DE60313627T2 - Kardioprotektive therapien auf basis von enzymatischer eliminierung von lipidperoxiden durch allenoxid-synthase - Google Patents
Kardioprotektive therapien auf basis von enzymatischer eliminierung von lipidperoxiden durch allenoxid-synthase Download PDFInfo
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Description
- BESCHREIBUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Enzymen der Allenoxidsynthase-Familie bei der Herstellung eines Medikaments zur Verringerung einer Ischämie-Reperfusions-Schädigung des Herzmuskels, die mit Herzinfarkt, Thrombolyse, Angioplastie und Koronararterien-Bypass-Operation verbunden ist. Die Erfindung beschreibt die Verabreichung von Allenoxidsynthasen, die in der Lage sind, Lipidwasserstoffperoxiden zu eliminieren, als leistungsfähiges Mittel für den Schutz des Herzens. Die Erfindung beruht auf der Entdeckung, dass eine Verabreichung von Allenoxidsynthase nach einer schweren, umfassenden Ischämie die Erholung (Heilung) des Herzens stimuliert.
- HINTERGRUND DER ERFINDUNG
- Ischämie, der klinische Begriff für Sauerstoffmangel, ist weltweit die Haupttodesursache. Die gängigsten zum Tode führenden Ischämieformen werden durch Unterbrechungen des Blutflusses verursacht. Herzerkrankung, Schlaganfall und schwerer Blutverlust durch traumatische Schädigungen sind Beispiele für Ischämie, die für über 50% aller Todesfälle verantwortlich sind.
- In klinischen Situationen von Ischämie ist es das unmittelbare Ziel, den Blutfluss im Patienten schnellstmöglich wieder herzustellen. Wird der Blutfluss innerhalb eines geeigneten Zeitraums wieder hergestellt, kann eine Schädigung des Gewebes verhindert werden. Allerdings führt eine erhebliche Verzögerung beim Wiederherstellen des Blutflusses zu einem als Ischämie-Reperfusions-Schädigung bekannten Sekundärzustand. Eine Reperfusions-Schädigung beginnt, wenn nach dem ischämischen Vorfall reaktive Sauerstoffspezies gebildet werden. Reaktive Sauerstoffspezies entstammen komplexen, spontanen radikalischen reaktionen, die Lipide, Proteine und DNA schädigen und letztendlich Zellen abtöten können. Lipide in Zellmembranen sind die primären, anfänglichen Ziele für den Angriff von Sauerstoff im Blut, was zur Bildung von äußerst zytotoxischen Lipidperoxiden führt (Kilgore, K.S. und Lucchesi, B.R., 1993, Clin. Biochem. 26:359–70; Kloner, R.A., 1993, J. Am. Coll. Cardiol. 21:357–45; Huynh, T.T. et al., J. Surg. Res. 84:223–32; Kesavulu, M.M. et al., Diabetes Res. Clin. Pract. 53:33–9).
- Eine Ischämie-Reperfusions-Schädigung kann sich nach einem ischämischen Vorfall allmählich entwickeln und eine irreversible Gewebeschädigung verursachen. Klinische Beispiele schließen eine Dysfunktion der Herzmuskelkontraktion, Arrhythmien und eine irreversible Myozytenschädigung (Herzzelltod) ein, wonach ein Herzinfarkt (Herzanfall) erfolgt. Wenngleich derzeit keine Arzneistoffe zum Behandeln einer Ischämie-Reperfusions-Schädigung verfügbar sind, ist die durch Ischämie-Reperfusions-Schädigung verursachte Schädigung vermeidbar und reversibel, wenn bestimmte Behandlungen in einer zeitlich gesteuerten Weise verabreicht werden. Die klinisch relevantesten Behandlungen beinhalten die Verabreichung von Antioxidantien. Endogene Antioxidantien wie Glutathionperoxidase (GPX), Superoxiddismutase (SOD) und Catalase fungieren als primärer Abwehrmechanismus. Zudem kann Vitamin E aus der Nahrung eine sekundäre Rolle beim Vermindern einer Ischämie-Reperfusions-Schädigung spielen. Die Verabreichung von exogenen antioxidierenden Narrungsmittelergänzungen vor oder nach einer Reperfusion zeigte eine gewisse Nutzbarkeit in Versuchssystemen (Abunasra, H.J. et al., 2001, Eur. J. Cardiothorac. Surg. 20:153–8; Cuzzocrea, S. et al., 2001, Pharmacol. Rev. Mar. 53:135–59; Dhalla, N.S. et al., 2000, Cardiovasc. Res. 47:446–56; Galang, N. et al., 2000, Toxicology 148:111–8; Hangaishi, M. et al., 2001, Biochem. Biophys. Res. Commun. 285:1220–5; Kanamasa, K. et al., 2001, Acta Cardiol. 56:181–6; Laurindo, F.R. et al., 1991, Circulation 83:1705–15; Li, Q., 2001, Circulation 103:1893–8 ; Prasad, K. et al., 1996, Can. J. Cardiol. 12:1083–91 ; Rowland, R.T. et al., 1995, Surgery 118:446–52 ; Van Remmen, H. et al., 2001, Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 281:H1422–32). Allerdings misslang es, dass eine SOD-Behandlung eine vorteilhafte Wirkung in klinischen Versuchen am Menschen zeigen konnte (Flaherty, J.T., 1994, Circulation 89:1982–91).
