CN114605485A - 一种简单可控的方法合成n6-琥珀酰腺苷-13c2，15n - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种简单可控的方法合成N6‑琥珀酰腺苷‑13C2，15N。本发明的合成方法包括：以6‑氯嘌呤核苷和天冬氨酸‑13C2，15N为原料，加入溶剂和碱金属碳酸盐在加热条件下进行搅拌反应，反应结束后调节pH值至偏酸性，浓缩、纯化后得到N6‑琥珀酰腺苷‑13C2，15N。本发明采用便宜易得的原料(6‑氯嘌呤核苷：1g/45元)，通过一步反应，简单快速、高效的合成了N6‑琥珀酰腺苷‑13C2，15N，避免了常规工艺方法路线长(上保护，脱保护)，节约了试剂成本和时间成本；且本发明的合成N6‑琥珀酰腺苷‑13C2，15N的方法在收率和产品纯度方面较传统工艺有较大提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种简单可控的方法合成N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N，属于医药合成技术领域。
背景技术
遗传性平滑肌瘤和肾细胞癌(hereditary leiomyomatosis and renal cellcarcinoma，HLRCC)主要由延胡索酸酶基因(fumarate hydratase，FH)的突变、缺失及甲基化失活造成的，其中约80％的患者为胚系突变，20％为体系突变，HLRCC也被称为FH-缺陷型肾细胞癌。在组织病理学上，由于FH-缺陷型肾细胞癌除了具有典型的乳头状外，还发现有小管状、管状乳头状、实体状等形态，以一种或几种方式混合生长。因此，将FH-缺陷型肾细胞癌与其他肾癌如Xp11转位肾细胞癌、透明细胞乳头状肾癌等鉴别开来具有难度。目前，医学影像、穿刺活检、免疫组化结合FH基因检测等是确诊的主要手段，但其创伤性侵入、取样困难、低灵敏度和程序复杂严重影响疾病的早筛早诊。
血液肿瘤标志物相对于上述的困难与缺点，具有无创性、高通量、取样方便、检测简单及高特异性和敏感度等优势。它能准确反映肿瘤发生和发展的过程，现阶段已用于肿瘤筛查、早期诊断、临床分期、监测复发/转移、评估预后等临床实践中。目前研究发现N6-琥珀酰腺苷能作为HLRCC良好的诊断标志物，其浓度与肿瘤负荷呈正相关。但是由于血液样本代谢物的复杂性和收集血液样本管中高含量的EDTA含量导致检测时强的基质效应严重影响了该标志物的精准定量，从而使该标志物在临床诊断中的应用受到局限。合成带13C标记的N6-琥珀酰腺苷作为定量内标，以N6-琥珀酰腺苷12C和13C内标检测峰面积的比值进行定量，能有效减小基质效应的影响，使该标志物的定量结果更加准确。
这不仅有助于该标志物在临床中的应用，而且有助于疾病的诊断与监测。
目前，合成N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N的常规方法有两种：
方法一：
目前的合成路径基本都是主要组成结构分子(天冬氨酸、9-(Β-D-呋喃核糖)嘌呤)上保护后偶联，脱保护得N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N，此方法因为涉及到分子的保护和脱保护，造成工艺路线过长,合成可控性低。
方法二：
该方法相比于方法一在合成路线上做了进一步的优化和改进，大大节省了工艺路线时间。但是该方法的原料SM-01价格昂贵(1g/2498元)，而且合成得到产品收率(54％)和纯度均不理想，其工艺条件仍存在不足。
以上制备N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N的方法一路线过于复杂，在合成时间，成本，可控性方面都不佳。方法二合成方法虽然能在时间上有优势，但是原料价格昂贵，成本上无优势。且产品收率和纯度不理想，工艺条件需要再优化。
发明内容
本发明解决的技术问题是：现有的制备N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N的方法存在工艺复杂、耗时、原料价格昂贵、产品收率和纯度不理想等问题。
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种简单可控的方法合成N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N，包括：以6-氯嘌呤核苷和天冬氨酸-13C2，15N为原料，加入溶剂和碱金属碳酸盐在加热条件下进行搅拌反应，反应结束后调节pH值至偏酸性，浓缩、纯化后得到N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N。
优选地，所述的6-氯嘌呤核苷、天冬氨酸-13C2，15N和碱金属碳酸盐的摩尔比为1:1.5-2.5:1.5-2.5，所述的碱金属碳酸盐为碳酸钾。
更优选地，所述的6-氯嘌呤核苷、天冬氨酸-13C2，15N和碱金属碳酸盐的摩尔比为1:2:2。
优选地，所述搅拌反应的温度为90-110℃，时间为7-9h。
优选地，所述的pH值调节为6-7。
