CN114644594A - 5-溴-2-氯嘧啶的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种5‑溴‑2‑氯嘧啶的制备方法，该包括5‑溴‑2‑氯嘧啶的制备方法以下步骤：将5‑溴‑2‑羟基嘧啶溶于溶剂A，然后加入十六烷基三甲基氯化铵以及盐酸，氯化取代反应后提纯即得。避免使用三氯氧磷，因三氯氧磷毒性较大，反应后处理繁。该5‑溴‑2‑氯嘧啶的制备方法使用5‑溴‑2‑羟基嘧啶合成时，氯代试剂选择的是盐酸，以十六烷基三甲基氯化铵作为催化剂，副产物少，后处理简便，收率高，纯度可达到99％。
Description
技术领域
本发明属于化合物合成技术领域，具体涉及一种5-溴-2-氯嘧啶的制备方法。
背景技术
5-溴-2-氯嘧啶是一种合成化合物的中间体。现有技术中，一般采用2-羟基吡啶与溴素反应得到5-溴-2-羟基嘧啶，之后使用5-溴-2-羟基嘧啶与三氯氧磷反应制备而得。溴素毒性较大，后处理麻烦，且产物收率低。A novel synthesis of[2-14C]2,5-dichloropyrimidine(By Tran,Scott B.et al From Journal of Labelled Compoundsand Radiopharmaceuticals,54(13),813-815；2011)公开了使用三氯氧磷合成，但是后处理较麻烦。
发明内容
本发明的目的是提供一种5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，操作简单，产物收率较高。
为了实现以上目的，本发明采取的技术方案为：
5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，包括以下步骤：将5-溴-2-羟基嘧啶溶于溶剂A，然后加入十六烷基三甲基氯化铵以及盐酸，氯化取代反应后提纯即得。
优选的，所述5-溴-2-羟基嘧啶与盐酸的摩尔比为1:1.5～1:3；盐酸的浓度为6mol.L-1。
优选的，所述5-溴-2-羟基嘧啶与十六烷基三甲基氯化铵的摩尔比为1:0.1～1:0.3。
优选的，所述溶剂为二甲基甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基乙酰胺、异丙醇或正丁醇中的一种或几种。
优选的，所述氯化取代反应温度为25～80℃，氯化取代反应时间为6～24h。
优选的，所述提纯方法为：氯化取代反应结束后降至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为6～7，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，即得。
优选的，所述5-溴-2-羟基嘧啶的制备方法为：将2-羟基嘧啶溶于溶剂B，置换氩气后加入三溴吡啶，于25～120℃条件下溴化取代反应5～12h，纯化即得。
优选的，所述2-羟基嘧啶与三溴吡啶的摩尔比为1:1～1:2。
优选的，所述溶剂B为甲苯、氯苯、三氟甲苯、二氯乙烷、二氧六环、碳酸二甲酯或乙酸异丙酯中的一种或几种。
优选的，所述纯化方法为：溴化取代反应结束后，降至20～30℃，加水，分液，用10％硫代硫酸钠溶液洗涤，之后饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，然后加入乙酸乙酯，搅拌并加入正庚烷，6～12h，过滤，真空干燥即得。
本发明的有益效果：
本发明的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，避免使用三氯氧磷，因三氯氧磷毒性较大，反应后处理繁琐，三废也多。本发明的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法使用5-溴-2-羟基嘧啶合成时，氯代试剂选择的是盐酸，以十六烷基三甲基氯化铵作为催化剂，副产物少，后处理简便，收率高，纯度可达到99％。
本发明的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，使用2-羟基吡啶合成5-溴-2-羟基嘧啶，选用三溴吡啶作为溴代试剂，避免使用毒性较大的溴素，后处理简单，收率高，纯度高。
附图说明
图1为实施例1中制备得到的5-溴-2-氯嘧啶的液相色谱图。
具体实施方式
下面将结合本发明实施例作进一步说明。
实施例1
本实施例的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
1)制备5-溴-2-羟基嘧啶：取一500mL三口瓶，加入9.6g的2-羟基嘧啶和100mL的甲苯，开动搅拌，置换氩气三次，加入48.0g的三溴吡啶，将反应瓶置于80℃油浴中搅拌8h，降至25℃，加100mL水，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用10％硫代硫酸钠溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，之后加入30mL乙酸乙酯，开动搅拌，加入300mL正庚烷，25℃搅拌8h，过滤，真空干燥，得到14g的5-溴-2-羟基嘧啶，收率80％。
2)制备5-溴-2-氯嘧啶：取一干燥500mL三口瓶，加入14g的5-溴-2-羟基嘧啶和280mL的DMF，开动搅拌，加入5.12g的十六烷基三甲基氯化铵以及20mL的6mol.L-1盐酸，之后将三口瓶置于40℃油浴中，搅拌12h，降至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液，调pH为6之间，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到14.1g的5-溴-2-氯嘧啶，收率91％，纯度为99.76％。
反应式如式1所示。
实施例2
本实施例的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
1)制备5-溴-2-羟基嘧啶：取一500mL三口瓶，加入9.6g的2-羟基嘧啶和100mL的甲苯，开动搅拌，置换氩气三次，加入48.0g的三溴吡啶，将反应瓶置于25℃油浴中搅拌12h，加100mL水，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用10％硫代硫酸钠溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，之后加入30mL乙酸乙酯，开动搅拌，加入300mL正庚烷，25℃搅拌8h，过滤，真空干燥，得到11g的5-溴-2-羟基嘧啶，收率63％。
2)制备5-溴-2-氯嘧啶取一干燥500mL三口瓶，加入14g的5-溴-2-羟基嘧啶和280mL的异丙醇，开动搅拌，加入5.12g的十六烷基三甲基氯化铵以及20mL的6mol.L-1盐酸，之后将三口瓶置于40℃油浴中，搅拌12h，降至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液，调pH为6之间，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到12.8g的5-溴-2-氯嘧啶，收率83％。
实施例3
本实施例的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
1)制备5-溴-2-羟基嘧啶：取一500mL三口瓶，加入9.6g的2-羟基嘧啶和100mL的甲苯，开动搅拌，置换氩气三次，加入48.0g的三溴吡啶，将反应瓶置于25℃油浴中搅拌12h，加100mL水，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用10％硫代硫酸钠溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，之后加入30mL乙酸乙酯，开动搅拌，加入300mL正庚烷，25℃搅拌8h，过滤，真空干燥，得到12.3g的5-溴-2-羟基嘧啶，收率70％。
2)制备5-溴-2-氯嘧啶：取一干燥500mL三口瓶，加入14g的5-溴-2-羟基嘧啶和280mL的DMF，开动搅拌，加入2.56g的十六烷基三甲基氯化铵以及20mL的6mol.L-1盐酸，之后将三口瓶置于40℃油浴中，搅拌12h，降至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液，调pH为6之间，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到9g的5-溴-2-氯嘧啶，收率58％。
实施例4
本实施例的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
1)5-溴-2-羟基嘧啶的制备方法：取一500mL三口瓶，加入9.6g的2-羟基嘧啶和100mL的DCE，开动搅拌，置换氩气三次，加入48.0g的三溴吡啶，将反应瓶置于80℃油浴中搅拌8h，降至25℃，加100mL水，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用10％硫代硫酸钠溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，之后加入30mL乙酸乙酯，开动搅拌，加入300mL正庚烷，20℃搅拌8h，过滤，真空干燥，得到12.4g的5-溴-2-羟基嘧啶，收率71％。
2)制备5-溴-2-氯嘧啶：取一干燥500mL三口瓶，加入14g的5-溴-2-羟基嘧啶和280mL的DMF，开动搅拌，加入7.68g的十六烷基三甲基氯化铵以及20mL的6mol.L-1盐酸，之后将三口瓶置于40℃油浴中，搅拌12h，降至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液，调pH为6之间，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到13.3g的5-溴-2-氯嘧啶，收率86％。
实施例5
本实施例的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
1)制备5-溴-2-羟基嘧啶：取一500mL三口瓶，加入9.6g的2-羟基嘧啶和100mL的甲苯，开动搅拌，置换氩气三次，加入64.0g的三溴吡啶，将反应瓶置于80℃油浴中搅拌8h，降至25℃，加100mL水，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用10％硫代硫酸钠溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，之后加入30mL乙酸乙酯，开动搅拌，加入300mL正庚烷，30℃搅拌8h，过滤，真空干燥，得到14.3g的5-溴-2-羟基嘧啶，收率82％。
2)制备5-溴-2-氯嘧啶：取一干燥500mL三口瓶，加入14g的5-溴-2-羟基嘧啶和280mL的DMF，开动搅拌，加入5.12g的十六烷基三甲基氯化铵以及40mL的6mol.L-1盐酸，之后将三口瓶置于40℃油浴中，搅拌12h，降至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液，调pH为6之间，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到12.4g的5-溴-2-氯嘧啶，收率80％。
