CN114617969B - 乐伐替尼和Aurora-A激酶抑制剂在制备抑制癌症的药物中的应用 - Google Patents
乐伐替尼和Aurora-A激酶抑制剂在制备抑制癌症的药物中的应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种乐伐替尼和Aurora‑A激酶抑制剂在制备抑制癌症的药物中的应用。本发明人发现靶向抑制Aurora‑A激酶(AURKA)可以极为显著地提高Lenvatinib的癌症治疗效果,由此提供一种Aurora‑A激酶抑制剂和Lenvatinib联合应用的用药方案。
Description
技术领域
本发明属于肿瘤学领域,更具体地,本发明涉及乐伐替尼和Aurora-A激酶抑制剂在制备抑制癌症的药物中的应用。
背景技术
癌症是严重影响人类健康的重大疾病,其死亡率一直占据人类疾病死亡率的前位,极大程度地威胁着患病人员身心健康。尽管近几年来癌症的诊治水平越来越高,但是还需要大量的研究工作来进一步地提高患者的生存率以及患病后的生活水平。
肝细胞肝癌(HCC)是全球癌症最重要的死亡原因之一,中国更是HCC的高发国家。据估计,全球每年有超过50万的新发肝癌病例被诊断。同时,在美国,加拿大和欧洲等发达国家和地区,肝癌的发病率呈逐年上升趋势。
乐伐替尼(Lenvatinib,又译为:仑伐替尼)是近年来被批准用于晚期HCC患者的一线治疗药物。Lenvatinib是多种受体酪氨酸激酶(VEGFR 1-3,FGFR1-4,PDGFRa,RET和KIT)的口服活性抑制剂。在一项III期多中心REFLECT临床试验中,Lenvatinib在晚期HCC患者的一线治疗中显示出与Sorafenib相似的总生存率获益(OS:13.6vs 12.3个月),成为晚期HCC治疗方案中的一种有效替代治疗方法。然而,Lenvatinib的客观缓解率却仅约为18.8%,远不能满足临床需求。
因此,本领域亟需寻找可提高Lenvatinib临床治疗效果的联合用药新策略。
发明内容
本发明的目的在于提供乐伐替尼和Aurora-A激酶抑制剂在制备抑制癌症的药物中的应用。
在本发明的第一方面,提供Aurora-A激酶抑制剂和乐伐替尼的用途,用于制备抑制癌症的混合物、药物组合物或药盒。
在一个优选例中,所述的抑制癌症包括:预防、缓解和/或治疗癌症。
在另一优选例中,所述的癌症包括肝癌、肾癌或甲状腺癌;较佳地为肝癌。
在另一优选例中,所述的肝癌包括晚期肝癌。
在另一优选例中,所述的肝癌包括肝细胞癌。
在另一优选例中,所述的Aurora-A激酶抑制剂包括:特异性抑制Aurora-A激酶的小分子化合物;特异性干扰Aurora-A激酶基因表达的干扰分子;特异性敲除Aurora-A激酶基因的基因编辑试剂;或特异性与Aurora-A激酶基因编码的蛋白结合的抗体或配体。
在另一优选例中,所述的Aurora-A激酶抑制剂是特异性抑制Aurora-A激酶的小分子化合物,包括:Alisertib(MLN 8237),MLN8054。
在另一优选例中,所述的Aurora-A激酶抑制剂包括:特异性干扰Aurora-A激酶基因表达的干扰分子;将Aurora-A激酶进行功能丧失性突变的试剂;特异性敲除Aurora-A激酶基因的基因编辑试剂;或特异性与Aurora-A激酶结合的抗体或配体。
在本发明的另一方面,提供一种用于抑制癌症的药物组合物,所述的药物组合物中包括Aurora-A激酶抑制剂和乐伐替尼,以及药学上可接受的载体。
在本发明的另一方面,提供一种用于抑制癌症的混合物,所述混合物由Aurora-A激酶抑制剂和乐伐替尼组成。
