CN114601939A - 一种Janus超声造影剂及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种Janus超声造影剂，其包含外壳和位于所述外壳内部的超声响应物，所述外壳由可生物降解聚合物构成，并且表面具有至少两个性质不同的部分；本发明还涉及所述Janus超声造影剂的制备方法及其在羊膜腔内胎儿超声造影成像中的应用。
Description
技术领域
本发明属于医学超声造影剂领域，具体涉及一种Janus超声造影剂及其制备方法和用途。
背景技术
超声造影技术是利用造影剂使散射信号增强，提高超声诊断的分辨率，敏感性等。超声造影技术具有无放射性辐射，操作简单方便，实时显像等优点，可以对人体组织进行显影，广泛应用于疾病的诊断中。
但是市面上及所研究的常见的超声造影剂性质均一，注入人体内可广泛分布在体液中，造成大量的超声回波散射信号，干扰对所要检测部位的成像。因此临床上迫切需要具有对组织器官等成像部位具有靶向作用的超声造影剂。
胎儿畸形的超声影像检查技术是产前诊断的最重要方法。由于部分孕妇体形肥胖、胃肠气体干扰、腹壁肥厚、或疾病等原因，会严重影响超声成像的清晰度，造成一定比例的漏诊和误诊。羊膜腔内内环境相对稳定、封闭，超声造影剂进入羊膜腔后，只能以被动扩散的方式分散在羊水中，在羊水中产生大量超声回波散射，不仅不能提高胎儿成像质量，反而会降低超声对浸于羊水内的胎儿的散射效果，因此，现有超声造影剂不适合在羊膜腔内提高胎儿成像质量，临床上迫切需要一种对胎儿皮肤具有主动靶向功能的、对母胎高度安全的、羊膜腔内专用超声造影剂，实现对胎儿特定组织器官(皮肤、粘膜)的清晰成像，提高对胎儿畸形诊断效果，为提高人口素质、降低出生缺陷服务。
发明内容
发明要解决的问题
针对现有技术中的超声造影剂不适合在羊膜腔内使用的问题，本发明提供一种Janus超声造影剂，其针对人体内特定的成像部位具有靶向作用，从而适用于羊膜腔内胎儿的超声造影成像。
用于解决问题的方案
本发明提供一种Janus超声造影剂，并相应地提供了其制备方法和用途。
具体地，本发明通过如下技术方案解决本发明要解决的技术问题。
[1]一种Janus超声造影剂，其包含外壳和位于所述外壳内部的超声响应物，所述外壳由可生物降解聚合物构成，并且表面具有至少两个性质不同的部分。
[2]根据[1]所述的Janus超声造影剂，其粒径为0.1-10微米，优选为2-8微米；粒径的分布系数(PDI)为0.01-0.30。
[3]根据[1]所述的Janus超声造影剂，其中，所述外壳为球形；所述外壳的厚度为50nm-500nm。
[4]根据[1]所述的Janus超声造影剂，其中，所述超声响应物为选自全氟化碳、六氟化硫和空气中的一种或多种。
[5]根据[1]所述的Janus超声造影剂，其中所述至少两个性质不同的部分由相同或不同的材料构成，且具有不同的极性、不同的亲水性、不同的离子特性和/或不同的电荷特性。
[6]根据[1]所述的Janus超声造影剂，其中所述可生物降解聚合物为脂肪族聚酯。
[7]根据权利要求6所述的Janus超声造影剂，其中所述脂肪族聚酯为脂肪族聚内酯的均聚物或共聚物，优选为聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚(丙交酯-己内酯)共聚物(PLC)、聚(乙交酯-己内酯)共聚物(PGC)、聚(乙交酯-丙交酯-己内酯)共聚物(PGLC)中的一种或多种。
[8][1]-[7]中任一项所述的Janus超声造影剂的制备方法，其包括对生物降解型聚合物微囊的一部分表面进行保护并对另一部分表面进行改性从而得到Janus超声造影剂的外壳的步骤和任选进行的在所述外壳的内部引入超声响应物的步骤。
[9]根据[8]所述的制备方法，其中，
所述表面保护步骤包括：将生物降解型聚合物微囊分散在水中，加入烷烃，然后在高于所述烷烃的熔点的温度下搅拌，得到Pickering乳液；冷却所述Pickering乳液至低于所述烷烃的熔点的温度，使得所述烷烃固化，得到表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒；其中所述烷烃的熔点低于组成所述生物降解型聚合物微囊的可生物降解聚合物的玻璃化转变温度；
所述表面改性的步骤包括：在低于所述烷烃的熔点的温度下，将得到的表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒用改性试剂进行改性，然后除去所述烷烃，得到Janus超声造影剂的外壳。