- Allenoxidsynthase dient durch rasches Eliminieren von Lipidwasserstoffperoxiden aus dem System als Antioxidans (
US-Patent Nr. 6,132,711 ; Pan, Z. et al., 1998, J. Biol. Chem. 273:18139–18145). Die vorliegende Erfindung stellt ein neues Verfahren zur Verringerung einer Ischämie-Reperfusions-Schädigung auf der Basis der Verabreichung von Allenoxidsynthase bereit. - ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Enzymen der Allenoxidsynthase-Familie bei der Herstellung eines Medikaments zur Verringerung einer Ischämie-Reperfusions-Schädigung des Herzmuskels, die mit Herzinfarkt, Thrombolyse, Angioplastie und Koronararterien-Bypass-Operation verbunden ist. Die Erfindung beschreibt die Verabreichung von Allenoxidsynthasen als leistungsfähiges Mittel zum Schutz des Herzens vor Ischämie-Reperfusions-Schädigung. Die Erfindung basiert auf der Entdeckung, dass eine Verabreichung von Allenoxidsynthase in der Lage ist, nach einer schweren, umfassenden Ischämie die Erholung des Herzens zu stimulieren.
- DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
- Die vorliegende Erfindung beschreibt Enzyme der Allenoxidsynthase-Familie umfassende Zusammensetzungen und die Verwendung derartiger Zusammensetzungen zur Vorbeugung und/oder Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung. Derartige kardiovaskuläre Erkrankungen schließen z.B. Herzinfarkt, Angina pectoris, Thrombolyse, Angioplastie, Koronararterien-Bypass-Operation, Gefäß- oder Herzmuskelischämie und damit verbundene, wie dem Fachmann bekannte Zustände, einschließlich der Dysfunktion oder Schädigung des Herzens oder des Gefäßsystems und insbesondere der mit der Anhäufung von zytotoxischen Lipidwasserstoffperoxiden verbundenen Schädigung des Gewebes ein.
