CN114573570A - 一类α-突触核蛋白靶向化合物及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明属于生物医药技术领域，具体涉及一类α‑突触核蛋白靶向化合物及其制备方法和应用。该类化合物同时包含α‑突触核蛋白配体、连接子和E3连接酶配体结构片段，能够招募细胞内的E3连接酶对α‑突触核蛋白进行泛素化修饰，进而借助UPS实现α‑突触核蛋白的化学诱导降解；并且经试验证明，该类化合物通过靶向α‑突触核蛋白并诱导其泛素化，可以达到显著降低胞内α‑突触核蛋白聚集体水平、提高细胞活力的效果，在治疗α‑突触核蛋白相关疾病领域具有较好的应用前景。

Description

一类α-突触核蛋白靶向化合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于生物医药技术领域。更具体地，涉及一类α-突触核蛋白靶向化合物及其制备方法和应用。
背景技术
研究发现，α-突触核蛋白(α-Synuclein)在一系列神经退行性疾病的发生和发展中扮演着核心的作用，所涉及到的疾病包括但不限于帕金森病(Parkinson’s disease,PD)、路易体痴呆(dementia with Lewy bodies,DLB)和多系统萎缩(multiple systematrophy,MSA)等，这些疾病被统称为突触核蛋白病(synucleopathies)。这些疾病患者的胞内蛋白稳态失衡，α-突触核蛋白过度聚集，形成特征性的路易小体(Lewy bodies)，进而引发多巴胺能神经元的死亡。因此，在这些疾病的治疗过程中，通过药物调节胞内α-突触核蛋白的水平将成为一种有效、新颖的策略。
如中国专利申请CN110891565A公开了一种α-突触核蛋白的调控剂，可以抑制α-突触核蛋白的生成，显著降低细胞内α-突触核蛋白水平；中国专利申请CN113365616A公开了一种α-突触核蛋白的聚集抑制剂，可以抑制α-突触核蛋白单体的聚集，减少细胞内α-突触核蛋白聚集体的含量，从而降低α-突触核蛋白的细胞毒性。可见，已公开的传统靶向α-突触核蛋白药物大部分都是抑制α-突触核蛋白的生成、聚集或扩散，而不能直接将其清除。因此，有必要提供一类直接清除α-突触核蛋白的靶向降解化合物。
发明内容
本发明要解决的技术问题是克服现有靶向α-突触核蛋白的药物无法直接降解α-突触核蛋白的缺陷和不足，提供一类直接清除α-突触核蛋白的α-突触核蛋白靶向化合物。
本发明的目的是提供所述α-突触核蛋白靶向化合物的制备方法。
本发明另一目的是提供所述α-突触核蛋白靶向化合物的应用。
本发明另一目的是提供一类治疗α-突触核蛋白相关疾病的药物。
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
一类α-突触核蛋白靶向化合物，其特征在于，所述α-突触核蛋白靶向化合物具有式(I)、式(II)或式(III)所示结构：
Figure BDA0003513643980000021
其中，X为
Figure BDA0003513643980000022
n为2或3。
优选地，所述α-突触核蛋白靶向化合物具有式(II)结构。
优选地，式中所述X为
Figure BDA0003513643980000023
优选地，式中所述n为2。
更优选地，所述α-突触核蛋白靶向化合物结构如式(IV)所示：
Figure BDA0003513643980000031
另外地，本发明还提供了所述α-突触核蛋白靶向化合物的制备方法，当所述α-突触核蛋白靶向化合物结构为式(I)时，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003513643980000032
SI、以化合物14和化合物12或化合物36和化合物12作为原料，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐作用下，0～25℃反应完全，再经三氟乙酸/二氯甲烷脱保护，即得；
当所述α-突触核蛋白靶向化合物结构为式(II)时，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003513643980000033
SII、以化合物18和化合物22或化合物39和化合物22作为原料，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐作用下，0～25℃反应完全，即得；
当所述α-突触核蛋白靶向化合物结构为式(III)时，制备方法包括以下步骤：
Figure BDA0003513643980000041
SIII、以化合物26和化合物27或化合物41和化合物27作为原料，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐作用下，0～25℃反应完全，即得；
其中，n为2或3。
本发明的α-突触核蛋白靶向化合物是一系列蛋白靶向降解嵌合体(proteolysistargeting chimera,PROTAC)，基于相应的嵌合分子，其一端可与靶蛋白(α-突触核蛋白)特异性结合，而另一端可招募E3连接酶(cIAP、CRBN或VHL)，从而形成靶蛋白-嵌合分子-E3连接酶的三元复合体系。在这一三元复合体系中，E3连接酶将对靶蛋白进行泛素化修饰，被泛素化的靶蛋白可被蛋白酶体识别，进而被选择性地降解、清除，达到蛋白靶向降解(targetedproteindegradation)的效果。而嵌合分子则将返回至胞质溶胶，继续诱导新的三元复合体系的形成。
因此，本发明还提供了所述α-突触核蛋白靶向化合物在制备治疗α-突触核蛋白相关疾病中的应用。
进一步地，所述α-突触核蛋白靶向化合物通过降解α-突触核蛋白来治疗疾病。
更进一步地，所述α-突触核蛋白相关疾病包括帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩。
另外地，本发明还提供了一种治疗α-突触核蛋白相关疾病的药物，所述药物包括所述α-突触核蛋白靶向化合物和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物。
进一步地，所述药物为口服剂、注射剂、吸入剂或外用制剂。
本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一类α-突触核蛋白靶向化合物，该类化合物同时包含α-突触核蛋白配体、连接子和E3连接酶配体结构片段，能够招募细胞内的E3连接酶对α-突触核蛋白进行泛素化修饰，进而借助UPS实现α-突触核蛋白的化学诱导降解；并且经试验证明，该类化合物可以达到显著降低α-突触核蛋白水平，提高细胞活力的效果，在治疗α-突触核蛋白相关疾病领域具有较好的应用前景。
附图说明
图1为本发明应用例1中化合物对胞内α-突触核蛋白聚集体降解作用测定的免疫印迹图像。
图2为本发明应用例2中化合物对胞内α-突触核蛋白聚集体降解作用的机制验证的免疫印迹图像。
图3为本发明应用例3中化合物对α-突触核蛋白聚集体相关细胞毒性降低作用的结果统计图。
具体实施方式
以下结合说明书附图和具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
实施例1 APD-A系列化合物的合成与结构确认
所述APD-A系列化合物的合成路线及条件如下：
Figure BDA0003513643980000061
(a)NaOH，Ba(OH)2·8H2O，MeOH，RT，24h；(b)H2O2，NaOH，MeOH，0℃to RT，24h；(c)NH2NH2·H2O，p-TsOH，toluene，90℃，4h；(d)DHP，p-TsOH，THF，reflux，24h；(e)H2，Pd/C，RT，24h；(f)(Boc2)O，Et3N，MeOH，reflux，3h；(g)p-TsCl，DMAP，DCM，RT，1h+1h；(h)(Boc2)O，NaOH，H2O/acetone，RT，24h；(i)DIEA，DMF，90℃，24h；(j)TFA，DCM，RT，2h；(k)EDC·HCl，HOBT，DIEA，DMF，RT，24h.
具体方法及结构确认：
通用方法一(脱保护)：
取约1mmol反应物溶于10mL二氯甲烷/三氟乙酸(1∶1)混合溶剂中，于室温、强烈搅拌下反应2h；反应毕，多次减压移除溶剂，真空干燥，得相应脱保护产物。
通用方法二(酰胺缩合)：
取0.25mmol反应物A(胺)、0.25mmol反应物B(羧酸)和0.25mmol 1-羟基苯并三唑(38mg)溶于5mL N，N-二甲基甲酰胺中，冷至0℃，然后于搅拌下加入0.25mmol N，N-二异丙基乙胺(41μL)和0.25mmol N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐(48mg)，缓慢恢复至室温，反应24h，反应毕，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水、食盐水分别洗涤，用无水硫酸镁干燥，所得粗品经快速柱层析(二氯甲烷/甲醇/三乙胺，95∶4∶1)纯化，真空干燥，得相应缩合产物。
化合物3的合成：
取2mmol 3,4-亚甲二氧苯乙酮(化合物1，328mg)、2mmol间硝基苯甲醛(化合物2，302mg)、1mmol氢氧化钠(40mg)和0.25mmol八水合氢氧化钡(79mg)悬于10mL甲醇，于室温下反应24h；反应毕，过滤，弃去滤液，滤出物用少量冷甲醇洗涤，所得粗品经乙酸乙酯/乙醇重结晶纯化，得化合物3，琥珀色晶体，收率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝6.18(s,2H)；7.11(d,J＝8.14Hz,1H)；7.74(m,2H)；7.82(d,J＝15.58Hz,1H)；7.94(d,J＝8.19Hz,1H)；8.15(d,J＝15.59Hz,1H)；8.27(d,J＝8.13Hz,1H)；8.34(d,J＝7.65Hz,1H)；8.79(s,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝102.64；108.52；108.68；123.42；125.02；125.16；125.98；130.79；132.41；135.61；137.18；141.38；148.55；148.92；152.31；187.28.HRMS(ESI)m/z calcd.for C16H12O5N+[(M+H)+]:298.07100,found:298.07105.
化合物4的合成：
取2mmol化合物3(594mg)悬于20mL甲醇，冷至0℃，然后于搅拌下加入1mL 30％双氧水和1mL 5％氢氧化钠水溶液，缓慢恢复至室温，反应24h；反应毕，过滤，弃去滤液，滤出物用少量冷甲醇洗涤，所得粗品经乙酸乙酯/乙醇重结晶纯化，得化合物4，白色针状晶体，收率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝4.35(s,1H)；4.92(s,1H)；6.16(s,2H)；7.09(d,J＝8.19Hz,1H)；7.54(s,1H)；7.74(q,J＝8.20Hz,2H)；7.91(d,J＝7.64Hz,1H)；8.24(d,J＝8.37Hz,1H)；8.29(s,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝57.77；59.71；102.77；107.88；108.85；121.67；124.06；125.93；130.44；130.58；133.57；138.74；148.47；148.58；152.85；190.85.HRMS(ESI)m/z calcd.for C16H11O6NNa+[(M+Na)+]:336.04786,found:336.04781.
化合物5的合成：
取1mmol化合物4(313mg)和30mg对甲苯磺酸溶于10mL甲苯，然后加入5mmol水合肼(80％水溶液，312μL)，热至90℃反应4h；反应毕，冷至室温，减压移除溶剂，所得粗品经乙醇重结晶纯化，得化合物5，浅黄色针状晶体，收率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝6.08(s,2H)；7.03(s,1H)；7.34(s,2H)；7.41(s,1H)；7.74(s,1H)；8.17(d,J＝7.01Hz,1H)；8.27(s,1H)；8.64(s,1H)；13.44(brs,1H).13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝100.40；101.82；106.12；109.27；119.51；119.64；122.46；123.59；130.80；131.72；135.85；144.33；147.81；148.36；148.82；149.61.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C16H10O4N3 -[(M-H)-]:308.06768,found:308.06804.
化合物6的合成：
取1mmol化合物5(307mg)和30mg对甲苯磺酸溶于10mL无水四氢呋喃，然后于氮气气氛下逐滴加入2mmol 3,4-二氢吡喃(183μL)，热至回流反应24h；反应毕，冷至室温，减压移除溶剂，所得粗品经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1:1)纯化，真空干燥，得化合物6，白色固体，收率50％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm＝1.52(m,2H)；1.77(dd,J＝27.36,12.81Hz,2H)；2.05(d,J＝11.12Hz,1H)；2.63(q,J＝9.57Hz,1H)；3.57(t,J＝11.36Hz,1H)；4.10(d,J＝10.12Hz,1H)；5.17(d,J＝9.82Hz,1H)；5.98(s,2H)；6.58(s,1H)；6.85(d,J＝8.05Hz,1H)；6.99(d,J＝6.31Hz,2H)；7.48(t,J＝7.89Hz,1H)；8.07(d,J＝7.93Hz,1H)；8.14(d,J＝7.52Hz,1H)；8.63(s,1H).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm＝22.94；24.85；29.68；67.83；84.46；101.50；103.80；108.65；109.37；120.67；122.33；123.06；123.56；129.39；131.61；135.28；145.91；148.03；148.34；148.62；148.75.HRMS(ESI)m/z calcd.for C21H20O5N3 +[(M+H)+]:394.13975,found:394.13983.
化合物7的合成：
取1mmol化合物6(393mg)和30mg 5％钯碳悬于10mL无水四氢呋喃，然后用足量氢气(1atm)置换体系内气相，于室温、强烈搅拌下反应24h；反应毕，用Celite硅藻土滤除不溶物，收集滤液，减压移除溶剂，所得粗品经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1:1)纯化，真空干燥，得化合物7，白色固体，收率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝1.25(s,1H)；1.58(dd,J＝20.63,10.79Hz,3H)；1.83(d,J＝12.91Hz,1H)；1.98(s,1H)；3.56(t,J＝9.11Hz,1H)；4.02(d,J＝10.45Hz,1H)；5.21(m,3H)；6.09(s,2H)；6.53-7.40(m,8H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝22.76；25.07；29.69；67.13；84.21；101.93；103.89；109.18；109.20；111.08；113.92；114.15；122.94；123.99；129.51；134.00；145.07；148.15；148.18；149.22；150.63.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C21H22O3N3 +[(M+H)+]:364.16557,found:364.16566.
对照化合物sery308的合成：
与化合物7的制备方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物6换为等量的化合物5(307mg)，得化合物sery308，白色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝4.79(brs,2H)；6.04(s,2H)；6.65(d,J＝6.37Hz,1H)；6.81(s,1H)；6.89(s,1H)；6.99(m,3H)；7.34(m,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝101.07；101.73；106.79；108.84；111.41；115.34；116.25；123.96；127.67；129.87；134.15；144.48；147.06；147.94；148.11；148.33.HRMS(ESI)m/z calcd.for C16H14O2N3 +[(M+H)+]:280.10805,found:280.10810.
化合物10a的合成：
取1mmol氨基三聚乙二醇(化合物8a，149mg)，溶于10mL甲醇/三乙胺(9:1)混合溶剂中，然后于搅拌下逐滴加入2mmol二碳酸二叔丁酯(459μL)，热至回流反应3h；反应毕，冷至室温，减压移除溶剂，得化合物9a，无色油状液体；所得化合物无需进一步纯化，直接溶于5mL二氯甲烷，并加入30mg 4-二甲氨基吡啶，待用；另取2mmol(381mg)对甲苯磺酰氯，溶于25mL二氯甲烷；于室温、搅拌下，将后一溶液在1h时间内滴入前一溶液中，滴加毕，继续反应1h；反应毕，减压移除溶剂，所得粗品经快速柱层析(二氯甲烷/甲醇，95:5)纯化，真空干燥，得化合物10a，无色油状液体，两步总收率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm＝1.44(s,9H)；2.45(s,3H)；3.29(t,J＝4.56Hz,2H)；3.50(t,J＝5.13Hz,2H)；3.56(d,J＝5.43Hz,4H)；3.69(t,J＝5.56Hz,2H)；4.17(t,J＝5.20Hz,2H)；4.94(brs,1H)；7.35(d,J＝8.00Hz,2H)；7.80(d,J＝8.13Hz,2H).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm＝21.64；28.41；40.35；68.72；69.19；70.19；70.28；70.70；79.24；127.97；129.84；133.01；144.85；155.96.HRMS(ESI)m/z calcd.for C18H30O7NS+[(M+H)+]:404.17375,found:404.17371.
化合物10b的合成：
与化合物10a的制备方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物8a换为等量的氨基四聚乙二醇(化合物8b，193mg)，得化合物10b，无色油状液体，两步总收率70％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm＝1.44(s,9H)；2.45(s,3H)；3.30(t,J＝5.23Hz,2H)；3.53(t,J＝5.22Hz,2H)；3.60(s,8H)；3.70(t,J＝4.84Hz,2H)；4.16(t,J＝4.85Hz,2H)；5.30(brs,1H)；7.34(d,J＝7.96Hz,2H)；7.80(d,J＝8.00Hz,2H).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm＝21.65；28.43；40.37；68.71；69.23；70.23；70.52；70.78；79.19；127.99；129.83；133.03；144.81；155.98.HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H34O8NS+[(M+H)+]:448.20003,found:448.19996.
化合物12的合成：
取1mmol乌苯美司(化合物10，308mg)悬于25mL丙酮，冷至0℃，然后于搅拌下逐滴加入2mmol二碳酸二叔丁酯(459μL)和1mL 10％氢氧化钠水溶液，缓慢恢复至室温，反应24h；反应毕，减压浓缩，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用10％柠檬酸水溶液、食盐水分别洗涤，用无水硫酸镁干燥，所得粗品经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1:1)纯化，得化合物12，白色固体，收率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝0.83(d,J＝5.26Hz,3H)；0.86(d,J＝5.50Hz,3H)；1.27(s,9H)；1.59(s,3H)；2.82(dd,J＝12.59,7.0Hz,1H)；2.91(dd,J＝13.08,9.17Hz,1H)；3.53(s,1H)；3.84(d,J＝2.69Hz,1H)；3.94(d,J＝7.70Hz,1H)；5.69(brs,1H)；6.12(d,J＝9.3Hz,1H)；7.17-7.41(m,5H)；7.98(d,J＝6.85Hz,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝23.92；24.88；28.46；34.73；40.77；55.80；55.98；66.60；77.95；126.03；128.62；128.82；138.83；155.65；173.05；174.47.HRMS(ESI)m/z calcd.for C21H33O6N2 +[(M+H)+]:409.23331,found:409.23330.
化合物14a的合成：
取0.5mmol化合物7(182mg)和0.55mmol化合物10a(222mg)，溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺中，然后加入2mmol N,N-二异丙基乙胺(330μL)，热至90℃反应24h；反应毕，冷至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水、食盐水分别洗涤，用无水硫酸镁干燥，所得粗品经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1:1)纯化，真空干燥，得化合物13a，白色无定形固体；所得化合物13a无需纯化，直接按通用方法一反应，得化合物14a(三氟乙酸盐)，浅棕色固体，两步总收率35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝3.35-3.42(m,4H)；3.58-3.67(m,5H)；3.76(s,2H)；4.19(d,J＝10.97Hz,1H)；5.23(brs,1H)；6.06(s,2H)；6.49(s,1H)；6.76(s,1H)；6.93(t,J＝9.96Hz,1H)；7.15(t,J＝8.47Hz,1H)；7.30-7.49(m,4H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝40.90；46.16；70.18；70.36；100.05；101.25；108.44；108.58；111.43；113.54；115.93；120.84；128.32；130.09；133.89；147.23；148.13；148.85；149.36.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C22H26O4N4 +[(M+H)+]:411.20268,found:411.20275.
化合物14b的合成：
与化合物14a的制备方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物10a换为等量的化合物10b(246mg)，得化合物14b，(三氟乙酸盐)，浅棕色固体，两步总收率35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝3.12(t,J＝10.02Hz,2H)；3.52-3.67(m,14H)；5.20(brs,1H)；6.07(s,2H)；6.46(s,1H)；6.78(s,1H)；6.93-7.36(m,5H)；7.59(t,J＝9.96Hz,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝40.82；46.23；70.10；70.33；70.42；72.25；99.98；101.11；108.68；108.89；111.24；113.57；115.95；121.35；128.33；130.84；134.12；147.55；148.27；148.89；150.56.HRMS(ESI)m/z calcd.for C34H47O8N4 +[(M+H)+]:455.22890,found:455.22888.
化合物APD-A1的合成：
按通用方法二反应，反应物A为化合物14a(103mg)、反应物B为化合物12(102mg)，得化合物15a，浅黄色固体；所得化合物15a按通用方法一反应，得化合物APD-A1(三氟乙酸盐)，浅棕色固体，两步总收率50％。所得化合物APD-A1可通过半制备液相色谱(C18柱，水/乙腈，1:1，含1‰三氟乙酸)进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝0.87(s,6H)；1.56(m,3H)；2.79(d,J＝6.23Hz；1H)；2.91(d,J＝7.60Hz；1H)；3.35-3.64(m,13H)；3.83(d,J＝6.12Hz；1H)；3.96(t,J＝6.50Hz；1H)；4.30(t,J＝7.69Hz,1H)；6.02(s,2H)；6.25(brs,1H)；6.51-7.51(m,13H)；7.96(brs,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝22.40；24.99；37.51；40.36；40.73；43.24；52.56；55.76；69.60；69.65；69.86；70.54；101.34；101.69；106.90；108.94；112.51；114.51；119.61；120.57；127.22；128.78；129.41；132.13；137.16；145.76；147.75；148.33；149.36；150.11；173.87.HRMS(ESI)m/z calcd.for C38H49O7N6 +[(M+H)+]:701.36572；found:701.36571.
化合物APD-A2的合成：
与化合物APD-A1的制备方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物14a换为等量的化合物14b(114mg)，得化合物APD-A2(三氟乙酸盐)，浅棕色固体，两步总收率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝0.90(s,6H)；1.49(m,1H)；1.66(t,J＝7.94Hz；2H)；2.67(d,J＝6.42Hz；1H)；2.92(d,J＝6.96Hz；1H)；3.30-3.60(m,16H)；3.66(d,J＝7.03Hz；1H),3.91(t,J＝7.90Hz；1H)；4.39(t,J＝9.39Hz,1H)；6.03(s,2H)；6.33(brs,1H)；6.48-7.53(m,13H)；7.82(brs,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝22.45；24.40；37.54；41.07；44.19；54.38；56.87；70.00；70.25；70.33；70.43；100.97；101.20；108.45；108.58；111.40；113.59；115.92；120.81；126.03；128.34；128.88；130.01；133.85；141.02；147.02；147.70；148.18；149.28；150.93；173.03.HRMS(ESI)m/z calcd.for C40H53O8N6 +[(M+H)+]:745.39194；found:745.39198.
实施例2 APD-B系列化合物的合成与结构确认
所述APD-B系列化合物的合成路线及条件：
Figure BDA0003513643980000121
(a)DIEA,DMF,90℃,24h；(b)TFA,DCM,RT,2h；(c)EDC·HCl,HOBT,DIEA,DMF,RT,24h.
具体合成方法与结构确认：
化合物18的合成：
取0.5mmol化合物7(182mg)、1mmol N,N-二异丙基乙胺(164μL)溶于5mL N,N-二甲基甲酰胺，然后加入0.5mmol溴乙酸叔丁酯(化合物16，75μL)，室温或热至90℃反应24h；反应毕，冷至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水、食盐水分别洗涤，用无水硫酸镁干燥，所得粗品经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯，2:1)纯化，真空干燥，得化合物17，白色无定形固体；所得化合物17按通用方法一反应，得化合物18，浅棕色固体，两步总收率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝4.01(s,2H),6.07(s,2H)；6.77(s,1H)；6.84(s,1H)；6.95(m,2H)；7.25(m,3H)；7.49(dd,J＝11.14,6.12Hz,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝45.65；99.52；101.17；108.41；108.49；111.47；113.46；115.62；120.65；147.65；129.99；133.78；147.66；148.13；148.85；149.42；172.29.HRMS(ESI)m/z calcd.forC18H16O4N3 +[(M+H)+]:338.34300,found:338.34288.
化合物22a的合成：
取0.73mmol 4-氟代沙利度胺(化合物19，200mg)，1.1mmol化合物20a(273mg)和4mmol N,N-二异丙基乙胺(600μL)，热至90℃反应24h；反应毕，冷至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水、食盐水分别洗涤，用无水硫酸镁干燥，所得粗品经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯，2:1)纯化，真空干燥，得化合物21a，黄绿色无定形固体；所得化合物21a按通用方法一反应，得化合物22a(三氟乙酸盐)，黄绿色无定形固体，两步总收率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝2.51-2.60(m,2H)；2.81-2.90(m,2H)；3.25(m,2H)；3.43(m,2H)；3.54(m,4H)；3.65(m,4H)；4.98(t,J＝5.62Hz,1H)；6.99(d,J＝6.22Hz,1H)；7.29(d,J＝7.85Hz.1H)；7.82(d,J＝5.98Hz,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝22.35；28.44；41.67；45.56；62.64；70.11；70.20；72.21；112.29；116.18；117.14；132.77；137.34；147.67；168.05；168.82；173.84.HRMS(ESI)m/z calcd.for C19H25O6N4 +[(M+H)+]:405.17741；found:405.17688.
化合物22b的合成：
与化合物22a的制备方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物20a换为等量的化合物20b(321mg)，得化合物22b，黄绿色无定形固体，两步总收率55％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝2.53-2.60(m,2H)；2.82-2.91(m,2H)；3.23(m,2H)；3.43(m,2H)；3.55(m,4H)；3.66(m,4H)；4.99(t,J＝5.75Hz,1H)；7.01(d,J＝6.31Hz,1H)；7.31(d,J＝7.79Hz.1H)；7.80(d,J＝6.08Hz,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝22.38；28.39；41.66；45.60；62.75；70.12；70.18；70.24；72.26；112.10；116.24；117.19；132.81；137.10；147.65；168.12；168.88；173.90.HRMS(ESI)m/z calcd.for C21H29O7N4 +[(M+H)+]:449.20362；found:449.20303.
化合物APD-B1的合成：
按通用方法二反应，反应物A为化合物22a(101mg)、反应物B为化合物18(85mg)，得化合物APD-B1，黄绿色无定形固体，收率50％。所得化合物APD-B1可通过半制备液相色谱(C18柱，水/乙腈，1:1，含1‰三氟乙酸)进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝2.53-2.61(m,2H)；2.83-2.92(m,2H)；3.26(m,2H)；3.41(m,4H)；3.47(s,4H)；3.56(t,J＝5.35Hz,2H)；3.69(s,2H)；5.06(dd,J＝12.89,5.36Hz,1H)；6.06(s,2H)；6.52(d,J＝7.85Hz,1H)；6.57(t,J＝5.59Hz,1H)；6.95-7.06(m,4H)；7.09(d,J＝8.60Hz,1H)；7.15(t,J＝7.80Hz,1H)；7.32(d,J＝8.07Hz,1H)；7.37(s,1H)；7.56(t,J＝8.36Hz,1H)；7.87(t,J＝5.65Hz,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝22.22；27.01；29.04；29.49；34.44；38.91；42.11；47.39；49.03；60.24；69.27；69.54；70.01；70.10；99.48；101.56；105.98；109.05；109.69；111.14；117.83；119.24；129.74；130.12；132.53；136.67；146.83；148.17；149.09；167.77；169.41；170.56；170.73；170.85；173.30.HRMS(ESI)m/z calcd.for C37H38O9N7 +[(M+H)+]:724.27255；found:724.26965.
化合物APD-B2的合成：
与化合物APD-B1的制备方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物22a换为等量的化合物22b(112mg)，得化合物APD-B2，黄绿色无定形固体，收率45％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝2.53-2.61(m,2H)；2.84-2.93(m,1H)；3.25(m,2H)；3.38(m,4H)；3.43(m,6H)；3.48(m,2H)；3.51(m,2H)；3.58(t,J＝5.34Hz,2H)；3.69(s,2H)；5.06(dd,J＝12.90,5.32Hz,1H)；6.06(s,2H)；6.53(d,J＝5.39Hz,1H)；6.58(t,J＝5.73Hz,1H)；6.94(s,1H)；6.96-7.08(m,4H)；7.09-7.20(m,2H)；7.33(d,J＝8.05Hz,1H)；7.37(s,1H)；7.56(t,J＝8.10Hz,1H)；7.89(t,J＝5.64Hz,1H)；11.10(s,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝22.61；31.45；38.90；42.13；47.38；49.02；55.39；69.31；69.48；70.01；70.19；99.49；101.58；105.99；109.07；109.40；109.70；111.14；117.89；119.22；129.73；132.55；136.68；146.85；147.29；148.18；149.10；167.76；169.40；170.56；170.67；173.29.HRMS(ESI)m/z calcd.for C39H42O10N7 +[(M+H)+]：768.29877；found：768.29559.
实施例3 APD-C系列化合物的合成与结构确认
所述APD-C系列化合物的合成路线与条件：
Figure BDA0003513643980000151
(a)CBr4，PPh3，DCM，0℃ to RT，12h；(b)DIEA，DMF，90℃，24h；(c)TFA，DCM，RT，2h；(d)EDC·HCl，HOBT，DIEA，DMF，RT，24h.
具体制备方法与结构确认：
化合物24a的合成：
取1mmol羧基三聚乙二醇叔丁酯(化合物23a，234mg)溶于10mL二氯甲烷，冷至0℃，然后于搅拌下分批加入1mmol四溴化碳(331mg)和1mmol三苯基膦(262mg)，于室温下反应12h；反应毕，减压移除溶剂，用水重悬，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水、食盐水分别洗涤，用无水硫酸镁干燥，所得粗品经快速柱层析(二氯甲烷/甲醇，95∶5)纯化，得化合物24a，橙色油状液体，收率60％。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δ/ppm＝1.42(s，9H)，2.62(t，J＝5.37Hz，2H)；3.50-3.55(m，6H)；3.74(t，J＝5.47Hz，2H)；3.85(t，J＝6.23Hz，2H).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm＝28.79；30.71；33.30；66.95；69.42；69.71；70.10；82.16；173.11.HRMS(ESI)m/z calcd.forC11H22BrO4 +[(M+H)+]:297.06960；found:297.06690,299.06495.
化合物24b的合成：
与化合物24a的制备方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物23a换为等量的羧基四聚乙二醇叔丁酯(化合物17b，278mg)，得化合物24b，橙色油状液体，收率60％。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm＝1.47(s,9H),2.65(t,J＝6.41Hz,2H)；3.52-3.56(m,10H)；3.73(t,J＝6.58Hz,2H)；3.87(t,J＝6.90Hz,2H).13C NMR(400MHz,CDCl3)δ/ppm＝28.82；31.00；33.25；66.84；69.36；69.65；70.11；70.41；81.98；173.08.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C13H26BrO5 +[(M+H)+]:341.09581；found:341.09380,343.09171.
化合物26a的合成：
取0.5mmol化合物7(182mg)和0.55mmol化合物24a(163mg)，溶于10mL N,N-二甲基甲酰胺，然后加入2mmol N,N-二异丙基乙胺(330μL)，热至90℃反应24h；反应毕，冷至室温，用水稀释，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，用水、食盐水分别洗涤，用无水硫酸镁干燥，所得粗品经快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯，1:1)纯化，真空干燥，得化合物25a，淡黄色无定形固体；所得化合物25a按通用方法一反应，得化合物26a(三氟乙酸盐)，浅棕色固体，两步总收率35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝2.24(t,J＝8.64Hz,2H)；3.46-3.52(m,6H)；3.61-3.64(m,4H)；6.05(s,2H)；6.28(brs,1H)；6.80(d,J＝10.26Hz,2H)；7.06(m,2H)；7.23-7.27(m,3H)；7.49(t,J＝9.60Hz,1H)；11.82(brs,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝35.57；43.24；63.51；69.54；69.67；69.86；100.13；101.57；106.90；108.94；112.51；114.51；119.60；120.56；127.02；129.43；132.28；145.80；147.86；148.28；148.50；149.88；177.02.HRMS(ESI)m/z calcd.for C23H26O6N3 +[(M+H)+]:440.18161；found:440.18020.
化合物26b的合成：
与化合物26a的制备方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物24a换为等量的化合物24b(188mg)，得化合物26b(三氟乙酸盐)，浅棕色固体，两步总收率35％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝2.29(t,J＝7.80Hz,2H)；3.46(t,J＝5.81Hz,2H)；3.52-3.58(m,8H)；3.64-3.67(m,4H)；6.05(s,2H)；6.22(brs,1H)；6.76(d,J＝11.77Hz,2H)；7.00(m,2H)；7.26-7.30(m,3H)；7.51(t,J＝8.18Hz,1H)；11.79(brs,1H).13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝35.62；43.44；63.93；69.40；69.54；69.94；70.58；70.67；100.53；101.58；107.17；109.05；112.81；114.73；119.72；120.62；127.53；129.45；132.86；145.68；147.97；148.88；148.38；149.14；177.16.HRMS(ESI)m/z calcd.for C25H30O7N3 +[(M+H)+]:484.20783；found:484.20574.
化合物APD-C1的合成：
按通用方法二反应，反应物A为氨基-VH032(化合物27，107mg)、反应物B为化合物26a(110mg)，得化合物APD-C1，浅黄色固体，收率60％。所得化合物APD-C1可通过半制备液相色谱(C18柱，水/乙腈，1:1，含1‰三氟乙酸)进一步纯化。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝0.95(s,9H)；1.46(d,J＝6.21Hz,3H)；2.14-2.17(m,2H)；2.51-2.55(m,5H)；3.46(t,J＝10.55Hz,2H)；3.56-3.70(m,10H)；4.35-4.39(m,3H)；4.50(s,1H)；6.02(s,2H)；6.25(brs,1H)；6.78(d,J＝11.97Hz,2H)；6.93-7.00(m,2H)；7.23-7.29(m,3H)；7.43-7.49(m,3H)；7.80(d,J＝6.33Hz,2H)；8.62(s,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝17.07；22.68；26.58；35.47；37.62；38.64；43.24；44.01；54.26；58.94；60.10；66.50；69.54；69.67；69.77；69.86；101.34；101.69；106.90；108.94；112.51；114.51；119.61；120.57；127.53；128.31；128.59；129.43；132.13；135.61；135.96；140.43；145.76；147.75；148.33；149.35；149.95；150.11；171.24；172.08；172.88.HRMS(ESI)m/zcalcd.for C46H56O8N7S+[(M+H)+]:866.39056；found:866.38684.
化合物APD-C2的合成：
与化合物APD-C1的制备方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物26a换为等量的化合物26b(121mg)，得化合物APD-C2，浅黄色固体，收率60％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝1.00(s,9H)；1.48(d,J＝6.45Hz,3H)；2.15-2.23(m,2H)；2.49-2.55(m,2H)；3.26(d,J＝7.95Hz,1H)；3.41-3.51(m,2H)；3.53-3.75(m,14H)；4.36-4.39(m,3H)；4.53(d,J＝10.30Hz,1H)；6.07(s,2H)；6.25(brs,1H)；6.51(t,J＝8.22Hz,1H)；6.63(m,1H)；6.92(d,J＝8.30Hz,1H)；7.11(s,1H)；7.20-7.32(4H)；7.40-7.57(m,4H)；8.77(s,1H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝17.08；22.57；26.84；35.38；36.18；37.54；37.81；42.32；43.44；44.23；54.51；58.48；60.06；66.12；68.78；69.42；69.85；69.98；69.78；70.12；70.74；101.54；101.90；104.10；106.91；107.25；108.72；110.39；112.13；114.68；116.53；119.65；120.09；127.68；128.75；128.98；129.68；132.41；135.38；135.87；138.50；140.73；145.14；147.71；148.45；149.31；149.47；149.74；150.53；171.18；172.24；172.57；182.25.HRMS(ESI)m/z calcd.for C47H58O9N7S+[(M+H)+]:910.41677；found:910.41199.
实施例4 APD-D系列化合物的合成与结构确认
所述APD-D系列化合物的合成路线与条件：
Figure BDA0003513643980000181
(a)NaOH,Ba(OH)2·8H2O,MeOH,RT,24h；(b)Br2,CHCl3,0℃,4h；(c)NH2NH2·H2O,EtOH,reflux,24h；(d)DHP,p-TsOH,THF,reflux,24h；(e)H2,Pd/C,RT,24h；(f)DIEA,DMF,90℃,24h；(g)TFA,DCM,RT,2h；(h)EDC·HCl,HOBT,DIEA,DMF,RT,24h.
具体制备方法与结构确认：
化合物30的合成：
与化合物3的制备方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物1和化合物2分别换为等量的间溴苯甲醛(化合物28，183mg)和对硝基苯乙酮(化合物29,165mg)，得化合物30，橙色固体，收率80％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝7.36(t,J＝7.51Hz,1H)；7.52(m,2H)；7.60(t,J＝7.49Hz,1H)；7.72(t,J＝4.49Hz,1H)；7.81(m,1H)；8.07(m,2H)；8.30(m,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝122.44；122.65；123.95；127.45；129.75；129.96；130.35；131.96；135.71；140.36；144.75；150.07；189.35.HRMS(ESI)m/z calcd.for C15H11O3NBr+[(M+H)+]:331.99168；found:331.98989,333.98785.
化合物31的合成：
取1mmol化合物30(332mg)悬于10mL氯仿，冷至0℃，待用。另取1mmol(55μL)溴素，溶于5mL氯仿，于0℃、搅拌下，将后一溶液逐滴加入前一溶液中，滴加毕，保持0℃反应2h；反应毕，用石油醚稀释，过滤，弃去滤液，滤出物用石油醚洗涤，得化合物31，橙色固体，收率90％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝5.55(d,J＝6.92Hz,1H)；5.86(d,J＝7.14Hz,1H)；7.29(m,2H)；7.41(m,1H)；7.58(m,1H)；8.21(m,2H)；8.30(m,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝48.27；48.65；122.48；124.03；127.91；129.47；130.43；130.59；131.64；136.46；139.27；149.93；191.76.HRMS(ESI)m/z calcd.for C15H11O3NBr3 +[(M+H)+]:488.82108；found:490.81903,492.81699.
化合物32的合成：
取1mmol化合物31(491mg)悬于10mL乙醇，然后加入5mmol水合肼(80％水溶液，312μL)，热至回流，反应24h；反应毕，减压移除溶剂，用水重悬，过滤，弃去滤液，滤出物用水洗涤，所得粗品经乙醇重结晶纯化，得化合物32，橙色针状晶体，收率50％。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝7.00(s)；7.36(t,J＝7.52Hz,1H)；7.44(t,J＝7.50Hz,1H)；7.59(t,J＝7.50Hz,1H)；7.72(m,1H)；7.90(m,2H)；8.20(m,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝102.19；122.46；124.05；126.17；127.12；129.96；132.25；130.98；132.27；135.18；144.89；147.93；149.03.HRMS(ESI)m/z calcd.for C15H11O2N3Br+[(M+H)+]:344.00292；found:344.00090,345.99987.
化合物33的合成：
与化合物6的制备方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物5换为等量的32(344mg)得化合物33，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝1.59-1.74(m,4H)；1.92-2.17(m,2H)；3.57-3.67(m,2H)；5.21(brs,2H)；5.80(t,J＝7.20Hz,1H)；6.79(s,1H)；7.43-7.45(m,2H)；7.67(d,J＝7.15Hz,1H)；7.78(d,J＝6.83Hz,1H)；7.97(d,J＝6.01Hz,2H)；8.26(d,J＝5.97Hz,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝21.68；24.77；29.53；67.54；85.00；105.15；122.41；123.94；126.24；127.28；130.16；131.22；132.43；133.91；135.57；143.20；149.25；150.49.HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H19O3N3Br+[(M+H)+]:428.06043；found:428.05793,430.05588.
化合物34的合成：
与化合物7的制备方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物6换为等量的化合物33(429mg)，得化合物34，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝1.66(m,2H)；1.75(m,1H)；1.96(m,1H)；2.05(m,1H)；2.36(m,1H)；3.78(m,1H)；3.86(m,1H)；5.20(brs,2H)；5.88(t,J＝6.96Hz,1H)；6.83(m,2H)；7.06(s,1H)；7.34(d,J＝7.51Hz,1H)；7.50(m,2H)；7.64(m,2H)；7.76(s,1H).13CNMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝21.73；24.72；29.53；67.54；84.91；104.98；114.86；121.97；126.14；127.55；128.38；130.04；131.37；132.33；132.81；143.48；149.79；149.85.HRMS(ESI)m/z calcd.for C20H19O3N3Br+[(M+H)+]:398.08625；found:398.08437,400.08232.
对照化合物sery384的合成：
与化合物34的制备方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物33换为等量的化合物32(344mg)，得化合物sery384，黄色固体。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝5.08(s,3H)；6.92(m,4H)；6.98(s,1H)；7.38(t,J＝7.42,3H)；7.43(t,J＝7.47Hz,2H)；7.56-7.60(m,6H)；7,74(t,J＝5.52Hz,2H).13C NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝102.17；114.46；122.49；126.45；127.15；129.76；129.95；130.94；132.13；144.86；148.99；149.95.HRMS(ESI)m/z calcd.for C15H13N3Br+[(M+H)+]:314.02874；found:314.02608,316.02403.
APD-D1、APD-D2的合成：
与从化合物7起始制备化合物APD-A1、APD-A2的方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物7换为等量的化合物34(199mg)。
化合物APD-D1，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝0.90(d,J＝6.44Hz，6H)；1.49(m，1H)；1.76(m，2H)；2.67(m，1H)；2.92(m，1H)；3.12(brs，1H)；3.37-3.52(m，10H)；3.64-3.67(m，4H)；4.39-4.44(m，2H)；6.01(brs，1H)；6.51(d，J＝9.82Hz，2H)；6.81(s，1H)；7.20-7.26(m，7H)；7.43-7.45(m，2H)；7.67(d，J＝7.31Hz，3H)；7.78(d，J＝6.22Hz，1H).13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝22.65；24.68；37.50；41.25；41.31；46.14；55.14；57.77；69.92；70.01；70.10；99.74；114.08；121.44；122.21；126.01；126.51；128.11；128.30；128.85；131.06；131.19；135.27；138.07；147.62；147.74；171.07；173.03.HRMS(ESI)m/z calcd.for C37H48O5N6Br+[(M+H)+]：735.28641；found：735.28645，737.28436.
化合物APD-D2，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝0.87(d，J＝6.36Hz，6H)；1.50-1.53(m，2H)；1.82(m，1H)；2.65(m，1H)；2.81-2.84(m，2H)；3.15(brs，1H)；3.38(m，2H)；3.48(m，2H)；3.60-3.62(m，10H)；4.26-4.34(m，2H)；6.04(brs，1H)；6.59(d，J＝8.42Hz，2H)；7.01(s，1H)；7.14-7.31(m，8H)；7.53(m，2H)；7.74(m，2H)；7.85(d，J＝4.85Hz，1H).13C NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝22.62；24.63；37.43；41.20；41.25；46.11；55.08；57.52；69.61；70.01；70.13；99.76；114.07；121.36；122.19；126.07；126.51；128.13；128.30；128.81；131.05；131.18；135.24；138.07；147.58；147.70；171.04；173.01.HRMS(ESI)m/z calcd.for C39H52O6N6Br+[(M+H)+]：779.31262；found：779.31245，781.31058.
实施例5 APD-E系列化合物的合成与结构确认
所述APD-E系列化合物的合成路线：
Figure BDA0003513643980000211
(a)DIEA，DMF，90℃，24h；(b)TFA，DCM，RT，2h；(c)EDC·HCl，HOBT，DIEA，DMF，RT，24h.
具体制备方法与结构确认：
化合物APD-E1、APD-E2的合成：
与从化合物7起始制备化合物APD-B1、APD-B3的方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物7换为等量的化合物34(199mg)。
化合物APD-E1，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝2.02-2.27(m，4H)；3.46-3.62(m，12H)；5.44(t，J＝6.96Hz，1H)；6.47(brs，1H)；6.61(d，J＝7.44Hz，2H)；6.81(s，1H)；6.98(d，J＝7.73Hz，2H)；7.25-7.45(m，3H)，7.67(m，3H)；7.75(m，1H).HRMS(ESI)m/z calcd.for C34H34O6N6Br+[(M+H)+]：701.17177；found：701.16898，703.16693.
化合物APD-E2，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝2.07-2.23(m，4H)；3.45-3.52(m，12H)；3.60-3.63(m，4H)；5.50(t，J＝7.50Hz，1H)；6.35(brs，1H)；6.51(d，J＝6.39Hz，2H)；6.78(s，1H)；6.86(d，J＝5.92Hz，1H)；7.20(d，J＝6.83Hz，1H)；7.40-7.45(m，2H)；7.55(m，1H)；7.62-7.66(m，3H)；7.78(d，J＝6.48Hz，1H).HRMS(ESI)m/z calcd.forC36H38O7N6Br+[(M+H)+]：745.19799；found：745.19421，747.19216.
实施例6 APD-F系列化合物的合成与结构确认
所述APD-F系列化合物的合成路线：
Figure BDA0003513643980000221
(a)DIEA，DMF，90℃；(b)TFA，DCM，RT，2h；(c)EDC·HCl，HOBT，DIEA，DMF，RT，24h.
具体制备方法与结构确认：
化合物APD-F1、APD-F2的合成：
与从化合物7起始制备化合物APD-C1、APD-C2的方法基本相同，不同之处在于将起始原料中的化合物7换为等量的化合物34(199mg)。
化合物APD-F1，黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ/ppm＝0.97(s，9H)；1.50(d,J＝6.89Hz,3H)；2.15(dd,J＝13.63,8.13Hz,2H)；2.54(m,2H)；2.66(s,3H)；3.37(t,J＝8.01Hz,2H)；3.60-3.71(m,10H)；3.96(m,1H)；4.07(m,1H)；4.12(t,J＝11.49Hz,1H)；4.36(dd,J＝15.16,5.26Hz,2H)；4.49(m,1H)；4.54(brs,1H)；4.75(s,1H)；6.51(d,J＝7.88Hz,2H)；7.33-7.41(m,3H)；7.45-7.50(m,2H)；7.67-7.72(m,3H)；7.77-7.80(m,3H)；8.99(s,1H).HRMS(ESI)m/z calcd.for C44H53O6N7SBr+[(M+H)+]:886.29559；found:886.29108,888.28904.
化合物APD-F2，黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ/ppm＝1.01(s,9H)；1.53(d,J＝6.88Hz,3H)；2.11(dd,J＝8.80,4.43Hz,2H)；2.51(m,2H)；2.68(s,3H)；3.48(t,J＝8.85Hz,2H)；3.46-3.69(m,14H)；3.73(d,J＝8.13Hz,2H)；4.00(m,1H)；4.15(t,J＝9.55Hz,1H)；4.23(dd,J＝11.37,7.12Hz,2H)；4.44(m,1H)；4.50(brs,1H)；4.88(s,1H)；6.62(d,J＝8.27Hz,2H)；7.44-7.49(m,3H)；7.47-7.53(m,2H)；7.60-7.70(m,3H)；7.78-7.83(m,3H)；8.87(s,1H).HRMS(ESI)m/z calcd.for C46H57O7N7SBr+[(M+H)+]:930.32181；found:930.32016,932.31811.
应用例1化合物对胞内α-突触核蛋白聚集体降解作用的测定
化合物准备：
将合成得到的各化合物(经HPLC检验纯度)以1000倍工作浓度溶于DMSO中，制成相应的贮备液，贮备液可于4℃、避光条件下短期保存，临用时于培养体系中稀释至工作浓度。
细胞培养：
人神经母细胞瘤细胞SH-SY5Y被接种在DMEM完全培养基中(含10％胎牛血清、100U/mL青霉素和0.1mg/mL链霉素)，于37℃、5％CO2气氛下培养，并按通用方法进行传代。
质粒载体的构建：
编码人α-突触核蛋白(含6×His标签)的cDNA被分别克隆至pET28a(用于原核表达)和pcDNA3.1(用于真核表达)质粒载体中。所得载体被转入大肠杆菌(Escherichiacoli)DH5α感受态菌株，并按通用方法进行转化、提取和纯化。
重组α-突触核蛋白的表达和纯化：
将pET28a-SNCA-6×His转入E.coli BL21(DE3)感受态菌株中，涂布于含10μg/mL卡那霉素的LB平板上过夜培养。次日，挑取单克隆接种至含10μg/mL卡那霉素的液体LB培养基中，于37℃、200rpm下培养至OD600＝0.6，随即加入异丙基-β-D-硫代半乳糖苷(IPTG)至终浓度为1mg/mL，继续培养6h。培养毕，离心收集细菌沉淀，并按试剂指引裂解、离心，获得蛋白样品。所得蛋白样品按试剂盒指引，使用His亲和凝胶纯化，洗脱的重组α-突触核蛋白经SDS-PAGE检验后，使用超滤法脱盐、浓缩，并用BCA或微量分光光度法测定其浓度。
α-突触核蛋白预制纤维(PFF)的制备：
将纯化的重组α-突触核蛋白于微量离心管中以PBS稀释至5mg/mL，于37℃、1000rpm下孵育7d。孵育毕，可见明显淀粉样浑浊产生，将所得浊液(粒径大于5μm)适当分装，即得α-突触核蛋白PFF一级贮备液，可于-80℃长期保存。临用时将一级贮备液以PBS稀释至100μg/mL，并超声破碎60s至澄清(粒径为100～1000nm)，即得α-突触核蛋白PFF二级贮备液。
α-突触核蛋白聚集细胞模型的构建：
在SH-SY5Y细胞上，采用PFF播种(PFF seeding)联合SNCA瞬时转染的方法构建模拟病理性α-突触核蛋白聚集的细胞模型。取对数生长期的SH-SY5Y细胞接种于6孔板上，过夜培养使其充分贴壁，然后采用Lipofectamine 2000转染试剂，按制造商所提供的标准方法，将pcDNA3.1-SNCA-6×His转入细胞中，并继续培养12h使表达。12h后，采用Lipofectamine 2000转染试剂，按制造商所提供的标准方法(以上述PFF二级贮备液代替DNA溶液，使PFF终浓度为1μg/mL)，将PFF导入细胞，并继续培养12h使蛋白聚集体形成。
药物处理：
模型构建毕，弃去培养基，用PBS充分漂洗以除去任何残留的PFF，然后换用含相应浓度(8～1000nM)待测化合物的完全培养基，继续培养24h。
蛋白水平的测定：
采用免疫印迹法测定各条件下细胞内α-突触核蛋白的水平。药物处理毕，收集细胞，加入SDS裂解液(含蛋白酶抑制剂混合物)，于冰上裂解20min，并辅以超声破碎。充分裂解后，于4℃、12000RCF下离心10min，取上清，经BCA法测定蛋白浓度后，加入5×上样缓冲液，然后于4℃变性处理10min。所收获的蛋白样品被装载至SDS-PAGE凝胶上，按通用方法电泳分离、转至PVDF膜上进行免疫反应，最后利用化学发光法显影。利用Image J软件量化显影图像，以GAPDH为内参，计算各组中细胞内α-突触核蛋白的水平，并基于此评估相应条件下的蛋白降解作用。
本发明评估了所述12种α-突触核蛋白靶向化合物及化合物sery308、sery384对胞内α-突触核蛋白聚集体的降解作用。其中，化合物sery308、sery384为对照化合物，其与所述α-突触核蛋白靶向降解化合物的α-突触核蛋白配体部分具有一致的化学结构，但不具有能与E3连接酶相结合的结构。本发明以1μM化合物处理24h后细胞内α-突触核蛋白的降解率(D)为指标，评估化合物对α-突触核蛋白聚集体的降解作用。D可按下式计算：
Figure BDA0003513643980000251
其中DMSO处理组为阴性对照，蛋白本底水平指不经任何处理(包括PFF播种、转染和化合物处理)的SH-SY5Y细胞中α-突触核蛋白的表达水平。测试所得免疫印迹图像示于图1，计算所得降解率D列于表1。
表1化合物对胞内α-突触核蛋白聚集体的降解作用
Figure BDA0003513643980000252
由结果可见，经1μM所述各α-突触核蛋白靶向化合物处理后，胞内α-突触核蛋白聚集体水平均显著下降，其中降解效果最优的为化合物APD-B1，其在1μM浓度下对α-突触核蛋白聚集体的降解率D＝60.59±3.77％。而经1μM化合物sery308或sery384处理后，胞内α-突触核蛋白聚集体水平无显著变化。
应用例2化合物对胞内α-突触核蛋白聚集体降解作用的机制验证
以APD-B1为代表性化合物，采用溶酶体/蛋白酶体抑制法，验证化合物对α-突触核蛋白聚集体降解作用的机制。如应用例1所述构建模拟α-突触核蛋白聚集的细胞模型。模型构建毕，弃去培养基，用PBS充分漂洗以除去任何残留的PFF，然后换用含1μM化合物APD-B1和10μM磷酸氯喹(CQ，溶酶体抑制剂)或5μM MG-132(蛋白酶体抑制剂)的完全培养基，继续培养24h。药物处理毕，如应用例1所述测定各组中蛋白水平，并评估相应条件下的蛋白降解作用。测试所得免疫印迹图像示于图2。
由结果可见，当10μM CQ存在时，1μM化合物APD-B1对α-突触核蛋白聚集体的降解作用无显著变化。而当5μM MG-132存在时，1μM化合物APD-B1对α-突触核蛋白聚集体的降解作用显著减弱。该结果表明，化合物对α-突触核蛋白聚集体水平的调控作用不依赖于溶酶体的活性而依赖于蛋白酶体的活性，即化合物通过UPS相关的靶向降解机制调控α-突触核蛋白聚集体的水平。
应用例3化合物对胞内α-突触核蛋白聚集体相关细胞毒性降低作用的测定
采用CCK-8法检测各组中的细胞活力。将对数生长期的SH-SY5Y细胞接种在96孔板上，过夜培养使其充分贴壁，然后如应用例1所述构建模拟α-突触核蛋白聚集的细胞模型并予药物处理。药物处理毕，弃去培养基，换用含CCK-8的DMEM完全培养基孵育1h，于酶联免疫检测仪450nm处检测各孔对应的吸光度值，以不经任何处理(包括PFF播种、转染和化合物处理)的SH-SY5Y细胞为对照组，计算各组的相对细胞活力(以与对照组细胞活力的比值百分数表示)，并基于此评估各相应条件下化合物对α-突触核蛋白聚集体相关细胞毒性的降低作用。
本发明评估了所述12种α-突触核蛋白靶向化合物及化合物sery308、sery384对α-突触核蛋白聚集体相关细胞毒性的降低作用。测试结果示于图3。
由结果可见，经PFF播种联合SNCA瞬时转染处理后，SH-SY5Y细胞的细胞活力显著下降。经1μM所述各α-突触核蛋白靶向化合物处理后，细胞活力均有所回升。其中细胞毒性降低效果最优的为化合物APD-B1，其在1μM浓度下将细胞活力从53.48±2.05％提升至84.46±2.62％。而经1μM化合物sery308或sery384处理后，细胞活力无显著变化。
综上所述，发明人提供了一类α-突触核蛋白靶向化合物，并通过免疫印迹法评估了该类化合物对胞内α-突触核蛋白聚集体的降解作用，通过CCK-8法评估了该类化合物对α-突触核蛋白聚集体相关细胞毒性的降低作用。结果一致表明，该类化合物可在较低的浓度(1μM)下有效地降解胞内的α-突触核蛋白，并降低其相关的细胞毒性。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一类α-突触核蛋白靶向化合物，其特征在于，所述α-突触核蛋白靶向化合物具有式(I)、式(II)或式(III)所示结构：
Figure FDA0003513643970000011
其中，X为
Figure FDA0003513643970000012
n为2或3。
2.根据权利要求1所述α-突触核蛋白靶向化合物，其特征在于，所述化合物具有式(II)所示结构。
3.根据权利要求2所述α-突触核蛋白靶向化合物，其特征在于，所述X为
Figure FDA0003513643970000013
4.根据权利要求3所述α-突触核蛋白靶向化合物，其特征在于，所述α-突触核蛋白靶向化合物结构如式(IV)所示：
Figure FDA0003513643970000021
5.权利要求1～4任一所述α-突触核蛋白靶向化合物的制备方法，其特征在于，当所述α-突触核蛋白靶向化合物结构为式(I)时，制备方法包括以下步骤：
Figure FDA0003513643970000022
SI、以化合物14和化合物12或化合物36和化合物12作为原料，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐作用下，0～25℃反应完全，再经三氟乙酸/二氯甲烷脱保护，即得；
当所述α-突触核蛋白靶向化合物结构为式(II)时，制备方法包括以下步骤：
Figure FDA0003513643970000023
SII、以化合物18和化合物22或化合物39和化合物22作为原料，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐作用下，0～25℃反应完全，即得；
当所述α-突触核蛋白靶向化合物结构为式(III)时，制备方法包括以下步骤：
Figure FDA0003513643970000031
SIII、以化合物26和化合物27或化合物41和化合物27作为原料，N,N-二甲基甲酰胺为溶剂，在N,N-二异丙基乙胺、1-羟基苯并三唑和N-(3-二甲基氨基丙基)-N′-乙基碳二亚胺盐酸盐作用下，0～25℃反应完全，即得；
其中，n的定义与权利要求1～4定义一致。
6.权利要求1～4任一所述α-突触核蛋白靶向化合物在制备治疗α-突触核蛋白相关疾病中的应用。
7.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述α-突触核蛋白靶向化合物通过降解α-突触核蛋白来治疗疾病。
8.根据权利要求6所述应用，其特征在于，所述α-突触核蛋白相关疾病包括帕金森病、路易体痴呆、多系统萎缩。
9.一种治疗α-突触核蛋白相关疾病的药物，其特征在于，包括权利要求1～4任一所述α-突触核蛋白靶向化合物和/或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物。
10.根据权利要求9所述药物，其特征在于，所述药物为口服剂、注射剂、吸入剂或外用制剂。
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