[10]根据[8]或[9]所述的制备方法，其中所述引入超声响应物的步骤包括：将所述Janus超声造影剂的外壳置于真空容器中，往容器中注入所述超声响应物，得到所述Janus超声造影剂。
[12]根据[9]所述的制备方法，其中所述烷烃的熔点在10-60℃的范围内；所述烷烃优选为选自十五烷、十六烷、十七烷、熔点为25℃的石蜡、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷、二十二烷、二十三烷、二十四烷、二十五烷、二十六烷、二十七烷和熔点为60℃的石蜡中的一种或多种。
[13]根据[9]所述的制备方法，其中在所述表面改性步骤中，所述改性试剂为酸性溶液或碱性溶液，优选为NaOH水溶液、NaHCO3/Na2CO3的缓冲溶液或盐酸溶液；所述溶液浓度为0.1g/L～5g/L；所述表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒与所述改性试剂的质量比为1:50～1:500。
[14]根据[9]所述的制备方法，其中在所述表面改性步骤中，用所述烷烃的良溶剂和水依次进行洗涤，然后进行离心来除去所述烷烃；所述良溶剂为正己烷、正庚烷、正癸烷中的一种或多种的混合溶剂。
[15]由[8]-[14]中任一项所述的制备方法得到的Janus超声造影剂。
[16]根据[1]-[7]和[15]中任一项所述的Janus超声造影剂在羊膜腔内胎儿超声造影成像中的应用。
发明的效果
本发明的Janus超声造影剂可以在体液中很好地分散，当到达相应成像部位时可选择性吸附在其上，增强成像效果，因此适用于羊膜腔内胎儿的超声成像。
附图说明
图1是本发明的Janus超声造影剂的合成流程示意图。
图2是实施例1中制备的生物降解型聚合物微囊的扫描电镜照片。
图3是实施例1中制备的PLGA5050微囊包裹的固态十七烷球颗粒的扫描电镜照片。
图4是应用例1中的超声造影图。
具体实施方式
以下，针对本发明的内容进行详细说明。以下所记载的技术特征的说明基于本发明的代表性的实施方案、具体例子而进行，但本发明不限定于这些实施方案、具体例子。
<术语及定义>
本说明书中，“聚合物微囊”是指具有聚合物壁的微型容器或包装物；“Janus聚合物微囊”则特指具有Janus特性的聚合物微囊，即在结构、形貌、组成和性质上具有不对称性(各向异性)的聚合物微囊。
本说明书中，“生物降解”是指材料能够在生物体内通过溶解、酶解、细胞吞噬等作用不断从体内排出而在体内不存在残留。
本说明书中，“粒径”是指d50粒径，可通过常规方法测得，例如动态光散射，具体可使用的仪器型号为Nano Series,Malvern Instruments。
本说明书中，“粒径的分布系数(PDI)”是表征粒径分布状况的参数，也称为Polydispersity Index，可利用通过动态光散射技术的累积矩法获得；本说明书中所给出的PDI值为由仪器Nano Series,Malvern Instruments直接给出的；通常当PDI<0.3时，表明粒径分布较均匀。
本说明书中，使用“数值A～数值B”表示的数值范围是指包含端点数值A、B的范围。
本说明书中，使用“以上”或“以下”表示的数值范围是指包含本数的数值范围。
本说明书中，使用“可以”表示的含义包括了进行某种处理以及不进行某种处理两方面的含义。
本说明书中，使用“任选地”或“任选的”表示某些物质、组分、执行步骤、施加条件等因素使用或者不使用。
本说明书中，所使用的单位名称均为国际标准单位名称，并且如果没有特别声明，所使用的“％”均表示重量或质量百分含量。
本说明书中，所提及的“优选的实施方案”、“实施方案”等是指所描述的与该实施方案有关的特定要素(例如，特征、结构、性质和/或特性)包括在此处所述的至少一种实施方案中，并且可存在于其它实施方案中或者可不存在于其它实施方案中。另外，应理解，所述要素可以任何合适的方式组合在各种实施方案中。
<Janus超声造影剂>
本发明提供一种Janus超声造影剂，其包含外壳和位于所述外壳内部的超声响应物，所述外壳由可生物降解聚合物构成，并且表面具有至少两个性质不同的部分。
本发明的Janus超声造影剂的粒径为0.1-10微米，优选为2-8微米；粒径的分布系数(PDI)为0.01-0.30；所述外壳的厚度为50nm-500nm。
