC1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091028664 Ribonucleotide Proteins 0.000 description 1
- 108010081391 Ristocetin Proteins 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- ZUHRLTIPDRLJHR-UHFFFAOYSA-N Rosamicin Natural products CCC1OC(=O)CC(O)C(C)C(OC2OC(C)CC(C2O)N(C)C)C(CC=O)CC(C)C(=O)C=CC3OC3C1C ZUHRLTIPDRLJHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010084054 SBI-087 Proteins 0.000 description 1
- 208000004337 Salivary Gland Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010061934 Salivary gland cancer Diseases 0.000 description 1
- 240000004274 Sarcandra glabra Species 0.000 description 1
- 235000010842 Sarcandra glabra Nutrition 0.000 description 1
- 241000192023 Sarcina Species 0.000 description 1
- 206010039710 Scleroderma Diseases 0.000 description 1
- 102100034201 Sclerostin Human genes 0.000 description 1
- 102100030054 Secreted frizzled-related protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108050007987 Secreted frizzled-related protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 108050007990 Secreted frizzled-related protein 3 Proteins 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000660744 Selenomonadaceae Species 0.000 description 1
- 241000605036 Selenomonas Species 0.000 description 1
- 102000012479 Serine Proteases Human genes 0.000 description 1
- 108010022999 Serine Proteases Proteins 0.000 description 1
- 101710102218 Serine protease inhibitor Proteins 0.000 description 1
- 229940122055 Serine protease inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 102000008847 Serpin Human genes 0.000 description 1
- 108050000761 Serpin Proteins 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 102100029957 Sialic acid-binding Ig-like lectin 5 Human genes 0.000 description 1
- 101710110535 Sialic acid-binding Ig-like lectin 5 Proteins 0.000 description 1
- 101710110541 Sialic acid-binding Ig-like lectin 9 Proteins 0.000 description 1
- 108020004459 Small interfering RNA Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102400000673 Sonic hedgehog protein N-product Human genes 0.000 description 1
- 101800001400 Sonic hedgehog protein N-product Proteins 0.000 description 1
- 241000660742 Sporomusaceae Species 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N Stachyose Natural products O(C[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O[C@@]2(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O1)[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]2[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O2)O1 UQZIYBXSHAGNOE-USOSMYMVSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 241000934878 Sterculia Species 0.000 description 1
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 1
- 241000176094 Streptococcus australis Species 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 108010034396 Streptogramins Proteins 0.000 description 1
- 241000187747 Streptomyces Species 0.000 description 1
- 229930184317 Streptovaricin Natural products 0.000 description 1
- 101710108790 Stromelysin-1 Proteins 0.000 description 1
- 101710108792 Stromelysin-2 Proteins 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N Sulfisoxazole Chemical compound CC1=NOC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1C NHUHCSRWZMLRLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N Sulphormetoxin Chemical compound COC1=NC=NC(NS(=O)(=O)C=2C=CC(N)=CC=2)=C1OC PJSFRIWCGOHTNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 101100215487 Sus scrofa ADRA2A gene Proteins 0.000 description 1
- 102100035721 Syndecan-1 Human genes 0.000 description 1
- 108090000058 Syndecan-1 Proteins 0.000 description 1
- BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N T-2 toxin Chemical compound C([C@@]12[C@]3(C)[C@H](OC(C)=O)[C@@H](O)[C@H]1O[C@H]1[C@]3(COC(C)=O)C[C@@H](C(=C1)C)OC(=O)CC(C)C)O2 BXFOFFBJRFZBQZ-QYWOHJEZSA-N 0.000 description 1
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 1
- 108010034610 TG4010 Proteins 0.000 description 1
- 108091007178 TNFRSF10A Proteins 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N Tacrolimus Chemical compound C1C[C@@H](O)[C@H](OC)C[C@@H]1\C=C(/C)[C@@H]1[C@H](C)[C@@H](O)CC(=O)[C@H](CC=C)/C=C(C)/C[C@H](C)C[C@H](OC)[C@H]([C@H](C[C@H]2C)OC)O[C@@]2(O)C(=O)C(=O)N2CCCC[C@H]2C(=O)O1 QJJXYPPXXYFBGM-LFZNUXCKSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 description 1
- 102100026404 Teratocarcinoma-derived growth factor 1 Human genes 0.000 description 1
- JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N Thiamine Natural products CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N JZRWCGZRTZMZEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000036693 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 108010041111 Thrombopoietin Proteins 0.000 description 1
- 102100034195 Thrombopoietin Human genes 0.000 description 1
- 102000006601 Thymidine Kinase Human genes 0.000 description 1
- 108020004440 Thymidine kinase Proteins 0.000 description 1
- 108010034949 Thyroglobulin Proteins 0.000 description 1
- 102000009843 Thyroglobulin Human genes 0.000 description 1
- ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N Tin Chemical compound [Sn] ATJFFYVFTNAWJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010031374 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-1 Proteins 0.000 description 1
- 108010031372 Tissue Inhibitor of Metalloproteinase-2 Proteins 0.000 description 1
- RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N Titanium Chemical compound [Ti] RTAQQCXQSZGOHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010060818 Toll-Like Receptor 9 Proteins 0.000 description 1
- 108010060888 Toll-like receptor 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100024324 Toll-like receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 102100039357 Toll-like receptor 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100039387 Toll-like receptor 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100039390 Toll-like receptor 7 Human genes 0.000 description 1
- 102100033110 Toll-like receptor 8 Human genes 0.000 description 1
- 102100033117 Toll-like receptor 9 Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 108020004566 Transfer RNA Proteins 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 1
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 108010009583 Transforming Growth Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000009618 Transforming Growth Factors Human genes 0.000 description 1
- 101800004564 Transforming growth factor alpha Proteins 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 108060008539 Transglutaminase Proteins 0.000 description 1
- 206010052779 Transplant rejections Diseases 0.000 description 1
- UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N Triethylene glycol diglycidyl ether Chemical compound C1OC1COCCOCCOCCOCC1CO1 UMILHIMHKXVDGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010066451 Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells-1 Proteins 0.000 description 1
- 102100029681 Triggering receptor expressed on myeloid cells 1 Human genes 0.000 description 1
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 1
- FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N Tris(1-aziridinyl)phosphine oxide Chemical compound C1CN1P(N1CC1)(=O)N1CC1 FYAMXEPQQLNQDM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010065323 Tumor Necrosis Factor Ligand Superfamily Member 13 Proteins 0.000 description 1
- 102100024585 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 13 Human genes 0.000 description 1
- 108050002568 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 1
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 1
- 101710178278 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 1
- 102100040110 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Human genes 0.000 description 1
- 101710178277 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Proteins 0.000 description 1
- 102100028787 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11A Human genes 0.000 description 1
- 101710178302 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 1
- 101710187885 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 17 Proteins 0.000 description 1
- 102100022205 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Human genes 0.000 description 1
- 101710187751 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Proteins 0.000 description 1
- 102100022202 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Human genes 0.000 description 1
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 1
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 1
- 101710187622 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 1
- 102100037236 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Human genes 0.000 description 1
- 101710192735 Tyrosine-protein kinase receptor UFO Proteins 0.000 description 1
- 241000125947 Tyzzerella Species 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N UNPD196149 Natural products OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(COC2C(C(O)C(O)C(CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 108010032099 V(D)J recombination activating protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 102100029591 V(D)J recombination-activating protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 1
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 1
- 108091008605 VEGF receptors Proteins 0.000 description 1
- 108010000134 Vascular Cell Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 102000016549 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-2 Human genes 0.000 description 1
- 102000016663 Vascular Endothelial Growth Factor Receptor-3 Human genes 0.000 description 1
- 102000009484 Vascular Endothelial Growth Factor Receptors Human genes 0.000 description 1
- 101710160666 Vascular cell adhesion protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100033177 Vascular endothelial growth factor receptor 2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033179 Vascular endothelial growth factor receptor 3 Human genes 0.000 description 1
- 229930003779 Vitamin B12 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 229930003448 Vitamin K Natural products 0.000 description 1
- 102100020722 WAP, Kazal, immunoglobulin, Kunitz and NTR domain-containing protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710160039 WAP, Kazal, immunoglobulin, Kunitz and NTR domain-containing protein 1 Proteins 0.000 description 1
- 102100036021 WAP, Kazal, immunoglobulin, Kunitz and NTR domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 1
- 101710160038 WAP, Kazal, immunoglobulin, Kunitz and NTR domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NKVLDFAVEWLOCX-GUSKIFEASA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-3-[(2s,3r,4s,5r,6s)-5-[(2s,3r,4s,5r)-4-[(2s,3r,4r)-3,4-dihydroxy-4-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-3,4-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy-4,5-dihydroxy-6-methyloxan-2-yl] (4ar,5r,6as,6br,9s,10s,12ar)-10-[(2r,3r,4s, Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)CO[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](C)O[C@H]([C@@H]([C@@H]1O)O)O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1OC(=O)[C@]12CCC(C)(C)CC1C1=CCC3[C@@]([C@@]1(C[C@H]2O)C)(C)CCC1[C@]3(C)CC[C@@H]([C@@]1(C)C=O)O[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)CO2)O)[C@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O)C(=O)NCCCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@](O)(CO)[C@H]1O NKVLDFAVEWLOCX-GUSKIFEASA-N 0.000 description 1
- UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N [(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-4-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-4-[(2s,3r,4s,5s,6r)-3,4,5-trihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxyoxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-3,5-dihydroxy-6-(hy Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O)O[C@H]1CC[C@]2(C)[C@H]3CC=C4[C@@]([C@@]3(CC[C@H]2[C@@]1(C=O)C)C)(C)CC(O)[C@]1(CCC(CC14)(C)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O[C@H]4[C@@H]([C@@H](O[C@H]5[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O5)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O4)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O UZQJVUCHXGYFLQ-AYDHOLPZSA-N 0.000 description 1
- SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N [(3s,8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-17-[(2r)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 2-[4-[bis(2-chloroethyl)amino]phenyl]acetate Chemical compound O([C@@H]1CC2=CC[C@H]3[C@@H]4CC[C@@H]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)C(=O)CC1=CC=C(N(CCCl)CCCl)C=C1 SPJCRMJCFSJKDE-ZWBUGVOYSA-N 0.000 description 1
- IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N [4-[[(2S)-5-(carbamoylamino)-2-[[(2S)-2-[6-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)hexanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]pentanoyl]amino]phenyl]methyl N-[(2S)-1-[[(2S)-1-[[(3R,4S,5S)-1-[(2S)-2-[(1R,2R)-3-[[(1S,2R)-1-hydroxy-1-phenylpropan-2-yl]amino]-1-methoxy-2-methyl-3-oxopropyl]pyrrolidin-1-yl]-3-methoxy-5-methyl-1-oxoheptan-4-yl]-methylamino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]-N-methylcarbamate Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H]([C@@H](CC(=O)N1CCC[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)c1ccccc1)OC)N(C)C(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)OCc1ccc(NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCCN2C(=O)CCC2=O)C(C)C)cc1)C(C)C IEDXPSOJFSVCKU-HOKPPMCLSA-N 0.000 description 1
- CGZHFISPYUSNJI-QLERUFQFSA-N [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=O)NC(=O)C=N1.[C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=O)NC(=O)C=N1 Chemical compound [C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=O)NC(=O)C=N1.[C@@H]1([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)N1C(=O)NC(=O)C=N1 CGZHFISPYUSNJI-QLERUFQFSA-N 0.000 description 1
- 241001531188 [Eubacterium] rectale Species 0.000 description 1
- USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N [[4,6-bis(hydroxymethylamino)-1,3,5-triazin-2-yl]amino]methanol Chemical compound OCNC1=NC(NCO)=NC(NCO)=N1 USDJGQLNFPZEON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N acerogenin 3 Natural products C1=CC(O)=CC=C1CCCCC(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 QUHYUSAHBDACNG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 206010000496 acne Diseases 0.000 description 1
- 150000001252 acrylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N actinomycin D Chemical compound C[C@H]1OC(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H](C(C)C)NC(=O)[C@H]1NC(=O)C1=C(N)C(=O)C(C)=C2OC(C(C)=CC=C3C(=O)N[C@@H]4C(=O)N[C@@H](C(N5CCC[C@H]5C(=O)N(C)CC(=O)N(C)[C@@H](C(C)C)C(=O)O[C@@H]4C)=O)C(C)C)=C3N=C21 RJURFGZVJUQBHK-IIXSONLDSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 108010023082 activin A Proteins 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229960002964 adalimumab Drugs 0.000 description 1
- COAIBTZEXXESAS-TZSLYBJXSA-N adiposin Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1N[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(CO)=C1 COAIBTZEXXESAS-TZSLYBJXSA-N 0.000 description 1
- 229950004955 adozelesin Drugs 0.000 description 1
- BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N adozelesin Chemical compound C1=CC=C2OC(C(=O)NC=3C=C4C=C(NC4=CC=3)C(=O)N3C[C@H]4C[C@]44C5=C(C(C=C43)=O)NC=C5C)=CC2=C1 BYRVKDUQDLJUBX-JJCDCTGGSA-N 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940045714 alkyl sulfonate alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 150000008052 alkyl sulfonates Chemical class 0.000 description 1
- 229940100198 alkylating agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002168 alkylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N alpha-D-galactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-PHYPRBDBSA-N 0.000 description 1
- DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N alpha-linolenic acid Chemical compound CC\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O DTOSIQBPPRVQHS-PDBXOOCHSA-N 0.000 description 1
- 235000020661 alpha-linolenic acid Nutrition 0.000 description 1
- WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N alstonine Natural products C1=CC2=C3C=CC=CC3=NC2=C2N1C[C@H]1[C@H](C)OC=C(C(=O)OC)[C@H]1C2 WYTGDNHDOZPMIW-RCBQFDQVSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K aluminium phosphate Chemical compound O1[Al]2OP1(=O)O2 ILRRQNADMUWWFW-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N amiloride Chemical compound NC(=N)NC(=O)C1=NC(Cl)=C(N)N=C1N XSDQTOBWRPYKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002576 amiloride Drugs 0.000 description 1
- BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N ammonium sulfate Chemical compound N.N.OS(O)(=O)=O BFNBIHQBYMNNAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052921 ammonium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011130 ammonium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 210000004381 amniotic fluid Anatomy 0.000 description 1
- 229920006125 amorphous polymer Polymers 0.000 description 1
- 229940038195 amoxicillin / clavulanate Drugs 0.000 description 1
- 108010079465 amphomycin Proteins 0.000 description 1
- 229960004238 anakinra Drugs 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 1
- 229940030486 androgens Drugs 0.000 description 1
- 108010069801 angiopoietin 4 Proteins 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 230000001078 anti-cholinergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000005911 anti-cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002590 anti-leukotriene effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 238000011319 anticancer therapy Methods 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 229940125715 antihistaminic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 229940111131 antiinflammatory and antirheumatic product propionic acid derivative Drugs 0.000 description 1
- 239000003430 antimalarial agent Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940045687 antimetabolites folic acid analogs Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 238000011203 antimicrobial therapy Methods 0.000 description 1
- 229940045719 antineoplastic alkylating agent nitrosoureas Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000005975 antitumor immune response Effects 0.000 description 1
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 description 1
- 150000008209 arabinosides Chemical class 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005245 asenapine Drugs 0.000 description 1
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 1
- 201000008937 atopic dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 229930184293 auramycin Natural products 0.000 description 1
- 230000002358 autolytic effect Effects 0.000 description 1
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950011321 azaserine Drugs 0.000 description 1
- 150000001541 aziridines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003578 bacterial chromosome Anatomy 0.000 description 1
- 208000022362 bacterial infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 1
- 229960004495 beclometasone Drugs 0.000 description 1
- 229940092705 beclomethasone Drugs 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 1
- 229960003270 belimumab Drugs 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 108010081355 beta 2-Microglobulin Proteins 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N beta-N-Acetyl-D-neuraminic acid Natural products CC(=O)NC1C(O)CC(O)(C(O)=O)OC1C(O)C(O)CO SQVRNKJHWKZAKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 230000001851 biosynthetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N bis(2-chloroethyl) sulfide Chemical compound ClCCSCCCl QKSKPIVNLNLAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008548 bisantrene Drugs 0.000 description 1
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 229950006844 bizelesin Drugs 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 235000020299 breve Nutrition 0.000 description 1
- 229960005520 bryostatin Drugs 0.000 description 1
- MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N bryostatin 1 Chemical compound C([C@@H]1CC(/[C@@H]([C@@](C(C)(C)/C=C/2)(O)O1)OC(=O)/C=C/C=C/CCC)=C\C(=O)OC)[C@H]([C@@H](C)O)OC(=O)C[C@H](O)C[C@@H](O1)C[C@H](OC(C)=O)C(C)(C)[C@]1(O)C[C@@H]1C\C(=C\C(=O)OC)C[C@H]\2O1 MJQUEDHRCUIRLF-TVIXENOKSA-N 0.000 description 1
- MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N bryostatin 20 Natural products COC(=O)C=C1C[C@@]2(C)C[C@]3(O)O[C@](C)(C[C@@H](O)CC(=O)O[C@](C)(C[C@@]4(C)O[C@](O)(CC5=CC(=O)O[C@]45C)C(C)(C)C=C[C@@](C)(C1)O2)[C@@H](C)O)C[C@H](OC(=O)C(C)(C)C)C3(C)C MUIWQCKLQMOUAT-AKUNNTHJSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 229960002092 busulfan Drugs 0.000 description 1
- NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N butyl 2-methylprop-2-enoate;2-(dimethylamino)ethyl 2-methylprop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate Chemical compound COC(=O)C(C)=C.CCCCOC(=O)C(C)=C.CN(C)CCOC(=O)C(C)=C NEDGUIRITORSKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N c-di-GMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=C(C(NC(N)=N5)=O)N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=C(NC2=O)N)=C2N=C1 PKFDLKSEZWEFGL-MHARETSRSA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 229950009908 cactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 229960004015 calcitonin Drugs 0.000 description 1
- BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N calcitonin Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(N)=O)C(C)C)C(=O)[C@@H]1CSSC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1 BBBFJLBPOGFECG-VJVYQDLKSA-N 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L calcium bicarbonate Chemical compound [Ca+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O NKWPZUCBCARRDP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000020 calcium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N calusterone Chemical compound C1C[C@]2(C)[C@](O)(C)CC[C@H]2[C@@H]2[C@@H](C)CC3=CC(=O)CC[C@]3(C)[C@H]21 IVFYLRMMHVYGJH-PVPPCFLZSA-N 0.000 description 1
- 229950009823 calusterone Drugs 0.000 description 1
- 229960001838 canakinumab Drugs 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 229960004602 capreomycin Drugs 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011089 carbon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N carminomycin Chemical compound C1[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2C[C@@](O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-CSKJXFQVSA-N 0.000 description 1
- XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N carminomycin I Natural products C1C(N)C(O)C(C)OC1OC1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=CC=C3C3=O)=C3C(O)=C2CC(O)(C(C)=O)C1 XREUEWVEMYWFFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 1
- 229950001725 carubicin Drugs 0.000 description 1
- 229950007509 carzelesin Drugs 0.000 description 1
- BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N carzelesin Chemical compound C1=2NC=C(C)C=2C([C@H](CCl)CN2C(=O)C=3NC4=CC=C(C=C4C=3)NC(=O)C3=CC4=CC=C(C=C4O3)N(CC)CC)=C2C=C1OC(=O)NC1=CC=CC=C1 BBZDXMBRAFTCAA-AREMUKBSSA-N 0.000 description 1
- 108010047060 carzinophilin Proteins 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 108060001132 cathelicidin Proteins 0.000 description 1
- 102000014509 cathelicidin Human genes 0.000 description 1
- POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N cathelicidin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C1=CC=CC=C1 POIUWJQBRNEFGX-XAMSXPGMSA-N 0.000 description 1
- 229960004682 cefoperazone Drugs 0.000 description 1
- GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N cefoperazone Chemical compound O=C1C(=O)N(CC)CCN1C(=O)N[C@H](C=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2C(C(O)=O)=C(CSC=3N(N=NN=3)C)CS[C@@H]21 GCFBRXLSHGKWDP-XCGNWRKASA-N 0.000 description 1
- 229960004261 cefotaxime Drugs 0.000 description 1
- AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M cefotaxime sodium Chemical compound [Na+].N([C@@H]1C(N2C(=C(COC(C)=O)CS[C@@H]21)C([O-])=O)=O)C(=O)\C(=N/OC)C1=CSC(N)=N1 AZZMGZXNTDTSME-JUZDKLSSSA-M 0.000 description 1
- 229960002682 cefoxitin Drugs 0.000 description 1
- 229960004086 ceftibuten Drugs 0.000 description 1
- UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N ceftibuten Chemical compound S1C(N)=NC(C(=C\CC(O)=O)\C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=CCS[C@@H]32)C(O)=O)=O)=C1 UNJFKXSSGBWRBZ-BJCIPQKHSA-N 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 201000007455 central nervous system cancer Diseases 0.000 description 1
- ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N cephalexin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@@H]3N(C2=O)C(=C(CS3)C)C(O)=O)=CC=CC=C1 ZAIPMKNFIOOWCQ-UEKVPHQBSA-N 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005395 cetuximab Drugs 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 1
- BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N chembl1095986 Chemical compound C1[C@@H](N)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(C(=C(O)C=4)C)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@@H](C(=O)N3)[C@H](O)C=3C=CC(O4)=CC=3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1)=CC=C1OC1=C(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO[C@@H]5[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](C)O5)O)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)C4=CC2=C1 BGTFCAQCKWKTRL-YDEUACAXSA-N 0.000 description 1
- JDECNKBYILMOLE-CJQFIEQYSA-N chembl1255887 Chemical compound O1COC(=C(C)C2=O)C3=C1\C(C)=C\[C@@](C)(O)[C@H](O)[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H](C(=O)OC)[C@H](O)[C@H](C)[C@H](O)[C@H](C)\C=C/C=C(C)/C(=O)NC1=C(C)C(OC(C)=O)=C3C2=C1O JDECNKBYILMOLE-CJQFIEQYSA-N 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000002975 chemoattractant Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 235000013330 chicken meat Nutrition 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N chlorotrianisene Chemical compound C1=CC(OC)=CC=C1C(Cl)=C(C=1C=CC(OC)=CC=1)C1=CC=C(OC)C=C1 BFPSDSIWYFKGBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N chromomycin A3 Chemical compound O([C@@H]1C[C@@H](O[C@H](C)[C@@H]1OC(C)=O)OC=1C=C2C=C3C[C@H]([C@@H](C(=O)C3=C(O)C2=C(O)C=1C)O[C@@H]1O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2O[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]3O[C@@H](C)[C@H](OC(C)=O)[C@@](C)(O)C3)C2)C1)[C@H](OC)C(=O)[C@@H](O)[C@@H](C)O)[C@@H]1C[C@@H](O)[C@@H](OC)[C@@H](C)O1 ZYVSOIYQKUDENJ-WKSBCEQHSA-N 0.000 description 1
- 210000004081 cilia Anatomy 0.000 description 1
- SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N cis-palmitoleic acid Natural products CCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O SECPZKHBENQXJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N cis-tetracosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O GWHCXVQVJPWHRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003324 clavulanic acid Drugs 0.000 description 1
- 229960003326 cloxacillin Drugs 0.000 description 1
- LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N cloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=CC=CC=C1Cl LQOLIRLGBULYKD-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229940047766 co-trimoxazole Drugs 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- 229960001338 colchicine Drugs 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 1
- 235000014510 cooky Nutrition 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229940111134 coxibs Drugs 0.000 description 1
- PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNSA-N crocetin Chemical compound OC(=O)C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(\C)/C=C/C=C(\C)C(O)=O PANKHBYNKQNAHN-MQQNZMFNSA-N 0.000 description 1
- 229960000265 cromoglicic acid Drugs 0.000 description 1
- 108010006226 cryptophycin Proteins 0.000 description 1
- 108010089438 cryptophycin 1 Proteins 0.000 description 1
- 108010090203 cryptophycin 8 Proteins 0.000 description 1
- 235000021551 crystal sugar Nutrition 0.000 description 1
- 238000012258 culturing Methods 0.000 description 1
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 description 1
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 description 1
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 description 1
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 1
- 208000017763 cutaneous neuroendocrine carcinoma Diseases 0.000 description 1
- PDXMFTWFFKBFIN-XPWFQUROSA-N cyclic di-AMP Chemical compound C([C@H]1O2)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@@H](O)[C@H](N4C5=NC=NC(N)=C5N=C4)O[C@@H]3COP(O)(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H]2N1C(N=CN=C2N)=C2N=C1 PDXMFTWFFKBFIN-XPWFQUROSA-N 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003077 cycloserine Drugs 0.000 description 1
- 239000000430 cytokine receptor antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960000640 dactinomycin Drugs 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229960005052 demecolcine Drugs 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- 239000005547 deoxyribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002637 deoxyribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N desacetyluvaricin Natural products O=C1C(CCCCCCCCCCCC[C@@H](O)[C@H]2O[C@@H]([C@@H]3O[C@@H]([C@@H](O)CCCCCCCCCC)CC3)CC2)=C[C@H](C)O1 URLVCROWVOSNPT-QTTMQESMSA-N 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N dicloxacillin Chemical compound N([C@@H]1C(N2[C@H](C(C)(C)S[C@@H]21)C(O)=O)=O)C(=O)C1=C(C)ON=C1C1=C(Cl)C=CC=C1Cl YFAGHNZHGGCZAX-JKIFEVAISA-N 0.000 description 1
- 229960001585 dicloxacillin Drugs 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000616 diflunisal Drugs 0.000 description 1
- HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N diflunisal Chemical compound C1=C(O)C(C(=O)O)=CC(C=2C(=CC(F)=CC=2)F)=C1 HUPFGZXOMWLGNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000038379 digestive enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108091007734 digestive enzymes Proteins 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 235000011180 diphosphates Nutrition 0.000 description 1
- VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K disodium aurothiomalate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(S[Au])C([O-])=O VXIHRIQNJCRFQX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L disodium cromoglycate Chemical compound [Na+].[Na+].O1C(C([O-])=O)=CC(=O)C2=C1C=CC=C2OCC(O)COC1=CC=CC2=C1C(=O)C=C(C([O-])=O)O2 VLARUOGDXDTHEH-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- DVSZKTAMJJTWFG-UHFFFAOYSA-N docosa-2,4,6,8,10,12-hexaenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCC=CC=CC=CC=CC=CC=CC(O)=O DVSZKTAMJJTWFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940090949 docosahexaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000005059 dormancy Effects 0.000 description 1
- ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N doxifluridine Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](C)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(F)=C1 ZWAOHEXOSAUJHY-ZIYNGMLESA-N 0.000 description 1
- 229950005454 doxifluridine Drugs 0.000 description 1
- 229960005501 duocarmycin Drugs 0.000 description 1
- VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N duocarmycin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=C2NC(C(=O)N3C4=CC(=O)C5=C([C@@]64C[C@@H]6C3)C=C(N5)C(=O)OC)=CC2=C1 VQNATVDKACXKTF-XELLLNAOSA-N 0.000 description 1
- 229930184221 duocarmycin Natural products 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N edatrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CC(CC)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FSIRXIHZBIXHKT-MHTVFEQDSA-N 0.000 description 1
- 229950006700 edatrexate Drugs 0.000 description 1
- 229960005135 eicosapentaenoic acid Drugs 0.000 description 1
- JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N eicosapentaenoic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCC(O)=O JAZBEHYOTPTENJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N eicosatetraenoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC\C=C\C=C\C=C\C=C\C(O)=O IQLUYYHUNSSHIY-HZUMYPAESA-N 0.000 description 1
- 229940108623 eicosenoic acid Drugs 0.000 description 1
- BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N eicosenoic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCCCC(O)=O BITHHVVYSMSWAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000004520 electroporation Methods 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N eleutherobin Chemical compound C(/[C@H]1[C@H](C(=CC[C@@H]1C(C)C)C)C[C@@H]([C@@]1(C)O[C@@]2(C=C1)OC)OC(=O)\C=C\C=1N=CN(C)C=1)=C2\CO[C@@H]1OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-PDACKIITSA-N 0.000 description 1
- XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N eleutherobin Natural products C1=CC2(OC)OC1(C)C(OC(=O)C=CC=1N=CN(C)C=1)CC(C(=CCC1C(C)C)C)C1C=C2COC1OCC(O)C(O)C1OC(C)=O XOPYFXBZMVTEJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 description 1
- 230000003511 endothelial effect Effects 0.000 description 1
- 210000003989 endothelium vascular Anatomy 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 108010028531 enomycin Proteins 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 229940116977 epidermal growth factor Drugs 0.000 description 1
- 102000052116 epidermal growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108700015053 epidermal growth factor receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229960005139 epinephrine Drugs 0.000 description 1
- 208000037828 epithelial carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 229950002973 epitiostanol Drugs 0.000 description 1
- AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N erlotinib Chemical compound C=12C=C(OCCOC)C(OCCOC)=CC2=NC=NC=1NC1=CC=CC(C#C)=C1 AAKJLRGGTJKAMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001433 erlotinib Drugs 0.000 description 1
- 229960000403 etanercept Drugs 0.000 description 1
- AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N ethionamide Chemical compound CCC1=CC(C(N)=S)=CC=N1 AEOCXXJPGCBFJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002001 ethionamide Drugs 0.000 description 1