- Zudem können die durch die vorliegende Erfindung beschriebenen Zusammensetzungen zum Behandeln von anderen mit der Anhäufung von zytotoxischen Wasserstoffperoxiden in angegriffenen Geweben verbundenen Ischämiearten verwendet werden. Derartige Ischämien schließen Mesentarialischämie, Gehirnischämie (Schlaganfall), Ischämie der Extremitäten, optische Ischämie und hepatische Ischämie ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
- Viele Allenoxidsynthasen sind bekannt und können folglich durch bekannte Verfahren aus bekannten Ausgangsmaterialien oder durch zum Herstellen von Allenoxidsynthasen wie in der Literatur beschrieben verwendeten Verfahren hergestellt werden. Zum Beispiel kann Allenoxidsynthase wie in
US-Patent Nr. 6,132,711 beschrieben rekombinant exprimiert werden. Alternativ dazu kann die Allenoxidsynthase im Handel erhalten werden. Für die Zwecke der vorliegenden Erfindung kann jeder beliebige Vertreter der Allenoxidsynthase-Familie verwendet werden, mit der Maßgabe, dass das ausgewählte Enzym in der Lage ist, den Gehalt an zytotoxischen Lipidwasserstoffperoxiden zu verringern. - Die vorliegende Erfindung beschreibt Arzneimittel, die eine Allenoxidsynthase in einem pharmazeutisch verträglichen Träger umfassen. Derartige Träger schließen jede beliebige physiologische Lösung oder jedes beliebige Dispersionsmittel oder dergleichen, wie Kochsalzlösung oder gepufferte Kochsalzlösung ein. Träger können z.B. auch jedes beliebige Verdünnungsmittel, jeden beliebigen Exzipienten, jedes beliebige Suspensionsmittel, jedes beliebige Schmiermittel, jeden beliebigen Hilfsstoff, jedes beliebige Vehikulum, jedes beliebige Abgabesystem, jeden beliebigen Emulgator, jedes beliebige Absorptionsmittel, jedes beliebige Konservierungsmittel, jedes beliebige oberflächenaktive Mittel, jedes beliebige Farbmittel, jeden beliebigen Geschmackstoff oder Süßstoff, beliebige antibakterielle Mittel und Mittel gegen Pilze, beliebige isotonische und die Absorption verzögernde Mittel und dergleichen einschließen. Insofern jegliches herkömmliche Medium, jeglicher herkömmlicher Träger oder jegliches herkömmliche Mittel mit dem Wirkstoff nicht unverträglich ist, wird dessen Verwendung in den Zusammensetzungen erwogen.
- Die vorliegende Erfirndung beschreibt ferner Verfahren zur Vorbeugung und/oder Behandlung einer kardiovaskulären Erkrankung. Die Erfindung findet besondere Nützlichkeit in Verbindung mit chirurgischen Maßnahmen wie Koronararterien-Bypass. In derartigen Fällen würde die Allenoxidsynthase vor oder gegebenenfalls nach der Maßnahme normal verabreicht werden. Die Allenoxidsynthase kann auch vor oder während einer Ischämie-Reperfusion nach einem spontanen ischämischen Vorfall verwendet werden. Derartige spontane Vorfälle schließen Patienten mit Koronararterienverschluss ein, sind jedoch nicht darauf beschränkt.
- Das durch die Erfindung beschriebene Verfahren umfasst die Schritte des Verabreichens einer Menge an Allenoxidsynthase die in der Lage ist, den Gehalt an Lipidwasserstoffperoxiden zu verringern, vor und/oder zum Zeitpunkt einer Ischämie-Reperfusions-Schädigung einem Patienten und wirksames Inkontaktkommenlassen der Allenoxidsynthase mit dem Gewebe zur Verringerung der Ischämie-Reperfusions-Schädigung. Die Zusammensetzungen der Erfindung können unter Verwendung einer Vielfalt von unterschiedlichen Verfahren, einschließlich, jedoch nicht beschränkt auf orale, pulmonale, parenterale (intramuskuläre, intraartikuläre, intraperitoneale, intravenöse (IV) oder subkutane Injektion), Inhalations-, (über eine Feinpulverformulierung oder einen feinen Nebel), transdermale, nasale, vaginale, rektale oder sublinguale Verabreichungswege verabreicht und in für jeden Verabreichungsweg geeignete Dosierungsformen formuliert werden.
- In bevorzugten durch die Erfindung beschriebenen Ausführungsformen wird die Allenoxidsynthase typischerweise durch Infusion von Allenoxidsynthase in den Blutstrom vor einer Ischämie-Reperfusions-Schädigung verabreicht. Alternativ dazu wird die Allenoxidsynthase während einer Ischämie-Reperfusions- Schädigung und vor der Beendigung einer aus einer Ischämie-Reperfusions-Schädigung resultierenden Gewebeschädigung verabreicht. In Fällen, in welchen die Allenoxidsynthase nach Beginn einer Ischämie-Reperfusions-Schädigung verabreicht wird, sollte die Verabreichung innerhalb von fünf Tagen nach einem derartigen Beginn, stärker bevorzugt innerhalb von vierundzwanzig Stunden nach Beginn und besonders bevorzugt innerhalb einer Stunde nach Beginn der Schädigung erfolgen.