实施例6
本实施例的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
1)制备5-溴-2-羟基嘧啶：取一500mL三口瓶，加入9.6g的2-羟基嘧啶和100mL的甲苯，开动搅拌，置换氩气三次，加入32.0g的三溴吡啶，将反应瓶置于80℃油浴中搅拌8h，降至25℃，加100mL水，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用10％硫代硫酸钠溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，之后加入30mL乙酸乙酯，开动搅拌，加入300mL正庚烷，25℃搅拌8h，过滤，真空干燥，得到10.7g的5-溴-2-羟基嘧啶，收率61％。
2)制备5-溴-2-氯嘧啶：取一干燥500mL三口瓶，加入14g的5-溴-2-羟基嘧啶和280mL的DMF，开动搅拌，加入5.12g的十六烷基三甲基氯化铵以及20mL的6mol.L-1盐酸，之后将三口瓶置于25℃油浴中，搅拌24h，降至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液，调pH为6之间，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到12.8g的5-溴-2-氯嘧啶，收率83％。
实施例7
本实施例的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，包括以下步骤：
1)制备5-溴-2-羟基嘧啶：取一500mL三口瓶，加入9.6g的2-羟基嘧啶和100mL的甲苯，开动搅拌，置换氩气三次，加入64.0g的三溴吡啶，将反应瓶置于80℃油浴中搅拌8h，降至25℃，加100mL水，分液，水层用乙酸乙酯萃取2次，合并有机相，有机相用10％硫代硫酸钠溶液洗涤两次，饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，之后加入30mL乙酸乙酯，开动搅拌，加入300mL正庚烷，30℃搅拌8h，过滤，真空干燥，得到14.3g的5-溴-2-羟基嘧啶，收率82％。
2)制备5-溴-2-氯嘧啶：取一干燥500mL三口瓶，加入14g的5-溴-2-羟基嘧啶和280mL的DMF，开动搅拌，加入5.12g的十六烷基三甲基氯化铵以及20mL的6mol.L-1盐酸，之后将三口瓶置于80℃油浴中，搅拌6h，降至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液，调pH为6之间，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗涤一次，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，得到10.3g的5-溴-2-氯嘧啶，收率66％。
Claims (10)
1.5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将5-溴-2-羟基嘧啶溶于溶剂A，然后加入十六烷基三甲基氯化铵以及盐酸，氯化取代反应后提纯即得。
2.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述5-溴-2-羟基嘧啶与盐酸的摩尔比为1:1.5～1:3。
3.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述5-溴-2-羟基嘧啶与十六烷基三甲基氯化铵的摩尔比为1:0.1～1:0.3。
4.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述溶剂为二甲基甲酰胺、1,2-二甲氧基乙烷、二甲基乙酰胺、异丙醇或正丁醇中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述氯化取代反应温度为25～80℃，氯化取代反应时间为6～24h。
6.根据权利要求1所述的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述提纯方法为：氯化取代反应结束后降至0℃，用饱和碳酸氢钠溶液调pH为6～7，乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，即得。
7.根据权利要求6所述的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述5-溴-2-羟基嘧啶的制备方法为：将2-羟基嘧啶溶于溶剂B，置换氩气后加入三溴吡啶，于25～120℃条件下溴化取代反应5～12h，纯化即得。
8.根据权利要求6所述的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述2-羟基嘧啶与三溴吡啶的摩尔比为1:1～1:2。
9.根据权利要求6所述的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述溶剂B为甲苯、氯苯、三氟甲苯、二氯乙烷、二氧六环、碳酸二甲酯或乙酸异丙酯中的一种或几种。
10.根据权利要求6所述的5-溴-2-氯嘧啶的制备方法，其特征在于，所述纯化方法为：溴化取代反应结束后，降至20～30℃，加水，分液，用10％硫代硫酸钠溶液洗涤，之后饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，浓缩至干，然后加入乙酸乙酯，搅拌并加入正庚烷，搅拌6～12h后过滤，真空干燥即得。
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