CN114585434A - 用于合成化合物的方法和系统 - Google Patents

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Abstract

一般而言，本发明涉及合成化合物的方法和用于合成化合物的系统。该方法和系统可以是自动化的。合成化合物的方法包括提供与计算机控制的流动系统流体连通的固体载体，将第一前体共价键合至固体载体，进行至少一种反应，以及从固体载体上裂解化合物。

Description

用于合成化合物的方法和系统
技术领域
一般而言，本发明涉及合成化合物的方法和合成化合物的系统。所述方法和系统可以是自动化的。
背景技术
用于临床候选选择的从苗头化合物到先导化合物优化的多维多样化代表了药物发现的组成部分。从潜在的先导化合物开始探索不同的化学空间是药物化学中的常规实践，以了解构效关系(SAR)、优化靶向效力并且改善吸收、分布、代谢和排泄(ADME)性能。然而，实验合成是劳动密集型的工作，因为化学家必须在重复的反应操作和下游纯化上投入大量时间和金钱。在这方面，后期官能化特别有吸引力，因为它可以提供大量基于先导化合物的模拟支架，而无需借助多步从头合成。与此形成鲜明对比的是，由于此类努力的繁琐性质，很少通过早期官能化实现多样化。
与分批逐步合成相比，多步连续流合成能够将多个合成步骤组合成一个不间断的反应器网络，由此避免分离中间产物的需要，从而实现了自动合成。在流动化学中，化学反应在连续流动的流中进行，而不是在批量生产中。如果这些流体具有反应性，则会发生反应。从繁琐的手动合成过渡到药物分子的自动组装，使得提高了效率、可扩展性、安全性和可重复性，因此引起广泛的学术、工业和社会关注。然而，除了用于其中分子由重复功能单元组成的自动合成肽和寡核苷酸的定义明确的方法(以及越来越多的寡糖)之外，由于结构的多样性，基于小分子的活性药物成分(API)的合成仍然主要是手动操作过程。
特别地，对于多步连续流合成，目前有两种模型。第一个模拟了石油工业中已经普遍使用的流动过程(图1ii)。已应用相分离器来实现有效的在线分离。然而，每个步骤之间的溶剂/试剂不相容、需要大量泵以及反应器的增加压力限制了流中连续反应步骤的最大数量。
另一种方法涉及在多步合成中使用负载的试剂和清除树脂(图1iii)。在这种方法中，反应混合物可以在中间步骤后通过聚合物固定的试剂或清除剂，由此避免不必要的试剂干扰后续反应步骤。然而，这种方法的缺点是需要一次又一次地有效地制备和再生试剂和清除剂柱，这最终会降低该过程的效率。
目前连续流合成存在很多困难。例如，一些考虑因素是各个步骤之间的溶剂和试剂不相容、反应器的压力增加、基材分散以及试剂和清除剂柱需要再生，流中连续步骤的最大数量受到限制，副产物的积累，堵塞风险以及处理链中步骤之间的时间尺度不匹配。
需要克服或改善上述问题中的至少一个，或至少提供有用的替代方案。
发明内容
本发明基于这样的理解，即端对端连续流合成的最新进展遇到许多障碍，这些障碍限制在这种系统中可实现的顺序步骤的数量；这些包括各个步骤之间的溶剂和试剂不相容、累积的副产物形成、堵塞风险以及处理链中的步骤之间的时间尺度不匹配。在所有报告的连续流API合成中，目标分子以移动方式通过顺序转换生长。
发明人发现，通过合并固相合成(SPS)和连续流动操作，这能够实现活性药物成分的按钮式自动化多步合成。然而，为了提供简化的解决方案，还必须克服其他问题。为此，本发明是有利的，因为对该方法中的连续步骤的最大数量没有限制。此外，系统需要更少的泵。该方法还有利地最小化或消除试剂/溶剂的不相容性并且最小化基础设施。此外，虽然现有技术实例只能对先导化合物进行“后期”官能化，但本公开的发明可以在先导化合物上产生“早期”和“后期”修饰。例如，本文展示了在连续执行32小时后以65％的分离产率对普雷沙替尼(prexasertib)进行简化的六步合成。此外，由于依次序的各个合成步骤之间没有相互作用，已建立的化学配方文件(CRF)被直接采用或稍作修改以合成二十三种普雷沙替尼衍生物，从而实现自动化的后期和早期多样化。灵活的CRF、紧凑且通用的反应器系统以及丰富多样的可用合成方法和化学原料，使本发明朝着按需分子合成的目标迈出重要一步，并且实现具有更广泛范围的反应条件和反应类型的多步自动化。
因此，本发明提供合成化合物的方法，包括：
a)提供与计算机控制的流动系统连通的固体载体；
b)将第一前体共价结合至固体载体上以在固体载体上形成延伸物；
c)进行至少一种反应，所述反应包括：
i)用第一溶剂调节延伸物；
ii)使第一反应物与延伸物反应以在固体载体上合成化合物；和
d)从固体载体上裂解化合物；
其中第一前体、第一溶剂和第一反应物可通过计算机控制的流动系统递送至基材。
在一些实施方案中，第一反应物提供于第一溶剂中。
在一些实施方案中，方法在用第一溶剂洗涤化合物的步骤(cii)之后还包括步骤(ciii)。
在一些实施方案中，方法在调节步骤(ci)之前还包括用空气或气体进行吹扫的步骤。
在一些实施方案中，方法在洗涤步骤(ciii)之后还包括用空气或气体进行吹扫的步骤。
在一些实施方案中，方法还包括改变反应温度的步骤。
在一些实施方案中，固体载体是2-氯三苯甲基氯树脂。
在一些实施方案中，第一前体包含氨基部分。
在一些实施方案中，至少一种反应是SN2反应、肼缩合、索普反应、克莱森缩合、SNAr反应、酰胺偶联、N-三氟甲磺酸酯化、还原胺化、苯肼环化、吡唑环化、点击化学反应或光延反应。
在一些实施方案中，第一前体还包含第二部分，所述第二部分选自卤代基(氟代基除外)、甲苯磺酸酯基、氨基、羧基、羰基、三氟甲磺酸酯基、芳基、炔基、叠氮基、烯基、四嗪基、四唑基、羟基、叠氮酸基、酰亚胺基、苯硫酚基、磺酰胺基、芳基磺酰肼基、肼基或氰基烷基酰基。
在一些实施方案中，使用三氟乙酸来裂解化合物。
本发明还提供合成普雷沙替尼、其衍生物、盐、溶剂化物或立体异构体的方法，包括：
a)提供与计算机控制的流动系统连通的2-氯三苯甲基氯树脂；
b)将式(I)化合物共价键合至2-氯三苯甲基氯树脂以在2-氯三苯甲基氯树脂上形成延伸物，式(I)化合物是：
T-M-NHR1 (I)
其中M是任选经取代的烷基；
T选自卤代基(氟代基除外)、甲苯磺酸酯基、羟基、羧基、叠氮酸基、酰亚胺基、苯酚基、苯硫酚基、磺酰胺基、芳基磺酰肼基、炔基、叠氮基、烯基、四嗪基或四唑基；
R1选自H、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基；
c)进行第一反应，第一反应包括：
i)用第一溶剂调节延伸部；
ii)将式(II)化合物与延伸物反应以在固体载体上合成第一中间体，式(II)化合物是：
Figure BDA0003609963040000041
其中V选自任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
