CN114621320A - 一种可用于减缓glp-1酶解的短肽及其组合物 - Google Patents

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Abstract

本申请提供了一种可抑制二肽基肽酶IV(DPP‑IV)活性的短肽及其组合物，其特征在于所述短肽是五肽，其中所述五肽包括IP或VP二肽单元。所述短肽作为药品、功能性食品或保健品的功能性成分，可通过抑制GLP‑1(胰高血糖素样肽1)，用于2型糖尿病、肥胖症、高血压、高血脂患者，有减脂需求者，或有心血管疾病风险者症状的缓解或预防。

Description

一种可用于减缓GLP-1酶解的短肽及其组合物
技术领域
本发明涉及一种可用于在人体内减缓GLP-1(胰高血糖素样肽1)酶解的短肽，可用于降血糖，降血压，降血脂及降低心血管疾病风险等领域。
背景技术
GLP-1(胰高血糖素样肽1，Glucagon like peptide 1)是由肠内分泌L细胞产生的约30个氨基酸长的肽激素。GLP-1可以响应食物摄入从而被L细胞释放到血液中，并通过结合和激活特定的G蛋白偶联受体发挥作用。它可以刺激胰岛素分泌，抑制胰高血糖素分泌，抑制胃排空，减少食欲和食物摄入，并提高肌肉的胰岛素敏感性，从而降低血糖改善2型糖尿病和肥胖病人的病情。
DPP-IV是一种766个氨基酸的丝氨酸蛋白酶，其在人体内普遍存在，尤其在肺，脑和肾等许多组织中被表达。基于体外的研究发现，这种酶优先水解多肽N端的Xaa-Pro(脯氨酸)或Xaa-Ala(丙氨酸)，其中Xaa代表任一种20种天然氨基酸。脯氨酸残基存在于其N末端的第二位置，作为一种进化上保守的策略，可以保护几种生物活性肽免受一般的蛋白水解攻击。而GLP-1的N端的第二位置上是Ala，会在释放后被DPP-IV切割而快速酶解失活，从而失去其促进血糖降低的功能。因此，对DPP-IV抑制剂的研究和开发成为了预防及治疗2型糖尿病和肥胖药物的重要方向。
目前，包含西他列汀(Sitagliptin)，维格列汀(Vildagliptin)，沙格列汀(Saxagliptin)和Slogliptin等DPP-IV小分子化合物抑制药物已在临床上被用作2型糖尿病的有效治疗药(Ahrén,2009；6Gallwitz,2007；Kim&Egan,2008；Russell-Jones&Gough,2012)。然而，上述降糖药物都会或多或少产生一些副作用，包括鼻咽炎，头痛，恶心，心力衰竭，超敏反应和皮肤反应。为了克服这些不利影响，一些新的化学衍生物正在开发，包括喹唑啉，三唑三嗪(Triazolotriazine)，吡咯烷，色酮，新型三环杂环，嘌呤，苯基丁氨酸(Homophenylalanine)，吡唑并吡咯烷二酮(Pyrazolopyrimidinone)，哌嗪，甲胺，嘧啶二酮，哌啶酮(Rohilla等，2018)。但是，这些药物需要很长时间才能完成所有试验，达到临床使用标准，并且可能无法通过临床试验。
目前，更为安全的、具有DPP-IV抑制活性的短肽为糖尿病治疗提供了一种新的解决思路。已有文献报道一些二肽对DPP-IV有抑制作用，并且在第二位上是Proline或者Alanine时对DPP-IV的抑制效果显著。另外有文章(Guan,C.,Iwatani,S.,Xing,X.H.,&Yamamoto,N.(2020).Strategic Preparations of DPP-IV Inhibitory Peptides fromVal-Pro-Xaa and Ile-Pro-Xaa Peptide Mixtures.International Journal of PeptideResearch and Therapeutics,1-9.)报道从VPX和IPX(X代表20种氨基酸中的一种)中筛选到了更高效抑制DPP-IV活性的三肽，并提出第三位氨基酸能增强三肽与DPP-IV的亲和力和抑制DPP-IV的切割。还有研究称VPL和IPI可以有效抑制DPP-IV的活性，从而在一定程度上延长GLP-1的代谢周期。
发明内容
本申请的目的是为延缓GLP-1被DPP-IV酶解失活，提供一种副作用小、抑制活性更高的DPP-IV抑制剂，并可以将该短肽或包含该短肽的组合物、药物等应用于预防及治疗2型糖尿病、肥胖症、高血压、心血管疾病等领域。
本申请基于现有技术中对短肽的研究以及DPP-IV的切割特性(从多肽N端识别和切割二肽)认为，五肽能被DPP-IV切割两次，很可能起到更强的DPP-IV抑制效果。在此基础上，本申请提供了一种具有DPP-IV抑制效果的五肽。这种活性肽相较于现有技术中常用的化学类抑制剂，更为安全可靠，且对DPP-IV的抑制效果更佳，可以极大降低传统药物所产生的副作用。
为实现上述目的，具体采用如下技术方案：
本申请提供了一种可抑制DPP-IV活性的短肽，其特征在于所述短肽为五肽，所述五肽包括IP或VP二肽单元。在一些实施方案中，所述短肽选自以下序列中的任一种：IPIPI、IPVPI、VPVPA、VPVPR、VPVPN、VPVPD、VPVPC、VPVPQ、VPVPE、VPVPG、VPVPH、VPVPI、VPVPL、VPVPK、VPVPM、VPVPF、VPVPP、VPVPS、VPVPT、VPVPW、VPVPY、VPVPV、VPIPI。在一些实施方案中，所述短肽对二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制效果显著强于VPL和IPI。