在一个优选例中,所述的Aurora-A激酶抑制剂是特异性抑制Aurora-A激酶的小分子化合物Alisertib(MLN 8237),其与所述乐伐替尼的按照质量比为:(2~20):1(如4:1,5:1,6:1,8:1,10:1,15:1,18:1等);较佳地为(2.5~15):1;更佳地为(3~12):1。
在另一优选例中,所述的药物组合物的剂型是:注射剂,输液剂,片剂,胶囊剂,丸剂;较佳地为注射剂。
在本发明的另一方面,提供一种用于抑制癌症的药盒,所述的药盒中含有Aurora-A激酶抑制剂,以及乐伐替尼。
在本发明的另一方面,提供一种用于抑制癌症的药盒,所述的药盒中含有所述的药物组合物。
在本发明的另一方面,提供一种用于抑制癌症的药盒,所述的药盒中含有所述的混合物。
在另一优选例中,所述的药盒中还含有:使用说明书,说明抑制癌症的方法。
在另一优选例中,所述的药盒中,所述的Aurora-A激酶抑制剂是特异性抑制Aurora-A激酶的小分子化合物Alisertib(MLN 8237),其与所述乐伐替尼被分置于所述药盒中的不同容器(如注射器)中;且所述Alisertib(MLN 8237)与所述乐伐替尼按照质量比为:(2~20):1(如4:1,5:1,6:1,8:1,10:1,15:1,18:1等);较佳地为(2.5~15):1;更佳地为(3~12):1。
在本发明的另一方面,提供一种筛选促进乐伐替尼抑制癌症的潜在物质(即,可与乐伐替尼联合应用于抑制癌症的潜在物质)的方法,所述方法包括:
(1)用候选物质处理一表达体系,该体系表达Aurora-A激酶;和
(2)检测所述体系中Aurora-A激酶的表达或活性;若所述候选物质在统计学上降低Aurora-A激酶的表达或活性,则表明该候选物质是促进乐伐替尼抑制癌症的潜在物质(如目前未被披露的抑制该激酶的物质)。
在一个优选例中,所述的含有Aurora-A激酶的体系选自:细胞(培养物)体系、亚细胞(培养物)体系、组织(培养物)体系或动物体系。
在另一优选例中,所述的提高或促进为统计学上的提高或促进,如与对照或基底相比,提高或促进10%或20%以上,较佳地提高或促进30%或50%以上,更佳地提高或促进80%或90%以上。
在另一优选例中,所述的候选物质包括(但不限于):针对Aurora-A激酶或其上游或下游蛋白或基因设计的调控分子(如但不限于上调剂、干扰分子、核酸抑制物、结合分子(如抗体或配体)),CRISPR构建物,小分子化合物,来自化合物库的化合物。
应理解,在本发明范围内中,本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合,从而构成新的或优选的技术方案,这些组合的方案也被包含在本发明中。
附图说明
图1、提高Lenvatinib体内治疗效果的联合作用靶点的获得。A,基于激酶组学(包括针对503个不同激酶的5960个gRNAs)的CRISPR-Cas9基因敲除技术在裸鼠MHCC97H肝癌肿瘤模型中筛选可以提高Lenvatinib体内治疗效果的联合作用靶点;B,分析3个生物学重复体内实验中肿瘤基因组gRNA深度测序的结果,鉴定发现一系列富集或丢失的gRNA;C,分析测序结果显示,多个靶向Aurora-A激酶的gRNA在用Lenvatinib处理后明显丢失。
图2、体外实验联合Lenvatinib和Alisertib抑制肿瘤。A,培养MHCC97H肝癌细胞,细胞染色以检测药物单用与联用的抑瘤效果;B,培养MHCC97H肝癌细胞,细胞测活以检测药物单用与联用的抑瘤效果。
图3、联合Lenvatinib和Alisertib抑制肿瘤。利用肝癌细胞株MHCC97H(A,C)和SK-Hep1(B,D)构建了裸鼠皮下移植瘤模型。等肿瘤体积达到200mm3左右,将裸鼠随机分为安慰剂组(Ctr),Lenvatinib处理组(Lenvatinib),Aurora-A激酶抑制剂处理组(Alisertib)和联合用药组(Combination),分别进行处理19-27天,分别记录裸鼠皮下移植瘤的体积变化(A,B)和裸鼠体重变化(C,D)。