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M ethyl prop-2-enoate;methyl 2-methylprop-2-enoate;trimethyl-[2-(2-methylprop-2-enoyloxy)ethyl]azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CCOC(=O)C=C.COC(=O)C(C)=C.CC(=C)C(=O)OCC[N+](C)(C)C FSXVSUSRJXIJHB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960005237 etoglucid Drugs 0.000 description 1
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 description 1
- 229960004945 etoricoxib Drugs 0.000 description 1
- MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N etoricoxib Chemical compound C1=NC(C)=CC=C1C1=NC=C(Cl)C=C1C1=CC=C(S(C)(=O)=O)C=C1 MNJVRJDLRVPLFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 1
- ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N fenamic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=CC=C1NC1=CC=CC=C1 ZWJINEZUASEZBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002428 fentanyl Drugs 0.000 description 1
- IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N fentanyl citrate Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O.C=1C=CC=CC=1N(C(=O)CC)C(CC1)CCN1CCC1=CC=CC=C1 IVLVTNPOHDFFCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 1
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 1
- 235000019985 fermented beverage Nutrition 0.000 description 1
- KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N ferrocene Chemical class [Fe+2].C=1C=C[CH-]C=1.C=1C=C[CH-]C=1 KTWOOEGAPBSYNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007888 film coating Substances 0.000 description 1
- 238000009501 film coating Methods 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- FULAPETWGIGNMT-UHFFFAOYSA-N firocoxib Chemical compound C=1C=C(S(C)(=O)=O)C=CC=1C=1C(C)(C)OC(=O)C=1OCC1CC1 FULAPETWGIGNMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002524 firocoxib Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 1
- AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N fludrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@@]3(F)[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 AAXVEMMRQDVLJB-BULBTXNYSA-N 0.000 description 1
- 229960002011 fludrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 1
- 239000004052 folic acid antagonist Substances 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000008191 folinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011672 folinic acid Substances 0.000 description 1
- VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N folinic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C=O)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 VVIAGPKUTFNRDU-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 229950004923 fontolizumab Drugs 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 229940118764 francisella tularensis Drugs 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 108010018632 frizzled related protein-3 Proteins 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000020510 functional beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 description 1
- 229950000337 furaltadone Drugs 0.000 description 1
- 229930182830 galactose Natural products 0.000 description 1
- 229910052733 gallium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940044658 gallium nitrate Drugs 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000001415 gene therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012252 genetic analysis Methods 0.000 description 1
- 230000011365 genetic imprinting Effects 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium atom Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035784 germination Effects 0.000 description 1
- 230000009477 glass transition Effects 0.000 description 1
- 239000003862 glucocorticoid Substances 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 229940096919 glycogen Drugs 0.000 description 1
- 150000002337 glycosamines Chemical group 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 229960000642 grepafloxacin Drugs 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 244000005709 gut microbiome Species 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 description 1
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229940084986 human chorionic gonadotropin Drugs 0.000 description 1
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 1
- 239000002471 hydroxymethylglutaryl coenzyme A reductase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 229940071829 ilaris Drugs 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 1
- 230000005746 immune checkpoint blockade Effects 0.000 description 1
- 230000008102 immune modulation Effects 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 230000001571 immunoadjuvant effect Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940124589 immunosuppressive drug Drugs 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N improsulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCNCCCOS(C)(=O)=O DBIGHPPNXATHOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950008097 improsulfan Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 239000012678 infectious agent Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229960000598 infliximab Drugs 0.000 description 1
- 230000004941 influx Effects 0.000 description 1
- 239000012653 innate immune agonist Substances 0.000 description 1
- 108091005434 innate immune receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 235000014109 instant soup Nutrition 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 229940068935 insulin-like growth factor 2 Drugs 0.000 description 1
- 230000003601 intercostal effect Effects 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 108010078376 interleukin 2-diphtheria toxin Proteins 0.000 description 1
- 108090000681 interleukin 20 Proteins 0.000 description 1
- 102000014909 interleukin-1 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040006732 interleukin-1 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 1
- 229940074383 interleukin-11 Drugs 0.000 description 1
- 229940117681 interleukin-12 Drugs 0.000 description 1
- 102000053460 interleukin-17 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040001304 interleukin-17 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000008640 interleukin-21 receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040002099 interleukin-21 receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 229940124829 interleukin-23 Drugs 0.000 description 1
- 229940028885 interleukin-4 Drugs 0.000 description 1
- 229940100602 interleukin-5 Drugs 0.000 description 1
- 229940100994 interleukin-7 Drugs 0.000 description 1
- 229940096397 interleukin-8 Drugs 0.000 description 1
- XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N interleukin-8 Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)NC(=O)[C@@H](NC(C)=O)CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@H](CO)C(=O)N1[C@H](CCC1)C(N)=O)C1=CC=CC=C1 XKTZWUACRZHVAN-VADRZIEHSA-N 0.000 description 1
- 229940118526 interleukin-9 Drugs 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000006799 invasive growth in response to glucose limitation Effects 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N iodixanol Chemical compound IC=1C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C=1N(C(=O)C)CC(O)CN(C(C)=O)C1=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C(I)C(C(=O)NCC(O)CO)=C1I NBQNWMBBSKPBAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004359 iodixanol Drugs 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010494 karaya gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000231 karaya gum Substances 0.000 description 1
- 229940039371 karaya gum Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 108010045069 keyhole-limpet hemocyanin Proteins 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 235000021109 kimchi Nutrition 0.000 description 1
- 229940000764 kyprolis Drugs 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000002523 lectin Substances 0.000 description 1
- 229940115286 lentinan Drugs 0.000 description 1
- 229960001691 leucovorin Drugs 0.000 description 1
- 229940059904 light mineral oil Drugs 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229960004488 linolenic acid Drugs 0.000 description 1
- KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N linolenic acid Natural products CC=CCCC=CCC=CCCCCCCCC(O)=O KQQKGWQCNNTQJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N lipid A (E. coli) Chemical compound O1[C@H](CO)[C@@H](OP(O)(O)=O)[C@H](OC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@@H](CCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCC)[C@@H]1OC[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](OC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](NC(=O)C[C@H](O)CCCCCCCCCCC)[C@@H](OP(O)(O)=O)O1 GZQKNULLWNGMCW-PWQABINMSA-N 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 235000010420 locust bean gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000711 locust bean gum Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 229960003538 lonidamine Drugs 0.000 description 1
- WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N lonidamine Chemical compound C12=CC=CC=C2C(C(=O)O)=NN1CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl WDRYRZXSPDWGEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001977 loracarbef Drugs 0.000 description 1
- JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N loracarbef Chemical compound C1([C@H](C(=O)N[C@@H]2C(N3C(=C(Cl)CC[C@@H]32)C([O-])=O)=O)[NH3+])=CC=CC=C1 JAPHQRWPEGVNBT-UTUOFQBUSA-N 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 101150041203 lpxA gene Proteins 0.000 description 1
- 101150033242 lpxC gene Proteins 0.000 description 1
- 101150093674 lpxD gene Proteins 0.000 description 1
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 210000001077 lymphatic endothelium Anatomy 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 108010053292 macrophage stimulating protein Proteins 0.000 description 1
- 230000034701 macropinocytosis Effects 0.000 description 1
- 229960003640 mafenide Drugs 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L magnesium bicarbonate Chemical compound [Mg+2].OC([O-])=O.OC([O-])=O QWDJLDTYWNBUKE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002370 magnesium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000022 magnesium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014824 magnesium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940037627 magnesium lauryl sulfate Drugs 0.000 description 1
- 229940072082 magnesium salicylate Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L magnesium;dodecyl sulfate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O.CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O HBNDBUATLJAUQM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L manganese(2+);methyl n-[[2-(methoxycarbonylcarbamothioylamino)phenyl]carbamothioyl]carbamate;n-[2-(sulfidocarbothioylamino)ethyl]carbamodithioate Chemical compound [Mn+2].[S-]C(=S)NCCNC([S-])=S.COC(=O)NC(=S)NC1=CC=CC=C1NC(=S)NC(=O)OC WPBNNNQJVZRUHP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 229960002868 mechlorethamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N mechlorethamine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCCN(C)CCCl QZIQJVCYUQZDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000003061 melanogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000028161 membrane depolarization Effects 0.000 description 1
- KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N mesalamine Chemical compound NC1=CC=C(O)C(C(O)=O)=C1 KBOPZPXVLCULAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004963 mesalazine Drugs 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006241 metabolic reaction Methods 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N metamizole Chemical compound O=C1C(N(CS(O)(=O)=O)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 LVWZTYCIRDMTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000010445 mica Substances 0.000 description 1
- 229910052618 mica group Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 1
- 229950007764 mikamycin Drugs 0.000 description 1
- 229960000600 milnacipran Drugs 0.000 description 1
- 229960003539 mitoguazone Drugs 0.000 description 1
- MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N mitoguazone Chemical compound NC(N)=N\N=C(/C)\C=N\N=C(N)N MXWHMTNPTTVWDM-NXOFHUPFSA-N 0.000 description 1
- 201000010225 mixed cell type cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000029638 mixed neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 1
- 229910052750 molybdenum Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011733 molybdenum Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 1
- BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N muramyl dipeptide Chemical compound OC(=O)CC[C@H](C(N)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](C)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H](O)[C@@H]1NC(C)=O BSOQXXWZTUDTEL-ZUYCGGNHSA-N 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 235000010460 mustard Nutrition 0.000 description 1
- 108010035837 mutacin B-Ny266 Proteins 0.000 description 1
- SUJOIPVTNUVDCB-UHFFFAOYSA-N mutactin Natural products CC1=CC(O)=C2C(=O)CC(O)CC2=C1C1=CC(O)=CC(=O)O1 SUJOIPVTNUVDCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 1
- VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N n,n-bis(ethenyl)ethenamine Chemical compound C=CN(C=C)C=C VIJMMQUAJQEELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylmethanamine;2-methylprop-2-enoic acid Chemical compound CN(C)C.CC(=C)C(O)=O.CC(=C)C(O)=O DNKKLDKIFMDAPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N n-[(e)-[10-[(e)-(4,5-dihydro-1h-imidazol-2-ylhydrazinylidene)methyl]anthracen-9-yl]methylideneamino]-4,5-dihydro-1h-imidazol-2-amine Chemical compound N1CCN=C1N\N=C\C(C1=CC=CC=C11)=C(C=CC=C2)C2=C1\C=N\NC1=NCCN1 NJSMWLQOCQIOPE-OCHFTUDZSA-N 0.000 description 1
- YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N n-[3-[[6-[3-(trifluoromethyl)anilino]pyrimidin-4-yl]amino]phenyl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC(NC=2N=CN=C(NC=3C=C(NC(=O)C4CC4)C=CC=3)C=2)=C1 YOHYSYJDKVYCJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950006780 n-acetylglucosamine Drugs 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 description 1
- 229950007221 nedaplatin Drugs 0.000 description 1
- 229940053128 nerve growth factor Drugs 0.000 description 1
- 230000000508 neurotrophic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229960003642 nicergoline Drugs 0.000 description 1
- 108010074461 nisin A Proteins 0.000 description 1
- SBGPASZOVGSOFJ-CHBAHTGHSA-N nitrarine Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C(CCN23)=C1[C@H]3[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]2[C@@H]1NCCC2 SBGPASZOVGSOFJ-CHBAHTGHSA-N 0.000 description 1
- IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N nitrofural Chemical compound NC(=O)N\N=C\C1=CC=C([N+]([O-])=O)O1 IAIWVQXQOWNYOU-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 1
- 229960000564 nitrofurantoin Drugs 0.000 description 1
- NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N nitrofurantoin Chemical compound O1C([N+](=O)[O-])=CC=C1\C=N\N1C(=O)NC(=O)C1 NXFQHRVNIOXGAQ-YCRREMRBSA-N 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N nogalamycin Chemical compound CO[C@@H]1[C@@](OC)(C)[C@@H](OC)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1C2=C(O)C(C(=O)C3=C(O)C=C4[C@@]5(C)O[C@H]([C@H]([C@@H]([C@H]5O)N(C)C)O)OC4=C3C3=O)=C3C=C2[C@@H](C(=O)OC)[C@@](C)(O)C1 KGTDRFCXGRULNK-JYOBTZKQSA-N 0.000 description 1
- 229950009266 nogalamycin Drugs 0.000 description 1
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 1
- 229960002950 novobiocin Drugs 0.000 description 1
- 239000002853 nucleic acid probe Substances 0.000 description 1
- 238000001668 nucleic acid synthesis Methods 0.000 description 1
- 229940023146 nucleic acid vaccine Drugs 0.000 description 1
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000000050 nutritive effect Effects 0.000 description 1
- 229950005751 ocrelizumab Drugs 0.000 description 1
- XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N octadec-7-ynoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC#CCCCCCC(O)=O XXUPLYBCNPLTIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002450 ofatumumab Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 238000003305 oral gavage Methods 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 101710135378 pH 6 antigen Proteins 0.000 description 1
- VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N pancratistatine Natural products C1=C2C3C(O)C(O)C(O)C(O)C3NC(=O)C2=C(O)C2=C1OCO2 VREZDOWOLGNDPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 229940121655 pd-1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229940121656 pd-l1 inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 229960000292 pectin Drugs 0.000 description 1
- 229960001639 penicillamine Drugs 0.000 description 1
- 229940056360 penicillin g Drugs 0.000 description 1
- 229940056367 penicillin v Drugs 0.000 description 1
- JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N phencyclidine Chemical compound C1CCCCN1C1(C=2C=CC=CC=2)CCCCC1 JTJMJGYZQZDUJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N phenoxymethylpenicillin Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)COC1=CC=CC=C1 BPLBGHOLXOTWMN-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000006461 physiological response Effects 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 229950005566 picoplatin Drugs 0.000 description 1
- IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L picoplatin Chemical compound N.[Cl-].[Cl-].[Pt+2].CC1=CC=CC=N1 IIMIOEBMYPRQGU-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 229960005095 pioglitazone Drugs 0.000 description 1
- 229960000952 pipobroman Drugs 0.000 description 1
- NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N pipobroman Chemical compound BrCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCBr)CC1 NJBFOOCLYDNZJN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N piposulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCC(=O)N1CCN(C(=O)CCOS(C)(=O)=O)CC1 NUKCGLDCWQXYOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001100 piposulfan Drugs 0.000 description 1
- 230000033885 plasminogen activation Effects 0.000 description 1
- 108010017843 platelet-derived growth factor A Proteins 0.000 description 1
- 108010000685 platelet-derived growth factor AB Proteins 0.000 description 1
- 208000008423 pleurisy Diseases 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 238000003752 polymerase chain reaction Methods 0.000 description 1
- 229920000193 polymethacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000024 polymyxin B Polymers 0.000 description 1
- 229960005266 polymyxin b Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 229950004447 posizolid Drugs 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 235000013594 poultry meat Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N procalcitonin Chemical compound C([C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)NCC(O)=O)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H]1NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CSSC1)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)[C@@H](C)O)C1=CC=CC=C1 CWCXERYKLSEGEZ-KDKHKZEGSA-N 0.000 description 1
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000007 protein synthesis inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229940023143 protein vaccine Drugs 0.000 description 1
- WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N pteroyltriglutamic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C(O)=O)C=C1 WOLQREOUPKZMEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011962 puddings Nutrition 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N pyridoxal hydrochloride Natural products CC1=NC=C(CO)C(C=O)=C1O RADKZDMFGJYCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 description 1
- 229960005442 quinupristin Drugs 0.000 description 1
- WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N quinupristin Chemical compound N([C@@H]1C(=O)N[C@@H](C(N2CCC[C@H]2C(=O)N(C)[C@@H](CC=2C=CC(=CC=2)N(C)C)C(=O)N2C[C@@H](CS[C@H]3C4CCN(CC4)C3)C(=O)C[C@H]2C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@@H]1C)C=1C=CC=CC=1)=O)CC)C(=O)C1=NC=CC=C1O WTHRRGMBUAHGNI-LCYNINFDSA-N 0.000 description 1
- 108700028429 quinupristin Proteins 0.000 description 1
- UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N rachelmycin Chemical compound C1([C@]23C[C@@H]2CN1C(=O)C=1NC=2C(OC)=C(O)C4=C(C=2C=1)CCN4C(=O)C1=CC=2C=4CCN(C=4C(O)=C(C=2N1)OC)C(N)=O)=CC(=O)C1=C3C(C)=CN1 UOWVMDUEMSNCAV-WYENRQIDSA-N 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N raffinose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O2)O)O1 MUPFEKGTMRGPLJ-ZQSKZDJDSA-N 0.000 description 1
- HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N ramipril Chemical compound C([C@@H](C(=O)OCC)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](C[C@@H]2CCC[C@@H]21)C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 HDACQVRGBOVJII-JBDAPHQKSA-N 0.000 description 1
- 229960003401 ramipril Drugs 0.000 description 1
- 108010047804 ranalexin Proteins 0.000 description 1
- 238000002708 random mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229940099538 rapamune Drugs 0.000 description 1
- ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N rapamycin Natural products COCC(O)C(=C/C(C)C(=O)CC(OC(=O)C1CCCCN1C(=O)C(=O)C2(O)OC(CC(OC)C(=CC=CC=CC(C)CC(C)C(=O)C)C)CCC2C)C(C)CC3CCC(O)C(C3)OC)C ZAHRKKWIAAJSAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010014186 ras Proteins Proteins 0.000 description 1
- BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N razoxane Chemical compound C1C(=O)NC(=O)CN1C(C)CN1CC(=O)NC(=O)C1 BMKDZUISNHGIBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000460 razoxane Drugs 0.000 description 1
- 102000027426 receptor tyrosine kinases Human genes 0.000 description 1
- 108091008598 receptor tyrosine kinases Proteins 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000003362 replicative effect Effects 0.000 description 1
- 238000002271 resection Methods 0.000 description 1
- QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N reserpine Chemical compound O([C@H]1[C@@H]([C@H]([C@H]2C[C@@H]3C4=C(C5=CC=C(OC)C=C5N4)CCN3C[C@H]2C1)C(=O)OC)OC)C(=O)C1=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 QEVHRUUCFGRFIF-MDEJGZGSSA-N 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N rhizoxin Chemical compound C/C([C@H](OC)[C@@H](C)[C@@H]1C[C@H](O)[C@]2(C)O[C@@H]2/C=C/[C@@H](C)[C@]2([H])OC(=O)C[C@@](C2)(C[C@@H]2O[C@H]2C(=O)O1)[H])=C\C=C\C(\C)=C\C1=COC(C)=N1 OWPCHSCAPHNHAV-LMONGJCWSA-N 0.000 description 1
- 235000019192 riboflavin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002151 riboflavin Substances 0.000 description 1
- 229960002477 riboflavin Drugs 0.000 description 1
- 239000002336 ribonucleotide Substances 0.000 description 1
- 125000002652 ribonucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 210000003705 ribosome Anatomy 0.000 description 1
- 108091092562 ribozyme Proteins 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 229950004257 ristocetin Drugs 0.000 description 1
- 229950004892 rodorubicin Drugs 0.000 description 1
- 229960000371 rofecoxib Drugs 0.000 description 1
- RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N rofecoxib Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1C1=C(C=2C=CC=CC=2)C(=O)OC1 RZJQGNCSTQAWON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUPCWCLVECYZRV-ZRDIBKRKSA-N rosamicin Chemical compound O=CCC1CC(C)C(=O)\C=C\C2(C)OC2C(C)C(CC)OC(=O)CC(O)C(C)C1OC1OC(C)CC(N(C)C)C1O IUPCWCLVECYZRV-ZRDIBKRKSA-N 0.000 description 1
- IUPCWCLVECYZRV-JZMZINANSA-N rosaramicin Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](C)[C@H](O)CC(=O)O[C@@H]([C@H]([C@@H]2O[C@@]2(C)/C=C/C(=O)[C@H](C)C[C@@H]1CC=O)C)CC)[C@@H]1O[C@H](C)C[C@H](N(C)C)[C@H]1O IUPCWCLVECYZRV-JZMZINANSA-N 0.000 description 1
- 229960004586 rosiglitazone Drugs 0.000 description 1
- VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N rubitecan Chemical compound C1=CC([N+]([O-])=O)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VHXNKPBCCMUMSW-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930182947 sarcodictyin Natural products 0.000 description 1
- 201000000306 sarcoidosis Diseases 0.000 description 1
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 1
- 190014017285 satraplatin Chemical compound 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 108091005418 scavenger receptor class E Proteins 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 235000014102 seafood Nutrition 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 1
- SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N sialic acid Chemical compound CC(=O)N[C@@H]1[C@@H](O)C[C@@](O)(C(O)=O)OC1[C@H](O)[C@H](O)CO SQVRNKJHWKZAKO-OQPLDHBCSA-N 0.000 description 1
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 1
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 229960003600 silver sulfadiazine Drugs 0.000 description 1
- 229960002930 sirolimus Drugs 0.000 description 1
- 238000002741 site-directed mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M sodium;9,10-dioxoanthracene-1-sulfonate Chemical compound [Na+].O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)C2=C1C=CC=C2S(=O)(=O)[O-] SDKPSXWGRWWLKR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 229960004532 somatropin Drugs 0.000 description 1
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 1
- 230000028070 sporulation Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N stachyose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO[C@@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O3)O)O2)O)O1 UQZIYBXSHAGNOE-XNSRJBNMSA-N 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N stearidonic acid Natural products CCC=CCC=CCC=CCC=CCCCCC(O)=O JIWBIWFOSCKQMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013547 stew Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 230000035882 stress Effects 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 238000000856 sucrose gradient centrifugation Methods 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N sulbactam Chemical compound O=S1(=O)C(C)(C)[C@H](C(O)=O)N2C(=O)C[C@H]21 FKENQMMABCRJMK-RITPCOANSA-N 0.000 description 1
- 229960005256 sulbactam Drugs 0.000 description 1
- 229960004673 sulfadoxine Drugs 0.000 description 1
- 229960000654 sulfafurazole Drugs 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 229940037128 systemic glucocorticoids Drugs 0.000 description 1
- 229960001967 tacrolimus Drugs 0.000 description 1
- QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N tacrolimus Natural products CO[C@H]1C[C@H](CC[C@@H]1O)C=C(C)[C@H]2OC(=O)[C@H]3CCCCN3C(=O)C(=O)[C@@]4(O)O[C@@H]([C@H](C[C@H]4C)OC)[C@@H](C[C@H](C)CC(=C[C@@H](CC=C)C(=O)C[C@H](O)[C@H]2C)C)OC QJJXYPPXXYFBGM-SHYZHZOCSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N tazobactam Chemical compound C([C@]1(C)S([C@H]2N(C(C2)=O)[C@H]1C(O)=O)(=O)=O)N1C=CN=N1 LPQZKKCYTLCDGQ-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 1
- 229960003865 tazobactam Drugs 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 229960003879 tedizolid Drugs 0.000 description 1
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 1
- 229960000278 theophylline Drugs 0.000 description 1
- 235000019157 thiamine Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N thiamine Chemical compound CC1=C(CCO)SCN1CC1=CN=C(C)N=C1N KYMBYSLLVAOCFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011721 thiamine Substances 0.000 description 1
- 108010029307 thymic stromal lymphopoietin Proteins 0.000 description 1
- 229960002175 thyroglobulin Drugs 0.000 description 1
- 239000010936 titanium Substances 0.000 description 1
- 229910052719 titanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 229960005267 tositumomab Drugs 0.000 description 1
- 231100000167 toxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940072041 transforming growth factor beta 2 Drugs 0.000 description 1
- 102000003601 transglutaminase Human genes 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- XETCRXVKJHBPMK-MJSODCSWSA-N trehalose 6,6'-dimycolate Chemical compound C([C@@H]1[C@H]([C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](COC(=O)C(CCCCCCCCCCC3C(C3)CCCCCCCCCCCCCCCCCC)C(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)O2)O)O1)O)OC(=O)C(C(O)CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCC)CCCCCCCCCCC1CC1CCCCCCCCCCCCCCCCCC XETCRXVKJHBPMK-MJSODCSWSA-N 0.000 description 1
- IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N tretamine Chemical compound C1CN1C1=NC(N2CC2)=NC(N2CC2)=N1 IUCJMVBFZDHPDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229950001353 tretamine Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 description 1
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 description 1
- PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N triaziquone Chemical compound O=C1C(N2CC2)=C(N2CC2)C(=O)C=C1N1CC1 PXSOHRWMIRDKMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004560 triaziquone Drugs 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N trimetrexate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC(NCC=2C(=C3C(N)=NC(N)=NC3=CC=2)C)=C1 NOYPYLRCIDNJJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001099 trimetrexate Drugs 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004043 trisaccharides Chemical class 0.000 description 1
- FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K trisalicylate-choline Chemical compound [Mg+2].C[N+](C)(C)CCO.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O.OC1=CC=CC=C1C([O-])=O FQCQGOZEWWPOKI-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N tubercidin Chemical compound C1=CC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@@H](CO)[C@H](O)[C@H]1O HDZZVAMISRMYHH-LITAXDCLSA-N 0.000 description 1
- 229940046728 tumor necrosis factor alpha inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 239000002451 tumor necrosis factor inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 1
- 231100000588 tumorigenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000381 tumorigenic effect Effects 0.000 description 1
- 229950009811 ubenimex Drugs 0.000 description 1
- 238000009281 ultraviolet germicidal irradiation Methods 0.000 description 1
- 230000009452 underexpressoin Effects 0.000 description 1
- 229960001055 uracil mustard Drugs 0.000 description 1
- VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N uroanthelone Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C(C)C)[C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC=1NC=NC=1)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CNC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CS)NC(=O)CNC(=O)[C@H]1N(CCC1)C(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O)C(C)C)[C@@H](C)CC)C1=CC=C(O)C=C1 VBEQCZHXXJYVRD-GACYYNSASA-N 0.000 description 1
- 229960005356 urokinase Drugs 0.000 description 1
- 102000009816 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 108040001269 urokinase plasminogen activator receptor activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000002255 vaccination Methods 0.000 description 1
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001018 virulence Effects 0.000 description 1
- 235000019163 vitamin B12 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 description 1
- 235000008979 vitamin B4 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011579 vitamin B4 Substances 0.000 description 1
- 235000019158 vitamin B6 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011726 vitamin B6 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 235000019168 vitamin K Nutrition 0.000 description 1
- 239000011712 vitamin K Substances 0.000 description 1
- 150000003721 vitamin K derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 1
- 229940046010 vitamin k Drugs 0.000 description 1
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 150000003952 β-lactams Chemical class 0.000 description 1
- JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N γ Benzene hexachloride Chemical compound ClC1C(Cl)C(Cl)C(Cl)C(Cl)C1Cl JLYXXMFPNIAWKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
- A61K35/745—Bifidobacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/66—Microorganisms or materials therefrom
- A61K35/74—Bacteria
- A61K35/741—Probiotics
- A61K35/744—Lactic acid bacteria, e.g. enterococci, pediococci, lactococci, streptococci or leuconostocs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K2035/11—Medicinal preparations comprising living procariotic cells
- A61K2035/115—Probiotics
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Micro-Organisms Or Cultivation Processes Thereof (AREA)
Abstract
本文提供了与可用作治疗剂的经加工的微生物胞外囊泡(pmEV)相关的方法和药物组合物。
Description
相关申请的交叉引用
本申请要求以下的权益：于2019年6月11日提交的美国临时专利申请号62/860,029；2019年6月11日提交的美国临时专利申请号62/860,049；2020年2月21日提交的美国临时专利申请号62/979,545；以及于2020年3月19日提交的美国临时专利申请号62/991,767，其中每个的全文通过引用结合于此。
发明内容
如本文所公开的，某些类型的微生物胞外囊泡(mEV)，例如从微生物(例如细菌)获得的经加工的微生物胞外囊泡(pmEV)具有治疗效果，并且可用于治疗和/或预防疾病和/或健康障碍。
在一些实施例中，本文提供的药物组合物可包含来自一种或多种微生物源，例如一种或多种细菌菌株的mEV(例如pmEV)。在一些实施例中，本文提供的药物组合物可以包含来自一种微生物源，例如一种细菌菌株的mEV。可基于细菌的特性(例如，生长特征、产量、在测定或受试者中调节免疫应答的能力)来选择用作mEV来源的细菌菌株。包含mEV的药物组合物可以包含pmEV。所述药物组合物可包含药学上可接受的赋形剂。
在一些实施例中，本文提供的包含mEV(例如pmEV)的药物组合物可例如在受试者(例如人)中用于治疗或预防疾病和/或健康障碍。
在一些实施例中，本文提供的包含mEV(例如pmEV)的药物组合物可以制备为粉末(例如用于再悬浮)或固体剂型，例如片剂、微型片剂、胶囊、丸剂或粉末；或这些形式的组合(例如，包含在胶囊中的微型片剂)。固体剂型可以包括包衣(例如肠溶包衣)。
在一些实施例中，本文提供的药物组合物可包含冻干的mEV(例如pmEV)。冻干的mEV(如pmEV)可配制成固体剂型，如片剂、微型片剂、胶囊、丸剂或粉末；也可以在溶液中重新悬浮。
在一些实施例中，本文提供的药物组合物可包含γ照射的mEV(例如pmEV)。经γ照射mEV(如pmEV)可制成固体剂型，如片剂、微型片剂、胶囊、丸剂或粉末；也可以在溶液中重新悬浮。
在一些实施例中，本文提供的包含mEV(例如pmEV)的药物组合物可以口服施用。
在一些实施例中，本文提供的包含mEV(例如pmEV)的药物组合物可以静脉内施用。
在一些实施例中，本文提供的包含mEV(例如pmEV)的药物组合物可以瘤内或瘤下地例如施用给患有肿瘤的受试者。
在某些方面，本文提供了包含用于治疗和/或预防疾病或健康障碍(例如，不利的健康障碍)(例如癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、菌群失调或代谢性疾病)的mEV(例如pmEV)的药物组合物，以及制备和/或鉴定此类mEV的方法，和使用此类药物组合物的方法(例如，单独或与其他治疗剂组合用于治疗癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、菌群失调或代谢性疾病)。在一些实施例中，药物组合物包含mEV和从其获得mEV的完整微生物，例如细菌(例如，活细菌、被杀死的细菌、减毒细菌)。在一些实施例中，药物组合物在不存在从其获得mEV的微生物(例如细菌)的情况下包含mEV(例如，药物组合物的微生物源含量的约95％以上(或约99％以上)包含mEV)。
在一些实施例中，药物组合物包含来自表1、表2和/或表3中列举的细菌菌株或物种中的一种或多种的mEV。