本申请还提供了一种可抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的组合物，其包含如前所述的短肽，即所述组合物包含的短肽为五肽，且所述五肽包括IP或VP二肽单元。在一些实施方案中，所述组合物包含的短肽选自以下序列中的任一种：IPIPI、IPVPI、VPVPA、VPVPR、VPVPN、VPVPD、VPVPC、VPVPQ、VPVPE、VPVPG、VPVPH、VPVPI、VPVPL、VPVPK、VPVPM、VPVPF、VPVPP、VPVPS、VPVPT、VPVPW、VPVPY、VPVPV、VPIPI。在一些实施方案中，所述组合物对二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制效果显著强于VPL和IPI。在一些实施方案中所述组合物还包含药学上可用的赋形剂。
此外，本申请还进一步提供了一种治疗2型糖尿病的药物，其包含如前所述的短肽。即所述治疗2型糖尿病的药物包含的短肽为五肽，且所述五肽包括IP或VP二肽单元。在一些实施方案中，所述治疗2型糖尿病的药物包含的短肽选自以下序列中的任一种：IPIPI、IPVPI、VPVPA、VPVPR、VPVPN、VPVPD、VPVPC、VPVPQ、VPVPE、VPVPG、VPVPH、VPVPI、VPVPL、VPVPK、VPVPM、VPVPF、VPVPP、VPVPS、VPVPT、VPVPW、VPVPY、VPVPV、VPIPI。在一些实施方案中，所述治疗2型糖尿病的药物中包含的短肽对二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制效果显著强于VPL和IPI。在一些实施方案中，所述治疗2型糖尿病的药物对二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制效果显著强于VPL和IPI。在一些实施方案中所述治疗2型糖尿病的药物还包含药学上可用的赋形剂。
本申请还进一步提供了一种治疗肥胖症的药物，其包含如前所述的短肽。即所述治疗肥胖症的药物包含的短肽为五肽，且所述五肽包括IP或VP二肽单元。在一些实施方案中，所述治疗肥胖症的药物包含的短肽选自以下序列中的任一种：IPIPI、IPVPI、VPVPA、VPVPR、VPVPN、VPVPD、VPVPC、VPVPQ、VPVPE、VPVPG、VPVPH、VPVPI、VPVPL、VPVPK、VPVPM、VPVPF、VPVPP、VPVPS、VPVPT、VPVPW、VPVPY、VPVPV、VPIPI。在一些实施方案中，所述治疗肥胖症的药物中包含的短肽对二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制效果显著强于VPL和IPI。在一些实施方案中所述治疗肥胖症的药物还包含药学上可用的赋形剂。
本申请还进一步提供了一种有助于减肥或减脂的功能性食品，其包含如前所述的短肽。即所述有助于减肥或减脂的功能性食品包含的短肽为五肽，且所述五肽包括IP或VP二肽单元。在一些实施方案中，所述有助于减肥或减脂的功能性食品包含的短肽选自以下序列中的任一种：IPIPI、IPVPI、VPVPA、VPVPR、VPVPN、VPVPD、VPVPC、VPVPQ、VPVPE、VPVPG、VPVPH、VPVPI、VPVPL、VPVPK、VPVPM、VPVPF、VPVPP、VPVPS、VPVPT、VPVPW、VPVPY、VPVPV、VPIPI。在一些实施方案中，所述有助于减肥或减脂的功能性食品中包含的短肽对二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制效果显著强于VPL和IPI。在一些实施方案中所述有助于减肥或减脂的功能性食品还包括可食用的芳香剂和调味剂。
本申请还进一步提供了一种治疗或改善高血压的药物或功能性食品，其包含如前所述的短肽。即所述治疗或改善高血压的药物或功能性食品包含的短肽为五肽，且所述五肽包括IP或VP二肽单元。在一些实施方案中，所述治疗或改善高血压的药物或功能性食品包含的短肽选自以下序列中的任一种：IPIPI、IPVPI、VPVPA、VPVPR、VPVPN、VPVPD、VPVPC、VPVPQ、VPVPE、VPVPG、VPVPH、VPVPI、VPVPL、VPVPK、VPVPM、VPVPF、VPVPP、VPVPS、VPVPT、VPVPW、VPVPY、VPVPV、VPIPI。在一些实施方案中，所述治疗或改善高血压的药物或功能性食品中包含的短肽对二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制效果显著强于VPL和IPI。在一些实施方案中所述治疗或改善高血压的药物还包含药学上可用的赋形剂。在一些实施方案中，所述有助于改善高血压的功能性食品还包括可食用的芳香剂和调味剂。