图4、联合Lenvatinib和Alisertib抑制肿瘤。利用肝癌病人来源肿瘤组织构建4个肝癌PDX,等肿瘤体积达到200mm3左右,将裸鼠随机分为安慰剂组(Ctr),Lenvatinib处理组(Lenvatinib),Aurora-A激酶抑制剂处理组(Alisertib)和联合用药组(Combination),分别进行药物处理并定期记录裸鼠皮下移植瘤的体积变化。
图5、联合Lenvatinib和Alisertib抑制肿瘤。A,通过尾静脉高压注射Trp53的sgRNA质粒和Myc过表达质粒构建肝癌模型,注射2-3周后通过MRI检测肝脏原发肿瘤,确定成瘤后将小鼠随机分为安慰剂组(Ctr),Lenvatinib处理组(Lenvatinib),Aurora-A激酶抑制剂处理组(Alisertib)和联合用药组(Combination),并进行相应的药物处理;B,药物处理14天后,MRI扫描各组小鼠肝脏中的肿瘤灶情况;C-D,药物处理期间,各组小鼠的肿瘤体积变化(C)和生存期情况(D)。
具体实施方式
本发明人经过广泛而深入的研究和筛选,发现靶向抑制Aurora-A激酶(AURKA)可以提高Lenvatinib的癌症治疗效果;所述的癌症可以包括在肝癌、肾癌或甲状腺癌。将Aurora-A激酶抑制剂和Lenvatinib联合应用,对于抑制肝癌具有极其优异的效果。
Aurora-A激酶抑制剂
所述的“Aurora-A激酶抑制剂”包括了Aurora-A激酶的活性或功能抑制剂,也包括了Aurora-A激酶的核酸抑制物、拮抗剂、抑制剂、阻滞剂、阻断剂等,只要它们能够下调Aurora-A激酶的表达水平、抑制Aurora-A激酶的活性或功能。它们可以是化合物、化学小分子、生物分子。所述的生物分子可以是核酸水平(包括DNA、RNA)的,也可以是蛋白水平的。
所述的Aurora-A激酶抑制剂可以是多种可降低Aurora-A激酶的活性、降低Aurora-A激酶的稳定性、下调Aurora-A激酶的表达、减少Aurora-A激酶有效作用时间的物质,这些物质均可用于本发明,作为对于下调Aurora-A激酶有用的物质,从而可用于缓解或治疗癌症。例如,所述的Aurora-A激酶抑制剂可以是:核酸抑制物、蛋白抑制剂、抗体、配体、化合物、核酸酶、核酸结合分子等,前提是其能够下调Aurora-A激酶的表达、抑制其活性或功能。所述的核酸抑制物包括:以Aurora-A激酶的编码基因或其转录本为抑制或沉默靶标的shRNA,反义核酸、小干扰RNA、微小RNA,或能表达或形成所述shRNA,反义核酸、小干扰RNA、微小RNA的构建物。
作为本发明的优选方式,所述的Aurora-A激酶抑制剂是特异性抑制Aurora-A激酶的小分子化合物,包括:Alisertib和MLN8054。经过大量的筛选比较,本发明人发现,该小分子化合物当与Lenvatinib联合应用时,效果特别理想。
在本发明中,所述的小分子化合物可以是纯净形式存在的化合物,或纯度大于85%(较佳地大于90%,例如大于95%,98%,99%)的化合物。
在得知其化学结构的情况下,所述的小分子化合物可通过化学合成的方式获得。本发明还包括化合物的前体,所述的“前体”指当用适当的方法服用后,该化合物的前体在病人体内进行代谢或化学反应而转变成具有活性的该化合物。