在一些实施例中，药物组合物包含分离的mEV(例如，来自一种或多种细菌菌株(例如，目的细菌)(例如，其治疗有效量)。例如，其中药物组合物的至少50％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％的含量是分离的mEV的细菌(例如目的细菌)。
在一些实施例中，药物组合物包含分离的mEV(例如，来自一种细菌菌株(例如，目的细菌)(例如，其治疗有效量)。例如，其中药物组合物的至少50％、至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％的含量是分离的mEV的细菌(例如目的细菌)。
在一些实施例中，药物组合物包括经处理的mEV(pmEV)。
在一些实施例中，药物组合物包含pmEV，并且pmEV由已经被γ照射、UV照射、热灭活、酸处理或喷氧的细菌产生。
在一些实施例中，药物组合物包含pmEV，并且pmEV由活细菌产生。
在一些实施例中，药物组合物包含pmEV，并且pmEV由死细菌产生。
在一些实施例中，药物组合物包含pmEV，并且pmEV由非复制性细菌产生。
在一些实施例中，药物组合物包含mEV，并且mEV来自一种细菌菌株。
在一些实施例中，药物组合物包含mEV，并且mEV来自一种细菌菌株。
在一些实施例中，mEV被冻干(例如，冻干的产物进一步包含药学上可接受的赋形剂)。
在一些实施例中，mEV被γ照射。
在一些实施例中，mEV被UV照射。
在一些实施例中，mEV被热灭活(例如，在50℃下两小时或在90℃下两小时)。
在一些实施例中，mEV被酸处理。
在一些实施例中，mEV被喷氧(例如，以0.1vvm持续两小时)。
在一些实施例中，mEV来自革兰氏阳性细菌。
在一些实施例中，mEV来自革兰氏阴性细菌。
在一些实施例中，革兰氏阴性细菌属于Negativicutes纲。
在一些实施例中，mEV来自需氧细菌。
在一些实施例中，mEV来自厌氧细菌。
在一些实施例中，mEV来自嗜酸细菌。
在一些实施例中，mEV来自嗜碱细菌。
在一些实施例中，mEV来自嗜中性细菌。
在一些实施例中，mEV来自难养细菌。
在一些实施例中，mEV来自非难养细菌。
在一些实施例中，mEV来自表1、表2或表3中列出的细菌菌株。
在一些实施例中，革兰氏阴性细菌属于Negativicutes纲。
在一些实施例中，革兰氏阴性细菌属于韦荣氏球菌科(Veillonellaceae)、月形单孢菌科(Selenomonadaceae)、氨基酸球菌科(Acidaminococcaceae)或Sporomusaceae。
在一些实施例中，mEV来自以下属的细菌：巨球型菌属(Megasphaera)、月形单胞菌属(Selenomonas)、Propionospora、或氨基酸球菌属(Acidaminococcus)。
在一些实施例中，mEV是巨球型菌属物种(Megasphaera sp.)、菲利克斯新月形单胞菌(Selenomonas felix)、肠氨基酸球菌(Acidaminococcus intestine)、或Propionospora属物种细菌。
在一些实施例中，mEV来自乳球菌属、普雷沃菌属、双歧杆菌属、或韦荣氏球菌属的细菌。
在一些实施例中，mEV来自乳酸乳球菌乳脂亚种细菌。
在一些实施例中，mEV来自栖组织普雷沃菌(Prevotella histicola)细菌。
在一些实施例中，mEV来自动物双歧杆菌细菌。
在一些实施例中，mEV来自小韦荣氏球菌细菌。
在一些实施例中，mEV来自乳酸乳球菌乳脂亚种细菌。在一些实施例中，所述乳酸乳球菌乳脂亚种细菌来自与乳酸乳球菌乳脂亚种菌株A(ATCC指定编号PTA-125368)的核苷酸序列具有至少90％或至少97％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述乳球菌属细菌来自与乳酸乳球菌乳脂亚种菌株A(ATCC指定编号PTA-125368)的核苷酸序列具有至少99％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述乳球菌属细菌来自乳酸乳球菌乳脂亚种菌株A(ATCC指定编号PTA-125368)。
在一些实施例中，mEV来自普雷沃菌属细菌。在一些实施例中，所述普雷沃菌属细菌来自包含与该普雷沃菌菌株B 50329(NRRL登录号B 50329)的核苷酸序列有至少90％(或至少97％)基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述普雷沃菌属细菌来自包含与该普雷沃菌菌株B 50329(NRRL登录号B 50329)的核苷酸序列有至少99％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述普雷沃菌属细菌来自普雷沃菌菌株B 50329(NRRL登录号B 50329)。
在一些实施例中，mEV来自双歧杆菌细菌。在一些实施例中，所述双歧杆菌属细菌来自与双歧杆菌属细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-125097)的核苷酸序列具有至少90％或至少97％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述双歧杆菌属细菌来自与双歧杆菌属细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-125097)的核苷酸序列具有至少99％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述双歧杆菌属细菌来自双歧杆菌属细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-125097)。
在一些实施例中，mEV来自韦荣氏球菌属细菌。在一些实施例中，所述韦荣氏球菌属细菌来自与韦荣氏球菌属细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-125691)的核苷酸序列具有至少90％或至少97％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述韦荣氏球菌属细菌来自与韦荣氏球菌属细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-125691)的核苷酸序列具有至少99％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述韦荣氏球菌属细菌来自韦荣氏球菌属细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-125691)。
在一些实施例中，mEV来自活泼瘤胃球菌细菌。在一些实施例中，所述活泼瘤胃球菌细菌来自与活泼瘤胃球菌细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-126695)的核苷酸序列具有至少90％或至少97％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述活泼瘤胃球菌细菌来自与活泼瘤胃球菌细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-126695)的核苷酸序列具有至少99％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述活泼瘤胃球菌细菌来自活泼瘤胃球菌细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-126695)。
在一些实施例中，mEV来自巨型球菌属物种细菌。在一些实施例中，所述巨型球菌属物种细菌来自与巨型球菌属物种细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-126770)的核苷酸序列具有至少90％或至少97％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述巨型球菌属物种细菌来自与巨型球菌属物种细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-126770)的核苷酸序列具有至少99％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述巨型球菌属物种细菌来自巨型球菌属物种细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-126770)。
在一些实施例中，mEV来自Fournierella massiliensis细菌。在一些实施例中，所述Fournierella massiliensis细菌来自与Fournierella massiliensis细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-126694)的核苷酸序列具有至少90％或至少97％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述Fournierella massiliensis细菌来自与Fournierella massiliensis细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-126694)的核苷酸序列具有至少99％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述Fournierellamassiliensis细菌来自Fournierella massiliensis细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-126694)。
在一些实施例中，mEV来自Harryflintia acetispora细菌。在一些实施例中，所述Harryflintia acetispora细菌来自与Harryflintia acetispora细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-126696)的核苷酸序列具有至少90％或至少97％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述Harryflintia acetispora细菌来自与Harryflintiaacetispora细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-126696)的核苷酸序列具有至少99％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，所述Harryflintia acetispora细菌来自Harryflintia acetispora细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-126696)。
在一些实施例中，mEV来自以下属的细菌：阿克曼氏菌属、克里斯滕森氏菌属、布劳特氏菌属、肠球菌属、真杆菌属、拜瑞氏菌属、拟杆菌属、副拟杆菌属或Erysipelatoclostridium。
在一些实施例中，mEV来自产氢营养型布劳特氏菌、排泄物布劳特氏菌、韦氏布劳特氏菌、粪真杆菌、扭曲真杆菌、直肠真杆菌、粪肠球菌、耐久肠球菌、Enterococcusvillorum、鹑鸡肠球菌；乳酸双歧杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌、动物双歧杆菌或短双歧杆菌细菌。
在一些实施例中，mEV来自BCG(卡介苗)，副拟杆菌属、布劳特氏菌属、韦荣氏球菌属、唾液乳杆菌、阿加萨杆菌属(Agathobaculum)、活泼瘤胃球菌、解苯副梭菌、Turicibacter sanguinus、伯克霍尔德菌属、类肺炎克雷白氏菌拟肺炎亚种、催产克雷白氏菌、纳西利斯泰泽菌(Tyzerella nexilis)或奈瑟菌属细菌。
在一些实施例中，mEV来自产氢营养型布劳特氏菌(Blautia hydrogenotrophica)细菌。
在一些实施例中，mEV来自排泄物布劳特氏菌(Blautia stercoris)细菌。
在一些实施例中，mEV来自韦氏布劳特氏菌(Blautia wexlerae)细菌。
在一些实施例中，mEV来自鹑鸡肠球菌(Enterococcus gallinarum)细菌。
在一些实施例中，mEV来自屎肠球菌(Enterococcus faecium)细菌。
在一些实施例中，mEV来自两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidium)细菌。
在一些实施例中，mEV来自短双歧杆菌(Bifidobacterium breve)细菌。
在一些实施例中，mEV来自长双歧杆菌(Bifidobacterium longum)细菌。
在一些实施例中，mEV来自人罗斯拜瑞氏菌(Roseburia hominis)细菌。
在一些实施例中，mEV来自多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)细菌。
在一些实施例中，mEV来自粪居拟杆菌(Bacteroides coprocola)细菌。
在一些实施例中，mEV来自Erysipelatoclostridium ramosum细菌。
在一些实施例中，mEV来自马赛巨型球菌(Megasphera massiliensis)细菌。
在一些实施例中，mEV来自真杆菌属(Eubacterium)细菌。
在一些实施例中，mEV来自狄氏副拟杆菌(Parabacteroides distasonis)细菌。
在某些方面，mEV(如pmEV)是从已经基于某些所需特性选择的细菌中获得的，所述特性是降低的毒性和不利影响(例如，通过去除或缺失脂多糖(LPS))，增强的口服递送(例如通过改善酸抗性、粘膜黏附性和/或渗透性和/或针对胆汁酸的抗性、针对抗微生物肽和/或抗体中和的抗性)，靶向所希望的细胞类型(例如M细胞、杯状细胞、肠上皮细胞、树突细胞、巨噬细胞)全身性的或在适当生态位中的改善的生物利用度(例如肠系膜淋巴结、派伊尔结、固有层、肿瘤引流淋巴结和/或血液)，增强的免疫调节和/或治疗作用(例如，单独或与另一种治疗剂组合)，增强的免疫活化和/或制造属性(例如，生长特征、产率、更高的稳定性，改善的冻融耐受性，更短的生成时间)。
在某些方面中，mEV来自工程改造的细菌，所述工程改造的细菌经修饰以增强某些所需性质。在一些实施例中，对工程改造的细菌进行修饰，使得由其产生的mEV(例如pmEV)将具有降低的毒性和不利影响(例如，通过去除或缺失脂多糖(LPS))，增强的口服递送(例如通过改善酸抗性、粘膜黏附性和/或渗透性和/或针对胆汁酸的抗性、针对抗微生物肽和/或抗体中和的抗性)，靶向所希望的细胞类型(例如M细胞、杯状细胞、肠上皮细胞、树突细胞、巨噬细胞)全身性的或在适当生态位中的改善的生物利用度(例如肠系膜淋巴结、派伊尔结、固有层、肿瘤引流淋巴结和/或血液)，增强的免疫调节和/或治疗作用(例如，单独或与另一种治疗剂组合)，增强的免疫活化和/或制造属性(例如，生长特征、产率、更高的稳定性，改善的冻融耐受性，更短的生成时间)。在一些实施例中，本文提供制造此mEV(例如pmEV)的方法。
在某些方面，本文提供了包含用于治疗和/或预防疾病或健康障碍(例如癌症，自身免疫性疾病，炎性疾病或代谢性疾病)的mEV(例如pmEV)的药物组合物，以及制备和/或鉴定此类mEV的方法，和单独或与一种或多种其他治疗剂组合地使用此类药物组合物的方法(例如，用于治疗癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病或代谢性疾病)。
含有mEV(此pmEV)的药物组合物可提供与含有从其获得mEV的完整微生物的药物组合物相当或更大的效力。例如，在相同剂量的mEV(例如，基于颗粒计数或蛋白质含量)下，含有mEV的药物组合物可提供与含有从其获得mEV的同一细菌菌株的完整微生物的可比药物组合物相当或更大的效力。这样的含有mEV的药物组合物可以允许更高剂量的施用，并引起与含有从其获得mEV的同一细菌菌株的完整微生物的可比药物组合物所观察到的相当或更大(例如，更有效)的应答。
作为另一个实例，在相同剂量下(例如，基于颗粒计数或蛋白质含量)，与含有从其获得mEV的同一细菌菌株的完整微生物的药物组合物相比，包含mEV的药物组合物可以包含更少的微生物衍生材料(基于颗粒计数或蛋白质含量)，同时为接受这种药物组合物的受试者提供相当或更大的治疗益处。
作为另一个例子，mEV可以以例如约1x107-约1x1015个颗粒的剂量施用，例如由NTA测量。
作为另一个实例，mEV可以以例如约5mg至约900mg总蛋白的剂量施用，例如通过布拉德福德(Bradford)测定测量。作为另一个实例，mEV可以以例如约5mg至约900mg总蛋白的剂量施用，例如通过BCA测定测量。
在某些实施例中，本文提供治疗患有癌症的受试者的方法，这些方法包括向所述受试者施用本文描述的药物组合物。在某些实施例中，本文提供治疗患有免疫障碍(例如，自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏)的受试者，这些方法包括向所述受试者施用本文描述的药物组合物。在某些实施例中，本文提供治疗患有代谢性疾病的受试者的方法，这些方法包括向所述受试者施用本文描述的药物组合物。在某些实施例中，本文提供治疗患有神经疾病的受试者的方法，这些方法包括向所述受试者施用本文描述的药物组合物。
在一些实施例中，所述方法进一步包括向受试者施用抗生素。在一些实施例中，所述方法还包括向所述受试者施用一种或多种其他癌症治疗(例如，手术移除肿瘤、施用化学治疗剂、施用放射疗法和/或施用癌症免疫疗法，诸如免疫检查点抑制剂、癌症特异性抗体、癌症疫苗、经引发的抗原呈现细胞(primed antigen presenting cell)、癌症特异性T细胞、癌症特异性嵌合抗原受体(CAR)T细胞、免疫活化蛋白和/或佐剂)。在一些实施例中，所述方法还包括施用另一种治疗性细菌和/或来自一种或多种其他细菌菌株(例如，治疗性细菌)的mEV(例如pmEV)。在一些实施例中，所述方法还包括施用免疫抑制剂和/或抗炎剂。在一些实施例中，所述方法进一步包括施用代谢性疾病治疗剂。
在某些方面，本文提供了包含mEV(例如pmEV)的药物组合物，用于单独或与一种或多种其他治疗剂组合治疗和/或预防疾病(例如癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、菌群失调或代谢性疾病)或健康障碍。
在某些实施例中，本文提供包含mEV(例如pmEV)的药物组合物，用于治疗和/或预防受试者(例如人)中的癌症。所述药物组合物可以单独使用或与一种或多种其他治疗剂组合用于治疗癌症。在某些实施例中，本文提供包含mEV(例如pmEV)的药物组合物，用于治疗和/或预防受试者(例如人)中的免疫障碍(例如自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏)。所述药物组合物可以单独使用或与一种或多种其他治疗剂组合用于治疗免疫障碍。在某些实施例中，本文提供包含mEV(例如pmEV)的药物组合物，用于治疗和/或预防受试者(例如人)中的菌群失调。所述药物组合物可以单独使用或与治疗剂组合用于治疗菌群失调。在某些实施例中，本文提供包含mEV(例如pmEV)的药物组合物，用于治疗和/或预防受试者(例如人)中的代谢性疾病。所述药物组合物可以单独使用或与治疗剂组合用于治疗代谢性疾病。在某些实施例中，本文提供包含mEV(例如pmEV)的药物组合物，用于治疗和/或预防受试者(例如人)中的神经疾病。所述药物组合物可以单独使用或与一种或多种其他治疗剂组合用于治疗神经障碍。
在一些实施例中，包含mEV的药物组合物可与抗生素组合使用。在一些实施例中，包含mEV的药物组合物可用于与一种或多种其他癌症疗法(例如，手术移除肿瘤、使用化学治疗剂、使用放射疗法和/或使用癌症免疫疗法，诸如免疫检查点抑制剂、癌症特异性抗体、癌症疫苗、经引发的抗原呈现细胞(primed antigen presenting cell)、癌症特异性T细胞、癌症特异性嵌合抗原受体(CAR)T细胞、免疫活化蛋白和/或佐剂)组合使用。在一些实施例中，包含mEV的药物组合物可与另一种治疗性细菌和/或从一种或多种其他细菌菌株(例如治疗性细菌)获得的mEV组合使用。在一些实施例中，包含mEV的药物组合物可与一种或多种免疫抑制剂和/或抗炎剂组合使用。在一些实施例中，包含mEV的药物组合物可与一种或多种其他代谢性疾病治疗剂组合使用。
在某些方面，本文提供了包含mEV(例如pmEV)的药物组合物用于制备药物的用途，所述药物用于单独地或与另一种治疗剂组合地治疗和/或预防疾病(例如癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、菌群失调或代谢性疾病)。在一些实施例中，所述用途与另一种治疗性细菌和/或从一种或多种其他细菌菌株(例如，治疗性细菌)获得的mEV组合使用。
在某些实施例中，本文提供了包含mEV(例如pmEV)的药物组合物用于制备用于治疗和/或预防受试者(例如人)中的癌症的药物的用途。对于癌症，所述药物组合物可以单独使用或与另一种治疗剂组合使用。在某些实施例中，本文提供了包含mEV的药物组合物的用途(用于制备用于治疗和/或预防受试者(例如，人)中的免疫障碍(例如，自身免疫性疾病、炎性疾病、过敏)的药物)。对于免疫障碍，所述药物组合物可以单独使用或与另一种治疗剂组合使用。在某些实施例中，本文提供了包含mEV(例如pmEV)的药物组合物用于制备用于治疗和/或预防受试者(例如人)中的菌群失调的药物的用途。对于菌群失调，所述药物组合物可以单独使用或与另一种治疗剂组合使用。在某些实施例中，本文提供了包含mEV(例如pmEV)的药物组合物用于制备用于治疗和/或预防受试者(例如人)中的代谢性疾病的药物的用途。对于代谢性疾病，所述药物组合物可以单独使用或与另一种治疗剂组合使用。在某些实施例中，本文提供了包含mEV(例如pmEV)的药物组合物用于制备用于治疗和或预防受试者(例如人)中的神经疾病的药物的用途。对于神经障碍，所述药物组合物可以单独使用或与另一种治疗剂组合使用。
在一些实施例中，包含mEV的药物组合物可与抗生素组合使用。在一些实施例中，包含mEV的药物组合物可用于与一种或多种其他癌症疗法(例如，手术移除肿瘤、使用化学治疗剂、使用放射疗法和/或使用癌症免疫疗法，诸如免疫检查点抑制剂、癌症特异性抗体、癌症疫苗、经引发的抗原呈现细胞(primed antigen presenting cell)、癌症特异性T细胞、癌症特异性嵌合抗原受体(CAR)T细胞、免疫活化蛋白和/或佐剂)组合使用。在一些实施例中，包含mEV的药物组合物可与另一种治疗性细菌和/或从一种或多种其他细菌菌株(例如治疗性细菌)获得的mEV组合使用。在一些实施例中，包含mEV的药物组合物可与一种或多种其他免疫抑制剂和/或抗炎剂组合使用。在一些实施例中，所述药物组合物可与一种或多种其他代谢性疾病治疗剂组合使用。
如本文所述，包含mEV(例如pmEV)的药物组合物可向受试者例如人提供治疗有效量的mEV。
如本文所述，包含mEV(例如pmEV)的药物组合物可向受试者例如人提供非天然量的治疗有效成分(例如存在于mEV(例如pmEV)中)。
如本文所述，包含mEV(例如pmEV)的药物组合物可向受试者例如人提供非天然量的治疗有效成分(例如存在于mEV(例如pmEV)中)。
如本文所述，包含mEV(例如pmEV)的药物组合物可以给受试者(例如人)带来一种或多种改变，以治疗或预防疾病或健康障碍。
如本文所述，包含mEV(例如pmEV)的药物组合物具有潜在的显著效用，例如影响受试者(例如人)，例如治疗或预防疾病或健康障碍。
附图说明
图1显示了第11天在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自动物双歧杆菌乳酸亚种的经加工的微生物胞外囊泡(pmEV)的功效。
图2显示在第11天，在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自丁酸厌氧棒杆菌的pmEV的功效。
图3显示在第11天，在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自酿脓链球菌的pmEV的功效。
图4显示在第11天，在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自解苯副梭菌的pmEV的功效。
图5显示在第11天，在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自Hungatella属物种的pmEV的功效。
图6显示在第11天，在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自金黄色葡萄球菌的pmEV的功效。
图7显示在第11天，在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自泼瘤胃球菌的pmEV的功效。
图8显示在第11天，在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自动物双歧杆菌乳酸亚种和马赛巨型球菌的pmEV的功效。
图9显示在第9天，在小鼠结直肠癌模型中，与腹膜内(i.p.)施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自泼瘤胃球菌的pmEV的功效。
图10显示在第11天，在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自泼瘤胃球菌的pmEV的功效。
图11显示在第9天，在小鼠结直肠癌模型中，与抗PD-1(单独)或媒剂相比，i.v.施用单独的来自动物双歧杆菌乳酸亚种的pmEV或与抗PD-1组合的功效。
图12显示在第11天，在小鼠结直肠癌模型中，与抗PD-1(单独)或媒剂相比，i.v.施用单独的来自动物双歧杆菌乳酸亚种的pmEV或与抗PD-1组合的功效。
图13显示在第9天，在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自狄氏副拟杆菌的pmEV的功效。
图14显示在第11天，在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自狄氏副拟杆菌的pmEV的功效。
图15显示了与地塞米松相比，经口强饲来自狄氏副拟杆菌的pmEV的功效。来自狄氏副拟杆菌的pmEV在低(6.0E+07)、中(6.0E+09)和高(6.0E+11)剂量下进行测试。
图16显示在第11天，在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自小韦荣氏球菌的smEV的功效。
图17显示在第11天，在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自小韦荣氏球菌的smEV的功效。来自小韦荣氏球菌的smEV以2ug/剂量、5ug/剂量和10ug/剂量进行测试。
图18显示在第11天，在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自非典型韦荣氏球菌的smEV的功效。来自非典型韦荣氏球菌的smEV以2.0e+11PC、7.0e+10PC和1.5e+10PC进行测试。
图19显示在第11天，在小鼠结直肠癌模型中，与i.p.施用的抗PD-1或媒剂相比，i.v.施用来自当别町韦荣氏球菌(Veillonella tobetsuensis)的smEV的功效。来自当别町韦荣氏球菌的smEV以2ug/剂量、5ug/剂量和10ug/剂量进行测试。
图20显示了在基于KLH的迟发型超敏反应模型中在抗原激发后，与媒剂(阴性对照)和地塞米松(阳性对照)相比，口服施用的高(6.0e+11颗粒计数)、中(6.0e+9颗粒计数)和低(6.0e+7颗粒计数)浓度的来自栖组织普雷沃菌的smEV和冻干smEV在24小时处减少抗原特异性耳肿胀(耳厚度)方面的功效。
图21显示在DTH模型中，在24小时时间点处，来自栖组织普雷沃菌(Prevotellahisticola，P.histicola)菌株的pmEV和冻干pmEV的三种剂量(低、中和高)与来自相同栖组织普雷沃菌菌株的粉末的功效相比，在减少耳朵厚度方面的功效(通过24小时耳部测量确定)。地塞米松用作阳性对照。
图22显示在DTH模型中，在24小时时间点处，来自小韦荣氏球菌(Veillonellaparvula，V.parvula)菌株的smEV以及来自相同小韦荣氏球菌菌株的pmEV和γ辐照(GI)的pmEV的三种剂量(低、中和高)与来自相同小韦荣氏球菌菌株的γ照射(GI)的粉末的功效相比，在减少耳朵厚度方面的功效(通过24小时耳部测量确定)。地塞米松用作阳性对照。
图23显示了来自巨型球菌属物种菌株A的两种剂量(低剂量和高剂量)的smEV的效力(如通过24小时耳部测量确定)。
图24显示了来自巨型球菌属物种菌株B的两种剂量(低剂量和高剂量)的smEV的效力(如通过24小时耳部测量确定)。
图25显示了来自菲利克斯新月形单胞菌的两种剂量(低剂量和高剂量)的smEV的效力(如通过24小时耳部测量确定)。
图26显示了来自巨型球菌属物种菌株A的smEV诱导PMA分化的U937细胞产生细胞因子。用1x106-1x109浓度的smEV以及TLR2(FSL)和TLR4(LPS)激动剂对照处理U937细胞24小时，并且测量细胞因子的产生。“空白”表示培养基对照。
图27A和27B显示了巨型球菌属物种菌株A smEV(2e11)与阴性对照(载剂PBS)和阳性对照(抗PD-1)比较的第22天肿瘤体积汇总(图27A)和肿瘤体积曲线(图27B)。
图28A和28B显示了巨型球菌属物种菌株A smEV(以3个剂量(2e11、2e9和2e7))BID以及巨型球菌属物种smEV(2e11)QD与阴性对照(载剂PBS)和阳性对照(抗PD-1)比较的第23天肿瘤体积汇总(图28A)和肿瘤体积曲线(图28B)。
图29显示了d10肿瘤用来自鹑鸡肠球菌菌株A和B的pmEV每天给药一次，持续14天后的肿瘤体积。
图30显示了来自巨型球菌属物种菌株A的EV诱导PMA分化的U937细胞产生细胞因子。通过MSD ELISA测量细胞因子释放。TLR2(FSL)和TLR4(LPS)激动剂作为对照。空白表示培养基对照。
图31显示了来自巨型球菌属物种菌株B的EV诱导PMA分化的U937细胞产生细胞因子。通过MSD ELISA测量细胞因子释放。TLR2(FSL)和TLR4(LPS)激动剂作为对照。空白表示培养基对照。
图32显示了来自菲利克斯新月形单胞菌的EV诱导PMA分化的U937细胞产生细胞因子。通过MSD ELISA测量细胞因子释放。TLR2(FSL)和TLR4(LPS)激动剂作为对照。空白表示培养基对照。
图33显示了来自肠氨基酸球菌的EV诱导PMA分化的U937细胞产生细胞因子。通过MSD ELISA测量细胞因子释放。TLR2(FSL)和TLR4(LPS)激动剂作为对照。空白表示培养基对照。
图34显示了来自Propionospora属物种的EV诱导PMA分化的U937细胞产生细胞因子。通过MSD ELISA测量细胞因子释放。TLR2(FSL)和TLR4(LPS)激动剂作为对照。空白表示培养基对照。
具体实施方式
定义
“佐剂”或“辅助疗法”在广义上是指影响患者或受试者(例如人)中的免疫学或生理学反应的药剂。例如，佐剂可增加抗原随时间或在目的区域(如肿瘤)中的存在，帮助吸收抗原呈递细胞抗原，活化巨噬细胞及淋巴细胞并且支持细胞因子的产生。通过改变免疫应答，佐剂可允许使用较小剂量的免疫相互作用剂以增加特定剂量的免疫相互作用剂的有效性或安全性。例如，佐剂可预防T细胞耗竭且由此增加特定免疫相互作用剂的有效性或安全性。
“施用”广义上是指将组合物(例如，药物组合物)施用给受试者的途径。施用途径的实例包含口服施用、直肠施用、局部施用、吸入(经鼻)或注射。注射施用包含静脉内(IV)、肌内(IM)、肿瘤内(IT)及皮下(SC)施用。本文描述的药物组合物可以任何形式通过任何有效途径施用，包括(但不限于)瘤内、经口、非经肠、肠内、静脉内、腹膜内、局部、经皮(例如，使用任何标准贴剂)、皮内、经眼、经鼻(鼻内)、局部、非经口(诸如喷雾)、吸入、皮下、肌内、颊、舌下、(经)直肠、阴道、动脉内及鞘内、经黏膜(例如，舌下、经舌、(经)颊、(经)尿道、阴道(例如，经阴道及阴道周围)、植入、膀胱内、肺内、十二指肠内、胃内及支气管内。在优选的实施例中，通过以下形式施用本文所述的药物组合物：经口、经直肠、经肿瘤内、经局部、经膀胱内、通过注射至引流淋巴结中或毗邻引流淋巴结处、经静脉内、通过吸入或气溶胶或经皮下。在另一个优选实施例中，本文所述的药物组合物口服、瘤内或静脉内施用。
如本文中所使用，术语“抗体”可指完整抗体及其抗原结合片段二者。完整抗体是包含由二硫键相互连接的至少两条重(H)链及两条轻(L)链的糖蛋白。每条重链包含重链可变区(在本文中缩写为VH)及重链恒定区。每条轻链包含轻链可变区(在本文中缩写为VL)及轻链恒定区。VH及VL区可进一步细分成超变区(称为互补决定区(CDR))及更保守区(称为框架区(FR))，二者散布排列。每个VH及VL由三个CDR及四个FR构成，其自氨基-末端至羧基-末端按下列顺序排列：FR1、CDR1、FR2、CDR2、FR3、CDR3、FR4。重链及轻链的可变区含有与抗原相互作用的结合结构域。术语“抗体”包含(例如)单克隆抗体、多克隆抗体、嵌合抗体、人源化抗体、人抗体、多特异性抗体(例如双特异性抗体)、单链抗体及抗原结合抗体片段。
如本文中所使用，术语抗体的“抗原结合片段”及“抗原结合部分”是指抗体中保留结合抗原的能力的一个或多个片段。术语抗体的“抗原结合片段”内所涵盖结合片段的实例包含Fab、Fab'、F(ab')2、Fv、scFv、二硫化物连接的Fv、Fd、双抗体、单链抗体、
经分离CDRH3及其他保留完整抗体的至少一部分可变区的抗体片段。这些抗体片段可使用常规重组和/或酶促技术来获得且可以与完整抗体相同的方式针对抗原结合进行筛选。
“癌症”在广义上是指宿主自有细胞的不受控、异常生长，其会侵袭宿主中的环绕组织及潜在地远离异常细胞生长初始位点的组织。主要种类包含是上皮组织(例如皮肤、鳞状细胞)癌症的癌瘤；是结缔组织(例如骨、软骨、脂肪、肌肉、血管等)癌症的肉瘤；是血液形成组织(例如骨髓组织)癌症的白血病；是免疫细胞癌症的淋巴瘤及骨髓瘤；及包含脑及脊柱组织癌症的中枢神经系统癌症。“一种或多种癌症”和“一种或多种赘瘤”在本文中可互换使用。如本文中所使用，“癌症”是指所有类型的新或复发癌症或赘瘤或恶性肿瘤，包含白血病、上皮癌及肉瘤。癌症的具体实例是：上皮癌、肉瘤、骨髓瘤、白血病、淋巴瘤及混合型肿瘤。癌症的非限制性实例是以下新或复发癌症：脑癌、黑色素瘤、膀胱癌、乳腺癌、子宫颈癌、结肠癌、头颈癌、肾癌、肺癌、非小细胞肺癌、间皮瘤、卵巢癌、前列腺癌、肉瘤、胃癌、子宫癌及髓母细胞瘤。在一些实施例中，癌症包括实体瘤。在一些实施例中，癌症包括转移。
“碳水化合物”是指糖或糖聚合物。术语“糖”、“多糖”、“碳水化合物”及“寡糖”可互换使用。大部分碳水化合物是具有许多羟基的醛或酮，通常在分子的每一碳原子上具有一个羟基。碳水化合物通常具有分子式CnH2nOn。碳水化合物可为单糖、二糖、三糖、寡糖或多糖。最基本的碳水化合物是单糖，例如葡萄糖、半乳糖、甘露糖、核糖、阿拉伯糖、木糖及果糖。二糖是两个接合的单糖。示例性二糖包含蔗糖、麦芽糖、纤维二糖及乳糖。通常，寡糖包含3至6个单糖单元(例如棉子糖、水苏糖)，且多糖包含6个或更多个单糖单元。示例性多糖包含淀粉、糖原及纤维素。碳水化合物可含有经修饰糖单元，例如2’-脱氧核糖，其中去除羟基，2’-氟核糖，其中羟基经氟代替；或N-乙酰基葡萄糖胺，其为葡萄糖的含氮形式(例如2’-氟核糖、脱氧核糖及己糖)。碳水化合物可以许多不同形式存在，例如构象异构体、环状形式、非环状形式、立体异构体、互变异构体、端基差向异构体及异构体。
“细胞增强”广泛地指细胞的流入或细胞在环境中的扩增，这些细胞在施用组合物之前大体上不存在于该环境中且不存在于所述组合物本身中。增强环境的细胞包括免疫细胞、基质细胞、细菌及真菌细胞。特别受关注的环境是其中癌细胞驻留或定位的微环境。在一些实例中，所述微环境是肿瘤微环境或肿瘤引流淋巴结。在其他实例中，所述微环境是癌前组织位点或组合物的局部施用位点或其中所述组合物在远程施用后将积聚的位点。
“进化枝”指系统发育树的OTU或成员，它们是系统发育树中的统计有效节点的下游。进化枝包含系统发育树中的一组末端叶，其是不同的单系进化单元且在某种程度上共享序列相似性。
来自两个或更多个微生物菌株的mEV(例如smEV)的“组合”包括从其获得mEV(例如smEV)的微生物在同一材料或产品中或在物理相连的产品中物理共存，以及来自两个菌株的mEV(例如smEV)在时间上共同施用或共同定位。
“菌群失调”是指肠道或其它身体区域的微生物群或微生物组的状态，包括，例如，黏膜或皮肤表面(或任何其它微生物组生态位)，在该状态下宿主肠道微生物组生态网络“微生物组”的正常的多样性和/或功能被破坏。菌群失调可能导致疾病状态，或者仅在某些条件下或仅长期存在时可能是不健康的。菌群失调可能是由于多种因素引起的，包括环境因素、传染原、宿主基因型、宿主饮食和/或压力。菌群失调可能导致：一个或多个细菌类型(例如，厌氧菌)、物种和/或菌株的普遍度发生变化(例如，增加或减少)，宿主微生物组群体组成的多样性发生变化(例如，增加或减少)；导致一个或多个有益效应减少或丧失的一个或多个共生生物群体的变化(例如，增加或减少)；一个或多个病原体(例如，病原细菌)群体的过度生长；和/或仅在某些情况下引起疾病的共生生物的存在、和/或过度生长。
术语“降低”或“消耗”意指变化，从而取决于治疗后状态与治疗前状态相比的差异为至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、1/100、1/1000、1/10,000、1/100,000、1/1,000,000或不可检测。可能降低的特性包括免疫细胞、细菌细胞、基质细胞、髓样来源的抑制细胞、成纤维细胞、代谢物的数量；细胞因子的水平；或其他物理参数(例如耳厚度(例如，在DTH动物模型中)或肿瘤的大小(例如，在动物肿瘤模型中))。
术语“生态聚生体(ecological consortium)”是交换代谢物且彼此正性共调控的一组细菌，这与经由活化互补宿主通路来诱导宿主协同作用以改进功效的两种细菌形成对比。
如本文中所使用，“工程改造的细菌”是通过人为活动已在遗传上自天然状态改变的任何细菌及任何这类细菌的继代。工程改造的细菌包括(例如)靶向遗传修饰的产物、随机诱变筛选的产物及定向演化的产物。
术语“表位”意指可特异性结合至抗体或T细胞受体的蛋白质决定子。表位通常由如氨基酸或糖侧链等分子的化学活性表面分组组成。某些表位可通过抗体能够结合的氨基酸的特定序列来定义。
术语“基因”在广义上用于指与生物功能有关的任一核酸。术语“基因”适用于特定基因组序列以及由该基因组序列编码的cDNA或mRNA。
两种核酸分子的核酸序列之间“同一性”可使用已知计算机算法(例如“FASTA”程序)使用(例如)如Pearson等人(1988)Proc.Natl.Acad.Sci.USA[美国国家科学院院刊]85:2444中的预设参数测定为同一性百分比(其他程序包含GCG程序包(Devereux,J.等人，Nucleic Acids Research[核酸研究]12(I):387(1984))、BLASTP、BLASTN、FASTA Atschul,S.F.等人,J Molec Biol[分子生物学杂志]215:403(1990)；Guide to Huge Computers[巨型计算机指南],Mrtin J.Bishop编辑,Academic Press[学术出版社],San Diego[圣地亚哥],1994及Carillo等人(1988)SIAM J Applied Math[工业和应用数学学会应用数学杂志]48:1073)。例如，可使用国家生物技术信息中心数据库(National Center forBiotechnology Information database)的BLAST功能来测定同一性。其他可商业或公开获得的程序包含DNAStar“MegAlign”程序(威斯康星州麦迪逊市(Madison,Wis.))及威斯康星大学遗传学计算机集团(University of Wisconsin Genetics Computer Group)(UWG)“Gap”程序(威斯康星州麦迪逊市(Madison,Wis.))。
如本文中所使用，术语“免疫障碍”是指由免疫系统的活动引起的任何疾病、障碍或疾病症状，包括自身免疫性疾病、炎性疾病及过敏。免疫障碍包括(但不限于)自身免疫性疾病(例如，银屑病、特应性皮炎、狼疮、硬皮病、溶血性贫血、血管炎、一型糖尿病、格雷夫病(Grave’s disease)、类风湿性关节炎、多发性硬化、古德帕斯雷综合征(Goodpasture’ssyndrome)、恶性贫血和/或肌病)、炎性疾病(例如，寻常型痤疮、哮喘、乳糜泻、慢性前列腺炎、肾小球性肾炎、炎性肠病、盆腔炎、再灌注损伤、类风湿性关节炎、肉状瘤病、移植排斥、血管炎和/或间质性膀胱炎)，和/或过敏(例如，食物过敏、药物过敏和/或环境过敏)。
“免疫疗法”是使用受试者的免疫系统以治疗疾病(例如，免疫疾病、炎性疾病、代谢性疾病、癌症)的治疗且包括(例如)检查点抑制剂、癌症疫苗、细胞因子、细胞疗法、CAR-T细胞及树突细胞疗法。
术语“增加”意指变化，从而取决于治疗后状态大于治疗前状态至少10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、2倍、4倍、10倍、100倍、10^3倍、10^4倍、10^5倍、10^6倍和/或10^7倍的差别。可能增加的特性包括免疫细胞、细菌细胞、基质细胞、髓样来源的抑制细胞、成纤维细胞、代谢物的数量；细胞因子的水平；或其他物理参数(例如耳厚度(例如，在DTH动物模型中)或肿瘤的大小(例如，在动物肿瘤模型中))。
“先天免疫激动剂”或“免疫佐剂”是特异性靶向先天免疫受体(包括Toll样受体(TLR)、NOD受体、RLR、C型凝集素受体、STING-cGAS通路组分、发炎体复合物)的小分子、蛋白质或其他药剂。例如，LPS是细菌源的或合成的TLR-4激动剂且可使用铝作为免疫刺激佐剂。免疫佐剂是特定种类的较宽泛佐剂或辅助疗法。STING激动剂的实例包括(但不限于)2'3'-cGAMP、3'3'-cGAMP、c-di-AMP、c-di-GMP、2'2'-cGAMP及2'3'-cGAM(PS)2(Rp/Sp)(2'3'-cGAMP的双硫代磷酸酯类似物的Rp、Sp异构物)。TLR激动剂的实例包括(但不限于)TLRl、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLRlO及TLRI l。NOD激动剂的实例包括(但不限于)：N-乙酰基胞壁酰基-L-丙胺酰基-D-异谷氨酰胺(胞壁酰二肽(MDP))、γ-D-谷氨酰基-内消旋-二氨基庚二酸(iE-DAP)及去胞壁酰肽(desmuramylpeptide；DMP)。
“内转录间隔区”或“ITS”是位于通常用于识别真核物种(特别地，真菌)的共同前体转录本上的结构核糖体RNA(rRNA)之间的一段非功能性RNA。形成核糖体的核的真菌的rRNA经转录为信号基因且由8S、5.8S及28S区域及分别在8S与5.8S之间及5.8S与28S区域之间的ITS4及5组成。如先前描述，在18S与5.8S之间及5.8S与28S区域之间的这类两个双译基因嵌段(intercistronic segment)通过剪接移除且出于条形码的目的在物种之间含有显著变化(Schoch等人，Nuclear ribosomal internal transcribed spacer(ITS)region asa universal DNA barcode marker for Fungi.[核糖体内转录间隔区(ITS)是真菌的通用DNA条形码标记]PNAS[美国国家科学院院刊]109:6241-6246.2012)。18S rDNA传统上用于系统发育重建，然而ITS可发挥此功能，因为其通常是高度保守的，但含有高变区，这些高变区具有足够的核苷酸多样性来区分大多数真菌的属及物种。
术语“分离的”或“富集的”涵盖具有以下特征的微生物、mEV(例如smEV)或其他实体或物质：(1)与在最初产生(不论在自然界中或在实验环境中)时与其缔合的至少一些组分分离，和/或(2)人工产生、制备、纯化和/或制造。分离的微生物或mEV可与至少约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或更多的其最初关联的其他组分分离。在一些实施例中，分离的微生物或mEV是大于约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或大于约99％纯的，例如基本上不含其他组分。术语“纯化(purify)”、“进行纯化(purifying)”及“纯化的(purified)”是指已与在最初产生或生成(例如不论在自然界中或在实验环境中)时或在其初始产生之后的任一时间期间与其缔合的至少一些组分分离的微生物或mEV或其他材料。如果在产生时或在产生之后(例如)自含有微生物或微生物群体或mEV的材料或环境分离，则该微生物或微生物群体或mEV可视为纯化的，且纯化的微生物或微生物群体或mEV群体可含有最高约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或高于约90％的其他材料且仍视为“分离的”。在一些实施例中，经纯化微生物或mEV或微生物群体是大于约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或大于约99％纯的。在本文所提供微生物组合物的情况下，存在于所述组合物中的一种或多种微生物类型可与独立于一种或多种产生和/或存在于含有该微生物类型的材料或环境中的其他微生物来纯化。微生物组合物及其微生物组分(例如或mEV)通常纯化自残余生境产物。
如本文中所使用，“脂质”包括脂肪、油、三酸甘油酯、胆固醇、磷脂质、任何形式的脂肪酸(包括游离脂肪酸)。脂肪、油及脂肪酸可为饱和、不饱和(顺式或反式)或部分不饱和(顺式或反式)。
术语“LPS突变体或脂多糖突变体”广泛地指包含LPS丧失的选定细菌。LPS丧失可能是由于与脂质A生物合成相关的基因如lpxA、lpxC和lpxD的突变或破坏所致。包含LPS突变体的细菌可对氨基糖苷类和多粘菌素(多粘菌素B和粘菌素)是抗性的。
如本文中所使用的“代谢物”是指在任何细胞或微生物代谢反应中用作底物或作为产物化合物、组合物、分子、离子、辅助因子、催化剂或营养素产生自任何细胞或微生物代谢反应的任何及所有分子化合物、组合物、分子、离子、辅助因子、催化剂或营养素。
“微生物”是指表征为古生物、寄生虫、细菌、真菌、微观藻类、原生动物及与该生物体相关的发育阶段或生命周期阶段(例如，植物、孢子(包括孢子形成、休眠及萌发)、潜伏、生物膜)的任何天然或经改造的生物体。肠道微生物的实例包括：葛氏放线菌(Actinomycesgraevenitzii)、龋齿放线菌(Actinomyces odontolyticus)、嗜黏蛋白阿克曼氏菌(Akkermansia muciniphila)、粪拟杆菌(Bacteroides caccae)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、腐败拟杆菌(Bacteroides putredinis)、多形拟杆菌(Bacteroidesthetaiotaomicron)、普通拟杆菌(Bacteroides vultagus)、青春双歧杆菌(Bifidobacterium adolescentis)、两歧双歧杆菌(Bifidobacterium bifidum)、对沃氏嗜胆菌(Bilophila wadsworthia)、布劳特氏菌属(Blautia)、丁酸弧菌属(Butyrivibrio)、纤细弯曲杆菌(Campylobacter gracilis)、梭菌群III(Clostridia cluster III)、梭菌群IV(Clostridia cluster IV)、梭菌群IX(Clostridia cluster IX)(氨基酸球菌科群(Acidaminococcaceae group))、梭菌群XI(Clostridia cluster XI)、梭菌群XIII(Clostridia cluster XIII)(消化链球菌群(Peptostreptococcus group))、梭菌群XIV(Clostridia cluster XIV)、梭菌群XV(Clostridia cluster XV)、产气柯林斯菌(Collinsella aerofaciens)、粪球菌属(Coprococcus)、桑氏棒状杆菌(Corynebacteriumsunsvallense)、猪脱硫单胞菌(Desulfomonas pigra)、产甲酸多尔氏菌(Doreaformicigenerans)、长链多尔氏菌(Dorea longicatena)、大肠杆菌(Escherichia coli)、庞大真杆菌(Eubacterium hadrum)、直肠真杆菌(Eubacterium rectale)、普拉梭菌(Faecalibacteria prausnitzii)、孪生球菌属(Gemella)、乳球菌属(Lactococcus)、兰氏螺菌属(Lanchnospira)、柔膜细菌群XVI(Mollicutes cluster XVI)、柔膜细菌群XVIII(Mollicutes cluster XVIII)、普雷沃菌属(Prevotella)、黏滑罗氏菌(Rothiamucilaginosa)、伶俐瘤胃球菌(Ruminococcus callidus)、活泼瘤胃球菌(Ruminococcusgnavus)、扭链瘤胃球菌(Ruminococcus torques)及链球菌属(Streptococcus)。
“微生物胞外囊泡”(mEV)可从微生物如细菌、古生菌、真菌、微藻、原生动物和寄生虫获得。在一些实施例中，mEV从细菌获得。mEV包括分泌型微生物胞外囊泡(smEV)和经加工的微生物胞外囊泡(pmEV)。“分泌型微生物胞外囊泡”(smEV)是来源于微生物的自然产生的囊泡。smEV由微生物脂质和/或微生物蛋白质和/或微生物核酸和/或微生物碳水化合物部分构成，并从培养上清液中分离。这些囊泡的自然产生可以通过操纵细菌细胞正在培养的环境(例如，通过培养基或温度改变)来人为地增强(例如，增加)或减少。此外，smEV组合物可以被修饰以减少，增加，添加或去除微生物成分或外来物质，以改变功效、免疫刺激、稳定性、免疫刺激能力、稳定性、器官靶向性(例如，淋巴结)、吸收(例如，胃肠道)和/或产率(例如，由此改变功效)。如本文所用，术语“纯化的smEV组合物”或“smEV组合物”是指smEV的制剂，其已经从源材料中发现的至少一种相关联物质(例如，从至少一种其他微生物组分分离)或用于制备所述制剂的任何方法中与smEV相关联的任何材料分离。也可指针对特定组分已显著富集的组合物。“经加工的微生物胞外囊泡”(pmEV)是从人工裂解的微生物(例如，细菌)纯化的微生物膜组分(例如，已与其他胞内微生物细胞组分分离的微生物膜组分)的非天然存在的集合，并且其可包含根据纯化方法而具有变化的或选定的尺寸范围的颗粒。通过化学破坏(例如，通过溶菌酶和/或溶葡萄球菌素)和/或物理破坏(例如，通过机械力)微生物细胞并通过离心和/或超速离心或其他方法将微生物膜组分与胞内组分分离来获得pmEV池。所得pmEV混合物含有富集的微生物膜及其组分(例如，外周缔合的或完整的膜蛋白、脂质、聚糖、多糖、碳水化合物、其他聚合物)，使得相对于完整微生物，微生物膜组分的浓度增加，并且胞内内容物的浓度降低(例如，稀释)。对于革兰氏阳性细菌，pmEV可以包括细胞膜或细胞质膜。对于革兰氏阴性细菌，pmEV可以包括内膜和外膜。革兰氏阴性菌可能属于阴性菌类。pmEV可以被修饰以增加纯度，调节组合物中颗粒的尺寸，和/或被修饰以减少、增加、添加或去除微生物组分或外来物质，以改变功效、免疫刺激、稳定性、免疫刺激能力、稳定性、器官靶向性(例如淋巴结)、吸收(例如胃肠道)和/或产率(例如由此改变功效)。pmEV可以通过添加、去除、富集或稀释特定组分(包括来自相同或其他微生物的细胞内组分)被修饰。如本文所用，术语“纯化的pmEV组合物”或“pmEV组合物”是指pmEV的制剂，其已经从源材料中发现的至少一种相关联物质(例如，从至少一种其他微生物组分分离)或用于制备所述制剂的任何方法中与pmEV相关联的任何材料分离。也可指针对特定组分已显著富集的组合物。
“微生物组”广泛地指栖居于受试者或患者的身体部位上或中的微生物。微生物组中的微生物可包括细菌、病毒、真核微生物和/或病毒。微生物组中的个别微生物可以是代谢活性、休眠、潜伏或作为孢子存在，可以浮游形式存在或存在于生物膜中，或可以可持续或短暂的方式存在于该微生物组中。该微生物组可以是共生或健康状态微生物组或疾病状态微生物组。该微生物组对受试者或患者而言可以是天然的，或该微生物组的组分可因健康状态(例如，癌前状态或癌状态)或处理条件(例如，抗生素治疗、暴露于不同微生物)的变化而经调整、引入或消耗。在一些方面中，该微生物组出现于黏膜表面。在一些方面中，该微生物组是肠道微生物组。在一些方面中，该微生物组是肿瘤微生物组。
组织或样品的“微生物组谱(microbiome profile)”或“微生物组特征(microbiome signature)”是指微生物组的细菌组成的至少部分表征。在一些实施例中，微生物组谱指示是否至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多个细菌菌株存在于微生物组中或不存在于微生物组中。在一些实施例中，微生物组谱指示是否至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50、55、60、65、70、75、80、85、90、95、100或更多个癌症相关细菌菌株存在于样品中。在一些实施例中，微生物组谱指示样品中检测的各细菌菌株的相对量或绝对量。在一些实施例中，微生物组谱是癌症相关微生物组谱。癌症相关微生物组谱是以比一般群体更大的频率出现于患有癌症的受试者中的微生物组谱。在一些实施例中，相较于正常存在于取自未患癌症的个体的在其他方面当量的组织或样品的微生物组中的细菌，所述癌症相关微生物组谱包含更大数量或量的癌症相关细菌。
关于细菌的“经修饰的”广泛地指自野生型形式已经变化的细菌。细菌修饰可以产生自工程菌。细菌修饰的实例包括遗传修饰、基因表达修饰、表型修饰、配制修饰、化学修饰及剂量或浓度。经改善的性质的实例描述于整个说明书中且包括(例如)减毒、营养缺陷、归巢或抗原性。表型修饰可包括(以实例说明的)细菌于修饰细菌的表型的培养基中生长使得其增加或降低毒力。
如本文中所使用的“肿瘤生物群系(oncobiome)”包含致瘤和/或癌症相关微生物区，其中该微生物区包含病毒、细菌、真菌、原生生物、寄生虫或其他微生物中的一种或多种。
“肿瘤营养性(Oncotrophic)”或“嗜肿瘤(oncophilic)”微生物及细菌是与癌症微环境高度相关联的微生物或存在于癌症微环境中的微生物。它们可被优先选择用于该环境中，优先在癌症微环境中生长或适应该环境。
“运算分类单元”及“OTU”是指系统发生树中的末端叶且通过核酸序列(例如整个基因组或特定基因序列及所有与此核酸序列在物种层面共享序列同一性的序列)来定义。在一些实施例中，特定基因序列可为16S序列或16S序列的一部分。在其他实施例中，对两种实体的整个基因组进行测序并进行比较。在另一个实施例中，可以基因方式比较所选区域(例如多基因座序列标签(MLST)、特定基因或基因集)。对于16S而言，整个16S或一些16S可变区中共有≥97％平均核苷酸同一性的OTU可视为相同OTU。参见，例如Claesson MJ,WangQ,O’Sullivan O,Greene-Diniz R,Cole JR,Ross RP,和O’Toole PW.2010.Comparison oftwo next-generation sequencing technologies for resolving highly complexmicrobiota composition using tandem variable 16S rRNA gene regions[使用串联可变16S rRNA基因区解析高度复杂的微生物群组成的两种下一代测序技术的比较].NucleicAcids Res[核酸研究]38:e200.Konstantinidis KT,Ramette A及Tiedje JM.2006.Thebacterial species definition in the genomic era[基因组时代的细菌种类定义].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci[伦敦皇家学会B辑：生物科学哲学学报]361:1929-1940。对于完整基因组、MLST、特定基因(除16S外)或基因集而言，共有≥95％平均核苷酸同一性的OTU可视为相同OTU。例如参见Achtman M及Wagner M.2008.Microbialdiversity and the genetic nature of microbial species[微生物多样性和微生物物种的遗传性质].Nat.Rev.Microbiol.[微生物自然评论]6:431-440.Konstantinidis KT,Ramette A及Tiedje JM.2006.The bacterial species definition in the genomic era[基因组时代的细菌种类定义].Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci[伦敦皇家学会B辑：生物科学哲学学报]361:1929-1940。通常通过比较生物体之间的序列来定义OTU。通常，具有小于95％序列同一性的序列并不视为形成相同OTU的一部分。还可通过核苷酸标志或基因、尤其高度保守基因(例如“管家”基因)或其组合的任一组合来表征OTU。本文提供可分配(例如)属、物种及系统发育进化枝的运算分类单元(OTU)。
如本文中所使用，如果基因在至少一些条件下在工程改造的细菌中的表达程度高于相同物种的野生型细菌在相同条件下的表达程度，则该基因在细菌中“过度表达”。类似地，如果基因在至少一些条件下在工程改造的细菌中的表达程度低于相同物种的野生型细菌在相同条件下的表达程度，则该基因在细菌中“表达不足”。
术语“多核苷酸”及“核酸”可互换使用。它们是指任何长度的核苷酸的聚合形式(脱氧核糖核苷酸或核糖核苷酸)或其类似物。多核苷酸可具有任何三维结构，且可实施任何功能。多核苷酸的非限制性实例如下：基因或基因片段的编码或非编码区域、定义自连锁分析的基因座(loci)(基因座(locus))、外显子、内含子、信使RNA(mRNA)、微小RNA(miRNA)、沉默RNA(siRNA)、转移RNA、核糖体RNA、核糖酶、cDNA、重组多核苷酸、分支多核苷酸、质粒、载体、任何序列的经分离的DNA、任何序列的经分离的RNA、核酸探针及引子。多核苷酸可包括经修饰核苷酸，例如甲基化核苷酸及核苷酸类似物。如果存在，则可在组装聚合物之前或之后赋予对核苷酸结构的修饰。多核苷酸可通过(例如)与标记组分缀合而经进一步修饰。在本文提供的所有核酸序列中，U核苷酸可与T核苷酸互换。
如本文中所使用，物质基本上不含其他组分时是“纯的”。术语“纯化(purify)”或“进行纯化(purifying)”及“纯化的(purified)”是指mEV(例如smEV)制剂或其他材料已与最初产生或形成(例如，无论在自然中或在实验环境中)时或在初始产生后的任何时间期间与的相关联的至少一些组分分离。若如果mEV(例如smEV)制剂或组合物在产生时或产生后与(诸如)一种或多种其他细菌组分分离，则所述mEV(例如smEV)制剂或组合物可被视为纯化的，并且纯化的微生物或微生物群体可含有其他材料多达约10％、约20％、约30％、约40％、约50％、约60％、约70％、约80％、约90％或超过约90％且仍被视为“纯化的”。在一些实施例中，纯化的mEV(例如smEV)超过约80％、约85％、约90％、约91％、约92％、约93％、约94％、约95％、约96％、约97％、约98％、约99％或超过约99％纯。mEV(例如smEV)组合物(或制剂)例如从残余生境产物纯化。
如本文中所使用，术语“纯化的mEV组合物”或“mEV组合物”是指如下的制剂：其包括已与源材料或在用以产生该制剂的任何方法中与mEV(例如smEV)相关联的任何材料中发现的至少一种相关联物质分离(例如，与至少一种其他细菌组分分离)的mEV(例如smEV)。它还指已经显著富集或浓缩的组合物。在一些实施例中，mEV(例如smEV)被浓缩2倍、3倍、4倍、5倍、10倍、100倍、1000倍、10,000倍或超过10,000倍。
“残余生境产物”是指自受试者内或受试者上的微生物群生境衍生的材料。例如，微生物的发酵培养物可以含有污染物，例如其他微生物菌株或形式(例如细菌、病毒、支原体和/或真菌)。例如，微生物生存于胃肠道的粪便中、皮肤本身上、唾液中、呼吸道的黏液中或泌尿生殖道的分泌物中(即，与微生物群落相关联的生物物质)。大体上不含残余生境产物意指该微生物组合物不再含有与培养物或人或动物受试者上或人或动物受试者中的微生物环境相关联的生物物质且是100％不含、99％不含、98％不含、97％不含、96％不含或95％不含与该微生物群落相关联的任何污染生物物质。残余生境产物可包括非生物材料(包括未经消化的食物)或其可包括非所需的微生物。大体上不含残余生境产物亦可意指该微生物组合物不含有来自培养物污染物或人或动物的可检测细胞且意指仅微生物细胞是可检测的。在一项实施例中，大体上不含残余生境产物亦可意指该微生物组合物不含有可检测的病毒(包括细菌、病毒(例如，噬菌体))、真菌、支原体污染物。在另一个实施例中，这意味着与微生物细胞相比，微生物组合物中少于1x10-2％、1x10-3％、1x10-4％、1x10-5％、1x10-6％、1x10-7％、1x10-8％的活细胞是人或动物。达到此纯度的方法有很多，这些方法中无任何一者是限制性的。因此，污染物可经由通过在固体培养基上对单菌落进行多个画线步骤，直至来自系列性单菌落的复制(诸如但不限于两个)画线已显示仅单一菌落形态来分离所需成分而减少。可替代地，污染物的减少可通过多轮连续稀释至单一所需细胞(例如，10-8或10-9的稀释)，诸如通过多个10倍连续稀释完成。此可通过显示多个经分离的菌落具有相似细胞形状及革兰氏染色行为进一步证实。用于证实足够的纯度的其他方法包括遗传分析(例如，PCR、DNA测序)、血清学及抗原分析、酶及代谢分析及使用仪器的方法，诸如使用自污染物区分所需成分的试剂的流式细胞术。
如本文中所使用，“特异性结合”是指抗体能够结合至预定抗原或多肽能够结合至其预定结合配偶体。通常，抗体或多肽以对应于约10-7M或更小KD的亲和力特异性结合至其预定抗原或结合配偶体，且以相对于结合至非特异性及不相关抗原/结合配偶体(例如BSA、酪蛋白)小至少10倍、小至少100倍或小至少1000倍的其亲和力的亲和力(如通过KD所表示)结合至预定抗原/结合配偶体。可替代地，特异性结合更广泛地适用于二组分系统，其中一种组分是蛋白质、脂质或碳水化合物或其组合且与是蛋白质、脂质、碳水化合物或其组合的第二组分以特定方式接合。
“菌株”是指具有基因印记的细菌物种的成员，从而其可与相同细菌物种的密切相关成员区分开来。基因特征可为不存在至少一种基因的全部或一部分、不存在至少一个调控区(例如启动子、终止子、核糖开关、核糖体结合位点)的全部或一部分、不存在(“消除”)至少一种天然质粒、存在至少一种重组基因、存在至少一种突变基因、存在至少一种外来基因(衍生自另一物种的基因)、存在至少一种突变调控区(例如启动子、终止子、核糖开关、核糖体结合位点)、存在至少一种非天然质粒、存在至少一种抗生素抗性盒或其组合。可通过PCR扩增且任选地随后进行一个或多个目的基因组区域或全基因组的DNA测序来鉴别不同菌株之间的基因特征。如果一种菌株(与相同物种的另一种菌株相比)已获得或失去抗生素抗性或获得或失去生物合成能力(例如营养缺陷型菌株)，则可通过选择或反选择分别使用抗生素或营养物/代谢物来区分菌株。
术语“受试者”或“患者”是指任何哺乳动物。描述为“有需要”的受试者或患者是指需要治疗(或预防)疾病的人。哺乳动物(即哺乳类动物)包括人、实验室动物(例如灵长类动物、大鼠、小鼠)、家畜(例如牛、绵羊、山羊、猪)及家庭宠物(例如狗、猫、啮齿类动物)。受试者可以是人。受试者可为非人哺乳动物，包括但不限于：狗、猫、牛、马、猪、驴、山羊、骆驼、小鼠、大鼠、天竺鼠、绵羊、骆马、猴、大猩猩或黑猩猩。受试者可为健康的，或可患有任一发展阶段的癌症，其中任一阶段由癌症相关或致病病原体引起或伺机性地支持该病原体，或受试者可处于发生癌症或向其他受试者传播癌症相关或癌症致病病原体的风险中。在一些实施例中，受试者患有肺癌、膀胱癌、前列腺癌、浆细胞瘤、结直肠癌、直肠癌、默克尔细胞癌、唾液腺癌、卵巢癌和/或黑色素瘤。受试者可以具有肿瘤。受试者可以具有展示增强的大型胞饮作用的肿瘤，其中此过程的潜在基因组学包含Ras活化。在其他实施例中，受试者患有另一种癌症。在一些实施例中，受试者已经接受癌症疗法。
如本文中所使用，术语“治疗”受试者疾病或“治疗”患有或怀疑患有疾病的受试者是指对受试者施用医药治疗(例如施用一种或多种药剂)，从而降低至少一种疾病症状或预防其恶化。因此，在一个实施例中，“治疗”尤其是指延迟进展、促进缓解、诱导缓解、增大缓解、加速恢复、增加功效或降低替代治疗的抗性，或其组合。如本文所用，术语“预防”受试者中的疾病是指对受试者施用药物治疗，例如，施用一种或多种药剂，使得疾病的至少一个症状的发作被延迟或预防。
细菌
在某些方面，本文提供了包含从细菌获得的mEV(例如smEV)的药物组合物。
在一些实施例中，对获得mEV(如smEV)的细菌进行修饰以降低毒性或其他不利影响；提高mEV(如smEV)的递送(例如口服递送)(例如，通过改良耐酸性、黏液黏着性和/或渗透性和/或对胆汁酸、消化酶的抗性、对抗微生物肽的抗性和/或抗体中和)；靶向所需细胞类型(例如，M细胞、杯状细胞、肠上皮细胞、树突细胞、巨噬细胞)；增强mEV(如smEV)的免疫调节和/或治疗效果(例如单独或与另一治疗剂组合)；和/或通过mEV(如smEV)(例如通过修饰地产生多糖、纤毛、伞毛、黏附素)增强免疫活化或抑制。在一些实施例中，本文描述的工程改造的细菌被修饰以改善mEV(例如smEV)制造(例如，更高的耐氧性、稳定性、改善的冻融耐受性、较短的产生时间)。例如，在一些实施例中，本文描述的工程改造的细菌包括具有一种或多种遗传改变的细菌，此改变包含于细菌染色体或内源性质粒和/或一或多个外源性质粒上的一或多个核苷酸的插入、删除、易位或取代，或其任何组合，其中该遗传改变可导致一或多个基因的过表达和/或低表达。工程改造的细菌可使用本领域中已知的任何技术产生，包括(但不限于)定点诱变、转座子诱变、敲除、敲入、聚合酶链反应诱变、化学诱变、紫外线诱变、转形(化学或通过电穿孔)、噬菌体转导、定向演化或其任何组合。
可用作本文描述的mEV(例如smEV)来源的细菌物种和/或菌株的实例在表1、表2和/或表3和整个说明书的其他地方提供。在一些实施例中，细菌菌株是具有与表1、表2和/或表3中列举的菌株具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％序列同一性的基因组的细菌菌株。在一些实施例中，mEV来自肿瘤营养性细菌。在一些实施例中，mEV来自免疫刺激性细菌。在一些实施例中，mEV来自免疫抑制性细菌。在一些实施例中，mEV来自免疫调节性细菌。在某些实施例中，mEV产生自本文提供的细菌菌株的组合。在一些实施例中，所述组合是至少2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、20、25、30、35、40、45或50个细菌菌株的组合。在一些实施例中，所述组合包括来自以下的mEV：表1、表2和/或表3中列举的细菌菌株和/或具有与表1、表2和/或表3中列举的菌株具有至少80％、85％、90％、91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％、99％、99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％序列同一性的基因组的细菌菌株。
在一些实施例中，mEV从革兰氏阴性细菌获得。
在一些实施例中，革兰氏阴性细菌属于Negativicutes纲。Negativicutes代表微生物的独特纲，因为它们是厚壁菌门中唯一的双膜(diderm)成员。这些厌氧生物可以在环境中发现，并且是人口腔和胃肠道的正常共生体。由于这些生物体具有外膜，因此对该纲的smEV产率进行了研究。发现在以每个细胞为基础，这些微生物产生大量的囊泡(10-150EV/细胞)。来自这些生物的smEV在体外测定中具有广泛的刺激性和高效力。对其在几种肿瘤学和炎症体内模型中治疗性应用的研究显示了其治疗性潜力。Negativicutes纲包括以下科：韦荣氏球菌科，月形单孢菌科，氨基酸球菌科和Sporomusaceae。Negativicutes包括巨型球菌属、月形单胞菌属、Propionospora属和氨基酸球菌属。示例性Negativicutes物种包括但不限于巨型球菌属物种、菲利克斯新月形单胞菌、肠氨基酸球菌、和Propionospora属物种。
在一些实施例中，mEV从革兰氏阳性细菌获得。
在一些实施例中，mEV从需氧细菌获得。
在一些实施例中，mEV从厌氧细菌获得。
在一些实施例中，mEV从嗜酸细菌获得。
在一些实施例中，mEV从嗜碱细菌获得。
在一些实施例中，mEV从嗜中性细菌获得。
在一些实施例中，mEV从难养细菌获得。
在一些实施例中，mEV从非难养细菌获得。
在一些实施例中，从其获得mEV的细菌被冻干。
在一些实施例中，从其获得mEV的细菌被γ照射(例如，在17.5或25kGy下)。
在一些实施例中，从其获得mEV的细菌被UV照射。
在一些实施例中，从其获得mEV的细菌被热灭活(例如，在50℃下两小时或在90℃下两小时)。
在一些实施例中，从其获得mEV的细菌被酸处理。
在一些实施例中，从其获得mEV的细菌被喷氧(例如，在0.1vm下持续两小时)。
在一些实施例中，冻干mEV。
在一些实施例中，mEV被γ照射(例如，在17.5或25kGy下)。
在一些实施例中，mEV被UV照射。
在一些实施例中，mEV被热灭活(例如，在50℃下两小时或在90℃下两小时)。
在一些实施例中，mEV被酸处理。
在一些实施例中，mEV被喷氧(例如，以0.1vvm持续两小时)。
生长阶段会影响细菌和/或细菌产生的smEV的数量或性质。例如，在本文提供的smEV制备方法中，可以例如在对数生长期开始时、在对数生长期的中间时、和/或一旦达到稳定生长期时从培养物中分离smEV。
表1：示例性细菌菌株
表2：示例性嗜肿瘤细菌
在某些实施例中，本文描述的mEV(例如smEV)从专性厌氧细菌获得。专性厌氧细菌的实例包括革兰氏阴性杆菌(包括拟杆菌、普雷沃菌、卟啉单胞菌、梭杆菌、嗜胆菌及萨特氏菌属物种的属)、革兰氏阳性球菌(主要为消化链球菌属)、革兰氏阳性孢子形成菌(梭菌属)、非孢子形成杆菌(放线菌、丙酸杆菌、真杆菌、乳杆菌及双歧杆菌属)及革兰氏阴性球菌(主要为韦荣氏球菌属)。在一些实施例中，这些专性厌氧细菌是选自由以下组成的组的属的细菌：阿加萨杆菌属、奇异菌属(Atopobium)、布劳特氏菌属(Blautia)、伯克霍尔德菌属(Burkholderia)、迪尔莫菌属(Dielma)、长链菌属(Longicatena)、副梭菌属(Paraclostridium)、苏黎世杆菌属(Turicibacter)及泰泽菌属(Tyzzerella)。
在一些实施例中，本文描述的mEV(例如smEV)获得自选自由以下组成的组的属的细菌：埃希氏杆菌属、克雷白氏菌属、乳杆菌属、志贺氏菌属及葡萄球菌属。
在一些实施例中，本文描述的mEV(例如smEV)获得自选自由以下组成的组的物种：马赛布劳特氏菌(Blautia massiliensis)、解苯副梭菌(Paraclostridiumbenzoelyticum)、苛求迪尔莫菌(Dielma fastidiosa)、Longicatena caecimuris、乳酸乳球菌乳脂亚种(Lactococcus lactis cremoris)、纳西利斯泰泽菌(Tyzerella nexilis)、Hungatella effluvia、类肺炎克雷白氏菌拟肺炎亚种(Klebsiella quasipneumoniaesubsp.Similipneumoniae)、催产克雷白氏菌(Klebsiella oxytoca)、和当别町韦荣氏球菌(Veillonella tobetsuensis)。
在一些实施例中，本文描述的mEV(例如smEV)获得自普雷沃菌属细菌，所述普雷沃菌属细菌选自由以下组成的组：阿尔伯普雷沃菌、羊水普雷沃菌、卑尔根普雷沃菌、二路普雷沃菌、短普雷沃菌、布氏普雷沃菌、颊普雷沃菌、口颊普雷沃菌、粪便普雷沃菌、牙普雷沃菌、栖牙普雷沃菌、解糖胨普雷沃菌、栖组织普雷沃菌、中间普雷沃菌、小斑点普雷沃菌、马斯普雷沃菌、产黑普雷沃菌、彩虹普雷沃菌、多形普雷沃菌、变黑普雷沃菌、口腔普雷沃菌、口普雷沃菌、龈炎普雷沃菌、苍白普雷沃菌、唾液普雷沃菌、斯特塞拉普雷沃菌、坦纳普雷沃菌、蒂莫普雷沃菌、空肠普雷沃菌、橙色普雷沃菌、保氏普雷沃菌、着色普雷沃菌、人体普雷沃菌、丹塔普雷沃菌、栖居普雷沃菌、斐氏普雷沃菌、深黑色普雷沃菌、解肝素普雷沃菌、洛氏普雷沃菌、嗜糖普雷沃菌、南锡普雷沃菌、稻普雷沃菌、沼泽普雷沃菌、胸膜炎普雷沃菌、栖瘤胃普雷沃菌、解糖普雷沃菌、靶心普雷沃菌、赛赫普雷沃菌、动胶普雷沃菌和真空腔普雷沃菌。
在一些实施例中，本文描述的mEV(例如smEV)获得自细菌菌株，所述细菌菌株包含基因组序列，所述基因组序列与表3中提供的以ATCC保藏号保藏的细菌菌株的基因组序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性(例如至少99.5％序列同一性、至少99.6％序列同一性、至少99.7％序列同一性、至少99.8％序列同一性、至少99.9％序列同一性)。在一些实施例中，本文描述的mEV(例如smEV)获得自细菌菌株，所述细菌菌株包含16S序列，所述16S序列与表3中提供的16S序列具有至少90％、至少91％、至少92％、至少93％、至少94％、至少95％、至少96％、至少97％、至少98％或至少99％序列同一性(例如，至少99.5％序列同一性、至少99.6％序列同一性、至少99.7％序列同一性、至少99.8％序列同一性、至少99.9％序列同一性)。
表3示例性细菌菌株
在一些实施例中，mEV来自以下细菌中的一种或多种：
ο阿克曼氏菌属、克里斯滕森氏菌属、布劳特氏菌属、肠球菌属、真杆菌属、拜瑞氏菌属、拟杆菌属、副拟杆菌属或Erysipelatoclostridium
ο产氢营养型布劳特氏菌、排泄物布劳特氏菌、韦氏布劳特氏菌、粪真杆菌、扭曲真杆菌、直肠真杆菌、粪肠球菌、耐久肠球菌、Enterococcus villorum、鹑鸡肠球菌；乳酸双歧杆菌、两歧双歧杆菌、长双歧杆菌、动物双歧杆菌或短双歧杆菌
οBCG、副拟杆菌属、布劳特氏菌属、韦荣氏球菌属、唾液乳杆菌、阿加萨杆菌属、活泼瘤胃球菌、解苯副梭菌、Turicibacter sanguinus、伯克霍尔德菌属、类肺炎克雷白氏菌拟肺炎亚种、催产克雷白氏菌、纳西利斯泰泽菌或奈瑟菌属
ο产氢营养型布劳特氏菌
ο排泄物布劳特氏菌
ο韦氏布劳特氏菌
ο鹑鸡肠球菌
ο屎肠球菌
ο两歧双歧杆菌
ο短双歧杆菌
ο长双歧杆菌
ο人罗斯拜瑞氏菌
ο多形拟杆菌
ο粪居拟杆菌
οErysipelatoclostridium ramosum
ο巨型球菌属，包括马赛巨型球菌(Megasphera massiliensis)
ο狄氏副拟杆菌
ο扭曲真杆菌
ο霍氏真杆菌
οIntestimonas butyriciproducens
ο澳大利亚链球菌
ο挑剔真杆菌
ο普氏粪杆菌
ο粪厌氧棒状菌
ο丹毒丝菌科
ο理研菌科
ο乳球菌属、普雷沃菌属、双歧杆菌属、韦荣氏球菌属
ο乳酸乳球菌乳脂亚种
ο栖组织普雷沃菌
ο动物双歧杆菌乳酸亚种
ο小韦荣氏球菌
在一些实施例中，mEV来自乳酸乳球菌乳脂亚种细菌，例如来自与乳酸乳球菌乳脂亚种菌株A(ATCC指定编号PTA-125368)的核苷酸序列具有至少90％或至少99％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，mEV来自乳球菌属细菌，例如来自ATCC指定编号PTA-125368的乳酸乳球菌乳脂亚种菌株A。
在一些实施例中，mEV来自普雷沃菌属细菌，例如来自包含与该普雷沃菌菌株B50329(NRRL登录号B 50329)的核苷酸序列有至少90％或至少99％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，mEV来自普雷沃菌属细菌，例如来自NRRL登录号B50329的普雷沃菌菌株B 50329。
在一些实施例中，mEV来自双歧杆菌属细菌，例如来自与双歧杆菌属细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-125097)的核苷酸序列具有至少90％或至少99％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，mEV来自双歧杆菌属细菌，例如来自保藏为ATCC指定编号PTA-125097的双歧杆菌属细菌。
在一些实施例中，mEV来自韦荣球氏菌属细菌，例如来自与韦荣球氏菌属细菌(保藏为ATCC指定编号PTA-125691)的核苷酸序列具有至少90％或至少99％基因组、16S和/或CRISPR序列同一性的菌株。在一些实施例中，mEV来自韦荣氏球菌属细菌，例如来自保藏为ATCC指定编号PTA-125691的韦荣氏球菌属细菌。
经修饰mEV
在一些方面，本文描述的mEV(例如smEV)被修饰，使得它们包含、连接至和/或结合治疗性部分。
在一些实施例中，所述治疗性部分是癌症特异性部分。在一些实施例中，所述癌症特异性部分对癌细胞具有结合特异性(例如对癌症特异性抗原具有结合特异性)。在一些实施例中，所述癌症特异性部分包含抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，所述癌症特异性部分包含T细胞受体或嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施例中，所述癌症特异性部分包含表达于癌细胞表面上受体的配体或其受体结合片段。在一些实施例中，所述癌症特异性部分是二分(bipartite)融合蛋白，其具有两个部分：结合至和/或连接至细菌的第一部分及可结合至癌细胞(例如通过对癌症特异性抗原具有结合特异性)的第二部分。在一些实施例中，该第一部分是全长肽聚糖识别蛋白(诸如PGRP)的片段或全长肽聚糖识别蛋白。在一些实施例中，该第一部分对mEV具有结合特异性(例如通过对细菌抗原具有结合特异性)。在一些实施例中，该第一和/或第二部分包含抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该第一和/或第二部分包含T细胞受体或嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施例中，该第一和/或第二部分包含表达于癌细胞表面上受体的配体或其受体结合片段。在某些实施例中，癌症特异性部分及mEV的共施用(组合施用或分开施用)增加mEV靶向癌细胞。