本申请还进一步提供了一种治疗或改善高血脂的药物或功能性食品，其包含如前所述的短肽。即所述治疗或改善高血脂的药物或功能性食品包含的短肽为五肽，且所述五肽包括IP或VP二肽单元。在一些实施方案中，所述治疗或改善高血脂的药物或功能性食品包含的短肽选自以下序列中的任一种：IPIPI、IPVPI、VPVPA、VPVPR、VPVPN、VPVPD、VPVPC、VPVPQ、VPVPE、VPVPG、VPVPH、VPVPI、VPVPL、VPVPK、VPVPM、VPVPF、VPVPP、VPVPS、VPVPT、VPVPW、VPVPY、VPVPV、VPIPI。在一些实施方案中，所述治疗或改善高血脂的药物或功能性食品中包含的短肽对二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制效果显著强于VPL和IPI。在一些实施方案中所述治疗或改善高血脂的药物还包含药学上可用的赋形剂。在一些实施方案中，所述有助于改善高血脂的功能性食品还包括可食用的芳香剂和调味剂。
本申请还进一步提供了一种预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的药物或功能性食品，其包含如前所述的短肽。即所述预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的药物包含的短肽为五肽，且所述五肽包括IP或VP二肽单元。在一些实施方案中，所述预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的药物包含的短肽选自以下序列中的任一种：IPIPI、IPVPI、VPVPA、VPVPR、VPVPN、VPVPD、VPVPC、VPVPQ、VPVPE、VPVPG、VPVPH、VPVPI、VPVPL、VPVPK、VPVPM、VPVPF、VPVPP、VPVPS、VPVPT、VPVPW、VPVPY、VPVPV、VPIPI。在一些实施方案中，所述预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的药物中包含的短肽对二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制效果显著强于VPL和IPI。在一些实施方案中所述预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的药物还包含药学上可用的赋形剂。在一些实施方案中，所述预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的功能性食品还包括可食用的芳香剂和调味剂。
本申请还进一步提供了一种核酸，所述核酸包含编码如前所述的短肽的核酸序列，其中所述短肽为五肽，且所述五肽包括IP或VP二肽单元。在一些实施方案中，所述核酸包含编码选自以下序列中的任一种短肽：IPIPI、IPVPI、VPVPA、VPVPR、VPVPN、VPVPD、VPVPC、VPVPQ、VPVPE、VPVPG、VPVPH、VPVPI、VPVPL、VPVPK、VPVPM、VPVPF、VPVPP、VPVPS、VPVPT、VPVPW、VPVPY、VPVPV、VPIPI。在一些实施方案中，所述核酸编码的短肽对二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制效果显著强于VPL和IPI。在一些实施方案中，所述核酸存在于质粒上。在一些实施方案中，所述核酸存在于病毒基因组。在一些实施方案中，所述核酸存在于细菌或酵母内。在一些实施方案中，所述核酸可整合入人体或动物体细胞基因组进行持续表达。在一些实施方案中，前述包含所述编码所述短肽的质粒、病毒基因组、细菌、酵母或动物可用于所述短肽的生产。
本申请还提供了一种抑制DPP-IV酶解GLP-1的方法，其包含向受试者施用如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽，或如前所述的包含如前所述短肽的可抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的组合物，其中所述短肽为五肽，且所述五肽包括IP或VP二肽单元。在一些实施方案中，所述短肽选自以下序列中的任一种：IPIPI、IPVPI、VPVPA、VPVPR、VPVPN、VPVPD、VPVPC、VPVPQ、VPVPE、VPVPG、VPVPH、VPVPI、VPVPL、VPVPK、VPVPM、VPVPF、VPVPP、VPVPS、VPVPT、VPVPW、VPVPY、VPVPV、VPIPI。在一些实施方案中，所述短肽对二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制效果显著强于VPL和IPI。在一些实施方案中，所述短肽或组合物通过口服施用于受试者。