W选自卤代基(氟代基除外)、甲苯磺酸酯基、羟基、羧基、叠氮酸基、酰亚胺基、苯酚基、苯硫酚基、磺酰胺基、芳基磺酰肼基、炔基、叠氮基、烯基、四嗪基或四唑基；
R2是任选经取代的烷基；
R3独立地选自卤代基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的烷氧基；
a是选自0、1、2或3的整数；
d)进行第二反应，第二反应包括：
i)用第二溶剂调节第一中间体；
ii)将CH3CN和二异丙基氨基锂与第一中间体反应以在固体载体上合成第二中间体；
e)进行第三反应，第三反应包括：
i)用第三溶剂调节第二中间体；
ii)将NH2NH2或NH2NHPh与第二中间体反应以在固体载体上合成第三中间体；
f)进行第四反应，第四反应包括：
i)用第四溶剂调节第三中间体；
ii)将式(III)化合物与第三中间体反应以在固体载体上合成第四中间体，式(III)化合物是：
Figure BDA0003609963040000042
其中Y选自任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
Z选自羧基、羰基、烯酰基、三氟甲磺酸酯基、芳基、烷基(被羧基、羰基或烯酰基取代)或烷氧基(被羧基、羰基或烯酰基取代)；
R4选自卤代基、氰基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烷基或任选经取代的烯基；
b是选自0、1、2或3的整数；和
g)从固体载体上裂解化合物；
其中式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物、CH3CN、二异丙基氨基锂、NH2NH2和溶剂可通过计算机控制的流动系统递送至2-氯三苯甲基氯树脂。
在一些实施方案中，当合成的化合物是普雷沙替尼时，收率是至少60％。
在一些实施方案中，当合成的化合物是普雷沙替尼时，纯度是至少99％。
本发明还提供用于合成化合物的系统，包括：
a)流动系统；
b)与流动系统流体连通的固体载体；
c)共价键合至固体载体以在固体载体上形成延伸物的第一前体；
d)用于调节延伸物的至少第一溶剂；
e)用于在延伸物上进行至少一种反应以合成化合物的至少第一反应物；和
f)配置为调节流动系统以使第一前体、第一溶剂和第一反应物流动至基材的控制器。
固体载体可以容纳在反应容器中；并且流动系统可以连接至反应容器以与反应容器内部流体连通。
在一些实施方案中，流动系统包括与控制器连通的至少一个多端口输入阀，并且控制器配置为致动至少一个多端口输入阀，以使第一前体、第一溶剂或第一反应物选择性地流动至固体载体。
在一些实施方案中，流动系统包括多端口输出阀，并且控制器配置为致动多端口输出阀，以使输出流体选择性地流动至多个输出容器之一。
在一些实施方案中，流动系统包括压力调节器以调节反应容器内的压力。
在一些实施方案中，控制器配置为改变反应温度。
系统还可包括与反应容器热连通的至少一个加热元件。
在一些实施方案中，流动系统还包括用于允许流返回至起始瓶的循环流动路径。在其他实施方案中，流动系统还包括用于允许流洗脱至废物瓶的单向流动路径。
附图说明
现将参考附图以非限制性实例的方式描述本发明的实施方案，其中：
图1说明化合物的多步合成的现有技术实例；
图2是用于合成化合物的系统的实施方案的示意图，其提供合成活性药物成分(API)的按钮式方法；
图3是图2的实施方案的框图；
图4是用于合成化合物的系统的一个实施方案的照片，以及显示该系统的各个组件的示意图；
图5说明普雷沙替尼在间歇反应器中的比较固相合成；和
图6说明使用本发明的实施方案的普雷沙替尼的合成路线(基于自动化SPS的连续流动平台)；
图7显示普雷沙替尼的SPS流合成的一个示例性开发。a)普雷沙替尼的溶液间歇合成。
b)CRF示意图；和
图8是开发用于合成API和类似物的化学配方文件(CRF)的工作流程。
具体实施方式
发明人研究了以前的技术，例如迭代脱保护-偶联-纯化顺序、由化学编程语言驱动的机器人系统、端到端按需连续流合成和用于API自动合成的径向合成。与常规的搅拌反应器容器相比，连续流反应器具有几个显著的加工优势，包括改进的传质/传热、提高的混合效率、更好的再现性、提高的安全性、减少的占地面积和易于扩展。多步连续流合成还能够将多个步骤伸缩成单一且不间断的合成过程，从而避免纯化和分离中间体的需要。然而，值得注意的是，完全连续流合成在离线纯化之前很少超过两步。
发明人发现，获得非肽类API的合成(或小分子合成)可以通过固相合成(SPS)和连续流合成的基本概念相结合(图2)，即通过使目标分子在固体载体上生长，而所有试剂和催化剂都留在流动相中，并且产品在最后一步从树脂中分离出，然后进行一次纯化，得到纯产品。本发明避免合成步骤之间的试剂/溶剂/副产物不相容的问题，并且能够以更广泛范围的反应条件和反应类型实现自动化。合成可以进一步自动化。
在SPS中，分子结合在聚苯乙烯珠上，并且在反应物溶液中逐步合成。与基于溶液的合成相比，SPS的关键优势在于它绕过繁琐的中间分离和纯化程序，如重结晶、蒸馏和色谱法，而是使用简单的过滤。为此，本发明人认为SPS可以与连续流合成组合使用，以简化多步合成的纯化过程。
然而，SPS和连续流合成的组合并不简单明了。例如，合成有机化合物时的溶剂不相容性是一个问题。如果纯化不当，残留物会与下游的试剂形成副产物，从而降低产品收率。此外，特别地，在标准化平台上为目标分子生成基于计算机的化学配方文件(CRF)使得药品生产能够响应需求或需要的突然变化，例如在流感爆发的迅速流行或大规模流行情况下。然而，使用基于SPS的连续流动技术建立这样的CRF需要几个开发阶段。小分子通常具有与其分子框架相关的固有复杂性；因此，将分批合成转化为自动化液相连续流合成可能具有挑战性，通常需要新的合成路线或新试剂和先进的纯化技术。此外，连续加工级联中单元的数量和顺序是为了匹配特定的合成路线而定制的，并且很难为另一个目标重新配置为特定分子构建的系统。这限制了自动流合成的广泛采用，因为人们可能会质疑特定目标的自动化所提供的便利是否值得开发这种方案所需的大量努力。
发明人已发现，由于几个原因，将溶液间歇合成转化为SPS流合成(即通过控制流而不是使用连续流)更加直接。首先，每个步骤都是独立进行的，从而避免试剂/溶剂/副产品不相容的问题。接着，与液相连续流合成不同，SPS流合成的反应时间没有限制，并且后续步骤之间的时间尺度不匹配不影响性能。第三，相同的系统硬件可以重复用于许多目标，而无需任何物理重新配置。最后，堵塞问题较少，因为可以应用具有大阈值过滤器的柱反应器。本发明的SPS-流合成可以显著降低所需基础设施的复杂性、成本和占地面积，并且显著简化和加速溶液间歇合成到自动化SPS-流CRF的转换。已建立的CRF可以直接采用或稍作修改以合成先导类似物，从而实现后期和早期多样化。可以实现端到端的API合成，对最大连续步骤数没有限制。更重要的是，它将实现药物分子的自动化的早期衍生化以及后期衍生化。