作为本发明的另一可选方式,所述的Aurora-A激酶抑制剂是特异性干扰Aurora-A激酶基因表达的干扰分子。RNA干扰技术是一种沉默基因表达的技术。RNA干扰技术的原理是较长双链RNA被特异核酸酶Dicer切割加工成21-23nt的由正义和反义链组成的小干扰RNA。小干扰RNA随后形成沉默复合体(RNA-induced silencing complex,RISC)解旋成单链。反义链引导该沉默复合体通过碱基配对特异性结合到目标mRNA上,使mRNA分解。小发夹RNA(short hairpin RNA,shRNA)是一种形成急转弯结构的RNA序列,可以经由RNA干扰使基因沉默。所述的特异性干扰Aurora-A激酶基因表达的干扰分子可以是针对Aurora-A激酶的shRNA分子,也可以是针对Aurora-A激酶的siRNA分子。
作为本发明的另一可选方式,所述的Aurora-A激酶抑制剂是靶向于Aurora-A激酶基因的突变、基因编辑或基因重组的抑制剂。作为一种更为具体的实施例方式,藉由上述任一的方法,使Aurora-A激酶转变为其突变体,从而使其不再发挥作用。作为一种更为具体的实施例方式,采用CRISPR/Cas9系统进行基因编辑。合适的sgRNA靶位点,会带来更高的基因编辑效率,所以在着手进行基因编辑前,可以设计并找到合适的靶位点。
Lenvatinib
乐伐替尼(Lenvatinib,又译为:仑伐替尼)是一种口服型多靶点酪氨酸激酶受体抑制剂。它的作用机制是通过抑制肿瘤血管生长来达到控制肿瘤的目的。
本发明中,还可包括化合物Lenvatinib的异构体、溶剂合物、前体,或其盐。
Aurora-A激酶抑制剂和Lenvatinib的联合应用
本发明提供了一种联合用药的方法,包括利用靶向Aurora-A激酶的抑制剂联合Lenvatinib的用药方法。
本领域中,已经将Aurora-A激酶与肿瘤相关联,发现靶向抑制Aurora-A激酶对于有的肿瘤具有抑制作用。然而抑制Aurora-A激酶的药物开发还研究得较少,且其抑制效果还有待改进。Lenvatinib的用药情况也不容乐观,其客观缓解率却仅约为18.8%,远不能满足临床需求。而本发明人经过大量的研究筛选后发现,将Aurora-A激酶抑制剂和Lenvatinib联合应用,对于抑制癌症具有极其优异的抑制效果。
因此,本发明提供了Aurora-A激酶抑制剂和Lenvatinib的用途,用于制备治疗癌症的混合物、药物组合物或药盒。
在给药时,可以先利用Aurora-A激酶抑制剂下调Aurora-A激酶的表达或活性,再以Lenvatinib加以抑制;或者也可同时进行。应理解,多种给药方式均被包含在本发明中。
组合物或混合物
本发明提供了一种小分子化合物的混合物,含有:特异性抑制Aurora-A激酶的小分子化合物Alisertib和Lenvatinib作为活性组分。较佳地,所述的混合物中,所述的特异性抑制Aurora-A激酶的小分子化合物Alisertib与所述Lenvatinib的按照质量比为:(2~20):1(如4:1,5:1,6:1,8:1,10:1,15:1,18:1等);较佳地为(2.5~15):1;更佳地为(3~12):1。
本发明提供了一种药物组合物,含有:(a)有效量的特异性抑制Aurora-A激酶的小分子化合物;(b)有效量的Lenvatinib;以及(c)药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明中,术语“含有”表示各种成分可一起应用于本发明的混合物或组合物中。因此,术语“主要由...组成”和“由...组成”包含在术语“含有”中。
本发明中,“药学上可接受的”成分是适用于人和/或动物而无过度不良副反应(如毒性、刺激和变态反应)即有合理的效益/风险比的物质。
本发明中,“药学上可接受的载体”是用于将本发明的活性组分传送给动物或人的药学上可接受的溶剂、悬浮剂或赋形剂。“药学上可接受的载体”可以是液体或固体。
本发明的药物组合物或混合物可以通过常规方法制成任何常规的制剂形式。剂型可以是多种多样的,只要是能够使活性成分有效地到达哺乳动物体内的剂型都是可以的。比如可选自:注射剂,输液剂,片剂,胶囊剂,丸剂。其中活性组分可以存在于适宜的固体或液体的载体或稀释液中。