本申请还提供了一种治疗或改善2型糖尿病的方法，其包含向罹患2型糖尿病的受试者施用如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽，或如前所述的包含如前所述短肽的可抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的组合物。本申请还提供了一种帮助减脂或治疗肥胖症的方法，其包含向有减脂需求的受试者施用如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽，或如前所述的包含如前所述短肽的可抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的组合物。本申请还提供了一种治疗或改善高血脂的方法，其包含向患有高血脂的受试者施用如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽，或如前所述的包含如前所述短肽的可抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的组合物。本申请还提供了一种治疗或改善高血压的方法，其包含向患有高血压的受试者施用如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽，或如前所述的包含如前所述短肽的可抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的组合物。本申请还提供了一种降低心血管疾病风险的方法，其包含向患有高血压、高血脂、和/或高血糖的受试者或有心血管疾病风险的人群施用如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽，或如前所述的包含如前所述短肽的可抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的组合物，以降低其心血管疾病发病的风险。其中，如前所述治疗或改善2型糖尿病的方法，帮助减脂或治疗肥胖症的方法，治疗或改善高血脂的方法，治疗或改善高血压的方法，以及降低心血管疾病风险的方法中涉及的短肽为五肽，且所述五肽包括IP或VP二肽单元。在一些实施方案中，所述短肽选自以下序列中的任一种：IPIPI、IPVPI、VPVPA、VPVPR、VPVPN、VPVPD、VPVPC、VPVPQ、VPVPE、VPVPG、VPVPH、VPVPI、VPVPL、VPVPK、VPVPM、VPVPF、VPVPP、VPVPS、VPVPT、VPVPW、VPVPY、VPVPV、VPIPI。在一些实施方案中，所述短肽对二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制效果显著强于VPL和IPI。在一些实施方案中，所述短肽或组合物通过口服施用于受试者。
相较于现有技术中常见的西他列汀(Sitagliptin)，维格列汀(Vildagliptin)，沙格列汀(Saxagliptin)和Slogliptin等抑制DPP-IV的化学药物，本申请中提供的短肽及其组合物几乎没有副作用，用于人体更加安全。而相对于现有技术中的其他短肽，例如VPL和IPI，本申请中提供的短肽对DPP-IV的抑制效果又显著更强，因此对GLP-1的保护作用更强，可进一步减缓GLP-1酶解，延长GLP-1的作用时间，从而达到降糖、降压、降脂、减肥、降低心血管疾病风险的作用。
附图说明
图1为是实施例1中的五肽在不同浓度下对DPP-IV抑制率的测定结果。
具体实施方式
DPP-IV(二肽基肽酶-IV)是一种丝氨酸外肽酶，可优先切割多肽N端的Xaa-Pro或Xaa-Ala(Xaa代表20种天然氨基酸中的任一种)。GLP-1是一种肽激酶，在机体中的作用包括降低血糖、血压、血脂，同时降低心血管疾病风险等。然而，GLP-1的N端第二个氨基酸正好为Ala，因此GLP-1在被释放后会被体内普遍存在的DPP-IV快速酶解，失去原有的生理作用。西他列汀等现有DPP-IV抑制药物、GLP-1受体激动剂等在临床上的成功验证了抑制DPP-IV及延长GLP半衰期与改善高血糖等生理状态的因果关系。然而，西他列汀等化学药物的副作用使得迫切需要一种副作用更小，抑制效率更高的DPP-IV抑制剂。
本申请提供了一种可抑制DPP-IV活性的短肽，其特征在于所述短肽为五肽，并且包括IP或VP二肽单元。
短肽是由3-9个的氨基酸残基组成的短链肽，也叫低聚肽。根据肽中氨基酸数量进行称呼，二肽就是由两个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物，五肽就是由五个氨基酸分子脱水缩合而成的化合物。肽是介于氨基酸和蛋白质之间的物质，是精准的蛋白质片段，其分子只有纳米大小。近几年的科学研究发现，人体吸收蛋白质的主要形式不是以氨基酸，而是以短肽的形式吸收的。短肽在胃肠道中消化吸收比蛋白质、游离氨基酸消化吸收均好，速度快，在生命过程中所起的作用比氨基酸更加积极。
具体的，本申请所提供的短肽通过抑制DPP-IV的酶解活性，使得GLP-1不会被DPP-IV快速降解，从而延长GLP的作用时间，增强其在降低血糖等过程中发挥的正向作用。在一些具体的实施方案中，所述短肽选自以下序列中的任一种：IPIPI、IPVPI、VPVPA、VPVPR、VPVPN、VPVPD、VPVPC、VPVPQ、VPVPE、VPVPG、VPVPH、VPVPI、VPVPL、VPVPK、VPVPM、VPVPF、VPVPP、VPVPS、VPVPT、VPVPW、VPVPY、VPVPV、VPIPI。在本申请说明书下述部分中所述的短肽，如非特别说明，均指前述序列中所提供的短肽。