本发明对于Janus超声造影剂的形状没有特别限制，其可以为任何合适的形状，例如可以为球状、椭球状、扁球状、血小板状等。在一个优选的实施方案中，本发明的Janus超声造影剂的外壳为球形。
本发明中所述至少两个性质不同的部分可以由相同或不同的材料组成。
优选地，所述至少两个性质不同的部分具有不同的极性、不同的亲水性、不同的离子特性和/或不同的电荷特性。例如，所述至少两个性质不同的部分中的一部分是极性的，另一部分是非极性的；或者一部分是亲水的，另一部分是疏水的；或者一部分上带有阴离子，另一部分上带有阳离子；或者一部分上带有电荷，另一部分上不带电荷。
本发明对于所述可生物降解聚合物没有特别的限制，其可以为本领域已知的任何可生物降解的聚合物，包括但不限于脂肪族聚酯。
本发明中的可生物降解聚合物优选为脂肪族聚酯，更优选为由选自脂肪族羟基羧酸或脂肪族内酯中的一种或多种单体以及任选的其他单体形成的均聚物或共聚物；所述脂肪族羟基羧酸或脂肪族内酯优选具有2-10个碳原子。
合适的脂肪族聚酯优选为脂肪族聚内酯的均聚物或共聚物，具体的实例包括但不限于聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚(丙交酯-己内酯)共聚物(PLC)、聚(乙交酯-己内酯)共聚物(PGC)、聚(乙交酯-丙交酯-己内酯)共聚物(PGLC)。
所述脂肪族聚内酯的均聚物或共聚物的数均分子量可为5000～800000，具体可为100000、5000～100000、100000～800000或10000～500000。
本发明的Janus超声造影剂的外壳可同时具有多种不同的组分和性质；其特点为既可以在体液中很好地分散，当到达相应成像部位时又可选择性吸附在其上，对组织器官等成像部位具有靶向作用，增强成像效果。
本发明的Janus超声造影剂对特定组织器官的靶向作用可以通过：特异性抗原抗体识别，特定的分子识别，组织pH值微环境的改变，化学环境的改变等方式来实现。
在一个特别优选的实施方案中，所述外壳的表面的一部分为改性区域，所述改性区域具有不同于所述可生物降解聚合物的性质。例如，所述改性区域带有由所述可生物降解聚合物降解而形成的基团，优选为选自羟基、羧基和羧酸盐基团中的一种或多种，例如由脂肪族聚内酯在碱性条件下水解形成的羟基和羧酸盐基团，或者由脂肪族聚内酯在酸性条件下水解形成的羟基和羧基等。
优选地，基于所述外壳的总表面积，所述改性区域所占的比例在30-70％的范围内，优选40-60％，该比例可在下文描述的制备方法中通过扫描电镜观察可生物降解聚合物微囊在固态烷烃球中的嵌入深度来确定。
本发明对于超声响应物没有特别限制，其可以为任何现有技术已知的超声响应物，特别是适用于超声造影剂中的超声响应物，例如全氟化碳、六氟化硫和空气等。其中全氟化碳的具体的实例包括但不限于全氟丙烷、全氟丁烷、全氟戊烷、全氟己烷和全氟庚烷等。
<制备方法>
本发明的Janus超声造影剂可通过例如界面保护法制备，即首先制备性质组分均一的中空微囊，再利用界面将均质中空微囊分成两部分，然后分别对这两部分进行化学改性或者功能物质的复合，去除保护界面后，即得到Janus中空微囊。
因此，本发明的目的是提供一种本发明的Janus超声造影剂的制备方法，包括对生物降解型聚合物微囊的一部分表面进行保护、对另一部分表面进行改性从而得到Janus超声造影剂的外壳的步骤，以及任选的在所述外壳内部引入超声响应物的步骤。
具体地，本发明的方法包括以下步骤：
表面保护：将生物降解型聚合物微囊分散在水中，加入烷烃，然后在高于所述烷烃的熔点的温度下搅拌，得到Pickering乳液；冷却所述Pickering乳液至低于所述烷烃的熔点的温度，使得所述烷烃固化，得到表面固定有所述聚合物微囊的固态烷烃颗粒；其中所述烷烃的熔点低于组成所述生物降解型聚合物微囊的可生物降解聚合物的玻璃化转变温度；
表面改性：在低于所述烷烃的熔点的温度下，将得到的表面固定有所述聚合物微囊的固态烷烃颗粒用改性试剂进行改性，然后除去所述烷烃，得到Janus超声造影剂的外壳；
任选地在得到的外壳内部引入超声响应物。
在一个实施方案中，本发明的制备方法包括在得到的外壳内部引入超声响应物的步骤。
以下将详细描述本发明的制备方法的各个步骤。
表面保护
在本步骤中，所述生物降解型聚合物微囊与所述烷烃的质量比在1：3～20的范围内，例如可以为1:10、1：10～20、1：3～10或1：5～15；所述烷烃与所述水的质量比在1：5～30的范围内，例如可以为1:15、1：5～15、1：15～30或1：10～25。