本发明的特异性抑制Aurora-A激酶的小分子化合物和Lenvatinib的混合物或药物组合物也可储存在适宜于注射或滴注的消毒器具中。通常,在本发明的药物组合物中,特异性抑制Aurora-A激酶的小分子化合物Alisertib和Lenvatinib作为活性成分可以占药物组合物总重量的0.01-20%,其余可以为药学上可接受的载体。
所用的特异性抑制Aurora-A激酶的小分子化合物和Lenvatinib的有效剂量可随给药的模式和待治疗的疾病的严重程度而变化。必要的时候,特异性抑制Aurora-A激酶的小分子化合物Alisertib和Lenvatinib还可与其它活性成分或药物联合给药。
药盒
本发明还提供了一种用于治疗肿瘤的药盒,所述的药盒中,含有:容器1,以及置于容器1中的Aurora-A激酶抑制剂Alisertib;以及容器2以及置于容器2中的Lenvatinib。
所述的Aurora-A激酶抑制剂和Lenvatinib均为小分子化合物,因此所述的药盒中,也可含有所述的Aurora-A激酶抑制剂和Lenvatinib的混合物,其中Aurora-A激酶抑制剂和Lenvatinib的含量如前述。
此外,所述的药盒中还可以还有一些辅助用药的材料,例如注射用针管等。
此外,所述的药盒中还可含有使用说明书,说明利用本发明的联合用药方法来抑制癌症的方法。
本发明的技术方案,联合应用Aurora-A激酶抑制剂和Lenvatinib。尽管在临床实践中,该两种药物的单药实际效果都不理,例如Alisertib单药的3期临床以失败告终,而lenvatinib的临床ORR只有约18.8%。但本发明中,发现两者的联合应用具有优异的肿瘤抑制作用,这大大超出了本领域一般人员/医师的预料。
下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件如J.萨姆布鲁克等编著,分子克隆实验指南,第三版,科学出版社,2002中所述的条件,或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1、提高Lenvatinib体内治疗效果的联合作用靶点的获得
本发明人运用基于激酶组学(包括针对约500个不同激酶的约6000个gRNAs)的CRISPR-Cas9基因敲除技术,在裸鼠MHCC97H肝癌肿瘤模型中筛选可以提高Lenvatinib体内治疗效果的联合作用靶点。
具体筛选策略如图1A:本发明人首先将靶向激酶的gRNA文库转染至肝癌细胞MHCC97H(人高转移性肝癌细胞)中,嘌呤霉素筛选后将转染的细胞接种到裸鼠皮下。接种大概1周后将裸鼠随机分为安慰剂组(3只×3次生物学重复)和Lenvatinib用药组(3只×3次生物学重复)。用药处理1个月左右,收集每只裸鼠的肿瘤组织,提取其基因组并用深度测序技术检测每个gRNA在基因组中的丰富变化(图1B)。
经过广泛的分析测序,本发明人发现(图1C),相比安慰剂处理组,用Lenvatinib处理后,多个靶向Aurora-A激酶的gRNA明显丢失,提示靶向抑制Aurora-A激酶可在体内提高Lenvatinib的肝癌治疗效果。
实施例2、体外实验联合Lenvatinib和Alisertib抑制肿瘤
1、培养MHCC97H肝癌细胞,细胞染色以检测药物单用与联用的抑瘤效果
将MHCC97H肝癌细胞(人高转移性肝癌细胞)接种到超低吸附表面的培养皿中,使细胞处于悬浮培养状态,从而形成3D细胞球,然后再分别使用5μM Lenvatinib,300nMAlisertib及“5μM Lenvatinib+300nM Alisertib”两药联用(Combination)处理细胞,培养1周左右再将各组细胞转移到常规培养中,待贴壁后进行固定和染色。