在前述短肽序列中，I、P、V、Q、E、S、T、W、M、N等大写字母均代表一种氨基酸或其氨基酸残基，所述各大写字母与氨基酸的对应关系如表1所示。
表1.氨基酸及其对应的大写字母
中文名称 字母简写 中文名称 字母简写
甘氨酸 G 丝氨酸 S
丙氨酸 A 苏氨酸 T
缬氨酸 V 半胱氨酸 C
亮氨酸 L 天冬酰胺 N
异亮氨酸 I 谷氨酰胺 Q
脯氨酸 P 天冬氨酸 D
苯丙氨酸 F 谷氨酸 E
色氨酸 W 赖氨酸 K
蛋氨酸(甲硫氨酸) M 精氨酸 R
酪氨酸 Y 组氨酸 H
在一些具体的实施方案中，所述短肽对二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制效果显著强于现有文献报道的具有较好应用前景的VPL和IPI。在一些优选的实施方式中，本申请提供的IPIPI、VPVPV等五肽在40uM、200uM浓度的条件下，其DPP-IV抑制率可接近50％，而同样条件下VPL对DPP-IV的抑制率约为25％。
在一些实施方案中，所述短肽可由化学合成产生。在一些实施方案中，所述短肽可由生物合成产生。在一些实施方案中，所述短肽可从食物中提取或经酶解获得。
本申请还提供了一种可抑制DPP-IV活性的组合物，可通过抑制DPP-IV酶解GLP-1，延长GLP-1的半衰期。具体的，所述组合物包含如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽。在一些实施方案中，所述组合物包含一种、两种或更多种如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽。在一些实施方案中，所述组合物还包含药学上可用的赋形剂。
作为DPP-IV的抑制剂，在一些实施方案中所述组合物或短肽可施用于人体，用于2型糖尿病、肥胖症、高血糖、高血脂的治疗和改善。在一些实施方案中，所述组合物或短肽可以降低由2型糖尿病、高血糖、高血脂等因素引起的心血管疾病的风险。在一些实施方案中，所述组合物或短肽可用于帮助有减脂需求的人健康减脂。
因此，本申请还进一步提供了一种治疗2型糖尿病的药物，其包含如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽。本申请还进一步提供了一种治疗肥胖症的药物，其包含如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽。本申请还进一步提供了一种治疗或改善高血压的药物，其包含如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽。本申请还进一步提供了一种治疗或改善高血脂的药物，其包含如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽。本申请还进一步提供了一种预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的药物，其包含如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽。在一些实施方案中，前述治疗2型糖尿病的药物、治疗肥胖症的药物、治疗或改善高血压的药物、治疗或改善高血脂、或预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的药物中还可分别包含一种赋形剂。在一些实施方案中，所述治疗2型糖尿病的药物、治疗肥胖症的药物、治疗或改善高血压的药物、治疗或改善高血脂的药物、或预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的药物为片剂，所述赋形剂选自黏合剂、填充剂、崩解剂或润滑剂等。在一些实施方案中，所述治疗2型糖尿病的药物、治疗肥胖症的药物、治疗或改善高血压的药物、治疗或改善高血脂的药物、或预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的药物为液体制剂，所述赋形剂选自防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、渗透压调节剂、着色剂等。在一些实施方案中，所述治疗2型糖尿病的药物、治疗肥胖症的药物、治疗或改善高血压的药物、治疗或改善高血脂的药物、或预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的药物由胶囊或糖衣包裹。