- Die zu verabreichende Dosierung der durch die vorliegende Erfindung beschriebenen Zusammensetzungen wird mit Bezug auf verschiedene Parameter, einschließlich der Patientenspezies, des Alters, Gewichts und Erkrankungsstatus und insbesondere der physiologischen Zustände, die eine phänotypische Veränderung erfordern, bestimmt. Die Dosierung wird vorzugsweise derart ausgewählt, dass die Verabreichung ein wie durch Molekularassays oder phänotypische Veränderung gemessenes, wirksames Ergebnis bewirkt. Derartige Assays schließen z.B. die Messung der Herzfunktion, d.h. des systolischen und diastolischen Drucks, des Kontraktionsvermögens und des Herzvolumens, ein.
- 6. BEISPIEL: ALLENOXIDSYNTHASE STIMULIERT DIE ERHOLUNG DER MECHANISCHEN FUNKTION VON HERZEN NACH EINER ISCHÄMIE
- 6.1. MATERIAL UND VERFAHREN
- Tiere
- Männliche Wistar-Ratten (300–350 g) wurden von Charles River Laboratories erhalten. Jeweils zwei Tiere wurden in Käfigen untergebracht und hatten freien Zugang zu Futter (standardmäßiges Rattenfutter) und Wasser. Die in dieser Studie verwendeten Tiere wurden gemäß den Empfehlungen in The Guide fort he Care and Use of Laboratory Animals, National Institute of Health, Publ. Nr. 85-23, überarbeitet 1986, betreut.
- Ischämie-Protokoll
- Die Herzen von vorher mit CO, vergasten und enthaupteten Ratten wurden als Arbeitsherzen perfundiert und kanüliert. Kurz gesagt, wurden die Herzen schnell heraus seziert, in eiskalten Puffer gegeben und sofort über die Aorta mit Krebs-Henseleit-Puffer, enthaltend in (mM) 118 NaCl, 4,7 KCL, 1,2 KH2PO4, 1,2 MgSO4, 2,5 CaCl2, 0,5 EDTA, 25 NaHCO3, 11 Glucose, 1,75 Ca2+ (pH 7,4, begast mit 95% O2–5% CO3) retrograd perfundiert. Während dieser Perfusion wurden die Herzen von überschüssigem Gewebe befreit und die Öffnungen der linken Arterien kanüliert. Die Herzen wurden dann in den Arbeitsmodus geschalten und mit einem linksarteriellen Fülldruck von 11,5 mmHg und einem mittleren Aortendruck von 80mmHg in einem Pufferumlaufsystem, enthaltend 11 mM Glucose und 1,2 mM an 3% Rinderserumalbumin vorgebundenes Palmitat, perfundiert. Die Herzen wurden mit dieser Fettsäurekonzentration perfundiert, da sie diejenige nachahmt, die im klinischen Milieu der mit einer Herzoperation verbundenen Ischämie und Reperfursion beobachtet wurde. Nach 15 Minuten aerober Perfusion wurden die Herzen durch Abklemmen sowohl der linksarteriellen Füllung als aus der mittleren Aortendruckleitung für eine Dauer von 30 Minuten einer umfassenden Ischämie unterzogen. Nach der Ischämie wurden der linksarterielle Fluss und der Aortenfluss wieder hergestellt und die Herzen für eine Dauer von 30 Minuten reperfundiert. Allenoxidsynthase wurde, falls verwendet, mit einer Konzentration von 250 μg 15 Minuten vor der Reperfusionsperiode direkt dem Perfusat zugesetzt. Am Ende der Reperfusion wurden die Herzen von der Kanüle entfernt und in flüssigem N2 eingefroren. Die Herzfunktion wurde unter Verwendung von Transomic-in-line-Fließsonden (Model T206) und einem Leistungsanalysator des Typs Dig Med (Modell HPA-tau) aufgezeichnet. Während des gesamten Perfusionsprotokolls hielten mit Wasser ummantelte Kammern die Perfusattemperatur bei 37°C.
- Statistische Analyse
- Für den statistischen Vergleich von Gruppendurchschnittswerten wurde der Student-t-Test verwendet. Ein Wert von p < 0,05 wurde als signifikant betrachtet. Alle Daten sind als Mittelwert ± SEM angegeben.