此外，所有反应程序都可以通过计算机(例如一个或多于一个微控制器)进行控制和监测，以实现自动化合成。可以将原料(前体)固定在填充柱中的树脂上，然后以适当的顺序逐步将试剂泵送通过柱。以该方式，在每一步完成时，所有中间试剂都容易地除去(未反应的试剂、副产物和废液)，避免试剂的积累，由此绕过不相容的问题。因此，任何步骤都可以更改或替换为其他类型，从而实现早期和后期官能化。此外，该系统具有显著的处理优势，包括改进的质量/传热、增强的混合控制、更少的占地面积要求，并且可比间歇反应器更安全。这种反应器系统的灵活性允许广泛的应用，这对学术界和化学工程行业而言都是非常有市场的。
对排名前200位的小分子药物(按2008年零售额)的分析，发明人设想其中73％的单个药物分子可以潜在地通过本公开的方法和系统来合成。
有利地，对本文公开方法的顺序步骤的最大数量没有限制，并且可以将更少的泵应用于系统。与基础设施一样，可以最大限度地减少试剂/溶剂的不相容性。在这点上，发明人发现通过用合适的溶剂调节树脂(基材)，可以洗掉先前不相容的溶剂，同时准备树脂用于下一个反应。此外，公开的方法可以生产早期和后期的改性产品(图2)。
本发明还具有以下优点：
聚苯乙烯树脂可用作固体载体材料：由于所有基材都固定在聚苯乙烯树脂上，因此产品和合成中间体可以容易地分开和分离。可避免重结晶、蒸馏、层析等繁琐的中间分离和纯化程序；
合并固相合成(SPS)和多步流动合成：高活性的试剂例如BuLi或低沸点的试剂可以在流动系统中容易地处理。反应可以在高于大气压下溶剂和试剂沸点的温度下进行。与常规的固相合成相比，该系统可以减少基础设施和树脂与柱的数量。在合成的任何阶段，试剂或溶剂的任何变化都不会干扰后续步骤。合成过程可以容易地扩大到千克级，空间需求更少。
通过连接电脑自动控制：通过连接电脑系统，可以实现“按钮式API合成方法”的概念。整个合成过程可以完全自动化。自动化的“早期”和“晚期”衍生化都可以实现，这作为迄今为止从未实现过的“早期”衍生化的有效方法是有利的。这开辟了利用更多样化的化学反应的可能性。此外，自动化允许实时监测反应进程，例如通过连接至质谱仪来监测。
本发明的其他优点(图2)包括：
·按钮式API合成方法
·完全自动化和按需进行
·无试剂/溶剂不相容性
·最小化的基础设施
·可扩展
·降低堵塞风险
·自动衍生合成
因此，本发明提供合成化合物的方法，包括：
a)提供与计算机控制的流动系统流体连通的固体载体；
b)将第一前体共价键合至固体载体上以在固体载体上形成延伸物；
c)进行至少一种反应，所述反应包括：
i)用第一溶剂调节延伸物；
ii)使第一反应物与延伸物反应以在固体载体上合成化合物；和
d)从固体载体上裂解化合物；
其中第一前体、第一溶剂和第一反应物可通过计算机控制的流动系统递送至固体载体。
在一些实施方案中，合成化合物的方法是合成小分子化合物的方法。小分子是可以调节生物过程的低分子量(<900道尔顿)有机化合物，其大小为约1nm。该定义排除肽和蛋白质。
用于偶联反应的方法可以在各种溶剂的存在下在不同的优化条件下进行。这样的溶剂和条件通常彼此不相容。与此形成鲜明对比的是，使用SPS进行的肽合成通常在作为唯一溶剂的水中进行且仅用于酰胺偶联。
如本文所用，“固体载体”是指不溶性材料，其表面可用于合成化合物。在这方面，固体载体可以是聚合物树脂珠。固体载体可以由诸如聚苯乙烯、聚苯乙烯-PEG复合材料、PEG和聚-ε-赖氨酸(ε-PL)的材料制成。这种固体载体可以用反应性基团(例如胺或羟基)官能化。固体载体可以通过其在有机溶剂中的负载水平和溶胀能力来表征。在这方面，固体载体的物理方面例如组成、珠粒大小和化学方面例如官能化会影响其使用和下游化学方面。
如本文所用，“延伸物”至少是指共价键合至固体载体的第一前体。延伸物可以在某种意义上增长，即反应物可以与延伸物上的官能团反应并且增加在延伸物上。在这个意义上，延伸物通过与一种或多于一种反应物的一种或多于一种反应而延长或扩大。
如本文所用，“调节”包括用溶剂洗涤固体载体的步骤。该洗涤步骤优选在反应步骤之前进行。溶剂可以是与反应中使用的溶剂相同或相似的溶剂。例如，如果在反应中使用DMF，则调节步骤包括用DMF洗涤固体载体，然后在DMF中进行固体载体上的反应。
在一些实施方案中，待合成的化合物具有氨基部分。如本文所用，“氨基”是指基团-NR"R"，其中每个R"独立地是氢、烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基。
“烷基”是指可以是直链的或带支链的并且优选具有1个至10个碳原子或更优选1个至6个碳原子的单价烷基基团。这种烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基和正己基等。
“烯基”是指单价烯基基团，其可以是直链的或带支链的，优选具有2个至10个碳原子，更优选2个至6个碳原子，并且具有至少1个和优选1个至2个碳碳双键。实例包括乙烯基(-CH＝CH2)、正丙烯基(-CH2CH＝CH2)、异丙烯基(-C(CH3)＝CH2)和丁-2-烯基(-CH2CH＝CHCH3)等。
“炔基”是指优选具有2个至10个碳原子、更优选2个至6个碳原子并且具有至少1个和优选1个至2个碳碳三键的炔基基团。炔基基团的实例包括乙炔基(-C≡CH)、炔丙基(-CH2C≡CH)和戊-2-炔基(-CH2C≡CCH2-CH3)等。
“烷氧基”是指基团烷基-O-，其中烷基基团如上所述。实例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2-二甲基丁氧基等。
“卤代”或“卤素”或“卤代基”是指氟代、氯代、溴代和碘代。
“环烷基”是指具有单个环或多个稠环的环状烷基，优选包含3个至11个碳原子。举例来说，这种环烷基基团包括单环结构例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环辛基等，或多环结构例如金刚烷基、茚满基和1,2,3,4-四氢萘基等。
“芳基”是指具有单环(例如苯基)或多个稠环(例如萘基或蒽基)的不饱和芳族碳环基团，优选具有6个至14个碳原子。芳基的实例包括苯基和萘基等。
“杂芳基”是指满足芳香性的休克尔标准的单价芳香杂环基团(即包含4n+2个π电子)，并且优选环内具有2个至10个碳原子和1个至4个选自氧、氮、硒和硫的杂原子(并且包括硫、硒和氮的氧化物)。这种杂芳基可具有单环(例如吡啶基、吡咯基或其N-氧化物或呋喃基)或多个稠环(例如中氮茚基、苯并咪唑基、香豆素基、喹啉基、异喹啉基或苯并噻吩基)。
杂芳基的实例包括但不限于
Figure BDA0003609963040000101
唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异
Figure BDA0003609963040000102
唑、异噻唑、吩
Figure BDA0003609963040000103
嗪、吩噻嗪、噻唑、噻二唑、
Figure BDA0003609963040000104
二唑、
Figure BDA0003609963040000105
三唑、四唑、噻吩、苯并[b]噻吩、三唑和咪唑并吡啶等。
“杂环基”是指具有单环或多个稠环的单价饱和或不饱和基团，优选环内具有1个至8个碳原子和1个至4个选自氮、硫、氧、硒或磷的杂原子。最优选的杂原子是氮。应当理解，例如，当R2或R'是具有一个或多于一个环杂原子的任选经取代的杂环基时，杂环基可以通过C-C或C-杂原子键、特别是C-N键与本发明化合物的核心分子连接。
杂环基和杂芳基的实例包括但不限于
Figure BDA0003609963040000106
唑、吡咯、咪唑、吡唑、吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、中氮茚、异吲哚、吲哚、吲唑、嘌呤、喹嗪、异喹啉、喹啉、酞嗪、萘基吡啶、喹喔啉、喹唑啉、噌啉、蝶啶、咔唑、咔啉、菲啶、吖啶、菲咯啉、异噻唑、吩嗪、异
Figure BDA0003609963040000107
唑、异噻唑、吩
Figure BDA0003609963040000108
嗪、吩噻嗪、咪唑烷、咪唑啉、哌啶、哌嗪、吲哚啉、邻苯二甲酰亚胺、1,2,3,4-四氢异喹啉、4,5,6,7-四氢苯并[b]噻吩、噻唑、噻二唑、
Figure BDA0003609963040000109
二唑、
Figure BDA00036099630400001010
三唑、四唑、噻唑烷、噻吩、苯并[b]噻吩、吗啉代、哌啶基、吡咯烷、四氢呋喃基和三唑等。
“酰基”指基团HC(O)-、烷基-C(O)-、环烷基-C(O)-、芳基-C(O)-、杂芳基-C(O)-和杂环基-C(O)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。
“氧酰基”指基团HOC(O)-、烷基-OC(O)-、环烷基-OC(O)-、芳基-OC(O)-、杂芳基-OC(O)-和杂环基-OC(O)-，其中烷基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基如本文所述。实例是羧基。
本说明书中，“任选经取代的”是指基团可以被或不被一个或多于一个选自以下的基团取代或稠合(从而形成稠合多环基团)：羟基、酰基、烷基、烷氧基、烯基、烯基氧基、炔基、炔基氧基、氨基、氨基酰基、硫代基、芳基烷基、芳基烷氧基、芳基、芳氧基、羧基、酰基氨基、氰基、卤代基、硝基、膦酰基、磺基、磷酰基氨基、膦基、杂芳基、杂芳基烷基、杂芳氧基、杂环基、杂环基烷基、杂环基氧基、氧酰基、肟、肟醚、腙、氧酰基氨基、氧磺酰基氨基、氨基酰基氧基、三卤代甲基、三烷基甲硅烷基、五氟乙基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲硫基、三氟乙烯基、单烷基氨基和二烷基氨基、单(经取代的烷基)氨基和二(经取代的烷基)氨基、单芳基氨基和二芳基氨基、单杂芳基氨基和二杂芳基氨基、单杂环基氨基和二杂环基氨基以及具有选自烷基、芳基、杂芳基和杂环基的不同取代基的不对称二取代胺等。
在一些实施方案中，固体载体是聚苯乙烯珠。在其他实施方案中，固体载体是2-氯三苯甲基氯树脂。
在一些实施方案中，第一前体包含氨基部分。在其他实施方案中，第一前体包含卤化铵部分(-NH2·HX)。卤化物可以是氟化物、氯化物、溴化物或碘化物。
在一些实施方案中，当固体载体是2-氯三苯甲基氯树脂时，第一前体包含卤化铵部分。第一前体可以通过SN1或SN2反应共价键合至固体载体。反应可以在碱例如三乙胺的存在下进行。
在一些实施方案中，第一前体还包含第二部分。第二部分允许在前体上发生后续反应以形成化合物。当反应是SN2反应时，第二部分可以是卤代基(氟代基除外)或甲苯磺酸酯基。当反应是酰胺偶联时，第二部分可以是氨基或羧基。当反应是还原胺化时，第二部分可以是羰基。当反应是三氟甲磺酸酯化反应时，第二部分可以是三氟甲磺酸酯基、胺基或羟基。当反应是SNAr(亲核芳族取代)反应时，第二部分可以是芳基。当反应是点击化学反应时，第二部分可以是炔基、叠氮基、烯基、四嗪基或四唑基。当反应是光延反应时，第二部分可以是羟基、羧基、叠氮酸基、酰亚胺基、苯酚基、苯硫酚基、磺酰胺基或芳基磺酰肼基。当反应是吡唑环化时，第二部分可以是肼基、羰基或氰基烷基酰基。
例如，当反应是还原胺化时，吡唑胺可以在80℃在EtOH-THF中与2-甲酰呋喃反应3小时。洗涤后，所得亚胺产物在室温下经受在THF中的LiAlH4以提供还原性胺化产物。
在一些实施方案中，在第一溶剂中提供第一反应物。
在一些实施方案中，溶剂是水性介质。本文使用的术语“水性介质”是指基于水的溶剂或溶剂系统，其主要包含水。这种溶剂可以是极性或非极性的，和/或质子或非质子的。溶剂系统是指产生最终单相的溶剂组合。“溶剂”和“溶剂系统”都可以包括但不限于戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二
Figure BDA0003609963040000121
烷、氯仿、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、甲酸、丁醇、异丙醇、丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、乙二醇、二甘醇或水。基于水的溶剂或溶剂系统还可以包括溶解的离子、盐和分子，例如氨基酸、蛋白质、糖和磷脂。这样的盐可以是但不限于氯化钠、氯化钾、乙酸铵、乙酸镁、氯化镁、硫酸镁、乙酸钾、氯化钾、乙酸钠、柠檬酸钠、氯化锌、HEPES钠、氯化钙、硝酸铁、碳酸氢钠、磷酸钾和磷酸钠。因此，生物体液、生理溶液和培养基也属于该定义。
在其他实施方案中，溶剂是有机介质。如本文所用，术语“有机介质”是基于有机的溶剂或溶剂体系，并且其主要包括有机溶剂。基于有机的溶剂可以是任何基于碳的溶剂。这种溶剂可以是极性或非极性的，和/或质子或非质子的。溶剂系统指产生最终单相的溶剂组合。“溶剂”和“溶剂系统”都可以包括但不限于戊烷、环戊烷、己烷、环己烷、苯、甲苯、二
Figure BDA0003609963040000122
烷、氯仿、乙醚、二氯甲烷、四氢呋喃、乙酸乙酯、丙酮、二甲基甲酰胺、乙腈、二甲基亚砜、硝基甲烷、碳酸丙烯酯、甲酸、丁醇、异丙醇、丙醇、乙醇、甲醇、乙酸、乙二醇、二甘醇或水。基于有机的溶剂或溶剂系统可以包括但不限于可以是疏水和/或亲油的任何非极性液体。因此，动物油、植物油、石化油和其他合成油等油类也包括在该定义中。
在一些实施方案中，进行至少一种反应的步骤还包括洗涤固体载体的步骤。在其他实施方案中，进行至少一种反应的步骤还包括在步骤(cii)之后用第一溶剂洗涤化合物的步骤。
在一些实施方案中，进行至少一种反应的步骤还包括改变反应温度的步骤。温度可以从约15℃改变至约130℃。
在一些实施方案中，进行至少一种反应的步骤还包括过滤固体载体的步骤。这可以使用筛盘来完成。有利地，筛盘防止柱内的树脂被试剂流冲走。