结果如图2A,可见单用Lenvatinib或单用Alisertib对于MHCC97H的抑制作用是非常微小的,通过定量细胞灰度值得出抑制率,抑制率分别约为3%和27%。而若将两者联合应用,则对该MHCC97H的抑制作用极为显著地提升,抑制率达到86%。
2、培养MHCC97H肝癌细胞,细胞测活以检测药物单用与联用的抑瘤效果
本发明人将MHCC97H肝癌细胞接种到超低吸附表面的培养板中,分别使用5μMLenvatinib,300nM Alisertib及“5μM Lenvatinib+300nM Alisertib”两药联用(Combination)处理细胞,培养4天左右后使用CellTiter-Glo细胞增殖检测试剂盒检测各组细胞活力变化。
结果如图2B,结果显示,单用Lenvatinib或Alisertib的肿瘤抑制作用非常有限,而联合使用两药可极为显著地提高肿瘤抑制效果。
实施例3、联合Lenvatinib和Alisertib抑制肿瘤(移植瘤动物模型)
Alisertib(MLN 8237)是一种口服活性和选择性的Aurora A激酶抑制剂(IC50=1.2nM),其能与Aurora A激酶结合,导致细胞周期阻滞、细胞凋亡与自噬。
为了验证前述实施例1的体内筛选结果,本发明人分别利用人肝癌细胞株MHCC97H和SK-Hep1构建了裸鼠皮下移植瘤模型。等肿瘤体积达到200mm3左右,将裸鼠随机分为安慰剂组(Ctr),Lenvatinib处理组(Lenvatinib),Aurora-A激酶抑制剂处理组(Alisertib)和联合用药组(Combination),分别进行处理19~27天,并记录肿瘤体积变化和体重变化。其中,对于MHCC97H移植瘤模型,Lenvatinib用量为5mg/Kg体重;Alisertib用量为25mg/Kg体重;组合用药时,两种药的用量为5mg/Kg体重Lenvatinib+25mg/Kg体重Alisertib。对于SK-Hep1移植瘤模型,Lenvatinib用量为4mg/Kg体重;Alisertib用量为25mg/Kg体重;组合用药时,两种药的用量为4mg/Kg体重Lenvatinib+25mg/Kg体重Alisertib。
结果显示,单药Lenvatinib一定程度抑制肝癌肿瘤的生长,而进一步联合Aurora-A激酶抑制Alisertib可完全遏制肿瘤的皮下生长(图3A-B)。
同时,本发明人的结果也显示(图3C-D),联合Lenvatinib和Alisertib并不影响裸鼠的体重,提示该联合用药方式毒副作用低,可耐受性良好。
实施例4、联合Lenvatinib和Alisertib抑制肿瘤(PDX模型)
相比传统细胞系异种动物模型,病人来源肿瘤异种动物模型(PDX)能提供更好的临床前药物疗效测试及分析。因此,本发明人建立了4种肝癌PDX来检测联合Lenvatinib和Alisertib的治疗效果。
4种肝癌PDX的建立:将肝癌患者的新鲜肿瘤组织在无菌条件下切成大小约10-20mm3的小块,迅速植入免疫缺陷小鼠,当肿瘤体积达500-1000mm3左右,对肿瘤进行体内传代;然后将快速解冻的传代肿瘤组织块通过套管针皮下移植到免疫缺陷小鼠,定期监测肿瘤生长情况,当肿瘤体积达200mm3时再分组给予药物处理。
对于上述建立的4种肝癌PDX,分别给予受试药物处理,Lenvatinib用量为4mg/Kg体重;Alisertib用量为25mg/Kg体重;组合用药时,两种药的用量为4mg/Kg体重Lenvatinib+25mg/Kg体重Alisertib。
结果显示(图4),在4种肝癌PDX中,相比单药治疗组,Lenvatinib联合Aurora-A激酶抑制Alisertib都可明显进一步抑制肝癌PDX的生长。