- 6.2 ERGEBNISSE
- Tabelle 1 zeigt die Wirkungen von ADS auf die Erholung der Reperfusion von Herzen nach einer schweren umfassenden Ischämie. Unter aeroben Bedingungen ähnelte sich die mechanische Funktion zwischen Herzen von Kontrollgruppen und mit Allenoxidsynthase behandelten Gruppen. Allerdings war nach 30 Minuten einer schweren nicht-fließenden Ischämie Allenoxidsynthase für die Wiederaufnahme der mechanischen Funktion von Vorteil. Tatsächlich war so früh wie 5 Minuten in der Reperfusion die Wiederaufnahme des systolischen Drucks, des diastolischen Endrucks, des Kontraktionsvermögens und des CO in mit Allenoxidsynthase behandelten verglichen mit nicht behandelten Herzen signifikant verbessert. Während der gesamten übrigen Reperfusionsperiode wurden die vorteilhaften Wirkungen von Allenoxidsynthase auf den systolischen Druck, das Kontraktionsvermögen und das Herzvolumen beobachtet.
- Ein Ausbruch von sauerstofffreien Radikalen, der typischerweise während der Reperfusion von hohen Gehalten von Plamitat ausgesetzten ischämischen Herzen beobachtet wird, kann zu einer Herzdysfunktion führen. Es ist klar, dass vor Beginn der Reperfusion zugesetzte Allenoxidsynthase von Vorteil ist. Tabelle 1. Wirkungen von AOS auf die Wiederaufnahme der Reperfusion nach einer Ischämie
Gruppe HR (Schläge/Min.) PSP (mmHg) EDP (mmHg) +dP/dt mmHg/Sek.) –dP/dt mmHg/Sek.) CO (ml/Mm.) Aerobe Perfusion Kontrolle + AOS 231±11 223+6 104±3 116±4 47±2 44±2 1898±160 2089±124 1243±100 1372±152 41±5 46±2 5 Mm. Regerfusion Kontrolle + AOS 174±24 221±11 56±18 112±3† 35±5 48:±1† 743±429 2152+15† 455±193 1232±159† 12±9 40±2† 10 Mm. Regerfusion Kontrolle + AOS 164±3 210±16 75±12 117±7† 41±2 42±4 795±494 2149±119↕ 831±108 1340±177 10±5 42±4† 20 Min. Regerfusion Kontrolle + AOS 172±19 221±7 82±11 119±4† 44±3 43±1 1093±359 2472±101↕ 831±132 1482±140† 17±9 50±4† 30 Min. Regerfusion Kontrolle + AOS 190±18 234±4† 85±8 118+4↕ 50±3 42±1 1174±241 2603±155 727±169 1650±124↕ 16±9 56+3↕ - Die Werte sind als Mittelwert ± SEM für 4 Tiere für jede Gruppe angegeben. HR, Herzrate; PSP, systolischer Spitzendruck; EDP, diastolischer Enddruck; +dP/dt, Kontraktionsrate; –dP/dt, Entspannungsrate; CO, Herzvolumen.
- †
- signifikant, verglichen mit der Kontrollgruppe, p < 0,05.
- ↕
- signifikant, verglichen mit der Kontrollgruppe, p < 0,01.
Claims (7)
- Verwendung eines Allenoxidsynthaseproteins bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung einer Schädigung durch Ischämie.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schädigung durch Ischämie ein Myocardinfarkt ist.
- Verwendung nach Anspruch 1, wobei die Schädigung durch Ischämie ein Schlaganfall ist.
- Verwendung eines Allenoxidsynthaseproteins bei der Herstellung eines Medikaments zur Verringerung einer Ischämie-Reperfusions-Schädigung bei einen Patienten, der an einem oder mehreren Zuständen, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Koronararterienverschluss, Myocardinfarkt, Angina pectoris, Thrombolyse, Myocardischämie, Mesenterialischämie, Schlaganfall, hepatischer Ischämie, Ischämie der Extremitäten und optischer Ischämie, leidet; und/oder bei einem Patienten, der sich einem Verfahren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Angioplastie und Koronararterien-Bypass-Operation unterzieht oder unterzogen hat.
- Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Patient an einem Myocardinfarkt leidet.
- Verwendung nach Anspruch 4, wobei der Patient an einein Schlaganfall leidet.
- Verwendung nach Anspruch 4, wobei sich der Patient einem Verfahren, ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Angioplastie und koronarer Bypass-Operation unterzieht oder unterzogen hat.
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