在一些实施例中，本文描述的mEV经修饰使得它们包含、连接至和/或结合磁性和/或顺磁性部分(例如磁珠)。在一些实施例中，该磁性和/或顺磁性部分包含细菌和/或直接连接至细菌。在一些实施例中，该磁性和/或顺磁性部分连接至结合至mEV的mEV结合部分的一部分和/或为结合至mEV的mEV结合部分的一部分。在一些实施例中，该mEV结合部分是全长肽聚糖识别蛋白(诸如PGRP)的片段或全长肽聚糖识别蛋白。在一些实施例中，该mEV结合部分具有对mEV的结合特异性(例如通过对细菌抗原具有结合特异性)。在一些实施例中，该mEV结合部分包含抗体或其抗原结合片段。在一些实施例中，该mEV结合部分包含T细胞受体或嵌合抗原受体(CAR)。在一些实施例中，该mEV结合部分包含表达于癌细胞表面上受体的配体或其受体结合片段。在某些实施例中，磁性和/或顺磁性部分及mEV的共施用(一起施用或分开施用)可用以增加mEV靶向例如癌症细胞和/或受试者存在癌细胞的一部分。
分泌型微生物胞外囊泡(smEV)的产生
在某些方面，本文描述的smEV可以使用本领域已知的任何方法制备。
在一些实施例中，在没有smEV纯化步骤的情况下制备smEV。例如，在一些实施例中，本文描述的细菌通过使用让smEV保持完整的方法被杀死且将所得的细菌组分(包括smEV)用于本文描述的方法及组合物中。在一些实施例中，这些细菌通过使用抗生素(例如，使用本文描述的抗生素)被杀死。在一些实施例中，这些细菌通过使用UV照射被杀死。在一些实施例中，细菌被热杀死。
在一些实施例中，本文所述的smEV纯化自一种或多种其他细菌组分。用于自细菌纯化smEV的方法为本领域中已知。在一些实施例中，smEV通过使用S.Bin Park等人,PLoSONE.6(3):e17629(2011)或G.Norheim等人,PLoS ONE.[公共科学图书馆·综合]10(9):e0134353(2015)或Jeppesen等人Cell[细胞]177:428(2019)中描述的方法制备自细菌培养物，这些文献的各者以全文引用的方式并入本文中。在一些实施例中，这些细菌经培养至高光密度及然后经离心以使细菌沉淀(例如，在4℃下以10,000x g离心30min，在4℃下以15,500x g离心15min)。在一些实施例中，然后使培养上清液通过过滤器以排除完整细菌细胞(例如，0.22μm过滤器)。在一些实施例中，然后对上清液进行切向流过滤，在此过程中，将上清液浓缩，除去小于100kDa的物质，并用PBS对培养基进行部分交换。在一些实施例中，经过滤的上清液经离心以使细菌smEV沉淀(例如，在4℃下以100,000至150,000x g离心1至3小时，在4℃下以200,000x g离心1至3小时)。在一些实施例中，这些smEV通过重新悬浮所得smEV沉淀物(例如，于PBS中)，并将重新悬浮的smEV施用至Optiprep(碘克沙醇)梯度或梯度(例如30％至60％不连续的梯度、0-45％不连续的梯度)，接着离心(例如，在4℃下以200,000x g离心4至20小时)加以进一步纯化。可以收集smEV带，用PBS稀释并离心以使smEV沉淀(例如，在4℃下以150,000x g离心3小时，在4℃下以200,000x g离心1小时)。纯化的smEV可经储存(例如，在-80℃或-20℃下)直至使用。在一些实施例中，这些smEV通过用DNA酶和/或蛋白酶K处理加以进一步纯化。
例如，在一些实施例中，细菌的培养物可在4℃下以11,000x g离心20至40分钟以使细菌沉淀。可使培养上清液通过0.22μm过滤器以排除完整细菌细胞。然后可使用可包括但不限于硫酸铵沉淀、超离心或过滤的方法浓缩经过滤的上清液。例如，就硫酸铵沉淀而言，可将1.5-3M硫酸铵缓慢添加至经过滤的上清液，同时在4℃下搅拌。可在4℃下将沉淀培养8至48小时及然后在4℃下以11,000x g离心20至40分钟。所得沉淀物含有细菌smEV及其他碎片。可使用超离心，经过滤的上清液在4℃下以100,000至200,000x g离心1至16小时。此离心的沉淀物含有细菌smEV和其他碎片(例如大蛋白复合物)。在一些实施例中，使用过滤技术，如通过使用Amicon超自旋过滤器或通过切向流过滤，上清液可经过滤以便于保留分子量>50或100kDa的物质。
可替代地，例如通过将生物反应器连接至细胞培养交替切向流(ATF)系统(例如来自Repligen的XCell ATF)，可在生长期间或在生长期间的选定时间点，从细菌培养物连续获得smEV。该ATF系统保留完整细胞(>0.22um)于生物反应器中，及容许较小组分(例如，smEV、游离蛋白质)通过过滤器以供收集。例如，该系统可经结构设计使得<0.22um滤液然后通过100kDa的第二过滤器，容许收集如在0.22μm与100kDa之间的smEV的物质，并将小于100kDa的种类泵送回生物反应器中。可替代地，该系统可经结构设计以容许生物反应器中的培养基在培养物的生长期间得到补充和/或修饰。通过此方法收集的smEV可通过如上文描述用于经过滤的上清液的超离心或过滤进行进一步纯化和/或浓缩。
通过本文提供的方法获得的smEV可通过基于尺寸的柱色谱法、通过亲和色谱法、通过离子交换色谱法及通过梯度超离心，使用可包括但不限于使用蔗糖梯度或Optiprep梯度的方法加以进一步纯化。简言之，在使用蔗糖梯度方法时，如果使用硫酸铵沉淀或超离心来浓缩经过滤上清液，将沉淀物重新悬浮于60％蔗糖、30mM pH 8.0Tris中。如果使用过滤来浓缩经过滤上清液，则使用Amicon Ultra柱将浓缩物缓冲液交换至60％蔗糖、30mM pH8.0Tris中。将样品施加至35％-60％不连续蔗糖梯度中并在4℃下以200,000×g离心持续3-24小时。简而言之，在使用Optiprep梯度方法时，如果使用硫酸铵沉淀或超离心来浓缩经过滤上清液，则将沉淀物悬浮于PBS中并向样品中添加3体积的60％Optiprep。在一些实施例中，如果使用过滤来浓缩经过滤上清液，则使用60％Optiprep将浓缩物稀释至最终浓度为35％Optiprep。将样品施加至0-45％不连续的Optiprep梯度，并在4℃下以200,000x g离心3至24小时，例如，在4℃下离心4至24小时。
在一些实施例中，为证实smEV制剂的无菌性及分离，将smEV连续稀释至琼脂培养基(其用于测试中的细菌的例行培养)上，并使用例行条件进行培养。使未经灭菌的制剂通过0.22um过滤器以去除完整细胞。为进一步增加纯度，分离的smEV可用DNA酶或蛋白酶K处理。
在一些实施例中，为制备用于体内注射的smEV，纯化的smEV如先前描述进行处理(G.Norheim等人,PLoS ONE.[公共科学图书馆·综合]10(9):e0134353(2015))。简而言之，在蔗糖梯度离心后，将含有smEV的带于含有3％蔗糖的溶液中或本领域技术人员已知的适用于体内注射的其他溶液中重新悬浮至50μg/mL的终浓度。此溶液还可含有浓度为0-0.5％(w/v)的佐剂(例如氢氧化铝)。在一些实施例中，为了制备用于体内注射的smEV，将PBS中的smEV无菌过滤至<0.22um。
在某些实施例中，为制备与其他测试(例如用以在TEM成像或体外分析之前去除蔗糖)兼容的样品，使用过滤(例如Amicon Ultra柱)将样品进行缓冲液交换至PBS或30mM pH8.0Tris中，透析，或超离心(200,000×g，≥3小时，4℃)并再悬浮。
在一些实施例中，smEV制剂的无菌性可通过将一部分smEV接种至琼脂培养基(其用于用以产生smEV的细菌的标准培养)上及使用标准条件进行培养加以证实。
在一些实施例中，通过色谱法及smEV上的结合表面部分来分离所选smEV并富集。在其他实施例中，所选smEV通过荧光细胞分选通过使用亲和试剂、化学染料、重组蛋白的方法或本领域技术人员已知的其他方法分离和/或富集。
可以对smEV进行分析，例如，如Jeppesen等人Cell[细胞]177:428(2019)所述。
在一些实施例中，冻干smEV。
在一些实施例中，smEV被γ照射(例如，在17.5或25kGy下)。
在一些实施例中，smEV被UV照射。
在一些实施例中，smEV被热灭活(例如，在50℃下两小时或在90℃下两小时)。
在一些实施例中，smEV被酸处理。
在一些实施例中，smEV被喷氧(例如，以0.1vvm持续两小时)。
生长阶段会影响细菌和/或细菌产生的smEV的数量或性质。例如，在本文提供的smEV制备方法中，可以例如在对数生长期开始时、在对数生长期的中间时、和/或一旦达到稳定生长期时从培养物中分离smEV。
生长环境(如培养条件)可影响细菌产生smEV的量。例如，smEV诱导因子可以增加smEV的产率，如表4所示。
表4：增加smEV产率的培养技术
在本文提供的制备smEV的方法中，所述方法可任选地包括在从细菌培养物中分离smEV之前，将细菌培养物暴露于smEV诱导因子。细菌培养物可以在对数生长期开始时、在对数生长期的中间时、和/或一旦达到稳定生长期时暴露于smEV诱导因子。
药物组合物
在某些实施例中，本文提供包含mEV(例如smEV)的药物组合物(例如，mEV组合物(例如，smEV组合物))。在一些实施例中，mEV组合物包含mEV(例如smEV)和/或本文所述的mEV(例如smEV)和药学上可接受的载剂的组合。在一些实施例中，smEV组合物包含smEV和/或本文描述的smEV和药学上可接受的载剂的组合。
在一些实施例中，药物组合物包含基本上或完全不含完整细菌(例如活细菌，被杀死的细菌，减毒细菌)的mEV(例如smEV)。在一些实施例中，药物组合物包含mEV及完整细菌(例如，活细菌、被杀死的细菌、减毒细菌)。在一些实施例中，药物组合物包含来自表1、表2和/或表3中列举的细菌菌株或物种中的一种或多种(例如，1、2、3、4、5、6、7、8、9、10或更多种)的mEV。在一些实施例中，药物组合物包含来自表1、表2和/或表3中列举的细菌菌株或物种中的一种的mEV。在一些实施例中，药物组合物包含冻干的mEV(例如smEV)。在一些实施例中，药物组合物包含γ照射的mEV(例如smEV)。mEV(例如smEV)可以在mEV被分离(如制备)之后进行γ照射。
在一些实施例中，为定量细菌样品中存在的mEV(例如smEV)和/或细菌的数量，可使用电子显微术(例如，超薄冷冻切片的EM)以观测mEV(例如smEV)和/或细菌并计数它们的相对数量。可替代地，可使用纳米颗粒跟踪分析(NTA)、库尔特计数或动态光散射(DLS)或这类技术的组合。NTA及库尔特计数器计数颗粒并显示它们的尺寸。DLS给出颗粒的粒度分布，而非浓度。细菌通常具有1至2um(微米)的直径。完整范围是0.2至20um。来自库尔特计数及NTA的组合结果可揭示给定样品中的细菌和/或mEV(如smEV)数量。库尔特计数揭示具有0.7至10um的直径的颗粒的数量。对于大多数细菌和/或mEV(如smEV)样品，仅库尔特计数器就可以显示样品中细菌和/或mEV(如smEV)的数量。对于NTA，可以从马尔文泛分析公司(Malvern Pananlytical)获得Nanosight仪器。例如，NS300可以在10-2000nm范围内可视化和测量悬浮液中的颗粒。NTA允许计数例如直径为50-1000nm的颗粒的数目。DLS揭示具有于1nm至3um的近似范围内的不同直径的颗粒的分布。
mEV可以通过本领域已知的分析方法(例如Jeppesen等人Cell[细胞]177:428(2019))来表征。
在一些实施例中，可以基于颗粒计数来量化mEV。例如，可以使用NTA测量mEV制剂的总蛋白含量。
在一些实施例中，可以基于蛋白质、脂质或碳水化合物的量来定量mEV。例如，mEV制剂的总蛋白含量可以使用布拉德福德测定进行测量。
在一些实施例中，mEV与源细菌的一种或多种其他细菌组分分离。在一些实施例中，该药物组合物进一步包含其他细菌组分。
在某些实施例中，从源细菌获得的mEV制剂可基于亚群的物理特性(例如，大小、密度、蛋白含量、结合亲和力)被分级成亚群。然后可以将mEV亚群中的一个或多个并入到本发明的药物组合物中。
在某些方面，本文提供了包含用于治疗和/或预防疾病(例如癌症，自身免疫性疾病，炎性疾病或代谢性疾病)的mEV(例如smEV)的药物组合物，以及制备和/或鉴定此类mEV的方法，和使用此类药物组合物的方法(例如，单独或与其他治疗剂组合用于治疗癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病或代谢性疾病)。在一些实施例中，药物组合物包含mEV(例如smEV)及完整细菌(例如，活细菌、被杀死的细菌、减毒细菌)。在一些实施例中，药物组合物包含在不存在细菌的情况下的mEV(例如smEV)。在一些实施例中，这些药物组合物包含来自表1、表2和/或表3中列举的细菌菌株或物种中的一种或多种的mEV(例如smEV)和/或细菌。在一些实施例中，药物组合物包含来自表1、表2和/或表3中列举的细菌菌株或物种中的一种的mEV(例如smEV)和/或细菌。
在某些方面中，本文提供用于向受试者(例如人受试者)施用的药物组合物。在一些实施例中，这些药物组合物与另外的活性和/或非活性材料组合以产生最终产品，其可呈单剂量单位或以多剂量形式。在一些实施例中，药物组合物与佐剂如免疫佐剂(例如STING激动剂、TLR激动剂或NOD激动剂)组合。
在一些实施例中，药物组合物包含至少一种碳水化合物。
在一些实施例中，药物组合物包含至少一种脂质。在一些实施例中，脂质包括至少一种选自以下的脂肪酸：月桂酸(12:0)、肉豆蔻酸(14:0)、棕榈酸(16:0)、棕榈油酸(16:1)、珍珠酸(17:0)、十七碳烯酸(17:1)、硬脂酸(18:0)、油酸(18:1)、亚油酸(18:2)、亚麻酸(18:3)、十八碳四烯酸(18:4)、花生酸(20:0)、二十碳烯酸(20:1)、二十碳二烯酸(20:2)、二十碳四烯酸(20:4)、二十碳五烯酸(20:5)(EPA)、二十二烷酸(22:0)、二十二碳烯酸(22:1)、二十二碳五烯酸(22:5)、二十二碳六烯酸(22:6)(DHA)及二十四烷酸(24:0)。
在一些实施例中，药物组合物包括至少一种补充矿物质或矿物质源。矿物质的实例包括但不限于：氯化物、钠、钙、铁、铬、铜、碘、锌、镁、锰、钼、磷、钾及硒。任一前述矿物质的合适形式包含可溶性矿物质盐、微溶性矿物质盐、不溶性矿物质盐、螯合矿物质、矿物质复合物、非反应性矿物质(例如羰基矿物质及经还原矿物质)及其组合。
在一些实施例中，药物组合物包括至少一种补充维生素。至少一种维生素可为脂肪可溶性或水可溶性维生素。合适维生素包括但不限于维生素C、维生素A、维生素E、维生素B12、维生素K、核黄素、烟酸(niacin)、维生素D、维生素B6、叶酸、吡哆醇(pyridoxine)、硫胺素、泛酸及生物素。任一前述物质的合适形式是维生素盐、维生素衍生物、与维生素具有相同或类似活性的化合物及维生素代谢物。
在一些实施例中，药物组合物包含赋形剂。合适赋形剂的非限制性实例包含缓冲剂、防腐剂、稳定剂、粘合剂、压实剂、润滑剂、分散增强剂、崩解剂、矫味剂、甜味剂及着色剂。
在一些实施例中，赋形剂是缓冲剂。合适缓冲剂的非限制性实例包含柠檬酸钠、碳酸镁、碳酸氢镁、碳酸钙及碳酸氢钙。
在一些实施例中，赋形剂包括防腐剂。合适防腐剂的非限制性实例包含抗氧化剂(例如α-生育酚及抗坏血酸盐)及抗微生物剂(例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇及苯酚)。
在一些实施例中，药物组合物包含作为赋形剂的粘合剂。合适粘合剂的非限制性实例包含淀粉、预胶凝淀粉、明胶、聚乙烯基吡咯烷酮、纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯基噁唑烷酮、聚乙烯醇、C12-C18脂肪酸醇、聚乙二醇、多元醇、糖、寡糖及其组合。
在一些实施例中，药物组合物包含作为赋形剂的润滑剂。合适润滑剂的非限制性实例包含硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸锌、氢化植物油、sterotex(氢化蓖麻油)、聚氧乙烯单硬脂酸酯、滑石粉、聚乙二醇、苯甲酸钠、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁及轻质矿物油。
在一些实施例中，药物组合物包含作为赋形剂的分散增强剂。合适分散剂的非限制性实例包含淀粉、海藻酸、聚乙烯基吡咯烷酮、瓜尔胶、高岭土、膨润土、经纯化木质纤维素、羟乙酸淀粉钠、异非晶形硅酸盐及微晶纤维素(作为高HLB乳化剂表面活性剂)。
在一些实施例中，药物组合物包含作为赋形剂的崩解剂。在一些实施例中，崩解剂是非泡腾崩解剂。合适非泡腾崩解剂的非限制性实例包含淀粉(例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、其预胶凝及改性淀粉)、甜味剂、黏土(例如膨润土)、微晶纤维素、海藻酸盐、羟乙酸淀粉钠、树胶(例如琼脂、瓜尔胶、刺槐豆胶、刺梧桐胶、果胶及黄蓍胶)。在一些实施例中，崩解剂是泡腾崩解剂。合适泡腾崩解剂的非限制性实例包含碳酸氢钠与柠檬酸的组合，以及碳酸氢钠与酒石酸的组合。
在一些实施例中，药物组合物是食物产品(例如食物或饮料)，例如健康食物或饮料、婴儿用食物或饮料、用于孕妇、运动员、老年人或其他特定人群的食物或饮料、功能食物、饮料、用于指定健康应用的食物或饮料、膳食补充剂、患者用食物或饮料或动物饲料。食物及饮料的具体实例包含多种饮料，例如果汁、清凉饮料、茶饮料、饮料制剂、果冻饮料及功能饮料；酒精性饮料，例如啤酒；含有碳水化合物的食物，例如粳米食物产品、面条、面包及面团；膏产品，例如鱼火腿、香肠、海鲜膏产品；蒸煮袋产品，例如咖喱、敷有厚淀粉酱的食品及中国炖汤；汤；乳制产品，例如乳液、乳制饮料、冰激凌、奶酪及酸乳；发酵产品，例如发酵豆瓣酱膏、酸乳、发酵饮料及泡菜；豆产品；多种糖果产品，包含饼干、曲奇等；冰糖、口香糖、软糖；冷甜点，包含果胶、焦糖布丁及速冻点心；速熟食物，例如速溶汤料及速溶大豆汤料；可微波食物；等等。另外，实例还包含以粉剂、粒剂、锭剂、胶囊、液体、膏及果胶的形式制得的健康食物及饮料。
在一些实施例中，药物组合物是用于动物(包括人)的食物产品。除人外的动物无特定限制，且所述组合物可用于各种牲畜、家禽、宠物、实验动物，及类似物。动物的具体实例包括猪、牛、马、绵羊、山羊、鸡、野鸭、鸵鸟、家鸭、狗、猫、兔、仓鼠、小鼠、大鼠、猴，及类似物，但这些动物不限于此。
剂型
包含mEV(例如smEV)的药物组合物可以配制为固体剂型，例如用于口服施用。固体剂型可包含一种或多种赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂。固体剂型中的mEV可以是分离的mEV。任选地，固体剂型中的mEV可以被冻干。任选地，固体剂型中的mEV被γ照射。固体剂型可以包括片剂、微型片剂、胶囊、丸剂或粉末；或这些形式的组合(例如，包含在胶囊中的微型片剂)。
固体剂型可以包括片剂(例如，>4mm)。
固体剂型可以包括微型片剂(例如，1-4mm大小的微型片剂，例如，2mm微型片剂或3mm微型片剂)。
固体剂型可以包括胶囊，例如大小00、大小0、大小1、大小2、大小3、大小4或大小5的胶囊；例如大小0的胶囊。
固体剂型可以包括包衣。固体剂型可以包括单层包衣，例如肠溶包衣，例如基于Eudragit的包衣，例如EUDRAGIT L30 D-55、柠檬酸三乙酯和滑石。固体剂型可以包括两层包衣。例如，内包衣可以包括例如EUDRAGIT L30 D-55、柠檬酸三乙酯、滑石、无水柠檬酸和氢氧化钠，并且外包衣可以包括例如EUDRAGIT L30 D-55、柠檬酸三乙酯和滑石。EUDRAGIT是各种各样聚甲基丙烯酸酯基共聚物的品牌名称。它包括基于甲基丙烯酸和甲基丙烯酸/丙烯酸酯或其衍生物的阴离子、阳离子和中性共聚物。Eudragit是玻璃化转变温度在9℃至>150℃之间的无定形聚合物。Eudragit是不可生物降解的、不可吸收的、并且无毒的。阴离子型Eudragit L在pH>6时溶解，并且用于肠溶包衣，而在pH>7时溶解的Eudragit S用于结肠靶向。具有季铵基团的Eudragit RL和RS是水不溶性的，但可溶胀/可渗透的聚合物，其适用于缓释薄膜包衣应用。阳离子型Eudragit E(在pH≥5时不溶解)能阻止药物在唾液中的释放。
固体剂型(例如胶囊)可以包括单层包衣，例如非肠溶包衣，例如HPMC(羟基丙基甲基纤维素)或明胶。
包含mEV(例如smEV)的药物组合物可以配制为悬浮液，例如用于口服施用或用于注射。注射施用包含静脉内(IV)、肌内(IM)、肿瘤内(IT)及皮下(SC)施用。对于悬浮液，mEV可以在缓冲液中，例如药学上可接受的缓冲液，例如生理盐水或PBS。悬浮液可以包含一种或多种赋形剂，例如药学上可接受的赋形剂。悬浮液可以包含例如蔗糖或葡萄糖。悬浮液中的mEV可以是分离的mEV。任选地，悬浮液中的mEV可以被冻干。任选地，悬浮液中的mEV可以被γ照射。
剂量
对于人受试者的口服施用，mEV(例如smEV)的剂量可以是例如约2x106-约2x1016个颗粒。剂量可以是例如约1x107-约1x1015、约1x108-约1x1014、约1x109-约1x1013、约1x1010-约1x1014、或约1x108-约1x1012个颗粒。剂量可以是例如约2x106、约2x107、约2x108、约2x109、约1x1010、约2x1010、约2x1011、约2x1012、约2x1013、约2x1014或约1x1015个颗粒。剂量可以是例如约2x1014个颗粒。剂量可以是例如约2x1012个颗粒。剂量可以是例如约2x1010个颗粒。剂量可以是例如约1x1010个颗粒。颗粒计数可以例如通过NTA来确定。
对于人受试者的口服施用，mEV(例如smEV)的剂量可以例如基于总蛋白。剂量可以是例如约5mg至约900mg总蛋白。剂量可以是例如约20mg至约800mg、约50mg至约700mg、约75mg至约600mg、约100mg至约500mg、约250mg至约750mg、或约200mg至约500mg总蛋白。剂量可以是例如约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg或约750mg总蛋白。总蛋白可以例如通过布拉德福德测定来确定。
对于通过注射(例如，静脉内施用)施用给人受试者，mEV(例如smEV)的剂量可以是例如约1x106-约1x1016个颗粒。剂量可以是例如约1x107-约1x1015、约1x108-约1x1014、约1x109-约1x1013、约1x1010-约1x1014、或约1x108-约1x1012个颗粒。剂量可以是例如约2x106、约2x107、约2x108、约2x109、约1x1010、约2x1010、约2x1011、约2x1012、约2x1013、约2x1014或约1x1015个颗粒。剂量可以是例如约1x1015个颗粒。剂量可以是例如约2x1014个颗粒。剂量可以是例如约2x1013个颗粒。颗粒计数可以例如通过NTA来确定。
对于注射施用(例如静脉内施用)，mEV(例如smEV)的剂量可以是例如约5mg至约900mg总蛋白。剂量可以是例如约20mg至约800mg、约50mg至约700mg、约75mg至约600mg、约100mg至约500mg、约250mg至约750mg、或约200mg至约500mg总蛋白。剂量可以是例如约10mg、约25mg、约50mg、约75mg、约100mg、约150mg、约200mg、约250mg、约300mg、约400mg、约500mg、约600mg或约750mg总蛋白。剂量可以是例如约700mg总蛋白。剂量可以是例如约350mg总蛋白。剂量可以是例如约175mg总蛋白。总蛋白可以例如通过布拉德福德测定来确定。
γ照射
粉末(例如mEV(如smEV)的粉末)可以在环境温度下以17.5kGy照射单位进行γ照射。
冰冻生物量(例如mEV(如smEV)的冰冻生物量)可以在干冰存在的情况下以25kGy照射单位进行γ照射。
另外的治疗剂
在某些方面，本文提供的方法包括向受试者单独地或与另外的治疗剂组合地施用本文所述的药物组合物。在一些实施例中，另外的治疗剂是免疫抑制剂、抗炎剂、类固醇和/或癌症治疗剂。
在一些实施例中，在施用另外的治疗剂之前(例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时之前或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之前)向受试者施用包含mEV(例如smEV)的药物组合物。在一些实施例中，在施用另外的治疗剂之后(例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时之后或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之后)向受试者施用包含mEV(例如smEV)的药物组合物。在一些实施例中，包含mEV(例如smEV)的药物组合物和另外的治疗剂同时或几乎同时施用给受试者(例如施用彼此在一小时内发生)。
在一些实施例中，在将包含mEV(例如smEV)的药物组合物施用给受试者之前(例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时之前或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之前)给受试者施用抗生素。在一些实施例中，在将包含mEV(例如smEV)的药物组合物施用给受试者之后(例如至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24小时之后或至少1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23、24、25、26、27、28、29或30天之后)给受试者施用抗生素。在一些实施例中，包含mEV(例如smEV)的药物组合物和抗生素同时或几乎同时施用给受试者(例如施用彼此在一小时内发生)。
在一些实施例中，另外的治疗剂是癌症治疗剂。在一些实施例中，癌症治疗剂是化学治疗剂。这些化学治疗剂的实例包含(但不限于)烷基化剂，例如噻替哌(thiotepa)及环磷酰胺(cyclosphosphamide)；磺酸烷基酯，例如白消安(busulfan)、英丙舒凡(improsulfan)及哌泊舒凡(piposulfan)；氮丙啶，例如苯并多巴(benzodopa)、卡波醌(carboquone)、米得哌(meturedopa)及乌得哌(uredopa)；乙撑亚胺及甲基密胺，包含六甲密胺(altretamine)、三乙撑密胺(triethylenemelamine)、三乙撑磷酰胺、三乙撑硫化磷酰胺及三羟甲基密胺(trimethylolomelamine)；番荔枝内酯(acetogenin)(尤其布拉他辛(bullatacin)及布拉他辛酮(bullatacinone))；喜树碱(camptothecin)(包含合成类似物托泊替康(topotecan))；苔藓虫素(bryostatin)；卡利抑制素(callystatin)；CC-1065(包含其合成类似物阿多来新(adozelesin)、卡折来新(carzelesin)及比折来新(bizelesin))；念珠藻素(cryptophycin)(尤其念珠藻素1及念珠藻素8)；多拉司他汀(dolastatin)；多卡米星(duocarmycin)(包含合成类似物KW-2189及CB1-TM1)；艾榴塞洛素(eleutherobin)；水鬼蕉碱(pancratistatin)；匍枝珊瑚醇(sarcodictyin)；海绵抑制素(spongistatin)；氮芥(nitrogen mustard)，例如苯丁酸氮芥(chlorambucil)、萘氮芥(chlornaphazine)、氯磷酰胺(cholophosphamide)、雌氮芥(estramustine)、异环磷酰胺(ifosfamide)、氮芥(mechlorethamine)、盐酸甲氧氮芥、美法仑(melphalan)、新氮芥(novembichin)、苯乙酸氮芥胆甾醇酯(phenesterine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、曲磷胺(trofosfmaide)、尿嘧啶氮芥；亚硝基脲，例如卡莫司汀(carmustine)、氯脲菌素(chlorozotocin)、福莫司汀(fotemustine)、洛莫司汀(lomustine)、尼莫司汀(nimustine)及雷莫司汀(ranimnustine)；抗生素，例如烯二炔抗生素(例如卡奇霉素(calicheamicin)，尤其卡奇霉素γlI及卡奇霉素Ωl1；达内霉素(dynemicin)，包含达内霉素A；双膦酸盐类，例如氯膦酸盐(clodronate)；埃斯培拉霉素(esperamicin)；以及新制癌菌素发色团(neocarzinostatin chromophore)及相关色蛋白烯二炔抗生素发色团)、阿克拉霉素(aclacinomysin)、放线菌素(actinomycin)、安曲霉素(authramycin)、氮杂丝氨酸、博来霉素(bleomycin)、放线菌素C(cactinomycin)、卡拉霉素(carabicin)、洋红霉素(caminomycin)、嗜癌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycin)、放线菌素D(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6-重氮基-5-氧代-L-正亮氨酸、多柔比星(doxorubicin)(包含吗啉基-多柔比星、氰吗啉基-多柔比星、2-吡咯啉基-多柔比星及脱氧多柔比星)、表柔比星(epirubicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星(idarubicin)、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素(mitomycin)(例如丝裂霉素C)、霉酚酸(mycophenolic acid)、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycin)、培洛霉素(peplomycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌呤霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、链黑菌素(streptonigrin)、链脲菌素(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)、佐柔比星(zorubicin)；抗代谢物，例如氨甲蝶呤(methotrexate)及5-氟尿嘧啶(5-fluorouracil，5-FU)；叶酸类似物，例如二甲叶酸(denopterin)、氨甲喋呤、蝶罗呤(pteropterin)、曲美沙特(trimetrexate)；嘌呤类似物，例如氟达拉滨(fludarabine)、6-巯基嘌呤、硫咪嘌呤(thiamiprine)、硫鸟嘌呤；嘧啶类似物，例如安西他滨(ancitabine)、阿扎胞苷(azacitidine)、6-阿扎尿苷(6-azauridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)、二脱氧尿苷、脱氧氟尿苷(doxifluridine)、依诺他滨(enocitabine)、氟尿苷(floxuridine)；雄激素，例如卡普睾酮(calusterone)、丙酸屈他雄酮(dromostanolonepropionate)、环硫雄醇(epitiostanol)、美雄烷(mepitiostane)、睾内酯酮(testolactone)；抗肾上腺素，例如胺鲁米特(aminoglutethimide)、米托坦(mitotane)、曲洛司坦(trilostane)；叶酸补充剂，例如亚叶酸；乙酰葡醛酸内酯(aceglatone)；醛磷酰胺糖苷(aldophosphamide glycoside)；氨基乙酰丙酸(aminolevulinic acid)；恩尿嘧啶(eniluracil)；安吖啶(amsacrine)；百思布什(bestrabucil)；比生群(bisantrene)；依达曲沙(edatraxate)；地磷酰胺(defofamine)；秋水仙胺(demecolcine)；地吖醌(diaziquone)；依氟鸟氨酸(eflornithine)；依利乙铵(elliptinium acetate)；埃博霉素(epothilone)；依托格鲁(etoglucid)；硝酸镓；羟基脲；蘑菇多糖(lentinan)；氯尼达明(lonidainine)；类美坦辛(maytansinoid)，例如美坦辛(maytansine)及柄型菌素(ansamitocin)；米托胍腙(mitoguazone)；米托蒽醌(mitoxantrone)；莫哌达醇(mopidanmol)；尼群克林(nitraerine)；喷司他汀(pentostatin)；蛋胺氮芥(phenamet)；吡柔比星(pirarubicin)；洛索蒽醌(losoxantrone)；鬼臼酸(podophyllinic acid)；2-乙基酰肼；丙卡巴肼(procarbazine)；PSK多糖复合物；雷佐生(razoxane)；根霉素(rhizoxin)；西佐喃(sizofuran)；锗螺胺(spirogermanium)；细交链孢菌酮酸(tenuazonic acid)；三亚胺醌(triaziquone)；2,2',2"-三氯三乙胺；单端孢霉烯(trichothecene)(尤其T-2毒素、疣疱菌素(verrucarin)A、杆孢菌素(roridin)A及蛇形菌素(anguidine))；乌拉坦(urethan)；长春地辛(vindesine)；达喀尔巴嗪(dacarbazine)；甘露莫司汀(mannomustine)；二溴甘露醇(mitobronitol)；二溴卫矛醇(mitolactol)；哌泊溴烷(pipobroman)；噶萨托辛(gacytosine)；阿拉伯糖苷(arabinoside)(“Ara-C”)；环磷酰胺；噻替派；紫杉烷(taxoid)，例如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西紫杉醇(doxetaxel)；苯丁酸氮芥；吉西他滨(gemcitabine)；6-硫鸟嘌呤；巯基嘌呤；氨甲喋呤；铂配位错合物，例如顺铂(cisplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)及卡铂(carboplatin)；长春花碱(vinblastine)；铂；依托泊苷(etoposide)(VP-16)；异环磷酰胺；米托蒽醌(mitoxantrone)；长春新碱(vincristine)；长春瑞滨(vinorelbine)；诺安托(novantrone)；替尼泊苷(teniposide)；依达曲沙；道诺霉素(daunomycin)；氨蝶呤(aminopterin)；希罗达(xeloda)；伊班膦酸盐(ibandronate)；伊立替康(irinotecan)(例如CPT-11)；拓扑异构酶抑制剂RFS 2000；二氟甲基鸟氨酸(DMFO)；类视黄醇，例如视黄酸；卡培他滨(capecitabine)；以及上述任何一种的药学上可接受的盐、酸或衍生物。
在一些实施例中，癌症治疗剂是癌症免疫疗法药剂。免疫疗法是指使用受试者的免疫系统来治疗癌症的治疗，例如检查点抑制剂、癌症疫苗、细胞因子、细胞疗法、CAR-T细胞及树突细胞疗法。检查点抑制剂免疫疗法的非限制性实例包含尼沃鲁单抗(Nivolumab)(BMS，抗PD-1)、派姆单抗(Pembrolizumab)(Merck，抗PD-1)、伊匹单抗(Ipilimumab)(BMS，抗CTLA-4)、MEDI4736(阿斯利康公司(AstraZeneca)，抗PD-L1)及MPDL3280A(罗氏公司(Roche)，抗PD-L1)。其他免疫疗法可为肿瘤疫苗，例如Gardail、Cervarix、BCG、西普赛尔-T(sipulencel-T)、Gp100:209-217、AGS-003、DCVax-L、阿尔土赛尔-L(Algenpantucel-L)、特尔土赛尔-L(Tergenpantucel-L)、TG4010、ProstAtak、Prostvac-V/R-TRICOM、林多穆尔(Rindopepimul)、E75乙酸肽、IMA901、POL-103A、贝拉土赛尔-L(Belagenpumatucel-L)、GSK1572932A、MDX-1279、GV1001及替西泰德(Tecemotide)。免疫疗法药剂可经由注射(例如经静脉内、经肿瘤内、经皮下或注射至淋巴结中)来施用，但还可经口、经局部或经由气溶胶来施用。免疫疗法可包括佐剂(例如细胞因子)。
在一些实施例中，免疫疗法药剂是免疫检查点抑制剂。免疫检查点抑制在广义上是指抑制癌细胞可产生的检查点以预防或下调免疫应答。免疫检查点蛋白的实例包括但不限于CTLA4、PD-1、PD-L1、PD-L2、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、KIR、LAG3、TIM-3或VISTA。免疫检查点抑制剂可为结合至并抑制免疫检查点蛋白的抗体或其抗原结合片段。免疫检查点抑制剂的实例包括但不限于尼沃鲁单抗、派姆单抗、匹利珠单抗(pidilizumab)、AMP-224、AMP-514、STI-A1110、TSR-042、RG-7446、BMS-936559、MEDI-4736、MSB-0010718C(阿维鲁单抗)、AUR-012及STI-A1010。
在一些实施例中，本文提供的方法包括施用本文描述的药物组合物与一种或多种另外的治疗剂的组合。在一些实施例中，本文揭示的方法包括施用两种免疫疗法药剂(例如，免疫检查点抑制剂)。例如，本文提供的方法包括将本文描述的药物组合物与PD-1抑制剂(例如派姆单抗或尼沃鲁单抗或匹利珠单抗)或CLTA-4抑制剂(例如伊匹单抗)或PD-L1抑制剂(例如阿维鲁单抗)组合施用。
在一些实施例中，免疫疗法药剂是(例如)结合至癌症相关抗原的抗体或其抗原结合片段。癌症相关抗原的实例包括但不限于亲脂素(adipophilin)、AIM-2、ALDH1A1、α-辅肌动蛋白-4、α-胎蛋白(“AFP”)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-链蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(“CEA”)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延长因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮肿瘤抗原(“ETA”)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森(Hepsin)、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、肠羧基酯酶、K-ras、激肽释放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(又称为CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、莱格西因(Lengsin)、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、苹果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I类肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多态上皮黏蛋白(“PEM”)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分离蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖异构酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪氨酸酶、酪氨酸酶(“TYR”)、VEGF、WT1、XAGE-1b/GAGED2a。在一些实施例中，抗原是新抗原。
在一些实施例中，免疫疗法药剂是癌症疫苗和/或癌症疫苗的组分(例如抗原性肽和/或蛋白质)。癌症疫苗可为蛋白质疫苗、核酸疫苗或其组合。例如，在一些实施例中，癌症疫苗包括含有癌症相关抗原的表位的多肽。在一些实施例中，癌症疫苗包括编码癌症相关抗原的表位的核酸(例如DNA或RNA(例如mRNA))。癌症相关抗原的实例包括但不限于亲脂素(adipophilin)、AIM-2、ALDH1A1、α-辅肌动蛋白-4、α-胎蛋白(“AFP”)、ARTC1、B-RAF、BAGE-1、BCLX(L)、BCR-ABL融合蛋白b3a2、β-链蛋白、BING-4、CA-125、CALCA、癌胚抗原(“CEA”)、CASP-5、CASP-8、CD274、CD45、Cdc27、CDK12、CDK4、CDKN2A、CEA、CLPP、COA-1、CPSF、CSNK1A1、CTAG1、CTAG2、细胞周期蛋白D1、细胞周期蛋白-A1、dek-can融合蛋白、DKK1、EFTUD2、延长因子2、ENAH(hMena)、Ep-CAM、EpCAM、EphA3、上皮肿瘤抗原(“ETA”)、ETV6-AML1融合蛋白、EZH2、FGF5、FLT3-ITD、FN1、G250/MN/CAIX、GAGE-1,2,8、GAGE-3,4,5,6,7、GAS7、磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3、GnTV、gp100/Pmel17、GPNMB、HAUS3、海普森(Hepsin)、HER-2/neu、HERV-K-MEL、HLA-A11、HLA-A2、HLA-DOB、hsp70-2、IDO1、IGF2B3、IL13Rα2、肠羧基酯酶、K-ras、激肽释放素4、KIF20A、KK-LC-1、KKLC1、KM-HN-1、KMHN1(又称为CCDC110)、LAGE-1、LDLR-岩藻糖基转移酶AS融合蛋白、莱格西因(Lengsin)、M-CSF、MAGE-A1、MAGE-A10、MAGE-A12、MAGE-A2、MAGE-A3、MAGE-A4、MAGE-A6、MAGE-A9、MAGE-C1、MAGE-C2、苹果酸酶、乳腺珠蛋白-A、MART2、MATN、MC1R、MCSP、mdm-2、ME1、Melan-A/MART-1、Meloe、中期因子、MMP-2、MMP-7、MUC1、MUC5AC、黏蛋白、MUM-1、MUM-2、MUM-3、肌凝蛋白、I类肌凝蛋白、N-raw、NA88-A、新-PAP、NFYC、NY-BR-1、NY-ESO-1/LAGE-2、OA1、OGT、OS-9、P多肽、p53、PAP、PAX5、PBF、pml-RARα融合蛋白、多态上皮黏蛋白(“PEM”)、PPP1R3B、PRAME、PRDX5、PSA、PSMA、PTPRK、RAB38/NY-MEL-1、RAGE-1、RBAF600、RGS5、RhoC、RNF43、RU2AS、SAGE、分离蛋白1、SIRT2、SNRPD1、SOX10、Sp17、SPA17、SSX-2、SSX-4、STEAP1、存活蛋白、SYT-SSX1或-SSX2融合蛋白、TAG-1、TAG-2、端粒酶、TGF-βRII、TPBG、TRAG-3、磷酸丙糖异构酶、TRP-1/gp75、TRP-2、TRP2-INT2、酪氨酸酶、酪氨酸酶(“TYR”)、VEGF、WT1、XAGE-1b/GAGED2a。在一些实施例中，抗原是新抗原。在一些实施例中，将癌症疫苗与佐剂一起施用。佐剂的实例包括但不限于免疫调节蛋白、佐剂65、α-GalCer、磷酸铝、氢氧化铝、磷酸钙、β-葡聚糖肽、CpG ODN DNA、GPI-0100、脂质A、脂多糖、利波夫(Lipovant)、蒙塔尼(Montanide)、N-乙酰基-胞壁酰基-L-丙胺酰基-D-异谷氨酰胺、Pam3CSK4、quil A、霍乱毒素(CT)及来自肠毒性大肠杆菌(Escherichia coli)的不耐热毒素(LT)，包括这类的衍生物(CTB、mmCT、CTA1-DD、LTB、LTK63、LTR72、dmLT)及海藻糖二霉菌酸酯。
在一些实施例中，免疫疗法药剂是用于受试者的免疫调节蛋白。在一些实施例中，该免疫调节蛋白是细胞因子或趋化因子。免疫调节蛋白的实例包括但不限于B淋巴细胞化学引诱物(“BLC”)、C-C基序趋化因子11(“嗜酸性粒细胞趋化因子(Eotaxin)-1”)、嗜酸性粒细胞趋化蛋白2(“嗜酸性粒细胞趋化因子-2”)、粒细胞群落刺激因子(“G-CSF”)、粒细胞巨噬细胞群落刺激因子(“GM-CSF”)、1-309、细胞间黏附分子1(“ICAM-1”)、干扰素α(“IFN-α”)、干扰素β(“IFN-β”)、干扰素γ(“IFN-γ”)、白细胞介素-1α(“IL-1α”)、白细胞介素-1β(“IL-1β”)、白细胞介素1受体拮抗剂(“IL-1ra”)、白细胞介素-2(“IL-2”)、白细胞介素-4(“IL-4”)、白细胞介素-5(“IL-5”)、白细胞介素-6(“IL-6”)、白细胞介素-6可溶性受体(“IL-6sR”)、白细胞介素-7(“IL-7”)、白细胞介素-8(“IL-8”)、白细胞介素-10(“IL-10”)、白细胞介素-11(“IL-11”)、白细胞介素-12的亚基β(“IL-12p40”或“IL-12p70”)、白细胞介素-13(“IL-13”)、白细胞介素-15(“IL-15”)、白细胞介素-16(“IL-16”)、白细胞介素17A-F(“IL-17A-F”)、白细胞介素-18(“IL-18”)、白细胞介素-21(“IL-21”)、白细胞介素-22(“IL-22”)、白细胞介素-23(“IL-23”)、白细胞介素-33(“IL-33”)、趋化因子(C-C基序)配体2(“MCP-1”)、巨噬细胞群落刺激因子(“M-CSF”)、由γ干扰素诱导的单核因子(“MIG”)、趋化因子(C-C基序)配体2(“MIP-1α”)、趋化因子(C-C基序)配体4(“MIP-1β”)、巨噬细胞炎症蛋白-1-δ(“MIP-1δ”)、血小板源生长因子亚基B(“PDGF-BB”)、趋化因子(C-C基序)配体5、调控活化正常T细胞表达及分泌蛋白(“RANTES”)、TIMP金属肽酶抑制剂1(“TIMP-1”)、TIMP金属肽酶抑制剂2(“TIMP-2”)、肿瘤坏死因子、淋巴毒素-α(“TNFα”)、肿瘤坏死因子、淋巴毒素-β(“TNFβ”)、1型可溶性TNF受体(“sTNFRI”)、sTNFRIIAR、脑源神经营养因子(“BDNF”)、碱性成纤维细胞生长因子(“bFGF”)、骨成形性蛋白4(“BMP-4”)、骨成形性蛋白5(“BMP-5”)、骨成形性蛋白7(“BMP-7”)、神经生长因子(“b-NGF”)、表皮生长因子(“EGF”)、表皮生长因子受体(“EGFR”)、内分泌腺源血管内皮生长因子(“EG-VEGF”)、成纤维细胞生长因子4(“FGF-4”)、角质细胞生长因子(“FGF-7”)、生长分化因子15(“GDF-15”)、神经胶细胞源神经营养因子(“GDNF”)、生长激素、结合肝素的EGF样生长因子(“HB-EGF”)、肝细胞生长因子(“HGF”)、胰岛素样生长因子结合蛋白1(“IGFBP-1”)、胰岛素样生长因子结合蛋白2(“IGFBP-2”)、胰岛素样生长因子结合蛋白3(“IGFBP-3”)、胰岛素样生长因子结合蛋白4(“IGFBP-4”)、胰岛素样生长因子结合蛋白6(“IGFBP-6”)、胰岛素样生长因子1(“IGF-1”)、胰岛素、巨噬细胞群落刺激因子(“M-CSF R”)、神经生长因子受体(“NGF R”)、神经营养因子-3(“NT-3”)、神经营养因子-4(“NT-4”)、破骨细胞发生抑制因子(“护骨素(Osteoprotegerin)”)、血小板源生长因子受体(“PDGF-AA”)、磷脂酰肌醇-聚糖生物合成蛋白(“PIGF”)、Skp、Cullin、含有F-盒的复合物(“SCF”)、干细胞因子受体(“SCF R”)、转形生长因子α(“TGFα”)、转形生长因子β-1(“TGFβ1”)、转形生长因子β-3(“TGFβ3”)、血管内皮生长因子(“VEGF”)、血管内皮生长因子受体2(“VEGFR2”)、血管内皮生长因子受体3(“VEGFR3”)、VEGF-D 6Ckine、酪氨酸蛋白激酶受体UFO(“Axl”)、β细胞素(Betacellulin)(“BTC”)、黏膜相关上皮趋化因子(“CCL28”)、趋化因子(C-C基序)配体27(“CTACK”)、趋化因子(C-X-C基序)配体16(“CXCL16”)、C-X-C基序趋化因子5(“ENA-78”)、趋化因子(C-C基序)配体26(“嗜酸性粒细胞趋化因子-3”)、粒细胞趋化蛋白2(“GCP-2”)、GRO、趋化因子(C-C基序)配体14(“HCC-l”)、趋化因子(C-C基序)配体16(“HCC-4”)、白细胞介素-9(“IL-9”)、白细胞介素-17F(“IL-17F”)、白细胞介素-18结合蛋白(“IL-18BPa”)、白细胞介素-28A(“IL-28A”)、白细胞介素29(“IL-29”)、白细胞介素31(“IL-31”)、C-X-C基序趋化因子10(“IP-10”)、趋化因子受体CXCR3(“I-TAC”)、白血病抑制因子(“LIF”)、Light、趋化因子(C基序)配体(“淋巴细胞趋化因子(Lymphotactin)”)、单核细胞化学吸引蛋白2(“MCP-2”)、单核细胞化学吸引蛋白3(“MCP-3”)、单核细胞化学吸引蛋白4(“MCP-4”)、巨噬细胞源趋化因子(“MDC”)、巨噬细胞迁移抑制因子(“MIF”)、趋化因子(C-C基序)配体20(“MIP-3α”)、C-C基序趋化因子19(“MIP-3β”)、趋化因子(C-C基序)配体23(“MPIF-1”)、巨噬细胞刺激蛋白α链(“MSPα”)、核小体组装蛋白1样4(“NAP-2”)、分泌磷蛋白1(“骨桥蛋白(Osteopontin)”)、肺及活化调控细胞因子(“PARC”)、血小板因子4(“PF4”)、基质细胞源因子-1α(“SDF-1α”)、趋化因子(C-C基序)配体17(“TARC”)、胸腺表达的趋化因子(“TECK”)、胸腺基质淋巴生成素(“TSLP 4-IBB”)、CD 166抗原(“ALCAM”)、分化簇80(“B7-1”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员17(“BCMA”)、分化簇14(“CD14”)、分化簇30(“CD30”)、分化簇40(“CD40配体”)、癌胚抗原相关细胞黏附分子1(胆管糖蛋白)(“CEACAM-1”)、死亡受体6(“DR6”)、脱氧胸苷激酶(“Dtk”)、1型膜糖蛋白(“内皮糖蛋白(Endoglin)”)、受体酪氨酸蛋白激酶erbB-3(“ErbB3”)、内皮-白血球黏附分子1(“E-选择素(Selectin)”)、细胞凋亡抗原1(“Fas”)、Fms样酪氨酸激酶3(“Flt-3L”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员1(“GITR”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员14(“HVEM”)、细胞间黏附分子3(“ICAM-3”)、IL-1R4、IL-1RI、IL-10Rβ、IL-17R、IL-2Rγ、IL-21R、溶酶体膜蛋白2(“LIMPII”)、中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白(“脂质运载蛋白-2”)、CD62L(“L-选择素”)、淋巴内皮(“LYVE-1”)、I类MHC多肽相关序列A(“MICA”)、I类MHC多肽相关序列B(“MICB”)、NRGl-βl、β-型血小板源生长因子受体(“PDGF Rβ”)、血小板内皮细胞黏附分子(“PECAM-1”)、RAGE、A型肝炎病毒细胞受体1(“TIM-1”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员IOC(“TRAIL R3”)、特拉平(Trappin)蛋白转谷氨酰胺酶结合结构域(“特拉平-2”)、尿激酶受体(“uPAR”)、血管细胞黏附蛋白1(“VCAM-1”)、XEDAR活化素A、野鼠色相关蛋白(“AgRP”)、核糖核酸酶5(“血管生成素(Angiogenin)”)、血管生成素(Angiopoietin)1、血管抑素(Angiostatin)、卡色谱因(Catheprin)S、CD40、隐藏家族蛋白IB(“Cripto-1”)、DAN、Dickkopf相关蛋白1(“DKK-1”)、E-钙黏蛋白、上皮细胞黏附分子(“EpCAM”)、Fas配体(FasL或CD95L)、Fcg RIIB/C、卵泡抑素、半乳糖凝集素-7、细胞间黏附分子2(“ICAM-2”)、IL-13Rl、IL-13R2、IL-17B、IL-2Ra、IL-2Rb、IL-23、LAP、神经元细胞黏附分子(“NrCAM”)、纤维蛋白溶酶原活化抑制剂-1(“PAI-1”)、血小板源生长因子受体(“PDGF-AB”)、抵抗素(Resistin)、基质细胞源因子1(“SDF-1β”)、sgpl30、分泌型卷曲相关蛋白2(“ShhN”)、唾液酸结合免疫球蛋白型凝集素(“Siglec-5”)、ST2、转形生长因子-β2(“TGFβ2”)、Tie-2、血小板生成素(“TPO”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员10D(“TRAIL R4”)、表达于骨髓性细胞上的触发受体1(“TREM-1”)、血管内皮生长因子C(“VEGF-C”)、VEGFRl脂联素、脂素(Adipsin)(“AND”)、α-胎蛋白(“AFP”)、血管生成素样4(“ANGPTL4”)、β-2-微球蛋白(“B2M”)、基底细胞黏附分子(“BCAM”)、碳水化合物抗原125(“CA125”)、癌症抗原15-3(“CA15-3”)、癌胚抗原(“CEA”)、cAMP受体蛋白(“CRP”)、人表皮生长因子受体2(“ErbB2”)、滤泡抑素、滤泡刺激素(“FSH”)、趋化因子(C-X-C基序)配体1(“GROα”)、人绒毛膜促性腺激素(“βHCG”)、胰岛素样生长因子1受体(“IGF-1sR”)、IL-1sRII、IL-3、IL-18Rb、IL-21、瘦素(Leptin)、基质金属蛋白酶-1(“MMP-1”)、基质金属蛋白酶-2(“MMP-2”)、基质金属蛋白酶-3(“MMP-3”)、基质金属蛋白酶-8(“MMP-8”)、基质金属蛋白酶-9(“MMP-9”)、基质金属蛋白酶-10(“MMP-10”)、基质金属蛋白酶-13(“MMP-13”)、神经细胞黏附分子(“NCAM-1”)、巢蛋白(Entactin)(“巢蛋白(Nidogen)-1”)、神经元特异性烯醇酶(“NSE”)、抑瘤素(Oncostatin)M(“OSM”)、原降钙素(Procalcitonin)、泌乳素(Prolactin)、前列腺特异性抗原(“PSA”)、结合唾液酸的Ig样凝集素9(“Siglec-9”)、ADAM 17内肽酶(“TACE”)、甲状腺球蛋白(Thyroglobulin)、金属蛋白酶抑制剂4(“TIMP-4”)、TSH2B4、含有去整合素(Disintegrin)及金属蛋白酶结构域的蛋白质9(“ADAM-9”)、血管生成素2、肿瘤坏死因子配体超家族成员13/富酸性白氨酸核磷蛋白32家族成员B(“APRIL”)、骨成形性蛋白2(“BMP-2”)、骨成形性蛋白9(“BMP-9”)、补体组分5a(“C5a”)、细胞自溶酶L、CD200、CD97、趋化素(Chemerin)、肿瘤坏死因子受体超家族成员6B(“DcR3”)、脂肪酸结合蛋白2(“FABP2”)、成纤维细胞活化蛋白、α(“FAP”)、成纤维细胞生长因子19(“FGF-19”)、半乳糖凝集素-3、肝细胞生长因子受体(“HGFR”)、IFN-γα/βR2、胰岛素样生长因子2(“IGF-2”)、胰岛素样生长因子2受体(“IGF-2R”)、白细胞介素-1受体6(“IL-1R6”)、白细胞介素24(“IL-24”)、白细胞介素33(“IL-33”)、激肽释放素(Kallikrein)14、天门冬酰胺酰基内肽酶(“天门冬酰胺内肽酶(Legumain)”)、氧化型低密度脂蛋白受体1(“LOX-1”)、甘露糖结合凝集素(“MBL”)、脑啡肽酶(Neprilysin)(“NEP”)、Notch同系物1、易位相关(果蝇(Drosophila))(“Notch-1”)、肾胚细胞瘤过度表达的蛋白(“NOV”)、骨活化素(Osteoactivin)、程序化细胞死亡蛋白1(“PD-1”)、N-乙酰基胞壁酰基-L-丙氨酸酰胺酶(“PGRP-5”)、丝氨酸蛋白酶抑制剂(Serpin)A4、分泌型卷曲相关蛋白3(“sFRP-3”)、血栓调节蛋白(Thrombomodulin)、Toll样受体2(“TLR2”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员10A(“TRAIL Rl”)、运铁蛋白(“TRF”)、WIF-lACE-2、白蛋白、AMICA、血管生成素4、B细胞活化因子(“BAFF”)、碳水化合物抗原19-9(“CA19-9”)、CD 163、丛生蛋白(Clusterin)、CRT AM、趋化因子(C-X-C基序)配体14(“CXCL14”)、胱抑素(Cystatin)C、核心蛋白聚糖(Decorin)(“DCN”)、Dickkopf相关蛋白3(“Dkk-3”)、δ样蛋白质1(“DLL1”)、胎球蛋白(Fetuin)A、肝素结合生长因子1(“aFGF”)、叶酸受体α(“FOLR1”)、弗林蛋白酶(Furin)、GPCR相关分选蛋白1(“GASP-1”)、GPCR相关分选蛋白2(“GASP-2”)、粒细胞群落刺激因子受体(“GCSF R”)、丝氨酸蛋白酶海普森(“HAI-2”)、白细胞介素-17B受体(“IL-17B R”)、白细胞介素27(“IL-27”)、淋巴细胞活化基因3(“LAG-3”)、缺脂脂蛋白A-V(“LDL R”)、胃蛋白酶原I、视黄醇结合蛋白4(“RBP4”)、SOST、类肝素硫酸蛋白聚糖(“共结合蛋白聚糖-1(Syndecan-1)”)、肿瘤坏死因子受体超家族成员13B(“TACI”)、组织因子通路抑制剂(“TFPI”)、TSP-1、肿瘤坏死因子受体超家族成员10b(“TRAIL R2”)、TRANCE、肌钙蛋白I(Troponin I)、尿激酶纤维蛋白溶酶原活化剂(“uPA”)、钙黏蛋白5、2型或VE-钙黏蛋白(血管内皮)(还称为CD144，“VE-钙黏蛋白”)、WNTl可诱导型信号传导通路蛋白1(“WISP-1”)及核因子κB的受体活化剂(“RANK”)。
在一些实施例中，癌症治疗剂是抗癌症化合物。示例性抗癌症化合物包括但不限于阿仑单抗
阿利维A酸
阿那曲唑
贝伐单抗
贝沙罗汀
硼替佐米
博舒替尼
本妥昔单抗
卡巴坦尼
卡菲佐米
西妥昔单抗
克里唑蒂尼
达沙替尼
地尼介白素
盐酸埃罗替尼
依维莫司
依西美坦
氟维司群
吉非替尼
替坦异贝莫单抗
甲磺酸伊马替尼
伊匹单抗
二对甲苯磺酸拉帕替尼
来曲唑
尼洛替尼
奥法木单抗
帕尼单抗
盐酸帕唑帕尼
帕妥珠单抗
普拉曲沙
瑞戈非尼
利妥昔单抗
罗米地辛
甲苯磺酸索拉非尼
苹果酸舒尼替尼
他莫昔芬、西罗莫司
托瑞米芬
托西莫单抗及131I-托西莫单抗
曲妥珠单抗
维甲酸
凡德他尼
威罗菲尼
伏立诺他
及阿柏西普
修饰调节基因表达及其他细胞功能的蛋白质的功能的示例性抗癌症化合物(例如，HDAC抑制剂，类视黄醇受体配体)是伏立诺他
贝沙罗汀
及罗米地辛
阿利维A酸
及维甲酸
诱导细胞凋亡的示例性抗癌症化合物(例如，蛋白酶体抑制剂，叶酸拮抗剂)是硼替佐米
卡菲佐米(KyprolisTM)及普拉曲沙
增加抗肿瘤免疫应答的示例性抗癌化合物(例如抗CD20、抗CD52；抗细胞毒性T淋巴细胞相关抗原-4)为利妥昔单抗
阿仑单抗
奥法木单抗
及伊匹单抗(YervoyTM)。
将毒剂递送至癌细胞的示例性抗癌症化合物(例如，抗CD20-放射性核素融合物；IL-2-白喉毒素融合物；抗CD30-单甲基澳瑞他汀E(MMAE)-融合物)是托西莫单抗及131I-托西莫单抗
及替坦异贝莫单抗
地尼介白素
及本妥昔单抗
其他示例性抗癌症化合物是小分子抑制剂及其结合物，例如，Janus激酶、ALK、Bcl-2、PARP、PI3K、VEGF受体、Braf、MEK、CDK及HSP90。
示例性基于铂的抗癌症化合物包括(例如)顺铂、卡铂、奥沙利铂、赛特铂、吡铂、奈达铂、三铂(Triplatin)及脂铂(Lipoplatin)。适用于治疗的其他基于金属的药物包括但不限于基于钌的化合物、二茂铁衍生物、基于钛的化合物及基于镓的化合物。
在一些实施例中，癌症治疗剂是包括放射性核素的放射性部分。示例性放射性核素包括但不限于Cr-51、Cs-131、Ce-134、Se-75、Ru-97、I-125、Eu-149、Os-189m、Sb-119、I-123、Ho-161、Sb-117、Ce-139、In-111、Rh-103m、Ga-67、Tl-201、Pd-103、Au-195、Hg-197、Sr-87m、Pt-191、P-33、Er-169、Ru-103、Yb-169、Au-199、Sn-121、Tm-167、Yb-175、In-113m、Sn-113、Lu-177、Rh-105、Sn-117m、Cu-67、Sc-47、Pt-195m、Ce-141、I-131、Tb-161、As-77、Pt-197、Sm-153、Gd-159、Tm-173、Pr-143、Au-198、Tm-170、Re-186、Ag-111、Pd-109、Ga-73、Dy-165、Pm-149、Sn-123、Sr-89、Ho-166、P-32、Re-188、Pr-142、Ir-194、In-114m/In-114及Y-90。
在一些实施例中，癌症治疗剂是抗生素。例如，如果根据本文提供的方法来检测癌症相关细菌和/或癌症相关微生物组特征的存在，则可施用抗生素以从受试者消除癌症相关细菌。“抗生素”在广义上是指能够抑制或预防细菌感染的化合物。抗生素可以诸多方式(包含根据其用于特定感染的用途、其作用机制、其生物可用性或其靶微生物范围(例如革兰氏阴性细菌对革兰氏阳性细菌、好氧细菌对厌氧细菌等))进行分类且可使用这些方式来杀死宿主的特定区域(“生态位”)中的特定细菌(Leekha等人，2011.General Principlesof Antimicrobial Therapy[抗微生物疗法的一般原则].Mayo Clin Proc.[梅欧医院院刊]86(2):156-167)。在某些实施例中，可使用抗生素来选择性靶向特定生态位的细菌。在一些实施例中，可使用已知治疗包含癌症生态位的特定感染的抗生素来靶向癌症相关微生物(包含该生态位中非癌症相关细菌)。在其他实施例中，在包含mEV(例如smEV)的药物组合物之后施用抗生素。在一些实施例中，在包含mEV(例如smEV)的药物组合物之前施用抗生素。
在一些方面，可基于杀细菌或细菌抑制性质来选择抗生素。杀细菌抗生素包含破坏细胞壁(例如β-内酰胺)、细胞膜(例如达托霉素(daptomycin))或细菌DNA(例如氟喹诺酮(fluoroquinolone))的作用机制。细菌抑制剂抑制细菌复制且包含磺酰胺、四环素(tetracycline)及巨环内酯并通过抑制蛋白质合成来发挥作用。另外，尽管一些药物可在某些生物体中具有杀细菌性且在其他生物体中具有细菌抑制性，但知晓靶生物体使得本领域技术人员可选择具有适当性质的抗生素。在某些治疗条件中，细菌抑制抗生素抑制杀细菌抗生素的活性。因此，在某些实施例中，并不组合杀细菌抗生素及细菌抑制抗生素。
抗生素包括但不限于氨基糖苷、安莎霉素(ansamycin)、碳头孢烯(carbacephem)、碳青霉烯(carbapenem)、头孢菌素(cephalosporin)、糖肽、林可酰胺(lincosamide)、脂肽、巨环内酯、单酰胺菌素(monobactam)、硝基呋喃、噁唑烷酮、青霉素(penicillin)、多肽抗生素、喹诺酮(quinolone)、氟喹诺酮、磺酰胺、四环素及抗分枝杆菌化合物及其组合。
氨基糖苷包括但不限于阿米卡星(Amikacin)、庆大霉素(Gentamicin)、卡那霉素(Kanamycin)、新霉素(Neomycin)、奈替米星(Netilmicin)、妥布霉素(Tobramycin)、巴龙霉素(Paromomycin)及大观霉素(Spectinomycin)。氨基糖苷可有效抵抗(例如)革兰氏阴性细菌(例如大肠杆菌、克雷伯氏菌(Klebsiella)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)及土伦病弗朗西斯氏菌(Francisella tularensis))且抵抗某些好氧细菌，但对于专性/兼性厌氧菌具有较小有效性。据信，氨基糖苷结合至细菌30S或50S核糖体亚基，由此抑制细菌蛋白合成。
安莎霉素包括但不限于格尔德霉素(Geldanamycin)、除莠霉素(Herbimycin)、利福霉素(Rifamycin)及曲张链菌素(Streptovaricin)。据信，格尔德霉素及除莠霉素抑制或改变热休克蛋白90的功能。
碳头孢烯包括但不限于氯碳头孢(Loracarbef)。据信，碳头孢烯抑制细菌细胞壁合成。
碳青霉烯包括但不限于厄他培南(Ertapenem)、多尼培南(Doripenem)、亚胺培南(Imipenem)/西司他丁(Cilastatin)及美罗培南(Meropenem)。碳青霉烯作为宽谱抗生素对革兰氏阳性细菌及革兰氏阴性细菌均具有杀细菌性。据信，碳青霉烯抑制细菌细胞壁合成。
头孢菌素包括但不限于头孢羟氨苄(Cefadroxil)、头孢唑啉(Cefazolin)、头孢噻吩(Cefalotin)、头孢金素(Cefalothin)、头孢氨苄(Cefalexin)、头孢克洛(Cefaclor)、头孢孟多(Cefamandole)、头孢西丁(Cefoxitin)、头孢丙烯(Cefprozil)、头孢呋辛(Cefuroxime)、头孢克肟(Cefixime)、头孢地尼(Cefdinir)、头孢托仑(Cefditoren)、头孢哌酮(Cefoperazone)、头孢噻肟(Cefotaxime)、头孢泊肟(Cefpodoxime)、头孢他啶(Ceftazidime)、头孢布烯(Ceftibuten)、头孢唑肟(Ceftizoxime)、头孢曲松(Ceftriaxone)、头孢吡肟(Cefepime)、头孢他洛林酯(Ceftaroline fosamil)及头孢比普(Ceftobiprole)。所选头孢菌素可效抵抗(例如)革兰氏阴性细菌及革兰氏阳性细菌(包含假单胞菌(Pseudomonas))，某些头孢菌素可有效抵抗甲氧西林(methicillin)抗性金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(MRSA)。据信，头孢菌素通过破坏细菌细胞壁的肽聚糖层的合成来抑制细菌细胞壁合成。
糖肽包括但不限于替考拉宁(Teicoplanin)、万古霉素(Vancomycin)及特拉万星(Telavancin)。糖肽可有效抵抗(例如)好氧及厌氧革兰氏阳性细菌(包含MRSA及艰难梭菌(Clostridium difficile))。据信，糖肽通过破坏细菌细胞壁的肽聚糖层的合成来抑制细菌细胞壁合成。
林可酰胺包括但不限于克林达霉素(Clindamycin)及林可霉素(Lincomycin)。林可酰胺可有效抵抗(例如)厌氧细菌以及葡萄球菌属(Staphylococcus)及链球菌属(Streptococcus)。据信，林可酰胺结合至细菌50S核糖体亚基，由此抑制细菌蛋白合成。
脂肽包括但不限于达托霉素。脂肽可有效抵抗(例如)革兰氏阳性细菌。据信，脂肽结合至细菌膜并引起快速去极化。
巨环内酯包括但不限于阿奇霉素(Azithromycin)、克拉霉素(Clarithromycin)、地红霉素(Dirithromycin)、红霉素(Erythromycin)、罗红霉素(Roxithromycin)、醋竹桃霉素(Troleandomycin)、泰利霉素(Telithromycin)及螺旋霉素(Spiramycin)。巨环内酯可有效抵抗(例如)链球菌及支原体(Mycoplasma)。据信，巨环内酯结合至细菌或50S核糖体亚基，由此抑制细菌蛋白合成。
单酰胺菌素包括但不限于胺曲南(Aztreonam)。单酰胺菌素可有效抵抗(例如)革兰氏阴性细菌。据信，单酰胺菌素通过破坏细菌细胞壁的肽聚糖层的合成来抑制细菌细胞壁合成。
硝基呋喃包括但不限于呋喃唑酮(Furazolidone)及呋喃妥因(Nitrofurantoin)。
噁唑烷酮包括但不限于利奈唑胺(Linezolid)、泼斯唑来(Posizolid)、雷得唑来(Radezolid)及特地唑胺(Torezolid)。据信，噁唑烷酮是蛋白质合成抑制剂。
青霉素包括但不限于阿莫西林(Amoxicillin)、氨苄西林(Ampicillin)、阿洛西林(Azlocillin)、羧苄青霉素(Carbenicillin)、氯噻青霉素(Cloxacillin)、二氯噻青霉素(Dicloxacillin)、氟氯西林(Flucloxacillin)、美洛西林(Mezlocillin)、甲氧西林、萘夫西林(Nafcillin)、苯唑西林(Oxacillin)、青霉素G、青霉素V、哌拉西林(Piperacillin)、替莫西林(Temocillin)及替卡西林(Ticarcillin)。青霉素可有效抵抗(例如)革兰氏阳性细菌、兼性厌氧菌(例如链球菌、疏螺旋体(Borrelia)及密螺旋体(Treponema))。据信，青霉素通过破坏细菌细胞壁的肽聚糖层的合成来抑制细菌细胞壁合成。
青霉素组合包括但不限于阿莫西林/克拉维酸盐(clavulanate)、氨苄西林/舒巴坦(sulbactam)、哌拉西林/三唑巴坦(tazobactam)及替卡西林/克拉维酸盐。
多肽抗生素包括但不限于杆菌肽(Bacitracin)、黏菌素(Colistin)及多黏菌素(Polymyxin)B及E。多肽抗生素可有效抵抗(例如)革兰氏阴性细菌。据信，某些多肽抗生素抑制涉及细菌细胞壁的肽聚糖层的合成的焦磷酸异戊二烯基酯，而其他多肽抗生素通过置换细菌相对离子来去稳定细菌外膜。
喹诺酮及氟喹诺酮包括但不限于环丙沙星(Ciprofloxacin)、依诺沙星(Enoxacin)、加替沙星(Gatifloxacin)、吉米沙星(Gemifloxacin)、左氧氟沙星(Levofloxacin)、洛美沙星(Lomefloxacin)、莫西沙星(Moxifloxacin)、萘啶酮酸(Nalidixic acid)、诺氟沙星(Norfloxacin)、氧氟沙星(Ofloxacin)、曲伐沙星(Trovafloxacin)、格帕沙星(Grepafloxacin)、司帕沙星(Sparfloxacin)及替马沙星(Temafloxacin)。喹诺酮/氟喹诺酮可有效抵抗(例如)链球菌属及奈瑟菌属(Neisseria)。据信，喹诺酮/氟喹诺酮抑制细菌DNA旋转酶或拓扑异构酶IV，由此抑制DNA复制及转录。
磺酰胺包括但不限于磺胺米隆(Mafenide)、磺胺醋酰(Sulfacetamide)、磺胺嘧啶(Sulfadiazine)、磺胺嘧啶银、磺胺地索辛(Sulfadimethoxine)、磺胺甲噻二唑(Sulfamethizole)、磺胺甲噁唑(Sulfamethoxazole)、磺胺亚胺基(Sulfanilimide)、柳氮磺胺吡啶(Sulfasalazine)、磺胺异噁唑(Sulfisoxazole)、甲氧苄啶-磺胺甲噁唑(Trimethoprim-Sulfamethoxazole)(复方磺胺甲噁唑(Co-trimoxazole))及磺酰胺基柯衣汀(Sulfonamidochrysoidine)。据信，磺酰胺通过竞争性抑制二氢蝶酸合成酶来抑制叶酸合成，由此抑制核酸合成。
四环素类包括但不限于地美环素(Demeclocycline)、强力霉素(Doxycycline)、米诺环素(Minocycline)、土霉素(Oxytetracycline)及四环素。四环素类可有效抵抗(例如)革兰氏阴性细菌。据信，四环素结合至细菌30S核糖体亚基，由此抑制细菌蛋白合成。
抗分枝杆菌化合物包括但不限于氯法齐明(Clofazimine)、胺苯砜(Dapsone)、卷曲霉素(Capreomycin)、环丝氨酸(Cycloserine)、乙胺丁醇(Ethambutol)、乙硫异烟酰胺(Ethionamide)、异烟酸肼(Isoniazid)、吡嗪酰胺(Pyrazinamide)、利福平(Rifampicin)、利福布汀(Rifabutin)、利福喷丁(Rifapentine)及链霉素(Streptomycin)。
合适的抗生素还包含胂凡纳明(arsphenamine)、氯霉素(chloramphenicol)、磷霉素(fosfomycin)、夫西地酸(fusidic acid)、甲硝唑(metronidazole)、莫匹罗星(mupirocin)、平板霉素(platensimycin)、奎奴普汀(quinupristin)/达福普汀(dalfopristin)、替吉环素(tigecycline)、替硝唑(tinidazole)、甲氧苄啶-阿莫西林(trimethoprim amoxicillin)/克拉维酸盐、氨苄西林/舒巴坦、安福霉素-利托菌素(amphomycin ristocetin)、阿奇霉素、杆菌肽、卜福林(buforin)II、卡波霉素(carbomycin)、杀菌肽(cecropin)Pl、克拉霉素、红霉素、呋喃唑酮、夫西地酸、夫西地钠、短杆菌素(gramicidin)、亚胺培南、吲哚菌素(indolicidin)、交沙霉素(josamycin)、马盖纳尼(magainan)II、甲硝唑(metronidazole)、硝基咪唑、米卡霉素(mikamycin)、变链素(mutacin)B-Ny266、变链素B-JHl 140、变链素J-T8、乳链球菌素(nisin)、乳链球菌素A、新生霉素(novobiocin)、竹桃霉素(oleandomycin)、奥斯立星(ostreogrycin)、哌拉西林/三唑巴坦、普那霉素(pristinamycin)、雷莫拉宁(ramoplanin)、牛蛙皮肤抗菌肽(ranalexin)、罗伊氏素(reuterin)、利福昔明(rifaximin)、蔷薇霉素(rosamicin)、罗沙米星(rosaramicin)、大观霉素、螺旋霉素、葡萄霉素(staphylomycin)、链霉杀阳素(streptogramin)、链霉杀阳素A、协同菌素(synergistin)、牛磺罗定(taurolidine)、替考拉宁、泰利霉素、替卡西林/克拉维酸(clavulanic acid)、三乙酰基竹桃霉素(triacetyloleandomycin)、泰洛星(tylosin)、短杆菌酪肽(tyrocidin)、短杆菌素(tyrothricin)、万古霉素、维马霉素(vemamycin)及维吉霉素(virginiamycin)。
在一些实施例中，另外的治疗剂是免疫抑制剂、DMARD、止痛药、类固醇、非类固醇抗炎药(NSAID)或细胞因子拮抗剂，及其组合。代表性药剂包括但不限于环孢菌素、类视黄醇、皮质类固醇、丙酸衍生物、乙酸衍生物、烯醇酸衍生物、芬那酸衍生物、Cox-2抑制剂、鲁美昔布(lumiracoxib)、布洛芬(ibuprophen)、水杨酸胆碱镁(cholin magnesiumsalicylate)、非诺洛芬(fenoprofen)、双水杨酯(salsalate)、二氟苯水杨酸(difunisal)、托美汀(tolmetin)、酮洛芬(ketoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、奥沙普秦(oxaprozin)、吲哚美辛(indomethacin)、舒林酸(sulindac)、依托度酸(etodolac)、酮咯酸(ketorolac)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、伐地考昔(valdecoxib)、依托考昔(etoricoxib)、MK0966；罗非昔布(rofecoxib)、对乙酰胺基酚(acetominophen)、塞来昔布(Celecoxib)、双氯芬酸(Diclofenac)、曲马多(tramadol)、吡罗昔康(piroxicam)、美洛昔康(meloxicam)、替诺昔康(tenoxicam)、屈昔康(droxicam)、氯诺昔康(lornoxicam)、伊索昔康(isoxicam)、甲芬那酸(mefanamic acid)、甲氯芬那酸(meclofenamic acid)、氟芬那酸(flufenamic acid)、托芬那酸(tolfenamic)、伐地考昔(valdecoxib)、帕瑞昔布(parecoxib)、依托度酸(etodolac)、吲哚美辛(indomethacin)、阿司匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprophen)、非罗考昔(firocoxib)、氨甲喋呤(methotrexate(MTX))、抗疟疾药物(例如，羟基氯喹(hydroxychloroquine)及氯喹(chloroquine))、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、来氟米特(Leflunomide)、硫唑嘌呤(azathioprine)、环孢菌素(cyclosporin)、金盐(gold salt)、米诺环素(minocycline)、环磷酰胺(cyclophosphamide)、D-青霉胺(D-penicillamine)、米诺环素(minocycline)、金诺芬(auranofin)、他克莫司(tacrolimus)、硫代苯酸金钠(myocrisin)、苯丁酸氮芥(chlorambucil)、TNFα拮抗剂(例如，TNFα拮抗剂或TNFα受体拮抗剂)，例如，阿达木单抗
依那西普
英夫利昔单抗(
TA-650)、聚乙二醇赛妥珠单抗(
CDP870)、戈利木单抗(
CNTO 148)、阿那白滞素
利妥昔单抗
阿巴西普
托珠单抗(RoActemra/
)、整合素拮抗剂(
(那他珠单抗))、IL-1拮抗剂(ACZ885(Ilaris))、阿那白滞素
)、CD4拮抗剂、IL-23拮抗剂、IL-20拮抗剂、IL-6拮抗剂、BLyS拮抗剂(例如，阿塞西普、
(贝利木单抗))、p38抑制剂、CD20拮抗剂(奥瑞珠单抗(Ocrelizumab)、奥法木单抗