在一些实施方案中，进行至少一种反应的步骤还包括用空气或气体吹扫固体载体的步骤。气体可以是氩气、氖气、氦气、氢气、氮气、氧气、一氧化碳、二氧化碳或它们的组合。在其他实施方案中，进行至少一种反应的步骤还包括在调节步骤(ci)之前用氩气吹扫的步骤。在其他实施方案中，进行至少一种反应的步骤还包括在洗涤步骤(ciii)之后用氩气吹扫的步骤。
进一步有利地，发现用惰性气体如氩气吹扫从系统中推出过量和/或未反应的试剂，使得可以促进随后的反应。通过这种方式，不同反应的不混溶溶剂之间的转换是可能的。发明人已发现该吹扫步骤优于溶剂蒸发步骤，例如使用旋转蒸发器进行蒸发，因为它还减少中间体/化合物的损失。
在一些实施方案中，进行至少一种反应的步骤还包括用助溶剂洗涤的步骤。助溶剂是添加到主要溶剂中以增加难溶性化合物或另一种溶剂的溶解度的物质。该步骤可以在用第一溶剂的洗涤步骤之后或在吹扫步骤之后进行。
在一些实施方案中，进行至少一种反应的步骤还包括在用助溶剂洗涤的步骤之后用空气或气体吹扫固体载体的步骤。
有利地，用空气或气体吹扫和/或用溶剂和/或助溶剂洗涤除去或至少最小化各个步骤之间的相互作用。为此，可以消除或至少减少来自残留试剂的副产物。
在一些实施方案中，至少一种反应是SN2反应、肼缩合、索普反应、克莱森缩合、SNAr反应、酰胺偶联、三氟甲磺酸酯化、还原胺化、苯肼环化、吡唑环化、点击化学反应或光延反应。
在一些实施方案中，克莱森缩合在室温或约15℃至约30℃下进行。在其他实施方案中，使用锂化乙腈进行克莱森缩合。在其他实施方案中，克莱森缩合进行约30分钟。
在一些实施方案中，化合物用三氟乙酸裂解。在其他实施方案中，化合物在CH2Cl2的存在下裂解。在其他实施方案中，化合物在室温或约15℃至约30℃下裂解。
在一些实施方案中，化合物无需快速色谱即可获得。
在一些实施方案中，方法允许化合物的线性合成。在这点上，方法可以例如利用一个固体载体柱。在其他实施方案中，方法允许化合物的汇集合成。在这方面，方法可以例如包括多于一个的固体载体柱，其产物可以聚集在一起形成最终产物。
在一些实施方案中，方法还包括使化合物结晶的步骤。化合物的纯度可以大于90％、92％、94％、96％、98％、99％或99.5％。
本发明的优点是特别适用于特定类型的反应(例如SN2、克莱森缩合、光延等)，可以获得对映纯形式的化合物。此外，由于使用了药学上可接受的试剂和溶剂，反应物可容易地洗掉，因此可以获得更高纯度的最终产物。本发明还更多的成本节约和绿色环保，因为未反应的试剂可以回收回系统中。如本文所示，与单独的SPS和/或单独的连续流动合成相比，获得更高的收率和效率。
本发明特别适用于普雷沙替尼的合成。
本发明还提供合成普雷沙替尼、其衍生物、盐、溶剂化物或立体异构体的方法，包括：
a)提供与计算机控制的流动系统连通的2-氯三苯甲基氯树脂；
b)将式(I)化合物共价键合至2-氯三苯甲基氯树脂以在其上形成延伸物，式(I)化合物是：
T-M-NHR1 (I)
其中M是任选经取代的烷基；
T选自卤代基(氟代基除外)、甲苯磺酸酯基、羟基、羧基、叠氮酸基、酰亚胺基、苯酚基、苯硫酚基、磺酰胺基、芳基磺酰肼基、炔基、叠氮基、烯基、四嗪基或四唑基；
R1选自H、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基；
c)进行第一反应，第一反应包括：
i)用第一溶剂调节延伸物；
ii)将式(II)化合物与延伸物反应以在固体载体上合成第一中间体，式(II)化合物是：
Figure BDA0003609963040000141
其中V选自任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
W选自卤代基(氟代基除外)、甲苯磺酸酯基、羟基、羧基、叠氮酸基、酰亚胺基、苯酚基、苯硫酚基、磺酰胺基、芳基磺酰肼基、炔基、叠氮基、烯基、四嗪基或四唑基；
R2是任选经取代的烷基；
R3独立地选自卤代基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的烷氧基；
a是选自0、1、2或3的整数；
d)进行第二反应，第二反应包括：
i)用第二溶剂调节第一中间体；
ii)将CH3CN和二异丙基氨基锂与第一中间体反应以在固体载体上合成第二中间体；
e)进行第三反应，第三反应包括：
i)用第三溶剂调节第二中间体；
ii)将NH2NH2或NH2NHPh与第二中间体反应以在固体载体上合成第三中间体；
f)进行第四反应，第四反应包括：
i)用第四溶剂调节第三中间体；
ii)将式(III)化合物与第三中间体反应以在固体载体上合成第四中间体，式(III)化合物是：
Figure BDA0003609963040000151
其中Y选自任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
Z选自羧基、羰基、烯酰基、三氟甲磺酸酯基、芳基、烷基(被羧基、羰基或烯酰基取代)或烷氧基(被羧基、羰基或烯酰基取代)；
R4选自卤代基、氰基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烷基或任选经取代的烯基；
b是选自0、1、2或3的整数；和
g)从固体载体上裂解化合物；
其中式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物、CH3CN、二异丙基氨基锂、NH2NH2和溶剂可通过计算机控制的流动系统递送至2-氯三苯甲基氯树脂。
在一些实施方案中，化合物用三氟乙酸裂解。所得化合物因此以三氟乙酸盐形式洗脱。
在一些实施方案中，式(I)化合物是
Figure BDA0003609963040000152
在其他实施方案中，式(I)化合物是
Figure BDA0003609963040000153
在一些实施方案中，式(II)化合物是
Figure BDA0003609963040000154
在其他实施方案中，式(II)化合物选自
Figure BDA0003609963040000161
在一些实施方案中，式(III)化合物是
Figure BDA0003609963040000162
在其他实施方案中，式(III)化合物选自
Figure BDA0003609963040000163
在一些实施方案中，当合成的化合物是普雷沙替尼时，获得的收率是至少60％。在其他实施方案中，收率是至少50％、55％、62％、64％、66％、68％、70％、75％、80％或85％。
在一些实施方案中，当合成的化合物是普雷沙替尼时，纯度是至少99％。在其他实施方案中，纯度是至少99.1％、99.2％、99.3％、99.4％、99.5％、99.6％、99.7％、99.8％或99.9％。
本发明还提供用于合成化合物的系统，包括：
a)流动系统；
b)与流动系统流体连通的固体载体；
b)共价结合至固体载体以在固体载体上形成延伸物的第一前体；