本领域技术人员应当知晓，短肽类物质大量存在于食品，且可从食物酶解中获得，因此其作为食品具有安全性。因此，本申请还进一步提供了一种有助于减肥或减脂的功能性食品或保健品，其包含如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽。本申请还进一步提供了一种可改善高血压的功能性食品或保健品，其包含如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽。本申请还进一步提供了一种可改善高血脂的功能性食品或保健品，其包含如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽。本申请还进一步提供了一种预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的功能性食品或保健品，其包含如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽。在一些实施方案中，所述有助于减肥或减脂的功能性食品或保健品、可改善高血压的功能性食品或保健品、可改善高血脂的功能性食品或保健品或预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的食品或保健品还进一步包括可食用的芳香剂和调味剂。
本申请还进一步提供了一种核酸，所述核酸包含编码如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽的核酸序列。在一些实施方案中，所述核酸存在于质粒上。在一些实施方案中，所述核酸存在于病毒基因组。在一些实施方案中，所述核酸存在于细菌或酵母内。在一些实施方案中，所述核酸可整合入人体或动物体细胞基因组进行持续表达。在一些实施方案中，前述包含所述编码所述短肽的质粒、病毒基因组、细菌、酵母或动物可用于所述短肽的生产。在一些实施方案中，所述核酸经整合进人体，进行持续表达，从而长时间或有条件地抑制DPP-IV的活性。
本申请还进一步提供了一种抑制DPP-IV酶解GLP-1的方法，其包含向受试者施用如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽，如前所述的可抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的组合物，如前所述的治疗2型糖尿病的药物、治疗肥胖症的药物、治疗或改善高血压的药物、治疗或改善高血脂、或预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的药物，或如前所述的有助于减肥或减脂的功能性食品或保健品、可改善高血压的功能性食品或保健品、可改善高血脂的功能性食品或保健品或预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的食品或保健品。在一些实施方案中，所述短肽或组合物通过口服施用于受试者。在一些实施方案中，所述短肽或组合物通过鼻饲施用于患者。在一些实施方案中，所述抑制DPP-IV酶解GLP-1的方法，包括向受试者通过静脉注射的方式施用如前所述的治疗2型糖尿病的药物、治疗肥胖症的药物、治疗或改善高血压的药物、治疗或改善高血脂、或预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的药物。
本申请还提供了一种治疗或改善2型糖尿病的方法，其包含向罹患2型糖尿病的受试者施用如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽、如前所述的抑制DPP-IV活性的组合物或如前所述的治疗2型糖尿病的药物。本申请还提供了一种帮助减脂或治疗肥胖症的方法，其包含向患有肥胖症或有减脂需求的受试者施用如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽、如前所述的包含如前所述短肽的可抑制DPP-IV活性的组合物。本申请还提供了一种治疗或改善高血脂的方法，其包含向患有高血脂的受试者施用如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽、抑制DPP-IV活性的组合物、或如前所述的可治疗或改善高血压的药物。本申请还提供了一种降低心血管疾病风险的方法，其包含向患有高血压、高血脂、和/或高血糖的受试者或有心血管疾病风险的人群施用如前所述的可抑制DPP-IV活性的短肽或如前所述的抑制DPP-IV活性的组合物，以降低其心血管疾病发病的风险。其中，如前所述治疗或改善2型糖尿病的方法，帮助减脂或治疗肥胖症的方法，治疗或改善高血脂的方法，治疗或改善高血压的方法，或降低心血管疾病风险的方法中均可选择通过口服、鼻饲或静脉输注等方式将相应药物施用于受试者。通过施用前述方法，所述短肽通过抑制DPP-IV，减缓其GLP-1的酶解，延长GLP-1的半衰期。从而，通过激活GLP-1受体，达到刺激胰岛素分泌、抑制胰高血糖素分泌、抑制胃排空、减少食欲和食物摄入、并提高肌肉的胰岛素敏感性、从而降低血糖改善2型糖尿病和肥胖病人的病情。同时，利拉鲁肽(LEADER)、索马鲁肽(SUSTAIN-6)等多种GLP-1激动剂，以及已知对DPP-IV有抑制效果的短肽在治疗或食品保健领域的成功，证明了GLP-1及DPP-IV抑制剂对体重、血压、胆固醇、及心血管疾病风险的降低均有益处。由于所述方法可增强作为GLP受体激动剂的GLP-1的作用时间，因此所述方法显而易见可以达到降血脂、降血压及降低心血管疾病风险等效果。