实施例5、联合Lenvatinib和Alisertib对于抑制肿瘤的促进作用的极其显著性
为了进一步评估免疫系统对该联合治疗策略的影响,本发明人通过尾静脉高压注射Trp53的sgRNA质粒和Myc过表达质粒构建免疫系统完整的肝癌模型。
小鼠尾静脉高压注射2~3周后通过MRI检测肝脏原发肿瘤,然后将小鼠随机分为安慰剂组(Ctr),Lenvatinib处理组(Lenvatinib),Aurora-A激酶抑制剂处理组(Alisertib)和联合用药组(Combination),并进行相应的药物处理(图5A)。Lenvatinib用量为4mg/Kg体重;Alisertib用量为25mg/Kg体重;组合用药时,两种药的用量为4mg/Kg体重Lenvatinib+25mg/Kg体重Alisertib。
用药14天后,MRI检测结果显示,相对单药Lenvatinib组和单药Alisertib组,两药联合可明显减少小鼠肝脏中肿瘤灶的数量和大小(图5B)。
本发明人进一步根据动物生存情况,统计和绘制了动物的肿瘤生长曲线(图5C)和生存期曲线(图5D)。结果进一步显示,Lenvatinib联合Alisertib可极为显著地遏制肝癌的生长和并大大延长小鼠的生存期。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考,就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解,在阅读了本发明的上述讲授内容之后,本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改,这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。
Claims (12)
1.Aurora-A激酶抑制剂和乐伐替尼在制备用于抑制癌症的药物组合物中的用途,其中,所述Aurora-A激酶抑制剂是Alisertib;Alisertib与乐伐替尼的质量比为(3~18) :1;所述癌症是肝癌。
2.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的肝癌为晚期肝癌。
3.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述肝癌为肝细胞癌。
4.如权利要求1所述的用途,其特征在于,Alisertib与乐伐替尼的质量比为4:1,5:1,6:1,8:1,10:1,15:1或18:1。
5.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的药物组合物中还包括药学上可接受的载体。
6.如权利要求1所述的用途,其特征在于,所述的药物组合物被包含于药盒中。
7. Aurora-A激酶抑制剂和乐伐替尼在制备用于抑制癌症的药盒中的用途,其中,所述Aurora-A激酶抑制剂是Alisertib;Alisertib与乐伐替尼的质量比为(3~18) : 1;所述癌症是肝癌。
8.如权利要求7所述的用途,其特征在于,在利用所述药盒给药时,先利用Aurora-A激酶抑制剂下调Aurora-A激酶的表达或活性,再以乐伐替尼加以抑制。
9.如权利要求7所述的用途,其特征在于,在利用所述药盒给药时,Aurora-A激酶抑制剂和乐伐替尼同时使用。
10.如权利要求7所述的用途,其特征在于,所述的肝癌为晚期肝癌。
11.如权利要求7所述的用途,其特征在于,所述肝癌为肝细胞癌。
12.如权利要求7所述的用途,其特征在于,所述药盒中,Alisertib与乐伐替尼的质量比为4:1,5:1,6:1,8:1,10:1,15:1或18:1。
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