)、干扰素γ拮抗剂(芳妥珠单抗(Fontolizumab))、泼尼松龙(prednisolone)、强的松(Prednisone)、地塞米松(dexamethasone)、皮质醇(Cortisol)、可的松(cortisone)、氢化可的松(hydrocortisone)、甲基泼尼松龙(methylprednisolone)、倍他米松(betamethasone)、曲安奈德(triamcinolone)、倍氯米松(beclometasome)、氟氢可的松(fludrocortisone)、脱氧皮质酮(deoxycorticosterone)、醛固酮(aldosterone)、强力霉素(Doxycycline)、万古霉素(vancomycin)、吡格列酮(pioglitazone)、SBI-087、SCIO-469、Cura-100、Oncoxin+Viusid、TwHF、甲氧沙林(Methoxsalen)、维生素D-麦角钙化醇(VitaminD-ergocalciferol)、米那普仑(Milnacipran)、紫杉醇(Paclitaxel)、罗西格塔松(rosigtazone)、他克莫司(Tacrolimus)
RADOOl、拉帕蒙(rapamune)、雷帕霉素(rapamycin)、福斯马替尼(fostamatinib)、芬太尼(Fentanyl)、XOMA 052、福斯马替尼二钠(Fostamatinib disodium)、罗格列酮(rosightazone)、姜黄素(Curcumin)(LongvidaTM)、瑞舒伐他汀(Rosuvastatin)、马拉韦罗(Maraviroc)、雷米普利(ramipnl)、米那普仑(Milnacipran)、考前列酮(Cobiprostone)、生长激素(somatropin)、tgAAC94基因治疗媒剂、MK0359、GW856553、埃索美拉唑(esomeprazole)、依维莫司(everolimus)、曲妥珠单抗(trastuzumab)、JAKl及JAK2抑制剂、泛JAK抑制剂，例如，四环吡啶酮6(P6)、325、PF-956980、狄诺塞麦(denosumab)、IL-6拮抗剂、CD20拮抗剂、CTLA4拮抗剂、IL-8拮抗剂、IL-21拮抗剂、IL-22拮抗剂、整合素拮抗剂(
(那他珠单抗))、VGEF拮抗剂、CXCL拮抗剂、MMP拮抗剂、防御素拮抗剂、IL-1拮抗剂(包括IL-1β拮抗剂)，及IL-23拮抗剂(例如，受体诱捕物、拮抗性抗体等)。
在一些实施例中，另外的治疗剂是免疫抑制剂。免疫抑制剂的实例包括但不限于皮质类固醇激素、美色拉嗪(mesalazine)、美色拉明(mesalamine)、柳氮磺胺吡啶(sulfasalazine)、柳氮磺胺吡啶衍生物、免疫抑制药物、环孢菌素A、巯基嘌呤、硫唑嘌呤(azathiopurine)、强的松、氨甲喋呤、抗组胺药、糖皮质激素、肾上腺素、茶碱、色甘酸钠、抗白三烯、用于鼻炎的抗胆碱能药物、TLR拮抗剂、发炎体抑制剂、抗胆碱能解充血剂、肥大细胞稳定剂、单克隆抗IgE抗体、疫苗(例如，用于其中使过敏原的量逐渐增加的接种疫苗的疫苗)、细胞因子抑制剂(如抗IL-6抗体)、TNF抑制剂(如英夫利昔单抗、阿达木单抗、聚乙二醇赛妥珠单抗、戈利木单抗或依那西普及其组合)。
施用
在某些方面中，本文提供向受试者递送本文描述的药物组合物(例如，包含mEV(例如smEV)的药物组合物)的方法。在本文所提供方法的一些实施例中，施用药物组合物且联合施用另外的治疗剂。在一些实施例中，药物组合物包含与另外的治疗剂共配制的mEV(例如smEV)。在一些实施例中，包含mEV(例如smEV)的药物组合物与另外的治疗剂共同施用。在一些实施例中，另外的治疗剂在施用包含mEV(例如smEV)的药物组合物之前(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分钟之前，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小时之前，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之前)向受试者施用。在一些实施例中，另外的治疗剂在施用包含mEV(例如smEV)的药物组合物之后(例如，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25、30、35、40、45、50或55分钟之后，约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22或23小时之后，或约1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13或14天之后)向受试者施用。在一些实施例中，相同的递送模式用于递送包含mEV(例如smEV)的药物组合物和另外的治疗剂两者。在一些实施例中，使用不同递送模式以施用包含mEV(例如smEV)的药物组合物及另外的治疗剂。例如，在一些实施例中，包含mEV(例如smEV)的药物组合物经口施用，而另外的治疗剂经由注射施用(例如，静脉内、肌内和/或瘤内注射)。
在一些实施例中，本文所述的药物组合物每天施用一次。在一些实施例中，本文所述的药物组合物每天施用两次。在一些实施例中，本文所述的药物组合物被配制成每日剂量。在一些实施例中，本文所述的药物组合物配制为每天两次剂量，其中每次剂量为每日剂量的一半。
在某些实施例中，本文所述的药物组合物及剂型可与任一其他常规抗癌治疗(例如放射疗法及肿瘤手术切除术)联合施用。这些治疗可在需要和/或指示时施加且可发生于施用包含本文所述的mEV(例如smEV)及剂型的药物组合物之前、同时或之后。
剂量方案可为各种方法及量中的任一者，且可通过本领域技术人员根据已知临床因素来确定。如医学技术中已知，任一患者的剂量可取决于许多因素，包含受试者物种、大小、体表面积、年龄、性别、免疫活性及总体健康状况、有待施用的特定微生物、持续时间及施用途径、疾病种类及阶段(例如肿瘤大小)及其他化合物(例如同时或近乎同时施用的药物)。除上述因素外，这些水平可受微生物感染性及微生物性质影响，如可由本领域技术人员所测定。在本发明的方法中，微生物的适当最小剂量程度可为足够使微生物存活、生长及复制的程度。可根据剂型、施用途径、靶疾病的程度或阶段等来适当地设定或调节包含本文所述的mEV(例如smEV)的药物组合物的剂量。例如，药剂的一般有效剂量范围可为0.01mg/kg体重/天至1000mg/kg体重/天、0.1mg/kg体重/天至1000mg/kg体重/天、0.5mg/kg体重/天至500mg/kg体重/天、1mg/kg体重/天至100mg/kg体重/天或5mg/kg体重/天至50mg/kg体重/天。有效剂量可为0.01、0.05、0.1、0.5、1、2、3、5、10、20、30、40、50、60、70、80、90、100、200、500或1000mg/kg体重/天或更高，但剂量并不限于此。
在一些实施例中，向受试者施用的剂量足以预防疾病(例如，自身免疫病、炎性疾病、代谢性疾病或癌症)、延迟其发作或减缓或停止其进展，或减轻疾病的一个或多个症状。本领域技术人员将认识到，剂量将取决于多种因素，包含所采用特定药剂(例如治疗剂)的强度以及受试者的年龄、物种、病症及体重。还根据以下因素来确定剂量大小：施用途径、时机及频率以及可伴随施用特定治疗剂的任何不良副作用的存在、性质及程度及期望的生理学效果。
可通过本领域技术人员已知的常规范围探测技术来确定合适的剂量及剂量方案。通常，以较小剂量开始治疗，该剂量小于化合物的最佳剂量。然后，以小增量增加剂量直至达到该状况下的最佳效果为止。有效剂量及治疗方案可通过常规及常规方式来确定，例如，其中在实验室动物中以低剂量开始且然后增加剂量，同时监测效果，且还系统地改变剂量方案。通常使用动物研究来测定每公斤重量的生物活性药剂的最大可耐受剂量(“MTD”)。本领域技术人员通常在其他物种(包含人)中外推剂量以达到功效，同时避免毒性。
根据上文，在治疗应用中，与影响所选剂量的其他因素相比，用于本发明的治疗剂的剂量尤其取决于以下因素有所变化：活性剂、年龄、体重及接受患者的临床状况及施用疗法的临床医师或从业人员的经历及判断。例如，对于癌症治疗，剂量应足以导致减缓肿瘤的生长，优选地使肿瘤的生长消退，并且最优选地导致癌症的完全消退，或者转移的大小或数目的减小。作为另一个实例，剂量应足以导致减缓受试者正在治疗的疾病的进展，优选地改善受试者正在治疗的疾病的一个或多个症状。
分开施用可包括任何数量的两次或更多次施用，包括二、三、四、五或六次施用。本领域技术人员可容易地根据本领域中已知的用于监测治疗方法的方法及本文提供的其他监测方法确定进行施用的次数或进行一或多次额外施用的期望。因此，本文提供的方法包括向受试者提供药物组合物的一或多次施用的方法，其中施用次数可通过监测受试者确定，且基于监测的结果，判定是否需提供一或多次另外施用。可基于各种监测结果决定是否需提供一或多次另外施用。
施用间的时间段可为各个时间段中的任一者。施用间的时间段可随各种因素中的任一者而变化，包括监测步骤(如关于施用数量所描述)、受试者建立免疫应答的时间段。在一个实例中，时间段可随受试者建立免疫应答的时间段而变化；例如，时间段可大于受试者建立免疫应答的时间段，例如大于约一周、大于约10天、大于约两周或大于约一个月；在另一个实例中，时间段可小于受试者建立免疫应答的时间段，例如小于约一周、小于约10天、小于约两周或小于约一个月。
在一些实施例中，另外的治疗剂与本文描述的药物组合物的组合的递送减少另外的治疗剂的不良反应和/或改善另外的治疗剂的功效。
本文所述的另外的治疗剂的有效剂量是针对特定受试者、组合物及施用模式有效达成所需治疗剂反应且对受试者的毒性最小的另外的治疗剂的量。可使用本文所述的方法来鉴别有效剂量水平且将取决于多种药物动力学因素，包含所施用特定组合物或药剂的活性、施用途径、施用时间、所采用特定化合物的排泄速率、治疗持续时间、与所采用特定组合物组合使用的其他药物、化合物和/或材料、所治疗受试者的年龄、性别、体重、病症、总体健康状况及先前医学史以及医学技术中熟知的类似因素。一般而言，另外的治疗剂的有效剂量将是所述另外的治疗剂的量，其为有效产生治疗效应的最低剂量。通常这样的有效剂量将取决于上文所述的这些因素。
另外的治疗剂的毒性是受试者在治疗期间及治疗之后经受的不利效应的程度。与另外的治疗剂毒性相关的不良事件可以包括但不限于：腹痛、酸消化不良、酸回流、过敏反应、秃发、全身性过敏反应、贫血、焦虑、食欲不振、关节痛、乏力、运动失调、氮质血症、失去平衡、骨痛、出血、血凝块、低血压、血压升高、呼吸困难、支气管炎、淤血、白血球计数降低、红血球计数降低、血小板计数降低、心脏毒性、膀胱炎、出血性膀胱炎、心律不整、心瓣膜疾病、心肌病、冠状动脉疾病、白内障、中枢神经毒性、认知障碍、意识模糊、结膜炎、便秘、咳嗽、痉挛、膀胱炎、深层静脉栓塞、脱水、抑郁、腹泻、眩晕、口干、皮肤干燥、消化不良、呼吸困难(dyspnea)、水肿、电解质不平衡、食道炎、疲乏、生育力丧失、发烧、胃肠积气、面红、胃逆流、胃食道逆流病、生殖器疼痛、粒细胞减少症、男子女乳症、青光眼、脱发、手足综合征、头痛、听觉损失、心脏衰竭、心悸、胃灼热、血肿、出血性膀胱炎、肝毒性、高淀粉酶血症、高钙血症、高氯血症、高糖血症、高钾血症、高脂血症、高镁血症、高钠血症、高磷酸盐血症、色素过多、高三酸甘油酯血症、高尿酸血症、低白蛋白血症、低钙血症、低氯血症、低血糖症、低钾血症、低镁血症、低钠血症、低磷酸盐血症、阳萎、感染、注射部位反应、失眠、缺铁、瘙痒、关节痛、肾衰竭、白细胞减少症、肝功能障碍、失忆、闭经、口疮、黏膜炎、肌肉痛、肌痛、骨髓抑制、心肌炎、嗜中性白血球减少性发烧、恶心、肾毒性、嗜中性白血球减少症、流鼻血、麻木、耳毒性、疼痛、手足综合征(palmar-plantar erythrodysesthesia)、全部血球减少症、心包炎、周边神经病变、咽炎、畏光、光敏感、肺炎(pneumonia)、局限性肺炎(pneumonitis)、蛋白尿、肺血栓、肺性纤维化、肺毒性、皮疹、心跳加快、直肠出血、坐立不安、鼻炎、癫痫、呼吸短促、鼻窦炎、血小板减少症、耳鸣、泌尿道感染、阴道出血、阴道干燥、眩晕、水滞留(waterretention)、无力、体重减轻、体重增加及口干症(xerostomia)。一般而言，如果经由疗法所达到的受试者益处胜过受试者因疗法所经历的不良事件，则毒性是可接受的。
免疫障碍
在一些实施例中，本文所述的方法及药物组合物涉及治疗或预防与病理学免疫应答相关的疾病或障碍(如自身免疫性疾病、过敏反应和/或炎性疾病)。在一些实施例中，疾病或障碍是炎性肠病(例如，克罗恩病或溃疡性结肠炎)。在一些实施例中，疾病或障碍是银屑病。在一些实施例中，疾病或障碍是特应性皮炎。
本文所述的方法可用以治疗有需要的任何受试者。如本文中所使用，“有需要的受试者”包括患有与病理学免疫应答相关的疾病或障碍(例如，炎性肠病)的任何受试者，及具有增加获得此疾病或障碍的可能性的任何受试者。
本文所述的药物组合物可(例如)用作预防或治疗(部分或完全减少以下疾病的不利影响)自身免疫性疾病，如慢性炎性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、穆-韦二氏综合征、类风湿性关节炎、多发性硬化或桥本病(Hashimoto's disease)；过敏性疾病，如食物过敏、花粉热或哮喘；传染性疾病，如艰难梭菌感染；炎性疾病，如TNF介导的炎性疾病(例如，胃肠道炎性疾病，如结肠袋炎(pouchitis)；心血管炎性疾病，如动脉粥样硬化；或炎性肺病，如慢性阻塞性肺疾病)的药物组合物；用作用于抑制器官移植中的排斥或其中可能发生组织排斥的其他情况的药物组合物；用作用于改善免疫功能的补充物、食物或饮料；或用作用于抑制免疫细胞的增殖或功能的试剂。
在一些实施例中，本文提供的方法适用于治疗炎症。在某些实施例中，身体的任何组织及器官的炎症，包括肌肉骨骼炎症、血管炎症、神经炎症、消化系统炎症、眼部炎症、生殖系统炎症及其他炎症，如下文讨论。
肌肉骨骼系统的免疫障碍包括但不限于那些影响骨骼关节(包括手、手腕、肘部、肩部、下巴、脊柱、颈部、臀部、膝盖、踝部及足部的关节)的病症，及影响将肌肉连接至骨头的组织(如肌腱)的病症。可用本文所述的方法及组合物治疗的这类免疫障碍的实例包括但不限于关节炎(包括，例如，骨关节炎、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、强直性脊柱炎、急性及慢性感染性关节炎、与痛风和假痛风相关的关节炎及幼年特发性关节炎)、肌腱炎、滑膜炎、腱鞘炎、滑囊炎、纤维组织炎(纤维肌痛)、上髁炎、肌炎及骨炎(包括，例如，佩吉特氏病(Paget's disease)、耻骨炎及囊性纤维性骨炎)。
眼部免疫障碍是指影响眼睛的任何结构(包括眼睑)的免疫障碍。可用本文所述的方法及组合物治疗的眼部免疫障碍的实例包括但不限于睑缘炎、眼睑皮肤松垂症、结膜炎、泪腺炎、角膜炎、干燥性角膜结膜炎(干眼症)、巩膜炎、倒睫及葡萄膜炎。
可用本文所述的方法及组合物治疗的神经系统免疫障碍的实例包括但不限于脑炎、格林-巴利综合征(Guillain-Barre syndrome)、脑膜炎、神经性肌强直、发作性睡病、多发性硬化、脊髓炎及精神分裂症。可用本文所述的方法及组合物治疗的脉管系统或淋巴系统炎症的实例包括但不限于关节硬化、关节炎、静脉炎、血管炎及淋巴管炎。
可用本文所述的方法及药物组合物治疗的消化系统免疫障碍的实例包括但不限于胆管炎、胆囊炎、肠炎、小肠结肠炎、胃炎、肠胃炎、炎性肠病、回肠炎及直肠炎。炎性肠病包括(例如)一组相关病症的某些本领域公认的形式。已知炎性肠病的几种主要形式，这类障碍中最常见的为克罗恩病(区域性肠病，例如，非活性及活性形式)及溃疡性结肠炎(例如，非活性及活性形式)。另外，炎性肠病涵盖肠易激综合征、显微镜下结肠炎、淋巴细胞性-浆细胞性肠炎、乳糜泻、胶原性结肠炎、淋巴细胞性结肠炎及嗜酸性小肠结肠炎。IBD的其他不常见形式包括不确定性结肠炎、假膜性结肠炎(坏死性结肠炎)、缺血性炎性肠病、白塞氏病(Behcet’s disease)、结节病、硬皮病、IBD相关性发育不良、与发育不良相关的肿块或病变及原发性硬化性胆管炎。
可用本文所述的方法及药物组合物治疗的生殖系统免疫障碍的实例包括但不限于子宫颈炎、绒毛膜羊膜炎、子宫内膜炎、附睾炎、脐炎、卵巢炎、睾丸炎、输卵管炎、输卵管卵巢脓肿、尿道炎、阴道炎、外阴炎及外阴痛。
本文所述的方法及药物组合物可用以治疗具有发炎成分的自身免疫性疾病。此病症包括但不限于全身性急性播散性秃头症、白塞氏病、恰加斯氏病(Chagas'disease)、慢性疲劳综合征、自主神经失调、脑脊髓炎、强直性脊柱炎、再生障碍性贫血、化脓性汗腺炎、自身免疫性肝炎、自身免疫性卵巢炎、乳糜泻、克罗恩病、1型糖尿病、巨细胞动脉炎、古德帕斯丘综合征、格雷夫斯病、格林-巴利综合征、桥本病、亨诺-许兰二氏紫斑症(Henoch-Schonlein purpura)、川崎病(Kawasaki's disease)、红斑狼疮、显微镜下结肠炎、显微镜下多动脉炎、混合结缔组织病、穆-韦二氏综合征(Muckle-Wells syndrome)、多发性硬化、重症肌无力、眼阵挛肌阵挛综合征、视神经炎、奥德氏甲状腺炎、天疱疮、结节性多动脉炎、多肌痛、类风湿性关节炎、莱特尔氏综合征(Reiter's syndrome)、休格伦氏综合征(Sjogren's syndrome)、颞动脉炎、韦格纳肉芽肿病(Wegener's granulomatosis)、温热自身免疫性溶血性贫血、间质性膀胱炎、莱姆病(Lyme disease)、局限性硬皮病、银屑病、结节病、硬皮病、溃疡性结肠炎及白癜风。
本文所述的方法及药物组合物可用以治疗具有发炎成分的T细胞介导的超敏性疾病。此类病症包括但不限于接触性超敏反应、接触性皮炎(包括由于毒葛引起的接触性皮炎)、荨麻疹、皮肤过敏、呼吸道过敏(花粉热、过敏性鼻炎、屋尘螨过敏)及麸胶敏感性肠病(乳糜泻)。
可用本发明的方法及药物组合物治疗的其他免疫障碍包括(例如)阑尾炎、皮炎、皮肌炎、心内膜炎、纤维组织炎、齿龈炎、舌炎、肝炎、化脓性汗腺炎、虹膜炎、喉炎、乳腺炎、心肌炎、肾炎、耳炎、胰脏炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎(peritonoitis)、咽炎、胸膜炎、局限性肺炎、前列腺增生症(prostatistis)、肾盂肾炎及口炎(stomatisi)、移植排斥(涉及如肾、肝、心脏、肺、胰脏(例如，胰岛细胞)、骨髓、角膜、小肠的器官，同种异体皮肤移植、皮肤同种移植物及心脏瓣膜异种移植、血清病及移植物抗宿主病)、急性胰脏炎、慢性胰脏炎、急性呼吸窘迫综合征、西扎利氏综合征(Sexary's syndrome)、先天性肾上腺增生、非化脓性甲状腺炎、高钙血症相关癌症、天疱疮、大疱性疱疹样皮炎、重度多形红斑、剥脱性皮炎、脂溢性皮炎、季节性或常年性过敏性鼻炎、支气管哮喘、接触性皮炎、特应性皮炎、药物超敏反应、过敏性结膜炎、角膜炎、眼带状疱疹、虹膜炎及虹膜睫状体炎、脉络膜视网膜炎、视神经炎、结节病性结节病、暴发性或散播性肺结核化学疗法、成人特发性血小板减少性紫癜、成人继发性血小板减少症、获得性(自身免疫性)溶血性贫血症、成人白血病及淋巴瘤、儿童急性白血病、局限性肠炎、自身免疫性血管炎、多发性硬化、慢性阻塞性肺疾病、实体器官移植排斥反应、败血症。优选治疗包括以下的治疗：移植排斥、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、多发性硬化、1型糖尿病、哮喘、炎性肠病、系统性红斑狼疮、银屑病、慢性阻塞性肺疾病及伴随感染病症的炎症(例如，败血症)。
代谢障碍
在一些实施例中，本文所述的方法和药物组合物涉及治疗或预防代谢性疾病或障碍，例如II型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗、肥胖、高血糖、高胰岛素血症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、酮酸中毒、低血糖、血栓性疾病、血脂异常、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或相关疾病。在一些实施例中，相关疾病是心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良或水肿。在一些实施例中，本文所述的方法和药物组合物涉及非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)和非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的治疗。
本文所述的方法可用以治疗有需要的任何受试者。如本文所使用的，“有需要的受试者”包括具有代谢性疾病或障碍的任何受试者，以及具有获得这种疾病或障碍的增加的可能性的任何受试者。
本文所述的药物组合物可用于例如预防或治疗代谢性疾病(部分或完全地减少代谢性疾病的不利影响)，所述代谢性疾病是例如II型糖尿病、糖耐量受损、胰岛素抵抗、肥胖、高血糖、高胰岛素血症、脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎、高胆固醇血症、高血压、高脂蛋白血症、高脂血症、高甘油三酯血症、酮酸中毒、低血糖、血栓性疾病、血脂异常、非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)、非酒精性脂肪性肝炎(NASH)或相关疾病。在一些实施例中，相关疾病是心血管疾病、动脉粥样硬化、肾脏疾病、肾病、糖尿病性神经病、糖尿病性视网膜病变、性功能障碍、皮肤病、消化不良或水肿。
癌症
在一些实施例中，本文所述的方法及药物组合物涉及癌症治疗。在一些实施例中，任何癌症可使用本文所述的方法治疗。可通过本文所述的方法及药物组合物治疗的癌症的实例包括但不限于来自以下的癌细胞：膀胱、血液、骨头、骨髓、脑、乳房、结肠、食道、胃肠、牙龈、头、肾、肝、肺、鼻咽、颈、卵巢、前列腺、皮肤、胃、睾丸、舌头或子宫。另外，所述癌症可特定地是下列组织学类型，但其不限于这类类型：赘瘤，恶性；癌；癌，未分化；巨大及梭细胞癌；小细胞癌；乳头状癌；鳞状细胞癌；淋巴上皮癌；基底细胞癌(basal cell carcinoma)；毛发基质(pilomatrix)癌；移行细胞癌；乳头状移行细胞癌；腺癌；胃泌素瘤，恶性；胆管癌；肝细胞癌；肝细胞癌合并胆管癌；小梁腺癌；腺样囊性癌；腺瘤息肉的腺癌；腺癌，家族性结肠息肉；实体癌；类癌瘤，恶性；细支气管肺泡(branchiolo-alveolar)腺癌；乳头状腺癌；嫌色细胞癌；嗜酸性细胞癌；嗜酸性腺癌；嗜碱性粒细胞癌；透明细胞腺癌；颗粒细胞癌；滤泡性腺癌；乳头状及滤泡性腺癌；非包膜性硬化性癌；肾上腺皮质癌；子宫内膜样癌；皮肤附器癌；顶浆(apocrine)腺癌；皮脂腺癌；耵聍(ceruminous)腺癌；黏液表皮样癌；囊腺癌；乳头状囊腺癌；乳头状浆液性囊腺癌；黏液性囊腺癌；黏液性腺癌；戒环细胞癌；浸润性管状癌；髓样癌；小叶癌；发炎癌；佩吉特氏病，乳房；腺泡细胞癌；腺鳞癌；腺癌与鳞状转移瘤(adenocarcinoma w/squamous metaplasia)；胸腺瘤，恶性；卵巢间质瘤，恶性；卵泡膜细胞瘤(thecoma)，恶性；粒层细胞瘤，恶性；及成釉细胞瘤，恶性；赛特利氏(sertoli)细胞癌；睾丸间质细胞(leydig cell)瘤，恶性；脂质细胞瘤，恶性；副神经节瘤，恶性；乳房外副神经节瘤，恶性；嗜铬细胞瘤；血管球肉瘤(glomangiosarcoma)；恶性黑色素瘤；无色素性黑色素瘤；浅表扩散黑色素瘤；巨大色素痣中的恶性黑色素瘤；上皮样细胞黑色素瘤；蓝痣，恶性；肉瘤；纤维肉瘤；纤维组织细胞瘤，恶性；黏液肉瘤；脂肉瘤(liposarcoma)；平滑肌肉瘤；横纹肌肉瘤；胚胎性横纹肌肉瘤；肺泡横纹肌肉瘤；基质肉瘤；混合瘤，恶性；苗勒氏混合瘤(mullerian mixed tumor)；肾母细胞瘤；肝母细胞瘤；癌肉瘤；间质瘤，恶性；布伦纳瘤(brenner tumor)，恶性；叶状瘤，恶性；滑膜肉瘤；间皮瘤，恶性；无性细胞瘤；胚胎性癌；畸胎瘤，恶性；卵巢甲状腺瘤，恶性；绒毛膜癌；中肾瘤，恶性；血管肉瘤；血管内皮瘤，恶性；卡波西肉瘤(kaposi's sarcoma)；血管外皮细胞瘤，恶性；淋巴管肉瘤；骨肉瘤；近皮质骨肉瘤；软骨肉瘤；软骨胚细胞瘤，恶性；间叶细胞软骨肉瘤；骨巨细胞瘤；尤因肉瘤(ewing'ssarcoma)；齿源性肿瘤，恶性；釉质母细胞齿源性瘤；釉质母细胞瘤，恶性；釉质母细胞纤维肉瘤；松果体瘤，恶性；脊索瘤；神经胶质瘤，恶性；室管膜瘤；星形细胞瘤；原浆性星形细胞瘤；纤维性星形细胞瘤；星形母细胞瘤；胶质母细胞瘤；少突神经胶质瘤；少突胶质母细胞瘤；原始神经外胚叶肿瘤；小脑肉瘤；节细胞母细胞瘤；神经母细胞瘤；视网膜母细胞瘤；嗅神经源性肿瘤；脑膜瘤，恶性；神经纤维肉瘤；神经鞘瘤，恶性；颗粒细胞瘤，恶性；恶性淋巴瘤；霍奇金病(Hodgkin's Disease)；霍奇金淋巴瘤；副肉芽肿；小淋巴细胞性恶性淋巴瘤；弥漫性大细胞恶性淋巴瘤；滤泡型恶性淋巴瘤；蕈样真菌病；其他指定非霍奇金淋巴瘤；恶性组织细胞增生症；多发性骨髓瘤；肥大细胞肉瘤；免疫增殖性小肠病；白血病；淋巴样白血病；浆细胞白血病；红白血病；淋巴肉瘤细胞白血病；髓样白血病；嗜碱性白血病；嗜酸性粒细胞白血病；单核细胞白血病；肥大细胞白血病；巨核细胞性白血病；髓样肉瘤；及毛细胞白血病。
在一些实施例中，本文提供的方法及药物组合物涉及白血病的治疗。术语“白血病”在广义上包括造血器官/系统的进展性、恶性疾病且其特征通常在于白血球及其前体在血液及骨髓中的异常增殖及发育。白血病疾病的非限制性实例包含急性非淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、急性粒细胞性白血病、慢性粒细胞性白血病、急性前骨髓细胞性白血病、成人T细胞白血病、非白血性白血病、白血球增多性白血病、嗜碱粒细胞白血病、胚细胞白血病、牛白血病、慢性骨髓细胞性白血病、皮肤白血病、胚细胞性白血病、嗜酸性粒细胞性白血病、格罗斯氏白血病(Gross'leukemia)、里德尔细胞白血病(Rieder cellleukemia)、希林氏白血病(Schilling's leukemia)、干细胞白血病、亚白血病性白血病、未分化细胞白血病、毛细胞白血病、成血细胞性白血病(hemoblastic leukemia)、成血胚细胞性白血病(hemocytoblastic leukemia)、组织细胞性白血病、干细胞白血病、急性单核细胞性白血病、白血球减少性白血病、淋巴性白血病、淋巴母细胞性白血病、淋巴细胞性白血病、淋巴源性白血病、淋巴样白血病、淋巴肉瘤细胞白血病、肥大细胞白血病、巨核细胞性白血病、小骨髓母细胞性白血病、单核细胞性白血病、骨髓母细胞性白血病、骨髓细胞性白血病、骨髓性粒细胞性白血病、骨髓单核细胞性白血病、内格利白血病(Naegeli leukemia)、浆细胞白血病、浆细胞性白血病及前骨髓细胞性白血病。
在一些实施例中，本文提供的方法及药物组合物涉及癌治疗。术语“癌”是指上皮细胞的恶性生长，这些上皮细胞往往浸润环绕组织和/或抑制生理学及非生理学细胞死亡信号并产生转移。癌的非限制性示例性类型包含腺泡癌、腺泡样癌、腺囊样癌、腺样囊性癌、腺癌(carcinoma adenomatosum)、肾上腺皮质癌、肺泡癌、肺泡细胞癌、基底细胞癌(basalcell carcinoma)、基底细胞癌(carcinoma basocellulare)、基底细胞样癌、基底鳞状细胞癌、支气管肺泡癌、细支气管癌、支气管癌、脑状癌、胆管细胞癌、绒毛膜癌、胶状癌、粉刺癌、子宫体癌、筛状癌、铠甲状癌、皮肤癌、柱状癌、柱状细胞癌、导管癌、硬癌(carcinomadurum)、胚胎性癌、脑状癌(encephaloid carcinoma)、表皮样癌、腺样上皮细胞癌、外植癌、溃疡性癌、纤维癌、胶状癌(gelatiniform carcinoma)、胶样癌(gelatinous carcinoma)、巨细胞癌(giant cell carcinoma)、印戒细胞癌(signet-ring cell carcinoma)、单纯癌、小细胞癌、马铃薯状癌、球状细胞癌、梭形细胞癌、髓状癌、鳞状癌、鳞状细胞癌、绳捆癌(string carcinoma)、毛细管扩张癌(carcinoma telangiectaticum)、毛细管扩张性癌(carcinoma telangiectodes)、移行细胞癌、块状癌、结节性皮癌、疣状癌、绒毛状癌、巨细胞癌(carcinoma gigantocellulare)、腺体癌(glandular carcinoma)、粒层细胞癌、毛基质细胞癌(hair-matrix carcinoma)、血样癌、肝细胞癌、许特耳细胞癌(Hurthle cellcarcinoma)、玻质状癌、肾上腺样癌、幼稚型胚胎性癌、原位癌、表皮内癌、上皮内癌、克罗姆佩柯赫尔氏肿瘤(Krompecher's carcinoma)、库尔契茨基氏细胞癌(Kulchitzky-cellcarcinoma)、大细胞癌、豆状癌(lenticular carcinoma)、豆样癌(carcinomalenticulare)、脂瘤样癌、淋巴上皮癌、髓样癌、髓质癌、黑色素癌、软癌、黏液性癌(mucinous carcinoma)、黏液癌(carcinoma muciparum)、黏液细胞癌(carcinomamucocellulare)、黏液表皮样癌、黏膜癌(carcinoma mucosum)、黏膜性癌(mucouscarcinoma)、黏液瘤样癌、鼻咽癌、燕麦状细胞癌、骨化性癌、骨质癌(osteoid carcinoma)、乳头状癌、门静脉周癌、浸润前癌、棘细胞癌、糜烂性癌、肾脏的肾细胞癌、储备细胞癌、肉瘤样癌、施奈德氏癌(schneiderian carcinoma)、硬性癌(scirrhous carcinoma)及阴囊癌(carcinoma scroti)。
在一些实施例中，本文提供的方法及药物组合物涉及肉瘤的治疗。术语“肉瘤”通常是指如胚胎结缔组织等物质组成的肿瘤且通常由包埋于原纤维、异质或均质物质中的紧密堆积细胞构成。肉瘤包括但不限于软骨肉瘤、纤维肉瘤、淋巴肉瘤、黑色素肉瘤、黏液肉瘤、骨肉瘤、子宫内膜肉瘤、基质肉瘤、尤文氏肉瘤(Ewing's sarcoma)、筋膜肉瘤、成纤维细胞性肉瘤、巨细胞肉瘤、艾伯内西氏肉瘤(Abemethy's sarcoma)、脂肪肉瘤、脂肉瘤、软组织腺泡状肉瘤、釉质母细胞肉瘤、葡萄形肉瘤、绿色肉瘤、绒毛膜癌、胚胎性肉瘤、维尔姆斯氏肿瘤肉瘤(Wilms'tumor sarcoma)、粒细胞肉瘤、何杰金氏肉瘤(Hodgkin's sarcoma)、特发性多发性色素沉着出血性肉瘤、B细胞免疫母细胞肉瘤、淋巴瘤、T细胞免疫母细胞肉瘤、晏森氏肉瘤(Jensen's sarcoma)、卡波西氏肉瘤(Kaposi's sarcoma)、库普弗细胞肉瘤(Kupffer cell sarcoma)、血管肉瘤、白血病性肉瘤、恶性间叶瘤肉瘤、骨周肉瘤、网状细胞肉瘤、劳斯肉瘤(Rous sarcoma)、浆液囊性肉瘤、滑膜肉瘤及毛细血管扩张性肉瘤。
可使用本文描述的方法及药物组合物治疗的另外的示例性肿瘤包括霍奇金病(Hodgkin's Disease)、非霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、横纹肌肉瘤、原发性血小板增多症、原发性巨球蛋白血症、小细胞肺肿瘤、原发性脑肿瘤、胃癌、结肠癌、恶性胰脏胰岛素瘤、恶性类癌、癌前皮肤病变、睪丸癌、淋巴瘤、甲状腺癌、神经母细胞瘤、食道癌、泌尿生殖道癌、恶性高钙血症、宫颈癌、子宫内膜癌、浆细胞瘤、结直肠癌、直肠癌及肾上腺皮质癌。
在一些实施例中，所治疗的癌症是黑色素瘤。术语“黑色素瘤”意指源自皮肤及其他器官的黑色素细胞系统的肿瘤。黑色素瘤的非限制性实例是哈-巴二氏黑色素瘤(Harding-Passey melanoma)、幼年型黑色素瘤、恶性小痣性痣黑色素瘤、恶性黑色素瘤、肢端小痣性黑色素瘤、无黑色素性黑色素瘤、良性幼年型黑色素瘤、克劳德曼氏黑色素瘤(Cloudman's melanoma)、S91黑色素瘤、结节性黑色素瘤甲下黑色素瘤及浅表扩展性黑色素瘤。
在一些实施例中，癌症包括乳腺癌(例如三阴性乳腺癌)。
在一些实施例中，癌症包括结直肠癌(例如，微卫星稳定(MSS)结直肠癌)。
在一些实施例中，癌症包括肾细胞癌。
在一些实施例中，癌症包括肺癌(例如，非小细胞肺癌)。
在一些实施例中，癌症包括膀胱癌。
在一些实施例中，癌症包括胃食管癌。
可使用本文所述的方法及药物组合物治疗的肿瘤的特定类别包括淋巴组织增生性疾病、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、宫颈癌、子宫内膜癌、骨癌、肝癌、胃癌、结肠癌、胰腺癌、甲状腺癌、头颈癌、中枢神经系统的癌症、外周神经系统的癌症、皮肤癌、肾癌、及所有上述的转移。特定类型的肿瘤包含肝细胞癌、肝细胞瘤、肝母细胞瘤、横纹肌肉瘤、食管癌、甲状腺癌、恶性神经节瘤、纤维肉瘤、黏液肉瘤、脂肉瘤、软骨肉瘤、成骨性肉瘤、脊索瘤、血管肉瘤、内皮肉瘤、尤文氏肿瘤、平滑肌肉瘤、横纹肌内皮肉瘤、侵袭性导管癌、乳头状腺癌、黑色素瘤、肺鳞状细胞癌、基底细胞癌、腺癌(充分分化、中等分化、分化不良或未分化)、支气管肺泡癌、肾细胞癌、肾上腺样瘤、肾上腺样腺癌、胆管癌、绒毛膜癌、精原细胞瘤、胚胎性癌、维尔姆斯氏肿瘤、睾丸肿瘤、肺癌(包含小细胞肺癌、非小细胞肺癌及大细胞肺癌)、膀胱癌、神经胶质瘤、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、颅咽管瘤、室管膜瘤、松果体瘤、视网膜母细胞瘤、神经母细胞瘤、结肠癌、直肠癌、血液系统恶性肿瘤(包含所有类型的白血病及淋巴瘤，包含：急性髓性白血病、急性髓细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓性白血病、慢性淋巴细胞白血病、肥大细胞白血病、多发性骨髓瘤、髓样淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤、浆细胞瘤、结直肠癌及直肠癌。
某些实施例中所治疗的癌症还包含癌症前期病灶，例如光化性角化病(日旋光性角化病)、莫耳痣(发育异常痣)、光化性唇炎(农夫唇)、皮角、巴瑞特氏食管症(Barrett'sesophagus)、萎缩性胃炎、先天性角化不良、缺铁性咽下困难、扁平苔藓、口腔黏膜下纤维化、光化性(日旋光性)弹性组织变性及子宫颈发育不良。
一些实施例中所治疗的癌症包含非癌性或良性肿瘤，例如内胚层、外胚层或间质起源的肿瘤，包括但不限于胆管瘤、结肠息肉、腺瘤、乳头瘤、囊腺瘤、肝细胞腺瘤、葡萄胎、肾小管腺瘤、鳞状细胞乳头瘤、胃息肉、血管瘤、骨瘤、软骨瘤、脂肪瘤、纤维瘤、淋巴管瘤、平滑肌瘤、横纹肌瘤、星形细胞瘤、痣、脑膜瘤及神经节瘤。
其他疾病及障碍
在一些实施例中，本文描述的方法及药物组合物涉及肝疾病的治疗。此疾病包括(但不限于)阿拉吉尔综合征(Alagille Syndrome)、酒精相关肝病、α-1抗胰蛋白酶缺乏症、自体免疫性肝炎、良性肝肿瘤、胆管闭锁、肝硬化、半乳糖血症、吉尔伯特综合征、血色素沉着病、A型肝炎、B型肝炎、C型肝炎、肝性脑病、妊娠期肝内胆汁淤积症(ICP)、溶酶体酸脂肪酶缺乏症(LAL-D)、肝囊肿、肝癌、新生儿黄疸、原发性胆汁性胆管炎(PBC)、原发性硬化性胆管炎(PSC)、雷氏综合征(Reye Syndrome)、I型糖原贮积病及威尔森病(Wilson Disease)。
本文所述的方法及药物组合物可用以治疗神经退化性及神经性疾病。在某些实施例中，神经退化性和/或神经性疾病是帕金森病、阿尔兹海默症、普里昂疾病、亨廷顿病、运动神经元疾病(MND)、脊髓小脑共济失调、脊髓性肌萎缩症、肌张力障碍、特发性颅内高压、癫痫、神经系统疾病、中枢神经系统疾病、运动障碍、多发性硬化、脑病、周围神经病变或术后认知功能障碍。
菌群失调
肠道微生物组(也称为“肠道微生物群”)可通过微生物对宿主的免疫细胞和其它细胞的活性以及影响(局部和/或远端)对个体健康产生显著影响(Walker,W.A.,Dysbiosis[菌群失调].The Microbiota in Gastrointestinal Pathophysiology[胃肠道病理生理学中的微生物.]第二十五章.2017；Weiss和Thierry,Mechanisms and consequences ofintestinal dysbiosis[肠道菌群失调的机制和后果].Cellular and Molecular LifeSciences[细胞与分子生命科学].(2017)74(16):2959-2977.Zurich Open Repositoryand Archive[苏黎世开放存储库和档案馆],doi:https://doi.org/10.1007/s00018-017-2509-x))。
健康的宿主肠道微生物组稳态有时被称为“生态平衡”或“正常微生物”，而宿主微生物组的组成和/或其多样性的有害变化可能导致微生物组的不健康失衡，或“菌群失调”(Hooks和O’Malley.Dysbiosis and its discontents[菌群失调及其不满].AmericanSociety for Microbiology[美国微生物学会].2017年10月.第8卷.第5期.mBio 8:e01492-17.https://doi.org/10.1128/mBio.01492-17)。当微生物组稳态丧失或减弱时，可能会发生菌群失调以及相关的局部或远端宿主发炎或免疫效应，从而导致：对病原体的敏感性增加；宿主细菌代谢活性改变；诱导宿主促炎活性和/或降低宿主抗炎活性。此类效应部分地由宿主免疫细胞(例如，T细胞、树突细胞、肥大细胞、NK细胞、肠上皮淋巴细胞(IEC)、巨噬细胞和吞噬细胞)和细胞因子，以及由此类细胞和其它宿主细胞释放的其他物质之间的相互作用介导。
菌群失调可能发生在胃肠道内(“胃肠道菌群失调”或“肠道菌群失调”)，或者可能发生在胃肠道内腔外(“远端菌群失调”)。胃肠菌群失调通常与肠上皮屏障完整性降低、紧密连接完整性降低和肠通透性增加有关。Citi,S.Intestinal Barriers protect againstdisease[肠屏障可预防疾病],Science[科学]359:1098-99(2018)；Srinivasan等人.,TEERmeasurement techniques for in vitro barrier model systems[用于体外屏障模型系统的TEER测量技术].J.Lab.Autom.[实验室自动化杂志]20:107-126(2015)。胃肠道菌群失调可以在胃肠道内外产生生理和免疫作用。
菌群失调的存在可与多种疾病和病症相关，包括：感染，癌症，自身免疫性疾病(例如系统性红斑狼疮(SLE))或炎性疾病(例如功能性胃肠疾病如炎症性肠病(IBD)，溃疡性结肠炎和克罗恩病)，神经炎性疾病(例如多发性硬化症)，移植性疾病(例如移植物抗宿主病)，脂肪性肝病，I型糖尿病，类风湿性关节炎，干燥综合征，乳糜泻，囊性纤维化，慢性阻塞性肺疾病(COPD)和其他与免疫功能障碍相关的疾病和条件。Lynch等人,The HumanMicrobiome in Health and Disease[健康与疾病中的人微生物组],N.Engl.J.Med.375:2369-79(2016)，Carding等人,Dysbiosis of the gut microbiota in disease[疾病中肠道微生物的菌群失调].Microb.Ecol.Health Dis.[微生物生态与健康疾病](2015)；26:10:3402/mehd.v26.2619；Levy等人,Dysbiosis and the Immune System[菌群失调和免疫系统],Nature Reviews Immunology[自然评论免疫学]17:219(2017年4月)。
在某些实施例中，本文所公开的示例性药物组合物可以通过修饰存在于菌群失调部位的免疫活性来治疗菌群失调及其影响。如本文所述，此类组合物可通过对宿主免疫细胞的作用(导致例如抗炎细胞因子的分泌增加和/或促炎细胞因子的分泌减少，从而减轻受试接受者的炎症)或通过代谢产物生产的变化来修饰菌群失调。
本文公开的可用于治疗与菌群失调相关的障碍的示例性药物组合物包含一种或多种类型的衍生自免疫调节细菌(例如抗炎细菌)的mEV(微生物胞外囊泡)。这样的组合物能够影响接受者宿主在胃肠道中的免疫功能，和/或在受试者胃肠道外的远端部位产生全身性效应。
本文公开的可用于治疗与菌群失调相关的失调症的示例性药物组合物包含单一细菌物种(例如，单一菌株)的免疫调节细菌(例如，抗炎细菌)的群体和/或衍生自单一细菌物种(例如，单一菌株)的免疫调节细菌(例如，抗炎细菌)的mEV群体。这样的组合物能够影响接受者宿主在胃肠道中的免疫功能，和/或在受试者胃肠道外的远端部位产生全身性效应。
在一个实施例中，将包含经分离的衍生自免疫调节细菌(例如抗炎细菌细胞)的mEV群体的药物组合物以有效治疗哺乳动物接受者的菌群失调和其一种或多种影响的量施用(例如口服)给该接受者。该菌群失调可以是胃肠道菌群失调或远端菌群失调。
在另一个实施例中，本发明的药物组合物可以治疗胃肠道菌群失调及其对宿主免疫细胞的一种或多种影响，导致抗炎细胞因子的分泌增加和/或促炎细胞因子的分泌减少，从而减轻受试接受者的炎症。
在另一个实施例中，药物组合物可以通过以下来治疗胃肠道菌群失调及其一种或多种影响：经由细胞和细胞因子调节来调节接受者的免疫应答，以通过增加肠上皮屏障的完整性来降低肠道通透性。
在另一个实施例中，药物组合物可以通过以下来治疗远端菌群失调及其一种或多种影响：经由调节宿主免疫细胞来调节菌群失调部位的接受者免疫应答。
其他示例性药物组合物可用于治疗与菌群失调有关的失调症，这些组合物包含一种或多种类型的细菌或mEV，这些细菌或mEV能够改变接受者中的宿主免疫细胞亚群(例如T细胞、免疫淋巴样细胞、树突细胞、NK细胞和其他免疫细胞的亚群)相对比例或其功能。
其他示例性药物组合物可用于治疗与菌群失调有关的障碍，这些组合物包含单一免疫调节细菌(例如抗炎细菌细胞)物种(例如单一菌株)的mEV群体，其能够改变接受者中免疫细胞亚群(例如T细胞亚群、免疫淋巴样细胞、NK细胞和其他免疫细胞)的相对比例或其功能。
在一个实施例中，本发明提供了通过以下来治疗胃肠道菌群失调及其一种或多种影响的方法：向有需要的受试者口服施用药物组合物，该药物组合物改变存在于菌群失调部位的微生物组群体。药物组合物可包含一种或多种类型的来自免疫调节细菌的mEV或单一免疫调节细菌物种(例如抗炎细菌细胞)(例如单一菌株)的mEV群体。
在一个实施例中，本发明提供了通过以下来治疗远端菌群失调及其一种或多种影响的方法：向有需要的受试者口服施用药物组合物，该药物组合物改变受试者的胃肠道外的免疫应答。药物组合物可包含一种或多种类型的来自免疫调节细菌(例如，抗炎细菌细胞)的mEV或单一免疫调节细菌(例如抗炎细菌细胞)物种(例如单一菌株)的mEV群体。
在示例性实施例中，可用于治疗与菌群失调有关的失调症的药物组合物刺激宿主免疫细胞分泌一种或多种抗炎细胞因子。抗炎细胞因子包括但不限于IL-10、IL-13、IL-9、IL-4、IL-5、TGFβ及其组合。在其他示例性实施例中，可用于治疗与菌群失调有关的失调症的药物组合物减少(例如抑制)宿主免疫细胞分泌一种或多种促炎细胞因子。促炎细胞因子包括但不限于IFNγ、IL-12p70、IL-1α、IL-6、IL-8、MCP1、MIP1α、MIP1β、TNFα及其组合。其他示例性细胞因子是本领域已知的并且在本文中描述。
另一方面，本发明提供了在有需要的受试者中治疗或预防与菌群失调有关的障碍的方法，所述方法包括向受试者施用(例如口服施用)益生菌食品或医疗食品形式的治疗组合物，所述治疗组合物包含的细菌或mEV的数量足以改变菌群失调部位的微生物组，从而治疗与菌群失调有关的障碍。
在另一个实施例中，益生菌食品或医疗食品形式的本发明的治疗组合物可用于预防或延迟处于发展为菌群失调风险的受试者中菌群失调的发作。
制造增强的细菌的方法
在某些方面中，本文提供制造用于产生本文描述的mEV(例如smEV)的工程改造的细菌的方法。在一些实施例中，这些工程改造的细菌经修饰以增强某些所需性质。例如，在一些实施例中，对工程改造的细菌进行修饰以增强mEV(例如smEV)的免疫调节作用和/或治疗作用(例如，单独或与另一种治疗剂组合)，以降低毒性和/或改善细菌和/或细菌和/或mEV(例如smEV)制造(例如更高的耐氧性，更高的抗冻融性，更短的产生时间)。工程改造的细菌可使用本领域中已知的任何技术产生，包括(但不限于)定点诱变、转座子诱变、敲除、敲入、聚合酶链反应诱变、化学诱变、紫外线诱变、转形(化学或通过电穿孔)、噬菌体转导、定向演化、CRISPR/Cas9或其任何组合。
在本文提供的方法的一些实施例中，细菌通过定向演化进行修饰。在一些实施例中，该定向演化包含将细菌暴露于环境条件并选择在环境条件下具有经改善的存活和/或生长的细菌。在一些实施例中，所述方法包括使用识别增强的细菌的分析筛选诱变细菌。在一些实施例中，所述方法还包括诱变细菌(例如，通过暴露于化学诱变剂和/或UV辐射)，或将它们暴露于治疗剂(例如抗生素)，接着进行分析以检测具有所需表型的细菌(例如，体内分析、离体分析或体外分析)。
实例
实例1：从细菌中纯化和制备膜以获得经加工的微生物胞外囊泡(pmEV)
纯化
使用本领域技术人员已知的方法从细菌培养物(例如表1、表2和/或表3中列出的细菌)中纯化和制备经加工的微生物胞外囊泡(pmEV)(Thein等人,2010.Efficientsubfractionation of gram-negative bacteria for proteomics studies.[用于蛋白质组学研究的革兰氏阴性菌的高效亚分级]J.Proteome Res.[蛋白质组研究杂志]2010年12月3日；9(12):6135-47.Doi:10.1021/pr1002438.2010年10月28日电子公布；Sandrini等人2014.Fractionation by Ultracentrifugation of Gram negative cytoplasmic andmembrane proteins.[用超速离心法分级革兰氏阴性细胞质和膜蛋白]Bio-Protocol.[生物方案]卷4(21)Doi:10.21769/BioProtoc.1287)。
可替代地，pmEV可以通过Thein等人的方法进行纯化。例如，细菌培养物在10,000-15,500x g下在室温或4℃下离心10-30分钟。丢弃上清液，并将细胞沉淀物在-80℃冷冻。细胞沉淀物在冰上解冻并在pH 7.5的100mM Tris-HCl中重新悬浮，并且可以补充1mg/mL DNA酶I和/或100mM NaCl。将解冻的细胞在500ug/ml溶菌酶、40ug/ml溶葡萄球菌素(lyostaphin)和/或1mg/ml DNA酶I中孵育40分钟以促进细胞裂解。可以使用其他酶来促进裂解过程(例如，EDTA(5mM)，PMSF(西格玛奥德里奇公司(Sigma Aldrich))和/或苯甲脒(西格玛奥德里奇公司)。然后在制造商建议的条件下使用Emulsiflex C-3(奥维斯丁公司(Avestin,Inc.))裂解细胞。另外，也可以在-80℃冷冻沉淀物并在裂解之前再次解冻。碎片和未裂解细胞在4℃下以10,000-12,500x g离心15分钟沉淀。然后将上清液在4℃下以120,000x g离心1小时。将沉淀物重新悬浮在冰冷的100mM碳酸钠，pH 11中，在4℃下搅拌孵育1小时。可替代地，将沉淀物在再悬浮后立即在碳酸钠中以120,000x g在4℃离心1小时。将沉淀物重新悬浮在补充有100mM NaCl的pH 7.5的100mM Tris-HCl中，在4℃下以120,000x g再离心20分钟，然后重新悬浮在补充有多达或约100mM NaCl的pH 7.5的100mM Tris-HCl或重新悬浮在PBS中。样品储存在-20℃。为了在冷冻/解冻步骤期间保护pmEV制剂，可向最终制剂中添加250mM蔗糖和多达500mM NaCl以稳定pmEV制剂中的囊泡。
可替代地，pmEV是通过改编自Sandrini等人(2014年)的方法获得的。然后，细菌培养物在室温或4℃下以10,000-15,500x g离心10-15分钟，细胞沉淀物在-80℃冷冻，并且弃去上清液。然后，将细胞沉淀物在冰上解冻，并重悬于10mM Tris-HCl(pH 8.0)、补充有0.1mg/mL溶菌酶的1mM EDTA中。然后将样品在室温或37℃下混合孵育30分钟。在一个任选步骤中，将样品在-80℃下重新冷冻，然后再次在冰上解冻。添加DNA酶I至终浓度为1.6mg/mL，并添加MgCl2至终浓度为100mM。使用QSonica Q500超声仪以30秒开启和30秒关闭的7个循环对样品进行超声处理。通过在4℃下以10,000x g离心15分钟来沉淀碎片和未裂解的细胞。然后将上清液在4℃下以110,000x g离心15分钟。将沉淀物重新悬浮在10mM Tris-HCl(pH8.0)中，并在室温下混合孵育30-60分钟。将样品在4℃下以110,000x g离心15分钟。将沉淀物重悬于PBS中并储存在-20℃。
任选地，pmEV可以使用本领域已知的方法与其他细菌组分和碎片分离。尺寸排阻色谱法(FPLC)或快速蛋白液相色谱法可用于pmEV纯化。可以使用的其他分离方法包括场流分级、微流过滤、无接触分选和/或免疫亲和富集色谱。可替代地，高分辨率密度梯度分级可用于基于密度分离pmEV颗粒。
制备
细菌培养物在10,000-15,500x g下在室温或4℃下离心10-30分钟。弃去上清液，并且将细胞沉淀物在-80℃冷冻。将细胞沉淀物在冰上解冻并在以下中重新悬浮：100mMTris-HCl(pH 7.5)、100mM NaCl、500ug/ml溶菌酶和/或40ug/ml溶葡萄球菌素(以促进细胞裂解)；多达0.5mg/ml DNA酶I(以减小基因组DNA大小)、EDTA(5mM)、PMSF(1mM，西格玛奥德里奇公司)和苯甲脒(1mM，西格玛奥德里奇公司)(以抑制蛋白酶)。然后在制造商建议的条件下使用Emulsiflex C-3(奥维斯丁公司(Avestin,Inc.))裂解细胞。另外，也可以在-80℃冷冻沉淀物并在裂解之前再次解冻。碎片和未裂解物通过以10,000-12,500x g在4℃下离心15分钟沉淀。使用FPLC仪器(AKTA Pure 150，通用健康医疗集团(GE Healthcare))(其中使用PBS和补充有多达0.3M NaCl的运行缓冲液)对上清液进行尺寸排阻层析(Sepharose4FF，通用健康医疗集团)。将纯pmEV收集到柱空隙体积中，浓缩并保存在-20℃。浓缩可以通过多种方法进行。例如，可以使用超离心(140l x g，1小时，4℃，然后在小体积PBS中再悬浮)。为了在冷冻-解冻步骤期间保护pmEV制剂，可向最终制剂中添加250mM蔗糖和多达500mM NaCl以稳定pmEV制剂中的囊泡。可以使用的其他分离方法包括场流分级、微流过滤、无接触分选和/或免疫亲和富集色谱。使用本领域已知的方法可以采用的其他技术包括鞭打膜蒸发(Whipped Film Evaporation)、分子蒸馏、短程蒸馏和/或切向流过滤。
在某些情况下，对pmEV进行称重，并以不同的剂量(以ug/ml)施用。任选地，使用本领域已知的方法，使用纳米颗粒跟踪分析(NTA)来评估pmEV的颗粒计数和尺寸分布。例如，Malvern NS300仪器可以根据制造商的说明或如Bachurski等人2019.Journal ofExtracellular Vesicles.[胞外囊泡杂志]卷8(1)所描述的那样使用。可替代地，对于pmEV，可以使用Bio-rad测定法(Cat#5000205)测量总蛋白(按照制造商的说明执行)并基于蛋白含量/剂量以不同剂量施用。
对于以下所述的所有研究，pmEV可以在施用之前被照射、加热和/或冻干(如实例49所述)。
实例2：结直肠癌模型
为了研究pmEV在肿瘤模型中的功效，可以根据本领域已知的啮齿动物肿瘤模型使用许多癌细胞系中的一种。
例如，从泰康利公司(Taconic)(日耳曼敦(Germantown)，纽约州))或其他供应商获得雌性6-8周龄Balb/c小鼠。将100,000个CT-26结直肠肿瘤细胞(ATCC CRL-2638)重新悬浮于无菌PBS中并在50％基质胶(Matrigel)存在下接种。将CT-26肿瘤细胞经皮下注射至每只小鼠的一个后侧腹中。当肿瘤体积达到平均100mm3时(肿瘤细胞接种后约10-12天)，将动物分配到各种治疗组(例如，媒剂；韦荣氏球菌属pmEV，双歧杆菌属pmEV，具有或不具有抗PD-1抗体)。起始自第1天，每隔四天将抗体以200μg/小鼠(最终体积为100μl)通过腹膜内(i.p.)施用一次，共3次(Q4Dx3)，并且pmEV口服或静脉内并且以不同剂量和时间施用。例如，起始自第1天，每隔三天将pmEV(5μg)静脉内(i.v.)注射一次，共4次(Q3Dx4)，并对小鼠进行肿瘤生长评估。
可替代地，在肿瘤体积平均达到100mm3时(在肿瘤细胞接种后大约10-12天)，将动物分配至下列各组中：1)媒剂；2)分离自
疫苗的脑膜炎奈瑟菌pmEV；及3)抗PD-1抗体。起始自第1天，每隔四天，以200ug/小鼠(100ul最终体积)腹膜内(i.p.)施用抗体，及起始自第1天直至研究结束，腹膜内(i.p.)每天施用脑膜炎奈瑟菌pmEV。
在肿瘤体积平均达到100mm3时(在肿瘤细胞接种后大约10-12天)，将动物分配至下列各组中：1)媒剂；2)抗PD-1抗体；3)pmEV动物双歧杆菌乳酸亚种(7.0e+10颗粒计数)；4)pmEV丁酸厌氧棒杆菌(7.0e+10颗粒计数)；5)pmEV酿脓链球菌(3.0e+10颗粒计数)；6)pmEV解苯副梭菌(3.0e+10颗粒计数)；7)pmEV Hungatella属物种(7.0e+10颗粒计数)；8)pmEV金黄色葡萄球菌(7.0e+10颗粒计数)；和9)pmEV活泼瘤胃球菌(7.0e+10颗粒计数)。起始自第1天，每隔四天，以200μg/小鼠(100μl最终体积)腹膜内(i.p.)施用抗体，并且起始自第1天直至研究结束，静脉内(i.v.)每天注射pmEV并测量肿瘤生长。在第11天，所有pmEV组显示肿瘤生长抑制(图1-7)。pmEV动物双歧杆菌乳酸亚种(图1)、pmEV丁酸厌氧棒杆菌(图2)、pmEV酿脓链球菌(图3)、pmEV解苯副梭菌(图4)和pmEV Hungatella属物种(图5)组均显示出与抗PD-1组相当的肿瘤生长抑制，而pmEV金黄色葡萄球菌和pmEV活泼瘤胃球菌组显示出比抗PD-1组更好的肿瘤生长抑制(图6和7)。在一项类似的剂量-应答研究中，pmEV动物双歧杆菌乳酸亚种的最高剂量显示出最大的功效，尽管pmEV马赛巨型球菌在较低剂量下显示出显著的功效(图8)。针对治疗组相比于媒剂组进行韦尔奇(Welch)检验。
另一项研究显示，pmEV早于第11天有显著功效。pmEV活泼瘤胃球菌7.0E+10(图9和图10)、pmEV动物双歧杆菌乳酸亚种2.0E+11(图11和图12)和pmEV狄氏副拟杆菌组7.0E+10(图13和图14)早在第9天就显示出功效。
实例3：施用pmEV组合物治疗小鼠肿瘤模型
如实例2所述，癌症的小鼠模型是通过皮下注射肿瘤细胞系或患者衍生的肿瘤样品并容许将其移植至健康小鼠内而产生。本文提供的方法可以使用几种不同的肿瘤细胞系中的一种进行，所述肿瘤细胞系包括但不限于：B16-F10或B16-F10-SIY细胞(作为黑色素瘤的原位模型)、Panc02细胞(作为胰腺癌的原位模型)(Maletzki等人,2008,Gut[肠道]57:483-491)、LLC1细胞(作为肺癌的原位模型)、以及RM-1(作为前列腺癌的原位模型)。作为实例，而非限制，本文深入提供了用于研究B16-F10模型中pmEV的功效的方法。
使用具有极高转移频率的自发性黑色素瘤的同基因小鼠模型以测试细菌减少肿瘤生长及转移的扩散的能力。经选择用于此分析的pmEV可以是显示增强活化免疫细胞亚群并刺激增强杀死体外肿瘤细胞的组合物。小鼠黑色素瘤细胞系B16-F10获得自ATCC。将细胞作为单层在37℃及5％CO2/空气的气氛下体外培养于RPMI培养基中，该RPMI培养基用10％热灭活的胎牛血清及1％青霉素/链霉素补充。指数生长的肿瘤细胞是通过胰蛋白酶化获取，用冷1x PBS清洗三次，并制备5E6个细胞/ml的悬浮液用于施用。此实验使用雌性C57BL/6小鼠。这些小鼠是6至8周龄且重约16至20g。就肿瘤发展而言，于各小鼠的胁腹内皮下注射100μl的B16-F10细胞悬浮液。这些小鼠是在细胞移植之前通过克他命(ketamine)及甲苯噻嗪麻醉。实验中使用的动物可经由自第2天至第5天滴注卡那霉素(0.4mg/ml)、庆大霉素(0.035mg/ml)、黏菌素(850U/ml)、甲硝唑(0.215mg/ml)及万古霉素(0.045mg/ml)于饮用水中的混合物，并在肿瘤注射后第7天腹膜内注射克林霉素(10mg/kg)而开始抗生素治疗。
原发性胁腹肿瘤的尺寸是用卡尺每隔2至3天量测及肿瘤体积是使用下式计算：肿瘤体积＝肿瘤宽度×肿瘤长度×0.5。在原发性肿瘤达到约100mm3后，基于动物的体重将它们分选成数组。然后，自各组随机挑选小鼠并分配至治疗组。如前所述制备pmEV组合物。用大约7.0e+09至3.0e+12pmEV颗粒强饲给小鼠口服接种。可替代地，静脉内施用pmEV。每天、每周、每两周、每月、每两个月或在整个治疗周期的任何其他给药时间表小鼠接受pmEV。小鼠可以经IV于尾静脉中注射pmEV或直接注射于肿瘤内。小鼠可以注射pmEV(具有或不具有活细菌，具有或不具有灭活/减弱或被杀死的细菌)。小鼠可每周或每月一次注射或经口强饲。小鼠可接受纯化的pmEV及活细菌的组合以最大化肿瘤杀死潜力。所有小鼠是在无特定病原体的条件下遵循经批准的方案饲养。每隔3至4天监测肿瘤尺寸、小鼠体重及体温并在B16-F10小鼠黑色素瘤细胞注射后6周内或当原发性肿瘤体积达到1000mm3时人道处死这些小鼠。每周抽血并在方案终止时在无菌条件下进行完全尸检。
可在小鼠B16-F10黑色素瘤模型中轻易地观测到癌细胞，因为其产生黑色素。遵循标准方案，收集来自淋巴结的组织样品及来自颈部及胸部区域的器官且使用下列分类规则分析微转移及巨转移的存在。若在每个淋巴结或器官中发现至少两个微转移及一个巨转移病变，则将器官归类为转移阳性。微转移是通过用苏木精-曙红遵循本领域技术人员已知的标准方案染色石蜡包埋的淋巴组织切片进行检测。转移的总数量是与原发性肿瘤的体积相关且发现肿瘤体积与肿瘤生长时间及淋巴结及内脏器官中巨转移及微转移的数量及亦与所有可见转移的总数显著相关。如先前所述鉴别出二十五个不同转移部位(Bobek V.等人,Syngeneic lymph-node-targeting model of green fluorescent protein-expressingLewis lung carcinoma[表达绿色荧光蛋白的Lewis肺癌的同基因淋巴结靶向模型],Clin.Exp.Metastasis[临床与实验转移],2004；21(8):705-8)。
进一步分析肿瘤组织样品的肿瘤浸润性淋巴细胞。可通过FACS分离CD8+细胞毒性T细胞，且可随后使用定制p/MHC I类微数组对这些细胞进行进一步分析以展现其抗原特异性(参见例如，Deviren G.等人,Detection of antigen-specific T cells on p/MHCmicroarrays[在p/MHC微阵列上检测抗原特异性T细胞],J.Mol.Recognit.[分子识别杂志],2007年1月至2月；20(1):32-8)。CD4+T细胞可使用定制p/MHC II类微阵列进行分析。
在各种时间点下，将小鼠处死且可移除肿瘤、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体流式细胞术分析。例如，使用Miltenyi肿瘤解离酶混合剂根据制造商说明书来解离肿瘤。记录肿瘤重量且将肿瘤短切，然后置于含有酶混合剂的15ml管中并置于冰上。然后将样品置于37℃轻微振荡器上保持45分钟并使用最多15ml完整RPMI骤冷。经由70μm过滤器将每一细胞悬浮液过滤至50ml falcon管中并在1000rpm下离心10分钟。将细胞重新悬浮于FACS缓冲液中并洗涤以去除剩余碎片。视需要，经由第二70μm过滤器将样品再次过滤至新管中。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志包含pan-免疫细胞标志CD45、T细胞标志(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Rorγt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/骨髓性标志(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或在离体获得的经纯化的CD45+肿瘤-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对肿瘤切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。
对多发性肺黑色素瘤转移的小鼠模型亦进行相同实验。小鼠黑色素瘤细胞系B16-BL6获得自ATCC且细胞是如上文描述体外培养。此实验使用雌性C57BL/6小鼠。这些小鼠是6至8周龄且重约16至20g。就肿瘤发展而言，将100μl的2E6个细胞/ml B16-BL6细胞悬浮液注射于各小鼠的尾静脉中。IV注射后植入的肿瘤细胞最终进入肺中。
9天后将小鼠人道杀死。将肺称重并分析肺表面上的肺结节的存在。经提取的肺是用费可特溶液(Fekete’s solution)漂白，该溶液因为B16细胞中的黑色素而不漂白肿瘤结节，虽然一小部分结节是无黑色素的(即，白色)。仔细计数肿瘤结节的数量以确定小鼠中的肿瘤负荷。通常，在对照组小鼠(即，PBS强饲)的肺上发现200至250个肺结节。
针对三个治疗组计算肿瘤负荷百分比。将肿瘤负荷百分比定义为属于治疗组的小鼠的肺表面上的肺结节的平均数量除以对照组小鼠的肺表面上的肺结节的平均数量。
通过LCMS技术或本领域已知的其他方法提交肿瘤活检和血液样品用于代谢分析。测试组之间的氨基酸、糖、乳酸盐及其他代谢物的不同浓度证实微生物组合物破坏肿瘤代谢状态的能力。
RNA测序以确定作用机制
树突细胞纯化自肿瘤、伊尔氏斑(Peyers patch)及肠系膜淋巴结。进行RNAseq分析并根据本领域技术人员已知的标准技术进行分析(Z.Hou.Scientific Reports.[科技报告]5(9570):doi:10.1038/srep09570(2015))。在该分析中，特别关注先天性发炎通路基因，它们包括TLR、CLR、NLR及STING、细胞因子、趋化因子、抗原处理及呈递通路、交叉呈递及T细胞共刺激。
一些小鼠可未处死，而是使用注射至对侧的侧腹(或其他区域)中的肿瘤细胞再攻击以测定免疫系统的记忆反应对肿瘤生长的影响。
实例4：施用pmEV与PD-1或PD-L1抑制的组合以治疗小鼠肿瘤模型
为了确定pmEV与PD-1或PD-L1抑制组合在肿瘤小鼠模型中的功效，可以如上所述使用小鼠肿瘤模型。
针对小鼠肿瘤模型中单独或与完整细菌细胞组合的pmEV且在存在或不存在抗PD-1或抗PD-L1下的功效对其进行测试。在不同时间点且以不同剂量施用pmEV、细菌细胞和/或抗PD-1或抗PD-L1。例如，在肿瘤注射之后第10天或肿瘤体积达至100mm3之后，用单独或与抗PD-1或抗PD-L1组合的pmEV处理小鼠。
小鼠可以口服、静脉内或瘤内施用pmEV。例如，一些小鼠静脉内注射7.0e+09至3.0e+12之间的pmEV颗粒。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受pmEV，但其他小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲或其他施用方式接受pmEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受pmEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受pmEV。可给小鼠组施用包含pmEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(pmEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(pmEV:细菌细胞)的pmEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与pmEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与pmEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用pmEV之前经照射或热灭活。一些组的小鼠亦可注射有效剂量的检查点抑制剂。例如，小鼠接受于100μl PBS中的100μg抗PD-L1 mAB(克隆10f.9g2,欣博盛公司(BioXCell))或另一抗PD-1或抗PD-L1 mAB，及一些小鼠接受媒剂和/或其他适当的对照(例如，对照抗体)。在初始注射后的第3、6及9天，对小鼠注射mAB。为评估检查点抑制及pmEV免疫疗法是否具有额外的抗肿瘤效应，将接受抗PD-1或抗PD-L1 mAB的对照小鼠计入标准对照组。评估原发性(肿瘤尺寸)及继发性(肿瘤浸润性淋巴细胞及细胞因子分析)端点，及一些组的小鼠可以是经后续肿瘤细胞接种再激发以评估治疗对记忆反应的影响。
实例5：迟发型超敏反应(DTH)的小鼠模型中的pmEV
迟发型超敏反应(DTH)为异位性皮肤炎(或过敏性接触性皮炎)的动物模式，如Petersen等人综述(In vivo pharmacological disease models for psoriasis andatopic dermatitis in drug discovery.[银屑病和特应性皮炎的体内药理疾病模型在药物开发中的应用]Basic&Clinical Pharm&Toxicology.[基础临床药理学和毒理学]2006.99(2):104-115；还参见Irving C.Allen(编)Mouse models of Innate Immunity:Methods and Protocols[先天免疫的小鼠模型：方法和实验室手册],Methods inMolecular Biology[分子生物学方法],2013.，第1031卷，DOI 10.1007/978-1-62703-481-4_13)。已使用DTH模型的几种变化且它们为本领域中熟知(Irving C.Allen(编).Mousemodels of Innate Immunity:Methods and Protocols[先天免疫的小鼠模型：方法和实验室手册],Methods in Molecular Biology.[分子生物学方法]，第1031卷，DOI 10.1007/978-1-62703-481-4_13,Springer Science+Business Media,LLC[施普林格科学与商业媒体公司]2013)。
DTH可使用各种半抗原或抗原(例如，用佐剂乳化的抗原)在各种小鼠及大鼠品系中诱导。DTH的特征在于敏化作用及抗原特异性T细胞介导的反应，其导致红斑、浮肿及
尤其抗原呈现细胞(APC)、嗜酸性粒细胞、经活化的CD4+T细胞及表达细胞因子的Th2细胞的浸润。
通常，小鼠是用在佐剂(例如，完全弗氏佐剂)的情况下施用的抗原诱发以诱导通过肿胀及抗原特异性抗体滴度衡量的继发(或记忆)免疫应答。
地塞米松(皮质类固醇)是已知抗炎剂，其改善小鼠中的DTH反应，并充当阳性对照用于在此模型中抑制炎症(Taube及Carlsten,Action of dexamethasone in thesuppression of delayed-type hypersensitivity in reconstituted SCID mice.[地塞米松在抑制SCID小鼠迟发型超敏反应中的作用]Inflamm Res.[炎症研究]2000.49(10):548-52)。就阳性对照组而言，在第0天通过将6.8mg地塞米松稀释于400μL 96％乙醇中制备17mg/mL地塞米松的储备溶液。就给药的每天而言，通过将储备溶液100x稀释于无菌PBS中以在隔膜小瓶中获得0.17mg/mL的最终浓度制备用于腹膜内给药的工作溶液。经地塞米松治疗的小鼠i.p.接受100μL地塞米松(5mL/kg的0.17mg/mL溶液)。冷冻蔗糖充当阴性对照(媒剂)。在下面描述的研究中，每天给予媒剂、地塞米松(阳性对照)和pmEV。
测试pmEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在DTH的小鼠模型中的效力。例如，6至8周龄C57Bl/6小鼠获得自泰康利公司(日耳曼敦，纽约州)或其他供货商。对各组小鼠背部四个位置(上方及下方)四次皮下(s.c.)注射有效剂量(例如每个位置50ul总体积)的抗原(例如，卵白蛋白(OVA)或匙孔血蓝蛋白(KLH))。就DTH应答而言，在克他命/甲苯噻嗪麻醉下(分别约50mg/kg及5mg/kg)，对动物耳朵进行皮内(i.d.)注射。一些小鼠充当对照动物。第8天，一些组的小鼠以每只耳朵10ul(左耳媒剂对照(0.01％DMSO于生理盐水中)及右耳抗原(21.2ug(12nmol))激发。为量测耳炎，使用Mitutoyo千分尺量测人工限制的动物的耳厚度。耳厚度是在皮内激发之前作为各个别动物的基线水平进行量测。接着，耳厚度是在皮内激发后，在约24小时及48小时(即，第9天及第10天)时量测两次。
pmEV治疗是在一些时间点(在引发的时间附近或在DTH激发的时间附近)下开始。例如，pmEV可在皮下注射(第0天)的同时施用，或可将它们在皮内注射之前或皮内注射后施用。pmEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射pmEV。其他小鼠可接受25、50或100mg pmEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12pmEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠将通过i.v.注射接受pmEV，但另一些小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲、局部施用、皮内(i.d.)注射或其他施用方式接受pmEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第0天)接受pmEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受pmEV。可给小鼠组施用包含pmEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(pmEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(pmEV:细菌细胞)的pmEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与pmEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与pmEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用pmEV之前经照射或热灭活。
就pmEV而言，总蛋白质是使用遵循制造商的使用说明进行的伯乐公司(Bio-rad)测定(目录号5000205)进行量测。
匙孔血蓝蛋白(KLH)及完全弗氏佐剂(CFA)的乳化液是在免疫当天(第0天)新鲜制备。为此，将8mg KLH粉末称重并完全重新悬浮于16mL生理盐水中。乳化液是通过使用注射器及鲁尔锁连接器(luer lock connector)混合KLH/生理盐水及等体积的CFA溶液(例如，10mL KLH/生理盐水+10mL CFA溶液)进行制备。将KLH及CFA用力混合几分钟以形成白色乳化液以获得最大稳定性。进行跌落试验以检查是否获得均质乳化液。
在第0天，C57Bl/6J雌性小鼠(约7周龄)是用含于CFA中的KLH抗原通过皮下免疫(4个位置，每个位置50μL)引发。经口强饲的狄氏副拟杆菌pmEV在低(6.0E+07)、中(6.0E+09)和高(6.0E+11)剂量下进行测试。
在第8天，用含于生理盐水(以10μL的体积)中的10μg KLH皮内(i.d.)激发小鼠的左耳。耳廓厚度是在抗原激发后的24小时进行量测(图15)。如耳厚度确定的，狄氏副拟杆菌pmEV在抑制炎症方面有效。
对于进一步的炎症研究，一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用抗炎剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)或其他治疗)，和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
在各种时间点下，可以采集血清样品。可以将其他组的小鼠处死且可移除淋巴结、脾脏、肠系膜淋巴结(MLN)、小肠、结肠及其他组织用以使用本领域中已知的方法进行组织学研究、离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。一些小鼠是在O2/CO2麻醉下自眼血管丛抽血并进行ELISA分析。
组织可使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Rory-γ-t、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。
自经处死的小鼠移除耳朵并放置于冷无EDTA的蛋白酶抑制剂混合物(罗氏公司(Roche))中。使用珠破坏将耳朵均质化并通过Luminex试剂盒(EMD密理博公司(EMDMillipore))遵循制造商的使用说明分析上清液中的各种细胞因子。另外，颈部淋巴结是通过细胞过滤器解离，清洗，并针对FoxP3(PE-FJK-16s)及CD25(FITC-PC61.5)使用本领域中已知的方法进行染色。
为了检验DTH保护的影响和寿命，一些小鼠可以在稍后用激发抗原再次激发而不是处死，并分析小鼠对DTH的敏感性和应答的严重程度。
实例6：实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的小鼠模型中的pmEV
EAE是经充分研究的多发性硬化动物模型，如由Constantinescu等人评审(Experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE)as a model for multiplesclerosis(MS).[实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)作为多发性硬化(MS)的模型]Br JPharmacol.[英国药理学杂志]2011年10月；164(4):1079-1106)。其可使用不同髓磷脂相关肽，通过经活化的致脑炎T细胞的过继转移，或使用易受EAE影响的TCR转基因小鼠在各种小鼠及大鼠品系中诱导，如于Mangalam等人(Two discreet subsets of CD8+T cellsmodulate PLP91-110 induced experimental autoimmune encephalomyelitis in HLA-DR3transgenic mice[CD8+T细胞的两个离散亚群调节HLA-DR3转基因小鼠中PLP91-110诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎].J Autoimmun.[自身免疫性杂志]2012年6月；38(4):344-353)中讨论。
测试pmEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在EAE的啮齿动物模型中的功效。此外，pmEV可以口服施用或静脉内施用。例如，雌性6至8周龄C57Bl/6小鼠获得自Taconic(日耳曼敦，纽约州)。对各组小鼠的背部两个位置(上方及下方)施用两次皮下(s.c.)注射0.1ml髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白35-55(MOG35-55；每次注射100ug；每只小鼠200ug(每只小鼠总计0.2ml))，其乳化于完全弗氏佐剂中(CFA；2-5mg经杀灭的结核分枝杆菌H37Ra/ml乳剂)。在上文发生后约1至2小时，对小鼠腹膜内(i.p.)注射含于0.1mlPBS(2ug/ml)中的200ng百日咳毒素(PTx)。PTx的另外IP注射是在第2天施用。可替代地，使用适当量的代替髓磷脂肽(例如，蛋白脂质蛋白(PLP))以诱导EAE。一些动物充当未经治疗的对照(
control)。评估EAE严重程度并自第4天开始根据本领域中已知的方法每天分配残疾分数(Mangalam等人，2012)。
pmEV治疗是在一些时间点(在免疫的时间附近或在EAE免疫之后)下开始。例如，pmEV可在免疫(第1天)的同时施用，或可将它们在出现残疾的第一迹象(例如，跛尾)后施用，或在严重的EAE期间施用。pmEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射pmEV。其他小鼠可接受25、50或100mg pmEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12pmEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受pmEV，但其他小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲或其他施用方式接受pmEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受pmEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受pmEV。可给小鼠组施用包含pmEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(pmEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(pmEV:细菌细胞)的pmEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与pmEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与pmEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用pmEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点及有效剂量下，用额外抗炎剂或EAE治疗剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)、维生素D、类固醇、抗炎剂或其他一种或多种治疗)和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
在各种时间点下，将小鼠处死并可移除发炎的位置(例如，脑及脊髓)、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，组织是使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或在离体获得的经纯化的CD45+中枢神经系统(CNS)-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用疾病触发物(例如，经活化的致脑炎T细胞或EAE诱导肽的回注)再激发。分析小鼠在再激发后对疾病及EAE严重程度的易感性。