所述烷烃优选为熔点在10-60℃的范围内的烷烃，具体的实例包括但不限于十五烷、十六烷、十七烷、熔点为25℃的石蜡、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷、二十二烷、二十三烷、二十四烷、二十五烷、二十六烷、二十七烷和熔点为60℃的石蜡；可以使用这些烷烃中的单独一种，也可以使用其中的两种或更多种的组合。
所述搅拌可以通过本领域已知的方式进行，例如可以为机械搅拌。搅拌的转速优选在500～20000转/分钟的范围内，搅拌的时间优选在2～60分钟的范围内。
表面改性
本发明的制备方法中，可以将表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒分散在改性试剂中进行改性，也可以将表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒分散在水中，然后加入改性试剂进行改性。
表面改性所使用的改性试剂为能够与所述可生物降解聚合物反应或者能够促进所述可生物降解聚合物的分子链断裂的试剂，例如酸、碱以及合适的酶等，优选为酸性溶液或碱性溶液。
优选的改性试剂为NaOH水溶液、NaHCO3/Na2CO3的缓冲溶液和盐酸溶液，溶液的浓度可为0.1g/L～5g/L，具体可为1g/L、1g/L～5g/L或0.1g/L～1g/L。
所述表面固定有所述聚合物微囊的固态烷烃颗粒与所述改性试剂的质量比可为1:50～1:500，具体可为1:100、1:50～1:100、1:100～1:500或1:50～1:400。
除去所述烷烃的步骤优选为用所述烷烃的良溶剂和水依次进行洗涤，然后进行离心；所述良溶剂优选为正己烷、正庚烷、正癸烷中的一种或几种的混合溶剂。
本发明中使用的生物降解型聚合物微囊可以通过本领域已知的膜乳化法制备，例如包括以下步骤：
1)将可生物降解聚合物材料溶解于有机溶剂中，得到溶液A；将稳定剂溶解于水中，得到溶液B；
2)将所述溶液A与水进行混合，并经超声得到油包水的初级乳液；
3)将所述初级乳液加入到所述溶液B中，混合得到水包油包水的预复乳液；
4)将所述预复乳液加入至膜乳化装置中进行过膜，得到水包油包水的复乳液；
5)将所述水包油包水的复乳液进行搅拌、离心，收集沉淀，即得所述生物降解型聚合物微囊。
上述制备方法中使用的可生物降解聚合物即为上文中所描述的那些。
步骤1)中，所述有机溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷或乙酸乙酯中的一种或多种；所述溶液A的质量体积浓度在5～250mg/mL的范围内，例如可以为45mg/mL、45～250mg/mL、5～45mg/mL或10～200mg/mL；所述溶液B中的稳定剂优选为聚乙烯醇；所述溶液B的质量百分含量在0.1～8.0％的范围内，例如可以为1％、0.1～1.0％、1.0～8.0％或0.5～5.0％。
步骤2)中，所述溶液A与水的体积比为2～50:1，具体可为2:1、2～30:1或2～40:1；所述超声的功率可为40～800W，具体可为300W、300～800W、40～300W或100～700W，时间可为5～300秒，具体可为300秒、100～300秒、200～300秒或50～300秒。
步骤3)中，所述初级乳液与所述溶液B的体积比可为1:5～150，具体可为1:15、1:15～150、1:5～15或1:10～100。
步骤4)中，所述过膜在50～200kPa氮气压力下进行1～20次，具体可为在80千帕氮气压力下进行3次或50～150kPa氮气压力下进行1～15次；
步骤5)中，搅拌时间可为1～50小时，搅拌的速度可为100～1000转/分，具体可为在300转/分的速度下搅拌24h或在150～800转/分的速度下搅拌10～40小时。
步骤5)中还任选地包括对所得沉淀进行洗涤和干燥的步骤，洗涤的次数可为1～10次，具体可为5次；干燥优选采用冷冻干燥的方法，干燥的时间可为24～72小时，具体可为48小时、24～48小时、48～72小时或30～60小时。
上述步骤1)到步骤5)的操作均在0～30℃下进行。
引入超声响应物
通过以上步骤制备得到的外壳可直接作为本发明的Janus超声造影剂使用，在这种情况下，微囊内部的空气充当超声响应物。