实施例
实施例1短肽的筛选
本申请采用理性设计序列的方法，基于现有技术中对于具有DPP-IV抑制活性的二肽和三肽结构以及DPP-IV的切割特性的研究，设计并合成获得了未经报道的、理论上具有潜在DPP-IV抑制活性的23个五肽序列：IPIPI、IPVPI、VPVPA、VPVPR、VPVPN、VPVPD、VPVPC、VPVPQ、VPVPE、VPVPG、VPVPH、VPVPI、VPVPL、VPVPK、VPVPM、VPVPF、VPVPP、VPVPS、VPVPT、VPVPW、VPVPY、VPVPV、VPIPI。以上合成过程委托给GenScript公司完成。
实验例2短肽对hDPP-IV抑制率的检测
采用以甘氨酰脯氨酸对硝基苯胺(Gly-Pro-PNA)为底物的发色底物法进行检测。该方法的检测原理为在碱性条件下DPP-IV催化底物Gly-Pro-p-nitroanilide水解，生成黄色的对硝基苯胺，后者在波长405nm处有特征性吸收峰，通过酶标仪在405nm处测得的吸光度大小反映酶活性高低。
(1)主要反应试剂
样品：将实施例1得到的短肽分别溶于pH＝7.4的PBS溶液中配成浓度为1mM的溶液。
底物：Gly-Pro-pNA溶液，将Gly-Pro-pNA(购自Cayman Chemical公司)溶液用Tris-HCl缓冲液(pH＝8.0)配制成的浓度为2mM的Gly-Pro-pNA溶液。
酶：hDPP-IV溶液，将人二肽基肽酶-IV(hDPP-IV，>200单位/mg，购自ATGen公司)用100mM的Tris-HCl缓冲液(pH＝8.0)配制成的浓度为0.0625单位/mL的hDPP-IV溶液。
阳性对照：VPL溶液，将三肽VPL(购于BioVision)溶于pH＝7.4的PBS溶液中配成浓度为1mM的溶液
(2)hDPP-IV及短肽测试浓度的确定
为确定测试实验中hDPP-IV和Gly-Pro-pNA的比率，在96孔板中添加了三种体积的底物，即：5μl，10μl和20μL，然后梯度增加hDPP-IV酶的体积，并向其中添加Tris-HCl缓冲液至总体积为100μL。然后将样品在37℃下温浴60分钟，并通过酶标仪测量吸光度。为了满足在不使用hDPP-IV抑制剂的情况下也可获得适当的吸光度，选择了具有高线性度的20μL底物和40μLhDPP-IV的搭配，以供进一步实验中采用。
(3)实验方法
将20μL短肽样品，20μL底物和Tris-HCl缓冲液(pH 8.0)加入至96孔板中混合(预混物)，在37℃下孵育10分钟后加入40μlhDPP-IV(终浓度0.025单位/mL)并添加缓冲液至总体积为100μl，在37℃下孵育60分钟后。使用Thermo Scientific Varioskan Lux Reader通过比色法检测405nm下的吸光度A，从而对hDPP-IV抑制活性进行测定。阳性对照组为VPL溶液，阴性对照组为PBS溶液。
hDPP-IV抑制率的定义为：实验组吸光度相对于阴性对照吸光度下降的比率。样品中的hDPP-IV抑制率根据以下方程式进行计算：
hDPP-IV抑制率％＝{1-(样品吸光度A-空白对照吸光度B)/(阴性对照吸光度C-空白对照吸光度B)}×100；其中，
样品吸光度A：为样品反应液在405nm处的吸光值；
空白对照吸光度B：以Tris-HCL缓冲液代替hDPP-IV酶液和PBS代替样品作为空白对照在405nm处的吸光值；
阴性对照吸光度C：以PBS缓冲液代替样品作为阴性对照在405nm处的吸光值；
40uM浓度下五肽和VPL对hDPP-IV抑制率实验结果如表2所示。
(4)实验结果
表2 40uM浓度下五肽和VPL对hDPP-IV抑制率
Figure BDA0002834601010000131
表2中的实验结果显示，在40uM浓度下实施例1中的多数五肽对DPP-IV的抑制效果都强于三肽VPL，表明本申请提供的五肽序列可以有效的抑制DPP-IV，并且具有更为优异的抑制效果。
实验例3短肽对hDPP-IV抑制的IC50测定
为了更准确的评估五肽对hDPP-IV的抑制效率，测定了上述实施例1中的五肽在不同浓度下hDPP-IV抑制的IC50值。
采取上述实验例2中的实验方法，测定各五肽样品在一定浓度梯度下的DPP-IV抑制率(其中，五肽VPVPY和VPVPF采用10，20，40，80，100 uM的浓度梯度；五肽VPVPR，VPVPQ和VPVPL采用60，80，100，120，160uM的浓度梯度；五肽VPVPV采用100，200，300，400，500uM的浓度梯度；IPVPI采用10，20，40，60，80 uM的浓度梯度；其余五肽采用10，20，40，80，120uM的浓度梯度)，测定结果如图1所示。以五肽浓度值与抑制率做回归曲线，得到回归方程，由此拟合计算每种五肽的IC50，即50％的DPP-IV酶活性抑制时肽的浓度，结果如表3所示。
表3各序列五肽的IC50值
名称 序列 IC50值(uM) 名称 序列 IC50值(uM)
短肽1 VPVPA 98.05 短肽12 VPVPN 88.74
短肽2 VPVPC 54.77 短肽13 VPVPP 323.7