实例7：胶原诱导的关节炎(CIA)的小鼠模型中的pmEV
胶原诱导的关节炎(CIA)为研究类风湿性关节炎(RA)常用的动物模型，如Caplazi等人(Mouse models of rheumatoid arthritis.[类风湿关节炎的小鼠模型]VeterinaryPathology.[兽医病理学]2015年9月1日.52(5):819-826)所述(还参见Brand等人Collagen-induced arthritis.[胶原诱导的关节炎]Nature Protocols.[自然实验手册]2007.2:1269-1275；Pietrosimone等人Collagen-induced arthritis:a model formurine autoimmune arthritis.[胶原诱导的关节炎：小鼠自身免疫性关节炎的模型]BioProtoc.[生物实验手册]2015年10月20日；5(20):e1626)。
在CIA啮齿动物模型的其他版本中，一种模型涉及用小鸡II型胶原使HLA-DQ8 Tg小鼠免疫，如由Taneja等人,(J.Immunology.[免疫学杂志]2007.56:69-78；亦参见Taneja等人,J.Immunology[免疫学杂志]2008.181:2869-2877；及Taneja等人,Arthritis Rheum.[关节炎与风湿病],2007.56:69-78)描述。小鸡CII的纯化已由Taneja等人,(ArthritisRheum.[关节炎与风湿病],2007.56:69-78)所述。监测小鼠在免疫后的CIA疾病发作及进展，及评估疾病的严重程度并如由Wooley,J.Exp.Med.[实验医学杂志]1981.154:688-700描述进行“评级”。
针对CIA诱导使小鼠免疫并将小鼠分为各种治疗组。测试pmEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在CIA中的功效。
pmEV治疗是在用胶原免疫的时间附近或在免疫之后开始。例如，在一些组中，pmEV可在免疫(第1天)的同时施用，或pmEV可在出现疾病的第一迹象后施用，或在严重症状发作后施用。pmEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射pmEV。其他小鼠可接受25、50或100mg pmEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12pmEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠通过经口强饲或i.v.注射接受pmEV，但其他小鼠组可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用或其他施用方式接受pmEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受pmEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受pmEV。可给小鼠组施用包含pmEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(pmEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(pmEV:细菌细胞)的pmEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与pmEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与pmEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用pmEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用额外一种或多种抗炎剂或一种或多种CIA治疗剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)、维生素D、一种或多种类固醇、一种或多种抗炎剂和/或其他治疗)，和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
在各种时间点下，获得血清样品以使用标准ELISA评估抗小鸡及抗小鼠CII IgG抗体的浓度(Batsalova等人，Comparative analysis of collagen type II-specificimmune responses during development of collagen-induced arthritis in two B10mouse strains.[两种B10小鼠品系胶原诱导的关节炎发展过程中II型胶原特异性免疫反应的比较分析]Arthritis Res Ther.[关节炎研究与治疗]2012.14(6):R237)。同样地，将一些小鼠处死且可移除发炎的位置(例如，滑膜)、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。使用本领域中已知的技术分析滑膜及滑液中的浆细胞浸润及抗体的存在。另外，使用解离酶根据制造商的使用说明解离组织以检查细胞浸润物谱。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+滑膜-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用疾病触发物(例如，CIA诱导的肽的活化回注)再激发。分析小鼠在再激发后对疾病及CIA严重程度的易感性。
实例8：结肠炎的小鼠模型中的pmEV
葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎是经充分研究的结肠炎动物模型，如由Randhawa等人综述(A review on chemical-induced inflammatory bowel diseasemodels in rodents.[化学诱导的啮齿类动物炎性肠病模型综述]Korean J PhysiolPharmacol.[韩国生理学和药理学杂志]2014.18(4):279-288；还参见Chassaing等人，Dextran sulfate sodium(DSS)-induced colitis in mice.[硫酸葡聚糖钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎]Curr Protoc Immunol.[免疫学实验指南]2014年2月4日；104:15.25单元)。
测试pmEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎剂)在DSS诱导的结肠炎的小鼠模型中的功效。
如本领域中已知，各组小鼠是用DSS处理以诱导结肠炎(Randhawa等人，2014；Chassaing等人，2014；还参见Kim等人，Investigating intestinal inflammation inDSS-induced model of IBD.[在DSS诱导的IBD模型中调查肠道炎症]J Vis Exp.[可视实验杂志]2012.60:3678)。例如，雄性6至8周龄C57Bl/6小鼠获得自查尔斯河实验室(CharlesRiver Labs),泰康利公司或其他供货商。结肠炎是通过将3％DSS(MP生物化学公司(MPBiomedicals),目录号0260110)添加至饮用水来诱导。一些小鼠不接受含于饮用水中的DSS且充当天然对照。一些小鼠接受水，历时五(5)天。一些小鼠可接受DSS，历时较短的持续时间或长于五(5)天。监测小鼠并使用本领域中已知的残疾活动指数基于重量损失进行评分(例如，无体重减轻(0分)；1％至5％体重减轻(1分)；5％至10％体重减轻(2分))；粪便稠度(例如，正常(0分)；大便稀溏(2分)；腹泻(4分))及出血(例如，未出血(0分)、潜血阳性(1分)；潜血阳性及视神经沉淀出血(2分)；肛门周围的血液，大出血(4分)。
pmEV治疗是在一些时间点(在DSS施用的第1天，或在之后的某一时刻)下开始。例如，pmEV可在DSS开始(第1天)时同时施用，或可将它们在出现疾病的第一迹象(例如，体重减轻或腹泻)后施用，或在严重的结肠炎的整个阶段期间施用。每天观察小鼠的重量、发病率、存活、腹泻和/或血便的存在。
pmEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠接受7.0e+09和3.0e+12之间的pmEV颗粒。虽然一些小鼠通过经口强饲或i.v.注射接受pmEV，但其他小鼠组可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用或其他施用方式接受pmEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受pmEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受pmEV。可给小鼠组施用包含pmEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(pmEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(pmEV:细菌细胞)的pmEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与pmEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与pmEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用pmEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用额外的抗炎剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)或其他治疗)，和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些小鼠接受DSS而未预先接受抗生素。
在各种时间点下，使用小动物内窥镜(卡尔史托斯公司(Karl Storz Endoskipe)德国)在异氟烷麻醉下使小鼠经历视讯内窥镜检查。记录静止影像及视讯以评估结肠炎的程度及对治疗的反应。使用本领域中已知的标准对结肠炎进行评分。收集粪便材料用于研究。
在各种时间点下，将小鼠处死并收集结肠、小肠、脾脏及淋巴结(例如，肠系膜淋巴结)。另外，将血液收集至血清分离管内。组织损伤是通过组织学研究评估，这些组织学研究评估(但不限于)隐窝结构、发炎细胞浸润程度及杯状细胞消耗。
可移除胃肠(GI)道、淋巴结和/或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，获取组织且可使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+GI道-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用疾病触发物再激发。分析小鼠在再激发后对结肠炎的易感性。
实例9：1型糖尿病(T1D)的小鼠模型中的pmEV
1型糖尿病(T1D)是一种自身免疫性疾病，其中免疫系统靶向胰脏的胰岛，藉此破坏身体产生胰岛素的能力。
存在T1D的动物模型的不同模型，如Belle等人综述(Mouse models for type1diabetes.[1型糖尿病的小鼠模型]Drug Discov Today Dis Models.[今日药物发现：疾病模型]2009；6(2):41-45；还参见Aileen JF King.The use of animal models indiabetes research.[动物模型在糖尿病研究中的应用]Br J Pharmacol.[英国药理学杂志]2012年6月；166(3):877-894。存在用于化学诱导的T1D、病原体诱导的T1D的模型及其中小鼠自发发展T1D的模型。
测试pmEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在T1D的小鼠模型中的效力。
取决于T1D诱导的方法和/或T1D发展是否为自发性的，pmEV治疗是在一些时间点(在诱导的时间附近或在诱导后，或在自发出现T1D发作之前(或发作后))下开始。pmEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射pmEV。其他小鼠可接受25、50或100mg pmEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12pmEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠通过经口强饲或i.v.注射接受pmEV，但其他小鼠组可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用或其他施用方式接受pmEV。一些小鼠可每天接受pmEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受pmEV。可给小鼠组施用包含pmEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(pmEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(pmEV:细菌细胞)的pmEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与pmEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与pmEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用pmEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用额外的治疗和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
血糖是在实验开始前两周一次进行监测。在此后的各种时间点下，量测非空腹血糖。在各种时间点下，将小鼠处死且可移除胰脏、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，组织是使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的组织-浸润性免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。抗体产生亦可通过ELISA进行评估。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用疾病触发物再激发，或针对复发的易感性进行评估。分析小鼠在再激发(或自发出现复发)对糖尿病发作及严重程度的易感性。
实例10：原发性硬化性胆管炎(PSC)的小鼠模型中的pmEV
原发性硬化性胆管炎(PSC)是缓慢损害胆管并导致末期肝硬化的慢性肝疾病。它与炎性肠病(IBD)相关。
存在用于PSC的各种动物模型，如由Fickert等人，(Characterization of animalmodels for primary sclerosing cholangitis(PSC).[原发性硬化性胆管炎(PSC)动物模型的表征]J Hepatol.[肝病学杂志]2014年6月60(6):1290-1303；还参见Pollheimer及Fickert.Animal models in primary biliary cirrhosis and primary sclerosingcholangitis.[原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的动物模型]Clin RevAllergy Immunol.[过敏与免疫学临床评论]2015年6月48(2-3):207-17)。PSC模型中疾病的诱导包括化学诱导(例如，3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢可力丁(DDC)诱导的胆管炎)、病原体诱导(例如，小球隐孢子虫)、实验性胆管梗阻(例如，胆总管结扎术(CBDL))及抗原驱动的胆管损伤的转基因小鼠模型(例如，Ova-Bil转基因小鼠)。例如，胆管结扎术是如由Georgiev等人，(Characterization of time-related changes after experimentalbile duct ligation.[实验性胆管结扎后与时间相关的变化]Br J Surg.[英国外科学杂志]2008.95(5):646-56)描述进行，或疾病是通过DCC暴露如由Fickert等人，(A newxenobiotic-induced mouse model of sclerosing cholangitis and biliaryfibrosis.[一种新的异种生物诱导的硬化性胆管炎和胆汁纤维化小鼠模型]Am J Path.[美国病理学杂志]，第171(2)卷:525-536描述诱导。
测试pmEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加一些其他治疗剂)在PSC的小鼠模型中的功效。
DCC诱导的胆管炎
例如，6至8周龄C57bl/6小鼠获得自Taconic或其他供货商。给小鼠喂食0.1％DCC补充饮食，持续各种持续时间。一些组接受DCC补充食物，历时1周，其他历时4周，其他历时8周。一些组的小鼠可在一段时间内接受DCC补充饮食及然后容许恢复，此后接受正常饮食。可研究这类小鼠自疾病恢复的能力和/或它们的一经后续暴露于DCC则复发的易感性。使用pmEV的治疗是在某一时间点(在DCC喂养的时间附近或在开始暴露于DCC之后)开始。例如，pmEV可在第1天施用，或可将它们在此后的某一时刻施用。pmEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射pmEV。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09和3.0e+12之间的pmEV颗粒。虽然一些小鼠通过经口强饲或i.v.注射接受pmEV，但其他小鼠组可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用或其他施用方式接受pmEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受pmEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受pmEV。可给小鼠组施用包含pmEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(pmEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(pmEV:细菌细胞)的pmEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与pmEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与pmEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用pmEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用另外的药剂和/或适当的对照(例如，媒剂或抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。在各种时间点下，分析血清样品中的ALT、AP、胆红素及血清胆汁酸(BA)浓度。
在各种时间点下，将小鼠处死，记录体重及肝重量，且移除发炎的位置(例如，肝、小肠及大肠、脾脏)、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织形态学表征、细胞因子和/或流式细胞术分析(参见，Fickert等人，Characterization of animalmodels for primary sclerosing cholangitis(PSC)).[原发性硬化性胆管炎(PSC)动物模型的表征]J Hepatol.[肝病学杂志]2014.60(6):1290-1303)。例如，针对ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1的表达染色胆管。一些组织是经染色用于组织学检查，而其他组织是使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)，及黏附分子表达(ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+胆管-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。
制备肝组织以用于组织学分析，例如，使用天狼星红染色，接着对纤维化区域定量。在治疗结束时，收集血液用于肝酶(例如，AST或ALT)的血浆分析，及用以测定胆红素浓度。羟脯胺酸的肝含量可使用预定方案量测。炎症及纤维化标志物的肝基因表达分析可通过qRT-PCR使用经验证的引子进行。这类标志物可包括但不限于MCP-1、α-SMA、Coll1a1及TIMP。血浆、组织及粪便样品中的代谢物量测可使用预定代谢组学方法进行。最后，对肝切片进行免疫组织化学以量测中性粒细胞、T细胞、巨噬细胞、树突细胞或其他免疫细胞浸润物。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可稍后用DCC再激发。分析小鼠在再激发后对胆管炎及胆管炎严重程度的易感性。
BDL诱导的胆管炎
可替代地，测试pmEV在BDL诱导的胆管炎中的功效。例如，6至8周龄C57Bl/6J小鼠获得自泰康利公司或其他供货商。在适应期后，使这些小鼠经受手术程序以进行胆管结扎术(BDL)。一些对照动物接受假手术。BDL程序在7至21天内导致肝损伤、炎症及纤维化。
使用pmEV的治疗是在某一时间点(在手术的时间附近或在手术后的某一时刻)下开始。pmEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射pmEV。其他小鼠可接受25、50或100mg pmEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12pmEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠通过经口强饲或i.v.注射接受pmEV，但其他小鼠组可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用或其他施用方式接受pmEV。一些小鼠每天(例如，起始自第1天)接受pmEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受pmEV。可给小鼠组施用包含pmEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(pmEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(pmEV:细菌细胞)的pmEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与pmEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与pmEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用pmEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用另外的药剂和/或适当的对照(例如，媒剂或抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。在各种时间点下，分析血清样品中的ALT、AP、胆红素及血清胆汁酸(BA)浓度。
在各种时间点下，将小鼠处死，记录体重及肝重量，且移除发炎的位置(例如，肝、小肠及大肠、脾脏)、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织形态学表征、细胞因子和/或流式细胞术分析(参见，Fickert等人，Characterization of animalmodels for primary sclerosing cholangitis(PSC)).[原发性硬化性胆管炎(PSC)动物模型的表征]J Hepatol.[肝病学杂志]2014.60(6):1290-1303)。例如，针对ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1的表达染色胆管。一些组织是经染色用于组织学检查，而其他组织是使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)，及黏附分子表达(ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+胆管-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。
制备肝组织以用于组织学分析，例如，使用天狼星红染色，接着对纤维化区域定量。在治疗结束时，收集血液用于肝酶(例如，AST或ALT)的血浆分析，及用以测定胆红素浓度。羟脯胺酸的肝含量可使用预定方案量测。炎症及纤维化标志物的肝基因表达分析可通过qRT-PCR使用经验证的引子进行。这类标志物可包括但不限于MCP-1、α-SMA、Coll1a1及TIMP。血浆、组织及粪便样品中的代谢物量测可使用预定代谢组学方法进行。最后，对肝切片进行免疫组织化学以量测中性粒细胞、T细胞、巨噬细胞、树突细胞或其他免疫细胞浸润物。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可针对恢复进行分析。
实例11：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的小鼠模型中的pmEV
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的严重形式，其中肝脂肪(脂肪变性)及炎症的逐步发展导致肝损伤及肝细胞细胞死亡(鼓胀)。
存在不同NASH动物模型，如Ibrahim等人综述(Animal models of Nonalcoholicsteatohepatitis:Eat,Delete,and Inflame.[非酒精性脂肪性肝炎的动物模型：进食，删除和发炎]Dig Dis Sci.[消化疾病与科学]2016年5月.61(5):1325-1336；还参见Lau等人,Animal models of non-alcoholic fatty liver disease:current perspectives andrecent advances[非酒精性脂肪肝疾病的动物模型：当前观点和最新进展]2017年1月241(1):36-44)。
测试pmEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加另一治疗剂)在NASH的小鼠模型中的效力。例如，将8至10周龄C57Bl/6J小鼠(获得自Taconic(纽约州日耳曼敦(Germantown,NY))或其他供货商)放置于缺乏甲硫胺酸胆碱(MCD)的饮食上，历时4至8周的周期，在此期间NASH特征发展，包括脂肪变性、炎症、鼓胀及纤维化。
测试栖组织普雷沃菌pmEV(单独或彼此结合，以不同比例，添加或未添加另一治疗剂)在NASH的小鼠模型中的功效。例如，使8周龄C57Bl/6J小鼠(获得自查尔斯河(CharlesRiver)(法国)或其他供货商)适应5天的周期，基于体重随机分为10只小鼠的组，并放置于缺乏甲硫胺酸胆碱(MCD)的饮食上，例如来自研究用饮食公司(Research Diets)(USA)的A02082002B，历时4周的周期，在此期间NASH特征发展，包括脂肪变性、炎症、鼓胀及纤维化。给对照食物小鼠喂养正常食物饮食，例如，来自SDS饮食公司(SDS Diets)(英国)的RM1(E)801492。随意提供对照食物、MCD饮食及水。
使用自Kleiner等人,(Design and validation of a histological scoringsystem for nonalcoholic fatty liver disease.[非酒精性脂肪肝疾病组织学评分系统的设计和验证]Hepatology.[肝脏病学]2005年6月41(6):1313-1321)调适的NAS评分系统以确定脂肪变性的程度(0至3分)、小叶炎症(0至3分)、肝细胞鼓胀(0至3分)及纤维化(0至4分)。个别小鼠NAS分数是通过针对脂肪变性、炎症、鼓胀及纤维化的分数(0至13分)求和进行计算。另外，血浆AST及ALT的浓度是使用来自堀场公司(Horiba)(美国)的Pentra 400仪器，根据制造商的使用说明进行测定。肝总胆固醇、三酸甘油酯、脂肪酸、丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶的浓度也是使用本领域中已知的方法进行测定。
在其他研究中，炎症、纤维化、脂肪变性、ER应激或氧化应激标志物的肝基因表达分析可通过qRT-PCR使用经验证的引子进行。这类标志物可包括(但不限于)IL-1β、TNF-α、MCP-1、α-SMA、Coll1a1、CHOP及NRF2。
在其他研究中，炎症、纤维化、脂肪变性、ER应激或氧化应激标志物的肝基因表达分析可通过qRT-PCR使用经验证的引子进行。这类标志物可包括(但不限于)IL-1β、TNF-α、MCP-1、α-SMA、Coll1a1、CHOP及NRF2。
pmEV治疗是在一些时间点(在饮食开始时，或在饮食开始后的某一时刻(例如，一周后))下开始。例如，pmEV可在开始MCD饮食的同一天施用。pmEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射pmEV。其他小鼠可接受25、50或100mg pmEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12pmEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠通过经口强饲或i.v.注射接受pmEV，但其他小鼠组可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用或其他施用方式接受pmEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受pmEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受pmEV。可给小鼠组施用包含pmEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(pmEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(pmEV:细菌细胞)的pmEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与pmEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与pmEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用pmEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点及有效剂量下，用一种或多种另外的NASH治疗剂(例如，FXR激动剂、PPAR激动剂、CCR2/5拮抗剂或其他治疗)和/或适当的对照进行处理。
在各种时间点下和/或在治疗结束时，将小鼠处死并可移除肝、肠、血液、排泄物或其他组织用于使用本领域中已知的方法进行离体组织学、生物化学、分子或细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，称重并制备肝组织用于组织学分析，其可包含用H&E、天狼星红染色，及测定NASH活动分数(NAS)。在各种时间点下，收集血液用于肝酶(例如，AST或ALT)的血浆分析，使用标准分析。另外，胆固醇、三酸甘油酯或脂肪酸的肝含量可使用预定方案进行量测。炎症、纤维化、脂肪变性、ER应激或氧化应激标志物的肝基因表达分析可通过qRT-PCR使用经验证的引子进行。这类标志物可包括但不限于IL-6、MCP-1、α-SMA、Coll1a1、CHOP及NRF2。血浆、组织及粪便样品中的代谢物量测可使用预定的基于生物化学及质谱的代谢组学方法进行。可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+胆管-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对肝或肠切片进行免疫组织化学以量测中性粒细胞、T细胞、巨噬细胞、树突细胞或其他免疫细胞浸润物。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可针对恢复进行分析。
实例12：银屑病的小鼠模型中的pmEV
银屑病是T细胞介导的慢性炎症皮肤疾病。所谓的“斑块型”银屑病是银屑病的最常见形式且特征是干鳞、红色斑块、及皮肤因免疫细胞浸润至真皮及表皮内而增厚。数种动物模型有助于了解此疾病，如由Gudjonsson等人，(Mouse models of psoriasis.[银屑病的小鼠模型]J Invest Derm.[皮肤病学研究杂志]2007.127:1292-1308；还参见van derFits等人，Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice ismediated via the IL-23/IL-17axis.[咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮肤炎症是通过IL-23/IL-17轴介导的]J.Immunol.[免疫学杂志]2009年5月1日.182(9):5836-45)。
银屑病可于各种小鼠模型中诱导，包括那些使用转基因、敲除或异种移植模型，并局部施用咪喹莫特(IMQ)(一种TLR7/8配体)模型。
测试pmEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在银屑病的小鼠模型中的效力。例如，6至8周龄C57Bl/6或Balb/c小鼠获得自Taconic(日耳曼敦，纽约州)或其他供货商。将小鼠的背部及右耳剃光。各组小鼠接受每天62.5mg局部剂量的市售IMQ乳膏(5％)(咪喹莫特(Aldara)；3M药物公司(3M Pharmaceuticals))。将该剂量施用至经剃毛的区域，历时连续5或6天。每隔一定时间，对小鼠的红斑、结垢及增厚按自0至4的标度进行评分，如由der Fits等人，(2009)描述。使用Mitutoyo千分尺监测小鼠的耳厚度。
使用pmEV的治疗是在某一时间点(在第一次施用IMQ的时间附近，或之后的某一时刻)开始。例如，pmEV可在皮下注射(第0天)的同时施用，或可将它们在施用之前或在施用后施用。pmEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射pmEV。其他小鼠可接受25、50或100mg pmEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12pmEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠通过经口强饲或i.v.注射接受pmEV，但其他小鼠组可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用或其他施用方式接受pmEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第0天)接受pmEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受pmEV。可给小鼠组施用包含pmEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(pmEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(pmEV:细菌细胞)的pmEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与pmEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与pmEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用pmEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用抗炎剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)或其他治疗)，和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
在各种时间点下，采集来自背部及耳朵皮肤的样品用于使用本领域中已知的方法进行冰冻切片染色分析。将其他组的小鼠处死且可移除淋巴结、脾脏、肠系膜淋巴结(MLN)、小肠、结肠及其他组织用以使用本领域中已知的方法进行组织学研究、离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。一些组织可使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。冰冻切片样品、组织样品或离体获得的细胞是经染色用于通过流式细胞术使用本领域中已知的技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+皮肤-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。
为检查银屑病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可经研究以评估恢复，或可将它们用IMQ再激发。分析经再激发的小鼠对银屑病及反应的严重程度的易感性。
实例13：肥胖症(DIO)的小鼠模型中的pmEV
存在多种DIO的动物模型，如Tschop等人(A guide to analysis of mouseenergy metabolism[小鼠能量代谢分析指南].Nat.Methods.[自然方法]2012；9(1):57-63)和Ayala等人(Standard operating procedures for describing and performingmetabolic tests of glucose homeostasis in mice[描述和执行小鼠葡萄糖体内稳态代谢测试的标准操作程序].Disease Models and Mechanisms.[疾病模型和机制]2010；3:525-534)所综述的并且由Physiogenex公司提供。
测试pmEV(单独或与其他完整细菌细胞(活的、被杀死的、被照射的和/或灭活的等)组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在DIO的小鼠模型中的效力。
取决于DIO诱导的方法和/或DIO发展是否为自发性的，pmEV治疗是在一些时间点(在诱导的时间附近或在诱导后，或在自发出现T1D发作之前(或发作后))下开始。pmEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射pmEV。其他小鼠可接受25、50或100mg pmEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12pmEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受pmEV，但其他小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲或其他施用方式接受pmEV。一些小鼠可每天接受pmEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受pmEV。可给小鼠组施用包含pmEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(pmEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(pmEV:细菌细胞)的pmEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与pmEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与pmEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用pmEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用额外的治疗和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
血糖是在实验开始前两周一次进行监测。在此后的各种时间点下，量测非空腹血糖。在各种时间点下，将小鼠处死且可移除胰脏、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，组织是使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的组织-浸润性免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。抗体产生亦可通过ELISA进行评估。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用疾病触发物再激发，或针对复发的易感性进行评估。分析小鼠在再激发(或自发出现复发)对糖尿病发作及严重程度的易感性。
实例14：标记细菌的pmEV
pmEV可以被标记，以便跟踪其在体内的生物分布，并在各种制剂和用哺乳动物细胞进行的测定中定量和跟踪细胞定位。例如，pmEV可以是放射性标记的、与染料一起孵育、荧光标记的、发光标记的或用包含金属和金属同位素的缀合物标记的。
例如，pmEV可以与缀合至官能团(如NHS-酯、点击化学基团、链霉亲和素或生物素)的染料一起孵育。标记反应可以在多种温度下进行数分钟或数小时，并且可以进行或不进行搅拌或旋转。然后可以根据方案通过添加试剂(例如牛血清白蛋白(BSA)或类似试剂)来终止反应，并通过超速离心、过滤、离心过滤、柱亲和纯化或透析除去游离或未结合的染料分子。可以采用包含洗涤缓冲液和涡旋或搅拌的另外洗涤步骤以确保完全去除游离染料分子，例如在Su Chul Jang等人,Small.11,第4期,456-461(2017)中所述。
任选地，pmEV可浓缩至5.0E12个颗粒/ml(300ug)，并使用2X浓缩的PBS缓冲液(pH8.2)稀释至1.8mo，并使用台式超速离心机在4℃下以165,000x g离心沉淀。将沉淀重新悬浮在300ul 2X PBS(pH 8.2)中，从10mM染料母液(溶解于DMSO中)以0.2mM的终浓度添加NHS-酯荧光染料。样品在24℃温和搅拌1.5小时，然后在4℃孵育过夜。通过上述稀释/沉淀的2个重复步骤去除游离的未反应染料，使用1X PBS缓冲液，并在300ul最终体积中重新悬浮。
通过共聚焦显微镜、纳米颗粒跟踪分析、流式细胞仪、荧光激活细胞分选(FAC)或荧光成像系统(例如Odyssey CLx LICOR)，在细胞或器官中，或在体外和/或离体样品中检测荧光标记的pmEV(参见例如Wiklander等人2015.J.Extracellular Vesicles[胞外囊泡杂志].4:10.3402/jev.v4.26316)。另外，使用仪器，诸如H-I.Choi等人Experimental&Molecular Medicine[实验与分子医学].49:e330(2017)中的IVIS光谱CT(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))或Pearl Imager在完整动物和/或经剥离的器官及组织中检测经荧光标记的pmEV。
也可以使用上述方案用含有金属和金属同位素的缀合物标记pmEV。金属缀合的pmEV可以体内给动物施用。然后可以在不同的时间点从器官中获取细胞，并进行离体分析。可替代地，来源于动物、人或永生化细胞系的细胞可以用金属标记的pmEV在体外处理，并且细胞随后用金属缀合的抗体标记并使用飞行时间流式细胞术(CyTOF)仪器(例如HeliosCyTOF(富鲁达公司(Fluidigm)))进行表型分析或使用成像质量细胞术仪器(例如Hyperion成像系统(富鲁达公司))进行成像和分析。另外，pmEV可以用放射性同位素标记以跟踪pmEV的生物分布(参见，例如，Miller等人,Nanoscale[纳米尺度].2014年5月7日；6(9):4928-35)。
实例15：透射电子显微镜以可视化细菌pmEV
pmEV是从细菌分批培养中制备的。透射电子显微镜(TEM)可用于可视化纯化的细菌pmEV(S.Bin Park等人PLoS ONE[公共科学图书馆·综合].6(3):e17629(2011))。将pmEV加载于300-或400-目-尺寸碳涂覆铜网(电子显微科学公司(Electron MicroscopySciences)，美国)上历时2分钟并用去离子水清洗。pmEV使用2％(w/v)乙酸铀酰负染色20秒至1分钟。铜网用无菌水清洗并干燥。影像使用透射电子显微镜以100至120kV加速电压获取。经染色的pmEV在直径20nm-600nm之间出现且为电子致密的。对各网筛选10至50个视野。
实例16：图谱分析pmEV组成及内容物
pmEV可通过包括(但不限于)以下的各种方法中的任一者来表征：NanoSight表征、SDS-PAGE凝胶电泳、蛋白质印迹、ELISA、液相色谱-质谱法及质谱、动态光散射、脂质水平、总蛋白、脂质与蛋白质比、核酸分析和/或ζ电位。
pmEV的NanoSight表征
纳米颗粒跟踪分析(NTA)用以表征经纯化的细菌pmEV的粒度分布。于NanoSight机器(马尔文仪器公司(Malvern Instruments))上运行纯化的pmEV制剂以评估pmEV尺寸及浓度。
SDS-PAGE凝胶电泳
为了鉴定纯化的pmEV的蛋白质组分，将样品使用标准技术在凝胶上运行，例如Bolt Bis-Tris Plus 4％-12％凝胶(赛默飞世尔科技公司(Thermo-FisherScientific))。将样品于1x SDS样品缓冲液中煮沸10分钟，冷却至4℃，及然后在16,000x g下离心1分钟。然后，将样品于SDS-PAGE凝胶上运行并使用几种标准技术(例如，银染色、考马斯蓝、凝胶代码蓝)中的任何一者进行染色以使条带可视化。
蛋白质印迹分析
为鉴定及定量纯化的pmEV的特定蛋白质组分，pmEV蛋白通过如上文描述的SDS-PAGE分离及经受蛋白质印迹分析(Cvjetkovic等人，Sci.Rep.[科学报告]6,36338(2016))并经由ELISA定量。
pmEV蛋白质组学与液相色谱-质谱法(LC-MS/MS)及质谱法(MS)
存在于pmEV中的蛋白质通过质谱法技术鉴定及定量。可以使用标准技术制备pmEV蛋白用于LC-MS/MS，所述标准技术包括使用二硫苏糖醇溶液(DTT)进行蛋白还原以及使用酶(例如LysC和胰蛋白酶)进行蛋白消化(如在Erickson等人,2017(Molecular Cell[分子细胞],第65卷,第2期,第361-370页,2017年1月19日)中所述)。另一方面，肽是如Liu等人.2010(JOURNAL OF BACTERIOLOGY[细菌学杂志],2010年6月,第2852-2860页第192卷,第11期)，Kieselbach和Oscarsson 2017(Data Brief[数据摘要].2017年2月；10:426-431.)，Vildhede等人,2018(Drug Metabolism and Disposition[药物代谢与处置]2018年2月8日)中所述制备。消化后，直接在液相色谱和质谱仪上运行肽制剂，用于在单个样品中鉴定蛋白质。为了相对定量样品之间的蛋白质，使用iTRAQ试剂-8plex多重试剂盒(应用生物系统公司(Applied Biosystems)，福斯特城，加利福尼亚州)或TMT 10plex和11plex标记试剂(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fischer Scientific)，圣何塞，加利福尼亚州，USA)将来源于不同样品的肽消化物用同量异位素标签进行标记。每个肽消化物都用不同的同量异位素标签标记，然后将经标记的消化物合组合进入一个样品混合物。通过LC-MS/MS分析组合的肽混合物，以进行鉴定和定量。使用LC-MS/MS数据进行数据库搜索，以鉴定经标记的肽和相应的蛋白质。在同量异位素标记的情况下，附着标签的片段产生低分子量的报告离子，该离子用于获得每个pmEV中存在的肽和蛋白质的相对定量。
另外，代谢内容物使用液体色谱法与质谱法的组合进行确定。存在测定各种样品的代谢内容物且为本领域技术人员已知的各种技术，这些技术涉及溶剂萃取、层析分离及耦合至质量测定的各种电离技术(Roberts等人，2012Targeted Metabolomics.[靶向代谢组学]Curr Protoc Mol Biol.[当代分子生物学方案]30:1-24；Dettmer等人，2007,Massspectrometry-based metabolomics.[基于质谱的代谢组学]Mass Spectrom Rev.[质谱综述]26(1):51-78)。作为一项非限制性实例，LC-MS系统包括与1100系列泵(安捷伦公司(Agilent))及HTS PAL自动进样器(Leap科技公司(Leap Technologies))组合的4000QTRAP三重四级杆质谱仪(AB SCIEX)。培养基样品或其他复杂代谢混合物(约10μL)是使用九体积的含有稳定的同位素标记内标物(缬胺酸-d8，Isotec；及苯丙胺酸-d8，剑桥同位素实验室(Cambridge Isotope Laboratories))的74.9:24.9:0.2(v/v/v)乙腈/甲醇/甲酸进行萃取。标准物可取决于受关注的代谢物进行调整或修饰。样品是经离心(10分钟，9,000g，4℃)，及上清液(10μL)是通过将溶液注射于HILIC管柱(150×2.1mm,3μm粒度)上而呈递至LCMS。管柱通过使5％流动相[10mM甲酸铵，0.1％甲酸于水中]以250uL/分钟的速率流动1分钟，接着线性梯度历时10分钟至40％流动相的溶液[具有0.1％甲酸的乙腈]进行洗脱。将离子喷雾电压设定至4.5kV及源温度是450℃。
数据是使用市售软件(诸如来自AB SCIEX的Multiquant 1.2)进行分析以用于质谱峰积分。受关注的峰应手动控制并与标准进行比较来证实该峰的同一性。用适当的标准物进行定量以确定在细菌调节(bacterial conditioning)后及在肿瘤细胞生长后，初始培养基中存在的代谢物的量。也可以使用代谢物数据库(例如但不限于NIST数据库)将非靶向代谢组学方法用于峰鉴定。
动态光散射(DLS)
DLS量测(包括不同尺寸的颗粒在不同pmEV制剂中的分布)是使用仪器诸如DynaPro NanoStar(怀雅特技术公司(Wyatt Technology))及Zetasizer Nano ZS(马尔文仪器公司(Malvern Instruments))进行。
脂质水平
脂质水平是使用FM4-64(生命科技公司(Life Technologies))，通过类似于那些由A.J.McBroom等人，J Bacteriol[细菌学杂志]188:5385-5392.及A.Frias等人，MicrobEcol.[微生物生态学]59:476-486(2010)描述者的方法进行定量。样品是用FM4-64培养(3.3μg/mL于PBS中，在37℃下在黑暗中培养10分钟)。在515nm下激发后，在635nm下的发射是使用Spectramax M5平板阅读器(分子仪器公司(Molecular Devices))量测。绝对浓度是通过将未知样品与已知浓度的标准物(诸如棕榈酰油酸磷脂酰甘油(POPG)囊泡)进行比较而测定。脂质组学可用于鉴定pmEV中存在的脂质。
总蛋白质
蛋白质水平是通过标准分析(诸如布拉德福德及BCA分析)定量。这些布拉德福德分析是使用Quick Start布拉德福德1x染料试剂(伯乐公司(Bio-Rad))，根据制造商的方案运行。BCA分析是使用Pierce BCA蛋白质分析试剂盒(赛默飞世尔科技公司(Thermo-FisherScientific))运行。绝对浓度是通过与产生自已知浓度的BSA的标准曲线进行比较而测定。可替代地，蛋白质浓度可以使用比尔-朗伯(Beer-Lambert)方程使用如在纳米滴分光光度计(赛默飞世尔科技公司)上测量的样品在280nm(A280)处的吸光度来计算。此外，蛋白质组学可以用于鉴定样品中的蛋白质。
脂质：蛋白质比率
脂质：蛋白质比率是通过脂质浓度除以蛋白质浓度产生。相较于各制剂中的游离蛋白质，这类提供囊泡的纯度的量度。
核酸分析
核酸提取自pmEV并使用Qubit荧光计定量。粒度分布是使用生物分析仪评估并将材料测序。
ζ电位
不同制剂的ζ电位是使用诸如Zetasizer ZS(Malvern Instruments)的仪器量测。
实例17：体外筛选用于增强活化树突细胞的pmEV
体外免疫应答被认为是模拟体内诱导免疫应答(例如对癌症微环境的应答)的机制。简而言之，PBMC是通过梯度离心使用淋巴细胞分离剂(奈科明公司(Nycomed)，奥斯陆，挪威)分离自来自健康供体的肝素化静脉血或使用基于磁珠的人血树突细胞分离试剂盒(美天旎生物技术公司(Miltenyi Biotech)，坎布里奇，马萨诸塞州)分离自小鼠脾脏或骨髓。使用抗人CD14 mAb，单核细胞是通过Moflo纯化并在cRPMI中以5e5个细胞/ml的细胞密度于96孔板(科斯塔公司(Costar Corp))中在37℃下培养7天。就树突细胞的成熟而言，培养物以0.2ng/mL IL-4及1000U/ml GM-CSF在37℃下刺激一周。可替代地，通过与重组GM-CSF孵育一周或使用本领域已知的其他方法实现成熟。小鼠DC可使用珠富集直接获取自脾脏或分化自造血干细胞。简而言之，骨髓可以获得自小鼠的股骨。回收细胞并裂解红细胞。干细胞在细胞培养基在20ng/ml小鼠GMCSF中培养4天。添加含有20ng/ml小鼠GM-CSF的另外培养基。在第6天，将培养基及非黏附细胞移除并用含有20ng/ml GMCSF的新鲜细胞培养基置换。具有20ng/ml GM-CSF的细胞培养基的最终添加是在第7天添加。在第10天，获取非黏附细胞并接种于细胞培养板中过夜并视需要进行刺激。然后用不同剂量的pmEV(用或不用抗生素)处理树突细胞。例如，25-75ug/mL pmEV与抗生素24小时。测试的pmEV组合物可包括来自单一细菌物种或菌株的pmEV，或来自一个或多个属、1个或多个物种、或1个或多个菌株(例如，一个物种内的一个或多个菌株)的pmEV的混合物。包括作为阴性对照的PBS并且来自双歧杆菌属物种的LPS、抗CD40抗体用作阳性对照。在培养后，DC是用抗CD11b、CD11c、CD103、CD8a、CD40、CD80、CD83、CD86、MHCI及MHCII染色，及通过流式细胞术分析。相较于阴性对照在CD40、CD80、CD83及CD86中显著增加的DC被视为由相关细菌pmEV组合物活化。这些实验最少重复三次。
为筛选经pmEV活化的上皮细胞刺激DC的能力，上述方案是以添加24小时上皮细胞pmEV共培养物且接着用DC培养进行。在用pmEV培养后，清洗上皮细胞及然后在缺乏pmEV的情况下与DC共培养24小时，然后如上文进行处理。上皮细胞系可包括Int407、HEL293、HT29、T84及CACO2。
作为DC活化的另外量测，在用pmEV或经pmEV处理的上皮细胞将DC培养24小时后，自孔移除100μl培养上清液并使用Luminex Magpix.多任务试剂盒(EMD密理博公司(EMDMillipore),达姆施塔特市，德国)分析分泌的细胞因子、趋化因子及生长因子。简而言之，这些孔用缓冲液预湿，并添加25μl的1x经抗体涂覆的磁珠且2x200μl清洗缓冲液是在每个孔中使用磁珠进行。添加50μl培养缓冲液、50μl稀释剂及50μl样品并经由在室温下在黑暗中振荡2小时进行混合。然后，用200μl清洗缓冲液清洗这些珠两次。添加100μl的1X生物素化检测抗体并及黑暗中伴随振荡培养悬浮液1小时。然后，用清洗缓冲液进行两次200μl清洗。将100μl的1x SAV-RPE试剂添加至各孔并在室温下在黑暗中培养30分钟。进行三次200μl清洗并添加125μl清洗缓冲液及进行2至3分钟振荡。然后，将这些孔呈递至Luminex xMAP系统中用于分析。
标准物容许细胞因子(包括GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B、IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12(p40/p70)、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22IL-23、IL-25、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa及VEGF)的仔细定量。评估小鼠及人起源两者的样品中的这类细胞因子。经细菌处理的样品中的这类细胞因子的增加指示宿主增强产生蛋白质及细胞因子。检查特定细胞类型释放细胞因子的能力的此分析的其他变化是经由通过分选方法获取这类细胞进行评估并为本领域中的一般技术者知晓。此外，亦评估细胞因子mRNA以解决应答于pmEV组合物的细胞因子释放。
此DC刺激方案可使用纯化的pmEV及活细菌菌株的组合重复以最大化免疫刺激潜力。
实例18：当用肿瘤细胞培养时，体外筛选用于增强CD8+T细胞杀死活化的pmEV
本文描述用于筛选可活化CD8+T细胞杀死肿瘤细胞的pmEV的体外方法。简言之，使用本领域已知的技术从人PBMC或小鼠脾脏分离DC，并与单一菌株pmEV、pmEV的混合物和/或适当的对照在体外孵育。另外，CD8+T细胞是使用本领域已知的技术，例如基于磁珠的小鼠CD8a+T细胞分离试剂盒及基于磁珠的人CD8+T细胞分离试剂盒(两者均来自美天旎生物技术公司(Miltenyi Biotech)，坎布里奇，马萨诸塞州)获得自人PBMC或小鼠脾脏。在DC与pmEV孵育一段时间(例如，24小时)后，或DC与pmEV刺激的上皮细胞孵育后，用PBS洗涤从细胞培养物中去除pmEV，并向每个孔中添加100ul含有抗生素的新鲜培养基，并且向96孔板中的每个实验孔中添加200,000个T细胞。抗CD3抗体是以2ug/ml的最终浓度添加。然后，容许在37℃下在正常氧条件下将共培养物培养96小时。
例如，在共培养孵育大约72小时后，用本领域已知的技术将肿瘤细胞接种以用于测定。例如，以50,000个肿瘤细胞/孔接种于新96孔板中的各孔中。所用的小鼠肿瘤细胞系可包括B16.F10、SIY+B16.F10等等。人肿瘤细胞系是与供体HLA匹配，且可包括PANC-1、UNKPC960/961、UNKC及HELA细胞系。在96小时共培养完成后，将100μl的CD8+T细胞及DC混合物转移至含有肿瘤细胞的孔。在37℃下在正常氧条件下将板培养24小时。星形孢菌素可以用作阴性对照以解释细胞死亡。
在此培养后，使用流式细胞术以量测肿瘤细胞死亡及表征免疫细胞表型。简而言之，肿瘤细胞用活性染料染色。使用FACS分析以对肿瘤细胞特异性门控并量测死(被杀死)肿瘤细胞的百分率。数据亦显示为每孔死肿瘤细胞的绝对数量。细胞毒性CD8+T细胞表型可通过下列方法表征：a)上清液颗粒酶B、IFNy及TNFa于培养上清液中的浓度，如下文描述；b)活化标志物(诸如DC69、CD25、CD154、PD-1、γ/δTCR、Foxp3、T-bet、颗粒酶B)的CD8+T细胞表面表达；c)IFNy、颗粒酶B、TNFa于CD8+T细胞中的胞内细胞因子染色。除上清液细胞因子浓度(包括INFy、TNFa、IL-12、IL-4、IL-5、IL-17、IL-10、趋化因子等)外，亦可通过胞内细胞因子染色评估CD4+T细胞表型。
作为CD8+T细胞活化的额外测量，在用DC将T细胞培养96小时后，自孔移除100μl培养上清液并使用Luminex Magpix.多任务试剂盒(EMD Millipore,Darmstadt,Germany)分析分泌的细胞因子、趋化因子及生长因子。简而言之，这些孔用缓冲液预湿，并添加25μl的1x经抗体涂覆的磁珠且2x200μl清洗缓冲液是在每个孔中使用磁珠进行。添加50μl培养缓冲液、50μl稀释剂及50μl样品并经由在室温下在黑暗中振荡2小时进行混合。然后，用200μl清洗缓冲液清洗这些珠两次。添加100μl的1X生物素化检测抗体并及黑暗中伴随振荡培养悬浮液1小时。然后，用清洗缓冲液进行两次200μl清洗。将100μl的1x SAV-RPE试剂添加至各孔并在室温下在黑暗中培养30分钟。进行三次200μl清洗并添加125μl清洗缓冲液及进行2至3分钟振荡。然后，将这些孔呈递至Luminex xMAP系统中用于分析。
标准物容许细胞因子(包括GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12(p40/p70)、IL-17、IL-23、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa及VEGF)的仔细定量。评估小鼠及人起源两者的样品中的这类细胞因子。经细菌处理的样品中的这类细胞因子的增加指示宿主增强产生蛋白质及细胞因子。检查特定细胞类型释放细胞因子的能力的此分析的其他变化是经由通过分选方法获取这类细胞进行评估并为本领域中的一般技术者知晓。此外，亦评估细胞因子mRNA以解决应答于pmEV组合物的细胞因子释放。宿主细胞中的这类变化刺激与癌症微环境中的体内应答类似的免疫应答。
此CD8+T刺激方案可使用经纯化的pmEV及活细菌菌株的组合重复以最大化免疫刺激潜力。
实例19：通过PBMC体外筛选用于增强肿瘤细胞杀死的pmEV
各种方法可用于针对刺激PBMC的能力来筛选pmEV，PBMC反过来活化CD8+T细胞以杀死肿瘤细胞。例如，PBMC是通过用于小鼠或人血液的菲可-帕克(ficoll-paque)梯度离心分离自来自健康人供体的肝素化静脉血或用淋巴细胞分离培养基(Cedarlane实验室(Cedarlane Labs)，安大略，加拿大)分离自小鼠血液。PBMC与单一菌株pmEV、pmEV的混合物和适当的对照孵育。另外，CD8+T细胞获得自人PBMC或小鼠脾脏。在PBMC与pmEV孵育24小时后，使用PBS洗涤将pmEV从细胞中去除。向每个孔中添加100ul带有抗生素的新鲜培养基。在96孔板的每个实验孔中添加适当数量的T细胞(例如200,000个T细胞)。抗CD3抗体是以2ug/ml的最终浓度添加。然后，容许在37℃下在正常氧条件下将共培养物培养96小时。
例如，进入共培养物培养72小时后，以50,000个肿瘤细胞/孔接种于新96孔板中的各孔中。所用的小鼠肿瘤细胞系包括B16.F10、SIY+B16.F10等等。人肿瘤细胞系是与供体HLA匹配，且可包括PANC-1、UNKPC960/961、UNKC及HELA细胞系。在96小时共培养完成后，将100μl的CD8+T细胞及PBMC混合物转移至含有肿瘤细胞的孔。在37℃下在正常氧条件下将板培养24小时。星形孢菌素用作阴性对照以解释细胞死亡。
在此培养后，使用流式细胞术以量测肿瘤细胞死亡及表征免疫细胞表型。简而言之，肿瘤细胞用活性染料染色。使用FACS分析以对肿瘤细胞特异性门控并量测死(被杀死)肿瘤细胞的百分率。数据亦显示为每孔死肿瘤细胞的绝对数量。细胞毒性CD8+T细胞表型可通过下列方法表征：a)上清液颗粒酶B、IFNy及TNFa于培养上清液中的浓度，如下文描述；b)活化标志物(诸如DC69、CD25、CD154、PD-1、γ/δTCR、Foxp3、T-bet、颗粒酶B)的CD8+T细胞表面表达；c)IFNy、颗粒酶B、TNFa于CD8+T细胞中的胞内细胞因子染色。除上清液细胞因子浓度(包括INFy、TNFa、IL-12、IL-4、IL-5、IL-17、IL-10、趋化因子等)外，亦可通过胞内细胞因子染色评估CD4+T细胞表型。
作为CD8+T细胞活化的额外测量，在用DC将T细胞培养96小时后，自孔移除100μl培养上清液并使用Luminex Magpix.多任务试剂盒(EMD Millipore,Darmstadt,Germany)分析分泌的细胞因子、趋化因子及生长因子。简而言之，这些孔用缓冲液预湿，并添加25μl的1x经抗体涂覆的磁珠且2x200μl清洗缓冲液是在每个孔中使用磁珠进行。添加50μl培养缓冲液、50μl稀释剂及50μl样品并经由在室温下在黑暗中振荡2小时进行混合。然后，用200μl清洗缓冲液清洗这些珠两次。添加100μl的1X生物素化检测抗体并及黑暗中伴随振荡培养悬浮液1小时。然后，用清洗缓冲液进行两次200μl清洗。将100μl的1x SAV-RPE试剂添加至各孔并在室温下在黑暗中培养30分钟。进行三次200μl清洗并添加125μl清洗缓冲液及进行2至3分钟振荡。然后，将这些孔呈递至Luminex xMAP系统中用于分析。
标准物容许细胞因子(包括GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12(p40/p70)、IL-17、IL-23、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa及VEGF)的仔细定量。评估小鼠及人起源两者的样品中的这类细胞因子。经细菌处理的样品中的这类细胞因子的增加指示宿主增强产生蛋白质及细胞因子。检查特定细胞类型释放细胞因子的能力的此分析的其他变化是经由通过分选方法获取这类细胞进行评估并为本领域中的一般技术者知晓。此外，亦评估细胞因子mRNA以解决应答于pmEV组合物的细胞因子释放。宿主细胞中的这类变化刺激与癌症微环境中的体内应答类似的免疫应答。
此PBMC刺激方案可使用纯化的pmEV(具有或不具有活的，死的或灭活的/减弱的细菌菌株的组合)重复以最大化免疫刺激潜力。
实例20：体外检测抗原呈递细胞中的pmEV
固有层中的树突细胞通过延伸它们的树突穿过肠上皮以不断地在肠腔中取样活细菌、死细菌及微生物产物，这是由细菌在肠腔中产生的pmEV可直接刺激树突细胞的一种方法。下列方法表示一种评估抗原呈递细胞差异摄取pmEV的方法。视需要，这类方法可用以评估向患者施用的pmEV的免疫调节行为。
树突细胞(DC)是根据标准方法或套组方案(例如，Inaba K、Swiggard WJ、Steinman RM、Romani N、Schuler G，2001.Isolation of dendritic cells.[树突细胞的分离]Current Protocols in Immunology[当代免疫学实验手册]，第3章：单元3.7)。
为评估pmEV进入和/或存在于DC中，将250,000个DC接种于圆形盖玻片上的完全RPMI-1640培养基中及然后以不同比率与来自单一细菌菌株的pmEV或组合pmEV进行孵育。纯化的pmEV可以用荧光色素或荧光蛋白标记。孵育不同时间点(例如1小时，2小时)后，用冰冷PBS洗涤细胞两次，并用胰蛋白酶从板上分离细胞。使细胞保持完整或裂解。然后处理样品以用于流式细胞术。自裂解的样品定量总内化pmEV，及通过计数荧光细胞量测摄取pmEV的细胞的百分率。上文描述的方法亦可使用巨噬细胞或上皮细胞系(获得自ATCC)代替DC以大体上相同方式进行。
实例21：体外筛选当与靶细胞孵育时具有活化NK细胞杀死的增强的能力的pmEV
为了证明所选pmEV组合物引起对肿瘤细胞的有效NK细胞细胞毒性的能力，使用以下体外测定。简而言之，自健康人供体获得来自肝素化血液的单核细胞。视需要，如先前描述般进行增加NK细胞的数量的扩增步骤(例如，参见Somanschi等人，J Vis Exp.[视觉实验杂志]2011；(48):2540)。可以将细胞调整至在含有5％人血清的RPMI-1640培养基中的细胞/ml浓度。然后，用适当的抗体标记PMNC细胞及通过FACS将NK细胞分离为CD3-/CD56+细胞且准备用于后续的细胞毒性分析。可替代地，NK细胞是使用autoMACs仪器及NK细胞分离试剂盒遵循制造商的使用说明(美天旎生物技术公司(Miltenyl Biotec))进行分离。
将NK细胞进行计数并以96孔格式以20,000个或更多个细胞/孔接种，并与单一菌株pmEV(在添加或不添加以下各项的情况下：抗原呈递细胞(例如衍生自同一供体的单核细胞)、来自细菌菌株混合物的pmEV和适当对照)孵育。用pmEV培养NK细胞5至24小时后，用PBS清洗将pmEV自细胞移除，将NK细胞重新悬浮于具有抗生素的10mL新鲜培养基中，并添加至含有20,000个靶肿瘤细胞/孔的96孔板。所用的小鼠肿瘤细胞系包括B16.F10、SIY+B16.F10等等。人肿瘤细胞系是与供体HLA匹配，且可包括PANC-1、UNKPC960/961、UNKC及HELA细胞系。在37℃下在正常氧条件下将板培养2-24小时。星形孢菌素用作阴性对照以解释细胞死亡。
在此孵育之后，使用本领域已知的方法使用流式细胞术来测量肿瘤细胞死亡。简而言之，肿瘤细胞用活性染料染色。使用FACS分析以对肿瘤细胞特异性门控并量测死(被杀死)肿瘤细胞的百分率。数据亦显示为每孔死肿瘤细胞的绝对数量。
此NK刺激方案可使用纯化的pmEV及活细菌菌株的组合重复以最大化免疫刺激潜力。
实例22：使用体外免疫活化测定以预测pmEV组合物的体内癌症免疫疗法功效
体外免疫活化测定鉴定可刺激树突细胞(其进一步活化CD8+T细胞杀死)的pmEV。因此，上文描述的体外分析是用作针对潜在免疫治疗活性的大量候选pmEV的预测、筛选。优先选择显示增强刺激树突细胞、增强刺激CD8+T细胞杀死、增强刺激PBMC杀死和/或增强刺激NK细胞杀死的pmEV以供体内癌症免疫疗法功效研究。
实例23：确定当经口递送至小鼠时pmEV的生物分布
用受关注的pmEV组合物经口接种野生型小鼠(例如，C57BL/6或BALB/c)以确定经纯化的pmEV的体内生物分布谱。pmEV被标记以有助于下游分析。可替代地，可以研究荷瘤小鼠或患有某些免疫障碍(例如系统性红斑狼疮、实验性自身免疫性脑脊髓炎、NASH)的小鼠在给定时间过程中pmEV的体内分布。
小鼠可在规定时间过程内接受单一剂量的pmEV(例如，25-100μg)或数个剂量(25-100μg)。可替代地，pmEV剂量可基于颗粒计数(例如，7e+08至6e+11个颗粒)施用。遵循经批准的方案将小鼠饲养在无特定病原体的条件下。可替代地，可将小鼠饲养并保持在消毒、无菌条件下。血液、大便和其他组织样品可在适当的时间点下采集。
在施用pmEV组合物后的各个时间点(即，小时至天)下将小鼠人道处死并在无菌条件下进行完全尸检。遵循标准方案，获取淋巴结、肾上腺、肝、结肠、小肠、盲肠、胃、脾脏、肾、膀胱、胰脏、心脏、皮肤、肺、脑及受关注的其他组织及直接使用或快速冻结用于进一步测试。遵循本领域技术人员已知的标准方案将这些组织样品解剖并均质化以制备单细胞悬浮液。然后，通过流式细胞术定量在样品中存在的pmEV数量。定量亦可在适当处理完整小鼠组织后利用荧光显微术进行(Vankelecom H.,Fixation and paraffin-embedding of mousetissues for GFP visualization[固定和石蜡包埋的小鼠组织用于GFP可视化],ColdSpring Harb.Protoc.[冷泉港实验手册],2009)。可替代地，动物可使用活体成像根据pmEV标记技术进行分析。
可在癌症小鼠模型(例如但不限于CT-26和B16(参见例如Kim等人,NatureCommunications[自然通讯]第8卷,第626期(2017)))或自身免疫小鼠模型(例如但不限于EAE和DTH(参见例如Turjeman等人,PLoS One[公共科学图书馆·综合]10(7):e0130442(20105)))中进行生物分布。
实例24：来自细菌的分泌型微生物胞外囊泡(smEV)的纯化与制备
纯化
使用本领域技术人员已知的方法从细菌培养物(例如来自表1、表2和/或表3中的细菌)中纯化和制备分泌型微生物胞外囊泡(smEV)(S.Bin Park,等人PLoS ONE.[公共科学图书馆·综合]6(3):e17629(2011))。
例如，细菌培养物在4℃或室温下以10,000-15,500x g离心10-40分钟，使细菌沉淀。然后过滤培养上清液，以包括≤0.22μm的物质(例如，经由0.22μm或0.45μm过滤器)并排除完整的细菌细胞。使用可包括(但不限于)硫酸铵沉淀、超离心或过滤的方法浓缩经过滤的上清液。简而言之，就硫酸铵沉淀而言，将1.5至3M硫酸铵缓慢添加至经过滤的上清液，同时在4℃下搅拌。在4℃下将沉淀培养8至48小时及然后在4℃下以11,000x g离心20至40分钟。沉淀含有smEV及其他碎片。简而言之，使用超离心，将经过滤的上清液在4℃下以100,000至200,000x g离心1至16小时。此离心的沉淀含有smEV及其他碎片。简言之，使用过滤技术，使用Amicon超自旋过滤器或通过切向流过滤，过滤上清液以便于保留分子量>50、100、300或500kDa的物质。
可替代地，smEV在生长期间(或在生长期间的在所选时间点下)连续获得自细菌培养物，通过根据制造商的说明书将生物反应器连接至交变切向流(ATF)系统(例如，来自Repligen的XCell ATF)。该ATF系统保留完整细胞(>0.22um)于生物反应器中，及容许较小组分(例如，smEV、游离蛋白质)通过过滤器以供收集。例如，该系统可经结构设计使得<0.22um滤液然后通过100kDa的第二过滤器，容许收集如在0.22um与100kDa之间的smEV的物质，并将小于100kDa的物种泵送回生物反应器中。可替代地，该系统可经结构设计以容许生物反应器中的培养基在培养物的生长期间得到补充和/或修饰。通过此方法收集的smEV可通过如上文描述用于经过滤的上清液的超离心或过滤进行进一步纯化和/或浓缩。
通过上文描述的方法获得的smEV可通过梯度超离心，使用可包括(但不限于)使用蔗糖梯度或Optiprep梯度的方法进行进一步纯化。简言之，在使用蔗糖梯度方法时，如果使用硫酸铵沉淀或超离心来浓缩经过滤上清液，将沉淀物重新悬浮于60％蔗糖、30mM pH8.0Tris中。如果使用过滤来浓缩经过滤上清液，则使用Amicon Ultra柱将浓缩物缓冲液交换至60％蔗糖、30mM pH 8.0Tris中。将样品施加至35％-60％不连续蔗糖梯度中并在4℃下以200,000×g离心持续3-24小时。简言之，在使用Optiprep梯度方法时，如果使用硫酸铵沉淀或超离心来浓缩经过滤上清液，则将沉淀物悬浮于PBS中的45％Optiprep中。如果使用过滤以浓缩经过滤的上清液，则浓缩物通过使用60％Optiprep稀释至45％Optiprep的最终浓度。将样品施加至0％-45％不连续蔗糖梯度中并在4℃下以200,000×g离心持续3-24小时。可替代地，高分辨率密度梯度分级可用于基于密度分离smEV颗粒。
制备
为证实smEV制剂的无菌性及分离，将smEV连续稀释至琼脂培养基(其用于测试中的细菌的例行培养)上，并使用例行条件进行培养。使未经灭菌的制剂通过0.22um过滤器以去除完整细胞。为进一步增加纯度，分离的smEV可用DNA酶或蛋白酶K处理。
可替代地，为制备用于体内注射的smEV，将纯化的smEV如先前描述进行处理(G.Norheim等人,PLoS ONE.[公共科学图书馆·综合]10(9):e0134353(2015))。简而言之，在蔗糖梯度离心后，将含有smEV的带于含有3％蔗糖的溶液中或本领域技术人员已知的适用于体内注射的其他溶液中重新悬浮至50μg/mL的终浓度。此溶液还可含有浓度为0-0.5％(w/v)的佐剂(例如氢氧化铝)。
为制备与其他测试(例如用以在TEM成像或体外分析之前去除蔗糖)兼容的样品，使用以下将样品进行缓冲液交换至PBS或30mM pH 8.0Tris中：过滤(例如Amicon Ultra柱)，透析，或超离心(在用PBS稀释15倍或以上之后，200,000x g，1-3小时，4℃)并再悬浮于PBS中。
对于所有这些研究，smEV可以在施用之前加热、照射和/或冻干(如实例49所述)。
实例25：通过应激操作细菌以产生各种量的smEV和/或改变smEV的内容物
应激及特别地包膜应激已显示增加一些细菌菌株产生smEV(I.MacDonald,M.Kuehn.J Bacteriol[细菌学杂志]195(13):doi:10/1128/JB.02267-12)。为改变细菌产生smEV，细菌是使用各种方法施加应激。
细菌可经受单一应激源或应激源组合。不同应激源对不同细菌的影响是通过改变应激条件及测定IC50值(抑制50％细胞生长所需的条件)来经验性地确定。发生smEV纯化、定量及表征。smEV产生是(1)在细菌及smEV的复杂样品中通过纳米颗粒跟踪分析(NTA)或透射电子显微镜(TEM)；或(2)在smEV纯化后，通过NTA、脂质定量或蛋白质定量进行定量。smEV内容物是纯化后通过上文描述的方法进行评估。
抗生素应激
细菌是在标准生长条件下以添加亚致死浓度的抗生素进行培养。这可包括0.1至1μg/mL氯霉素，或0.1至0.3μg/mL庆大霉素，或类似浓度的其他抗生素(例如，安比西林、多黏菌素B)。宿主抗菌产物(诸如溶菌酶、防御素及Reg蛋白)可代替抗生素使用。亦可使用由细菌产生的抗微生物肽(包括细菌素及小菌素)。
温度应激
细菌是在标准生长条件下，但在比通常用于它们生长的温度更高或更低的温度下进行培养。可替代地，细菌是在标准条件下生长，及然后分别通过在低温或高温下短期间培养而经受冷休克或热休克。例如，在37℃下生长的细菌是在4℃至18℃下培养1小时用于冷休克或在42℃至50℃下培养1小时用于热休克。
饥饿及营养物限制