优选地，所述调节pH值至偏酸性的方法为：通过滴加醋酸进行调节。
本发明与现有技术相比，具有如下有益效果：
1.本发明采用便宜易得的原料(6-氯嘌呤核苷：1g/45元)，通过一步反应，简单快速、高效的合成了N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N，避免了常规工艺方法路线长(上保护，脱保护)，节约了试剂成本和时间成本；
2.本发明的合成N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N的方法采用的起始原料试剂更广泛可得，且收率和纯度较传统工艺有较大提高，本发明的方法缩短了工艺步骤，缩短合成时间，降低人力物力，使合成工艺更加高效经济。
具体实施方式
为使本发明更明显易懂，兹以优选实施例作详细说明如下。
实施例1
本实施例提供了一种简单可控的方法合成N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N，合成路线和具体步骤如下：
(1)首先将SM-02(100mg，0.735mmol，2.0eq)加入水/二氧六环(5ml/5ml)中进行搅拌。
(2)然后加入碳酸钾(101.4mg，0.735mmol，2.0eq)，再加入SM-01(105.3mg，0.367mmol，1.0eq)。加热到100℃搅拌8h。
(3)反应结束后冷却至室温，反应体系的pH＝8-9，慢慢滴加醋酸调至pH＝6-7，紧接着减压浓缩至干得黄色油状物的半固体230mg。用水溶解粗品，HPLC制备纯化得N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N纯品100mg(收率：70.4％)。
(HPLC≥98％)
以上所述，仅为本发明的较佳实施例，并非对本发明任何形式上和实质上的限制，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员，在不脱离本发明的前提下，还将可以做出若干改进和补充，这些改进和补充也应视为本发明的保护范围。
Claims (6)
1.一种简单可控的方法合成N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N，其特征在于，包括：以6-氯嘌呤核苷和天冬氨酸-13C2，15N为原料，加入溶剂和碱金属碳酸盐在加热条件下进行搅拌反应，反应结束后调节pH值至偏酸性，浓缩、纯化后得到N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N。
2.如权利要求1所述的简单可控的方法合成N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N，其特征在于，所述的6-氯嘌呤核苷、天冬氨酸-13C2，15N和碱金属碳酸盐的摩尔比为1:1.5-2.5:1.5-2.5，所述的碱金属碳酸盐为碳酸钾。
3.如权利要求2所述的简单可控的方法合成N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N，其特征在于，所述的6-氯嘌呤核苷、天冬氨酸-13C2，15N和碱金属碳酸盐的摩尔比为1:2:2。
4.如权利要求1所述的简单可控的方法合成N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N，其特征在于，所述搅拌反应的温度为90-110℃，时间为7-9h。
5.如权利要求1所述的简单可控的方法合成N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N，其特征在于，所述的pH值调节为6-7。
6.如权利要求1所述的简单可控的方法合成N6-琥珀酰腺苷-13C2，15N，其特征在于，所述调节pH值至偏酸性的方法为：通过滴加醋酸进行调节。
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Non-Patent Citations (1)
| Title |
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| HONG-YING NIU，等: "Synthesis of Chiral N-(Purin-6-yl)amino Acid Derivatives by using Natural Amino Acids as Starting Materials", 《ASIAN J. ORG. CHEM.》, vol. 1, no. 3, pages 238 - 244 * |
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| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication | ||
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Application publication date: 20220610 |