此外，还可通过现有技术中已知的方法将其它超声响应物，例如上文所描述的全氟化碳和六氟化硫等引入得到的外壳内部。
例如可通过将Janus超声造影剂的外壳置于真空容器中，向所述真空容器中注入超声响应物，使所述外壳的内部含有超声响应物，从而得到内部含有超声响应物的Janus超声造影剂，其中超声响应物例如为含氟气体。
<用途>
由于本发明的Janus超声造影剂表面具有至少两个性质不同的部分，例如，可以为一侧亲水，一侧亲油，因此更易分布在油水界面，其中亲油的部分可吸附在油脂层上。因此本发明的Janus超声造影剂可吸附在胎儿油脂层上，实现对胎儿特定组织器官，例如皮肤和粘膜的清晰成像。
因此，本发明相应地涉及本发明的Janus超声造影剂作为羊膜腔内胎儿超声造影用超声造影剂的用途。
实施例
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外，应理解，在阅读了本发明所记载的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所限定的范围。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
下述实施例中所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1：制备生物降解型Janus聚合物微囊
本实施例按照图1所示流程图制备生物降解型Janus聚合物微囊，具体步骤如下：
(1)制备生物降解型聚合物微囊
将数均分子量为100000的PLGA5050(商购于深圳绿保生物科技有限公司)溶于二氯甲烷中，配置成45mg/ml的溶液，该溶液与去离子水按照2/1的体积比混合后，在300W功率下超声300s，得到油包水(W/O)的初级乳液。然后将该初级乳液加入到15倍体积的聚乙烯醇水溶液中(1％，质量比)，快速摇晃，使初级乳液成球，形成水包油包水(W/O/W)的预复乳液。将该预复乳液倒入快速膜乳化装置(膜孔径为7.2微米)的存储罐中，在80千帕氮气压力下过膜3次，得到均一的复乳液。所得均一的复乳液加入到3倍体积的去离子水中后，在室温下300转/分搅拌24h。之后用去离子水离心收集产物。所得产物用水洗涤5次后，用液氮冻结，放在真空冷冻干燥机冷冻干燥48h，得到粒径均一的PLGA5050微囊，所得微囊避光低温4℃保存。
本实施例制备的微囊的扫描电镜照片如图2所示。
(2)生物降解型聚合物微囊的表面保护
将PLGA5050微囊、十七烷和去离子水按1:10:150的比例混合，对混合体系在室温下(25℃)进行高速剪切乳化，剪切速度为2000r/min，搅拌时间为20min，利用微囊的Pickering效应形成稳定的Pickering乳液。将得到的Pickering乳液体系冰水浴冷却，并用冰水洗涤，得到PLGA5050微囊包裹的固态十七烷球颗粒，其电镜照片如图3所示。
(3)生物降解型聚合物微囊的表面改性
将(2)中所有得到的PLGA5050微囊包裹的固态十七烷球颗粒分散到25ml的1g/L的NaOH水溶液中，其中PLGA5050微囊包裹的固态十七烷球与NaOH水溶液的质量比为1:100，在冰水浴下对微囊暴露部分进行选择性水解。部分水解2h后，在冰水浴下用2M的HCl调节pH为中性，之后在室温下用正己烷洗涤除去十七烷，并用去离子水多次洗涤，得到Janus超声造影剂。
应用例1：Janus超声造影剂的应用
使用实施例1中制备得到的Janus超声造影剂，体外模拟羊膜腔对油脂块进行超声造影成像。
以柔软易变形的橡胶手套作为容器，注入200ml的去离子水，加入40μg实施例1制备的Janus超声造影剂，将羊油块置于其中进行超声造影成像。
实施例1制备的Janus超声造影剂在体外超声造影效果如图4所示。从结果可以看出造影剂大部分吸附于羊油块表面，液体中游离的颗粒较少，显影效果较强。上述实验结果说明本发明的Janus超声造影剂在实际应用时，能够在体液中很好地扩散，到达成像部位后，对成像部位具有主动靶向功能；并且其显影效果好。
产业上的可利用性
本发明的Janus超声造影剂可广泛用于生物体的超声检测，特别是羊膜腔内胎儿的超声检测。
Claims (15)
1.一种Janus超声造影剂，其包含外壳和位于所述外壳内部的超声响应物，所述外壳由可生物降解聚合物构成，并且表面具有至少两个性质不同的部分。
2.根据权利要求1所述的Janus超声造影剂，其粒径为0.1-10微米，优选为2-8微米；粒径的分布系数(PDI)为0.01-0.30。
3.根据权利要求1所述的Janus超声造影剂，其中，所述外壳为球形；所述外壳的厚度为50nm-500nm。
4.根据权利要求1所述的Janus超声造影剂，其中，所述超声响应物为选自全氟化碳、六氟化硫和空气中的一种或多种。
5.根据权利要求1所述的Janus超声造影剂，其中所述至少两个性质不同的部分由相同或不同的材料构成，且具有不同的极性、不同的亲水性、不同的离子特性和/或不同的电荷特性。
6.根据权利要求1所述的Janus超声造影剂，其中所述可生物降解聚合物为脂肪族聚酯。
7.根据权利要求6所述的Janus超声造影剂，其中所述脂肪族聚酯为脂肪族聚内酯的均聚物或共聚物，优选为聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯(PLA)、聚己内酯(PCL)、聚(丙交酯-乙交酯)共聚物(PLGA)、聚(丙交酯-己内酯)共聚物(PLC)、聚(乙交酯-己内酯)共聚物(PGC)、聚(乙交酯-丙交酯-己内酯)共聚物(PGLC)中的一种或多种。
8.权利要求1-7中任一项所述的Janus超声造影剂的制备方法，其包括对生物降解型聚合物微囊的一部分表面进行保护并对另一部分表面进行改性从而得到Janus超声造影剂的外壳的步骤和任选进行的在所述外壳的内部引入超声响应物的步骤。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其中，
所述表面保护步骤包括：将生物降解型聚合物微囊分散在水中，加入烷烃，然后在高于所述烷烃的熔点的温度下搅拌，得到Pickering乳液；冷却所述Pickering乳液至低于所述烷烃的熔点的温度，使得所述烷烃固化，得到表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒；其中所述烷烃的熔点低于组成所述生物降解型聚合物微囊的可生物降解聚合物的玻璃化转变温度；
所述表面改性的步骤包括：在低于所述烷烃的熔点的温度下，将得到的表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒用改性试剂进行改性，然后除去所述烷烃，得到Janus超声造影剂的外壳。
10.根据权利要求8或9所述的制备方法，其中所述引入超声响应物的步骤包括：将所述Janus超声造影剂的外壳置于真空容器中，往容器中注入所述超声响应物，得到所述Janus超声造影剂。
11.根据权利要求9所述的制备方法，其中所述烷烃的熔点在10-60℃的范围内；所述烷烃优选为选自十五烷、十六烷、十七烷、熔点为25℃的石蜡、十八烷、十九烷、二十烷、二十一烷、二十二烷、二十三烷、二十四烷、二十五烷、二十六烷、二十七烷和熔点为60℃的石蜡中的一种或多种。
12.根据权利要求9所述的制备方法，其中在所述表面改性步骤中，所述改性试剂为酸性溶液或碱性溶液，优选为NaOH水溶液、NaHCO3/Na2CO3的缓冲溶液或盐酸溶液；所述溶液浓度为0.1g/L～5g/L；所述表面固定有所述生物降解型聚合物微囊的固态烷烃颗粒与所述改性试剂的质量比为1:50～1:500。
13.根据权利要求9所述的制备方法，其中在所述表面改性步骤中，用所述烷烃的良溶剂和水依次进行洗涤，然后进行离心来除去所述烷烃；所述良溶剂为正己烷、正庚烷、正癸烷中的一种或多种的混合溶剂。
14.由权利要求8-13中任一项所述的制备方法得到的Janus超声造影剂。
15.根据权利要求1-7和14中任一项所述的Janus超声造影剂在羊膜腔内胎儿超声造影成像中的应用。
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-
2020
- 2020-12-07 CN CN202011432121.5A patent/CN114601939B/zh active Active
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Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN114601939B (zh) | 2023-08-25 |
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