为诱导营养应激，细菌是在其中一种或多种营养素受限的条件下培养。细菌可在整个生长期间经受营养应激或自富培养基转移至贫培养基。受限的培养基组分的一些实例是碳、氮、铁及硫。一项实例培养基是M9最小培养基(西格玛奥德里奇公司(Sigma-Aldrich))，其含有低葡萄糖作为唯一碳源。特别对于普雷沃菌属，铁可用性是通过改变培养基中氯化血红素的浓度和/或通过改变培养基中存在的卟啉或其他铁载剂的类型改变，因为发现在低氯化血红素条件中生长的细胞产生更多smEV(S.Stubbs等人，Letters inApplied Microbiology.[应用微生物学快报]29:31-36(1999)。培养基组分亦通过添加螯合剂(诸如EDTA及去铁胺)进行操作。
饱和度
使细菌生长至饱和及在饱和点后培养各种时间周期。可替代地，使用条件培养基以在指数生长期间模拟饱和环境。条件培养基是通过离心及过滤自饱和培养物移除完整细胞制备，及条件培养基可经进一步处理以浓缩或移除特定组分。
盐应激
细菌是在含有NaCl、胆汁盐或其他盐的培养基中培养或短暂暴露于含有NaCl、胆汁盐或其他盐的培养基。
UV应激
UV应激是通过在UV灯下培养细菌或通过将细菌暴露于UV使用诸如Stratalinker(安捷伦公司(Agilent))的仪器达成。UV可在整个培养周期期间，在短爆发期内或生长后的单一定义周期内施用。
反应性氧应激
细菌是在亚致死浓度的过氧化氢(250至1,000μM)的存在下培养以诱导反应性氧物质形式的应激。厌氧细菌是在对它们有毒的浓度的氧中培养或暴露于对它们有毒的浓度的氧。
洗涤剂应激
细菌是在洗涤剂中培养或暴露于洗涤剂，诸如月桂基硫酸钠(SDS)或脱氧胆酸盐。
pH应激
细菌是在不同pH培养基中培养有限时间或暴露于不同pH培养基有限时间。
实例26：无smEV的细菌的制备
制备含有最少量smEV的细菌样品。smEV产生是(1)在细菌及胞外组分的复杂样品中通过NTA或TEM；或(2)在从细菌样品纯化smEV后，通过NTA、脂质定量或蛋白质定量进行定量。
a.离心及清洗：将细菌培养物在11,000x g下离心以自上清液(包括游离蛋白质及囊泡)分离完整细胞。沉淀物用缓冲液(诸如PBS)清洗并以稳定方式储存(例如，与甘油混合，快速冷冻并在-80℃下储存)。
b.ATF：通过将生物反应器连接至ATF系统分离细菌及smEV。将不含smEV的细菌保留在生物反应器中且可通过如上文所述的离心及洗涤进一步与残余smEV分离。
c.使细菌在发现限制smEV的产生的条件下生长。可以变化的条件。
实例27：结直肠癌模型
为了研究smEV在肿瘤模型中的功效，可以根据本领域已知的啮齿动物肿瘤模型使用许多癌细胞系中的一种。smEV可以从若干个细菌物种中的任何一种(例如小韦荣氏球菌或非典型韦荣氏球菌)产生。
例如，从泰康利公司(Taconic)(日耳曼敦(Germantown)，纽约州))或其他供应商获得雌性6-8周龄Balb/c小鼠。将100,000个CT-26结直肠肿瘤细胞(ATCC CRL-2638)重新悬浮于无菌PBS中并在50％基质胶(Matrigel)存在下接种。将CT-26肿瘤细胞经皮下注射至每只小鼠的一个后侧腹中。当肿瘤体积达到平均100mm3时(肿瘤细胞接种后约10-12天)，将动物分配到各种治疗组(例如，媒剂；韦荣氏球菌属smEV，双歧杆菌属smEV，具有或不具有抗PD-1抗体)。起始自第1天，每隔四天将抗体以200μg/小鼠(最终体积为100μl)通过腹膜内(i.p.)施用一次，共3次(Q4Dx3)，并且smEV口服或静脉内并且以不同剂量和时间施用。例如，起始自第1天，每隔三天将smEV(5μg)静脉内(i.v.)注射一次，共4次(Q3Dx4)，并对小鼠进行肿瘤生长评估。一些小鼠可静脉内注射10、15或20ug smEV/小鼠的smEV。其他小鼠可接受25、50或100mg smEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12smEV颗粒/剂量。
可替代地，在肿瘤体积平均达到100mm3时(在肿瘤细胞接种后大约10-12天)，将动物分配至下列各组中：1)媒剂；2)分离自
疫苗的脑膜炎奈瑟菌smEV；及3)抗PD-1抗体。起始自第1天，每隔四天，以200ug/小鼠(100ul最终体积)腹膜内(i.p.)施用抗体，及起始自第1天直至研究结束，腹膜内(i.p.)每天施用脑膜炎奈瑟菌smEV。
在肿瘤体积平均达到100mm3时(在肿瘤细胞接种后大约10-12天)，将动物分配至下列各组中：1)媒剂；2)抗PD-1抗体；及3)smEV小韦荣氏球菌(7.0e+10个颗粒计数)。起始自第1天，每隔四天，以200μg/小鼠(100μl最终体积)腹膜内(i.p.)施用抗体，并且起始自第1天直至研究结束，静脉内(i.v.)每天注射smEV并测量肿瘤生长。第11天，smEV小韦荣氏球菌组显示出明显优于抗PD-1组的肿瘤生长抑制(图16)。针对处理组相比于媒剂组进行韦尔奇(Welch)检验。在一项观察从小韦荣氏球菌和非典型韦荣氏球菌纯化的smEV的剂量-应答的研究中，最高剂量的smEV显示出最大的功效(图17和18)，尽管在一项针对来自当别町韦荣氏球菌的smEV的研究中，更高的剂量并不一定对应更高的功效(图19)。
实例28：施用smEV组合物治疗小鼠肿瘤模型
如实例27所述，癌症的小鼠模型是通过皮下注射肿瘤细胞系或患者衍生的肿瘤样品并容许将其移植至健康小鼠内而产生。本文提供的方法可以使用几种不同的肿瘤细胞系中的一种进行，所述肿瘤细胞系包括但不限于：B16-F10或B16-F10-SIY细胞(作为黑色素瘤的原位模型)、Panc02细胞(作为胰腺癌的原位模型)(Maletzki等人,2008,Gut[肠道]57:483-491)、LLC1细胞(作为肺癌的原位模型)、以及RM-1(作为前列腺癌的原位模型)。作为实例，而非限制，本文深入提供了用于研究B16-F10模型中smEV的功效的方法。
使用具有极高转移频率的自发性黑色素瘤的同基因小鼠模型以测试细菌减少肿瘤生长及转移的扩散的能力。经选择用于此分析的smEV可以是显示增强活化免疫细胞亚群并刺激增强杀死体外肿瘤细胞的组合物。小鼠黑色素瘤细胞系B16-F10获得自ATCC。将细胞作为单层在37℃及5％CO2/空气的气氛下体外培养于RPMI培养基中，该RPMI培养基用10％热灭活的胎牛血清及1％青霉素/链霉素补充。指数生长的肿瘤细胞是通过胰蛋白酶化获取，用冷1x PBS清洗三次，并制备5E6个细胞/ml的悬浮液用于施用。此实验使用雌性C57BL/6小鼠。这些小鼠是6至8周龄且重约16至20g。就肿瘤发展而言，于各小鼠的胁腹内皮下注射100μl的B16-F10细胞悬浮液。这些小鼠是在细胞移植之前通过克他命(ketamine)及甲苯噻嗪麻醉。实验中使用的动物可经由自第2天至第5天滴注卡那霉素(0.4mg/ml)、庆大霉素(0.035mg/ml)、黏菌素(850U/ml)、甲硝唑(0.215mg/ml)及万古霉素(0.045mg/ml)于饮用水中的混合物，并在肿瘤注射后第7天腹膜内注射克林霉素(10mg/kg)而开始抗生素治疗。
原发性胁腹肿瘤的尺寸是用卡尺每隔2至3天量测及肿瘤体积是使用下式计算：肿瘤体积＝肿瘤宽度×肿瘤长度×0.5。在原发性肿瘤达到约100mm3后，基于动物的体重将它们分选成数组。然后，自各组随机挑选小鼠并分配至治疗组。如前所述制备smEV组合物。用大约7.0e+09至3.0e+12smEV颗粒强饲给小鼠口服接种。可替代地，静脉内施用smEV。每天、每周、每两周、每月、每两个月或在整个治疗周期的任何其他给药时间表小鼠接受smEV。小鼠可以经IV于尾静脉中注射smEV或直接注射于肿瘤内。小鼠可以注射smEV(具有或不具有活细菌)和/或smEV(具有或不具有灭活/减弱或被杀死的细菌)。小鼠可每周或每月一次注射或经口强饲。小鼠可接受纯化的smEV及活细菌的组合以最大化肿瘤杀死潜力。所有小鼠是在无特定病原体的条件下遵循经批准的方案饲养。每隔3至4天监测肿瘤尺寸、小鼠体重及体温并在B16-F10小鼠黑色素瘤细胞注射后6周内或当原发性肿瘤体积达到1000mm3时人道处死这些小鼠。每周抽血并在方案终止时在无菌条件下进行完全尸检。
可在小鼠B16-F10黑色素瘤模型中轻易地观测到癌细胞，因为其产生黑色素。遵循标准方案，收集来自淋巴结的组织样品及来自颈部及胸部区域的器官且使用下列分类规则分析微转移及巨转移的存在。若在每个淋巴结或器官中发现至少两个微转移及一个巨转移病变，则将器官归类为转移阳性。微转移是通过用苏木精-曙红遵循本领域技术人员已知的标准方案染色石蜡包埋的淋巴组织切片进行检测。转移的总数量是与原发性肿瘤的体积相关且发现肿瘤体积与肿瘤生长时间及淋巴结及内脏器官中巨转移及微转移的数量及亦与所有可见转移的总数显著相关。如先前所述鉴别出二十五个不同转移部位(Bobek V.等人,Syngeneic lymph-node-targeting model of green fluorescent protein-expressingLewis lung carcinoma[表达绿色荧光蛋白的Lewis肺癌的同基因淋巴结靶向模型],Clin.Exp.Metastasis[临床与实验转移],2004；21(8):705-8)。
进一步分析肿瘤组织样品的肿瘤浸润性淋巴细胞。可通过FACS分离CD8+细胞毒性T细胞，且可随后使用定制p/MHC I类微数组对这些细胞进行进一步分析以展现其抗原特异性(参见例如，Deviren G.等人,Detection of antigen-specific T cells on p/MHCmicroarrays[在p/MHC微阵列上检测抗原特异性T细胞],J.Mol.Recognit.[分子识别杂志],2007年1月至2月；20(1):32-8)。CD4+T细胞可使用定制p/MHC II类微阵列进行分析。
在各种时间点下，将小鼠处死且可移除肿瘤、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体流式细胞术分析。例如，使用Miltenyi肿瘤解离酶混合剂根据制造商说明书来解离肿瘤。记录肿瘤重量且将肿瘤短切，然后置于含有酶混合剂的15ml管中并置于冰上。然后将样品置于37℃轻微振荡器上保持45分钟并使用最多15ml完整RPMI骤冷。经由70μm过滤器将每一细胞悬浮液过滤至50ml falcon管中并在1000rpm下离心10分钟。将细胞重新悬浮于FACS缓冲液中并洗涤以去除剩余碎片。视需要，经由第二70μm过滤器将样品再次过滤至新管中。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志包含pan-免疫细胞标志CD45、T细胞标志(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Rorγt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/骨髓性标志(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或在离体获得的经纯化的CD45+肿瘤-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对肿瘤切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。
对多发性肺黑色素瘤转移的小鼠模型亦进行相同实验。小鼠黑色素瘤细胞系B16-BL6获得自ATCC且细胞是如上文描述体外培养。此实验使用雌性C57BL/6小鼠。这些小鼠是6至8周龄且重约16至20g。就肿瘤发展而言，将100μl的2E6个细胞/ml B16-BL6细胞悬浮液注射于各小鼠的尾静脉中。IV注射后植入的肿瘤细胞最终进入肺中。
9天后将小鼠人道杀死。将肺称重并分析肺表面上的肺结节的存在。经提取的肺是用费可特溶液(Fekete’s solution)漂白，该溶液因为B16细胞中的黑色素而不漂白肿瘤结节，虽然一小部分结节是无黑色素的(即，白色)。仔细计数肿瘤结节的数量以确定小鼠中的肿瘤负荷。通常，在对照组小鼠(即，PBS强饲)的肺上发现200至250个肺结节。
针对不同治疗组计算肿瘤负荷百分比。将肿瘤负荷百分比定义为属于治疗组的小鼠的肺表面上的肺结节的平均数量除以对照组小鼠的肺表面上的肺结节的平均数量。
通过LCMS技术或本领域已知的其他方法提交肿瘤活检和血液样品用于代谢分析。测试组之间的氨基酸、糖、乳酸盐及其他代谢物的不同浓度证实微生物组合物破坏肿瘤代谢状态的能力。
RNA测序以确定作用机制
树突细胞纯化自肿瘤、伊尔氏斑(Peyers patch)及肠系膜淋巴结。进行RNAseq分析并根据本领域技术人员已知的标准技术进行分析(Z.Hou.Scientific Reports.[科技报告]5(9570):doi:10.1038/srep09570(2015))。在该分析中，特别关注先天性发炎通路基因，它们包括TLR、CLR、NLR及STING、细胞因子、趋化因子、抗原处理及呈递通路、交叉呈递及T细胞共刺激。
一些小鼠可未处死，而是使用注射至对侧的侧腹(或其他区域)中的肿瘤细胞再攻击以测定免疫系统的记忆反应对肿瘤生长的影响。
实例29：施用smEV与PD-1或PD-L1抑制的组合以治疗小鼠肿瘤模型
为了确定smEV与PD-1或PD-L1抑制组合在肿瘤小鼠模型中的功效，可以如上所述使用小鼠肿瘤模型。
针对小鼠肿瘤模型中单独或与完整细菌细胞组合的smEV且在存在或不存在抗PD-1或抗PD-L1下的功效对其进行测试。在不同时间点且以不同剂量施用smEV、细菌细胞和/或抗PD-1或抗PD-L1。例如，在肿瘤注射之后第10天或肿瘤体积达至100mm3之后，用单独或与抗PD-1或抗PD-L1组合的smEV处理小鼠。
小鼠可以口服、静脉内或瘤内施用smEV。例如，一些小鼠静脉内注射7.0e+09至3.0e+12之间的smEV颗粒。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受smEV，但其他小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲或其他施用方式接受smEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受smEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受smEV。可给小鼠组施用包含smEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(smEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(smEV:细菌细胞)的smEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与smEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与smEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用smEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠亦可注射有效剂量的检查点抑制剂。例如，小鼠接受于100μl PBS中的100μg抗PD-L1 mAB(克隆10f.9g2,欣博盛公司(BioXCell))或另一抗PD-1或抗PD-L1mAB，及一些小鼠接受媒剂和/或其他适当的对照(例如，对照抗体)。在初始注射后的第3、6及9天，对小鼠注射mAB。为评估检查点抑制及smEV免疫疗法是否具有额外的抗肿瘤效应，将接受抗PD-1或抗PD-L1 mAB的对照小鼠计入标准对照组。评估原发性(肿瘤尺寸)及继发性(肿瘤浸润性淋巴细胞及细胞因子分析)端点，及一些组的小鼠可以是经后续肿瘤细胞接种再激发以评估治疗对记忆反应的影响。
实例30：迟发型超敏反应(DTH)的小鼠模型中的smEV
迟发型超敏反应(DTH)为异位性皮肤炎(或过敏性接触性皮炎)的动物模式，如Petersen等人综述(In vivo pharmacological disease models for psoriasis andatopic dermatitis in drug discovery.[银屑病和特应性皮炎的体内药理疾病模型在药物开发中的应用]Basic&Clinical Pharm&Toxicology.[基础临床药理学和毒理学]2006.99(2):104-115；还参见Irving C.Allen(编)Mouse models of Innate Immunity:Methods and Protocols[先天免疫的小鼠模型：方法和实验室手册],Methods inMolecular Biology[分子生物学方法],2013.，第1031卷，DOI 10.1007/978-1-62703-481-4_13)。已使用DTH模型的几种变化且它们为本领域中熟知(Irving C.Allen(编).Mousemodels of Innate Immunity:Methods and Protocols[先天免疫的小鼠模型：方法和实验室手册],Methods in Molecular Biology.[分子生物学方法]，第1031卷，DOI 10.1007/978-1-62703-481-4_13,Springer Science+Business Media,LLC[施普林格科学与商业媒体公司]2013)。
DTH可使用各种半抗原或抗原(例如，用佐剂乳化的抗原)在各种小鼠及大鼠品系中诱导。DTH的特征在于敏化作用及抗原特异性T细胞介导的反应，其导致红斑、浮肿及
尤其抗原呈现细胞(APC)、嗜酸性粒细胞、经活化的CD4+T细胞及表达细胞因子的Th2细胞的浸润。
通常，小鼠是用在佐剂(例如，完全弗氏佐剂)的情况下施用的抗原诱发以诱导通过肿胀及抗原特异性抗体滴度衡量的继发(或记忆)免疫应答。
地塞米松(皮质类固醇)是已知抗炎剂，其改善小鼠中的DTH反应，并充当阳性对照用于在此模型中抑制炎症(Taube及Carlsten,Action of dexamethasone in thesuppression of delayed-type hypersensitivity in reconstituted SCID mice.[地塞米松在抑制SCID小鼠迟发型超敏反应中的作用]Inflamm Res.[炎症研究]2000.49(10):548-52)。就阳性对照组而言，在第0天通过将6.8mg地塞米松稀释于400μL 96％乙醇中制备17mg/mL地塞米松的储备溶液。就给药的每天而言，通过将储备溶液100x稀释于无菌PBS中以在隔膜小瓶中获得0.17mg/mL的最终浓度制备用于腹膜内给药的工作溶液。经地塞米松治疗的小鼠i.p.接受100μL地塞米松(5mL/kg的0.17mg/mL溶液)。冷冻蔗糖充当阴性对照(媒剂)。在下面描述的研究中，每天给予媒剂、地塞米松(阳性对照)和smEV。
测试smEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在DTH的小鼠模型中的效力。例如，6至8周龄C57Bl/6小鼠获得自泰康利公司(日耳曼敦，纽约州)或其他供货商。对各组小鼠背部四个位置(上方及下方)四次皮下(s.c.)注射有效剂量(例如每个位置50ul总体积)的抗原(例如，卵白蛋白(OVA)或匙孔血蓝蛋白(KLH))。就DTH应答而言，在克他命/甲苯噻嗪麻醉下(分别约50mg/kg及5mg/kg)，对动物耳朵进行皮内(i.d.)注射。一些小鼠充当对照动物。第8天，一些组的小鼠以每只耳朵10ul(左耳媒剂对照(0.01％DMSO于生理盐水中)及右耳抗原(21.2ug(12nmol))激发。为量测耳炎，使用Mitutoyo千分尺量测人工限制的动物的耳厚度。耳厚度是在皮内激发之前作为各个别动物的基线水平进行量测。接着，耳厚度是在皮内激发后，在约24小时及48小时(即，第9天及第10天)时量测两次。
smEV治疗是在一些时间点(在引发的时间附近或在DTH激发的时间附近)下开始。例如，smEV可在皮下注射(第0天)的同时施用，或可将它们在皮内注射之前或皮内注射后施用。smEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射smEV。其他小鼠可接受25、50或100mg smEV/小鼠。其他小鼠可接受25、50或100mg smEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12smEV颗粒/剂量。
虽然一些小鼠将通过i.v.注射接受smEV，但另一些小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲、局部施用、皮内(i.d.)注射或其他施用方式接受smEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第0天)接受smEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受smEV。可给小鼠组施用包含smEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(smEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(smEV:细菌细胞)的smEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与smEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与smEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用smEV之前经照射或热灭活。
就smEV而言，总蛋白质是使用遵循制造商的使用说明进行的伯乐公司测定(目录号5000205)进行量测。
匙孔血蓝蛋白(KLH)及完全弗氏佐剂(CFA)的乳化液是在免疫当天(第0天)新鲜制备。为此，将8mg KLH粉末称重并完全重新悬浮于16mL生理盐水中。乳化液是通过使用注射器及鲁尔锁连接器(luer lock connector)混合KLH/生理盐水及等体积的CFA溶液(例如，10mL KLH/生理盐水+10mL CFA溶液)进行制备。将KLH及CFA用力混合几分钟以形成白色乳化液以获得最大稳定性。进行跌落试验以检查是否获得均质乳化液。
在第0天，C57Bl/6J雌性小鼠(约7周龄)是用含于CFA中的KLH抗原通过皮下免疫(4个位置，每个位置50μL)引发。栖组织普雷沃菌smEV和冻干的栖组织普雷沃菌smEV通过在低(6.0E+07)、中(6.0E+09)和高(6.0E+11)剂量下经口强饲进行测试。
在第8天，用含于生理盐水(以10μL的体积)中的10μg KLH皮内(i.d.)激发小鼠的左耳。耳廓厚度是在抗原激发后的24小时进行量测(图20)。如通过耳厚度确定的，栖组织普雷沃菌smEV以其非冻干和冻干形式都有效抑制炎症。
对于进一步的炎症研究，一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用抗炎剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)或其他治疗)，和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
在各种时间点下，可以采集血清样品。可以将其他组的小鼠处死且可移除淋巴结、脾脏、肠系膜淋巴结(MLN)、小肠、结肠及其他组织用以使用本领域中已知的方法进行组织学研究、离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。一些小鼠是在O2/CO2麻醉下自眼血管丛抽血并进行ELISA分析。
组织可使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Rory-γ-t、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。
自经处死的小鼠移除耳朵并放置于冷无EDTA的蛋白酶抑制剂混合物(罗氏公司(Roche))中。使用珠破坏将耳朵均质化并通过Luminex试剂盒(EMD密理博公司(EMDMillipore))遵循制造商的使用说明分析上清液中的各种细胞因子。另外，颈部淋巴结是通过细胞过滤器解离，清洗，并针对FoxP3(PE-FJK-16s)及CD25(FITC-PC61.5)使用本领域中已知的方法进行染色。
为了检验DTH保护的影响和寿命，一些小鼠可以在稍后用激发抗原再次激发而不是处死，并分析小鼠对DTH的敏感性和应答的严重程度。
实例31：实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)的小鼠模型中的smEV
EAE是经充分研究的多发性硬化动物模型，如由Constantinescu等人评审(Experimental autoimmune encephalomyelitis(EAE)as a model for multiplesclerosis(MS).[实验性自身免疫性脑脊髓炎(EAE)作为多发性硬化(MS)的模型]Br JPharmacol.[英国药理学杂志]2011年10月；164(4):1079-1106)。其可使用不同髓磷脂相关肽，通过经活化的致脑炎T细胞的过继转移，或使用易受EAE影响的TCR转基因小鼠在各种小鼠及大鼠品系中诱导，如于Mangalam等人(Two discreet subsets of CD8+T cellsmodulate PLP91-110 induced experimental autoimmune encephalomyelitis in HLA-DR3transgenic mice[CD8+T细胞的两个离散亚群调节HLA-DR3转基因小鼠中PLP91-110诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎].J Autoimmun.[自身免疫性杂志]2012年6月；38(4):344-353)中讨论。
测试smEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在EAE的啮齿动物模型中的功效。此外，smEV可以口服施用或静脉内施用。例如，雌性6至8周龄C57Bl/6小鼠获得自Taconic(日耳曼敦，纽约州)。对各组小鼠的背部两个位置(上方及下方)施用两次皮下(s.c.)注射0.1ml髓磷脂少突胶质细胞糖蛋白35-55(MOG35-55；每次注射100ug；每只小鼠200ug(每只小鼠总计0.2ml))，其乳化于完全弗氏佐剂中(CFA；2-5mg经杀灭的结核分枝杆菌H37Ra/ml乳剂)。在上文发生后约1至2小时，对小鼠腹膜内(i.p.)注射含于0.1mlPBS(2ug/ml)中的200ng百日咳毒素(PTx)。PTx的另外IP注射是在第2天施用。可替代地，使用适当量的代替髓磷脂肽(例如，蛋白脂质蛋白(PLP))以诱导EAE。一些动物充当未经治疗的对照(
control)。评估EAE严重程度并自第4天开始根据本领域中已知的方法每天分配残疾分数(Mangalam等人，2012)。
smEV治疗是在一些时间点(在免疫的时间附近或在EAE免疫之后)下开始。例如，smEV可在免疫(第1天)的同时施用，或可将它们在出现残疾的第一迹象(例如，跛尾)后施用，或在严重的EAE期间施用。smEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射smEV。其他小鼠可接受25、50或100mg smEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12smEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受smEV，但其他小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲或其他施用方式接受smEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受smEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受smEV。可给小鼠组施用包含smEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(smEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(smEV:细菌细胞)的smEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与smEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与smEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用smEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点及有效剂量下，用额外抗炎剂或EAE治疗剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)、维生素D、类固醇、抗炎剂或其他一种或多种治疗)和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
在各种时间点下，将小鼠处死并可移除发炎的位置(例如，脑及脊髓)、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，组织是使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或在离体获得的经纯化的CD45+中枢神经系统(CNS)-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用疾病触发物(例如，经活化的致脑炎T细胞或EAE诱导肽的回注)再激发。分析小鼠在再激发后对疾病及EAE严重程度的易感性。
实例32：胶原诱导的关节炎(CIA)的小鼠模型中的smEV
胶原诱导的关节炎(CIA)为研究类风湿性关节炎(RA)常用的动物模型，如Caplazi等人(Mouse models of rheumatoid arthritis.[类风湿关节炎的小鼠模型]VeterinaryPathology.[兽医病理学]2015年9月1日.52(5):819-826)所述(还参见Brand等人Collagen-induced arthritis.[胶原诱导的关节炎]Nature Protocols.[自然实验手册]2007.2:1269-1275；Pietrosimone等人Collagen-induced arthritis:a model formurine autoimmune arthritis.[胶原诱导的关节炎：小鼠自身免疫性关节炎的模型]BioProtoc.[生物实验手册]2015年10月20日；5(20):e1626)。
在CIA啮齿动物模型的其他版本中，一种模型涉及用小鸡II型胶原使HLA-DQ8 Tg小鼠免疫，如由Taneja等人,(J.Immunology.[免疫学杂志]2007.56:69-78；亦参见Taneja等人,J.Immunology[免疫学杂志]2008.181:2869-2877；及Taneja等人,Arthritis Rheum.[关节炎与风湿病],2007.56:69-78)描述。小鸡CII的纯化已由Taneja等人,(ArthritisRheum.[关节炎与风湿病],2007.56:69-78)所述。监测小鼠在免疫后的CIA疾病发作及进展，及评估疾病的严重程度并如由Wooley,J.Exp.Med.[实验医学杂志]1981.154:688-700描述进行“评级”。
针对CIA诱导使小鼠免疫并将小鼠分为各种治疗组。测试smEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在CIA中的功效。
smEV治疗是在用胶原免疫的时间附近或在免疫之后开始。例如，在一些组中，smEV可在免疫(第1天)的同时施用，或smEV可在出现疾病的第一迹象后施用，或在严重症状发作后施用。smEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射smEV。其他小鼠可接受25、50或100mg smEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12smEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠通过经口强饲或i.v.注射接受smEV，但其他小鼠组可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用或其他施用方式接受smEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受smEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受smEV。可给小鼠组施用包含smEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(smEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(smEV:细菌细胞)的smEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与smEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与smEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用smEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用额外一种或多种抗炎剂或一种或多种CIA治疗剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)、维生素D、一种或多种类固醇、一种或多种抗炎剂和/或其他治疗)，和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
在各种时间点下，获得血清样品以使用标准ELISA评估抗小鸡及抗小鼠CII IgG抗体的浓度(Batsalova等人，Comparative analysis of collagen type II-specificimmune responses during development of collagen-induced arthritis in two B10mouse strains.[两种B10小鼠品系胶原诱导的关节炎发展过程中II型胶原特异性免疫反应的比较分析]Arthritis Res Ther.[关节炎研究与治疗]2012.14(6):R237)。同样地，将一些小鼠处死且可移除发炎的位置(例如，滑膜)、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。使用本领域中已知的技术分析滑膜及滑液中的浆细胞浸润及抗体的存在。另外，使用解离酶根据制造商的使用说明解离组织以检查细胞浸润物谱。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+滑膜-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用疾病触发物(例如，CIA诱导的肽的活化回注)再激发。分析小鼠在再激发后对疾病及CIA严重程度的易感性。
实例33：结肠炎的小鼠模型中的smEV
葡聚糖硫酸钠(DSS)诱导的结肠炎是经充分研究的结肠炎动物模型，如由Randhawa等人综述(A review on chemical-induced inflammatory bowel diseasemodels in rodents.[化学诱导的啮齿类动物炎性肠病模型综述]Korean J PhysiolPharmacol.[韩国生理学和药理学杂志]2014.18(4):279-288；还参见Chassaing等人，Dextran sulfate sodium(DSS)-induced colitis in mice.[硫酸葡聚糖钠(DSS)诱导的小鼠结肠炎]Curr Protoc Immunol.[免疫学实验指南]2014年2月4日；104:15.25单元)。
测试smEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎剂)在DSS诱导的结肠炎的小鼠模型中的功效。
如本领域中已知，各组小鼠是用DSS处理以诱导结肠炎(Randhawa等人，2014；Chassaing等人，2014；还参见Kim等人，Investigating intestinal inflammation inDSS-induced model of IBD.[在DSS诱导的IBD模型中调查肠道炎症]J Vis Exp.[可视实验杂志]2012.60:3678)。例如，雄性6至8周龄C57Bl/6小鼠获得自查尔斯河实验室(CharlesRiver Labs),泰康利公司或其他供货商。结肠炎是通过将3％DSS(pmEV生物化学公司(pmEVBiomedicals),目录号0260110)添加至饮用水来诱导。一些小鼠不接受含于饮用水中的DSS且充当天然对照。一些小鼠接受水，历时五(5)天。一些小鼠可接受DSS，历时较短的持续时间或长于五(5)天。监测小鼠并使用本领域中已知的残疾活动指数基于重量损失进行评分(例如，无体重减轻(0分)；1％至5％体重减轻(1分)；5％至10％体重减轻(2分))；粪便稠度(例如，正常(0分)；大便稀溏(2分)；腹泻(4分))及出血(例如，未出血(0分)、潜血阳性(1分)；潜血阳性及视神经沉淀出血(2分)；肛门周围的血液，大出血(4分)。
smEV治疗是在一些时间点(在DSS施用的第1天，或在之后的某一时刻)下开始。例如，smEV可在DSS开始(第1天)时同时施用，或可将它们在出现疾病的第一迹象(例如，体重减轻或腹泻)后施用，或在严重的结肠炎的整个阶段期间施用。每天观察小鼠的重量、发病率、存活、腹泻和/或血便的存在。
smEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠接受7.0e+09和3.0e+12之间的smEV颗粒。虽然一些小鼠通过经口强饲或i.v.注射接受smEV，但其他小鼠组可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用或其他施用方式接受smEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受smEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受smEV。可给小鼠组施用包含smEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(smEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(smEV:细菌细胞)的smEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与smEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与smEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用smEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用额外的抗炎剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)或其他治疗)，和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些小鼠接受DSS而未预先接受抗生素。
在各种时间点下，使用小动物内窥镜(卡尔史托斯公司(Karl Storz Endoskipe)德国)在异氟烷麻醉下使小鼠经历视讯内窥镜检查。记录静止影像及视讯以评估结肠炎的程度及对治疗的反应。使用本领域中已知的标准对结肠炎进行评分。收集粪便材料用于研究。
在各种时间点下，将小鼠处死并收集结肠、小肠、脾脏及淋巴结(例如，肠系膜淋巴结)。另外，将血液收集至血清分离管内。组织损伤是通过组织学研究评估，这些组织学研究评估(但不限于)隐窝结构、发炎细胞浸润程度及杯状细胞消耗。
可移除胃肠(GI)道、淋巴结和/或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，获取组织且可使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+GI道-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用疾病触发物再激发。分析小鼠在再激发后对结肠炎的易感性。
实例34：1型糖尿病(T1D)的小鼠模型中的smEV
1型糖尿病(T1D)是一种自身免疫性疾病，其中免疫系统靶向胰脏的胰岛，藉此破坏身体产生胰岛素的能力。
存在T1D的动物模型的不同模型，如Belle等人综述(Mouse models for type1diabetes.[1型糖尿病的小鼠模型]Drug Discov Today Dis Models.[今日药物发现：疾病模型]2009；6(2):41-45；还参见Aileen JF King.The use of animal models indiabetes research.[动物模型在糖尿病研究中的应用]Br J Pharmacol.[英国药理学杂志]2012年6月；166(3):877-894。存在用于化学诱导的T1D、病原体诱导的T1D的模型及其中小鼠自发发展T1D的模型。
测试smEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在T1D的小鼠模型中的效力。
取决于T1D诱导的方法和/或T1D发展是否为自发性的，smEV治疗是在一些时间点(在诱导的时间附近或在诱导后，或在自发出现T1D发作之前(或发作后))下开始。smEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射smEV。其他小鼠可接受25、50或100mg smEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12smEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠通过经口强饲或i.v.注射接受smEV，但其他小鼠组可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用或其他施用方式接受smEV。一些小鼠可每天接受smEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受smEV。可给小鼠组施用包含smEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(smEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(smEV:细菌细胞)的smEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与smEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与smEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用smEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用额外的治疗和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
血糖是在实验开始前两周一次进行监测。在此后的各种时间点下，量测非空腹血糖。在各种时间点下，将小鼠处死且可移除胰脏、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，组织是使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的组织-浸润性免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。抗体产生亦可通过ELISA进行评估。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用疾病触发物再激发，或针对复发的易感性进行评估。分析小鼠在再激发(或自发出现复发)对糖尿病发作及严重程度的易感性。
实例35：原发性硬化性胆管炎(PSC)的小鼠模型中的smEV
原发性硬化性胆管炎(PSC)是缓慢损害胆管并导致末期肝硬化的慢性肝疾病。它与炎性肠病(IBD)相关。
存在用于PSC的各种动物模型，如由Fickert等人，(Characterization of animalmodels for primary sclerosing cholangitis(PSC).[原发性硬化性胆管炎(PSC)动物模型的表征]J Hepatol.[肝病学杂志]2014年6月60(6):1290-1303；还参见Pollheimer及Fickert.Animal models in primary biliary cirrhosis and primary sclerosingcholangitis.[原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎的动物模型]Clin RevAllergy Immunol.[过敏与免疫学临床评论]2015年6月48(2-3):207-17)。PSC模型中疾病的诱导包括化学诱导(例如，3,5-二乙氧基羰基-1,4-二氢可力丁(DDC)诱导的胆管炎)、病原体诱导(例如，小球隐孢子虫)、实验性胆管梗阻(例如，胆总管结扎术(CBDL))及抗原驱动的胆管损伤的转基因小鼠模型(例如，Ova-Bil转基因小鼠)。例如，胆管结扎术是如由Georgiev等人，(Characterization of time-related changes after experimentalbile duct ligation.[实验性胆管结扎后与时间相关的变化]Br J Surg.[英国外科学杂志]2008.95(5):646-56)描述进行，或疾病是通过DCC暴露如由Fickert等人，(A newxenobiotic-induced mouse model of sclerosing cholangitis and biliaryfibrosis.[一种新的异种生物诱导的硬化性胆管炎和胆汁纤维化小鼠模型]Am J Path.[美国病理学杂志]，第171(2)卷:525-536描述诱导。
测试smEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加一些其他治疗剂)在PSC的小鼠模型中的功效。
DCC诱导的胆管炎
例如，6至8周龄C57bl/6小鼠获得自Taconic或其他供货商。给小鼠喂食0.1％DCC补充饮食，持续各种持续时间。一些组接受DCC补充食物，历时1周，其他历时4周，其他历时8周。一些组的小鼠可在一段时间内接受DCC补充饮食及然后容许恢复，此后接受正常饮食。可研究这类小鼠自疾病恢复的能力和/或它们的一经后续暴露于DCC则复发的易感性。使用smEV的治疗是在某一时间点(在DCC喂养的时间附近或在开始暴露于DCC之后)开始。例如，smEV可在第1天施用，或可将它们在此后的某一时刻施用。smEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射smEV。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09和3.0e+12之间的smEV颗粒。虽然一些小鼠通过经口强饲或i.v.注射接受smEV，但其他小鼠组可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用或其他施用方式接受smEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受smEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受smEV。可给小鼠组施用包含smEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(smEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(smEV:细菌细胞)的smEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与smEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与smEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用smEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用另外的药剂和/或适当的对照(例如，媒剂或抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。在各种时间点下，分析血清样品中的ALT、AP、胆红素及血清胆汁酸(BA)浓度。
在各种时间点下，将小鼠处死，记录体重及肝重量，且移除发炎的位置(例如，肝、小肠及大肠、脾脏)、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织形态学表征、细胞因子和/或流式细胞术分析(参见，Fickert等人，Characterization of animalmodels for primary sclerosing cholangitis(PSC)).[原发性硬化性胆管炎(PSC)动物模型的表征]J Hepatol.[肝病学杂志]2014.60(6):1290-1303)。例如，针对ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1的表达染色胆管。一些组织是经染色用于组织学检查，而其他组织是使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)，及黏附分子表达(ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+胆管-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。
制备肝组织以用于组织学分析，例如，使用天狼星红染色，接着对纤维化区域定量。在治疗结束时，收集血液用于肝酶(例如，AST或ALT)的血浆分析，及用以测定胆红素浓度。羟脯胺酸的肝含量可使用预定方案量测。炎症及纤维化标志物的肝基因表达分析可通过qRT-PCR使用经验证的引子进行。这类标志物可包括但不限于MCP-1、α-SMA、Coll1a1及TIMP-。血浆、组织及粪便样品中的代谢物量测可使用预定代谢组学方法进行。最后，对肝切片进行免疫组织化学以量测中性粒细胞、T细胞、巨噬细胞、树突细胞或其他免疫细胞浸润物。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可稍后用DCC再激发。分析小鼠在再激发后对胆管炎及胆管炎严重程度的易感性。
BDL诱导的胆管炎
可替代地，测试smEV在BDL诱导的胆管炎中的功效。例如，6至8周龄C57Bl/6J小鼠获得自泰康利公司或其他供货商。在适应期后，使这些小鼠经受手术程序以进行胆管结扎术(BDL)。一些对照动物接受假手术。BDL程序在7至21天内导致肝损伤、炎症及纤维化。
使用smEV的治疗是在某一时间点(在手术的时间附近或在手术后的某一时刻)下开始。smEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射smEV。其他小鼠可接受25、50或100mg smEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12smEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠通过经口强饲或i.v.注射接受smEV，但其他小鼠组可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用或其他施用方式接受smEV。一些小鼠每天(例如，起始自第1天)接受smEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受smEV。可给小鼠组施用包含smEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(smEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(smEV:细菌细胞)的smEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与smEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与smEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用smEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用另外的药剂和/或适当的对照(例如，媒剂或抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。在各种时间点下，分析血清样品中的ALT、AP、胆红素及血清胆汁酸(BA)浓度。
在各种时间点下，将小鼠处死，记录体重及肝重量，且移除发炎的位置(例如，肝、小肠及大肠、脾脏)、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织形态学表征、细胞因子和/或流式细胞术分析(参见，Fickert等人，Characterization of animalmodels for primary sclerosing cholangitis(PSC)).[原发性硬化性胆管炎(PSC)动物模型的表征]J Hepatol.[肝病学杂志]2014.60(6):1290-1303)。例如，针对ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1的表达染色胆管。一些组织是经染色用于组织学检查，而其他组织是使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)，及黏附分子表达(ICAM-1、VCAM-1、MadCAM-1)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+胆管-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。
制备肝组织以用于组织学分析，例如，使用天狼星红染色，接着对纤维化区域定量。在治疗结束时，收集血液用于肝酶(例如，AST或ALT)的血浆分析，及用以测定胆红素浓度。羟脯胺酸的肝含量可使用预定方案量测。炎症及纤维化标志物的肝基因表达分析可通过qRT-PCR使用经验证的引子进行。这类标志物可包括但不限于MCP-1、α-SMA、Coll1a1及TIMP。血浆、组织及粪便样品中的代谢物量测可使用预定代谢组学方法进行。最后，对肝切片进行免疫组织化学以量测中性粒细胞、T细胞、巨噬细胞、树突细胞或其他免疫细胞浸润物。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可针对恢复进行分析。
实例36：非酒精性脂肪性肝炎(NASH)的小鼠模型中的smEV
非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的严重形式，其中肝脂肪(脂肪变性)及炎症的逐步发展导致肝损伤及肝细胞细胞死亡(鼓胀)。
存在不同NASH动物模型，如Ibrahim等人综述(Animal models of Nonalcoholicsteatohepatitis:Eat,Delete,and Inflame.[非酒精性脂肪性肝炎的动物模型：进食，删除和发炎]Dig Dis Sci.[消化疾病与科学]2016年5月.61(5):1325-1336；还参见Lau等人,Animal models of non-alcoholic fatty liver disease:current perspectives andrecent advances[非酒精性脂肪肝疾病的动物模型：当前观点和最新进展]2017年1月241(1):36-44)。
测试smEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加另一治疗剂)在NASH的小鼠模型中的效力。例如，将8至10周龄C57Bl/6J小鼠(获得自Taconic(纽约州日耳曼敦(Germantown,NY))或其他供货商)放置于缺乏甲硫胺酸胆碱(MCD)的饮食上，历时4至8周的周期，在此期间NASH特征发展，包括脂肪变性、炎症、鼓胀及纤维化。
测试栖组织普雷沃菌衍生的smEV(单独或彼此结合，以不同比例，添加或未添加另一治疗剂)在NASH的小鼠模型中的功效。例如，使8周龄C57Bl/6J小鼠(获得自查尔斯河(Charles River)(法国)或其他供货商)适应5天的周期，基于体重随机分为10只小鼠的组，并放置于缺乏甲硫胺酸胆碱(MCD)的饮食上，例如来自研究用饮食公司(Research Diets)(USA)的A02082002B，历时4周的周期，在此期间NASH特征发展，包括脂肪变性、炎症、鼓胀及纤维化。给对照食物小鼠喂养正常食物饮食，例如，来自SDS饮食公司(SDS Diets)(英国)的RM1(E)801492。随意提供对照食物、MCD饮食及水。
使用自Kleiner等人,(Design and validation of a histological scoringsystem for nonalcoholic fatty liver disease.[非酒精性脂肪肝疾病组织学评分系统的设计和验证]Hepatology.[肝脏病学]2005年6月41(6):1313-1321)调适的NAS评分系统以确定脂肪变性的程度(0至3分)、小叶炎症(0至3分)、肝细胞鼓胀(0至3分)及纤维化(0至4分)。个别小鼠NAS分数是通过针对脂肪变性、炎症、鼓胀及纤维化的分数(0至13分)求和进行计算。另外，血浆AST及ALT的浓度是使用来自堀场公司(Horiba)(美国)的Pentra 400仪器，根据制造商的使用说明进行测定。肝总胆固醇、三酸甘油酯、脂肪酸、丙氨酸氨基转移酶及天冬氨酸氨基转移酶的浓度也是使用本领域中已知的方法进行测定。
在其他研究中，炎症、纤维化、脂肪变性、ER应激或氧化应激标志物的肝基因表达分析可通过qRT-PCR使用经验证的引子进行。这类标志物可包括(但不限于)IL-1β、TNF-α、MCP-1、α-SMA、Coll1a1、CHOP及NRF2。
smEV治疗是在一些时间点(在饮食开始时，或在饮食开始后的某一时刻(例如，一周后))下开始。例如，smEV可在开始MCD饮食的同一天施用。smEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射smEV。其他小鼠可接受25、50或100mg smEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12smEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠通过经口强饲或i.v.注射接受smEV，但其他小鼠组可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用或其他施用方式接受smEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第1天)接受smEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受smEV。可给小鼠组施用包含smEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(smEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(smEV:细菌细胞)的smEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与smEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与smEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用smEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点及有效剂量下，用一种或多种另外的NASH治疗剂(例如，FXR激动剂、PPAR激动剂、CCR2/5拮抗剂或其他治疗)和/或适当的对照进行处理。
在各种时间点下和/或在治疗结束时，将小鼠处死并可移除肝、肠、血液、排泄物或其他组织用于使用本领域中已知的方法进行离体组织学、生物化学、分子或细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，称重并制备肝组织用于组织学分析，其可包含用H&E、天狼星红染色，及测定NASH活动分数(NAS)。在各种时间点下，收集血液用于肝酶(例如，AST或ALT)的血浆分析，使用标准分析。另外，胆固醇、三酸甘油酯或脂肪酸的肝含量可使用预定方案进行量测。炎症、纤维化、脂肪变性、ER应激或氧化应激标志物的肝基因表达分析可通过qRT-PCR使用经验证的引子进行。这类标志物可包括但不限于IL-6、MCP-1、α-SMA、Coll1a1、CHOP及NRF2。血浆、组织及粪便样品中的代谢物量测可使用预定的基于生物化学及质谱的代谢组学方法进行。可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+胆管-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对肝或肠切片进行免疫组织化学以量测中性粒细胞、T细胞、巨噬细胞、树突细胞或其他免疫细胞浸润物。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可针对恢复进行分析。
实例37：银屑病的小鼠模型中的smEV
银屑病是T细胞介导的慢性炎症皮肤疾病。所谓的“斑块型”银屑病是银屑病的最常见形式且特征是干鳞、红色斑块、及皮肤因免疫细胞浸润至真皮及表皮内而增厚。数种动物模型有助于了解此疾病，如由Gudjonsson等人，(Mouse models of psoriasis.[银屑病的小鼠模型]J Invest Derm.[皮肤病学研究杂志]2007.127:1292-1308；还参见van derFits等人，Imiquimod-induced psoriasis-like skin inflammation in mice ismediated via the IL-23/IL-17axis.[咪喹莫特诱导的小鼠银屑病样皮肤炎症是通过IL-23/IL-17轴介导的]J.Immunol.[免疫学杂志]2009年5月1日.182(9):5836-45)。
银屑病可于各种小鼠模型中诱导，包括那些使用转基因、敲除或异种移植模型，并局部施用咪喹莫特(IMQ)(一种TLR7/8配体)模型。
测试smEV(单独或与完整细菌细胞组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在银屑病的小鼠模型中的效力。例如，6至8周龄C57Bl/6或Balb/c小鼠获得自Taconic(日耳曼敦，纽约州)或其他供货商。将小鼠的背部及右耳剃光。各组小鼠接受每天62.5mg局部剂量的市售IMQ乳膏(5％)(咪喹莫特(Aldara)；3M药物公司(3M Pharmaceuticals))。将该剂量施用至经剃毛的区域，历时连续5或6天。每隔一定时间，对小鼠的红斑、结垢及增厚按自0至4的标度进行评分，如由der Fits等人，(2009)描述。使用Mitutoyo千分尺监测小鼠的耳厚度。
使用smEV的治疗是在某一时间点(在第一次施用IMQ的时间附近，或之后的某一时刻)开始。例如，smEV可在皮下注射(第0天)的同时施用，或可将它们在施用之前或在施用后施用。smEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射smEV。其他小鼠可接受25、50或100mg smEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12smEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠通过经口强饲或i.v.注射接受smEV，但其他小鼠组可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用或其他施用方式接受smEV。一些小鼠可每天(例如，起始自第0天)接受smEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受smEV。可给小鼠组施用包含smEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(smEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(smEV:细菌细胞)的smEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与smEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与smEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用smEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用抗炎剂(例如，抗CD154(TNF家族的成员的阻滞剂)或其他治疗)，和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
在各种时间点下，采集来自背部及耳朵皮肤的样品用于使用本领域中已知的方法进行冰冻切片染色分析。将其他组的小鼠处死且可移除淋巴结、脾脏、肠系膜淋巴结(MLN)、小肠、结肠及其他组织用以使用本领域中已知的方法进行组织学研究、离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。一些组织可使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。冰冻切片样品、组织样品或离体获得的细胞是经染色用于通过流式细胞术使用本领域中已知的技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的CD45+皮肤-浸润的免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。
为检查银屑病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可经研究以评估恢复，或可将它们用IMQ再激发。分析经再激发的小鼠对银屑病及反应的严重程度的易感性。
实例38：肥胖症(DIO)的小鼠模型中的smEV
存在多种DIO的动物模型，如Tschop等人(A guide to analysis of mouseenergy metabolism[小鼠能量代谢分析指南].Nat.Methods.[自然方法]2012；9(1):57-63)和Ayala等人(Standard operating procedures for describing and performingmetabolic tests of glucose homeostasis in mice[描述和执行小鼠葡萄糖体内稳态代谢测试的标准操作程序].Disease Models and Mechanisms.[疾病模型和机制]2010；3:525-534)所综述的并且由Physiogenex公司提供。
测试smEV(单独或与其他完整细菌细胞(活的、被杀死的、被照射的和/或灭活的等)组合，添加或未添加其他抗炎治疗)在DIO的小鼠模型中的效力。
取决于DIO诱导的方法和/或DIO发展是否为自发性的，smEV治疗是在一些时间点(在诱导的时间附近或在诱导后，或在自发出现T1D发作之前(或发作后))下开始。smEV是在不同剂量下及在规定时间间隔下施用。例如，一些小鼠是以10、15或20ug/小鼠静脉内注射smEV。其他小鼠可接受25、50或100mg smEV/小鼠。可替代地，一些小鼠接受7.0e+09至3.0e+12smEV颗粒/剂量。虽然一些小鼠通过i.v.注射接受smEV，但其他小鼠可通过腹膜内(i.p.)注射、皮下(s.c.)注射、鼻途径施用、经口强饲或其他施用方式接受smEV。一些小鼠可每天接受smEV，而其他小鼠可在交替时间间隔下(例如，每隔一天或每三天一次)接受smEV。可给小鼠组施用包含smEV和细菌细胞的混合物的本发明的药物组合物。例如，所述组合物可包含比例为1:1(smEV:细菌细胞)至1-1x1012:1(smEV:细菌细胞)的smEV颗粒和完整细菌。
可替代地，一些组的小鼠可以与smEV施用分开或组合的施用接受1x104至5x109个细菌细胞。如与smEV一起施用，则细菌细胞施用可通过施用途径、剂量及给药方案改变。这些细菌细胞可以是活的、死的或减弱的。这些细菌细胞可新鲜(或冷冻)获取，及施用，或可将它们在施用smEV之前经照射或热灭活。
一些组的小鼠可在各种时间点下及在有效剂量下，用额外的治疗和/或适当的对照(例如，媒剂或对照抗体)进行处理。
另外，在治疗之前使用抗生素治疗一些小鼠。例如，将万古霉素(0.5g/L)、氨苄西林(1.0g/L)、庆大霉素(1.0g/L)及两性霉素B(0.2g/L)添加至饮用水中，且在治疗时或在治疗之前数天停止抗生素治疗。一些免疫小鼠是经治疗而不接受抗生素。
血糖是在实验开始前两周一次进行监测。在此后的各种时间点下，量测非空腹血糖。在各种时间点下，将小鼠处死且可移除胰脏、淋巴结或其他组织以使用本领域中已知的方法进行离体组织学、细胞因子和/或流式细胞术分析。例如，组织是使用解离酶根据制造商的使用说明进行解离。将细胞染色以通过流式细胞术使用本领域内已知技术进行分析。染色抗体可包含抗CD11c(树突细胞)、抗CD80、抗CD86、抗CD40、抗MHCII、抗CD8a、抗CD4及抗CD103。可分析的其他标志物包括泛免疫细胞标志物CD45、T细胞标志物(CD3、CD4、CD8、CD25、Foxp3、T-bet、Gata3、Roryt、颗粒酶B、CD69、PD-1、CTLA-4)及巨噬细胞/髓样标志物(CD11b、MHCII、CD206、CD40、CSF1R、PD-L1、Gr-1、F4/80)。除免疫表型分型外，还可以分析血清细胞因子，它们包括但不限于TNFa、IL-17、IL-13、IL-12p70、IL12p40、IL-10、IL-6、IL-5、IL-4、IL-2、IL-1b、IFNy、GM-CSF、G-CSF、M-CSF、MIG、IP10、MIP1b、RANTES及MCP-1。可对获得自淋巴结或其他组织的免疫细胞，和/或离体获得的经纯化的组织-浸润性免疫细胞进行细胞因子分析。最后，对各种组织切片进行免疫组织化学以量测T细胞、巨噬细胞、树突细胞及检查点分子蛋白表达。抗体产生亦可通过ELISA进行评估。
为检查疾病保护的影响及寿命，一些小鼠不被处死而是可用疾病触发物再激发，或针对复发的易感性进行评估。分析小鼠在再激发(或自发出现复发)对糖尿病发作及严重程度的易感性。
实例39：标记细菌的smEV
smEV可以被标记，以便跟踪其在体内的生物分布，并在各种制剂和用哺乳动物细胞进行的测定中定量和跟踪细胞定位。例如，smEV可以是放射性标记的、与染料一起孵育、荧光标记的、发光标记的或用包含金属和金属同位素的缀合物标记的。
例如，smEV可以与缀合至官能团(如NHS-酯、点击化学基团、链霉亲和素或生物素)的染料一起孵育。标记反应可以在多种温度下进行数分钟或数小时，并且可以进行或不进行搅拌或旋转。然后可以根据方案通过添加试剂(例如牛血清白蛋白(BSA)或类似试剂)来终止反应，并通过超速离心、过滤、离心过滤、柱亲和纯化或透析除去游离或未结合的染料分子。可以采用包含洗涤缓冲液和涡旋或搅拌的另外洗涤步骤以确保完全去除游离染料分子，例如在Su Chul Jang等人,Small.11,第4期,456-461(2017)中所述。
通过共聚焦显微镜、纳米颗粒跟踪分析、流式细胞仪、荧光激活细胞分选(FAC)或荧光成像系统(例如Odyssey CLx LICOR)，在细胞或器官中，或在体外和/或离体样品中检测荧光标记的smEV(参见例如Wiklander等人2015.J.Extracellular Vesicles[胞外囊泡杂志].4:10.3402/jev.v4.26316)。另外，使用仪器，诸如H-I.Choi等人Experimental&Molecular Medicine[实验与分子医学].49:e330(2017)中的IVIS光谱CT(珀金埃尔默公司(Perkin Elmer))或Pearl Imager在完整动物和/或经剥离的器官及组织中检测经荧光标记的smEV。
也可以使用上述方案用含有金属和金属同位素的缀合物标记smEV。金属缀合的smEV可以体内给动物施用。然后可以在不同的时间点从器官中获取细胞，并进行离体分析。可替代地，来源于动物、人或永生化细胞系的细胞可以用金属标记的smEV在体外处理，并且细胞随后用金属缀合的抗体标记并使用飞行时间流式细胞术(CyTOF)仪器(例如HeliosCyTOF(富鲁达公司))进行表型分析或使用成像质量细胞术仪器(例如Hyperion成像系统(富鲁达公司))进行成像和分析。另外，smEV可以用放射性同位素标记以跟踪smEV的生物分布(参见，例如，Miller等人,Nanoscale[纳米尺度].2014年5月7日；6(9):4928-35)。
实例40：透射电子显微镜以使纯化的细菌smEV可视化
smEV是从细菌分批培养中纯化的。透射电子显微镜(TEM)可用于可视化纯化的细菌smEV(S.Bin Park等人PLoS ONE[公共科学图书馆·综合].6(3):e17629(2011))。将smEV加载于300-或400-目-尺寸碳涂覆铜网(电子显微科学公司(Electron MicroscopySciences)，美国)上历时2分钟并用去离子水清洗。smEV使用2％(w/v)乙酸铀酰负染色20秒至1分钟。铜网用无菌水清洗并干燥。影像使用透射电子显微镜以100至120kV加速电压获取。经染色的smEV在直径20nm-600nm之间出现且为电子致密的。对各网筛选10至50个视野。
实例41：图谱分析smEV组成及内容物
smEV可通过包括(但不限于)以下的各种方法中的任一者来表征：NanoSight表征、SDS-PAGE凝胶电泳、蛋白质印迹、ELISA、液相色谱-质谱法及质谱、动态光散射、脂质水平、总蛋白、脂质与蛋白质比、核酸分析和/或ζ电位。
smEV的NanoSight表征
纳米颗粒跟踪分析(NTA)用以表征经纯化的smEV的粒度分布。于NanoSight机器(马尔文仪器公司(Malvern Instruments))上运行纯化的smEV制剂以评估smEV尺寸及浓度。
SDS-PAGE凝胶电泳
为了鉴定纯化的smEV的蛋白质组分，将样品使用标准技术在凝胶上运行，例如Bolt Bis-Tris Plus 4-12％凝胶(赛默飞世尔科技公司(Thermo-Fisher Scientific))。将样品于1x SDS样品缓冲液中煮沸10分钟，冷却至4℃，及然后在16,000x g下离心1分钟。然后，将样品于SDS-PAGE凝胶上运行并使用几种标准技术(例如，银染色、考马斯蓝、凝胶代码蓝)中的任何一者进行染色以使条带可视化。
蛋白质印迹分析
为鉴定及定量纯化的smEV的特定蛋白质组分，smEV蛋白通过如上文描述的SDS-PAGE分离及经受蛋白质印迹分析(Cvjetkovic等人，Sci.Rep.[科学报告]6,36338(2016))并经由ELISA定量。
smEV蛋白质组学与液相色谱-质谱法(LC-MS/MS)及质谱法(MS)
存在于smEV中的蛋白质通过质谱法技术鉴定及定量。可以使用标准技术制备smEV蛋白用于LC-MS/MS，所述标准技术包括使用二硫苏糖醇溶液(DTT)进行蛋白还原以及使用酶(例如LysC和胰蛋白酶)进行蛋白消化(如在Erickson等人,2017(Molecular Cell[分子细胞],第65卷,第2期,第361-370页,2017年1月19日)中所述)。另一方面，肽是如Liu等人.2010(JOURNAL OF BACTERIOLOGY[细菌学杂志],2010年6月,第2852-2860页第192卷,第11期)，Kieselbach和Oscarsson 2017(Data Brief[数据摘要].2017年2月；10:426-431.)，Vildhede等人,2018(Drug Metabolism and Disposition[药物代谢与处置]2018年2月8日)中所述制备。消化后，直接在液相色谱和质谱仪上运行肽制剂，用于在单个样品中鉴定蛋白质。为了相对定量样品之间的蛋白质，使用iTRAQ试剂-8plex多重试剂盒(应用生物系统公司(Applied Biosystems)，福斯特城，加利福尼亚州)或TMT 10plex和11plex标记试剂(赛默飞世尔科技公司(Thermo Fischer Scientific)，圣何塞，加利福尼亚州，USA)将来源于不同样品的肽消化物用同量异位素标签进行标记。每个肽消化物都用不同的同量异位素标签标记，然后将经标记的消化物合组合进入一个样品混合物。通过LC-MS/MS分析组合的肽混合物，以进行鉴定和定量。使用LC-MS/MS数据进行数据库搜索，以鉴定经标记的肽和相应的蛋白质。在同量异位素标记的情况下，附着标签的片段产生低分子量的报告离子，该离子用于获得每个smEV中存在的肽和蛋白质的相对定量。