c)用于调节延伸物的至少第一溶剂；
d)用于在延伸物上进行至少一种反应以合成化合物的至少第一反应物；和
d)配置为调节流动系统以使第一前体、第一溶剂和第一反应物流动至固体载体的控制器。
在一些实施方案中，流动系统包括位于固体载体上游的T型混合器，以混合不同的试剂和/或溶剂。在其他实施方案中，T型混合器的混合是均匀混合。
在一些实施方案中，流动系统还包括用于允许流返回起始瓶的循环流动路径。在其他实施方案中，流动系统还包括单向流动路径，用于允许流洗脱至废物瓶。
在一些实施方案中，流动系统包括用于调节反应容器内的压力的压力调节器。在其他实施方案中，流动系统包括至少一个背压调节器。背压调节器可以定位在固体载体的下游和废物瓶的出口处。背压调节器可以定位在固体载体的下游并且沿着循环流动路径。
在一些实施方案中，流动系统还包括气体管线。空气或气体如氩气、氖气、氦气、氢气、氮气、氧气、一氧化碳、二氧化碳可以通过气体管线供应至固体载体。
在一些实施方案中，流动系统包括与控制器连通的至少一个多端口输入阀。控制器可以配置为致动至少一个多端口输入阀以使第一前体、第一溶剂或第一反应物选择性地流入反应容器中。
在一些实施方案中，流动系统包括一个或至少一个多端口输出阀。控制器可以配置为致动多端口输出阀，以使输出流体从反应容器选择性地流向多个输出容器之一。
在一些实施方案中，固体载体装有孔径约75μm的筛盘。在其他实施方案中，固体载体装有孔径约100目的筛盘。在其他实施方案中，固体载体装有至少一个与反应容器热连通的加热元件。加热元件可以是加热板。
在一些实施方案中，固体载体容纳在反应容器中。反应容器可以是布置成使得溶剂和反应物可以包围并且通过基本上所有固体载体的柱。在其他实施方案中，使用流化床。在一些实施方案中，流动系统连接至反应容器以与其内部流体连通。
在一些实施方案中，控制器配置为以循环流动和/或单向流动来调节流动系统。循环流动将溶剂和/或反应物的流动返回到固体载体。以这种方式，溶剂和/或反应物流多次或至少两次穿过固体载体。单向流动在溶剂和/或反应物流过一次固体载体后将其推离固体载体。
在一些实施方案中，控制器配置为改变反应温度。温度可为约40℃至约150℃、约50℃至约150℃、约50℃至约140℃、约50℃至约130℃或约50℃至约120℃。
控制器可以包括机器可读存储器或与机器可读存储器通信，该机器可读存储器存储用于使系统执行多步合成的指令。在这点上，可以根据多步合成的一个或多于一个步骤顺序对控制器进行编程。相应步骤可以包括以下的一个或多于一个：启动流动系统的输入阀或输出阀以使试剂流入和/或流出反应容器；加热反应容器；或调节反应容器内的压力。各个步骤可以具有各自的预定持续时间。
计算机控制的流动系统可以在需要时停止和启动流动。这是有利的，因为它可以减少使用的溶剂和反应物，从而节省成本并且使该过程更加环保。此外，至少在合成期间可以减少体力劳动。这对于跨越大于24小时的合成是有利的。此外，流动系统是与下游在线分析和纯化模块兼容的友好平台。
系统还可包括与反应容器热连通的至少一个加热元件。加热元件可以是加热板，或可以是加热套。
合成后，可从固体载体上裂解化合物。因此，化合物可以从流动系统中洗脱出来，收集并且结晶。还可以进行进一步的修饰，例如将化合物转化为另一种盐形式。
在一些实施方案中，化合物可按千克级合成。例如，化合物可以以约1kg、2kg、3kg、5kg、10kg、15kg或20kg的规模合成。
本发明的工作原理的详细描述如下。在以下实施方案中，本发明以普雷沙替尼为例进行描述，以展示本发明。然而，本领域技术人员将理解本发明并不限于此。
基于SPS的流动合成平台可包括一个
Figure BDA0003609963040000181
蠕动泵和一个
Figure BDA0003609963040000182
asia-注射泵，用于引入不同的底物溶液。不同的溶液注入可以由三个
Figure BDA0003609963040000183
阀控制，并且借助于T型混合器汇聚，并且可最终流入由树脂组成的柱中。当混合物汇聚并且引入柱中时，反应开始。反应完成后，流出的溶液可能会遇到第四
Figure BDA0003609963040000184
阀。根据设计程序的实例，溶液流动有两种途径：1)返回起始瓶并且循环使用，或2)进入废溶剂瓶。三个背压调节器(BPR)可位于下游，靠近1)第四步的回流，2)第五步的回流，和3)废溶剂的出口，确保系统在整个合成过程中加压。整个系统连接到或包括一台经过适当编程的计算机，该计算机允许平台实现“按钮式API合成”。
图4中，组装基于SPS的流合成平台。反应系统的部件，例如阀门、泵和管道，可以从各种渠道购买，并且根据研究人员的设计进行组装，这使其具有显著的成本效益和商业优势。由于常规固相合成需要大量的树脂和柱，新设计的系统可以有效减少泵的数量以及树脂和柱的量。借助该平台，可以容易地处理高活性试剂(例如BuLi)或低沸点试剂。该方案甚至可以扩大到千克级，同时减少占用空间。最重要的是，通过连接到计算机系统，整个合成过程完全自动化，并且可以实现“按钮式API合成方法”的概念。此外，只需对CRF稍作修改，即可获得“早期”和“后期”衍生化的API。
组装示例性模块化平台，包括配备两个通道的高压泵、蠕动泵、四个多路选择阀、不锈钢柱反应器(装有75-μm孔的筛)、数字加热板和三个背压调节器(BPR)(图3)。两个多路阀允许试剂和溶剂通过柱式反应器。第三阀门或者将反应器流出物循环回柱式反应器，或者将其引导到末端废物或产品容器。气体管线由第四阀门控制。整个系统可以通过LabVIEWTM界面进行控制，该界面对所有单元的连接性进行完整描述，并且促进试剂和溶剂以循环或单向流动方式从特定库存位置移动至柱式反应器。该平台代表用于自动多步合成的最简单和最紧凑的系统之一，它可以安装在半个标准通风柜的面积内(56cm(宽)x 88cm(长)x 56cm(高)，图4)。
由于SPS流合成通过每个步骤之间的简单洗涤和过滤来独立处理每个合成步骤，物理硬件可以重复用于不同类型的反应。
为了证明本发明的可行性，使用紧凑型SPS流平台通过流线型六步合成而合成由礼来公司开发的小型ATP竞争性检查点激酶1和2(CHK1和CHK2)选择性抑制剂，普雷沙替尼。对已建立的CRF进行或不进行轻微调整，通过按钮式方法制备二十三个类似物。
普雷沙替尼的合成可以以线性方式实现，其中第一步是保护步骤。可以将固体基质用作保护基团，而无需引入额外的合成步骤以将原料锚定到固体基质上。礼来公司的研究人员完成了普雷沙替尼的七步合成，在最后三个步骤中采用连续流动工艺以实现千克级合成。然而，合成的总收率仅为约30％，整个流程需要监控，必须手动操作，系统重新配置为模拟合成也很麻烦，在开发阶段，解决溶剂或试剂无法使用的问题需要付出很多努力。
为了建立用于自动合成普雷沙替尼的稳健的计算机化CRF，发明人开始他们的研究，开发有效的溶液间歇合成(图7；SNAr＝亲核芳族取代；DMF＝二甲基甲酰胺；LDA＝二异丙基氨基锂；THF＝四氢呋喃；DMSO＝二甲亚砜；TFA＝三氟乙酸；PS＝聚苯乙烯树脂)。合成开始于使用用于模拟廉价且常用的SPS树脂2-氯三苯甲基氯树脂的2-氯三苯甲基氯(1)保护3-溴丙胺。随后经取代的酚盐和伯溴化物2之间的SN2反应产生带有芳基酯部分的产物3。酮腈中间体4是通过芳基酯3和锂化乙腈之间的克莱森缩合，然后是肼缩合和SNAr制备的。通过用TFA处理最终去除2-氯三苯甲基基团，产生作为TFA盐7的普雷沙替尼。与利来公司的合成相比，使用锂化乙腈的克莱森缩合允许更直接的途径。因此，实现包含五个纯化步骤的溶液间歇六步合成，以57％的总分离收率提供普雷沙替尼的TFA盐。
溶液间歇合成可以容易地转化为本发明的SPS流合成。如图5所示，普雷沙替尼是通过固相合成间歇合成的。在Et3N的存在下，伯胺容易地固定在2-Cl三苯甲基氯树脂(2-氯三苯甲基氯树脂)上，负载效率是95％。SN2反应在固相上进行良好，得到中间产物5。然后CH3CN/LDA与产物5反应顺利得到产物6。吡唑环化在促进HOAc方面也进行得很好。吡嗪单元通过芳族亲核取代引入。值得注意的是，得益于容易识别红外光谱中C≡N、C＝O、COOMe，我们能够通过红外方便地确认步骤3、4、5的转换。在室温下TFA-CH2Cl2(1:10，v/v)的处理中，最终目标从固体基质中释放出来。固相路线的总收率为70％。此外，得益于固相合成，可以避免反应后的快速色谱。
发现转化为SPS间歇合成是简单的，保护、SN2、肼缩合和裂解步骤不需要任何修饰。更有利的是，SPS中的克莱森缩合在室温下进行流动合成，这与溶液间歇合成中使用的条件(-78℃)不同。然而，索普反应发生在高温下，这会消耗起始腈，并且需要过量的MeCN和LDA试剂来确保完全转化。液相合成中SNAr的最佳条件在SPS中的转化率低于30％。怀疑低反应性可能是由于聚合物树脂在DMSO溶剂中的有限溶胀引起的，这可能会限制底物扩散到基质中。使用1,4-二
Figure BDA0003609963040000201
烷作为助溶剂，使树脂溶胀更明显，成功地促进SNAr的完全转化。通过在每个步骤之间进行简单过滤并且最终从甲醇和乙酸乙酯中结晶来进行纯化。这种SPS间歇六步合成提供了纯普雷沙替尼TFA盐，总产率为53％。
通过结合溶剂洗涤步骤，可以将SPS条件转移到SPS流合成中(图6)。图6说明该过程的实例。循环流适用于需要较长反应时间的转化(≥1小时，包括保护、SN2、肼缩合和SNAr步骤)。克莱森缩合和最终裂解步骤采用直接单向流动。以2-Cl三苯甲基氯树脂为起始，连续运行27小时后，得到75％的粗品总收率，重结晶后，得到65％的分离收率。值得注意的是，第3步克莱森缩合反应必须在30分钟内完成，因为CH3CN的自缩合在室温下比低于0℃更有利。此外，在每个主要合成步骤之间还可以进一步包括洗涤程序和氩气吹扫。
氩气吹扫可用于提高洗涤效率并且减轻与克莱森缩合相关的堵塞风险，这涉及使用LDA(图8)。因此，可以建立CRF，如图8所示。值得注意的是，LDA是对水分极其敏感的试剂，它成功地并入这个多步合成的中间。由于试剂/溶剂不相容，这在溶液相连续流多步合成中具有挑战性。基于CRF的自动按钮式合成是通过LabVIEWTM编程实现的，其指定了过程模块、流体和氩气路径、储备溶液和溶剂的位置、流速和温度。使用两克树脂进行全自动32小时连续合成，结晶后得到635mg为TFA盐的普雷沙替尼(收率65％)。HPLC分析表明产物纯度>99.9％。数字定义的CRF和标准化反应器系统允许以电子方式存储该API合成，以便按需实施。
基于SPS流的CRF的另一个优点是在非常快速地合成衍生物库方面的多功能性，其可以适应不同类型的化学反应，并且允许独立考虑每个合成步骤，原则上可以在不干扰其他步骤的情况下进行替换。该系统允许容易地从一种分子切换到另一种分子，这使得其可以在不同目标分子之间转移，从而减少时间和劳动力成本。在任何阶段更换任何试剂或溶剂都不会干扰后续步骤。这不仅能够以自动化方式实现后期和早期多样化，其对于药物分子的靶向从头设计也特别有用，其中基于初始核心结构的SAR研究对靶向选择性分布具有指导意义。
为了展示这种能力，通过仅更改包括后期和早期多样化的六步CRF中的一个步骤，准备了包含二十三个普雷沙替尼衍生物的库。为了确保该系统的适用性，对一组7种类型的反应和超过25种不同分子的克级合成进行研究。这些反应和衍生物如下所示。
后期多样化的可以合成的衍生物的实例：
Figure BDA0003609963040000211
Figure BDA0003609963040000221
早期多样化的可以合成的衍生物的实例：
Figure BDA0003609963040000231
Figure BDA0003609963040000241
通过在SNAr反应中将2-氯-5-氰基吡嗪换成五氟吡啶，但在其他方面遵循相同的CRF，制备了普雷沙替尼类似物8，分离收率为52％。然后通过简单地用CRF中的酰胺偶联替代SNAr反应，而不改变其他步骤，以总体良好的收率完成酰胺衍生物(9-17)。在每种衍生物的生产之间建立耗时不到两个小时的快速清洁程序。通过用两步还原胺化或N-三氟甲磺酸酯化转化代替SNAr转化，制备18和19，其收率分别为43％和45％。通过在CRF中进行光延反应而不是在第二步中进行SN2转化，同时保持其他步骤相同，仍然可以生成普雷沙替尼(7)的TFA盐，收率为57％。通过改变光延反应中的储备试剂，可以将不同的芳基和杂芳基部分并入骨架中以实现早期多样化，从而提供产品20-29，分离收率为13-63％，其中一些产品以对映纯形式获得。具体选择最后一个衍生物30来展示该CRF策略的多功能性和多样性。使用点击化学反应代替原始SN2转化，通过按钮式方法产生30，分离收率为49％，然后进行简单的离线重结晶。
通过集成SPS和连续流合成，开发简单和紧凑的平台，用于按需自动合成目标分子及其衍生物。普雷沙替尼是在六步方案中制备的，以良好收率作为概念验证，并且将生成的CRF进行修饰以通过简单地切换储备试剂或仅更改一个合成步骤来合成另外23种衍生物。该策略的优点包括：1)与其他自动多步合成相比，平台极其简单和紧凑；该平台用途广泛，无需物理重新配置即可用于实现不同目标；2)通过将溶液间歇合成转换为SPS流合成而容易地建立CRF；3)目标分子的合成可以无限存储为CRF，用于按需实施；4)通过改变储备试剂进行衍生物库合成的能力；和5)多功能性基于一个合成步骤的合并或修改，而不影响CRF中的其他步骤，从而显著扩大后期和早期多样化的结构范围。
认为本发明能够实现药物生产以响应需求的突然变化，并且将显著加速药物开发过程。本发明通过至少将试剂制备、合成以及下游纯化和配制组合成单个紧凑单元，有利地解决或至少改善对过程强化的需求(例如，以减少总反应时间)。本发明还可以线性扩展以用于大规模生产，以及平行组装两个SPS流柱式反应器或具有SPS流柱式反应器的基于溶液的连续流动系统以用于汇聚合成。
应当理解，描述的实施方案的各个方面的许多进一步的修改和排列是可能的。因此，描述的方面旨在涵盖落入所附权利要求的精神和范围内的所有这样的变更、修改和变化。
贯穿本说明书和所附权利要求，除非上下文另有要求，否则措辞“包含”以及“包括”和“含有”将理解为隐含包括所述的整数或步骤或者整数或步骤组，但不排除任何其他整数或步骤或者整数或步骤组。
本说明书中对任何现有出版物(或从其衍生的信息)或任何已知物质的引用不是也不应视为承认或许可或任何形式暗示该现有出版物(或从其衍生的信息)或已知物质构成本说明书所涉及的所属领域中的公知常识的一部分。

Claims (21)

1.一种合成化合物的方法，包括：
a)提供与计算机控制的流动系统流体连通的固体载体；
b)将第一前体共价结合至固体载体以在其上形成延伸物；
c)进行至少一种反应，所述反应包括：
i)用第一溶剂调节延伸物；
ii)使第一反应物与延伸物反应以在固体载体上合成化合物；和
d)从固体载体上裂解化合物；
其中第一前体、第一溶剂和第一反应物能够通过计算机控制的流动系统递送至固体载体。
2.根据权利要求1所述的方法，其中在第一溶剂中提供第一反应物。
3.根据权利要求1或2所述的方法，在用第一溶剂洗涤化合物的步骤(cii)之后还包括步骤(ciii)。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，在调节步骤(ci)之前还包括用空气或气体进行吹扫的步骤。
5.根据权利要求1至4中任一项所述的方法，在洗涤步骤(ciii)之后还包括用空气或气体进行吹扫的步骤。
6.根据权利要求1至5中任一项所述的方法，其中固体载体是2-氯三苯甲基氯树脂。
7.根据权利要求1至6中任一项所述的方法，还包括改变反应温度的步骤。
8.根据权利要求1至7中任一项所述的方法，其中第一前体包含氨基部分。
9.根据权利要求1至8中任一项所述的方法，其中至少一种反应选自SN2反应、肼缩合、索普反应、克莱森缩合、SNAr反应、酰胺偶联、N-三氟甲磺酸酯化、还原胺化、苯肼环化、吡唑环化、点击化学反应或光延反应。
10.根据权利要求1至9中任一项所述的方法，其中第一前体还包含第二部分，所述第二部分选自卤代基(氟代基除外)、甲苯磺酸酯基、氨基、羧基、羰基、三氟甲磺酸酯基、芳基、炔基、叠氮基、烯基、四嗪基、四唑基、羟基、叠氮酸基、酰亚胺基、苯硫酚基、磺酰胺基、芳基磺酰肼基、肼基或氰基烷基酰基。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中使用三氟乙酸来裂解化合物。
12.一种合成普雷沙替尼、其衍生物、盐、溶剂化物或立体异构体的方法，包括：
a)提供与计算机控制的流动系统连通的2-氯三苯甲基氯树脂；
b)将式(I)化合物共价键合至2-氯三苯甲基氯树脂以在2-氯三苯甲基氯树脂上形成延伸物，式(I)化合物是：
T-M-NHR1 (I)
其中M是任选经取代的烷基；
T选自卤代基(氟代基除外)、甲苯磺酸酯基、羟基、羧基、叠氮酸基、酰亚胺基、苯酚基、苯硫酚基、磺酰胺基、芳基磺酰肼基、炔基、叠氮基、烯基、四嗪基或四唑基；
R1选自H、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基；
c)进行第一反应，所述第一反应包括：
i)用第一溶剂调节延伸物；
ii)将式(II)化合物与延伸物反应以在固体载体上合成第一中间体，式(II)化合物是：
Figure FDA0003609963030000021
其中V选自任选经取代的芳基或任选经取代的杂芳基；
W选自卤代基(氟代基除外)、甲苯磺酸酯基、羟基、羧基、叠氮酸基、酰亚胺基、苯酚基、苯硫酚基、磺酰胺基、芳基磺酰肼基、炔基、叠氮基、烯基、四嗪基或四唑基；
R2是任选经取代的烷基；
R3独立地选自卤代基、任选经取代的烷基、任选经取代的烯基、任选经取代的烷氧基；
a是选自0、1、2或3的整数；
d)进行第二反应，所述第二反应包括：
i)用第二溶剂调节第一中间体；
ii)将CH3CN和二异丙基氨基锂与第一中间体反应以在固体载体上合成第二中间体；
e)进行第三反应，所述第三反应包括：
i)用第三溶剂调节第二中间体；
ii)将NH2NH2或NH2NHPh与第二中间体反应以在固体载体上合成第三中间体；
f)进行第四反应，所述第四反应包括：
i)用第四溶剂调节第三中间体；
ii)将式(III)化合物与所述第三中间体反应以在固体载体上合成第四中间体，式(III)化合物是：
Figure FDA0003609963030000031
其中Y选自任选经取代的芳基、任选经取代的杂芳基、任选经取代的环烷基或任选经取代的杂环烷基；
Z选自羧基、羰基、烯酰基、三氟甲磺酸酯基、芳基、烷基(被羧基、羰基或烯酰基取代)或烷氧基(被羧基、羰基或烯酰基取代)；
R4选自卤代基、氰基、任选经取代的烷氧基、任选经取代的烷基或任选经取代的烯基；
b是选自0、1、2或3的整数；和
g)从固体载体上裂解化合物；
其中式(I)化合物、式(II)化合物、式(III)化合物、CH3CN、二异丙基氨基锂、NH2NH2和溶剂能够通过计算机控制的流动系统递送至2-氯三苯甲基氯树脂。
13.根据权利要求12所述的方法，其中当合成的化合物是普雷沙替尼时，收率是至少60％。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中当合成的化合物是普雷沙替尼时，纯度是至少99％。
15.一种用于合成化合物的系统，包括：
a)流动系统；
b)与流动系统流体连通的固体载体；
b)共价键合至固体载体以在固体载体上形成延伸物的第一前体；
c)用于调节延伸物的至少第一溶剂；
d)用于在延伸物上进行至少一种反应以合成化合物的至少第一反应物；和
d)配置为调节流动系统以使第一前体、第一溶剂和第一反应物流动至固体载体的控制器。
16.根据权利要求15所述的系统，其中固体载体容纳在反应容器中；并且其中流动系统连接至反应容器以与反应容器内部流体连通。
17.根据权利要求15或16所述的系统，其中流动系统包括与控制器连通的至少一个多端口输入阀，并且其中控制器配置为致动至少一个多端口输入阀，以使第一前体、第一溶剂或第一反应物选择性地流动至反应容器中。
18.根据权利要求15至17中任一项所述的系统，其中流动系统包括多端口输出阀，并且其中控制器配置为致动多端口输出阀，以使输出流体从反应容器选择性地流动至多个输出容器之一。
19.根据权利要求15至18中任一项所述的系统，其中流动系统包括压力调节器以调节反应容器内的压力。
20.根据权利要求15至19中任一项所述的系统，还包括与反应容器热连通的至少一个加热元件，其中控制器配置为改变反应温度。
21.根据权利要求15至20中任一项所述的系统，还包括用于允许流返回至起始瓶的循环流动路径和/或用于允许流洗脱至废物瓶的单向流动路径。
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