短肽3 VPVPD 74.5 短肽14 VPVPQ 111.55
短肽4 VPVPE 83.44 短肽15 VPVPR 117.71
短肽5 VPVPF 81.87 短肽16 VPVPS 92.87
短肽6 VPVPG 84.91 短肽17 VPVPT 130.67
短肽7 VPVPH 51.11 短肽18 VPVPV 59.05
短肽8 VPVPI 103.19 短肽19 VPVPW 92.1
短肽9 VPVPK 104.29 短肽20 VPVPY 80.73
短肽10 VPVPL 129.62 短肽21 IPIPI 47.47
短肽11 VPVPM 99.92 短肽22 IPVPI 56.98
短肽23 VPIPI 46.94
从上述实验所测得的IC50结果可以看出，本申请所提供的五肽，除VPVPP外，其余多肽的IC50值都在150 uM以下，表明其具有较高的DPP-IV抑制效率。并且，其中有19种五肽的IC50值要优于现有研究中所报道的三肽VPL(IC50＝114.1 uM),说明本申请提供了对DPP-IV抑制效果更佳的安全有效的活性肽。
工业实用性
本发明提供的短肽及其组合物几乎没有副作用，可用于药品、食品等多种场景，对高血糖、高血脂、高血压、肥胖症及心血管疾病等常见的慢性病起到改善或治疗作用。
SEQUENCE LISTING
<110> 清华大学
<120> 一种可用于减缓GLP-1酶解的短肽及其组合物
<130> PD01118
<160> 23
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 5
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<213> Artificial Sequence
<220>
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<212> PRT
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<220>
<223> Artificial
<400> 23
Val Pro Ile Pro Ile
1 5

Claims (17)

1.一种可抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的短肽，其特征在于所述短肽是五肽，其中，所述五肽包括IP或VP二肽单元。
2.权利要求1中所述的短肽，其选自以下序列中的任一种：IPIPI、IPVPI、VPVPA、VPVPR、VPVPN、VPVPD、VPVPC、VPVPQ、VPVPE、VPVPG、VPVPH、VPVPI、VPVPL、VPVPK、VPVPM、VPVPF、VPVPP、VPVPS、VPVPT、VPVPW、VPVPY、VPVPV、VPIPI。
3.权利要求1或2中任一项所述的短肽，其对二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的抑制效果显著强于VPL和IPI。
4.一种抑制二肽基肽酶IV(DPP-IV)活性的组合物，其包含如权利要求1-3中任一项所述的短肽。
5.一种治疗2型糖尿病的药物，其包含如权利要求1-3中任一项所述的短肽。
6.一种治疗肥胖症的药物，其包含如权利要求1-3中任一项所述的短肽。
7.一种有助于减肥或减脂的功能性食品，其包含如权利要求1-3中任一项所述的短肽。
8.一种治疗或改善高血压的药物或功能性食品，其包含如权利要求1-3中任一项所述的短肽。
9.一种治疗或改善高血脂的药物或功能性食品，其包含如权利要求1-3中任一项所述的短肽。
10.一种预防心血管疾病或降低心血管疾病风险的药物，其包含如权利要求1-3中任一项所述的短肽。
11.一种核酸，包含编码如权利要求1-3中任一项所述的短肽。
12.一种抑制DPP-IV酶解GLP-1(胰高血糖素样肽1)的方法，其包含向受试者施用如权利要求1-3中任一项所述的短肽，或如权利要求4中所述的组合物。
13.一种治疗或改善2型糖尿病的方法，其包含向罹患2型糖尿病的受试者施用如权利要求1-3中任一项所述的短肽，或如权利要求4中所述的组合物。
14.一种帮助减脂或治疗肥胖症的方法，其包含向受试者施用如权利要求1-3中任一项所述的短肽，或如权利要求4中所述的组合物。
15.一种治疗或改善高血脂的方法，其包含向受试者施用如权利要求1-3中任一项所述的短肽或如权利要求4中所述的组合物。
16.一种治疗或改善高血压的方法，其包含向受试者施用如权利要求1-3中任一项所述的短肽或如权利要求4中所述的组合物。
17.一种降低心血管疾病风险的方法，其包含向受试者施用如权利要求1-3中任一项所述的短肽或如权利要求4中所述的组合物。
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SE01 Entry into force of request for substantive examination
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