另外，代谢内容物使用液体色谱法与质谱法的组合进行确定。存在测定各种样品的代谢内容物且为本领域技术人员已知的各种技术，这些技术涉及溶剂萃取、层析分离及耦合至质量测定的各种电离技术(Roberts等人，2012Targeted Metabolomics.[靶向代谢组学]Curr Protoc Mol Biol.[当代分子生物学方案]30:1-24；Dettmer等人，2007,Massspectrometry-based metabolomics.[基于质谱的代谢组学]Mass Spectrom Rev.[质谱综述]26(1):51-78)。作为一项非限制性实例，LC-MS系统包括与1100系列泵(安捷伦公司(Agilent))及HTS PAL自动进样器(Leap科技公司(Leap Technologies))组合的4000QTRAP三重四级杆质谱仪(AB SCIEX)。培养基样品或其他复杂代谢混合物(约10μL)是使用九体积的含有稳定的同位素标记内标物(缬胺酸-d8，Isotec；及苯丙胺酸-d8，剑桥同位素实验室(Cambridge Isotope Laboratories))的74.9:24.9:0.2(v/v/v)乙腈/甲醇/甲酸进行萃取。标准物可取决于受关注的代谢物进行调整或修饰。样品是经离心(10分钟，9,000g，4℃)，及上清液(10μL)是通过将溶液注射于HILIC管柱(150×2.1mm,3μm粒度)上而呈递至LCMS。管柱通过使5％流动相[10mM甲酸铵，0.1％甲酸于水中]以250uL/分钟的速率流动1分钟，接着线性梯度历时10分钟至40％流动相的溶液[具有0.1％甲酸的乙腈]进行洗脱。将离子喷雾电压设定至4.5kV及源温度是450℃。
数据是使用市售软件(诸如来自AB SCIEX的Multiquant 1.2)进行分析以用于质谱峰积分。受关注的峰应手动控制并与标准进行比较来证实该峰的同一性。用适当的标准物进行定量以确定在细菌调节(bacterial conditioning)后及在肿瘤细胞生长后，初始培养基中存在的代谢物的量。也可以使用代谢物数据库(例如但不限于NIST数据库)将非靶向代谢组学方法用于峰鉴定。
动态光散射(DLS)
DLS量测(包括不同尺寸的颗粒在不同smEV制剂中的分布)是使用仪器诸如DynaPro NanoStar(怀雅特技术公司(Wyatt Technology))及Zetasizer Nano ZS(马尔文仪器公司(Malvern Instruments))进行。
脂质水平
脂质水平是使用FM4-64(生命科技公司(Life Technologies))，通过类似于那些由A.J.McBroom等人，J Bacteriol[细菌学杂志]188:5385-5392.及A.Frias等人，MicrobEcol.[微生物生态学]59:476-486(2010)描述者的方法进行定量。样品是用FM4-64培养(3.3μg/mL于PBS中，在37℃下在黑暗中培养10分钟)。在515nm下激发后，在635nm下的发射是使用Spectramax M5平板阅读器(分子仪器公司(Molecular Devices))量测。绝对浓度是通过将未知样品与已知浓度的标准物(诸如棕榈酰油酸磷脂酰甘油(POPG)囊泡)进行比较而测定。脂质组学可用于鉴定smEV中存在的脂质。
总蛋白质
蛋白质水平是通过标准分析(诸如布拉德福德及BCA分析)定量。这些布拉德福德分析是使用Quick Start布拉德福德1x染料试剂(伯乐公司(Bio-Rad))，根据制造商的方案运行。BCA分析是使用Pierce BCA蛋白质分析试剂盒(赛默飞世尔科技公司(Thermo-FisherScientific))运行。绝对浓度是通过与产生自已知浓度的BSA的标准曲线进行比较而测定。可替代地，蛋白质浓度可以使用比尔-朗伯(Beer-Lambert)方程使用如在纳米滴分光光度计(赛默飞世尔科技公司)上测量的样品在280nm(A280)处的吸光度来计算。此外，蛋白质组学可以用于鉴定样品中的蛋白质。
脂质：蛋白质比率
脂质：蛋白质比率是通过脂质浓度除以蛋白质浓度产生。相较于各制剂中的游离蛋白质，这类提供囊泡的纯度的量度。
核酸分析
核酸提取自smEV并使用Qubit荧光计定量。粒度分布是使用生物分析仪评估并将材料测序。
ζ电位
不同制剂的ζ电位是使用诸如Zetasizer ZS(Malvern Instruments)的仪器量测。
实例42：体外筛选用于增强活化树突细胞的smEV
体外免疫应答被认为是模拟体内诱导免疫应答(例如对癌症微环境的应答)的机制。简而言之，PBMC是通过梯度离心使用淋巴细胞分离剂(奈科明公司(Nycomed)，奥斯陆，挪威)分离自来自健康供体的肝素化静脉血或使用基于磁珠的人血树突细胞分离试剂盒(美天旎生物技术公司(Miltenyi Biotech)，坎布里奇，马萨诸塞州)分离自小鼠脾脏或骨髓。使用抗人CD14 mAb，单核细胞是通过Moflo纯化并在cRPMI中以5e5个细胞/ml的细胞密度于96孔板(科斯塔公司(Costar Corp))中在37℃下培养7天。就树突细胞的成熟而言，培养物以0.2ng/mL IL-4及1000U/ml GM-CSF在37℃下刺激一周。可替代地，通过与重组GM-CSF孵育一周或使用本领域已知的其他方法实现成熟。小鼠DC可使用珠富集直接获取自脾脏或分化自造血干细胞。简而言之，骨髓可以获得自小鼠的股骨。回收细胞并裂解红细胞。干细胞在细胞培养基在20ng/ml小鼠GMCSF中培养4天。添加含有20ng/ml小鼠GM-CSF的另外培养基。在第6天，将培养基及非黏附细胞移除并用含有20ng/ml GMCSF的新鲜细胞培养基置换。具有20ng/ml GM-CSF的细胞培养基的最终添加是在第7天添加。在第10天，获取非黏附细胞并接种于细胞培养板中过夜并视需要进行刺激。然后用不同剂量的smEV(用或不用抗生素)处理树突细胞。例如，25-75ug/mL smEV与抗生素24小时。测试的smEV组合物可包括来自单一细菌物种或菌株的smEV，或来自一个或多个属、1个或多个物种、或1个或多个菌株(例如，一个物种内的一个或多个菌株)的smEV的混合物。包括作为阴性对照的PBS并且来自双歧杆菌属物种的LPS、抗CD40抗体和/或smEV用作阳性对照。在培养后，DC是用抗CD11b、CD11c、CD103、CD8a、CD40、CD80、CD83、CD86、MHCI及MHCII染色，及通过流式细胞术分析。相较于阴性对照在CD40、CD80、CD83及CD86中显著增加的DC被视为由相关细菌smEV组合物活化。这些实验最少重复三次。
为筛选经smEV活化的上皮细胞刺激DC的能力，上述方案是以添加24小时上皮细胞smEV共培养物且接着用DC培养进行。在用smEV培养后，清洗上皮细胞及然后在缺乏smEV的情况下与DC共培养24小时，然后如上文进行处理。上皮细胞系可包括Int407、HEL293、HT29、T84及CACO2。
作为DC活化的另外量测，在用smEV或经smEV处理的上皮细胞将DC培养24小时后，自孔移除100μl培养上清液并使用Luminex Magpix.多任务试剂盒(EMD密理博公司(EMDMillipore),达姆施塔特市，德国)分析分泌的细胞因子、趋化因子及生长因子。简而言之，这些孔用缓冲液预湿，并添加25μl的1x经抗体涂覆的磁珠且2x200μl清洗缓冲液是在每个孔中使用磁珠进行。添加50μl培养缓冲液、50μl稀释剂及50μl样品并经由在室温下在黑暗中振荡2小时进行混合。然后，用200μl清洗缓冲液清洗这些珠两次。添加100μl的1X生物素化检测抗体并及黑暗中伴随振荡培养悬浮液1小时。然后，用清洗缓冲液进行两次200μl清洗。将100μl的1x SAV-RPE试剂添加至各孔并在室温下在黑暗中培养30分钟。进行三次200μl清洗并添加125μl清洗缓冲液及进行2至3分钟振荡。然后，将这些孔呈递至Luminex xMAP系统中用于分析。
标准物容许细胞因子(包括GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B、IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12(p40/p70)、IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22IL-23、IL-25、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa及VEGF)的仔细定量。评估小鼠及人起源两者的样品中的这类细胞因子。经细菌处理的样品中的这类细胞因子的增加指示宿主增强产生蛋白质及细胞因子。检查特定细胞类型释放细胞因子的能力的此分析的其他变化是经由通过分选方法获取这类细胞进行评估并为本领域中的一般技术者知晓。此外，亦评估细胞因子mRNA以解决应答于smEV组合物的细胞因子释放。
此DC刺激方案可使用纯化的smEV及活细菌菌株的组合重复以最大化免疫刺激潜力。
实例43：当用肿瘤细胞培养时，体外筛选用于增强CD8+T细胞杀死活化的smEV
本文描述用于筛选可活化肿瘤细胞的CD8+T细胞杀死的smEV的体外方法。简言之，使用本领域已知的技术从人PBMC或小鼠脾脏分离DC，并与单一菌株smEV、smEV的混合物和/或适当的对照在体外孵育。另外，CD8+T细胞是使用本领域已知的技术，例如基于磁珠的小鼠CD8a+T细胞分离试剂盒及基于磁珠的人CD8+T细胞分离试剂盒(两者均来自美天旎生物技术公司(Miltenyi Biotech)，坎布里奇，马萨诸塞州)获得自人PBMC或小鼠脾脏。在DC与smEV孵育一段时间(例如，24小时)后，或DC与smEV刺激的上皮细胞孵育后，用PBS洗涤从细胞培养物中去除smEV，并向每个孔中添加100ul含有抗生素的新鲜培养基，并且向96孔板中的每个实验孔中添加200,000个T细胞。抗CD3抗体是以2ug/ml的最终浓度添加。然后，容许在37℃下在正常氧条件下将共培养物培养96小时。
例如，在共培养孵育大约72小时后，用本领域已知的技术将肿瘤细胞接种以用于测定。例如，以50,000个肿瘤细胞/孔接种于新96孔板中的各孔中。所用的小鼠肿瘤细胞系可包括B16.F10、SIY+B16.F10等等。人肿瘤细胞系是与供体HLA匹配，且可包括PANC-1、UNKPC960/961、UNKC及HELA细胞系。在96小时共培养完成后，将100μl的CD8+T细胞及DC混合物转移至含有肿瘤细胞的孔。在37℃下在正常氧条件下将板培养24小时。星形孢菌素可以用作阴性对照以解释细胞死亡。
在此培养后，使用流式细胞术以量测肿瘤细胞死亡及表征免疫细胞表型。简而言之，肿瘤细胞用活性染料染色。使用FACS分析以对肿瘤细胞特异性门控并量测死(被杀死)肿瘤细胞的百分率。数据亦显示为每孔死肿瘤细胞的绝对数量。细胞毒性CD8+T细胞表型可通过下列方法表征：a)上清液颗粒酶B、IFNy及TNFa于培养上清液中的浓度，如下文描述；b)活化标志物(诸如DC69、CD25、CD154、PD-1、γ/δTCR、Foxp3、T-bet、颗粒酶B)的CD8+T细胞表面表达；c)IFNy、颗粒酶B、TNFa于CD8+T细胞中的胞内细胞因子染色。除上清液细胞因子浓度(包括INFy、TNFa、IL-12、IL-4、IL-5、IL-17、IL-10、趋化因子等)外，亦可通过胞内细胞因子染色评估CD4+T细胞表型。
作为CD8+T细胞活化的额外测量，在用DC将T细胞培养96小时后，自孔移除100μl培养上清液并使用Luminex Magpix.多任务试剂盒(EMD Millipore,Darmstadt,Germany)分析分泌的细胞因子、趋化因子及生长因子。简而言之，这些孔用缓冲液预湿，并添加25μl的1x经抗体涂覆的磁珠且2x200μl清洗缓冲液是在每个孔中使用磁珠进行。添加50μl培养缓冲液、50μl稀释剂及50μl样品并经由在室温下在黑暗中振荡2小时进行混合。然后，用200μl清洗缓冲液清洗这些珠两次。添加100μl的1X生物素化检测抗体并及黑暗中伴随振荡培养悬浮液1小时。然后，用清洗缓冲液进行两次200μl清洗。将100μl的1x SAV-RPE试剂添加至各孔并在室温下在黑暗中培养30分钟。进行三次200μl清洗并添加125μl清洗缓冲液及进行2至3分钟振荡。然后，将这些孔呈递至Luminex xMAP系统中用于分析。
标准物容许细胞因子(包括GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12(p40/p70)、IL-17、IL-23、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa及VEGF)的仔细定量。评估小鼠及人起源两者的样品中的这类细胞因子。经细菌处理的样品中的这类细胞因子的增加指示宿主增强产生蛋白质及细胞因子。检查特定细胞类型释放细胞因子的能力的此分析的其他变化是经由通过分选方法获取这类细胞进行评估并为本领域中的一般技术者知晓。此外，亦评估细胞因子mRNA以解决应答于smEV组合物的细胞因子释放。宿主细胞中的这类变化刺激与癌症微环境中的体内应答类似的免疫应答。
此CD8+T刺激方案可使用经纯化的smEV及活细菌菌株的组合重复以最大化免疫刺激潜力。
实例44：通过PBMC体外筛选用于增强肿瘤细胞杀死的smEV
各种方法可用于针对刺激PBMC的能力来筛选smEV，PBMC反过来活化CD8+T细胞以杀死肿瘤细胞。例如，PBMC是通过用于小鼠或人血液的菲可-帕克(ficoll-paque)梯度离心分离自来自健康人供体的肝素化静脉血或用淋巴细胞分离培养基(Cedarlane实验室(Cedarlane Labs)，安大略，加拿大)分离自小鼠血液。PBMC与单一菌株smEV、smEV的混合物和适当的对照孵育。另外，CD8+T细胞获得自人PBMC或小鼠脾脏。在PBMC与smEV孵育24小时后，使用PBS洗涤将smEV从细胞中去除。向每个孔中添加100ul带有抗生素的新鲜培养基。在96孔板的每个实验孔中添加适当数量的T细胞(例如200,000个T细胞)。抗CD3抗体是以2ug/ml的最终浓度添加。然后，容许在37℃下在正常氧条件下将共培养物培养96小时。
例如，进入共培养物培养72小时后，以50,000个肿瘤细胞/孔接种于新96孔板中的各孔中。所用的小鼠肿瘤细胞系包括B16.F10、SIY+B16.F10等等。人肿瘤细胞系是与供体HLA匹配，且可包括PANC-1、UNKPC960/961、UNKC及HELA细胞系。在96小时共培养完成后，将100μl的CD8+T细胞及PBMC混合物转移至含有肿瘤细胞的孔。在37℃下在正常氧条件下将板培养24小时。星形孢菌素用作阴性对照以解释细胞死亡。
在此培养后，使用流式细胞术以量测肿瘤细胞死亡及表征免疫细胞表型。简而言之，肿瘤细胞用活性染料染色。使用FACS分析以对肿瘤细胞特异性门控并量测死(被杀死)肿瘤细胞的百分率。数据亦显示为每孔死肿瘤细胞的绝对数量。细胞毒性CD8+T细胞表型可通过下列方法表征：a)上清液颗粒酶B、IFNy及TNFa于培养上清液中的浓度，如下文描述；b)活化标志物(诸如DC69、CD25、CD154、PD-1、γ/δTCR、Foxp3、T-bet、颗粒酶B)的CD8+T细胞表面表达；c)IFNy、颗粒酶B、TNFa于CD8+T细胞中的胞内细胞因子染色。除上清液细胞因子浓度(包括INFy、TNFa、IL-12、IL-4、IL-5、IL-17、IL-10、趋化因子等)外，亦可通过胞内细胞因子染色评估CD4+T细胞表型。
作为CD8+T细胞活化的额外测量，在用DC将T细胞培养96小时后，自孔移除100μl培养上清液并使用Luminex Magpix.多任务试剂盒(EMD Millipore,Darmstadt,Germany)分析分泌的细胞因子、趋化因子及生长因子。简而言之，这些孔用缓冲液预湿，并添加25μl的1x经抗体涂覆的磁珠且2x200μl清洗缓冲液是在每个孔中使用磁珠进行。添加50μl培养缓冲液、50μl稀释剂及50μl样品并经由在室温下在黑暗中振荡2小时进行混合。然后，用200μl清洗缓冲液清洗这些珠两次。添加100μl的1X生物素化检测抗体并及黑暗中伴随振荡培养悬浮液1小时。然后，用清洗缓冲液进行两次200μl清洗。将100μl的1x SAV-RPE试剂添加至各孔并在室温下在黑暗中培养30分钟。进行三次200μl清洗并添加125μl清洗缓冲液及进行2至3分钟振荡。然后，将这些孔呈递至Luminex xMAP系统中用于分析。
标准物容许细胞因子(包括GM-CSF、IFN-g、IFN-a、IFN-B IL-1a、IL-1B、IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-8、IL-10、IL-13、IL-12(p40/p70)、IL-17、IL-23、IP-10、KC、MCP-1、MIG、MIP1a、TNFa及VEGF)的仔细定量。评估小鼠及人起源两者的样品中的这类细胞因子。经细菌处理的样品中的这类细胞因子的增加指示宿主增强产生蛋白质及细胞因子。检查特定细胞类型释放细胞因子的能力的此分析的其他变化是经由通过分选方法获取这类细胞进行评估并为本领域中的一般技术者知晓。此外，亦评估细胞因子mRNA以解决应答于smEV组合物的细胞因子释放。宿主细胞中的这类变化刺激与癌症微环境中的体内应答类似的免疫应答。
此PBMC刺激方案可使用纯化的smEV(具有或不具有活的，死的或灭活的/减弱的细菌菌株的组合)重复以最大化免疫刺激潜力。
实例45：体外检测抗原呈递细胞中的smEV
固有层中的树突细胞通过延伸它们的树突穿过肠上皮以不断地在肠腔中取样活细菌、死细菌及微生物产物，这是由细菌在肠腔中产生的smEV可直接刺激树突细胞的一种方法。下列方法表示一种评估抗原呈递细胞差异摄取smEV的方法。视需要，这类方法可用以评估向患者施用的smEV的免疫调节行为。
树突细胞(DC)是根据标准方法或套组方案(例如，Inaba K、Swiggard WJ、Steinman RM、Romani N、Schuler G，2001.Isolation of dendritic cells.[树突细胞的分离]Current Protocols in Immunology[当代免疫学实验手册]，第3章：单元3.7)。
为评估smEV进入和/或存在于DC中，将250,000个DC接种于圆形盖玻片上的完全RPMI-1640培养基中及然后以不同比率与来自单一细菌菌株的smEV或组合smEV进行孵育。纯化的smEV可以用荧光色素或荧光蛋白标记。孵育不同时间点(例如1小时，2小时)后，用冰冷PBS洗涤细胞两次，并用胰蛋白酶从板上分离细胞。使细胞保持完整或裂解。然后处理样品以用于流式细胞术。自裂解的样品定量总内化smEV，及通过计数荧光细胞量测摄取smEV的细胞的百分率。上文描述的方法亦可使用巨噬细胞或上皮细胞系(获得自ATCC)代替DC以大体上相同方式进行。
实例46：体外筛选当与靶细胞孵育时具有活化NK细胞杀死的增强的能力的smEV
为了证明所选smEV组合物引起对肿瘤细胞的有效NK细胞细胞毒性的能力，使用以下体外测定。简而言之，自健康人供体获得来自肝素化血液的单核细胞。视需要，如先前描述般进行增加NK细胞的数量的扩增步骤(例如，参见Somanschi等人，J Vis Exp.[视觉实验杂志]2011；(48):2540)。可以将细胞调整至在含有5％人血清的RPMI-1640培养基中的细胞/ml浓度。然后，用适当的抗体标记PMNC细胞及通过FACS将NK细胞分离为CD3-/CD56+细胞且准备用于后续的细胞毒性分析。可替代地，NK细胞是使用autoMACs仪器及NK细胞分离试剂盒遵循制造商的使用说明(美天旎生物技术公司(Miltenyl Biotec))进行分离。
将NK细胞进行计数并以96孔格式以20,000个或更多个细胞/孔接种，并与单一菌株smEV(在添加或不添加以下各项的情况下：抗原呈递细胞(例如衍生自同一供体的单核细胞)、来自细菌菌株混合物的smEV和适当对照)孵育。用smEV培养NK细胞5至24小时后，用PBS清洗将smEV自细胞移除，将NK细胞重新悬浮于具有抗生素的10mL新鲜培养基中，并添加至含有20,000个靶肿瘤细胞/孔的96孔板。所用的小鼠肿瘤细胞系包括B16.F10、SIY+B16.F10等等。人肿瘤细胞系是与供体HLA匹配，且可包括PANC-1、UNKPC960/961、UNKC及HELA细胞系。在37℃下在正常氧条件下将板培养2-24小时。星形孢菌素用作阴性对照以解释细胞死亡。
在此孵育之后，使用本领域已知的方法使用流式细胞术来测量肿瘤细胞死亡。简而言之，肿瘤细胞用活性染料染色。使用FACS分析以对肿瘤细胞特异性门控并量测死(被杀死)肿瘤细胞的百分率。数据亦显示为每孔死肿瘤细胞的绝对数量。
此NK刺激方案可使用纯化的smEV及活细菌菌株的组合重复以最大化免疫刺激潜力。
实例47：使用体外免疫活化测定以预测smEV组合物的体内癌症免疫疗法功效
体外免疫活化测定鉴定可刺激树突细胞(其进一步活化CD8+T细胞杀死)的smEV。因此，上文描述的体外分析是用作针对潜在免疫治疗活性的大量候选smEV的预测、筛选。优先选择显示增强刺激树突细胞、增强刺激CD8+T细胞杀死、增强刺激PBMC杀死和/或增强刺激NK细胞杀死的smEV以供体内癌症免疫疗法功效研究。
实例48：确定当经口递送至小鼠时smEV的生物分布
用受关注的smEV组合物经口接种野生型小鼠(例如，C57BL/6或BALB/c)以确定经纯化的smEV的体内生物分布谱。smEV被标记以有助于下游分析。可替代地，可以研究荷瘤小鼠或患有某些免疫障碍(例如系统性红斑狼疮、实验性自身免疫性脑脊髓炎、NASH)的小鼠在给定时间过程中smEV的体内分布。
小鼠可在规定时间过程内接受单一剂量的smEV(例如，25-100μg)或数个剂量(25-100μg)。可替代地，smEV剂量可基于颗粒计数(例如，7e+08至6e+11个颗粒)施用。遵循经批准的方案将小鼠饲养在无特定病原体的条件下。可替代地，可将小鼠饲养并保持在消毒、无菌条件下。血液、大便和其他组织样品可在适当的时间点下采集。
在施用smEV组合物后的各个时间点(即，小时至天)下将小鼠人道处死并在无菌条件下进行完全尸检。遵循标准方案，获取淋巴结、肾上腺、肝、结肠、小肠、盲肠、胃、脾脏、肾、膀胱、胰脏、心脏、皮肤、肺、脑及受关注的其他组织及直接使用或快速冻结用于进一步测试。遵循本领域技术人员已知的标准方案将这些组织样品解剖并均质化以制备单细胞悬浮液。然后，通过流式细胞术定量在样品中存在的smEV数量。定量亦可在适当处理完整小鼠组织后利用荧光显微术进行(Vankelecom H.,Fixation and paraffin-embedding of mousetissues for GFP visualization[固定和石蜡包埋的小鼠组织用于GFP可视化],ColdSpring Harb.Protoc.[冷泉港实验手册],2009)。可替代地，动物可使用活体成像根据smEV标记技术进行分析。
可在癌症小鼠模型(例如但不限于CT-26和B16(参见例如Kim等人,NatureCommunications[自然通讯]第8卷,第626期(2017)))或自身免疫小鼠模型(例如但不限于EAE和DTH(参见例如Turjeman等人,PLoS One[公共科学图书馆·综合]10(7):e0130442(20105)))中进行生物分布。
实例49：制造条件
富集培养基用于生长和制备用于体外和体内使用、并最终用于pmEV和smEV制剂的细菌。例如，培养基可含有糖、酵母提取物、基于植物的蛋白胨、缓冲液、盐、微量元素、表面活性剂、消泡剂及维生素。复杂组分(如酵母提取物及蛋白胨)的组成可未经定义或经部分定义(包括氨基酸、糖等的近似浓度)。微生物代谢可取决于资源(如碳及氮)的可用性。可测试各种糖或其他碳源。可替代地，可制备培养基并使所选细菌生长，如由Saarela等人,J.Applied Microbiology.[应用微生物学杂志]2005.99:1330-1339显示，其以引用的方式并入本文中。发酵时间、冷冻保护剂及细胞浓缩物的中和对冷冻干燥存活、储存稳定性及无基于牛奶的成分所产生的所选细菌的酸及胆汁暴露的影响。
对培养基大规模灭菌。灭菌可以通过超高温(UHT)处理来完成。在极高温下实施短时间段的UHT处理。UHT范围可为135℃-180℃。例如，可在135℃下将培养基灭菌10至30秒。
可在烧瓶或较小生物反应器中制备接种物且监测生长。例如，接种物大小可为总生物反应器体积的大约0.5％至3％。取决于应用及材料需要，生物反应器体积可为至少2L、10L、80L、100L、250L、1000L、2500L、5000L、10,000L。
在接种之前，生物反应器为使用培养基在所需的pH、温度及氧浓度下进行制备。培养基的初始pH可不同于制程设定点。pH应激在低细胞浓度下可以是不利的；初始pH可在pH7.5与处理设定点之间。例如，pH可设定于4.5与8.0之间。在发酵期间，pH可通过使用氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化铵进行控制。温度可控制于25℃至45℃，例如在37℃下。通过将培养液中的氧含量从约8mg/L降低至0mg/L来产生厌氧条件。例如，可使用氮或气体混合物(N2、CO2及H2)来确立厌氧条件。可替代地，不使用气体且通过消耗来自培养基的剩余氧的细胞来确立厌氧条件。取决于菌株及接种物大小，生物反应器发酵时间可有所变化。例如，发酵时间可从大约5小时至48小时有所变化。
自冷冻状态恢复微生物可需具体考虑。产生培养基可在解冻后对细胞产生应激；可能需要特定解冻培养基以自始至终地自经解冻的材料开始菌种培养。出于增加菌种体积或维持微生物生长状态的目的，种材料至新鲜培养基的转移或传代的动力学可受微生物的当前状态(例如，指数生长、静止生长、无应激、受应激)影响。
产生发酵器的接种可影响生长动力学及细胞活性。生物反应器系统的初始状态必须经优化以促进成功且始终如一的产生。种培养物相对于总培养基的分率(例如，百分率)对生长动力学有显著影响。范围可以是发酵器工作体积的1％至5％。培养基的初始pH可不同于处理设定点。pH应激在低细胞浓度下可以是不利的；初始pH可在pH 7.5与处理设定点之间。在接种期间，搅动及气体流入系统内可不同于处理设定点。在低细胞浓度下，物理及化学应激因两个条件而可以是不利的。
处理条件及对照设定可影响微生物生长及细胞活性的动力学。处理条件的变化可改变膜组成、代谢物的产生、生长速率、细胞应激等。用于生长的优化温度范围可随菌株改变。该范围可以是20℃至40℃。用于细胞生长及下游活性表现的最佳pH可随菌株改变。该范围可以是pH 5至8。溶解于培养基中的气体可被细胞用于代谢。可能需要在整个过程期间调节O2、CO2及N2浓度。营养素的可用性可改变细胞生长。当可获得过量的营养素时，微生物可具有替代动力学。
微生物在发酵结束时及在获取期间的状态可影响细胞存活及活性。微生物可在获取前不久进行预处理以更好地制备它们用于涉及分离及下游处理的物理及化学应激。当自发酵器移除时，温度的变化(通常减小至20℃至5℃)可减少细胞代谢、减缓生长(和/或死亡)及生理变化。离心浓度的有效性可受培养pH影响。pH上升1至2点可改善浓度的有效性但对细胞也可以是不利的。微生物可通过增加盐和/或糖在培养基中的浓度而在获取前不久即受应激。以此方式受应激的细胞可在下游期间更好地在冷冻及冻干中存活。
分离方法及技术可影响自培养基分离微生物的效率。固体可使用离心技术移除。离心浓度的有效性可受培养pH或由利用絮凝剂影响。pH上升1至2点可改善浓度的有效性但对细胞也可以是不利的。微生物可通过增加盐和/或糖在培养基中的浓度而在获取前不久即受应激。以此方式受应激的细胞可在下游期间更好地在冷冻及冻干中存活。另外，微生物也可经由过滤进行分离。若细胞需过量的g分钟以成功离心，则就纯化而言，过滤优于离心技术。可在分离之前之后添加赋形剂。可添加赋形剂以用于冷冻保护或用于冻干期间的保护。赋形剂可包括但不限于蔗糖、海藻糖或乳糖，且可替代地这些赋形剂可与缓冲剂及抗氧化剂混合。在冻干之前，将与赋形剂混合的细胞沉淀物液滴浸没于液氮中。
可通过连续离心实施收获。产品可用各种赋形剂重新悬浮至所需的最终浓度。可添加赋形剂以用于冷冻保护或用于冻干期间的保护。赋形剂可包括但不限于蔗糖、海藻糖或乳糖，且可替代地这些赋形剂可与缓冲剂及抗氧化剂混合。在冻干之前，将与赋形剂混合的细胞沉淀物液滴浸没于液氮中。
材料(包括活细菌、囊泡或其他细菌衍生物)的冻干包括冷冻、一级干燥和二级干燥阶段。冻干从冷冻开始。在冷冻阶段之前，产品材料可以与冻干保护剂或稳定剂混合，也可以不与冻干保护剂或稳定剂混合。产品可以在冻干机装载之前冷冻，或者在冻干机的架上在受控的条件下冷冻。在下一阶段，即一级干燥阶段，通过升华除去冰。这里，产生真空，并向材料提供适量的热量。冰将升华，同时保持产物温度低于冰点，并低于材料的临界温度(Tc)。装载材料的架的温度和腔室的真空度可以被操纵以达到所需的产物温度。在二级干燥期期间，去除结合产物的水分子。在此处，将温度通常升至高于一级干燥期以裂解已在水分子与产物材料之间形成的任何物理-化学相互作用物。在冷冻干燥处理完成之后，可使用惰性气体(例如氮)填充室。产物可以在干燥条件下密封在冷冻干燥器内，在玻璃瓶或其他类似容器中，以防止暴露于大气水和污染物。
实例50：口服栖组织普雷沃菌和小韦荣氏球菌smEV和pmEV：DTH研究
I.从泰康利生物科学公司购买了5周大的雌性C57BL/6小鼠，并在饲养箱中适应了一周。在第0天通过皮下免疫用KLH和CFA(1:1)乳剂对小鼠进行初免。从第1-8天开始，小鼠每天用指定菌株的pmEV或完整微生物粉末经口强饲或以1mg/kg剂量的地塞米松腹腔内给药。在第8天给药后，用异氟烷麻醉小鼠，用Fowler卡尺测量左耳的基础测量值，并在左耳中用含KLH的生理盐水(10μl)皮内激发小鼠，并且在24小时测量耳厚度。
24小时耳部测量结果显示在图21中。与相同剂量的冻干活栖组织普雷沃菌pmEV和10mg粉末(总细胞数3.13E+09)相比，测试了三种剂量(高：6.0E+11，中：6.0E+09和低：6.0E+07)的活栖组织普雷沃菌pmEV的功效。结果表明，高剂量的pmEV表现出与10mg剂量的粉末相当的功效。栖组织普雷沃菌pmEV的功效不受冻干的影响。
II.从泰康利生物科学公司购买了5周大的雌性C57BL/6小鼠，并在饲养箱中适应了一周。在第0天通过皮下免疫用KLH和CFA(1:1)乳剂对小鼠进行初免。从第1-8天开始，小鼠每天用指定菌株的smEV、pmEV、γ照射(GI)的pmEV、或γ照射(GI)的粉末(完整微生物)经口强饲或以1mg/kg剂量的地塞米松腹腔内给药。在第8天给药后，用异氟烷麻醉小鼠，用Fowler卡尺测量左耳的基础测量值，并在左耳中用含KLH的生理盐水(10μl)皮内激发小鼠，并且在24小时测量耳厚度。
24小时耳部测量结果显示在图22中。以三种剂量(高：3.0E+11，中：3.0E+09和低：3.0E+07)头对头测试了小韦荣氏球菌smEV、pmEV和γ照射(GI)的pmEV的功效。每组的最高剂量之间没有显著差异。小韦荣氏球菌pmEV(γ照射的和非γ照射的)与smEV一样有效。
实例51：smEV和pmEV制备
对于实例50中所述的研究，smEV和pmEV的制备如下。
smEV：生物反应器收获后，立即开始了smEV的下游加工。以20,000g离心以从液体培养基中除去细胞。使用0.22μm过滤器澄清所得的上清液。将smEV浓缩，并使用切向流过滤(TFF)和具有100kDa分子量截留值(MWCO)的平板式盒式超滤(UF)膜进行清洗。渗滤(DF)用于使用5个体积的磷酸盐缓冲溶液(PBS)洗脱小分子和小蛋白。将来自TFF的渗余物在超速离心机中以200,000g离心1小时，以形成富含smEV的沉淀物，称为高速沉淀物(HSP)。将沉淀物用最少的PBS重悬，并用optiprepTM密度梯度培养基制备梯度，并以200,000g超速离心16小时。在所得级分中，有2个中间条带包含smEV。用15倍的PBS洗涤级分，并将smEV以200,000g离心1小时以产生分级的HSP或fHSP。随后将其用最少的PBS重悬，合并，并分析颗粒数/mL和蛋白质含量。由颗粒数/mL计数制备剂量以达到所需浓度。使用马尔文帕纳科公司(Malvern Panalytical)的NanoSight NS300在532nm激光的散射模式下表征smEV。
栖组织普雷沃菌pmEV：
从冰柜中取出细胞沉淀物并放在冰上。记录沉淀物重量。
将冷的100mM Tris-HCl pH 7.5添加到冷冻的沉淀物中，并将沉淀物在4℃下解冻旋转。
将10mg/ml DNA酶储备液添加到解冻的沉淀物中，使其最终浓度为1mg/mL。
将沉淀物在RT(室温)下在倒转器上孵育40分钟。
在运行通过Emulsiflex之前，将样品在70um细胞筛中过滤。
使用Emulsiflex在22,000psi下以8个离散循环裂解样品。
为了从裂解的样品中去除细胞碎片，以12,500x g、15分钟、4℃离心样品。
将样品以12,500x g、15分钟、4℃再离心两次，每次将上清液移至新的试管中。
为沉淀膜蛋白，将样品以120,000x g、1小时、4℃离心。
将沉淀物重悬于10mL冰冷的0.1M碳酸钠pH 11中。将样品在4℃的倒转器上孵育1小时。
将样品以120,000x g、1小时、4℃离心。
将10mL 100mM Tris-HCl pH 7.5添加到沉淀物中，并在4℃下孵育O/N(过夜)。
将沉淀物重新悬浮，并将样品在4℃下以120,000xg离心1小时。
弃去上清液，将沉淀重新悬浮在最小体积的PBS中。
小韦荣氏球菌pmEV：
实例50的研究中使用的小韦荣氏球菌pmEV来自三种不同的分离(分离1、2和3)。方案中有小的变化。
从冰柜中取出细胞沉淀物并放在冰上。记录沉淀物重量。
将冷的MP缓冲液(100mM Tris-HCl pH 7.5)添加到冷冻的沉淀物中，并将沉淀物在RT下解冻旋转。
将10mg/ml DNA酶储备液添加到来自分离1和2的解冻的沉淀中，使其最终浓度为1mg/mL，并且进行孵育。将沉淀物在倒转器上再孵育40’。
使用Emulsiflex在20,000-30,000psi下以8个离散循环裂解样品。
对于分离1和2，在运行通过Emulsiflex之前将样品在70um细胞筛中过滤以除去团块。
对于分离3，在通过Emulsiflex之前立即添加1mM PMSF(苯甲基磺酰氟，西格玛公司)和1mM苄脒(西格玛公司)，并且首先将样品在15,000psi下连续循环通过Emulsiflex1.5分钟，以破碎团块。
为了从细胞裂解物中去除细胞碎片，将样品以12,500x g、15分钟、4℃离心。
将来自分离3的上清液再离心一次，而将来自分离物1和2的上清液以12,500x g、15分钟、4℃再循环两次。每次离心后，将上清液移至新管中。
将最终的上清液以120,000x g、1小时、4℃离心。
将膜沉淀物重悬于10mL冰冷的0.1M碳酸钠pH 11中。对于分离1和2，在高速旋转之前，将样品在碳酸钠中孵育1小时。
将样品以120,000x g、1小时、4℃旋转。
将10mL 100mM Tris-HCl pH 7.5添加到沉淀物中，并将沉淀物重新悬浮。
将样品在4℃下以120,000x g离心1小时。
弃去上清液，并且将沉淀物置于最小体积的PBS中(分离1和2)或含有250mM蔗糖的PBS中(分离3)。
pmEV的剂量基于如根据制造商的说明使用NanoSight NS300(马尔文帕纳科公司)通过纳米颗粒跟踪分析(NTA)评估的颗粒计数。每个样品的计数均基于至少三个每个持续30秒的视频，每帧计数40-140个颗粒。
γ照射：对于γ辐照，小韦荣氏球菌pmEV以冷冻形式制备，并以25kGy的照射剂量在干冰上进行γ照射；在环境温度下以17.5kGy的照射剂量对小韦荣氏球菌完整微生物冻干粉末进行γ照射。
冻干：将样品置于冻干设备中，并在-45℃冷冻。冻干循环包括在-45℃下保持10分钟的步骤。开始真空并将其设置为100mTorr，并将样品在-45℃下再保持10分钟。一级干燥开始于经300分钟温度斜升至-25℃，并在此温度下保持4630分钟。二级干燥开始于经200分钟温度斜升至20℃，同时真空降至20mTorr。将其在该温度和压力下保持1200分钟。最后一步将温度从20℃升高到25℃，并在20mTorr的真空下保持10分钟。
实例52：smEV的分离和计数
smEV分离中使用的设备包括带有SLA-3000转子的索维尔公司(Sorvall)RC-5C离心机；贝克曼库尔特公司(Beckman-Coulter)45Ti转子的Optima XE-90超速离心机；赛默飞世尔科技公司的Sorvall wX+Ultra系列离心机；和斐波利特公司(Fiberlite)F37L-8x100转子。
微生物上清液收集与过滤
为了回收smEV而不是微生物，必须将微生物沉淀并从上清液中过滤掉。
通过使用具有SLA-3000转子的索维尔公司RC-5C离心机并且在至少7,000rpm的转速下离心培养至少15min，生成沉淀微生物培养物。然后将上清液倾入新的无菌容器中。
上清液通过0.2um过滤器过滤。对于过滤性较差的上清液(小于300ml的上清液通过过滤器)，在0.2um真空过滤器之前附加0.45um胶囊过滤器。过滤的上清液保存在4℃。然后可以使用TFF浓缩过滤的上清液。
使用超速离心分离smEV
浓缩的上清液在超速离心机中离心，使smEV沉淀，并从较小的生物分子中分离smEV。速度为200,000g，时间为1小时，温度为4℃。当转子停止时，从超速离心机中取出管，轻轻地倒出上清液。添加更多的上清液，再次离心管。所有浓缩的上清液离心后，生成的沉淀物称为“粗”smEV沉淀物。将无菌1xPBS添加到放在容器中的沉淀物中。将容器置于转速为70的摇床上，在4℃冰箱中过夜或更长时间。用另外的无菌1xPBS重新悬浮smEV沉淀物。重新悬浮的EV粗样品保存在4℃或-80℃下。
使用密度梯度法纯化smEV
密度梯度用于smEV纯化。在超速离心过程中，样品中的颗粒将根据其“浮力”密度在梯度密度介质中移动和分离。通过这种方式，smEV与样品中的其他颗粒(如糖、脂质或其他蛋白质)分离。
对于smEV纯化，使用四种不同百分比的密度介质(60％Optiprep)：45％层、35％层、25％层和15％层。这将创建分级层。在顶部添加一个0％层，由无菌的1xPBS组成。45％梯度层应包含粗smEV样品。将5ml样品添加到15ml Optiprep中。如果粗smEV样品少于5ml，则使用无菌1xPBS使其达到体积。
使用血清学移液管，上下移液45％梯度混合物用以混合。然后将样品移液进入经标记的清洁无菌的超速离心管中。接下来，用10ml血清学移液管缓慢添加13ml 35％梯度混合物。接着添加13ml 25％梯度混合物，接着添加13ml 15％混合物，最后添加6ml无菌1xPBS。超速离心管用无菌1xPBS平衡。梯度小心地放置在转子中，并且超速离心机设置为200,000g和4℃。梯度离心至少16小时。
使用清洁移液管除去一种或多种目的级分，将其加入15ml锥形管中。这些“纯化”的smEV样品保存在4℃。
为了清洁和去除smEV中残留的optiprep，向纯化的smEV中加入10x体积的PBS。超速离心机设定为200,000g和4℃。离心并且旋转1小时。管小心地从超速离心机中取出，并倾析上清液。洗涤纯化的EV，直到所有样品都被沉淀。将1xPBS添加到放在容器中的纯化的沉淀物中。将容器置于转速为70的摇床上，在4℃冰箱中过夜或更长时间。用另外的无菌1xPBS重新悬浮“纯化的”smEV沉淀物。重新悬浮的纯化的smEV样品储存在4℃或-80℃下。
实例53：KLH DTH研究
从泰康利生物科学公司购买了5周大的雌性C57BL/6小鼠，并在饲养箱中适应了一周。在第0天通过皮下免疫用KLH和CFA(1:1)乳剂对小鼠进行初免。从第1-8天开始，小鼠每天用smEV经口强饲或以1mg/kg剂量的地塞米松腹腔内给药。在第8天给药后，用异氟烷麻醉小鼠，用Fowler卡尺测量左耳的基础测量值，并在左耳中用含KLH的生理盐水(10μl)皮内激发小鼠，并且在24小时测量耳厚度。通过NTA颗粒计数确定剂量。
24小时耳部测量结果显示在图23中。从巨球型菌属物种菌株A制备的smEV在两个剂量2E+11和2E+07(基于颗粒/剂量)处进行比较。smEV是有效的，在激发后24小时显示耳朵炎症减少。
24小时耳部测量结果显示在图24中。从巨球型菌属物种菌株B制备的smEV在两个剂量2E+11和2E+07(基于颗粒/剂量)处进行比较。smEV是有效的，在激发后24小时显示耳朵炎症减少。
24小时耳部测量结果显示在图25中。从菲利克斯新月形单胞菌制备的smEV在两个剂量2E+11和2E+07(基于颗粒/剂量)处进行比较。smEV是有效的，在激发后24小时显示耳朵炎症减少。
实例54：smEV和γ照射的完整细菌U937测试方案
细胞系制备：U937单核细胞系(ATCC)在添加FBS HEPES、丙酮酸钠和抗生素的RPMI培养基中在37℃下在5％CO2下增殖。用活/死染色的细胞计计数细胞以确定活力。接着，在RPMI培养基中用20nM佛波醇-12-肉豆蔻酸酯-13-乙酸酯(PMA)稀释细胞至5x105个细胞/ml的浓度，以将单核细胞分化为巨噬细胞样细胞。接着，将200微升细胞悬浮液体积到96孔板的每个孔中，并在37℃与5％CO2孵育72小时。将贴壁、分化的细胞洗涤并在不含PMA的新鲜培养基中孵育24小时。
实验设置：smEV在不含抗生素的RPMI培养基中稀释至适当浓度(典型为1x105-1x1010)。还制备了未处理和TLR2和4激动剂对照样品。用不含抗生素的新鲜培养基洗涤含有分化的U937细胞的96孔板，以去除残留的抗生素。接下来，将smEV的悬浮液提交到经洗涤的板中。将板在37℃在5％CO2孵育24小时。
实验终点：共孵育24小时后，将上清液从U937细胞中移至单独的96孔板中。观察细胞在孔中是否有明显的裂解(斑块)。两个未处理孔不去除上清液，并且将裂解缓冲液添加到孔中并在37℃孵育30分钟以裂解细胞(最大裂解对照)。将50微升的每个上清液或最大裂解对照添加到新的96孔板中，并根据制造商说明测定细胞裂解(CytoTox
非放射性细胞毒性测定，普洛麦格公司(Promega))。使用U-plex MSD板(中尺度发现公司(Meso ScaleDiscovery))按照制造商的说明从上清液中测量细胞因子。
结果如图26所示。来自巨型球菌属物种菌株A的smEV诱导PMA分化的U937细胞产生细胞因子。用1x106-1x109浓度的smEV以及TLR2(FSL)和TLR4(LPS)激动剂对照处理U937细胞24小时，并且测量细胞因子的产生。“空白”表示培养基对照。
实例55：在CT26肿瘤研究中口服递送巨型球菌属物种smEV，第一代表性肿瘤学研
究
从泰康利生物科学公司获得8周龄雌性BALB/c小鼠，并允许其在饲养箱中驯化3周。第0天，用异氟醚麻醉小鼠，并在左侧皮下接种1.0e5 CT-26细胞(0.1mL)，所述细胞在PBS和康宁公司(Corning)(GFR)无酚红基质胶(Matrigel)(1:1)中制备。小鼠在CT-26接种后休息9天，以允许形成可触及的肿瘤。在第9天，使用滑动数字卡尺测量肿瘤，收集长度和宽度量度(以毫米)，以计算估计的肿瘤体积((L x W x W)/2)＝TV mm3))。将小鼠随机分为不同的治疗组，每组共9只或10只小鼠。进行随机化以平衡所有治疗组，允许每组以相似的平均肿瘤体积和标准差开始治疗。第10天开始施用，并且第22天结束，连续施用13天。小鼠口服巨型球菌属物种菌株A smEV(BID给药)，或腹膜内给予200ug抗小鼠PD-1抗体(Q4D)。体重和肿瘤测量按MWF(周一-周三-周五)时间表收集。通过NTA颗粒计数确定smEV的剂量。来自巨型球菌属物种smEV组的两只小鼠由于剂量伤害导致死亡而被排除在研究之外。
结果显示在图27A和27B中。第22天肿瘤体积总结将巨型球菌属物种smEV(2e11)与阴性对照(媒剂PBS)和阳性对照(抗PD-1)进行比较。巨型球菌属物种smEV(2e11)与媒剂PBS相比显示出统计学上显著的功效，并且与抗PD-1无显著差异。肿瘤体积曲线显示出相似的生长趋势巨型球菌属物种smEV和抗PD-1，以及治疗13天后的持续功效。
实例56：在CT26肿瘤研究中口服递送巨型球菌属物种smEV，第二代表性肿瘤学研
究
从泰康利生物科学公司获得8周龄雌性BALB/c小鼠，并允许其在饲养箱中驯化1周。第0天，用异氟醚麻醉小鼠，并在左侧皮下接种1.0e5 CT-26细胞(0.1mL)，所述细胞在PBS和康宁公司(Corning)(GFR)无酚红基质胶(Matrigel)(1:1)中制备。小鼠在CT-26接种后休息9天，以允许形成可触及的肿瘤。在第9天，使用滑动数字卡尺测量肿瘤，收集长度和宽度量度(以毫米)，以计算估计的肿瘤体积((L x W x W)/2)＝TV mm3))。将小鼠随机分为不同的治疗组，每组共9只小鼠。进行随机化以平衡所有治疗组，允许每组以相似的平均肿瘤体积和标准差开始治疗。第10天开始施用，并且第23天结束，连续施用14天。小鼠口服巨型球菌属物种菌株A smEV(BID和QD给药)，或腹膜内给予200ug抗小鼠PD-1抗体(Q4D)。体重和肿瘤测量按MWF时间表收集。通过NTA颗粒计数确定smEV的剂量。
结果显示在图28A和28B中。第23天肿瘤体积总结比较了3个剂量(2e11，2e9和2e7)BID的巨型球菌属物种smEV，以及巨型球菌属物种smEV(2e11)QD比阴性对照(媒剂PBS)和阳性对照(抗PD-1)。所有巨型球菌属物种smEV治疗组与媒剂PBS相比显示出相比于媒剂(PBS)的统计学上显著的功效。所测试的所有巨型球菌属物种smEV剂量与抗PD-1没有显著差异。肿瘤生长曲线显示巨型球菌属物种smEV治疗组在14天的治疗中的类似于抗PD-1的持续功效。
实例57：从鹑鸡肠球菌菌株分离pmEV
从两种鹑鸡肠球菌菌株如下制备pmEV：将冷MP缓冲液(50mM Tris-HCl pH 7.5，具有100mM NaCl)添加到冷冻的细胞沉淀物中，并在RT(室温)或4℃下旋转解冻沉淀物。细胞在Emulsiflex上裂解。在24,000psi下用4个离散的通道将样品在Emulsiflex上裂解。紧接在裂解之前，将蛋白酶抑制剂、苯甲基磺酰氟(PMSF)和苯甲脒添加到样品中，至最终浓度各为1mM。碎片和未裂解的细胞被沉淀：6,000x g，30分钟，40C。
通过FPLC从低速上清液(LSS)中分离纯化pmEV：Captocore 700填充的大柱(GE XK26/70)用以纯化pmEV：70％EtOH用于灭菌；0.1X PBS用于运行缓冲液；Milli-Q水用于洗涤；20％EtOH(具有0.1M NaOH)用于清洁和储存。将Benzonase添加到LSS样品中，并在RT下孵育30分钟，同时旋转(最终浓度为100U/ml Benzonase和1mM MgCl)。将来自细菌裂解的LSS保存在冰上和4C直到准备装入超环(Superloop)中。
进行FPLC纯化：流速设定为5ml/min，δ柱压力设定为0.25psi。在整个纯化过程中，监测UV吸光度、压力和流速。启动运行，并手动加载样品(超环)。当样品在色谱图上变得可见时(约50mAU)，级分收集器接合。收集整个样品峰。
将最终pmEV样品浓缩：将最终pmEV级分添加到清洁超速离心管中并进行平衡。管在120,000x g在40C下旋转1小时。弃去上清液，并且重新悬浮于最小体积的无菌PBS中。
实例58：用pmEV产生的体内数据
允许8周龄雌性BALB/c小鼠在饲养箱中驯化1周。第0天，用异氟醚麻醉小鼠，并在左侧皮下接种1x105个CT-26细胞(0.1mL)，所述细胞在PBS和康宁公司(GFR)无酚红基质胶(1:1)中制备。小鼠在CT-26接种后休息9天，以允许形成可触及的肿瘤。在第9天，使用滑动数字卡尺测量肿瘤，收集长度和宽度量度(以毫米)，以计算估计的肿瘤体积((L x W x W)/2)＝TV mm3))。将小鼠随机分为不同的治疗组，每组共(9)只小鼠。进行随机化以平衡所有治疗组，允许每组以相似的平均肿瘤体积和标准差开始治疗。第10天开始施用，并且第23天结束，连续施用14天。小鼠每天口服一次鹑鸡肠球菌pmEV，或Q4D腹膜内给予200μg抗小鼠PD-1。体重和肿瘤测量按MWF时间表收集。
从两个鹑鸡肠球菌菌株制备pmEV。一个菌株从JAX小鼠获得；一个菌株从人来源获得的。pmEV的剂量颗粒计数为2x1011。通过NTA颗粒计数确定剂量。
图29显示了d10肿瘤用来自鹑鸡肠球菌菌株A的pmEV每天给药一次，持续14天后的肿瘤体积。
实例59：NegativicutesU937结果
为了证明Negativicutes作为一个纲的治疗效用，从表5中的每个科中选择代表，并从培养上清液中收获EV。将EV添加到PMA分化的U937细胞中，并且孵育24小时。通过MSDELISA测量细胞因子释放。
结果示出于图30-34中。每个菌株的EV所表现出的广泛的稳健刺激在菌株之间遵循相似的谱。TLR2(FSL)和TLR4(LPS)激动剂作为对照。空白表示培养基对照。
表5
| 菌株名称 | Negativicutes纲内的科 |
| 巨型球菌属物种菌株A | 韦荣氏球菌科 |
| 巨型球菌属物种菌株B | 韦荣氏球菌科 |
| 菲利克斯新月形单胞菌 | 月形单孢菌科 |
| 肠氨基酸球菌 | 氨基酸球菌科(Acidaminococcaceae) |
| Propionospora属物种 | Sporomusaceae |
通过引用并入
在本文中提及的所有出版物、专利申请都通过引用以其全文特此并入，如同各个单独的出版物或专利申请被确切地并且单独地指明为通过引用并入。如果出现冲突，则以本申请(包含本文的任何定义)为准。
等效形式
本领域技术人员仅使用常规实验将认识到或能确定本文所述本发明的具体实施例的许多等效形式。此类等效形式旨在为下列权利要求所涵盖。
Claims (76)
1.一种药物组合物，所述药物组合物包含分离的经加工的微生物胞外囊泡(pmEV)。
2.如权利要求1所述的药物组合物，其中所述药物组合物的微生物衍生的含量的至少75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％或至少99％是pmEV。
3.如权利要求1或2所述的药物组合物，用于经由免疫抑制治疗疾病。
4.如权利要求1或2所述的药物组合物，用于经由免疫活化治疗疾病。
5.如权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，用于经由活化或增强受试者的一种或多种免疫应答来治疗疾病。
6.如权利要求1或权利要求2所述的药物组合物，用于经由促进受试者的免疫抑制来治疗疾病。
7.如权利要求2至6中任一项所述的药物组合物，其中所述疾病是癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病或代谢性疾病。
8.如权利要求1至7中任一项所述的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的pmEV。
9.如权利要求1至8中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物活化先天抗原呈递细胞。
10.如权利要求1至9中任一项所述的药物组合物，其中当口服施用时，所述组合物在胃肠道外具有一种或多种有益的免疫效果。
11.如权利要求1至10中任一项所述的药物组合物，其中当口服施用时，所述组合物调节受试者的胃肠道外的免疫效应。
12.如权利要求1至11中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物包含来自一种细菌菌株的pmEV。
13.如权利要求1至12中任一项所述的药物组合物，其中所述pmEV是冻干的(例如，冻干产物还包含药学上可接受的赋形剂)。
14.如权利要求1至13中任一项所述的药物组合物，其中所述pmEV被γ照射。
15.如权利要求1至14中任一项所述的药物组合物，其中所述pmEV被UV照射。
16.如权利要求1至15中任一项所述的药物组合物，其中所述pmEV被热灭活。
17.如权利要求16所述的药物组合物，其中所述pmEV在约50℃下热灭活两小时或在约90℃下热灭活两小时。
18.如权利要求1至17中任一项所述的药物组合物，其中所述pmEV被酸处理。
19.如权利要求1至18中任一项所述的药物组合物，其中所述pmEV被喷氧。
20.如权利要求19所述的药物组合物，其中所述pmEV被以约0.1vvm喷氧至少两小时。
21.如权利要求1至20中任一项所述的药物组合物，其中pmEV的剂量为约2x106至约2x1016个颗粒。
22.如权利要求1至21中任一项所述的药物组合物，其中pmEV的剂量为约5mg至约900mg的总蛋白。
23.如权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物是固体剂型。
24.如权利要求23所述的药物组合物，其中所述固体剂型包括片剂、微型片剂、胶囊、丸剂或粉末，或前述的组合。
25.如权利要求23或24所述的药物组合物，其中所述固体剂型还包含药学上可接受的赋形剂。
26.如权利要求23至25中任一项所述的药物组合物，其中所述固体剂型包含肠溶包衣。
27.如权利要求23至26中任一项所述的药物组合物，其中所述固体剂型被配制成用于口服施用。
28.如权利要求1至22中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物呈悬浮液形式。
29.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述悬浮液被配制成用于口服施用。
30.如权利要求29所述的药物组合物，其中所述悬浮液包含PBS，和任选的蔗糖或葡萄糖。
31.如权利要求28所述的药物组合物，其中所述悬浮液被配制成用于静脉内、腹膜内或瘤内施用。
32.如权利要求31所述的药物组合物，其中所述悬浮液包含PBS。
33.如权利要求28至32中任一项所述的药物组合物，其中所述悬浮液还包含药学上可接受的赋形剂或缓冲液。
34.如权利要求1至33中任一项所述的药物组合物，其中所述pmEV来自革兰氏阳性细菌。
35.如权利要求1至33中任一项所述的药物组合物，其中所述pmEV来自革兰氏阴性细菌。
36.如权利要求35所述的药物组合物，其中所述革兰氏阴性细菌属于Negativicutes纲。
37.如权利要求1至36中任一项所述的药物组合物，其中所述pmEV来自需氧细菌、厌氧细菌、嗜酸细菌、嗜碱细菌、嗜中性细菌、难养细菌、非难养细菌，或其组合。
38.如权利要求1至37中任一项所述的药物组合物，其中所述pmEV来自表1、表2或表3中列出的一种或多种细菌菌株。
39.如权利要求1至38中任一项所述的药物组合物，其中所述组合物还包含一种或多种另外的治疗剂。
40.如权利要求1至39中任一项所述的药物组合物在制备用于治疗疾病的药物中的用途。
41.如权利要求49所述的用途，其中所述疾病是癌症、自身免疫性疾病、炎性疾病、菌群失调和/或代谢性疾病。
42.一种治疗受试者的方法，所述方法包括向所述受试者施用如权利要求1至41中任一项所述的药物组合物。
43.如权利要求42所述的方法，其中所述pmEV来自已经被γ照射、UV照射、热灭活、酸处理、喷氧、或其组合的细菌。
44.如权利要求42所述的方法，其中所述pmEV来自活细菌。
45.如权利要求42至44中任一项所述的方法，其中所述组合物活化或增强所述受试者的一种或多种免疫应答。
46.如权利要求45所述的方法，其中所述一种或多种免疫应答包括全身免疫应答。
47.如权利要求42至44中任一项所述的方法，其中所述组合物抑制所述受试者的免疫应答。
48.如权利要求42至44中任一项所述的方法，其中所述组合物促进所述受试者的免疫活化。
49.如权利要求42至48中任一项所述的方法，其中包含所述pmEV的所述药物组合物与包含来自从其产生所述pmEV的同一细菌菌株的完整微生物的药物组合物相比具有相当的效力或增加的效力)。
50.如权利要求42至48中任一项所述的方法，其中包含所述pmEV的所述药物组合物与包含从其产生所述pmEV的完整微生物的药物组合物相比具有更多治疗活性的微生物材料。
51.如权利要求42至50中任一项所述的方法，其中所述受试者需要治疗癌症。
52.如权利要求42至50中任一项所述的方法，其中所述受试者需要治疗自身免疫性疾病和/或炎性疾病。
53.如权利要求42至50中任一项所述的方法，其中所述受试者需要治疗菌群失调。
54.如权利要求42至50中任一项所述的方法，其中所述受试者需要治疗代谢性疾病。
55.如权利要求42至50中任一项所述的方法，其中所述药物组合物与另外的治疗剂组合施用。
56.如权利要求42至55中任一项所述的方法，其中所述组合物包含来自一种细菌菌株的pmEV。
57.如权利要求42至56中任一项所述的方法，其中所述pmEV被冻干。
58.如权利要求42至57中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是口服施用。
59.如权利要求42至57中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是静脉内施用。
60.如权利要求42至57中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是瘤内施用。
61.如权利要求42至57中任一项所述的方法，其中所述药物组合物是瘤下施用。
62.如权利要求42至57中任一项所述的方法，其中所述药物组合物通过注射施用。
63.一种制备呈悬浮液的包含pmEV的药物组合物的方法，所述方法包括：将pmEV与药学上可接受的缓冲液组合，从而制备所述药物组合物。
64.如权利要求63所述的方法，其中所述药学上可接受的缓冲液包含PBS。
65.如权利要求63或64所述的方法，其中所述悬浮液还包含蔗糖或葡萄糖。
66.如权利要求63至65中任一项所述的方法，其中所述pmEV包含约2x106至约2x1016个pmEV颗粒。
67.如权利要求63至66中任一项所述的方法，其中所述pmEV包含约5mg至约900mg的总蛋白。
68.一种通过如权利要求62至67中任一项所述的方法制备的药物组合物。
69.一种制备包含呈固体剂型的pmEV(例如，其治疗有效量)的药物组合物固体剂型的方法，所述方法包括：
a)将pmEV与药学上可接受的赋形剂组合；以及
b)压缩所述组合的pmEV和药学上可接受的赋形剂；从而制备药物组合物固体剂型。
70.如权利要求69所述的方法，所述方法还包括对所述固体剂型进行肠溶包衣。
71.如权利要求69或70所述的方法，其中所述固体剂型包括片剂或微型片剂。
72.如权利要求69至71中任一项所述的方法，其中所述组合物包含来自一种细菌菌株的pmEV。
73.如权利要求69至72中任一项所述的方法，其中所述pmEV被冻干。
74.如权利要求69至73中任一项所述的方法，其中所述pmEV包含约2x106至约2x1016个颗粒。
75.如权利要求69至74中任一项所述的方法，其中所述pmEV包含约5mg至约900mg的总蛋白。
76.一种通过如权利要求69至75中任一项所述的方法制备的药物组合物。
Applications Claiming Priority (9)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201962860049P | 2019-06-11 | 2019-06-11 | |
| US201962860029P | 2019-06-11 | 2019-06-11 | |
| US62/860,049 | 2019-06-11 | ||
| US62/860,029 | 2019-06-11 | ||
| US202062979545P | 2020-02-21 | 2020-02-21 | |
| US62/979,545 | 2020-02-21 | ||
| US202062991767P | 2020-03-19 | 2020-03-19 | |
| US62/991,767 | 2020-03-19 | ||
| PCT/US2020/037210 WO2020252149A1 (en) | 2019-06-11 | 2020-06-11 | Processed microbial extracellular vesicles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN114650831A true CN114650831A (zh) | 2022-06-21 |
Family
ID=71950732
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080043264.9A Pending CN114096262A (zh) | 2019-06-11 | 2020-06-11 | 分泌的微生物胞外囊泡 |
| CN202080042991.3A Pending CN114650831A (zh) | 2019-06-11 | 2020-06-11 | 经加工的微生物胞外囊泡 |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202080043264.9A Pending CN114096262A (zh) | 2019-06-11 | 2020-06-11 | 分泌的微生物胞外囊泡 |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20220249579A1 (zh) |
| EP (2) | EP3982986A1 (zh) |
| JP (2) | JP2022538765A (zh) |
| KR (2) | KR20220020894A (zh) |
| CN (2) | CN114096262A (zh) |
| AU (2) | AU2020291434A1 (zh) |
| BR (2) | BR112021024830A2 (zh) |
| CA (2) | CA3143036A1 (zh) |
| CO (2) | CO2022000040A2 (zh) |
| MX (2) | MX2021015427A (zh) |
| TW (2) | TW202114718A (zh) |
| WO (2) | WO2020252144A1 (zh) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN112074283A (zh) * | 2018-02-06 | 2020-12-11 | 伊夫罗生物科学公司 | 使用韦荣氏球菌属细菌治疗癌症和免疫病症的组合物和方法 |
| KR102286042B1 (ko) * | 2019-01-09 | 2021-08-03 | 주식회사 엠디헬스케어 | 데이노코커스 속 세균 유래 나노소포 및 이의 용도 |
| EP4164666A2 (en) * | 2020-06-11 | 2023-04-19 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating diseases and disorders using harryflintia acetispora |
| WO2021252861A1 (en) * | 2020-06-11 | 2021-12-16 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating diseases and disorders using megasphaera sp |
| WO2022020326A1 (en) * | 2020-07-21 | 2022-01-27 | Evelo Biosciences, Inc. | Veillonella parvula strain as an oral therapy for neuroinflammatory diseases |
| TW202227110A (zh) * | 2020-09-21 | 2022-07-16 | 美商艾弗洛生物科技股份有限公司 | 用棲組織普雷沃菌調節免疫反應之組成物及方法 |
| JP2024505207A (ja) * | 2021-01-26 | 2024-02-05 | エヴェロ バイオサイエンシズ，インコーポレーテッド | プレボテラ（Ｐｒｅｖｏｔｅｌｌａ）細胞外小胞調製物 |
| WO2022178209A1 (en) * | 2021-02-19 | 2022-08-25 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating metabolic diseases and disorders using christensenellaceae bacteria |
| WO2022221183A1 (en) * | 2021-04-12 | 2022-10-20 | Evelo Biosciences, Inc. | Fournierella extracellular vesicle preparations |
| WO2022251166A2 (en) * | 2021-05-25 | 2022-12-01 | Evelo Biosciences, Inc. | Bacterial compositions comprising soy hemoglobin |
| WO2023114300A1 (en) * | 2021-12-14 | 2023-06-22 | Evelo Biosciences, Inc. | Fournierella massiliensis bacteria extracellular vesicle preparations |
| WO2023114296A2 (en) * | 2021-12-14 | 2023-06-22 | Evelo Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle preparations |
| WO2023146843A1 (en) * | 2022-01-25 | 2023-08-03 | Evelo Biosciences, Inc. | Extracellular vesicle compositions and methods of use |
| WO2023239728A1 (en) * | 2022-06-07 | 2023-12-14 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods of treating inflammation using prevotella histicola extracellular vesicles |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3403670A1 (en) * | 2016-01-15 | 2018-11-21 | MD Healthcare Inc. | Immunomodulator for hypersensitivity reaction to house dust mite-derived allergen |
| WO2019010255A1 (en) * | 2017-07-05 | 2019-01-10 | Evelo Biosciences, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER USING BIFIDOBACTERIUM ANIMALIS SSP. LACTIS |
| WO2019051380A1 (en) * | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Evelo Biosciences, Inc. | BACTERIAL EXTRACELLULAR (EV) VESICLES |
| CN109580960A (zh) * | 2019-01-14 | 2019-04-05 | 周明 | 细胞外囊泡的分离方法、以及检测细胞外囊泡表面标志物的方法和试剂盒 |
| WO2019099482A1 (en) * | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating disease using a blautia strain |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US11241461B2 (en) * | 2017-08-29 | 2022-02-08 | Evelo Biosciences, Inc. | Treating cancer using a blautia strain |
| CA3075270A1 (en) * | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Evelo Biosciences, Inc. | Extracellular vesicles from prevotella |
| CA3082578A1 (en) * | 2017-11-15 | 2019-05-23 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating immune disorders using immune modulating lactococcus bacteria strains |
-
2020
- 2020-06-11 CA CA3143036A patent/CA3143036A1/en active Pending
- 2020-06-11 TW TW109119717A patent/TW202114718A/zh unknown
- 2020-06-11 KR KR1020227000648A patent/KR20220020894A/ko unknown
- 2020-06-11 BR BR112021024830A patent/BR112021024830A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2020-06-11 EP EP20751723.6A patent/EP3982986A1/en active Pending
- 2020-06-11 CN CN202080043264.9A patent/CN114096262A/zh active Pending
- 2020-06-11 MX MX2021015427A patent/MX2021015427A/es unknown
- 2020-06-11 WO PCT/US2020/037201 patent/WO2020252144A1/en unknown
- 2020-06-11 AU AU2020291434A patent/AU2020291434A1/en active Pending
- 2020-06-11 JP JP2021573327A patent/JP2022538765A/ja active Pending
- 2020-06-11 EP EP20751724.4A patent/EP3982987A1/en active Pending
- 2020-06-11 CA CA3143025A patent/CA3143025A1/en active Pending
- 2020-06-11 WO PCT/US2020/037210 patent/WO2020252149A1/en unknown
- 2020-06-11 MX MX2021015429A patent/MX2021015429A/es unknown
- 2020-06-11 CN CN202080042991.3A patent/CN114650831A/zh active Pending
- 2020-06-11 JP JP2021573416A patent/JP2022537684A/ja active Pending
- 2020-06-11 BR BR112021024754A patent/BR112021024754A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2020-06-11 AU AU2020291003A patent/AU2020291003A1/en active Pending
- 2020-06-11 US US17/618,679 patent/US20220249579A1/en active Pending
- 2020-06-11 KR KR1020227000647A patent/KR20220020893A/ko unknown
- 2020-06-11 US US17/618,725 patent/US20220296654A1/en active Pending
- 2020-06-11 TW TW109119718A patent/TW202128198A/zh unknown
-
2022
- 2022-01-05 CO CONC2022/0000040A patent/CO2022000040A2/es unknown
- 2022-01-05 CO CONC2022/0000041A patent/CO2022000041A2/es unknown
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3403670A1 (en) * | 2016-01-15 | 2018-11-21 | MD Healthcare Inc. | Immunomodulator for hypersensitivity reaction to house dust mite-derived allergen |
| WO2019010255A1 (en) * | 2017-07-05 | 2019-01-10 | Evelo Biosciences, Inc. | COMPOSITIONS AND METHODS FOR TREATING CANCER USING BIFIDOBACTERIUM ANIMALIS SSP. LACTIS |
| WO2019051380A1 (en) * | 2017-09-08 | 2019-03-14 | Evelo Biosciences, Inc. | BACTERIAL EXTRACELLULAR (EV) VESICLES |
| WO2019099482A1 (en) * | 2017-11-14 | 2019-05-23 | Evelo Biosciences, Inc. | Compositions and methods for treating disease using a blautia strain |
| CN109580960A (zh) * | 2019-01-14 | 2019-04-05 | 周明 | 细胞外囊泡的分离方法、以及检测细胞外囊泡表面标志物的方法和试剂盒 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3143036A1 (en) | 2020-12-17 |
| MX2021015429A (es) | 2022-01-24 |
| JP2022538765A (ja) | 2022-09-06 |
| CA3143025A1 (en) | 2020-12-17 |
| CN114096262A (zh) | 2022-02-25 |
| BR112021024830A2 (pt) | 2022-04-12 |
| TW202114718A (zh) | 2021-04-16 |
| CO2022000041A2 (es) | 2022-01-17 |
| AU2020291434A1 (en) | 2022-01-06 |
| US20220249579A1 (en) | 2022-08-11 |
| JP2022537684A (ja) | 2022-08-29 |
| EP3982987A1 (en) | 2022-04-20 |
| US20220296654A1 (en) | 2022-09-22 |
| WO2020252149A1 (en) | 2020-12-17 |
| KR20220020893A (ko) | 2022-02-21 |
| AU2020291003A1 (en) | 2022-01-06 |
| KR20220020894A (ko) | 2022-02-21 |
| EP3982986A1 (en) | 2022-04-20 |
| WO2020252144A1 (en) | 2020-12-17 |
| CO2022000040A2 (es) | 2022-01-17 |
| BR112021024754A2 (pt) | 2022-04-19 |
| TW202128198A (zh) | 2021-08-01 |
| MX2021015427A (es) | 2022-01-24 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| TWI814739B (zh) | 細菌胞外囊泡 | |
| CN114650831A (zh) | 经加工的微生物胞外囊泡 | |
| CN111526881A (zh) | 来自普雷沃菌的胞外囊泡 | |
| CN113727722A (zh) | 细菌膜制剂 | |
| CN112074283A (zh) | 使用韦荣氏球菌属细菌治疗癌症和免疫病症的组合物和方法 | |
| CN111712260A (zh) | 使用毛螺菌科细菌治疗免疫病症的组合物和方法 | |
| CN111787932A (zh) | 使用免疫调节性乳球菌属细菌菌株治疗免疫病症的组合物和方法 | |
| TW202140051A (zh) | 具有改善的崩散譜之固體劑型 | |
| CN115551486A (zh) | 具有改善的崩解谱的固体剂型 | |
| US20230263838A1 (en) | Compositions and methods for treating diseases and disorders using oscillospiraceae microbial extracellular vesicles | |
| KR20230145050A (ko) | 세포외 소포체 제제 | |
| WO2021252861A1 (en) | Compositions and methods for treating diseases and disorders using megasphaera sp | |
| CN116322656A (zh) | 栖组织普雷沃菌菌株c作为炎性疾病的口服治疗 | |
| US20230218683A1 (en) | Compositions and methods for treating diseases and disorders using harryflintia acetispora | |
| US20230302061A1 (en) | Compositions and methods for treating diseases and disorders using fournierella massiliensis | |
| WO2023114296A2 (en) | Extracellular vesicle preparations | |
| CN117062913A (zh) | 细胞外囊泡制剂 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |