CN1145809A - 预防和治疗虚血—再灌流障碍的药物 - Google Patents
预防和治疗虚血—再灌流障碍的药物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1145809A CN1145809A CN96108240A CN96108240A CN1145809A CN 1145809 A CN1145809 A CN 1145809A CN 96108240 A CN96108240 A CN 96108240A CN 96108240 A CN96108240 A CN 96108240A CN 1145809 A CN1145809 A CN 1145809A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- batroxobin
- prevention
- blood
- treatment
- medicine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/43—Enzymes; Proenzymes; Derivatives thereof
- A61K38/46—Hydrolases (3)
- A61K38/48—Hydrolases (3) acting on peptide bonds (3.4)
- A61K38/482—Serine endopeptidases (3.4.21)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Abstract
本发明提供一种预防及治疗虚血—再灌流障碍的药。该药的特征是含有类凝血酶作为有效成分,用于对心肌虚血时,脑虚血时等的再灌流障碍的预防和治疗。
Description
本发明涉及一种预防和治疗虚血-再灌流障碍的药物。
虚血-再灌流障碍是各种脏器在进行切开手术或切除手术时陷于虚血状态的脏器组织在血液循环再开后所发生的障碍的总称。这样的障碍,对于包括血管在内的脏器移植时使血流停止、以及再开时等场合都会构成问题。现已知道,不但心脏、脑、而且在肾脏、肺脏、胰脏、消化道等的较多组织中也都会频繁地发生此种问题。
现在,作为这虚血-再灌流障碍的机制,一般认为,因急激的再氧化造成的能量代谢的亢进或活性氧源的增加、以及过氧化脂等类物质是所述障碍的原因。但是对于它们在实际病态中的详细作用仍然不明。在这样的状况中,如能消去活性氧源、抑制过氧化脂的生成,便可防止组织机能的衰退或坏死。甚至连抑制组织障碍以及对上述各种疾病的预防和治疗也有希望成为可能。迄今为止,虽然曾对活性氧消除剂、或抗氧化剂进行了种种研究,但其作用不大,对于病态的预防效果和治疗效果也都不理想。因此,对于再灌流障碍的预防及治疗药物的开发便成为当务之急了。
本发明目的是提供一种对虚血-再灌流障碍可有效的预防和治疗的药物。
首先,本发明者等发现了类凝血酶对于经皮的腔内血管形成术(PTA)后的再狭窄、动脉硬化症的预防及治疗是有效的,并提出了专利申请(特愿平6-322011号)。在对类凝血酶的药理作用再作深入研究时,更发现了它在虚血-再灌流障碍的模式中具有抑制细胞障碍的作用,从而完成了本发明。
与本发明有关的类凝血酶是取自具窍蝮蛇属(Bothraps atroxmoojeni)蛇毒的凝血酶,作为市面上贩卖的制剂有东菱药品工业(株)制造的类凝血酶制剂。
本发明的预防和治疗虚血-再灌流障碍药物可作为对于心脏病、脑血管障碍、肾脏病、肝病、肺病、胰脏病等或在脏器移植时的虚血-再灌流障碍进行预防和治疗的药物使用。
更详细地说,本发明对现时为了减少心肌梗塞时心肌坏死而广泛地进行的经皮冠状动脉血栓溶解术(PTCR)、经皮冠状动脉血管形成术(PTCA)来说、在手术后的血液循环再开对产生新的心肌障碍是有效的。此外,对于在脑虚血性疾病中血液循环再开后产生的新的神经细胞障碍也是有效的。
类凝血酶(取自Bothrops atrox moojem蛇毒的凝血酶)制剂1ml中的成分及份量如下:
类凝血酶(主成分) | 10 BU |
氯代丁醇(防腐剂) | 3 mg |
明胶水解物(稳定剂) | 0.1 mg |
氯化钠(等张化剂) | 9 mg |
注射用蒸馏水 | 总量1ml |
本发明类凝血酶的给药量虽因症状而异,但一般用量是成年人每日1次,每次1~20类凝血酶单位(Batroxobin Unit,简称BU),根据症状可作增减。用法是将它适当稀释,以点滴静脉内给药、静脉内给药、动脉内给药或局部给药为好。这里所述的类凝血酶单位是表示类凝血酶的酶活性量的单位。在37℃,于加有标准柠檬酸的血浆0.3ml中加入类凝血酶溶液0.1ml后,经19.0±0.2秒时所凝固的活性量定为2BU。
类凝血酶的急性毒性试验是用小鼠、大鼠、兔和狗以静脉内给药进行的。结果其LD50值(BU/kg)如下:
动物种类 | LD50值(BU/kg) |
小鼠(ddy系) | 192~210 |
大鼠(wistar系) | 105~110 |
兔(NW种) | >300 |
狗(杂种) | 190~208 |
以下对本发明的实施例予以具体说明,但本发明并不受实施例所限定。
实施例1
在狗的心肌再灌流模式中类凝血酶对虚血-再灌流障碍的预防和治疗效果。
实验方法
对体重为8~12kg的10只雌雄的杂种成年狗进行戊巴比妥钠30mg/kh的静脉内给药,麻醉后,立即作气管插管进行人工呼吸。切开第3和第4肋骨间以进行开胸后,割破心膜使心脏露出。虚血是将左冠状动脉的前下行枝由周围的组织剥离,并以咬合器进行结扎,使血液循环暂时停止。实验中,血液循环的停止是通过对冠状动脉流量、心电图和左心室压进行监视而确认的。接着,通过解除结扎,使血液再灌流。
对虚血-再灌流障碍的评价按下述方法进行。
即,结扎90分钟后,使血液循环再开、30分钟后,立即注入10ml的氯化钾饱和溶液,使心脏停止,然后,从左锁骨下动脉,对心脏逆向灌注磷酸缓冲液进行洗净,然后将狭窄部位再度结扎,将溶解于磷酸缓冲液的2%的伊万斯蓝溶液10ml进行同样的灌注,使非虚血区染色。然后摘出心脏,水平地切出1cm厚的切片,投入已溶解于磷酸缓冲液的1%TTC(氯化三苯基四唑鎓)溶液中进行染色。用求积仪测定截面上的伊万斯蓝的染色呈阳性的领域(蓝色:非虚血组织区)、伊万斯蓝染色呈阴性且TTC染色呈阳性的领域(红色:冠状动脉虚血健常区)、伊万斯蓝染色呈阴性且TTC染色呈阴性的领域(白色:心肌梗塞区)的各个领域的面积,由此和各组织的厚度求出虚血容积及梗塞容积,并求出梗塞容积/虚血容积的百分率。再者,在类凝血酶的给药群(n=5)中,将0.5BU/kg的类凝血酶、在血流再灌流开始前30分钟从总颈动脉供给,而在对照群(n=5)中,则同样地供给同量的生理盐水。
结果
对照群的梗塞容积/虚血容积为47±10%,而类凝血酶的给药群的梗塞容积/虚血容积为25±5%。与对照群比较,有意地(P<0.005)抑制了心肌梗塞区的坏死扩大(表1)。因此,确认了类凝血酶的给药对于心肌的虚血-再灌流障碍显示抑制作用。
表1
**p<0.005
检体群 | 例数 | 梗塞容积/虚血容积(%) |
对照群 | 5 | 47±10 |
类凝血酶给药群 | 5 | 25±5** |
实施例2
类凝血酶对大鼠在脑虚血-再灌流模式中的虚血-再灌流障碍的预防和治疗效果
实验方法
用体重约200~250g的wistar系雄鼠18只,分作3群,每群6只,分别作为伪手术群、对照群、类凝血酶给药群。
用10%的含水氯乙醛(350mg/kg)将大鼠麻醉后,固定于定位手术器械上,露出两侧翼小孔,以电气热凝固法遮断两椎骨动脉。经24小时后,在相同的麻醉条件下将颈部正中心切开,露出两侧总颈动脉(Common Carotid Artery,CCA),用无损伤钳子钳住30分钟,并同时监视脑电波。
连接脑波的电极,一个是装于前头鼻梁正中央,另一个则装在头顶部以进行监视。当确认了CCA闭锁30钟后,再取去钳子,使脑血管灌流6小时。再灌流完成以后,切断头部,摘出脑,用甲醛固定。以石蜡包裹后切片,制成通过海马的前额切片,对该标本进行苏木精-伊红染色。然后在光学显微镜下观察,算出了在海马CA1部的每1mm长度的正常和障碍锤体的细胞,以进行组织的障碍度评价。
对于类凝血酶的给药群,在将CCA钳住前30分钟供给8BU/kg于腹腔内。对于对照群则供以等容量的生理盐水。伪手术群则露出两翼小孔,24小时后露出CCA,不进行凝固也不钳住,在CCA露出前30分钟供以等容量的生理盐水。
结果
伪手术群:根据光学显微镜的观察,没有发现异常。海马CA1大锥体细胞的生存率为98.5±1.6%(表2)。
对照群:根据光学显微镜的观察,在海马CA1领域有大锥体细胞的萎缩,细胞质的染色程度深,进而细胞核浓缩成三角形,细胞间隙变宽,海马CA1大锥体细胞的生存率为56.4±19.8%(表2)。
类凝血酶给药群:根据光学显微镜的观察,在海马CA1领域,虽然可看到大锥体细胞的萎缩,但为数不多,细胞质的染色程度小。细胞核和核小体明显。细胞间隙也没有变化。海马CA1大锥体细胞的生存率为87.3±5.4%,与对照群相比是有意义(P<0.01)的(表2)。
如上所述,通过类凝血酶的给药,可显著地抑制由于脑虚血再灌流而引起的细胞障碍。因此,确认了类凝血酶对脑虚血再灌流障碍的抑制作用。
表2
类凝血酶对脑虚血再灌流后的海马CA1大锥体细胞生存率的作用
处置 | n | 生存率(%) |
伪手术群 | 6 | 98.5±1.6 |
对照群 | 6 | 56.4±19.8** |
类凝血酶给药群 | 6 | 87.3±5.4**## |
生存率以平均±S.D.表示。
**:与伪手术群比较p<0.01
##:与对照群比较p<0.01
本发明的类凝血酶具有改善抗血栓性的末梢循环的作用,作为心肌虚血时、脑虚血时的再灌流障碍的预防和治疗药物是有效的。
Claims (3)
1.一种预防及治疗虚血-再灌流障碍的药,其特征在于,它含有类凝血酶作为有效成分。
2.如权利要求1所述的预防及治疗药,其特征在于,它适用于对虚血性心脏疾病的预防及治疗。
3.如权利要求1所述的预防及治疗药,其特征在于,它适用于对虚血性脑疾病的预防及治疗。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP16166595A JP3742675B2 (ja) | 1995-06-28 | 1995-06-28 | 虚血−再灌流障害の予防および治療薬 |
JP161665/1995 | 1995-06-28 | ||
JP161665/95 | 1995-06-28 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1145809A true CN1145809A (zh) | 1997-03-26 |
CN1187087C CN1187087C (zh) | 2005-02-02 |
Family
ID=15739512
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CNB961082402A Expired - Lifetime CN1187087C (zh) | 1995-06-28 | 1996-06-28 | 巴曲酶在制备治疗或预防缺血-再灌注损伤的药物中的用途 |
Country Status (7)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5869044A (zh) |
EP (1) | EP0750912B1 (zh) |
JP (1) | JP3742675B2 (zh) |
CN (1) | CN1187087C (zh) |
AU (1) | AU702284B2 (zh) |
CA (1) | CA2179857C (zh) |
DE (1) | DE69607417T2 (zh) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1980690B (zh) * | 2004-06-24 | 2011-04-13 | 东菱药品工业株式会社 | 含有巴曲酶的恶性肿瘤局部浸润抑制剂 |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3866800B2 (ja) | 1996-08-29 | 2007-01-10 | 東菱薬品工業株式会社 | アポトーシス関連疾患の予防及び/又は治療薬 |
AU2003275160A1 (en) * | 2002-09-20 | 2004-04-08 | Oregon Health And Science University | Administration of free radical scavengers to prevent or treat ischemia-reperfusion injuries |
WO2005086955A2 (en) * | 2004-03-11 | 2005-09-22 | Alavita Pharmaceuticals, Inc | Modified annexin proteins and methods for preventing thrombosis |
CA2623950C (en) * | 2005-09-30 | 2016-01-26 | Tobishi Pharmaceutical Co., Ltd. | Activating agent of stem cells and/or progenitor cells |
US7758505B2 (en) | 2006-04-03 | 2010-07-20 | Elfi-Tech Ltd. | Methods and apparatus for non-invasive determination of patient's blood conditions |
CN101274096B (zh) * | 2007-03-29 | 2011-04-27 | 上海万兴生物制药有限公司 | 一种稳定的巴曲酶药物组合物 |
WO2008119203A1 (fr) | 2007-03-30 | 2008-10-09 | Shanghai Wanxing Biopharmaceuticals, Co., Ltd. | Batroxobine recombinante purifiée à haute activité spécifique |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CH586233A5 (zh) * | 1971-01-18 | 1977-03-31 | Pentapharm Ag | |
FR2578745B1 (fr) * | 1985-03-18 | 1989-05-12 | Berdal Pascal | Preparations pharmaceutiques fluidifiant le sang |
US5453359A (en) * | 1988-06-13 | 1995-09-26 | American Biogenetic Sciences, Inc. | Immunoassay and kit for in vitro detection of soluble DesAABB fibrin polymers |
US5135004A (en) * | 1991-03-12 | 1992-08-04 | Incontrol, Inc. | Implantable myocardial ischemia monitor and related method |
US5523292A (en) * | 1992-10-14 | 1996-06-04 | Schwartz; Robert | Method of preventing restenosis following coronary angioplasty |
JP4140981B2 (ja) * | 1994-12-26 | 2008-08-27 | 東菱薬品工業株式会社 | 再狭窄症及び動脈硬化症治療薬 |
-
1995
- 1995-06-28 JP JP16166595A patent/JP3742675B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1996
- 1996-06-19 US US08/665,982 patent/US5869044A/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-25 CA CA002179857A patent/CA2179857C/en not_active Expired - Fee Related
- 1996-06-27 EP EP96110400A patent/EP0750912B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-27 DE DE69607417T patent/DE69607417T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1996-06-28 CN CNB961082402A patent/CN1187087C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1996-07-01 AU AU56277/96A patent/AU702284B2/en not_active Ceased
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN1980690B (zh) * | 2004-06-24 | 2011-04-13 | 东菱药品工业株式会社 | 含有巴曲酶的恶性肿瘤局部浸润抑制剂 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AU5627796A (en) | 1997-01-09 |
EP0750912A3 (en) | 1998-01-07 |
JPH0912475A (ja) | 1997-01-14 |
CA2179857A1 (en) | 1996-12-29 |
DE69607417T2 (de) | 2000-11-23 |
CA2179857C (en) | 2008-03-11 |
US5869044A (en) | 1999-02-09 |
EP0750912A2 (en) | 1997-01-02 |
DE69607417D1 (de) | 2000-05-04 |
CN1187087C (zh) | 2005-02-02 |
EP0750912B1 (en) | 2000-03-29 |
AU702284B2 (en) | 1999-02-18 |
JP3742675B2 (ja) | 2006-02-08 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102655918B1 (ko) | 산소첨가된 콜레스테롤 술페이트 (ocs) 의 용도 | |
US5095027A (en) | Method for treating reperfusion injury employing L-2-oxothiazolidine-4-carboxylic acid | |
Paci et al. | Nimodipine in acute ischemic stroke: a double‐blind controlled study | |
DE19917990A1 (de) | Arzneimittel enthaltend Hemmstoffe der zellvolumenregulierten humanen Kinase h-sgk | |
DD288094A5 (de) | Verwendung von gamma-interferon zur behandlung von gefaessverengungen | |
EP4023227A1 (en) | Pharmaceutical composition and application thereof | |
CN1187087C (zh) | 巴曲酶在制备治疗或预防缺血-再灌注损伤的药物中的用途 | |
JP2002515863A (ja) | 遊離基分布による過度の酸化性ストレスに起因する症状を治療するための静脈内グルコン酸マグネシウム | |
Bacaksiz et al. | Does pantoprazole protect against reperfusion injury following myocardial ischemia in rats? | |
US5512573A (en) | Use of phthaloylhydrazide derivatives as anti-hypoxic and defensive agents | |
EP0363671A2 (de) | Verwendung von ACE-Inhibitoren gegen Neointimabildung nach Gefässverletzung | |
WO2009026940A1 (de) | Verwendung von von cycloheximid abgeleiteten verbindungen zur behandlung oder vorbeugung von insbesondere ischämien und herzerkrankungen | |
DE60206169T2 (de) | Kombination enthaltend einen p-gp hemmer und einen antiepileptischen wirkstoff | |
EP1227811B1 (de) | Verwendung von 2-imidazolyl-substituierten carbinolen zur herstellung eines medikaments zur behandlung oder prophylaxe von durch ischämischen zuständen bewirkten krankheiten | |
EP1100539B1 (de) | Wirkstoffkombination insbesondere zur prophylaxe und therapie von ischämischen organschäden und reperfusionssyndromen | |
US9101640B2 (en) | Use of Danshensu, Notoginsenoside R1 or their combination in preparation of medicaments for preventing and treating diseases caused by microcirculation disorder | |
DE60313627T2 (de) | Kardioprotektive therapien auf basis von enzymatischer eliminierung von lipidperoxiden durch allenoxid-synthase | |
Ganguly et al. | Free radicals in myocardial injury: experimental and clinical studies | |
CN112603917B (zh) | 辣椒素酯的新用途 | |
EP0144489B1 (de) | Verwendung eines zerebral und peripher wirkenden Antihypoxidotikums | |
AT405241B (de) | Verwendung von humanem alpha1-sauren glycoprotein zur herstellung einer pharmazeutischen präparation | |
DE19844116A1 (de) | Wirkstoffkombination insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von ischämischen Organschäden und Reperfusionssyndromen | |
DE3627613A1 (de) | Pharmazeutische zubereitung | |
DE60130145T2 (de) | Stabile t3 zusammensetzungen und ihre anwendung | |
AT408946B (de) | Verwendung von orosomucoid zur herstellung einer pharmazeutischen präparation |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
CX01 | Expiry of patent term |
Granted publication date: 20050202 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |