CN114555639A - 特异性识别白细胞介素-4受体α的抗体及其用途 - Google Patents
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Abstract
本申请涉及特异性地识别白细胞介素‑4Rα(IL‑4Rα)的抗体或抗原结合片段，及其制备方法和用途。
Description
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以下提交的ASCII TEXT文本文件的内容通过整体引用并入本文中：计算机可读形式(CRF)的序列表(文本名称：202008141640_SEQLIST-IL4R.txt，记录日期：2020.08.14，大小：57.5KB)
技术领域
本申请涉及特异性识别白细胞介素-4受体α(IL-4Rα)的抗体，及其制备方法和用途，包括治疗由人白细胞介素-4(hIL-4)和/或人白细胞介素-13(hIL-13)和/或人白细胞介素-4受体α(hIL-4α)的表达、活性或敏感性增加引起的一种或多种疾病或病症的方法。
背景技术
白细胞介素-4(IL-4)和白细胞介素-13(IL-13)是与II型炎症反应相关的重要细胞因子。它们在调节淋巴细胞、骨髓细胞和非造血细胞的反应中发挥重要的作用。IL-4Rα是IL-4的细胞因子结合受体链，该受体链在各种类型的细胞中广泛表达。IL-4结合IL-4Rα后，IL-4/IL-4Rα复合物将会结合IL-2Rγc(γc)或IL-13Rα1次级受体链。这些次级链在不同类型的细胞中表达不同。在非造血细胞中，γc表达较少或缺失，然而IL-13Rα1在这些细胞中表达较高。与之相反，淋巴细胞仅表达低水平的IL-13Rα1和相对大量的γc。最后，骨髓细胞处于非造血细胞和淋巴细胞之间，因为它们同时表达IL-13Rα1和γc。抗人IL-4Rα的抗体在美国专利U.S.Pat.Nos.5,717,072，7,186,809和7,605,237中已有描述。
本文提及的所有出版物、专利、专利申请和已公开的专利申请中披露的内容，以引用方式全部并入本文中。
申请概述
一方面，本申请提供一种分离的能够特异性地与人IL-4Rα结合的抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，分离的抗IL-4Rα抗体与人IL-4Rα的结合的Kd值为约0.1pM至约10nM。在一些实施例中，本申请提供一种分离的抗IL-4Rα抗体，包含重链可变结构域(VH)，所述VH包含：重链互补决定区(HC-CDR)1，其包含SYAMH(SEQ ID NO:1)；HC-CDR2，其包含GISX1X2X3X4STYYANSVKG(SEQ ID NO:78)，其中X1为P、S、H、G或Y，X2为S、T或N，X3为G或S，X4为S、V、G、T、A或N；和HC-CDR3，其包含X1X2X3X4YRGGMDV(SEQ ID NO:79)，其中X1为V或S，X2为K、F或R，X3为P、V、G、R、S或L，X4为G、A、R、K或L；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包含：轻链互补决定区(LC-CDR)1，其包含RASQX1X2SX3AYLA(SEQ ID NO:80)，其中X1为G、S、N或D，X2为I、V或A，X3为S、T或N；LC-CDR2，其包含GTSRRAT(SEQ ID NO:41)；和LC-CDR3，其包含QLYGX1X2SVT(SEQ ID NO:81)，其中X1为A、S、T或R，X2为T或S。
在一些实施例中，提供一种分离的抗IL-4Rα抗体，其包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个氨基酸的取代；HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个氨基酸的取代；和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:17-30中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含SEQ IDNOs:31-40中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个氨基酸的取代；LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个氨基酸的取代；和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个氨基酸的取代。
在一些实施例中，提供一种分离的抗IL-4Rα抗体，其包含VH，所述VH包含如SEQ IDNOs:48-64中任一氨基酸序列所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含如SEQ ID NOs:65-77中任一氨基酸序列所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些实施例中，提供一种分离的抗IL-4Rα抗体，其包含：(i)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:48所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:65所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(ii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:49所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:66所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(iii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:50所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:66所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(iv)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:51所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:67所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(v)VH，其包含如氨基酸序列SEQID NO:52所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ IDNO:67所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(vi)VH，其包含如氨基酸序列SEQ IDNO:53所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ IDNO:66所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(vii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ IDNO:54所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ IDNO:67所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(viii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ IDNO:55所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ IDNO:68所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(ix)VH，其包含如氨基酸序列SEQ IDNO:56所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ IDNO:69所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(x)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:57所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:70所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xi)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:50所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:71所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:58所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:72所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xiii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:59所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:73所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xiv)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:60所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:74所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xv)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:61所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:75所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xvi)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:62所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:69所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xvii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:63所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:76所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；(xviii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:64所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:77所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些实施例中，分离的抗IL-4Rα抗体与人IL-4Rα结合的Kd值为约0.1pM至约10nM。
在一些实施例中，提供一种分离的抗IL-4Rα抗体，其包含：(i)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:42，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(ii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(iii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(iv)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(v)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:6，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(vi)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:22，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(vii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(viii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(ix)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(x)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQID NO:11，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(xi)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(xii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:42，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(xiii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:28，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:45，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(xiv)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:46，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(xv)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQID NO:39，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(xvi)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(xvii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:40，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；(xviii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:47，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，如上所述任一种分离的抗IL-4Rα抗体，所述分离的抗IL-4Rα抗体，其包含：VH，其包含SEQ ID NOs:48-64中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ ID NOs:48-64中任一氨基酸序列具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含SEQ IDNOs:65-77中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ ID NOs:65-77中任一氨基酸序列具有至少约90％序列同一性。
在一些实施例中，所述分离的抗IL-4Rα抗体，其包含：(i)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:48或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:48具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:65或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少约90％序列同一性；(ii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:49或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:49具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQID NO:66或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少约90％序列同一性；(iii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:50或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:50具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:66或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少约90％序列同一性；(iv)VH，其包含氨基酸序列SEQID NO:51或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:51具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:67或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少约90％序列同一性；(v)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:52或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:52具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:67或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少约90％序列同一性；(vi)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:53或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:53具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:66或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少约90％序列同一性；(vii)VH，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:54或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:54具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:67或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少约90％序列同一性；(viii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:55或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:55具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:68或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少约90％序列同一性；(ix)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:56或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:56具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:69或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少约90％序列同一性；(x)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:57或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:57具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:70或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:70具有至少约90％序列同一性；(xi)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:50或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:50具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:71或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:71具有至少约90％序列同一性；(xii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:58或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:58具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:72或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:72具有至少约90％序列同一性；(xiii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:59或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:59具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:73或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:73具有至少约90％序列同一性；(xiv)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:60或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:60具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:74或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:74具有至少约90％序列同一性；(xv)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:61或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:61具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:75或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:75具有至少约90％序列同一性；(xvi)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:62或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:62具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:69或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少约90％序列同一性；(xvii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:63或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:63具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:76或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:76具有至少约90％序列同一性；(xviii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:64或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:64具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:77或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:77具有至少约90％序列同一性。
在一些实施例中，提供一种分离的抗IL-4Rα抗体，其与上述任一种分离的抗IL-4Rα抗体竞争与IL-4Rα的特异性结合。在一些实施例中，提供一种分离的抗IL-4Rα抗体，其与上述任一种分离的抗IL-4Rα抗体特异性地结合相同的表位。
在一些实施例中，如上所述任一种分离的抗IL-4Rα抗体，所述分离的抗IL-4Rα抗体包含Fc片段。在一些实施例中，所述分离的抗IL-4Rα抗体是全长的IgG抗体。在一些实施例中，所述分离的抗IL-4Rα抗体是全长的IgG1或IgG4抗体。在一些实施例中，所述分离的抗IL-4Rα抗体是嵌合的、人的或人源化的抗体。在一些实施例中，所述分离的抗IL-4Rα抗体是抗原结合片段，所述抗原结合片段选自Fab、Fab’、F(ab)’2、Fab’-SH、单链Fv(scFv)、Fv片段、dAb、Fd、纳米抗体(nanobody)、双链抗体(diabody)和线性抗体。
在一些实施例中，所述分离的抗IL-4Rα抗体结合人IL-4Rα，其中抗IL-4Rα抗体抑制IL-4结合IL-4Rα，其中抗IL-4Rα抗体：(i)用1.2ng/ml人IL-4进行的hIL-4R介导的体外细胞功能抑制试验中，IC50中和效力为18nM或更低；(ii)用4ng/ml人IL-13进行的hIL-4R介导的体外细胞功能抑制试验中，IC50中和效力为2.0nM或更低；(iii)用2ng/ml人IL-4进行的TF-1细胞增殖试验中，IC50中和效力为0.8nM或更低；(iv)用10ng/ml人IL-13进行的TF-1细胞增殖试验中，IC50中和效力为0.9nM或更低；(v)用32ng/ml人IL-4进行的胸腺和活化调节趋化因子(TARC)释放试验中，IC50中和效力为1.9nM或更低；(vi)用200ng/ml人IL-13进行的胸腺和活化调节趋化因子(TARC)释放试验中，IC50中和效力为0.1nM或更低；(vii)用1ng/ml人IL-4进行的CD23上调试验中，IC50中和效力为0.4nM或更低；或(viii)用20ng/ml人IL-13进行的CD23上调试验中，IC50中和效力为8.4nM或更低。
在一些实施例中，提供一种分离的核酸分子，所述核酸分子编码如上所述任一种抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，提供一种载体，所述载体包含如上所述任一种核酸分子。在一些实施例中，提供一种宿主细胞，所述宿主细胞表达如上所述任一种抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，提供一种宿主细胞，所述宿主细胞包含如上所述任一种核酸分子或如上所述任一种载体。在一些实施例中，提供一种制备抗IL-4Rα抗体的方法，其包含：a)在能有效表达抗IL-4Rα抗体的条件下培养上述任一种宿主细胞；和b)从宿主细胞中获得表达的抗IL-4Rα抗体。
在一些实施例中，提供一种治疗所需个体疾病或病症的方法，包括向所述个体施用有效量的如上所述的任一种抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，提供如上所述的任一种抗IL-4Rα抗体或包含如上所述的任一种抗IL-4Rα抗体的药物组合物在制备用于治疗疾病或病症的药物中的用途。在一些实施例中，所述疾病或病症是由人白细胞介素-4(hIL-4)和/或人白细胞介素-13(hIL-13)和/或人白细胞介素-4受体α(hIL-4Rα)的表达、活性或敏感性增加引起。在一些实施例中，所述疾病或病症选自哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹(例如，疱疹样皮炎)、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病。
同时还提供包含如上所述的任一种抗IL-4Rα抗体的药物组合物、试剂盒以及生产制品。
附图说明
图1所示结果为通过ELISA分析优化的抗IL-4Rα抗体阻断人IL-4与人IL-4Rα结合的能力。
图2A所示结果为使用HEK-BlueTM IL-4/IL-13细胞测定的优化的抗IL-4Rα抗体在体外中和人IL-4生物学效应的能力。图2B所示结果为使用HEK-BlueTM IL-4/IL-13细胞测定的优化的抗IL-4Rα抗体在体外中和人IL-13生物学效应的能力。
图3A所示结果为优化的抗IL4Rα抗体抑制人IL-4刺激的TF-1细胞增殖。图3B所示结果为优化的抗IL4Rα抗体抑制人IL-13刺激的TF-1细胞增殖。
图4A所示结果为优化的抗IL4Rα抗体抑制人PBMCs中人IL-4刺激的TARC释放。图4B所示结果为优化的抗IL4Rα抗体抑制人PBMCs中人IL-13刺激的TARC释放。
图5A所示结果为优化的抗IL-4Rα抗体抑制人PBMCs中人IL-4依赖的B细胞CD23上调。图5B所示结果为优化的抗IL-4Rα抗体抑制人PBMCs中人IL-13依赖的B细胞CD23上调。
本申请的详细描述
本申请一方面提供抗IL-4Rα抗体分子。通过scFv噬菌体文库筛选、亲和力成熟以及适当设计的生物化学及生物学实验的组合，发明人已经鉴定出能够结合人IL-4Rα并抑制人IL-4R和IL-13与其受体作用的高效抗体分子。本文给出的结果表明，在各种生物学实验中证明了本申请提供的抗体甚至比已知和广泛使用的抗IL-4Rα抗体Dupilumab(抗IL-4Rα抗体，Regeneron)和AMG317(抗IL-4Rα抗体，Amgen，US8679487B)更有效。
本申请所提供的抗IL-4Rα抗体包括，例如，全长抗IL-4Rα抗体、抗IL-4Rα单链抗体(scFvs)、抗IL-4RαFc融合蛋白、多特异性(如双特异性)抗IL-4Rα抗体、抗IL-4Rα免疫偶联物以及诸如此类的。
另一方面，提供一种抗IL-4Rα抗体，所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域(VH)，所述VH包含：重链互补决定区(HC-CDR)1，其包含SYAMH(SEQ ID NO:1)；HC-CDR2，其包含GISX1X2X3X4STYYANSVKG(SEQ ID NO:78)，其中X1为P、S、H、G或Y，X2为S、T或N，X3为G或S，X4为S、V、G、T、A或N；和HC-CDR3，其包含X1X2X3X4YRGGMDV(SEQ ID NO:79)，其中X1为V或S，X2为K、F或R，X3为P、V、G、R、S或L，X4为G、A、R、K或L；以及轻链可变结构域(VL)，所述VL包含：轻链互补决定区(LC-CDR)1，其包含RASQX1X2SX3AYLA(SEQ ID NO:80)，其中X1为G、S、N或D，X2为I、V或A，X3为S、T或N；LC-CDR2，其包含GTSRRAT(SEQ ID NO:41)；和LC-CDR3，其包含QLYGX1X2SVT(SEQ ID NO:81)，其中X1为A、S、T或R，X2为T或S。
同时还提供编码抗IL-4Rα抗体的核酸，包含抗IL-4Rα抗体的组合物，以及制备和使用本申请所述的抗IL-4Rα抗体的方法。
定义
如本文所述，术语“人IL-4Rα”(hIL-4Rα)是指特异性结合白细胞介素-4(IL-4)的人细胞因子受体。术语“人白细胞介素-13”(hIL-13)是指特异性结合IL-13受体的人细胞因子，以及“hIL-13/hIL-13R1复合物”是指hIL-13结合hIL-13R1形成的复合物，该复合物结合IL-4受体α以启动生物学活性。
如本文所述，“治疗(treatment)”或“治疗(treating)”是一种获得有益的或期望的结果的方法，包括临床结果。鉴于本申请的目的，所述有益的或期望的临床结果，包括但不限于以下一种或多种：缓解由疾病引起的一种或多种症状，减轻疾病程度，稳定疾病(例如，预防或延迟疾病恶化)，预防或延迟疾病的扩散(例如，转移)，预防或延迟疾病复发，延迟或减缓疾病进展，改善疾病状态，缓解疾病(部分或全部)，减少治疗疾病所需的一种或多种其他药物的剂量，延迟疾病进展，改善或提高生活质量，增加体重，和/或延长生存期。同时，“治疗”还包括疾病病理结果的减少(例如，对癌症而言，肿瘤体积)。本申请的方法考虑了这些治疗的任何一个或多个方面。
术语“抗体”包括全长抗体及其抗原结合片段。全长抗体包括两条重链和两条轻链。轻链和重链的可变区负责抗原的结合。两条链中的可变区通常包括3个高变的环，被称为互补决定区(CDRs)(轻链(LC)CDRs包括LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3，重链(HC)CDRs包括HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3)。本文所披露的抗体或抗原结合片段的CDR边界可通过Kabat,Chothia或Al-Lazikani惯例来定义或识别(Al-Lazikani 1997；Chothia 1985；Chothia1987；Chothia 1989；Kabat 1987；Kabat 1991)。重链或轻链的3个CDR区插入到被称为框架区(FRs)的侧翼区段之间，所述框架区比CDR区具有更高的保守性，并形成支撑高变环的支架。重链和轻链的恒定区并不参与抗原结合，但展示出多种效应功能。抗体是基于它们重链恒定区的氨基酸序列进行分类或分型的。抗体的五种主要类别或同种型是IgA、IgD、IgE、IgG和IgM，其特征在于分别具有α、δ、ε、γ和μ型重链。几种主要的抗体类别被分为亚类，如IgG1(γ1重链)、IgG2(γ2重链)、IgG3(γ3重链)、IgG4(γ4重链)、IgA1(α1重链n)或IgA2(α2重链)。
如本文所述，术语“抗原结合片段”是指一种抗体片段，包括，例如，双链抗体(diabody)、Fab、Fab’、F(ab’)2、Fv片段、二硫键稳定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)2、双特异性dsFv(dsFv-dsFv’)、二硫键稳定的双链抗体(ds双链抗体)、单链Fv(scFv)、scFv二聚体(二价双链抗体)，由包含一个或多个CDRs的抗体片段组成的多特异性抗体、单域抗体、纳米抗体(nanobody)、域抗体、二价域抗体或者能够与抗原结合但不包含完整抗体结构的任何其他抗体片段。抗原结合片段还包括包含如上所述的抗体片段的融合蛋白。抗原结合片段能够与亲本抗体或亲本抗体片段(如亲本scFv)结合相同的抗原。在一些实施例中，抗原结合片段可能包括来自特定人抗体的一个或多个CDRs，该CDRs被移植到来自一个或多个不同人抗体的框架区。
如本文所述，术语“表位”是指抗体或抗体部分结合的抗原上特定的原子或氨基酸组。如果两种抗体或抗体部分表现出与某抗原竞争性结合，则它们可能结合抗原上相同表位。
如本文所述，当第一抗体在等摩尔浓度下抑制第二抗体与IL-4Rα靶标结合至少50％(例如至少55％、60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％、98％或99％)时，第一抗体与第二抗体“竞争”结合IL-4Rα靶标，反之亦然。PCT出版物WO 03/48731描述了基于交叉竞争的高通量抗体“表位归类”方法。
如本文所述，术语“特异性地结合”、“特异性地识别”或“对..来说是特异性的”是指可测量的和可再现的相互作用，例如抗体与靶标的结合可以确定在异质分子群，包括生物分子中存在该靶标。例如，抗体能够特异性地识别某靶标(可以是表位)是指，与其它靶标结合相比，该抗体与该靶标的结合具有更高的亲和力，亲合力，更容易和/或更持久。在一些实施例中，特异性地识别抗原的抗体与抗原的一个或多个抗原决定簇反应，其结合亲和力是其与其它靶标结合亲和力的至少10倍。
如本文所述，一种“分离的”抗IL-4Rα抗体是指一种抗IL-4Rα抗体，其(1)与天然存在的蛋白无关，(2)不含相同来源的其他蛋白，(3)由不同种属的细胞所表达，或(4)自然界中不存在。
如本文所述，术语“分离的核酸”，是指基因组、cDNA或合成来源的核酸或其组合。根据其来源，所述“分离的核酸”(1)与自然界中发现的“分离的核酸”中的全部或部分多核苷酸无关，(2)可与自然状态下不与之相连的多核苷酸可操作性地连接，或(3)在自然界中不作为较长序列的一部分而存在。
如本文所述，术语“CDR”或“互补决定区”是指重链和轻链多肽的可变结构域内发现的非连续抗原结合位点。在文献Kabat et al.,J.Biol.Chem.252:6609-6616(1977)；Kabat et al.,U.S.Dept.of Health and Human Services,“Sequences of proteins ofimmunological interest”(1991)；Chothia et al.,J.Mol.Biol.196:901-917(1987)；Al-Lazikani B.et al.,J.Mol.Biol.,273:927-948(1997)；MacCallum et al.,J.Mol.Biol.262:732-745(1996)；Abhinandan and Martin,Mol.Immunol.,45:3832-3839(2008)；Lefranc M.P.et al.,Dev.Comp.Immunol.,27:55-77(2003)；和Honegger and Plückthun,J.Mol.Biol.,309:657-670(2001)中已经描述这些特殊的区域，其中当彼此之间互相比较时，这些定义包括氨基酸残基的重合或子集。然而，采用任何一种定义方式来指示抗体或移植抗体或其变体的CDR，均包括在本文所定义和使用的术语范围之内。表1中列了由上述引用的各篇参考文献所定义的CDR所包括的氨基酸残基的位置，以示比较。CDR预测的算法和结合界面在本领域是已知的，包括，例如Abhinandan and Martin,Mol.Immunol.,45:3832-3839(2008)；Ehrenmann F.et al.,Nucleic Acids Res.,38:D301-D307(2010)；和Adolf-Bryfogle J.et al.,Nucleic Acids Res.,43:D432-D438(2015)中均有描述。本段中所引用的参考文献的内容以其整体引用并入本文中，以用于本申请和可能包含在本文中的一个或多个权利要求中。
表1:CDR定义
1氨基酸残基编号参照上述Kabat et al.中的命名方法
2氨基酸残基编号参照上述Chothia et al.中的命名方法
3氨基酸残基编号参照上述MacCallum et al.中的命名方法
4氨基酸残基编号参照上述Lefranc et al.中的命名方法
5氨基酸残基编号参照上述Honegger and Plückthun中的命名方法
术语“嵌合抗体”是指重链和/或轻链的一部分与来自特定种属或属于特定抗体种类或亚类的抗体中的相应序列一致或具有同源性，而这个(些)链的剩余部分与来自另一种属或属于其它抗体种类或亚类的抗体中的相应序列一致或具有同源性的抗体，以及此类抗体的片段，只要其具有本申请中的生物学活性(见U.S.Patent No.4,816,567；andMorrison et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,81:6851-6855(1984))。
“Fv”是包含完整抗原识别及结合位点的最小抗体片段。该片段是由一个重链可变结构域和一个轻链可变结构域紧密非共价连接形成的二聚体。通过这两个域的折叠衍生出6个高变环(轻链和重链中各3个环)，所述高变环为抗体提供了用于结合抗原的氨基酸残基，并且赋予抗体与抗原结合的特异性。然而，即使单个可变结构域(或Fv片段的一半，其仅包含对抗原具有特异性的3个CDRs，)也具有识别和结合抗原的能力，尽管其亲和力低于完整的结合位点。
“单链Fv”，也可简写成“sFv”或“scFv”，是包含被连接成单一多肽链的VH和VL抗体域的抗体片段。在一些实施例中，scFv多肽进一步包括VH和VL域之间的连接多肽，该连接多肽使得scFv形成抗原结合的理想结构。关于scFv的概述，见Pluckthun in ThePharmacology of Monoclonal Antibodies,vol.113,Rosenburg and Moore eds.,Springer-Verlag,New York,pp.269-315(1994)。
术语“双链抗体(diabodies)”是指，在VH和VL域之间采用短接头(例如5～10个残基)构建scFv片段(见上段内容)制备而成的一种小抗体片段，这样就使得可变结构域在链间而不是链内进行配对，产生一个双价片段，即具有两个抗原结合位点的片段。双特异性的双链抗体是两个“交叉”scFv片段的异二聚体，其中两个抗体的VH和VL域位于不同的多肽链上。在EP 404,097；WO 93/11161；Hollinger et al.,Proc.Natl.Acad.Sci.USA,90:6444-6448(1993)中全面描述了双链抗体。
非人源(如啮齿类)抗体的“人源化”形式是嵌合抗体，其包括最少的来自非人源抗体的序列。大多数情况下，人源化抗体是人源免疫球蛋白(受体抗体)，其中受体抗体的高变区(HVR)残基被来自非人源种属例如小鼠、大鼠、兔或非人类灵长类动物的且具有理想的抗体特异性，亲和力和性能的高变区残基所取代(供体抗体)。在某些情况下，人源免疫球蛋白框架区(FR)中的残基被相应的非人源残基所取代。另外，人源化抗体可以包括在受体抗体或供体抗体中均不存在的残基。这些修饰能够进一步改善抗体的性能。通常，人源化抗体基本上包含至少一个，通常两个可变结构域，其中所有或基本上所有的高变环均与非人免疫球蛋白的高变环相对应，以及所有或基本上所有的框架区均是人免疫球蛋白序列。人源抗体任选地也还包括免疫球蛋白恒定区(Fc)的至少一部分，通常是人免疫球蛋白的恒定区。具体细节可以参考Jones et al.,Nature 321:522-525(1986)；Riechmann et al.,Nature332:323-329(1988)；和Presta,Curr.Op.Struct.Biol.2:593-596(1992).。
本文所鉴定的多肽和抗体序列的“氨基酸序列同一性百分比(％)”或“同源性”被定义为：在认为保守性取代属于序列同一性的一部分的情况下进行序列对比，候选序列与待比较多肽序列中相同氨基酸残基所占的百分比。可以通过本领域技术范围内的多种比对方式来确定氨基酸序列同一性百分比，例如，使用如BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign(DNASTAR)、或MUSCLE软件等可公开获得的计算机软件。本领域技术人员可以确定用于测量比对的合适的参数，包括在所比较序列的全长上实现最大化比对所需的任何算法。然而，为了本文的目的，氨基酸序列同一性百分比数值是使用序列比对电脑程序MUSCLE(Edgar,R.C.,Nucleic Acids Research 32(5):1792-1797,2004；Edgar,R.C.,BMCBioinformatics 5(1):113,2004)生成的。
术语“Fc受体”或“FcR”用于描述结合抗体Fc区的受体。在一些实施例中，本申请所述的FcR是结合IgG抗体(一种γ受体)的FcR，包括FcγRI、FcγRII和FcγRIII亚类的受体，包括这些受体的等位基因变体和可变剪接形式。FcγRII受体包括FcγRIIA(“激活受体”)和FcγRIIB(“抑制受体”)，它们具有相似的氨基酸序列，主要在细胞质结构域有所不同。激活受体FcγRIIA的胞质结构域中含有免疫受体酪氨酸活化基序(ITAM)。抑制受体FcγRIIB的胞质结构域中含有免疫受体酪氨酸抑制基序(ITIM)(见M.in 
Annu.Rev.Immunol.15:203-234(1997))。所述术语还包括同种异型，例如FcγRIIIA同种异型:FcγRIIIA-Phe158、FcγRIIIA-Val158、FcγRIIA-R131和/或FcγRIIA-H131。在Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457-92(1991)和Capel et al.,Immunomethods4:25-34(1994)；and de Haas et al.,J.Lab.Clin.Med.126:330-41(1995)中对FcRs进行了描述。本申请中术语FcR涵盖其他类型的FcRs，包括将来鉴定的FcRs。术语FcR同时还包括新生儿受体FcRn，其负责向新生儿转移母体IgGs(Guyer et al.,J.Immunol.117:587(1976)and Kim et al.,J.Immunol.24:249(1994))。
术语“FcRn”指新生儿Fc受体(FcRn)。FcRn与主要组织相容性复合体(MHC)在结构上相似，由α链非共价结合到β2微球蛋白上组成。新生儿Fc受体FcRn的多种功能在Ghetieand Ward(2000)Annu.Rev.Immunol.18,739-766.中进行了描述。FcRn在免疫球蛋白IgGs从母体向新生儿的被动转运和调控血清IgG水平中起到重要作用。FcRn作为一种救助受体，可以在细胞内和细胞间以完整的形式结合和运输胞吞化的IgG，并使它们免于经受默认的降解途径。
人IgG Fc区的“CH1结构域”通常从118位氨基酸延伸到215位氨基酸(EU编号系统)。
“铰链区”通常被定义为从人IgG1的216位Glu延伸到230位Pro(Burton,Molec.Immunol.22:161-206(1985))。通过将形成重链间二硫键的第一个和最后一个半胱氨酸残基置于与IgG1相同位置后，可以使得其他IgG同种型的铰链区与IgG1序列比对。
人IgG Fc区的“CH2结构域”通常从231位氨基酸延伸到340位氨基酸。CH2结构域的独特之处在于，它不会与另一个区域紧密配对，而是在完整的天然IgG分子的两个CH2结构域之间插入了两条N端连接的支链糖链。据推测，糖类可能作为域与域间配对的替代，有助于保持CH2结构域稳定。Burton,Molec Immunol.22:161-206(1985)。
“CH3”结构域包括在Fc区内从C末端残基延伸到CH2结构域(从341位氨基酸到抗体序列的C末端，通常为IgG的第446或447位氨基酸残基)。
“功能性Fc片段”具有天然Fc区序列所具有的“效应功能”。示例性的“效应功能”包括C1q结合；补体依赖的细胞毒作用(CDC)；Fc受体结合；抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)；吞噬作用；细胞表面受体的下调(如B细胞受体；BCR)等。这类效应功能通常需要Fc区与结合结构域(如抗体可变区)结合，并且可以使用本领域公知的多种实验方法进行评估。
具有“改变的”FcR结合亲和力或ADCC活性的IgG Fc变体的抗体，与亲本多肽或包含天然Fc序列的多肽相比，其FcR结合活性(如FcγR或FcRn)和/或ADCC活性增强或减弱。表现出与FcR“结合增强”的Fc变体与亲本多肽或包含天然IgG Fc序列的多肽相比，其与至少一种FcR具有更高的结合亲和力(例如更低的表观Kd或IC50值)。在一些实施例中，与亲本多肽相比，结合能力增强3倍，例如5、10、25、50、60、100、150、200，甚至高达500倍或结合力提高25％到1000％。表现出与FcR“结合降低”的Fc变体，与亲本多肽相比，其与至少一种FcR具有更低的亲和力(例如更高的表观Kd或IC50值)。与亲本多肽相比，其结合能力下降40％或更多。
“抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用”或“ADCC”是一种细胞毒性形式，指分泌型的Ig与存在于某些细胞毒性细胞(例如自然杀伤细胞(NK)、中性粒细胞和巨噬细胞)上的Fc受体(FcRs)结合，使这些细胞毒性效应细胞能够特异性结合携带抗原的靶细胞，随后使用细胞毒素杀死靶细胞。抗体“武装”细胞毒性细胞并且是这种杀伤所必需的。介导ADCC的主要细胞类型中，NK细胞只表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。在Ravetch and Kinet,Annu.Rev.Immunol 9:457-92(1991)第464页的Table 3中总结了在造血细胞上FcR的表达。评估目标分子的ADCC活性，可以进行体外ADCC实验，在美国专利No.5,500,362或5,821,337中进行了描述。适用于此类实验的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤性细胞(NK)。可选地，或者此外，目标分子的ADCC活性也可以在体内进行评估，例如在如Clynes et al.PNAS(USA)95:652-656(1998)中所公开的动物模型中进行了描述。
包含Fc区变体的多肽与包含野生型IgG Fc多肽或亲本多肽相比，在人体效应细胞存在下表现出“增强的ADCC活性”或能够更有效的介导ADCC效应，所述包含Fc区变体的多肽在实验时与包含野生型IgG Fc多肽(或亲本多肽)数量上基本相同时，无论在体外或体内均能更有效的介导ADCC。通常采用本领域已知的任何体外ADCC实验方法来鉴定此类变体，例如用于鉴定ADCC活性的实验或方法，例如在动物模型中等。在一些实施例中，此类变体与野生型Fc(或亲代多肽)相比，介导ADCC的效率提高5到100倍，例如25到50倍。
“补体依赖的细胞毒作用”或“CDC”是指在补体存在的情况下裂解靶细胞。经典的补体途径的激活是由补体系统第一组分(C1q)与结合同源抗原的抗体(具有适宜结构的亚类)相结合而启动的。为了评估补体激活，可以进行CDC实验，如Gazzano-Santoro et al.,J.Immunol.Methods 202:163(1996)中所描述的。在美国专利No.6,194,551B1和WO99/51642中描述了具有改变的Fc区氨基酸序列并增加或降低的C1q结合能力的多肽变体。这些专利出版物的内容通过引用明确地并入本文中。另见Idusogie et al.J.Immunol.164:4178-4184(2000)。
除非另有说明，一种“编码氨基酸序列的核苷酸序列”包括相互之间互为简并形式且编码相同氨基酸序列的所有核苷酸序列。编码蛋白质或RNA的核苷酸序列也可包括内含子，例如编码蛋白质的核苷酸序列在某些形式中包含内含子。
术语“可操作性地连接”是指调控序列与异源核苷酸序列之间的功能性连接，从而使后者表达。例如，当第一个核苷酸序列与第二个核苷酸序列处于功能性关系时，第一个核苷酸序列与第二个核苷酸序列为可操作性地连接。例如，如果启动子影响编码序列的转录或表达，该启动子与编码序列为可操作性地连接。通常，可操作性连接的DNA序列是连续的，并且在必要时，可以在同一个阅读框中连接两个蛋白质编码区。
“同源”是指两个多肽之间或两个核酸分子之间的序列相似性或序列同一性。如果两个比较序列的同一位置为相同的碱基或氨基酸单体亚基时，例如两个DNA分子的同一位置均为腺嘌呤，则这两个DNA分子在该位置是同源的。两个序列间的同源百分比是指两个序列中共有的匹配或同源位置的数量与位置总数之比再乘以100所得函数。例如，两个序列中如果10个位置中有6个位置是相匹配或同源的，则这两个序列的同源性为60％。举例来说，DNA序列ATTGCC和TATGGC具有50％的同源性。通常来说，在比对两个序列时，以得到最大同源性为目的来进行对比。
本文所公开的抗IL-4Rα抗体或组合物的“有效量”是指足以实现特定目的的量。“有效量”可以凭经验和通过已知的与所述目的相关的方法确定。
术语“治疗有效量”是指本文公开的抗IL-4Rα抗体或组合物的量，可有效“治疗”个体的疾病或病症。在哮喘的情况下，“哮喘相关参数”作为评价哮喘治疗效果的指标，例如，“哮喘相关参数”包括：(a)1秒内强力呼气容积(FEV1)；(b)呼气流量峰值(PEF)，包括早晨PEF(AM PEF)和晚上PEF(PM PEF)；(c)使用吸入性支气管扩张剂，如沙丁胺醇或左旋沙丁胺醇；(d)五项哮喘控制问卷(ACQ5)得分；(d)夜间觉醒；和(e)22项Sino-Nasal结果测试(SNOT-22)得分。本文所公开的治疗有效量的抗IL-4Rα抗体或组合物可以使FEV1、AM PEF或PM PEF中的一项或多项从基线增加，和/或使每日沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用量、ACQ5评分、夜间平均觉醒次数或SNOT-22评分中的一项或多项从基线减少。如本文所使用的术语“基线”，就哮喘相关参数而言，是指患者在服用本发明的药物组合物之前或服用时的哮喘相关参数的数值。在一些实施例中，哮喘相关参数的改善是指FEV1从基线至少增加0.10L。在一些实施例中，哮喘相关参数的改善是指AM PEF从基线增加至少10.0L/min。在一些实施例中，哮喘相关参数的改善是指PM PEF从基线增加至少1.0L/min。在一些实施例中，哮喘相关参数的改善是指从基线开始，每天至少减少1puff(s)沙丁胺醇/左旋沙丁胺醇使用量。在一些实施例中，哮喘相关参数的改善是指ACQ5评分从基线下降至少0.5分。在一些实施例中，哮喘相关参数的改善是指夜间觉醒的次数从基线减少至少0.2次。在一些实施例中，哮喘相关参数的改善是指SNOT-22评分从基线下降至少5分。在一些实施例中，治疗有效量是能够充分控制疾病的量。在一些实施例中，治疗有效量是延长病人生存期的量。在某些实施例中，治疗有效量是改善患者无进展生存的量。
如本文所用的，“药学上可接受的”或“药理学上相容的”是指无生物学活性或者其它不期望性质的材料，例如该材料能够加入到给予患者的药物组合物中，而不会引起显著的不良生物反应，或者，不与组合物中包含的任何其它组分以有害的方式相互作用。药学上可接受的载体或赋形剂优选满足毒理学和制造检测的所需标准和/或包含在美国食品和药品管理局编制的非活性成分指南中。
本文中描述的本申请的实施例应理解为包含“由……组成”和/或“基本上由……组成”的实施例。
本文中提及“约”为一个数值或参数，包含(和描述)针对该值或参数本身的变体。例如，涉及“约X”的描述，包括“X”的描述。
如本文所用的，提及“不是(not)”一个数值或参数，通常表示并描述“除了(otherthan)”某一数值或参数之外。例如，该方法不能用于治疗X型癌症，意味着该方法通常用于治疗除X型癌症之外的其他类型。
除非上下文另有明确说明，本文和所述权利要求中所采用的单数形式“一”，“一个”和“该”包括复数对象。
抗IL-4Rα抗体
一方面，本申请提供特异性结合IL-4Rα的抗IL-4Rα抗体。所述抗IL-4Rα抗体包括，但不限于，人源化抗体，嵌合抗体，小鼠抗体，人抗体，以及本文所述的包含重链和/或轻链CDRs的抗体分子。一方面，本申请提供与IL-4Rα结合的分离的抗体。预期的抗IL-4Rα抗体包括，例如，全长抗IL-4Rα抗体(如全长IgG1或IgG4)，抗IL-4Rα单链抗体，抗IL-4RαFc融合蛋白，多特异性(如双特异性)抗IL-4Rα抗体，抗IL-4Rα免疫偶联物，以及诸如此类的。在一些实施例中，抗IL-4Rα抗体是全长抗体(如全长IgG1或IgG4)或其抗原结合片段，其特异性结合IL-4Rα。在一些实施例中，抗IL-4Rα抗体是Fab、Fab’、F(ab)’2、Fab’-SH、单链Fv(scFv)、Fv片段、dAb、Fd、纳米抗体(nanobody)、双链抗体(diabody)或线性抗体。在一些实施例中，特异性结合IL-4Rα的抗体是指抗体与IL-4Rα结合的亲和力至少是与非靶标结合亲和力的10倍以上(包括例如10、102、103、104、105、106、或107倍)。在一些实施例中，非靶标是指不是IL-4Rα的抗原。结合亲和力可通过本领域已知的方法来测定，如ELISA，荧光激活细胞分选(FACS)分析或放射免疫沉淀分析(RIA)。Kd值可以通过本领域已知的方法来测定，如表面等离子共振(SPR)技术或生物层干涉技术(BLI)。
尽管本文广泛地讨论了包含人序列的抗IL-4Rα抗体(例如，包含人CDR序列的人重链和轻链可变结构域)，但同时也考虑了非人抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，非人抗IL-4Rα抗体包括本文所述的抗IL-4Rα抗体的人CDR序列和非人框架区序列，在一些实施例中，非人框架区序列包括任何的用于使用如本文所述的一种或多种人CDR序列产生重链和/或轻链可变结构域的序列，包括例如哺乳动物，例如小鼠、大鼠、兔子、猪、牛(例如，牛、公牛、水牛)、鹿、绵羊、山羊、鸡、猫、狗、雪貂、灵长类(例如，小猿，猕猴)等。在一些实施例中，非人抗IL-4Rα抗体包括将一种或多种本文所述的人CDR序列移植到非人框架区中(例如，鼠或鸡的框架区序列)所产生的抗IL-4Rα抗体。
示例性人IL-4Rα的完整氨基酸序列包含SEQ ID NO：83所示的氨基酸序列或由SEQID NO：83所示的氨基酸序列组成。示例性人IL-4Rα胞外区氨基酸序列包含SEQ ID NO：82所示的氨基酸序列或由SEQ ID NO：82所示的氨基酸序列组成。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体特异性识别人IL-4Rα中的表位。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体与除人之外其它物种的IL-4Rα发生交叉反应。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体对人IL-4Rα是完全特异性的，并且不与其它非人物种的IL-4Rα发生交叉反应。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体与IL-4Rα蛋白(或其片段)的至少一种等位基因变体交叉反应。在一些实施例中，等位基因变体与天然存在的IL-4Rα蛋白(或其片段)相比，具有至多30个(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、15、20、25或30个)的氨基酸取代(例如保守取代)。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体不与IL-4Rα蛋白(或其片段)的任何等位基因变体发生交叉反应。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体与IL-4Rα蛋白的至少一种种间变体发生交叉反应。在一些实施例中，例如，IL-4Rα蛋白(或其片段)是人IL-4Rα，并且IL-4Rα蛋白(或其片段)的种间变体是食蟹猴中的变体或狨猴中的变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体不与IL-4Rα蛋白的任何种间变体发生交叉反应。
在一些实施例中，如本文所述的任一抗IL-4Rα抗体，所述抗IL-4Rα抗体包括抗体重链恒定区和抗体轻链恒定区。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包括IgG1型重链恒定区。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包括IgG2型重链恒定区。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包括IgG3型重链恒定区。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包括IgG4型重链恒定区。在一些实施例中，所述重链恒定区包含(包括由…组成或基本上由…组成)氨基酸序列SEQ ID NO:84。在一些实施例中，所述重链恒定区包含(包括由…组成或基本上由…组成)氨基酸序列SEQ ID NO:85。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含λ轻链恒定区。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含κ轻链恒定区。在一些实施例中，所述轻链恒定区包含(包括由…组成或基本上由…组成)氨基酸序列SEQ ID NO:86。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包括抗体重链可变结构域和抗体轻链可变结构域。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含SYAMH(SEQ ID NO:1)；HC-CDR2，其包含GISX1X2X3X4STYYANSVKG(SEQ ID NO:78)，其中X1为P、S、H、G或Y，X2为S、T或N，X3为G或S，X4为S、V、G、T、A或N；和HC-CDR3，其包含X1X2X3X4YRGGMDV(SEQIDNO:79)，其中X1为V或S，X2为K、F或R，X3为P、V、G、R、S或L，X4为G、A、R、K或L；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含RASQX1X2SX3AYLA(SEQ ID NO:80)，其中X1为G、S、N或D，X2为I、V或A，X3为S、T或N；LC-CDR2，其包含GTSRRAT(SEQ ID NO:41)；和LC-CDR3，其包含QLYGX1X2SVT(SEQID NO:81)，其中X1为A、S、T或R，X2为T或S。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含SEQ IDNO:1所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代；HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代；和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:17-30中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含SEQ IDNO:1所示的氨基酸序列，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:17-30中任一所示的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含SEQ IDNOs:31-40中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代；LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代；和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含SEQ IDNOs:31-40中任一所示的氨基酸序列，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含SEQ IDNO:1所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代；HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代；HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:17-30中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs:31-40中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代；LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代；和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含SEQ IDNO:1所示的氨基酸序列，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:17-30中任一所示的氨基酸序列；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs:31-40中任一所示的氨基酸序列，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:42，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:42。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:22，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:22；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包括VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:42，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:42。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:45，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:45。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:46，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:46。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:39L；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:39；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:40；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:40；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ IDNO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:47，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:47。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体，其包含VH，所述VH包含SEQ ID NOs:48-64中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含SEQ ID NOs:65-77中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约5个氨基酸的取代。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体，其包含VH，所述VH包含SEQ ID NOs:48-64中任一所示的氨基酸序列；以及VL，所述VL包含SEQ ID NOs:65-77中任一所示的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、2和17，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:31、41和42，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、2和17；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NOs:31、41和42。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、2和18，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:32、41和43，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、2和18；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NOs:32、41和43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、4和19，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:32、41和43，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、4和19；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NOs:32、41和43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、5和20，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:31、41和44，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、5和20；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NOs:31、41和44。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、6和21，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:31、41和44，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、6和21；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NOs:31、41和44。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、7和22，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:32、41和43，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、7和22；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NOs:32、41和43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、8和23，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:31、41和44，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、8和23；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NOs:31、41和44。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、9和24，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:33、41和44，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、9和24；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NOs:33、41和44。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、10和25，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:34、41和43，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、10和25；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NOs:34、41和43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、11和26，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:35、41和43，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、11和26；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NOs:35、41和43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、4和19，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:36、41和43，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、4和19；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NOs:36、41和43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、2和27，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:37、41和42，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、2和27；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NOs:37、41和42。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、12和28，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:38、41和45，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、12和28；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NOs:38、41和45。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、13和28，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:36、41和46，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、13和28；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NOs:36、41和46。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、14和29，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:39、41和43，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、14和29；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NOs:39、41和43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、15和20，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:34、41和43，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、15和20；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NOs:34、41和43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、7和30，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:40、41和43，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、7和30；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NOs:40、41和43。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、16和20，或者包含至多5个氨基酸取代的VH变体；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ IDNOs:38、41和47，或者包含至多5个氨基酸取代的VL变体。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NOs:1、16和20；以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NOs:38、41和47。
在一些实施例中，如上所述的氨基酸取代限于本申请表6中所示的“示例性取代”。在一些实施例中，氨基酸取代限于本申请表6中所示的"优选取代"
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体，其包含VH，所述VH包含如SEQ ID NOs:48-64中任一氨基酸序列所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含如SEQID NOs:65-77中任一氨基酸序列所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:48所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:49所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:50所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:51所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:52所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:53所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:54所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:55所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:56所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:57所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:58所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:59所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:60所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:61所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:62所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:63所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含如氨基酸序列SEQ ID NO:64所示的VH包含的1个、2个或3个HC-CDRs。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VL，所述VL包含如氨基酸序列SEQ ID NO:65所示的VL包含的1个、2个或3个LC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含如氨基酸序列SEQ ID NO:66所示的VL包含的1个、2个或3个LC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VL，所述VL包含如氨基酸序列
SEQ ID NO:67所示的VL包含的1个、2个或3个LC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VL，所述VL包含如氨基酸序列SEQ ID NO:68所示的VL包含的1个、2个或3个LC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VL，所述VL包含如氨基酸序列SEQ ID NO:69所示的VL包含的1个、2个或3个LC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VL，所述VL包含如氨基酸序列SEQ ID NO:70所示的VL包含的1个、2个或3个LC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VL，所述VL包含如氨基酸序列SEQ ID NO:71所示的VL包含的1个、2个或3个LC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VL，所述VL包含如氨基酸序列SEQ ID NO:72所示的VL包含的1个、2个或3个LC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VL，所述VL包含如氨基酸序列SEQ ID NO:73所示的VL包含的1个、2个或3个LC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VL，所述VL包含如氨基酸序列SEQ ID NO:74所示的VL包含的1个、2个或3个LC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VL，所述VL包含如氨基酸序列SEQ ID NO:75所示的VL包含的1个、2个或3个LC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VL，所述VL包含如氨基酸序列SEQ ID NO:76所示的VL包含的1个、2个或3个LC-CDRs。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VL，所述VL包含如氨基酸序列SEQ ID NO:77所示的VL包含的1个、2个或3个LC-CDRs。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:48所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:65所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:49所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:66所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:50所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:66所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQID NO:51所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ IDNO:67所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:52所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:67所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:53所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:66所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:54所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:67所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:55所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:68所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:56所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:69所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:57所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:70所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:50所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:71所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ IDNO:58所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ IDNO:72所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:59所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:73所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:60所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:74所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:61所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:75所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:62所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:69所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:63所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:76所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:64所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:77所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NOs:48-64中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ ID NOs:48-64中任一氨基酸序列具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含SEQ ID NOs:65-77中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ IDNOs:65-77中任一氨基酸序列具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含SEQ ID NOs:48-64中任一所示的氨基酸序列，以及VL，所述VL包含SEQ ID NOs:65-77中任一所示的氨基酸序列。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:48或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:48具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:65或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:48，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:65。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:49或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:49具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:66或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:49，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:66。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:50或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:50具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:66或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:50，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:66。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:51或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:51具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:67或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:51，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:67。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:52或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:52具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:67或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:52，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:67。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:53或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:53具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:66或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:53，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:66。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:54或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:54具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:67或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:54，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:67。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:55或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:55具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:68或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:55，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:68。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:56或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:56具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:69或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:56，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:69。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:57或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:57具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:70或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:70具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:57，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:70。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:50或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:50具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:71或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:71具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:50，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:71。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:58或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:58具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:72或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:72具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:58，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:72。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:59或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:59具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:73或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:73具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:59，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:73。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:60或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:60具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:74或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:74具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:60，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:74。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:61或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:61具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:75或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:75具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:61，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:75。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:62或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:62具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:69或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:62，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:69。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:63或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:63具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:76或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:76具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:63，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:76。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:64或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:64具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:77或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:77具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ ID NO:64，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQID NO:77。
在一些实施例中，功能性表位可通过组合丙氨酸扫描法来解析。在此过程中，组合丙氨酸扫描技术可用于鉴定IL-4Rα蛋白中与抗IL-4Rα抗体相互作用所必需的氨基酸。在一些实施例中，该表位是构象的，同时可以采用与IL-4Rα蛋白结合的抗IL-4Rα抗体的晶体结构来鉴定表位。
在一些实施例中，本申请提供与本文所述的任一种抗IL-4Rα抗体竞争性地结合IL-4Rα的抗体。在一些实施例中，提供能够与本文所述的任一种抗IL-4Rα抗体竞争性结合IL-4Rα上的表位的抗体。在一些实施例中，提供抗IL-4Rα抗体，其与包含VH和VL的抗IL-4Rα抗体分子结合相同的表位，其中所述VH包含SEQ ID NOs:48-64中任一所示的氨基酸序列，以及所述VL包含SEQ ID NOs:65-77中任一所示的氨基酸序列。在一些实施例中，提供抗IL-4Rα抗体，其与包含VH和VL的抗IL-4Rα抗体竞争性地结合IL-4Rα，其中所述VH包含SEQ IDNOs:48-64中任一所示的氨基酸序列，以及所述VL包含SEQ ID NOs:65-77中任一所示的氨基酸序列。
在一些实施例中，可以利用竞争实验来鉴定与本文所述的抗IL-4Rα抗体竞争性结合IL-4Rα的单克隆抗体。竞争实验可以通过识别相同的或空间上重叠的表位或者通过一个抗体竞争性抑制另一抗体与抗原结合来确定两个抗体是否结合相同的表位。在某些实施例中，这种竞争性抗体与本文所述的抗体结合相同的表位。一些示例性的竞争实验包括，但不限于如Harlow and Lane(1988)Antibodies:A Laboratory Manual ch.14(Cold SpringHarbor Laboratory，Cold Spring Harbor,N.Y.)中所提到的常规实验。用于解析抗体结合的表位的详细示例性方法如Morris(1996)"Epitope Mapping Protocols，"in Methods inMolecular Biology vol.66(Humana Press,Totowa,N.J.)中所述。在一些实施例中，如果每种抗体阻断另一种抗体结合的50％或更多，则称其结合相同的表位。在一些实施例中，与本文所述的抗IL-4Rα抗体竞争的抗体是嵌合抗体、人源化抗体或全人抗体。
示例性抗IL-4Rα抗体序列如表2、3和4所示，其中根据Kabat定义方式进行CDR编号。本领域技术人员将认识到有多种已知算法(Kabat定义方式)来预测CDR的位置以及界定抗体轻、重链可变区。包含如本文所述抗IL-4Rα抗体的CDRs、VH和/或VL序列，但基于预测算法而非下表中所示例的抗体也在本申请的范围内。
表2.示例性抗IL-4Rα抗体CDR序列
表3.示例性序列
表4.示例性序列
表5.示例性序列
IL-4和IL-13
白细胞介素-4和IL-13是II型炎症反应的标志性细胞因子。它们在由入侵的寄生虫或过敏原引发的炎症反应中起关键作用。它们调节过敏性炎症的许多方面，在调节淋巴细胞、骨髓细胞和非造血细胞的反应中发挥重要作用。在T细胞中，IL-4诱导幼稚CD4 T细胞分化为Th2细胞；在B细胞中，IL-4驱动免疫球蛋白(Ig)类别转换为IgG1和IgE；在巨噬细胞中，IL-4和IL-13诱导巨噬细胞的替代激活。IL-4和IL-13的细胞来源已被广泛研究，除了CD4 T细胞、嗜碱细胞、嗜酸细胞、肥大细胞和NK T细胞，适当刺激的ILC2细胞也有能力产生IL-4和IL-13(Ilkka S.Junttila，《调整细胞因子反应：关于白细胞介素(IL)-4和IL-13受体复合物的更新，Front Immunol.2018；9:888)。
产生IL-4和IL-13(连同IL-5)的基因组位点被称为Th2细胞因子位点，位于人类5号染色体和小鼠11号染色体上，受Rad 50基因的位点控制区(LCR)控制(Zhu J.T helper 2(T2)cell differentiation,type 2 innate lymphoid cell(ILC2)development andregulation of interleukin-4(IL-4)and IL-13 production.Cytokine(2015)75:14–24；Ansel KM,et al.Regulation of T2 differentiation and IL4 locusaccessibility.Annu Rev Immunol(2006)24:607–56)。CD4 T细胞中的LCR对于体内IL-4和IL-13的产生是不可缺少的(Koh BH,et al.T2 LCR is essential for regulation of T2cytokine genes and for pathogenesis of allergic asthma.Proc Natl Acad Sci U SA(2010)107:10614–9)。但这两种细胞因子的产生并不完全相同：IL-4的产生依赖于钙神经蛋白，而IL-13的产生仅部分依赖于钙神经蛋白(Guo L,et al.Elevating calcium in T2cells activates multiple pathways to induce IL-4 transcription and mRNAstabilization.J Immunol(2008)181:3984–93)。在对细胞进行适当的刺激后，Th2细胞因子位点的LCR被表观遗传修饰，允许转录因子进入DNA，随后对这些细胞因子进行转录。这种复杂的调控在(Zhu J.T helper 2(T2)cell differentiation,type 2 innate lymphoidcell(ILC2)development and regulation of interleukin-4(IL-4)and IL-13production.Cytokine(2015)75:14–24)中有详细的描述。有趣的是，与小鼠中的研究结果一致，在小鼠中相当于人类DNase I高敏位点(RHS)7的多态性会影响5q31的DNA甲基化和基因表达，随后在群体水平上影响IgE水平(Schieck M,et al.A polymorphism in the TH2 locus control region is associated with changes in DNA methylation and geneexpression.Allergy(2014)69:1171-80))。
IL-4受体系统
当IL-4或IL-13从T细胞中释放时，携带这些细胞因子受体的细胞将作出响应。在IL-4和IL-13引起的信号传递中，对STAT6转录因子的独特利用使它们在不同的细胞类型上执行特定的功能；IL-4是淋巴细胞功能(Th2分化和B细胞IgG1和IgE类转换)的调节者，而IL-13是一种效应细胞因子，调节平滑肌收缩和气道上皮中的粘液分泌，例如，在过敏性哮喘中的粘液分泌(Wills-Karp M,et al.Interleukin-13:central mediator of allergicasthma.Science(1998)282:2258–61)。
IL-4的细胞因子结合受体链是IL-4Rα。当IL-4与IL-4Rα结合后，IL-4/IL-4Rα复合物与次级受体链，即IL-2Rγc(γc)或IL-13Rα1结合。这些次级链的表达在不同的细胞类型中是不同的。在非造血细胞中，γc的表达很低或不表达，而IL-13Rα1在这些细胞中的表达量较高。相比之下，淋巴细胞只表达低水平的IL-13Rα1和相对大量的γc。最后，骨髓细胞介于非造血细胞和淋巴细胞之间，该细胞同时表达IL-13Rα1和γc。
白细胞介素-4和IL-13通过细胞表面受体调节细胞功能并激活转录机制。IL-4细胞因子与单个细胞表面受体链(IL-4Rα)的结合产生配体/受体复合物，该复合物需要招募第三个受体链以形成功能性受体复合物。IL-4/IL-4Rα与γc形成的受体是I型IL-4受体，IL-4/IL-4Rα复合物与IL-13Rα1结合后形成的是II型IL-4受体(Nelms K,et al.The IL-4receptor:signaling mechanisms and biologic functions.Annu Rev Immunol(1999)17：701-38)。因此，根据其组织分布，I型IL-4受体存在于淋巴细胞和骨髓细胞中，II型IL-4受体在骨髓细胞和所有非造血细胞中表达。IL-4与IL-4Rα的结合具有很高的亲和力(Kd为10-10M)。实际上意味着，在非常低的IL-4浓度下，它可以最大限度地占据特定细胞表面的受体链。
过敏性炎症是一种控制不当的炎症反应，具有嗜酸细胞增多、免疫球蛋白E(IgE)水平升高、粘液分泌增加和典型的细胞因子/趋化因子表达等特征性标志。临床上，这些基本的病理生理机制导致了不同的症状，从轻微的皮疹(特应性皮炎)和流鼻涕(过敏性鼻炎)到危及生命的呼吸问题(过敏性哮喘)。这种炎症过程从一开始就受到细胞因子和趋化因子的严格调控。细胞因子在转录水平上调节细胞反应，而趋化因子在招募炎症细胞到炎症部位方面起作用。调节过敏性炎症的核心细胞因子之一是白细胞介素(IL)-4，自从它被克隆以来，针对IL-4进行了大量研究以用于缓解IL-4诱导的炎症。在某种程度上，这些研究被IL-4的受体所拖累，该受体是普遍表达的，并且很容易被配体所饱和。病理学上，IL-4已被证明在加剧炎症过程和过敏性炎症中发挥作用。因此，中和IL-4与IL-4Rα的结合是一种治疗IL-4Rα介导的疾病和病症的方法。
全长抗IL-4Rα抗体
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体是全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述全长抗IL-4Rα抗体是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。在一些实施例中，所述全长抗IL-4Rα抗体包含IgG恒定区域，例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其变体的恒定区域。在一些实施例中，所述全长抗IL-4Rα抗体包含λ轻链恒定区。在一些实施例中，所述全长抗IL-4Rα抗体包含κ轻链恒定区。在一些实施例中，所述全长抗IL-4Rα抗体是全长的人抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述全长抗IL-4Rα抗体包含小鼠免疫球蛋白Fc序列。在一些实施例中，所述全长抗IL-4Rα抗体包含已经改变的或以其他方式改变的Fc序列，使得其具有增强的抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)和补体依赖的细胞毒作用(CDC)的效应功能。
因此，例如，在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，所述抗IL-4Rα抗体与IL-4Rα特异性结合。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG2恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，所述抗IL-4Rα抗体与IL-4Rα特异性结合。在一些实施例中，所述IgG2是人IgG2。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG3恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，所述抗IL-4Rα抗体与IL-4Rα特异性结合。在一些实施例中，所述IgG3是人IgG3。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，所述抗IL-4Rα抗体与IL-4Rα特异性结合。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NO:17-30中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs:31-40中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG2恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NO:17-30中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs:31-40中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代。在一些实施例中，所述IgG2是人IgG2。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG3恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NO:17-30中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs:31-40中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代。在一些实施例中，所述IgG3是人IgG3。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NO:17-30中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs:31-40中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含至多约3个(例如1、2或3个)氨基酸的取代。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:17-30中任一所示的氨基酸序列，或者所述VH的变体，其HC-CDR序列中包含至多约5个(例如1、2、3、4或5个)氨基酸的取代；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs:31-40中任一所示的氨基酸序列，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列，或者所述VL的变体，其LC-CDR序列中包含至多约5个(例如1、2、3、4或5个)氨基酸的取代。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:17-30中任一所示的氨基酸序列，或者所述VH的变体，其HC-CDR序列中包含至多约5个(例如1、2、3、4或5个)氨基酸的取代；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs:31-40中任一所示的氨基酸序列，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列，或者所述VL的变体，其LC-CDR序列中包含至多约5个(例如1、2、3、4或5个)氨基酸的取代。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:17-30中任一所示的氨基酸序列；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs:31-40中任一所示的氨基酸序列，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列，HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列，和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:17-30中任一所示的氨基酸序列；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs:31-40中任一所示的氨基酸序列，LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列，和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:17；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:42。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:18；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:19；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:20；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:21；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:22；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:23；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:24；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:19；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:27；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:42。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:45。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:46。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:39，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:30；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:40，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:47。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:17；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:42。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:18；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:19；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:20；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:21；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:22；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:23；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:24；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:19；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:27；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:42。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:45。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:46。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:39，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:30；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:40，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：a)重链可变结构域，所述重链可变结构域包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20；以及b)轻链可变结构域，所述轻链可变结构域包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:47。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含重链可变结构域VH，所述VH包含SEQ ID NOs:48-64中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ ID NOs:48-64中任一氨基酸序列具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及轻链可变结构域VL，所述VL包含SEQ ID NOs:65-77中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ ID NOs:65-77中任一氨基酸序列具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG2恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含重链可变结构域VH，所述VH包含SEQ ID NOs:48-64中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ ID NOs:48-64中任一氨基酸序列具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及轻链可变结构域VL，所述VL包含SEQ ID NOs:65-77中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ ID NOs:65-77中任一氨基酸序列具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述IgG2是人IgG2。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG3恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含重链可变结构域VH，所述VH包含SEQ ID NOs:48-64中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ ID NOs:48-64中任一氨基酸序列具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及轻链可变结构域VL，所述VL包含SEQ ID NOs:65-77中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ ID NOs:65-77中任一氨基酸序列具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述IgG3是人IgG3。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含重链可变结构域VH，所述VH包含SEQ ID NOs:48-64中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ ID NOs:48-64中任一氨基酸序列具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性，以及轻链可变结构域VL，所述VL包含SEQ ID NOs:65-77中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ ID NOs:65-77中任一氨基酸序列具有至少约90％(例如至少91％、92％、93％、94％、95％、96％、97％、98％或99％)序列同一性。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含重链可变结构域VH，所述VH包含SEQ ID NOs:48-64中任一所示的氨基酸序列，以及轻链可变结构域VL，所述VL包含SEQ ID NOs:65-77中任一所示的氨基酸序列。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含重链可变结构域VH，所述VH包含SEQ ID NOs:48-64中任一所示的氨基酸序列，以及轻链可变结构域VL，所述VL包含SEQ ID NOs:65-77中任一所示的氨基酸序列。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:48，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:65。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:49，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:50，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:51，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:67。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:52，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:67。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:53，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一些实施例中，所述IgG1是人
IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:54，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:67。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:55，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:68。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:56，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:69。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:57，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:70。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:50，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:71。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:58，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:72。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:59，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:73。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:60，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:74。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:61，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:75。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:62，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:69。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:63，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:76。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG1恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:64，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:77域。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQID NO:84组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:48，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:65。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:49，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:50，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:51，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:67。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:52，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:67。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:53，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:54，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:67。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:55，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:68。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:56，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:69。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:57，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:70。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:50，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:71。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:58，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:72。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:59，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:73。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:60，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:74。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:61，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:75。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:62，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:69。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:63，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:76。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种包含IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：重链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:64，以及轻链可变结构域，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:77。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ IDNO:85组成以及轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
结合亲和力
结合亲和力可以采用Kd、Koff、Kon或Ka来表示。如本文所用，术语“Koff”是指抗体从抗原/抗体复合物中解离的速率常数，通过动力学选择装置测定。术语“Kon”是指抗体与抗原结合形成抗原/抗体复合物的结合速率常数。本文所用的解离常数“Kd”是指特定抗体抗原相互作用时的解离常数，是指在抗体分子溶液中，抗原占据所有抗体结合位点的一半并且达到平衡时所需的抗原浓度，等于Koff/Kon。Kd的测定假设所有的结合分子均在溶液中。抗体与细胞壁连接的情况，例如在酵母表达系统中，相应的解离速率常数采用EC50来表示，其是Kd的一个良好的近似值。亲和结合常数Ka是解离常数Kd的倒数。
平衡解离常数(Kd)可以作为反应抗体部分与抗原亲和力的指标。例如，可以通过Scatchard方法使用标记有各种标记物的抗体，和Biacore仪器(由Amersham Biosciences制造)进行简单分析，根据用户手册或附带试剂盒，通过表面等离子体共振来分析生物分子间的相互作用。使用这些方法得到的Kd值，用单位M来表示。与靶标特异性结合的抗体可能具有，例如≤10-7M、≤10-8M、≤10-9M、≤10-10M、≤10-11M、≤10-12M或≤10-13M的Kd值。
抗体的结合特异性可以通过本领域已知的方法进行实验测定。这些方法包括，但不限于Western blots、ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA-、EIA-、BIAcore测试和肽扫描等。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体特异性结合IL-4Rα靶标，其Kd值为10-7M至10-13M(例如10-7M至10-13M、10-8M至10-13M、10-9M至10-13M或10-10M至10-12M)。因此，在一些实施例中，抗IL-4RΑ抗体与IL-4Rα之间结合的Kd值为10-7M至10-13M、1×10-7M至5×10-13M、10-7M至10-12M、10-7M至10-11M、10-7M至10-10M、10-7M至10-9M、10-8M至10-13M、1×10-8M至5×10-13M、10-8M至10-12M、10-8M至10-11M、10-8M至10-10M、10-8M至10-9M、5×10-9M至1×10-13M、5×10-9M至1×10-12M、5×10-9M至1×10-11M、5×10-9M-1×10-10M、10-9M至10-13M、10-9M至10-12M、10-9M至10- 11M、10-9M至10-10M、5×10-10M至1×10-13M、5×10-10M至1×10-12M、5×10-10M至1×10-11M、10- 10M至10-13M、1×10-10M至5×10-13M、1×10-10M至1×10-12M、1×10-10M至5×10-12M、1×10-10M至1×10-11M、10-11M至10-13M、1×10-11M至5×10-13M、10-11M至10-12M、10-12M至10-13M。在一些实施例中，抗IL-4Rα抗体与IL-4Rα之间结合的Kd值为10-7M至10-13M。
在一些实施例中，抗IL-4Rα抗体与非靶标之间结合的Kd值高于抗IL-4Rα抗体与靶标的Kd值，并且本文中引用的一些实施例中，抗IL-4Rα抗体与靶标(例如，IL-4Rα)的结合亲和力高于IL-4Rα抗体与非靶标的结合亲和力。一些实施例中，非靶标是指非IL-4Rα抗原。在一些实施例中，抗IL-4Rα抗体(针对IL-4Rα)与非IL-4Rα靶标结合的Kd值是抗IL-4Rα抗体和靶标IL-4Rα之间结合的Kd的至少10倍，例如10-100倍、100-1000倍、103-104倍、104-105倍、105-106倍、106-107倍、107-108倍、108-109倍、109-1010倍、1010-1011倍、1011-1012倍。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体与非靶标结合的Kd值为10-1M至10-6M(例如10-1M至10-6M，10-1M至10-5M，10-2M至10-4M)。在一些实施例中，所述非靶标是指非IL-4Rα抗原。因此，在一些实施例中，抗IL-4Rα抗体与非IL-4Rα靶标之间结合的Kd值为10-1M至10-6M、1×10-1M至5×10-6M、10-1M至10-5M、1×10-1M至5×10-5M、10-1M至10-4M、1×10-1M至5×10-4M、10- 1M至10-3M、1×10-1M至5×10-3M、10-1M至10-2M、10-2M至10-6M、1×10-2M至5×10-6M、10-2M至10- 5M、1×10-2M至5×10-5M、10-2M至10-4M、1×10-2M至5×10-4M、10-2M至10-3M、10-3M至10-6M、1×10-3M至5×10-6M、10-3M至10-5M、1×10-3M至5×10-5M、10-3M至10-4M、10-4M至10-6M、1×10-4M至5×10-6M、10-4M至10-5M、10-5M至10-6M。
在一些实施例中，当提及抗IL-4Rα抗体以高结合亲和力特异性地识别IL-4Rα靶标，并以低结合亲和力结合非靶标时，所述抗IL-4Rα抗体与IL-4Rα靶标结合的Kd值为10-7M至10-13M(例如10-7M至10-13M、10-8M至10-13M、10-9M至10-13M、10-10M至10-12M)，并且与非靶标结合的Kd值为10-1M至10-6M(例如10-1M至10-6M、10-1M至10-5M、10-2M至10-4M)。
在一些实施例中，当提及抗IL-4Rα抗体特异性地识别IL-4Rα时，将所述抗IL-4Rα抗体的结合亲和力与对照抗IL-4Rα抗体的结合亲和力进行比较。在一些实施例中，对照抗IL-4Rα抗体与IL-4Rα之间结合的Kd值是本申请所述的抗IL-4Rα抗体与IL-4Rα之间结合的Kd值的至少2倍，例如2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、10-100倍、100-1000倍、103-104倍。
核酸
编码抗IL-4Rα抗体的核酸分子也被考虑在内。在一些实施例中，提供一种(或一组)编码全长抗IL-4Rα抗体的核酸，包括本文所述的任一种全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，本文所述的抗IL-4Rα抗体的核酸(或一组核酸)还可以包括编码多肽标签的核酸序列(例如蛋白纯化标签，His-标签、HA标签)。
同时本文还考虑了包含抗IL-4Rα抗体的分离的宿主细胞，编码抗IL-4Rα抗体多肽组分的分离的核酸，或者包含编码本文所述的抗IL-4Rα抗体多肽组分的核酸的载体。
本申请还包括这些核酸序列的变体。例如，变体包括至少在中等严格杂交条件下与编码本申请的抗IL-4Rα抗体的核酸序列杂交的核苷酸序列。
本申请同时还提供可将本申请中核酸序列插入到其中的载体。
简言之，将编码抗IL-4Rα抗体的天然或合成的核酸插入到合适的表达载体中，使得核酸可操作性的连接到5’和3’端调控元件，例如包括启动子(例如淋巴细胞特异性启动子)和3’非翻译区(UTR)，可表达抗IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4Rα抗体)。所述载体可适用于在真核宿主细胞中复制和整合。典型的克隆与表达载体包含调控目标核酸序列的表达的转录和翻译终止子、起始序列和启动子。
本申请所述的核酸也可以通过使用标准的基因递送方案，用于核酸免疫和基因治疗。核酸递送方法是本领域已知的。例如参见U.S.Pat.Nos.5,399,346、5,580,859、5,589,466，通过引用其全部内容并入本文。在一些实施例中，本申请还提供基因治疗载体。
可以将核酸克隆到许多类型的载体中。例如，可以将核酸克隆到载体中，所述载体包括，但不限于，质粒、噬菌粒、噬菌体衍生物、动物病毒和柯斯质粒。特别感兴趣的载体包括表达载体、复制载体、探针生成载体和测序载体。
此外，表达载体可以以病毒载体的形式提供给细胞。病毒载体技术是本领域熟知的，并且描述于例如Green and Sambrook(2013,Molecular Cloning:A LaboratoryManual,Cold Spring Harbor Laboratory,New York)，以及其它病毒学或分子生物学手册中。可用作载体的病毒包括，但不限于，逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒和慢病毒。通常，合适的载体包括一个在至少一种生物体中起作用的复制起点、启动子序列、方便的限制性内切酶位点以及一个或多个选择标记物(参见例如，WO 01/96584；WO 01/29058；和U.S.Pat.No.6,326,193)。
已经开发了许多基于病毒的系统，用于将基因转移到哺乳动物细胞中。例如，逆转录病毒为基因递送系统提供了便利的平台。可以应用本领域已知的技术，将选择的基因插入载体中并包装在逆转录病毒颗粒中。然后分离重组病毒，在体内或体外递送至受试者的细胞中。许多逆转录病毒系统在本领域中是已知的。在一些实施例中，使用腺病毒载体。许多腺病毒载体在本领域中是已知的。在一些实施例中，使用慢病毒载体。衍生自逆转录病毒的载体，例如慢病毒，是实现长期基因转移的合适工具，因为它们使得转基因长期稳定的整合以及在子代细胞中繁殖。慢病毒载体相对于衍生自肿瘤的逆转录病毒例如小鼠白血病病毒具有额外的优势，因为它们可以转导非分裂细胞，例如肝细胞。同时，其还具有低免疫原性的额外优势。
其它的启动子元件，例如，增强子，调控转录起始频率。通常它们位于起始位点上游30-110bp处，虽然最近发现很多启动子也包含起始位点下游的功能元件。启动子元件之间的间隔通常是灵活的，所以当元件彼此之间位置互换或移动时仍保持启动子的功能。在胸苷激酶(tk)启动子中，启动子元件之间的间隔增加到50bp，活性才会开始下降。
合适启动子的一个示例是即时早期巨细胞病毒(CMV)启动子序列。该启动子序列是一个很强的组成型启动子序列，可以驱动任何与其可操作性连接的多核苷酸序列高水平表达。合适启动子的另一个示例是延伸因子1α(EF-1α)启动子。然而，也可以使用其它组成型启动子，包括但不限于，猿猴病毒40(SV40)早期启动子、小鼠乳腺肿瘤病毒(MMTV)、人免病缺陷病毒长末端重复序列(HIV-LTR)启动子、MoMuLV启动子、禽类白血病病毒启动子、Epstein-Barr病毒即刻早期启动子、劳斯氏肉瘤病毒启动子以及人类基因启动子，例如包括但不限于，肌动蛋白启动子、肌球蛋白启动子、血红蛋白启动子和肌酸激酶启动子。此外，不应将本申请局限在仅使用组成型启动子。诱导型启动子也是本申请考虑的部分。诱导型启动子的使用提供了一种分子开关，当需要这种表达时，能启动其与之可操作性连接的多核苷酸序列表达，当不需要时，则关闭表达。诱导型启动子，包含但不局限于，金属硫蛋白启动子、糖皮质激素启动子、孕酮启动子和四环素启动子。
在一些实施例中，抗IL-4Rα抗体的表达是可诱导的。在一些实施例中，编码抗IL-4Rα抗体的核酸序列可操作的连接到诱导型启动子上，包括本文所述的任一诱导型启动子。
诱导型启动子
诱导型启动子的使用提供了一种分子开关，当需要表达时，可启动与之可操作性连接的多核苷酸序列表达，而在不需要表达时，则关闭表达。真核细胞中适用的示例性诱导型启动子，包括但不限于，激素调节元件(例如，参见Mader,S.and White,J.H.(1993)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 90:5603-5607)、合成配体调节元件(参见Spencer,D.M.et al(1993)Science 262:1019-1024)以及电离辐射调控元件(参见Manome,Y.et al.(1993)Biochemistry 32:10607-10613；Datta,R.et al.(1992)Proc.Natl.Acad.Sci.USA 89:1014-10153)。其它适用于体内或体外哺乳动物系统的示例性诱导型启动子参见Gingrichet al.(1998)Annual Rev.Neurosci 21:377-405。在一些实施例中，用于表达抗IL-4Rα抗体的诱导型启动子系统为Tet系统。在一些实施例中，表达抗IL-4Rα抗体的诱导型启动子系统为大肠杆菌lac抑制系统。
本申请所采用的一个示例性诱导型启动子系统为Tet系统。该系统是基于Gossen等(1993)描述的Tet系统。在一个示例性实施例中，目标多核苷酸由包含一个或多个Tet操纵子(TetO)位点的启动子控制。在非激活状态，Tet阻遏物(TetR)与TetO位点结合并抑制启动子的转录。在激活状态，例如，在存在诱导剂如四环素(Tc)、无水四环素、多西环素(Dox)或其活性类似物的情况下，诱导剂会使TetR从TetO上释放，从而导致转录发生。多西环素是四环素抗生素家族中的一员，其化学名为1-二甲氨基-2,4a,5,7-五羟基-11-甲基-4,6-二氧基-1,4a,11,11a,12,12a-六氢四烯-3-甲酰胺。
在一个实施例中，TetR经密码子优化适用于在哺乳动物细胞中表达，例如小鼠或人类细胞。由于遗传密码的简并性，大多数氨基酸由不止一个密码子编码，从而使得给定核酸的序列具有大量的变体，而其编码的氨基酸序列没有任何改变。然而，许多生物体在密码子使用方面存在差异，也称为“密码子偏好”(即，给定氨基酸使用特定密码子的偏好)。密码子偏好通常与特定密码子的优势tRNA种类的存在有关，反过来又提高了mRNA翻译的效率。因此可以通过密码子优化来定制源自特定物种的编码序列(例如，原核生物)，以提高其在不同物种(例如，真核生物)中的表达。
Tet系统的其它具体变体，包括以下的“Tet-Off”和“Tet-On”系统。在Tet-off系统中，转录在Tc或Dox存在下是失活的。在该系统中，由TetR与单纯疱疹病毒VP16强转录激活结构域融合组成的四环素调控的转录激活蛋白(tTA)，在四环素反应启动子元件(TRE)转录控制下调控靶核酸的表达。TRE元件由TetO序列串联与启动子(通常是来源于人巨细胞病毒即刻早期启动子的最小启动子序列)融合组成。在不存在Tc或Dox的情况下，tTA结合TRE并激活靶基因的转录。在存在Tc或Dox的情况下，tTA不能结合TRE，靶基因不能表达。
相反，在Tet-On系统中，转录在Tc或Dox存在下是激活的。Tet-On系统是基于反向四环素调控的转录激活因子rtTA。与tTA一样，rtTA是由TetR阻遏物与VP16反式激活域组成的融合蛋白。然而，TetR的DNA结合区中4个氨基酸的变化改变了rtTA的结合特性，使其在存在Dox的情况下只能识别靶转基因TRE上的tetO序列。所以在Tet-On系统中，只有在存在Dox的情况下，rtTA才能激活TRE调控的靶基因的转录。
另一种诱导型启动子系统是大肠杆菌的lac阻遏物系统(参见Brown et al.,Cell49:603-612(1987))。Lac阻遏物系统通过调控与包含lac操纵子(lacO)的启动子可操作性连接的目标多核苷酸的转录发挥功能。Lac阻遏物(lacR)与LacO结合，进而阻止目标多核苷酸的转录。通过合适的诱导剂来诱导目标多核苷酸的表达，例如，异丙基-β-D硫代半乳糖吡喃苷(IPTG)。
为了评估多肽或其部分的表达，待导入细胞的表达载体还可包含选择标记基因或报告基因或二者都有，以便于从病毒载体转染或感染的细胞群体中识别和选择表达细胞。在其他方面，选择标记可以携带在单独的DNA片段上并在共转染实验中使用。选择标记基因或报告基因都可侧接于合适的调控序列，使其在宿主细胞中能够表达。有用的选择标记包括，例如，抗生素耐药基因，如neo以及类似基因。
报告基因可用于鉴定潜在的转染细胞和评价调控序列的功能。通常，报告基因是不存在于受体生物体或组织中或不由受体生物体或组织表达的基因，其编码一种多肽，其表达表现为一些易于检测的特性，例如酶活性。当DNA导入受体细胞后，在合适的时间检测报告基因的表达。合适的报告基因可包括编码荧光素酶、β-半乳糖苷酶、氯霉素乙酰转移酶、分泌碱性磷酸酶或绿色荧光蛋白的基因(e.g.,Ui-Tel et al.,2000FEBS Letters479:79-82)。合适的表达系统是公知的，可以通过已知的技术制备或通过商业途径获得。通常，把具有能够显示报告基因最高表达水平的最小5'侧翼区的构建体认定为启动子。此类启动子区可以与报告基因连接，并用于评估某些物质在调节启动子驱动的转录中能力。
在一些实施例中，提供编码本文所述的任一种全长抗IL-4Rα抗体的核酸。在一些实施例中，所述核酸包括编码全长抗IL-4Rα抗体重链和轻链的一个或多个核酸序列。在一些实施例中，所述一个或多个核酸序列中的每一个包含在单独的载体中。在一些实施例中，至少有一些核酸序列包含在同一载体中。在一些实施例中，所有核酸序列包含在同一载体中。载体可以选自，例如，哺乳动物表达载体和病毒载体(如源自逆转录病毒、腺病毒、腺相关病毒、疱疹病毒和慢病毒的载体)。
将基因导入细胞并表达的方法在本领域是已知的。在表达载体的上下文中，通过本领域的任何方法载体可以很容易地导入宿主细胞中，如哺乳动物细胞、细菌、酵母或昆虫细胞。例如表达载体可以通过物理、化学或生物方法导入宿主细胞。
将多核苷酸导入宿主细胞的物理方法包括磷酸钙沉淀、脂质体转染、基因枪法、显微注射、电穿孔法以及诸如此类。制备包含载体和/或外源核酸的细胞的方法在本领域是熟知的。参见例如Green and Sambrook(2013,Molecular Cloning:A Laboratory Manual,Cold Spring Harbor Laboratory,New York)。在一些实施例中，通过磷酸钙转染法将多核苷酸导入宿主细胞。
将目标多核苷酸导入宿主细胞的生物学方法包括使用DNA和RNA载体。病毒载体，特别是逆转录病毒载体，已成为将基因插入哺乳动物细胞，例如人类细胞中的最广泛使用的方法。其它病毒载体可以源自慢病毒、痘病毒、单纯疱疹病毒1型、腺病毒和腺相关病毒等。参见如U.S.Pat.Nos.5,350,674和5,585,362。
将多核苷酸导入宿主细胞的化学方法包括胶体分散系统，例如高分子复合物、纳米胶囊、微球、磁珠和以脂质为基础的系统，其包括水包油乳剂、胶团、混合胶团和脂质体。一种在体内和体外被用作递送载体的示例性胶体系统是脂质体(例如，人工膜囊)。
在使用非病毒递送系统的情况下，示例性的递送载体是脂质体。考虑使用脂质制剂将核酸导入宿主细胞(体外、离体或体内)。在另一方面，所述核酸可以与脂质结合。与脂质结合的核酸可被包裹进脂质体的水性内部，散布在脂质体的脂质双层内，通过与脂质体和寡核苷酸结合的连接分子连接在脂质体，包埋在脂质体中，与脂质体形成复合物，分散在含有脂质的溶液中，与脂质混合，与脂质结合，悬浮在脂质中，包含在胶束中或与胶束混合，或以其它方式与脂质结合。脂质、脂质/DNA或脂质/表达载体相关的组合物在溶液中不限于任何特定结构。例如，它们可能以双分子层结构、以胶束或以“塌陷”结构存在。它们也可以简单的分散在溶液中，可能形成大小或形状不均匀的聚集体。脂质是脂肪物质，可以是天然存在的或是合成的脂质。例如，脂质包括天然存在于细胞质中的脂肪滴，以及含有长链脂肪烃及其衍生物的一类化合物，例如脂肪酸、醇、胺、氨基醇和醛。
无论采用何种方法将外源核酸导入宿主细胞中或以其他方式将细胞暴露于本申请的抑制剂中，为了确认重组DNA序列存在于宿主细胞中，可以进行多种实验。这类实验包括例如本领域技术人员熟知的“分子生物学”实验。例如Southern和Northern blotting，RT-PCR和PCR；“生物化学”实验，例如检测某一特定多肽是否存在或不存在，例如通过免疫学方法(ELISAs和Western blots)或者通过本文所述的实验来进行鉴定均落入本申请范围内。
抗IL-4Rα抗体的制备
在一些实施例中，所述抗-IL-4Rα抗体是单克隆抗体或源于单克隆抗体。在一些实施例中，所述抗-IL-4Rα抗体包括来自单克隆抗体的VH和VL，或者其变体。在一些实施例中，所述抗-IL-4Rα抗体进一步包括来自单克隆抗体的CH1和CL区域，或者其变体。单克隆抗体可以应用例如本领域已知的方法制备，包括杂交瘤细胞法、噬菌体展示方法或应用重组DNA法。此外，示例性的噬菌体展示法在本文及以下的实施例中进行了描述。
在杂交瘤细胞法中，通常用免疫剂免疫仓鼠、小鼠或其他适合的宿主动物，以诱导产生或能够产生与免疫剂特异性结合的抗体的淋巴细胞。或者，可以在体外免疫淋巴细胞。免疫剂可包括目标蛋白的多肽或融合蛋白。通常，如果需要人源细胞，采用外周血淋巴细胞(PBLs)，而如果需要非人哺乳动物来源细胞，则会使用脾细胞或淋巴结细胞。使用适当的融合剂将淋巴细胞与永生细胞系进行融合，例如聚乙二醇，以形成杂交瘤细胞。永生细胞系通常是转化的哺乳动物细胞，尤其是啮齿类、牛科和人源的骨髓瘤细胞。通常使用大鼠或小鼠骨髓瘤细胞系。杂交瘤细胞可以在合适的培养基中进行培养，所述培养基优选含有一种或多种抑制未融合永生细胞生长或存活的物质。例如，如果亲本细胞缺乏次黄嘌呤-鸟嘌呤磷酸核糖转移酶(HGPRT或HPRT)，则杂交瘤细胞培养基通常包括次黄嘌呤、氨蝶呤和胸苷(HAT培养基)，该培养基能阻止HGPRT缺陷细胞生长。
在一些实施例中，永生化细胞系有效融合，通过所选择的抗体生产细胞保证抗体高水平稳定表达，并且对某些培养基敏感，例如HAT培养基。在一些实施例中，永生细胞系是小鼠骨髓瘤细胞系，可以从例如，加利福尼亚圣地亚哥的索尔克细胞保藏中心和弗吉尼亚马纳萨斯的美国典型培养物保藏中心获得。同时还描述了人骨髓瘤和鼠-人杂交骨髓瘤细胞系用于制备人源单克隆抗体。
然后可以测定培养杂交瘤细胞的培养基中是否存在针对多肽的单克隆抗体。由杂交瘤细胞产生的单克隆抗体的结合特异性可以通过免疫沉淀法或体外结合实验确定，如放射性免疫测定法(RIA)或酶联免疫吸附法(ELISA)。此类技术或分析方法在本领域是已知的。单克隆抗体的结合亲和力可以通过例如Munson and Pollard,Anal.Biochem.,107:220(1980)中所述的斯卡查德(Scatchard)分析确定。
在鉴定出所需的杂交瘤细胞后，可以通过有限稀释法对目标克隆进行亚克隆，并通过标准方法进行培养。基于此目的适合的培养基包括，例如改良Eagle培养基(DMEM)和RPMI-1640培养基。或者，杂交瘤细胞可以在哺乳动物体内以腹水的形式生长。
亚克隆分泌的单克隆抗体可以通过常规免疫球蛋白纯化方法从培养基或腹水中分离或纯化，例如蛋白A-琼脂糖凝胶、羟基磷灰石色谱层析、凝胶电泳、透析或亲和层析。
在一些实施例中，根据本文所述的任一抗IL-4Rα抗体，所述抗IL-4Rα抗体包含选自抗体文库(例如展示scFv或Fab片段的噬菌体文库)的克隆的序列。所述克隆可以通过筛选具有所需活性的抗体片段组合文库的方法进行鉴定。例如，本领域已知多种方法用于产生噬菌体展示文库以及筛选这些文库来获得所需结合特性的抗体。这些方法在例如Hoogenboom et al.,Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,N.J.,2001)中进行了综述，并且在例如McCafferty et al.,Nature348:552-554；Clackson et al.,Nature 352:624-628(1991)；Marks et al.,J.Mol.Biol.222:581-597(1992)；Marks and Bradbury,Methods in Molecular Biology248:161-175(Lo,ed.,Human Press,Totowa,N.J.,2003)；Sidhu et al.,J.Mol.Biol.338(2):299-310(2004)；Lee et al.,J.Mol.Biol.340(5):1073-1093(2004)；Fellouse,Proc.Natl.Acad.Sci.USA101(34):12467-12472(2004)；and Lee et al.,J.Immunol.Methods 284(1-2):119-132(2004)中进行了进一步描述。
在某些噬菌体展示方法中，通过聚合酶链式反应(PCR)分别克隆VH和VL基因的所有组成成分，并在噬菌体文库中随机重组，然后筛选能够结合抗原的噬菌体，如Winter etal.,Ann.Rev.Immunol.,12:433-455(1994)中所述。噬菌体通常以scFv片段或以Fab片段形式展示抗体片段。免疫来源的文库噬菌体提供针对免疫原的高亲和力抗体而不需要构建杂交瘤细胞。或者，可以克隆天然库(例如来自人)，来提供针对多种非自身抗原和自身抗原的单一抗体来源，而不需任何免疫，如Griffiths et al.,EMBO J,12:725-734(1993)中所述。最后，天然文库也可以通过克隆来自干细胞的非重排V-gene片段，并使用包含随机序列的PCR引物编码CDR3高变区并且在体外完成重排的方法进行制备，如Hoogenboom andWinter,J.Mol.Biol.,227:381-388(1992)中所述。描述人抗体噬菌体文库的专利出版物包括，例如U.S.Pat.No.5,750,373、和US Patent Publication Nos.2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764,、2007/0292936和2009/0002360。
通过噬菌体展示筛选文库中能够特异性结合靶标IL-4Rα的抗IL-4Rα抗体部分的方法来制备所述的抗IL-4Rα抗体。该文库可以是人scFv噬菌体展示文库，具有至少1×109(例如至少1×109、2.5×109、5×109、7.5×109、1×1010、2.5×1010、5×1010、7.5×1010或1×1011)种多样性的独特的人抗体片段。在一些实施例中，所述文库是人天然文库，通过从健康受试者的PMBCs和脾脏中提取的DNA构建，包含所有人重链和轻链亚家族。在一些实施例中，所述文库是人天然文库，通过从各种疾病患者体内分离的PMBCs中提取的DNA构建，例如自身免疫病的患者、癌症患者和感染性疾病的患者。在一些实施例中，所述文库是半合成的人文库，其中重链CDR3完全是随机的，所有氨基酸(除了半胱氨酸)以相同的概率存在于任何给定的位置。(参见,例如,Hoet,R.M.et al.,Nat.Biotechnol.23(3):344-348,2005)。在一些实施例中，半合成的人文库的重链CDR3长度在5到24个(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24个)氨基酸之间。在一些实施例中，所述文库是全合成的噬菌体展示文库。在一些实施例中，所述文库是非人噬菌体展示文库。
对靶标IL-4Rα具有高亲和力的噬菌体克隆可以通过噬菌体与靶标IL-4Rα的迭代结合进行筛选，所述靶标IL-4Rα与固相支持物结合(例如用于溶液淘选的珠子或用于细胞淘选的哺乳动物细胞)，接下来去除未结合的噬菌体，并洗脱特异性结合噬菌体。随后，洗脱结合的噬菌体克隆并用于感染合适的宿主细胞，例如E.coli XL1-Blue，进行表达和纯化。可以通过多轮淘选(例如，2、3、4、5、6或更多轮)，例如溶液淘选、细胞淘选或两者结合以富集特异性结合IL-4Rα的噬菌体克隆。富集的噬菌体克隆与靶标IL-4Rα的特异性结合可以通过本领域已知的任何方法进行检测，包括例如ELISA和FACS。
单克隆抗体也可以通过重组DNA方法进行制备，例如U.S.Patent No.4，816,567中所述。编码本申请中所述单克隆抗体的DNA可以通过常规方法(例如通过能特异性结合编码鼠源抗体轻链和重链基因的寡聚核苷酸探针)轻易的分离和测序。如上所述的杂交瘤细胞或本申请的IL-4Rα特异性噬菌体克隆可以作为这种DNA的来源。分离后，可将DNA置于表达载体中，然后该载体转染入宿主细胞，例如猿猴COS细胞、中华仓鼠卵巢癌(CHO)细胞或不产生免疫球蛋白的骨髓瘤细胞中，获得在重组宿主细胞中合成的单克隆抗体。所述DNA也可以被修饰，例如用人类重链和轻链恒定结构和/或用框架区域的编码序列代替同源的非人序列(U.S.Patent No.4,816,567；Morrison et al.,supra)，或者将非免疫球蛋白多肽的全部或部分编码序列共价连接到免疫球蛋白编码序列上。这种非免疫球蛋白多肽可以取代本申请中抗体的恒定区，或可以取代本申请中抗体可变结构域中的一个抗原结合位点，形成嵌合的二价抗体。
所述抗体可以是单价抗体。制备单价抗体的方法是本领域已知的。例如，一种涉及免疫球蛋白轻链和修饰重链的重组表达方法。通常在Fc区的任意位置截短重链，以阻止重链相互交联。或者，相关的半胱氨酸残基被其它氨基酸残基取代或被缺失以防止交联。
体外方法也适用于制备单价抗体。消化抗体产生抗体片段，特别是Fab片段，可以使用任何本领域已知的方法完成。
具有所需结合特异性(抗体-抗原结合位点)的抗体可变结构域可以与免疫球蛋白恒定区融合。优选与免疫球蛋白重链恒定区进行融合，其包括至少部分铰链，CH2和CH3区。在一些实施例中，包含轻链结合必要位点的第一重链恒定区(CH1)至少出现在一种融合体中。编码免疫球蛋白重链融合体的DNA，如果需要，还可以包括编码免疫球蛋白轻链的DNA，被插入进独立的表达载体中，并共转染至合适的宿主生物中。
全人和人源化抗体
所述抗IL-4Rα抗体(如全长的抗IL-4Rα抗体)可以是人源化抗体或全人抗体。非人(如小鼠)抗体部分的人源化形式是嵌合的免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(例如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)2、scFv或抗体的其他抗原结合子序列)，其通常包括最少的源于非人免疫球蛋白的序列。人源化抗体包括人免疫球蛋白、免疫球蛋白链或其片段(受体抗体)，其中受体CDR的残基被具有所需特异性、亲和力和性能的非人源(供体抗体)CDR残基取代，例如小鼠、大鼠或兔子的CDR。在一些实施例中，人免疫球蛋白Fv框架区残基被相应的非人源残基取代。人源化抗体还可以包含既不属于受体抗体也不在引入的CDR或框架区序列中的氨基酸残基。通常，人源化抗体包含至少一个，通常两个可变结构域，其中全部或基本上全部CDR区对应于非人免疫球蛋白的CDR区，全部或基本上全部框架区是人免疫球蛋白共有序列。
通常，人源化抗体含有一个或多个从非人源引入的氨基酸残基。那些非人源氨基酸残基通常被称为“移入”残基，通常来自“移入”可变结构域。根据一些实施例，人源化基本上可以按照Winter和其同事的如下方法进行(Jones et al.,Nature,321:522-525(1986)；Riechmann et al.,Nature,332:323-327(1988)；Verhoeyen et al.,Science,239:1534-1536(1988))，通过用啮齿动物CDRs或CDR序列取代人源抗体的相应序列。因此，这种“人源化”抗体部分(U.S.Patent No.4,816,567)，其基本上少于完整的人源抗体，其可变结构域已被来自非人源的相应序列所取代。在实际中，人源化抗体部分是典型的人源抗体部分，其中一些CDR残基和可能的一些框架区残基被来自啮齿类抗体中类似位点的残基所取代。
全人抗体是人源化的一种替代方式。例如，目前可以制备在免疫后能够产生完整的全人抗体文库而不产生内源性免疫球蛋白的转基因动物(例如，小鼠)。例如，已有报道，嵌合和种系突变小鼠中抗体重链连接区(JH)基因的纯合子缺失，完全抑制了内源性抗体的产生。将人种系免疫球蛋白基因阵列转移到这种种系突变小鼠体内，可在抗原刺激下产生全人抗体，参见，例如akobovits et al.,PNAS USA,90:2551(1993)；Jakobovits et al.,Nature,362:255-258(1993)；Bruggemann et al.,Year in Immunol.,7:33(1993)；U.S.Patent Nos.5,545,806,5,569,825,5,591,669；5,545,807；和WO 97/17852。或者，可以通过将人类免疫球蛋白基因座引入转基因动物中(例如内源性免疫球蛋白基因已经被部分或全部沉默的小鼠)来制备全人抗体。抗原刺激后，可以发现全人抗体的产生在各个方面都与其在人类中的产生非常相似，包括基因重排、组装和抗体文库。这种方法在例如U.S.Patent Nos.5,545,807；5,545,806；5,569,825；5,625,126；5,633,425；and 5,661,016,and Marks et al.,Bio/Technology,10:779-783(1992)；Lonberg et al.,Nature,368:856-859(1994)；Morrison,Nature,368:812-813(1994)；Fishwild et al.,NatureBiotechnology,14:845-851(1996)；Neuberger,Nature Biotechnology,14:826(1996)；Lonberg and Huszar,Intern.Rev.Immunol.,13:65-93(1995)中进行了描述。
全人抗体也以通过体外活化B细胞(见U.S.Patents 5,567,610和5,229,275)或通过使用本领域已知的各种技术来产生，包括噬菌体展示文库。Hoogenboom and Winter,J.Mol.Biol.,227:381(1991)；Marks et al.,J.Mol.Biol.,222:581(1991).Cole et al.和Boerner et al.等人的技术也可以用于制备全人单克隆抗体。见Cole et al.,Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy,Alan R.Liss,p.77(1985)and Boerner etal.,J.Immunol.,147(1):86-95(1991).
抗IL-4Rα抗体变体
在一些实施例中，本文提供的抗IL-4Rα抗体变体(例如，全长的抗IL-4Rα抗体)的氨基酸序列也在考虑中。例如，可能需要改善抗体的结合亲和力和/或其它生物学活性。抗体变体的氨基酸序列可以通过在编码抗体的核苷酸序列中引入适当的修饰或通过肽合成来制备。此类修饰包括例如，抗体氨基酸序列中残基的缺失和/或插入和/或取代。可以通过氨基酸残基缺失、插入和取代的任一组合来完成最终的构建，使其具有所需的特征。例如，抗原结合性。
在一些实施例中，提供具有一个或多个氨基酸取代的抗IL-4Rα抗体变体。取代突变的目标位点包括高变区(HVRs)和框架区(FRs)。可以在目标抗体中引入氨基酸取代，筛选所需活性的产物，例如，改善的生物活性，保持/改善抗原结合能力，降低的免疫原性，或改善的ADCC或CDC。
保守取代如下表6所示
表6保守取代
根据侧链性质将氨基酸分为不同类别：
a、疏水氨基酸：去甲亮氨酸Norleucine、蛋氨酸Met、丙氨酸Ala、缬氨酸Val、亮氨酸Leu、异亮氨酸Ile；
b、中性亲水性氨基酸：半胱氨酸Cys、丝氨酸Ser、苏氨酸Thr、天冬酰胺Asn、谷氨酰胺Gln；
c、酸性氨基酸：天冬氨酸Asp、谷氨酸Glu；
d、碱性氨基酸：组氨酸His、赖氨酸Lys、精氨酸Arg；
e、影响链方向的氨基酸：甘氨酸Gly、脯氨酸Pro；
f、芳香族氨基酸：色氨酸Trp、酪氨酸Tyr、苯丙氨酸Phe。
非保守氨基酸的取代包含将以上一种类别取代为另一种类别。
一种示例性的取代变体是亲和力成熟的抗体，可采用例如以噬菌体展示为基础的亲和力成熟技术而方便地产生。简言之，将一个或多个CDR残基进行突变，变体抗体部分展示在噬菌体上，并筛选具有特定生物活性(例如，基于TF-1细胞增殖实验的生物学活性或结合亲和力)的变体。可以在HVRs区进行改变(例如，取代)来获得改善的基于TF-1细胞增殖实验的生物学活性或抗体亲和力。可以在HVR的“热点区”产生改变，即在体细胞成熟过程中发生高频突变的密码子编码的残基(参见，例如Chowdhury,Methods Mol.Biol.207:179-196(2008))，和/或在特异的决定性残基(SDRs)，检测所得变体VH和VL的结合亲和力。从二级文库中构建和重新选择亲和力成熟的方法已经在一些文献中进行描述，例如，Hoogenboom etal.in Methods in Molecular Biology 178:1-37(O'Brien et al.,ed.,Human Press,Totowa,NJ,(2001))。
在一些亲和力成熟的实施例中，通过多种方法中的任一种(例如易错PCR，链改组或寡核苷酸定向突变)，将多样性引入选择的用于亲和力成熟的可变基因中。然后创建二级文库。对该文库进行筛选，鉴定出具有所需亲和力的抗体变体。另一种引入多样性的方法包括HVR介导的方式，其中几个HVR残基(例如，一次4-6个残基)被随机化。涉及抗原结合的HVR残基被特异性地识别，例如，采用丙氨酸扫描诱变或建模。通常CDR-H3和CDR-L3区域尤其是重点靶标。
在一些实施例中，取代、插入或缺失可能发生在一个或多个HVRs内，只要这种改变基本上不降低抗体结合抗原的能力。例如，可以在HVRs中产生基本上不降低结合亲和力的保守性改变(例如，本文中提供的保守性取代)。这些改变可能发生在HVR“热点区”或SDRs区域之外。在一些实施例中上文提供的变体VH和VL序列，每一个HVR或者是未发生改变，或者包含不超过1个、2个或3个氨基酸取代。
一种有用的可以鉴定出抗体中能被靶向性突变的氨基酸残基或区域的方法称为“丙氨酸扫描突变”，如Cunningham and Wells(1989)Science,244:1081-1085中所述。在该方法中，一个或一组目标残基(例如，带电残基如精氨酸、天冬氨酸、组氨酸、赖氨酸和谷氨酸)被中性或带负电荷氨基酸(例如，丙氨酸或谷氨酸)取代，以此来确定抗体与抗原相互作用是否受到影响。可以在氨基酸的位置进一步引入取代，来证明该位置对初始取代具有功能敏感性。或者/另外，通过抗原-抗体复合物的晶体结构来鉴定抗体和抗原之间的接触位点。这些接触位点残基和邻近残基可作为取代候选物而被靶向或消除。筛选变体，确定它们是否具有所需要的性质。
氨基酸序列的插入，包括在氨基端和/或羧基末端的融合，长度范围从1个残基到包含100个或更多个残基的多肽，还包括在序列内插入1个或多个氨基酸残基。末端插入的例子包括N末端具有甲硫氨酰残基的抗体。抗体分子的其它插入变体，包括在抗体分子N-末端或C-末端融合一个酶(例如，ADEPT)或增加抗体血清半衰期的多肽。
Fc区变体
在一些实施例中，将一个或多个氨基酸修饰引入本文所述的抗体(例如，全长抗IL-4Rα抗体或抗IL-4Rα抗体融合蛋白)的Fc区，从而产生Fc区变体。在一些实施例中，Fc区变体具有增强的ADCC效能，通常与结合Fc的受体(FcRs)有关。在一些实施例中，Fc区变体具有降低的ADCC效能。有很多关于Fc序列的改变或突变影响其效能的例子，例如，WO 00/42072和Shields et al.J Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001)描述了与FcRs的结合增强或减弱的抗体变体。这些出版物的内容通过引用并入本文。
抗体依赖的细胞介导的细胞毒作用(ADCC)是治疗性抗体针对肿瘤细胞的作用机制。ADCC是细胞介导的免疫防御，当靶细胞膜表面的抗原被特异性抗体(例如，抗IL-4Rα抗体)结合，免疫系统的效应细胞主动裂解靶细胞(例如，癌细胞)。通常ADCC效应涉及由抗体激活的NK细胞。NK细胞表达Fc受体CD16。该受体识别并结合与靶细胞表面相结合的抗体分子的Fc部分。NK细胞表面最常见的Fc受体为CD16或FcγRIII。Fc受体与抗体Fc区的结合导致NK细胞的活化，释放细胞裂解颗粒，随后靶细胞凋亡。ADCC对肿瘤细胞的杀伤作用可以通过转染高亲和力FcR的NK-92细胞的特异性实验来测定。其结果与不表达FcR的野生型NK-92进行比较。
在一些实施例中，本申请还提供抗IL-4Rα抗体变体(例如全长抗IL-4Rα抗体变体)，其包含具有部分但不是全部的效应功能Fc区，使得其在体内具有延长的半衰期，然而特定的效应功能(例如CDC或ADCC)是非必需的或有害的，这种抗IL-4Rα抗体成为本申请理想的候选。通过在体外和/或体内进行细胞毒性检测来确认CDC和/或ADCC活性的减少/消除。例如，通过Fc受体(FcR)结合试验来确认抗体缺乏FcγR结合能力(因此可能缺乏ADCC活性)但依然保留FcRn的结合能力。介导ADCC的主要细胞中，NK细胞仅表达FcγRIII，而单核细胞表达FcγRI、FcγRII和FcγRIII。Ravetch and Kinet Annu.Rev.Immunol.9:457-492(1991)第464页的表3中总结了FcR在造血细胞上的表达。在体外评估目标分子的ADCC活性的非限制性实例在U.S.Pat.No.5,500,362中进行了描述(参见例如Hellstrom,I.etal.Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 83:7059-7063(1986))and Hellstrom,I et al.,Proc.Nat'l Acad.Sci.USA 82:1499-1502(1985)；U.S.Pat.No.5,821,337(seeBruggemann,M.et al.,J.Exp.Med.166:1351-1361(1987))。或者，可以采用非放射性检测方法(参见，例如ACTITM流式细胞术非放射性细胞毒性检测(CellTechnology,Inc.MountainView,Calif.)和CYTOTOX 96TM非放射性细胞毒性检测(Promega,Madison,Wis.))。此类检测实验采用的效应细胞包括外周血单核细胞(PBMC)和自然杀伤细胞(NK)。或者，另外地，目标分子的ADCC活性在体内进行检测，例如，在动物模型中，如Clynes et al.Proc.Nat'lAcad.Sci.USA 95:652-656(1998)中所述。同时还可以进行C1q结合试验来确认抗体不能与C1q结合，从而缺乏CDC活性。参见，例如WO2006/029879和WO 2005/100402中C1q和C3c结合ELISA。为了评估补体激活情况，可进行CDC检测(参见，例如Gazzano-Santoro et al.,J.Immunol.Methods 202:163(1996)；Cragg,M.S.et al.,Blood101:1045-1052(2003)；和Cragg,M.S.and M.J.Glennie,Blood 103:2738-2743(2004))。使用本领域已知的方法来测定FcRn结合和体内清除/半衰期(参见，例如，Petkova,S.B.et al.,Int'l.Immunol.18(12):1759-1769(2006))。
具有降低的效应功能的抗体，包括在Fc区残基238、265、269、270、297、327和329位进行一个或多个残基的取代(U.S.Pat.No.6,737,056)。这些Fc变体包括在265、269、270、297和327位进行两个或多个残基的取代的Fc变体，包括被称为“DANA”的Fc变体，其在265和297位残基取代为丙氨酸(U.S.Pat.No.7,332,581)。
这类与FcRs结合能力提高或降低的抗体变体已有描述(参见例如U.S.Pat.No.6,737,056；WO 2004/056312,和Shields et al.,J.Biol.Chem.9(2):6591-6604(2001))。
在一些实施例中，提供一种抗IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4Rα抗体)变体，其包含具有一个或多个能够增强ADCC效应的氨基酸取代的Fc区变体。在一些实施例中，Fc区变体包含一个或多个能够增强ADCC效应的氨基取代，这些取代的位置在Fc区的298、333和/或334位(EU残基编号)。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体(例如，全长的抗IL-4Rα抗体)变体包括在Fc区的S298A，E333A和K334A位氨基酸取代。
在一些实施例中，Fc区的改变导致C1q结合和/或补体依赖性细胞毒作用(CDC)的改变(即增强或减弱)，参见U.S.Pat.No.6,194,551,WO 99/51642,和Idusogie et al.,J.Immunol.164:4178-4184(2000)中所述。
在一些实施例中，提供一种抗IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4Rα抗体)变体，其包含具有一个或多个氨基酸取代的Fc区变体，能够延长半衰期和/或增强与Fc受体(FcRn)的结合。具有延长半衰期和改善FcRn结合的抗体在US2005/0014934A1(Hinton等)中有所描述。这些抗体Fc区包含一个或多个氨基酸取代，增强了Fc区与FcRn的结合。这些Fc变体在Fc区包含238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434位的残基中的一个或多个取代，例如Fc区434位残基的取代(U.S.Pat.No.7,371,826)。
同时参见Duncan&Winter,Nature 322:738-40(1988)；U.S.Pat.No.5,648,260；U.S.Pat.No.5,624,821和WO 94/29351中提供其它Fc区变体的例子。
本申请考虑了包括本文所述的任一种Fc变体或其组合的抗IL-4Rα抗体(例如全长抗IL-4Rα抗体)。
糖基化变体
在一些实施例中，对本文所提供的抗IL-4Rα抗体(例如全长抗IL-4Rα抗体)进行改变，以增加或降低抗IL-4Rα抗体糖基化的程度。通过改变抗IL-4Rα抗体或其多肽部分的氨基酸序列以此来增加或去除一个或多个糖基化位点，可以方便地实现添加或删除抗IL-4Rα抗体上的糖基化位点。
其中抗IL-4Rα抗体包含Fc区，可以改变与其连接的糖。由哺乳动物细胞产生的天然抗体通常包含分支的双触角寡糖，该寡糖通常通过N-连接与Fc区CH2结构域Asn297连接，参见例如Wright et al.，TIBTECH 15:26-32(1997)。所述寡糖可包含多种糖类，例如甘露糖、N-乙酰氨基葡萄糖苷(GlcNAc)、半乳糖和唾液酸，以及与双触角寡糖结构“茎”部的GlcNAc相连接的海藻糖。在一些实施例中，可对本申请的抗IL-4Rα抗体进行寡糖修饰，从而产生具有某些改进特性的抗IL-4Rα抗体变体。
与Fc区的CH2结构域连接的N-聚糖是异质的。CHO细胞中产生的抗体或Fc融合蛋白通过岩藻糖基转移酶活性被岩藻糖基化，参见Shoji-Hosaka et al.,J.Biochem.2006,140:777-83。通常，可以在人血清中检测出一小部分天然存在的非岩藻糖基化IgGs。Fc区的N-糖基化对于其与FcγR结合很重要；而非岩藻糖基化的N-聚糖增强了Fc与FcγRIIIa的结合能力。与FcγRIIIa结合能力增强使得ADCC效应增强，这在需要细胞毒性的某些抗体治疗应用中是有利的。
在一些实施例中，当不需要Fc介导的细胞毒作用时，增强的效应功能可能是有害的。在一些实施例中，Fc片段或CH2结构域是非糖基化的。在一些实施例中，通过对CH2结构域中的N-糖基化位点进行突变以阻止其糖基化。
在一些实施例中，提供抗IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4Rα抗体)变体，其包含Fc区，其中连接于Fc区的糖类结构具有减少的岩藻糖或缺乏岩藻糖，这可能会增强ADCC功能。具体地，本文提供抗IL-4Rα抗体，其相对于野生型CHO细胞产生的相同抗IL-4Rα抗体具有减少的岩藻糖。也就是说，它们的特征在于，与天然CHO细胞(例如，产生天然糖基化形式的CHO细胞，含有天然FUT8基因的CHO细胞)产生的抗体相比，具有更少量的岩藻糖。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体的N-连接聚糖具有少于50％、40％、30％、20％、10％或5％的岩藻糖。例如，该抗IL-4Rα抗体的岩藻糖含量可能是1％-80％、1％-65％、5％-65％或20％-40％。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体的N-连接聚糖不包含岩藻糖，即，其中抗IL-4Rα抗体完全不含岩藻糖，或没有岩藻糖或是去岩藻糖基化。岩藻糖的含量是通过计算连接到Asn297上的糖链内岩藻糖平均含量相对于通过MALDI-TOF质谱测量的所有连接在Asn297上的糖结构(如复合、杂交或甘露糖结构)的总量来确定的，如WO 2008/077546所述。Asn297是指位于Fc区297位的天冬酰胺残基(EU Fc区残基编号体系)。然而，由于抗体的微小序列变化，Asn297也可位于297位的上游或下游±3个氨基酸，即在294和300位之间。这些岩藻糖基化变体可能具有增强的ADCC功能。参见例如US Patent Publication Nos.US 2003/0157108(Presta,L.)，US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co.,Ltd)。与“去岩藻糖基化”或“岩藻糖缺乏”的抗体变体相关的出版物的实例，包括US 2003/0157108；WO 2000/61739；WO2001/29246；US 2003/0115614；US 2002/0164328；US 2004/0093621；US 2004/0132140；US2004/0110704；US 2004/0110282；US 2004/0109865；WO 2003/085119；WO 2003/084570；WO2005/035586；WO 2005/035778；WO2005/053742；WO2002/031140；Okazaki etal.J.Mol.Biol.336:1239-1249(2004)；Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614(2004)。能够产生去岩藻糖基化抗体的细胞系包括缺乏蛋白岩藻糖基化功能的Lec13 CHO细胞(Ripka et al.Arch.Biochem.Biophys.249:533-545(1986)；US Pat Appl NoUS2003/0157108A1,Presta,L；和WO 2004/056312 A1,Adams et al.,尤其是实施例11)，和基因敲除细胞系，例如α-1,6-岩藻糖基转移酶基因，FUT8基因敲除的CHO细胞(参见Yamane-Ohnuki et al.Biotech.Bioeng.87:614(2004)；Kanda,Y.et al.,Biotechnol.Bioeng.,94(4):680-688(2006)；和WO2003/085107)。
抗IL-4Rα抗体(例如全长抗IL-4Rα抗体)变体进一步涉及二等分寡糖，例如，其中连接于抗IL-4Rα抗体Fc区的双触角寡糖被GlcNAc等分。这种抗IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4Rα抗体)变体可能具有减少的岩藻糖基化和/或增强的ADCC功能。这类抗体变体的实例在WO 2003/011878(Jean-Mairet et al.)；U.S.Pat.No.6,602,684(Umana et al.)；US2005/0123546(Umana et al.),和Ferrara et al.,Biotechnology and Bioengineering,93(5):851-861(2006)中有所描述。还提供抗IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4Rα抗体)变体，其在与Fc区连接的寡糖中具有至少一个半乳糖残基。这类抗IL-4Rα抗体变体可能具有增强的CDC功能。这类变体在例如WO 1997/30087(Patel et al.)；WO 1998/58964(Raju,S.)；和WO 1999/22764(Raju,S.)中有所描述。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体(例如全长抗IL-4Rα抗体)变体能包含能与FcγRIII相结合的Fc区。在一些实施例中，包含Fc区的所述抗IL-4Rα抗体(例如全长抗IL-4Rα抗体)变体在人效应细胞(例如T细胞)存在下具有ADCC活性，或者与具有人野生型IgG1 Fc区的其他相同抗IL-4Rα抗体(例如全长抗IL-4Rα抗体)相比，在人效应细胞存在下，具有增强的ADCC活性。
半胱氨酸工程变体
在一些实施例中，需要制备半胱氨酸工程化的抗IL-4Rα抗体(例如全长抗IL-4Rα抗体)，在该抗体中一个或多个氨基酸残基被半胱氨酸残基取代。在一些实施例中，取代残基出现在抗IL-4Rα抗体的可及位点。通过用半胱氨酸取代那些残基，具有活性的巯基基团位于抗IL-4Rα抗体的可及位点，可以用于将该抗IL-4Rα抗体与其它部分偶联，例如药物部分或接头-药物部分，来制备如本文中进一步描述的抗IL-4Rα免疫偶联物。半胱氨酸工程化的抗IL-4Rα抗体(例如，全长抗IL-4Rα抗体)可以按照例如U.S.Pat.No.7,521,541所述进行制备。
衍生物
在一些实施例中，本文所提供的抗IL-4Rα抗体(例如全长抗IL-4Rα抗体)可进一步修饰以包含本领域已知并且容易获得的其它非蛋白部分。适用于衍生化抗IL-4Rα抗体的部分，包括但不限于，水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性实例，包括但不限于，聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纤维素、右旋糖酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊烷、聚-1,3,6-三氧杂环已烷、乙烯/马来酸酐共聚物、聚氨基酸(均聚物或无规共聚物)、右旋糖酐或聚(n-乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、环氧丙烷/环氧乙烷共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛由于其在水中的稳定性，在制造中具有优势。聚合物可以具有任意分子量，可以是支链或非支链的。连接在抗IL-4Rα抗体上的聚合物数量可以变化，并且如果连接多于一个多聚物，它们可以是相同的或不同的分子。通常，用于衍生化的聚合物的数量和/或类型可基于以下考虑因素来确定，包括但不限于，需要改进抗IL-4Rα抗体的特性或功能，抗IL-4Rα抗体衍生物是否用于特定条件下的治疗等。
药物组合物
本文还提供包含任一种抗IL-4Rα抗体(例如全长抗IL-4Rα抗体)、编码抗体的核酸、包含编码抗体的核酸的载体或者包含本文所述的核酸或载体的宿主细胞的组合物(例如药物组合物，在这里也称为制剂)。在一些实施例中，提供一种药物组合物，包含本文所述的任一种抗IL-4Rα抗体和药学上可接受的载体。
可通过混合具有所需纯度的抗IL-4Rα抗体与任选的药学上可接受的载体、赋形剂或稳定剂(Remington's Pharmaceutical Sciences 16th edition,Osol,A.Ed.(1980))获得合适的抗IL-4Rα抗体制剂，制备成冻干制剂或液体制剂形式。可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所用剂量和浓度下对接受者无毒，包括缓冲剂如：磷酸盐、柠檬酸和其它有机酸；抗氧化剂，包括抗坏血酸和蛋氨酸；防腐剂(例如十八烷基二甲基苄基氯化铵；六甲基氯化铵；苯扎氯铵；苄索氯铵；苯酚；丁醇或苄醇；对羟基苯甲酸烷基酯，如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；邻苯二酚；间苯二酚；环己醇；3-戊醇和间甲酚)；低分子量(少于10个残基)多肽；蛋白质，例如血清白蛋白、明胶或免疫球蛋白；亲水性聚合物，如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸，例如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖、二糖和其它碳水化合物，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂如EDTA；糖类，如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇；成盐反离子如钠；金属复合物(如锌-蛋白复合物)；和/或非离子表面活性剂如TWEENTM，PLURONICSTM或聚乙二醇(PEG)；示例性制剂如WO98/56418中所述，并通过引用明确并入本文。适合皮下给药的冻干制剂在WO97/04801中有所描述。这类冻干制剂可通过合适的稀释剂重构成高蛋白浓度的制剂，并且重构的制剂可以通过皮下给药的方式给予本文中待治疗个体。阳离子脂质体或脂质体可以用于将本申请中的抗IL-4Rα抗体递送至细胞。
本文所述的制剂除包含抗IL-4Rα抗体(例如全长抗IL-4Rα抗体)之外，还可以包含一种或多种治疗特定病症所必要的其它活性物质，优选具有活性互补且彼此无不良反应的物质。例如，除了抗IL-4Rα抗体之外，可能需要进一步包含另一种IL-4R拮抗剂、IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-6R拮抗剂、TNF拮抗剂、NASID，或其组合。这些分子以对预期目的有效的量组合存在。其它这些物质的有效量取决于制剂中的抗IL-4Rα抗体的含量，疾病或病症或治疗的类型，以及如上所述的其它因素。这些药物通常以与本文描述的相同剂量和给药途径使用，或者以目前应用剂量的1％至99％使用。
所述抗IL-4Rα抗体(例如，全长抗IL-4Rα抗体)也可以包埋在例如通过凝聚技术和界面聚合制备的微胶囊中，例如分别在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳液、纳米颗粒和纳米胶囊)中或粗乳液中的羟甲基纤维素或明胶-微胶囊和聚(甲基丙烯酸甲酯)微胶囊。可以制备缓释制剂。
可以制备抗IL-4Rα抗体(例如，全长抗IL-4Rα抗体)的缓释制剂。缓释制剂的适合的实例包括含有抗体(或其片段)的固体疏水聚合物半透性基质，这些基质是成型制品的形式，例如，薄膜或微胶囊。缓释基质的实例包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2-羟乙基甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(U.S.Pat.No.3,773,919)，L-谷氨酸和L-谷氨酸乙酯共聚物，不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯，可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)以及聚-D(-)-3-羟基丁酸。虽然诸如乙烯-醋酸乙烯酯和乳酸-乙醇酸之类的聚合物可以使分子的释放超过100天，某些水凝胶可以在更短的时间内释放蛋白质。当包封的抗体在体内长时间停留时，它们会因暴露于37℃的潮湿环境中发生变性或聚集，可能导致生物活性的丧失或免疫原性的改变。可以根据相应的机制，设计合理的策略来稳定抗IL-4Rα抗体。例如，如果发现聚集机制是通过硫代二硫化物交换形成分子间S-S键，则可以通过修饰巯基残基、在酸性溶液中冻干、控制含水量、使用适当的添加剂、以及开发特定的聚合物基质组合物来实现稳定化。
在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体(例如全长抗IL-4Rα抗体)配制在含有柠檬酸盐、氯化钠、乙酸盐、琥珀酸盐、甘氨酸、聚山梨酯80(吐温80)或上述任何组合的缓冲液中。
用于体内给药的制剂必须是无菌的。这可以通过例如应用无菌过滤膜过滤而容易地实现。
使用抗IL-4Rα抗体的治疗方法
抗IL-4Rα抗体(例如，全长的抗IL-4Rα抗体)和/或本申请所述的组合物可以施用于个体(例如，哺乳动物，如人类)来治疗IL-4和/或IL-4Rα功能失调的疾病和/或病症，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症，例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血，巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎，结核病和肾病。因此，在一些实施例中本申请提供了一种治疗个体中与IL-4和/或IL-4Rα高表达相关的疾病和/或病症，以及IL-4和/或IL-4Rα功能失调的疾病和/或病症，或者以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)，包括向该个体施用有效量的组合物(如药物组合物)，该组合物包含抗IL-4Rα抗体(如全长抗IL-4Rα抗体)，如本文所述的任意一种抗IL-4Rα抗体(如全长抗IL-4Rα抗体)。在一些实施例中，该个体是人类。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体(如全长抗IL-4Rα抗体)的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含SYAMH(SEQ ID NO:1)，HC-CDR2，其包含GISX1X2X3X4STYYANSVKG(SEQ ID NO:78)，其中X1为P、S、H、G或Y，X2为S、T或N，X3为G或S，X4为S、V、G、T、A或N；和HC-CDR3，其包含X1X2X3X4YRGGMDV(SEQ IDNO:79)，其中X1为V或S，X2为K、F或R，X3为P、V、G、R、S或L，X4为G、A、R、K或L；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含RASQX1X2SX3AYLA(SEQ ID NO:80)，其中X1为G、S、N或D，X2为I、V或A，X3为S、T或N；LC-CDR2，其包含GTSRRAT(SEQ ID NO:41)；和LC-CDR3，其包含QLYGX1X2SVT(SEQ ID NO:81)，其中X1为A、S、T或R，X2为T或S。在一些实施例中，所述抗IL-4Rα抗体是全长抗体。在一些实施例中，所述全长抗IL-4Rα抗体是IgG1或IgG4抗体。在一些实施例中，所述个体是人类。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列；HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列；和HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:17-30中任一所示的氨基酸序列，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含SEQID NOs:31-40中任一所示的氨基酸序列；LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列；和LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，提供一种治疗IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，其包含SEQ ID NOs:48-64中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ ID NOs:48-64中任一氨基酸序列具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含SEQ ID NOs:65-77中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ ID NOs:65-77中任一氨基酸序列具有至少约90％序列同一性。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:42，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:48，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:65。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:49，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:50，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:51，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:67。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:52，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:67。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:22，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:53，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:66。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:54，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:67。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:55，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:68。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:56，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:69。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:57，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:70。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:50，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:71。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:42，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:58的VH，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:72。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:45，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:59，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:73。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:46，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:60，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:74。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:39；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:61，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:75。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:62，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:69。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:40；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:63，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:76。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，提供一种治疗患有IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的个体的方法，包括向所述个体施用有效量的包含抗IL-4Rα抗体的药物组合物，其中所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1；HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16；和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38；LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41；和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NOs:47，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体包含VH，所述VH包含氨基酸序列SEQ IDNO:64，以及VL，所述VL包含氨基酸序列SEQ ID NO:77。在一些实施例中，本文所述抗IL-4Rα抗体是包含IgG1或IgG4恒定区的全长抗IL-4Rα抗体。在一些实施例中，所述IgG1是人IgG1。在一些实施例中，所述IgG4是人IgG4。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:84组成。在一些实施例中，重链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:85组成。在一些实施例中，轻链恒定区包含或由氨基酸序列SEQ ID NO:86组成。
在一些实施例中，所述个体是哺乳动物(例如人、非人灵长类、大鼠、小鼠、牛、马、猪、绵羊、山羊、狗、猫等)。在一些实施例中，所述个体是人类。在一些实施例中，所述个体是临床患者、临床试验志愿者、实验动物等。在一些实施例中，所述个体年龄小于60岁(包括例如小于50、40、30、25、20、15或10岁)。在一些实施例中，所述个体年龄大于60岁(包括例如大于70、80、90或100岁)。在一些实施例中，所述个体是被诊断为或在遗传角度上易患本文所描述的一种或多种疾病或病症(例如哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)。在一些实施例中，所述个体具有一种或多种与本文所述的一种或多种疾病或病症相关的风险因子。
在一些实施例中，本申请提供一种向个体中对表面表达IL-4Rα的细胞递送抗IL-4Rα抗体(例如本文所述的任一种抗IL-4Rα抗体，例如分离的抗IL-4Rα抗体)的方法，所述方法包括向该个体施用包含抗IL-4Rα抗体的组合物。
任何表现出IL-4和/或IL-4Rα异常表达的疾病的许多诊断方法和这些疾病的临床描述在本领域是已知的。这类方法包括，但不限于，例如免疫组化、PCR以及荧光原位杂交(FISH)。
在一些实施例中，本申请所述抗IL-4Rα抗体(例如全长抗IL-4Rα抗体)和/或组合物与第二、第三或第四药剂(包括例如另一种IL-4R拮抗剂、IL-1拮抗剂、IL-6拮抗剂、IL-6R拮抗剂、TNF拮抗剂、NASID，或其组合)联合使用来治疗与IL-4和/或IL-4Rα异常表达的疾病或病症。
抗IL-4Rα抗体的给药剂量和方法。
施用于个体(例如人)的抗IL-4Rα抗体(例如分离的抗IL-4Rα抗体)组合物的剂量可能因特定组合物、给药方式和治疗疾病类型的不同而不同。根据病情的严重程度，可以调整治疗的频率和时间。在一些实施例中，组合物(例如，包含分离的抗IL-4Rα抗体的组合物)的量可在疾病治疗中有效产生客观响应(例如，部分响应或完全响应)。在一些实施例中，抗IL-4Rα抗体组合物的量足以在个体中产生完全响应。在一些实施例中，抗IL-4Rα抗体组合物的量足以在个体中产生部分响应。在一些实施例中，抗IL-4Rα抗体组合物的给药剂量(例如当单独施用时)足以在使用抗IL-4Rα抗体组合物治疗的个体群体中产生高于20％、25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％、60％、64％、65％、70％、75％、80％、85％或90％的总响应率。个体对本文所述治疗方法的响应可以确定。
在一些实施例中，组合物(例如包含分离的抗IL-4Rα抗体的组合物)的量足以延长个体的无进展生存期。在一些实施例中，组合物的量足以延长个体的总体生存期。在一些实施例中，在使用抗IL-4Rα抗体组合物治疗的个体群体中，组合物的量(例如当单独施用时)足以产生高于50％、60％、70％或77％的临床益处。
在一些实施例中，组合物(例如包含分离的抗IL-4Rα抗体的组合物)的量，单独使用或与第二，第三、和/或第四药剂联合使用时，与同一受试者治疗前相比或与未接受治疗的其它受试者的相应活性相比，其足以降低哮喘恶化的发生率；改善一个或多个哮喘相关参数；和/或改善一个或多个上呼吸道炎症的症状或指标至少为10％、20％、30％、40％、50％、60％、70％、80％、90％、95％或100％。可以采用标准方法来测量该疗效的大小，例如纯化酶的体外检测、基于细胞的检测、动物模型或人体试验。
在一些实施例中，当将组合物施用于个体时，组合物中抗IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4Rα抗体)的量低于引起毒性效应(即，一种高于临床可接受毒性水平的效应)的水平，或者处于潜在副作用可以控制或耐受的水平。
在一些实施例中，遵循相同的给药方案，组合物的量接近组合物的最大耐受剂量(MTD)。在一些实施例中，组合物的量高于MTD的80％、90％、95％或98％。
在一些实施例中，组合物中抗IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4RΑ抗体)的含量在0.001μg到1000μg的范围之内。
在如上所述任一个实施例中，组合物中的IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4Rα抗体)的有效量，按照体重计算，为0.1μg/kg到100mg/kg的范围之内。
抗IL-4Rα抗体组合物可通过多种途径施用于个体(如人类)，包括，例如静脉注射、动脉内给药、腹腔注射、肺内给药，口服给药、吸入给药、血管内给药、肌肉注射，气管内给药，皮下注射，眼内给药，鞘内给药，粘膜给药或经皮给药。在一些实施例中，使用组合物的缓释制剂。在一些实施例中，组合物通过静脉给药。在一些实施例中，组合物通过口内给药。在一些实施例中，组合物通过动脉给药。在一些实施例中，组合物通过腹膜内给药。在一些实施例中，组合物通过肝内给药。在一些实施例中，组合物通过肝动脉输注给药。在一些实施例中，组合物施用于远离第一病灶的部位。
制品及试剂盒
在本申请的一些实施例中，提供一种制品，所述制品包含一种物质，所述物质能够用于治疗IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病或病症(例如，哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)，或者用于递送抗IL-4Rα抗体(例如一种全长抗IL-4Rα抗体)到表面表达IL-4Rα的细胞。所述制品可以包括一种容器以及在容器上或随该容器附带的标签或包装说明书。合适的容器包括，例如瓶子、小瓶、注射器等。容器可以由多种材料制成，例如玻璃或塑料。通常，该容器内装有能够有效治疗本文所述疾病或病症的组合物，并且具有一个无菌端口(例如该容器可以是一个静脉输液袋或是一个具有皮下注射针头可刺穿盖子的小瓶)。组合物中的至少一种活性物质即为本申请所述的抗IL-4Rα抗体。标签或包装说明书标示了该组合物可以用于治疗的特定病症。标签或包装说明书进一步包含给患者施用抗IL-4Rα抗体组合物的说明书。包括联合治疗的制品和试剂盒均在本文的考虑范围之内。
包装说明书是指通常包含在治疗产品的商业包装内的说明书，其包含关于与这些治疗产品使用有关的适应症、用法、剂量、施用、禁忌症和/或警告信息。在一些实施例中，包装说明书标明该组合物可以用于治疗IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病或病症(例如哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)。
此外，所述制品还可以包括第二容器，其包含药学上可接受的缓冲液，例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸盐缓冲液、格林氏溶液或葡萄糖溶液。还可以包括从商业和用户角度而言所需的其他材料，包括其他缓冲液、稀释液、过滤器、针头和注射器。
同时还提供可用于各种目的的试剂盒，例如用于治疗IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病或病症(例如哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)，或者用于递送抗IL-4Rα抗体(例如全长抗IL-4Rα抗体)到表面表达IL-4Rα的细胞中，任选与制品组合。本申请的试剂盒包括一个或多个容器，其包含抗IL-4Rα抗体组合物(或单剂量形式和/或制品)，并且在一些实施例中，进一步包含另一种药剂(例如本文所述的药剂)和/或与本文所述任一方法相一致的使用说明书。该试剂盒可进一步包括选择适合治疗个体的描述。本申请中试剂盒中所附带的使用说明书通常是标签或包装说明书上的书面说明(例如包含在试剂盒内的纸页)，机器可读的说明(例如，磁性或光学储存光盘上的说明)也是可以接受的。
例如，在一些实施例中，试剂盒包括一种包含抗IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4Rα抗体)的组合物。在一些实施例中，试剂盒包括：a)包含本文所述的任一种抗IL-4Rα抗体的组合物，和b)至少一种有效量的其它药剂，其能够增强抗IL-4Rα抗体的效果(如治疗效果、检测效果)。在一些实施例中，试剂盒包括：a)包含本文所述的任一种抗IL-4Rα抗体的组合物，和b)向个体施用抗IL-4Rα抗体组合物用于治疗IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病或病症(例如哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的使用说明书。在一些实施例中，试剂盒包括：a)包含本文所述的任一种抗IL-4Rα抗体的组合物，和b)至少一种有效量的其它药剂，其能够增强抗IL-4Rα抗体的效果(如治疗效果、检测效果)和c)向个体施用抗IL-4Rα抗体组合物和其它物质用于治疗IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病或病症(例如哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)的使用说明书。所述抗IL-4Rα抗体和其他物质可以存在于独立的容器或同一个容器中。例如，该试剂盒可以包括一种特定组合物或两种或更多种组合物，其中一种组合物包括抗IL-4Rα抗体，另一种组合物包括另一种药剂。
在一些实施例中，试剂盒包含一种(或一组)编码抗IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4Rα抗体)的核酸。在一些实施例中，试剂盒包含：a)一种(或一组)编码抗IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4Rα抗体)的核酸，和b)一种表达核酸(或一组核酸)的宿主细胞。在一些实施例中，试剂盒包含：a)一种(或一组)编码抗IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4Rα抗体)的核酸，和b)使用说明书，适用于：i)在宿主细胞中表达抗IL-4Rα抗体，ii)制备包含抗IL-4Rα抗体的组合物，和iii)向个体施用包含抗IL-4Rα抗体的组合物来治疗IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)。在一些实施例中，试剂盒包括：a)一种(或一组)编码抗IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4Rα抗体)的核酸，b)一种表达核酸(或一组核酸)的宿主细胞，和c)使用说明书，适用于：i)在宿主细胞中表达抗IL-4Rα抗体，ii)制备包含抗IL-4Rα抗体的组合物，和iii)向个体施用包含抗IL-4Rα抗体的组合物来治疗IL-4和/或IL-4Rα功能失调，或以IL-4和/或IL-4Rα高表达和/或IL-4/IL-4Rα功能异常为特征的疾病和/或病症(例如哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病)。
本申请所述的试剂盒以合适的形式进行包装。合适的包装包括，但不限于，小瓶、瓶子、广口瓶、软包装(例如密封的聚酯薄膜或塑料袋)等。试剂盒可以任选地提供其它的组分，例如缓冲液和说明信息。因此，本申请还提供制品，其包括小瓶、瓶子、广口瓶、软包装(例如密封的聚酯薄膜或塑料袋)等。
关于抗IL-4Rα抗体组合物的使用说明书，通常包括一些信息，诸如，剂量，给药周期和给药途径的。容器可以是单位剂量的，大包装的(如，多剂量包装)或亚单位剂量的。例如，提供一种包含足够剂量的如本文所述的抗IL-4Rα抗体(例如全长的抗IL-4Rα抗体)的试剂盒以对个体进行长期有效的治疗，例如一周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、6周，8周，3个月、4个月、5个月、7个月、8个月、9个月或更长时间。试剂盒还可包含多单位剂量的抗IL-4Rα抗体、药物组合物和使用说明书，并且以足够在药房中储存和使用的量进行包装，例如，医院药房和复方药房。
本领域的技术人员将认识到在本申请的范围和宗旨内可能的若干实施例。现在将通过参考以下非限制性实施例来更详细地描述本申请。以下实施例进一步阐明本申请，但不应解释为以任何方式进行限制其范围。
具体实施方式
在下述公开的实施例中，适用如下缩写：IL-4(白细胞介素-4)；IL-13(白细胞介素-13)；hIL-4(人白细胞介素-4)；hIL-13(人白细胞介素-13)；IL-4Rα(白细胞介素-4受体α)；Bavi-IL-4Rα(生物素-Avi-IL-4Rα)。
实施例1：制备重组人IL-4Rα并且筛选抗IL-4Rα的单链抗体(scFv)
制备重组人IL-4Rα
合成人IL-4Rα胞外结构域的编码序列，并利用限制酶识别位点将其亚克隆到表达载体pTT5中。采用His-tag或其他常规使用的标签标记IL-4Rα。“his或His”代表His-tag，以及“Avi”代表Avi-tag。
按照制造商的操作说明书对重组人IL-4Rα进行表达和纯化。简而言之，用PEI对HEK-293F细胞进行表达载体的转染，并将上述细胞在37℃、5％CO2，120rpm条件下培养5天。收集细胞培养液，根据制造商的操作说明书，采用Ni Sepharose柱纯化IL-4Rα蛋白。具体来说，用Qiagen公司的Ni-NTA超流色谱柱进行固定化金属亲和色谱(IMAC)分析。首先用缓冲液A1(50mM Na3PO4，0.15M NaCl，pH 7.2)平衡色谱柱，流速150cm/h。培养基的上清液(调整pH值为7.2)以150cm/h的速度室温流穿色谱柱。随后，用缓冲液A1(6倍柱体积)平衡色谱柱，流速150cm/h。用10倍柱体积的50mM PB溶液(0.15M NaCl和0.2M咪唑，pH 7.2)清洗柱子，收集含有IL-4Rα的洗脱液。
制备生物素化标记的IL-4Rα抗原
按照操作说明书，采用生物素连接酶B0101A(GeneCopoeia)对Avi-IL-4Rα进行生物素化标记。简而言之，向Avi-IL-4Rα中加入缓冲液A/B和BirA连接酶，然后在30℃孵育2小时。生物素化的Avi-IL-4Rα被命名为Bavi-IL-4Rα。通过ELISA法检测生物素化效率。简而言之，将Bavi-IL-4Rα起始浓度设置为500ng/mL，按照1:2的比例进行倍比稀释，稀释之后包被ELISA板。采用SA-HRP来检测信号，生物素化标准品作为对照。生物素化标记效率确定为70％。
筛选抗IL-4Rα单链抗体(scFv)
制备scFv抗体酵母展示文库：从2000份人血液样本中提取RNA，经逆转录获得cDNA，采用VH和VK特异性引物扩增VH和VK片段，经过胶回收纯化后，连接VH和VK，构建scFv，并将其克隆到酵母展示质粒PYD1中，随后，将该质粒电转至酵母中，获得scFv抗体酵母展示文库。
筛选抗IL-4Rα单链抗体(scFv)：从酵母展示文库中富集并筛选识别IL-4Rα的scFvs。简而言之，采用MACS磁珠分选对表达抗IL-4RαscFV抗体的细胞进行富集。将1000OD的酵母细胞在2500g下离心5分钟。获得的细胞沉淀，按照OD600＝1的起始浓度，用1L SGCAA培养基进行重悬，并于20℃，250rpm培养条件下诱导表达40-48小时。将细胞培养液离心，并用PBSM溶液清洗后，用5-10倍体积含有1μM Bavi-IL-4Rα的PBSM溶液重悬细胞沉淀，4℃孵育1小时。经过离心和PBSM洗涤后，未结合的抗原被洗去。加入磁珠，充分混匀，随后置于4℃悬转仪上孵育30分钟。2500g离心5分钟，弃去上清，用5-10倍体积的PBSM溶液重悬沉淀。细胞加入到筛选柱子，直到所有的细胞流穿柱子。收集结合的细胞，进一步培养和离心后提取质粒。
制备噬菌体展示文库并筛选scFv抗体：采用scFv-F和scFv-R引物对筛选的酵母细胞中的scFv抗体片段进行PCR扩增。为了制备噬菌体展示文库，将scFv片段克隆到噬菌体展示载体pDAN5中，连接后转化TG1噬菌体展示电穿孔感受态细胞，以获得scFv抗体噬菌体展示文库。经过一系列重复筛选步骤，从噬菌体展示文库中分离IL-4Rα特异性的scFv抗体。简而言之，取2×1011PFU的噬菌体scFv文库加入到Bavi-IL-4Rα中，37℃孵育2小时。结合IL-4Rα的噬菌体被包被了链霉素亲和素的磁珠捕捉，而未结合的噬菌体被洗掉。采用TBST溶液洗涤8-15遍(随着筛选轮数增加，洗涤次数增加)之后，采用Glycine-HCl溶液(pH2.2)洗脱特异性结合IL-4Rα的噬菌体。用这些噬菌体感染指数生长期的TG1细胞，加入氨苄西林培养1小时后，加入辅助噬菌体，28℃，200rpm摇床培养过夜。次日收集培养液，离心后获得上清，进入下一轮筛选。筛选结束后获得一组阳性scFv抗体。
ELISA结合：进行配体结合实验并筛选scFv单克隆抗体。设计ELISA结合实验以鉴定能够结合人IL-4Rα的scFv抗体。简而言之，将人IL-4Rα溶解在PBS溶液中，按照0.2μg/孔包被96孔板，4℃过夜。在加入scFv抗体之前，用TBST溶液洗涤96孔板，用5％牛奶37℃封闭1-2小时，再用TBST溶液洗涤。首先将每个scFv样品稀释至40μg/mL，取150μL scFv样品加入到第一排的孔中，随后将该40μg/mL的scFv样品按照1：3比例倍比稀释，稀释后的样品加入到剩余孔中。37℃孵育1小时后，用TBST溶液洗涤6次。将100μL一抗和二抗混合物(小鼠抗-flag(1:2500)和抗-小鼠FC-AP(1:2000))加入每个孔中，37℃孵育1小时，用TBST溶液洗涤3次。每孔加入50μL pNPP，37℃孵育10-20分钟。用3M NaOH终止反应。分析ELISA结果(OD405)，并通过GraphPad Prism 5软件生成结合曲线。
体外中和hIL-4的生物学效应
文献中广泛记载了IL-4介导的信号转导途径(例如，见Hebenstrei etal.2006Cytokine Growth Factor Rev.17(3)：173-88，2006)。IL-4可以刺激两种类型的受体复合物，I型和II型。I型受体复合物是由IL-4与IL-4R结合后再与共同的γ链异源二聚化而形成。另外，IL4/IL4R复合物可以与IL-13受体1异源二聚化形成II型受体复合物。I型和II型复合物主要通过STAT6传递信号。因此，如下所述评估了选定的抗体阻断STAT6信号的能力。
开发了一种生物测定方法，以确定纯化的抗IL-4Rα抗体在体外中和hIL-4介导的细胞功能。细胞系HEK-BlueTM IL-4/IL-13细胞购自InvivoGen，该细胞对hIL-4和hIL-13具有高度敏感性。HEK-BlueTM IL-4/IL-13细胞是通过用人STAT6基因稳定转染HEK293细胞以获得完全激活的STAT6途径而产生，并进一步用STAT6诱导的SEAP报告基因转染该细胞。HEK-BlueTM IL-4/IL-13细胞能够响应IL-4或IL-13的刺激，产生SEAP。采用QUANTI-BlueTM溶液可以很容易地测定STAT6诱导的分泌到上清液中的SEAP水平。采用抗IL4Rα抗体能够阻断重组hIL-4对HEK-BlueTM IL-4/IL-13细胞的刺激。抑制实验操作如下：将6×104个细胞/孔接种到96孔板，37℃，5％CO2孵育过夜。将抗IL-4R抗体按照1：4比例倍比稀释，从起始浓度111nM到4.23E-04nM，将20μL稀释的抗IL-4Rα抗体和20μL终浓度为1.2ng/ml的hIL-4一起加入到细胞中，37℃，5％CO2孵育24小时。根据QUANTI-BlueTM标准流程，采用QUANTI-BlueTM溶液对SEAP活性进行检测和定量(OD655nm)。采用GraphPad Prism 5软件计算IC50值。
体外中和人IL-13的生物学效应
由于IL-4Rα也是一种IL-13活性的调节剂，可通过与IL-13/IL-13R复合物的结合来调节其活性，因此在如上所述的HEK293 STAT6 SEAP试验中，测试了所选抗体阻断IL-13活性的能力，其中用hIL-13替代hIL-4，hIL-13的终浓度为4ng/ml。
实施例2：制备和表征全长的人抗IL-4Rα抗体
制备全长的抗IL-4Rα抗体
将最有潜力的scFv抗体重构成具有人IgG1或IgG4的重链恒定区和人kappa轻链恒定区的人IgG1或IgG4抗体分子。从原核表达载体中扩增VL，构建入真核表达载体pTT5-L(包含kappa恒定区)，扩增VH构建入pTT5-H1(包含IgG1重链恒定区)或pTT5-H4(包含IgG4重链恒定区)中。提取表达轻链或重链的质粒，共转染293F细胞，37℃，5％CO2，120rpm培养5天，用Protein A亲和层析柱纯化培养液。简而言之，首先采用6倍柱体积的包含0.15M NaCl的50mM PBS缓冲液(pH7.2)以150cm/h的流速平衡Protein A柱。培养液上清(调节pH至7.2)以150cm/h流速流穿柱子。在进行进一步平衡之后，采用50mM柠檬酸钠缓冲液(pH3.5)洗脱，收集洗脱液。在所构建的全长抗体中，选取C27为先导亲本抗体。使用C27的scFv制备一个包含CDR区域突变的scFv噬菌体展示文库。评估了能够以高亲和力和低解离率结合人IL-4Rα的变体在中和hIL-4和hIL-13方面的生物学活性。与C27的scFv相比，显示出改善的生物活性的scFv抗体被用来制备全长抗体。对全长抗体进行进一轮筛选。然后对所选的先导优化抗体进行进一步的生化和生物分析。
抗IL-4Rα抗体的亲和力
采用ELISA评估亲本抗体C27和先导优化抗体(重构为人IgG4)对人IL-4Rα的亲和力。所有先导优化抗体都表现出良好的IL-4Rα结合亲和力(数据未显示)。表征结合亲和力以及解离常数(Kd)
采用Biacore T200(GE)表征抗IL-4Rα抗体(重构为人IgG4)对人IL-4Rα的结合亲和力。全长的抗IL-4Rα抗体被固定在传感器芯片CM5上。测量对不同浓度的人IL-4Rα的亲和力。浓度范围包括12.5、10、5、2.5、1.25和0.625nM。采用SPR技术测量结合率和解离率，并确定结合亲和力。表7显示了抗IL4Rα抗体的Kon、Koff和Kd。
表7
实施例3：人IL-4和人IL-4Rα相互作用抑制实验
竞争性ELISA：设计第二个实验用于确定能够抑制hIL-4与hIL-4Rα结合的抗IL-4Rα抗体，如通过竞争性ELISA测定。简而言之，100μL，2.5μg/mL SA(链霉亲和素)溶液包被96孔板，4℃孵育过夜，然后用TBST洗涤。将终浓度为2μg/mL的生物素化IL-4加入平板中，37℃孵育1小时。然后用TBST洗板。将抗IL-4Rα抗体样品稀释至10μg/mL，并取100μL样品加入第一排孔中。将10μg/mL的抗IL-4Rα抗体样品按1:2的比例连续稀释，并加入到其余的每个孔中。每孔加入50μL 0.5μg/mL带有鼠Fc标签的IL-4R，37℃孵育1小时后，TBST洗孔6次。每孔加入100μL的抗小鼠-Fc-HRP(1:10000)，37℃孵育1小时，TBST洗孔6次，然后加入100μL/孔的TMB，37℃孵育5-10分钟。用2M H2SO4终止反应。读取ELISA结果(OD450)，并通过GraphPadPrism 5软件生成结合曲线。抗体Dupilumab(Regeneron，抗IL-4Rα抗体)和AMG317(Amgen，抗IL-4Rα抗体)用作阳性对照，人IgG4，kappa同种型对照(Cat#HG4K,Sino BiologicalInc.)用作阴性对照，在图1中简写为人IgG4。
结果如图1和表8所示，先导优化的抗IL-4Rα抗体(重构为人IgG4)能够阻断人IL-4与人IL-4Rα的结合，其效力优于对照抗体Dupilumab或AMG317。
表8
| 抗体 | C27-6-33 | C27-7-33 | C27-24-56 | C27-47-56 | Dupilumab | AMG317 |
| IC<sub>50</sub>(μg/mL) | 0.07812 | 0.05824 | 0.06324 | 0.06508 | 0.08382 | 0.08906 |
实施例4：体外中和人IL-4的生物学效应
如实施例1所述，采用HEK-BlueTM IL-4/IL-13细胞进行人IL-4的体外中和实验。Dupilumab用作对照。
结果如图2A和表9所示，所有先导优化的抗IL-4Rα抗体(重构为人IgG4)在阻断人IL-4通过STAT6途径介导的信号传导方面均表现出良好的功效，并且在中和人IL-4生物学效应方面的活性优于对照抗体Dupilumab或与之相当。
表9
| 抗体 | IC<sub>50</sub>(nM) | 抗体 | IC<sub>50</sub>(nM) |
| C27 | 17.9 | C27-55-55 | 0.08525 |
| C27-6-33 | 0.05368 | C27-Y2-Y2 | 0.1375 |
| C27-7-33 | 0.05405 | C27-82-58 | 0.2831 |
| C27-24-56 | 0.06316 | C27-58-58 | 0.4098 |
| C27-47-56 | 0.1032 | C27-56-56 | 0.1502 |
| C27-33-33 | 0.1949 | C27-54-54 | 0.3397 |
| C27-67-67 | 0.076 | C27-53-53 | 0.2926 |
| C27-78-78 | 0.1031 | C27-52-52 | 0.4757 |
| C27-36-36 | 0.1254 | Dupilumab | 0.1652 |
实施例5：体外中和人IL-13的生物学效应
如实施例1所述，采用HEK-BlueTM IL-4/IL-13细胞进行人IL-13的体外中和实验。Dupilumab和AMG317用作对照。
结果如图2B和表10所示，与对照抗体AMG317或Dupilumab相比，优化的抗IL-4Rα抗体(重构为人IgG4)C27-6-33，C27-7-33，C27-24-56和C27-47-56在阻断人IL-13通过STAT6途径介导的信号传导方面，以及中和人IL-13生物学效应方面表现出更好的效力。
表10
| 抗体 | C27-6-33 | C27-7-33 | C27-24-56 | C27-47-56 | AMG317 | Dupilumab |
| IC<sub>50</sub>(nM) | 0.04462 | 0.03435 | 0.0482 | 0.09661 | 0.6495 | 0.1363 |
实施例6：TF-1细胞增殖抑制实验
在TF-1细胞增殖实验中测定了抗IL-4Rα抗体体外抑制IL-4或IL-13依赖的生物学活性。TF-1细胞是从患有红白血病的患者中建立的人类前髓细胞系。该细胞系的存活和增殖是因子依赖性的，例如IL-4，IL-13或GM-CSF。测试了抗IL-4Rα抗体在抑制IL-4或IL-13依赖性的TF-1细胞增殖方面的生物活性，Dupilumab用作对照。TF-1细胞购自美国模式培养物集存库(
CRL-2003TM)。简而言之，使用前收集对数期的TF-1细胞，并用测定培养基(不含IL-4或IL-13的生长培养基)洗涤3次。用测定培养基重悬细胞，以2×104个细胞/60μL/孔将细胞加入至96孔细胞培养板中，于37℃，5％CO2的加湿室中孵育1小时。1小时后，将抗IL-4Rα抗体以1：4比例倍比稀释，从起始浓度55.6nM至2.12E-04nM，每孔加入20μL的抗IL-4Rα抗体倍比稀释液和终浓度为2ng/ml的人IL-4或终浓度为10ng/ml的人IL-13，37℃，5％CO2培养72小时。72小时之后，按照制造商的说明，用CellTiter-Glo Luminescent CellViability Assay Kit(Promega)分析细胞增殖。该方法是一种基于ATP发光检测确定培养物中活细胞数量的均相方法，其中ATP可指示代谢活性细胞的存在。用GraphPad Prism 5软件计算IC50值。
结果如图3A和表11所示，测试了先导优化抗体(重构为人IgG4)C27-7-33和C27-47-56抑制IL-4依赖性的TF-1细胞增殖的能力，与对照抗体Dupilumab相比，先导优化抗体表现出改善的抑制TF-1细胞增殖的效力。
表11
| 抗体 | C27-7-33 | C27-47-56 | Dupilumab |
| IC<sub>50</sub>(nM) | 0.03111 | 0.05092 | 0.2533 |
结果如图3B和表12所示，测试了先导优化抗体(重构为人IgG4)C27-7-33和C27-47-56抑制IL-13依赖性的TF-1细胞增殖的能力，与对照抗体Dupilumab相比，先导优化抗体表现出改善的抑制TF-1细胞增殖的能力。
表12
| 抗体 | C27-7-33 | C27-47-56 | Dupilumab |
| IC<sub>50</sub>(nM) | 0.09023 | 0.08492 | 0.3009 |
实施例7：人PBMCs中TARC释放抑制实验
胸腺和活化调节趋化因子(TARC)释放测定：TARC作用于趋化因子受体CCR4，该受体在PBMCs(外周血单核细胞)和人类T细胞系表达。IL-4和IL-13对促进TARC的释放很重要(Faffe DS,et al.IL-13and IL-4promote TARC release in human airway smoothmuscle cells:role of IL-4receptor genotype.Am J Physiol Lung Cell MolPhysiol.2003Oct；285(4):L907-14)。测试抗IL-4Rα抗体抑制IL-4或IL-13诱导的TARC释放的能力，Dupilumab作为对照。简而言之，采用之前描述的方法从人类外周血中分离出PBMCs(Morris et al.,J.Biol.Chem.274:418-423,1999)，以2×105个细胞/160μL/孔铺板于96孔板中。将抗IL-4Rα抗体以1:10比例倍比稀释，从起始浓度666.7nM到6.67E-05nM，每孔加入20μL抗IL-4Rα抗体倍比稀释液和终浓度为32ng/ml的人IL-4或终浓度为200ng/ml的人IL-13，37℃、5％CO2培养48小时。收集细胞培养的上清液，按照制造商的说明，用R&D humanCCL17/TARC QuantikineTM ELISA试剂盒分析TARC的浓度。用GraphPad Prism 5软件计算IC50值。
结果如图4A和表13所示，测试了先导优化抗体(重构为人IgG4)C27-7-33和C27-47-56抑制hIL-4诱导的TARC释放的能力，所有先导优化抗体表现出良好的抑制PBMCs中TRAC释放的效力。
表13
| 抗体 | C27-7-33 | C27-47-56 | Dupilumab |
| IC<sub>50</sub>(nM) | 0.9162 | 1.201 | 0.6301 |
结果如图4B和表14所示，测试了先导优化抗体(重构为人IgG4)C27-7-33和C27-47-56抑制hIL-13诱导的TARC释放的能力，所有先导优化抗体表现出良好的抑制PBMCs中TRAC释放的效力。
表14
| 抗体 | C27-7-33 | C27-47-56 | Dupilumab |
| IC<sub>50</sub>(nM) | 0.05758 | 0.09133 | 0.03228 |
实施例8：人PBMCs中IL-4或IL-13依赖性的B细胞CD23上调抑制实验
CD23上调实验：该实验基于IL-4和IL-13都能增强PBMCs中人B细胞上的活化相关表面抗原CD23的表达。测试了抗IL-4Rα抗体抑制IL-4或IL-13诱导的CD23表达的能力，Dupilumab作为对照。简而言之，从人类外周血中分离出PBMCs，以1×106个细胞/600μL/孔铺板于6孔板。将抗IL-4Rα抗体以1:8比例倍比稀释，从起始浓度333nM到1.59E-04nM，向细胞中加入200μL倍比稀释的抗体和终浓度为1ng/mL的人IL-4或终浓度为20ng/mL的人IL-13，37℃，5％CO2培养48小时。随后用APC标记的抗CD19抗体(识别B细胞)和FITC标记的抗CD23抗体(确认CD23表达)对PBMCs进行联合染色。4℃避光孵育30分钟后，对细胞进行FACS分析，分析FITC(FL1)和APC(FL4)。B细胞上的CD23表达水平由平均荧光强度(MFI)确定。用GraphPad Prism 5软件计算IC50值。Human IgG4,kappa同种型对照(Cat#HG4K,SinoBiological Inc.)用作阴性对照，在图5A中简写为人IgG4。
结果如图5A和表15所示，测试了先导优化抗体(重构为人IgG4)C27-7-33和C27-47-56抑制PBMCs中hIL-4依赖的B细胞CD23上调的能力，先导优化抗体表现出优于对照抗体Dupilumab的效力。
表15
| 抗体 | C27-7-33 | C27-47-56 | Dupilumab |
| IC<sub>50</sub>(nM) | 0.03032 | 0.08138 | 0.1194 |
结果如图5B和表16所示，测试了先导优化抗体(重构为人IgG4)C27-7-33和C27-47-56抑制PBMCs中hIL-13依赖的B细胞CD23上调的能力，先导优化抗体表现出优于对照抗体Dupilumab的效力。
表16
| 抗体 | C27-7-33 | C27-47-56 | Dupilumab |
| IC<sub>50</sub>(nM) | 0.1794 | 0.6981 | 2.796 |
序列表
<110> 舒泰神（北京）生物制药股份有限公司
<120> 特异性识别白细胞介素-4受体α的抗体及其用途
<160> 86
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<223> 合成构建体
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Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
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<223> 合成构建体
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<210> 58
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 58
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Ser Asn Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Val Phe Val Arg Tyr Arg Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 59
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 59
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Pro Thr Ser Ala Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Val Lys Gly Arg Tyr Arg Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 60
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 60
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Pro Thr Gly Gly Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Val Lys Gly Arg Tyr Arg Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
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<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 61
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser His Ser Gly Asn Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
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85 90 95
Val Arg Val Lys Arg Arg Tyr Arg Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 62
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 62
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Pro Ser Ser Asn Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
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100 105 110
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115 120
<210> 63
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 63
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Ser Ser Gly Ser Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
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100 105 110
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115 120
<210> 64
<211> 120
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 64
Glu Val Gln Leu Leu Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Leu Arg Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Leu Ser Ser Tyr
20 25 30
Ala Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Gly Lys Gly Leu Glu Tyr Val
35 40 45
Ser Gly Ile Ser Tyr Ser Ser Ala Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Ser Ser Leu Arg Ala Glu Asp Thr Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Val Arg Val Lys Val Arg Tyr Arg Gly Gly Met Asp Val Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Thr Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 65
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 65
Glu Thr Thr Leu Thr Gln Ser Pro Asp Thr Leu Pro Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Asp Arg Ala Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
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65 70 75 80
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Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 66
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 67
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Ser Ala
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Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 68
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Ser Thr Ala
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<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 69
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Ser Ala
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
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85 90 95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 70
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 70
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Val Ser Ser Ala
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Tyr Gly Ala Thr Ser
85 90 95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 71
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 71
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Thr Ala
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Tyr Gly Ala Thr Ser
85 90 95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 72
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 72
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ala Ser Asn Ala
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
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50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
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85 90 95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 73
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 73
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Ala
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
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85 90 95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 74
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 74
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asn Ile Ser Thr Ala
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Tyr Gly Thr Ser Ser
85 90 95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 75
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 75
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Val Ser Thr Ala
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Tyr Gly Ala Thr Ser
85 90 95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 76
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 76
Glu Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Thr Ala
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Tyr Gly Ala Thr Ser
85 90 95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 77
<211> 108
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 77
Glu Ile Val Leu Pro Gln Ser Pro Gly Thr Leu Ser Leu Ser Pro Gly
1 5 10 15
Glu Arg Ala Thr Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Gly Val Ser Ser Ala
20 25 30
Tyr Leu Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ala Pro Arg Leu Leu
35 40 45
Ile Tyr Gly Thr Ser Arg Arg Ala Thr Gly Ile Pro Asp Arg Phe Ser
50 55 60
Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Arg Leu Glu
65 70 75 80
Pro Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys Gln Leu Tyr Gly Ser Thr Ser
85 90 95
Val Thr Phe Gly Gln Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys
100 105
<210> 78
<211> 17
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222> 4
<223> Xaa = Ser, Tyr, Pro, Gly, or His
<220>
<221> 变体
<222> 5
<223> Xaa = Thr, Ser, or Asn
<220>
<221> 变体
<222> 6
<223> Xaa = Gly or Ser
<220>
<221> 变体
<222> 7
<223> Xaa = Thr, Ser, Asn, Val, Gly, or Ala
<400> 78
Gly Ile Ser Xaa Xaa Xaa Xaa Ser Thr Tyr Tyr Ala Asn Ser Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 79
<211> 11
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222> 1
<223> Xaa = Ser or Val
<220>
<221> 变体
<222> 2
<223> Xaa = Lys, Phe, or Arg
<220>
<221> 变体
<222> 3
<223> Xaa = Ser, Pro, Val, Gly, Leu, or Arg
<220>
<221> 变体
<222> 4
<223> Xaa = Gly, Leu, Arg, Ala, or Lys
<400> 79
Xaa Xaa Xaa Xaa Tyr Arg Gly Gly Met Asp Val
1 5 10
<210> 80
<211> 12
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222> 5
<223> Xaa = Gly, Ser, Asp, or Asn
<220>
<221> 变体
<222> 6
<223> Xaa = Ala, Ile, or Val
<220>
<221> 变体
<222> 8
<223> Xaa = Thr, Ser, or Asn
<400> 80
Arg Ala Ser Gln Xaa Xaa Ser Xaa Ala Tyr Leu Ala
1 5 10
<210> 81
<211> 9
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<220>
<221> 变体
<222> 5
<223> Xaa = Ala, Ser, Thr, or Arg
<220>
<221> 变体
<222> 6
<223> Xaa = Thr or Ser
<400> 81
Gln Leu Tyr Gly Xaa Xaa Ser Val Thr
1 5
<210> 82
<211> 207
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 82
Met Lys Val Leu Gln Glu Pro Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile
1 5 10 15
Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu
20 25 30
Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr
35 40 45
Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu
50 55 60
Met Asp Asp Val Val Ser Ala Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala
65 70 75 80
Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val
85 90 95
Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp
100 105 110
Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu
115 120 125
Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro
130 135 140
Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg
145 150 155 160
Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val
165 170 175
Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro
180 185 190
Ser Thr Lys Trp His Asn Ser Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His
195 200 205
<210> 83
<211> 825
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 83
Met Gly Trp Leu Cys Ser Gly Leu Leu Phe Pro Val Ser Cys Leu Val
1 5 10 15
Leu Leu Gln Val Ala Ser Ser Gly Asn Met Lys Val Leu Gln Glu Pro
20 25 30
Thr Cys Val Ser Asp Tyr Met Ser Ile Ser Thr Cys Glu Trp Lys Met
35 40 45
Asn Gly Pro Thr Asn Cys Ser Thr Glu Leu Arg Leu Leu Tyr Gln Leu
50 55 60
Val Phe Leu Leu Ser Glu Ala His Thr Cys Ile Pro Glu Asn Asn Gly
65 70 75 80
Gly Ala Gly Cys Val Cys His Leu Leu Met Asp Asp Val Val Ser Ala
85 90 95
Asp Asn Tyr Thr Leu Asp Leu Trp Ala Gly Gln Gln Leu Leu Trp Lys
100 105 110
Gly Ser Phe Lys Pro Ser Glu His Val Lys Pro Arg Ala Pro Gly Asn
115 120 125
Leu Thr Val His Thr Asn Val Ser Asp Thr Leu Leu Leu Thr Trp Ser
130 135 140
Asn Pro Tyr Pro Pro Asp Asn Tyr Leu Tyr Asn His Leu Thr Tyr Ala
145 150 155 160
Val Asn Ile Trp Ser Glu Asn Asp Pro Ala Asp Phe Arg Ile Tyr Asn
165 170 175
Val Thr Tyr Leu Glu Pro Ser Leu Arg Ile Ala Ala Ser Thr Leu Lys
180 185 190
Ser Gly Ile Ser Tyr Arg Ala Arg Val Arg Ala Trp Ala Gln Cys Tyr
195 200 205
Asn Thr Thr Trp Ser Glu Trp Ser Pro Ser Thr Lys Trp His Asn Ser
210 215 220
Tyr Arg Glu Pro Phe Glu Gln His Leu Leu Leu Gly Val Ser Val Ser
225 230 235 240
Cys Ile Val Ile Leu Ala Val Cys Leu Leu Cys Tyr Val Ser Ile Thr
245 250 255
Lys Ile Lys Lys Glu Trp Trp Asp Gln Ile Pro Asn Pro Ala Arg Ser
260 265 270
Arg Leu Val Ala Ile Ile Ile Gln Asp Ala Gln Gly Ser Gln Trp Glu
275 280 285
Lys Arg Ser Arg Gly Gln Glu Pro Ala Lys Cys Pro His Trp Lys Asn
290 295 300
Cys Leu Thr Lys Leu Leu Pro Cys Phe Leu Glu His Asn Met Lys Arg
305 310 315 320
Asp Glu Asp Pro His Lys Ala Ala Lys Glu Met Pro Phe Gln Gly Ser
325 330 335
Gly Lys Ser Ala Trp Cys Pro Val Glu Ile Ser Lys Thr Val Leu Trp
340 345 350
Pro Glu Ser Ile Ser Val Val Arg Cys Val Glu Leu Phe Glu Ala Pro
355 360 365
Val Glu Cys Glu Glu Glu Glu Glu Val Glu Glu Glu Lys Gly Ser Phe
370 375 380
Cys Ala Ser Pro Glu Ser Ser Arg Asp Asp Phe Gln Glu Gly Arg Glu
385 390 395 400
Gly Ile Val Ala Arg Leu Thr Glu Ser Leu Phe Leu Asp Leu Leu Gly
405 410 415
Glu Glu Asn Gly Gly Phe Cys Gln Gln Asp Met Gly Glu Ser Cys Leu
420 425 430
Leu Pro Pro Ser Gly Ser Thr Ser Ala His Met Pro Trp Asp Glu Phe
435 440 445
Pro Ser Ala Gly Pro Lys Glu Ala Pro Pro Trp Gly Lys Glu Gln Pro
450 455 460
Leu His Leu Glu Pro Ser Pro Pro Ala Ser Pro Thr Gln Ser Pro Asp
465 470 475 480
Asn Leu Thr Cys Thr Glu Thr Pro Leu Val Ile Ala Gly Asn Pro Ala
485 490 495
Tyr Arg Ser Phe Ser Asn Ser Leu Ser Gln Ser Pro Cys Pro Arg Glu
500 505 510
Leu Gly Pro Asp Pro Leu Leu Ala Arg His Leu Glu Glu Val Glu Pro
515 520 525
Glu Met Pro Cys Val Pro Gln Leu Ser Glu Pro Thr Thr Val Pro Gln
530 535 540
Pro Glu Pro Glu Thr Trp Glu Gln Ile Leu Arg Arg Asn Val Leu Gln
545 550 555 560
His Gly Ala Ala Ala Ala Pro Val Ser Ala Pro Thr Ser Gly Tyr Gln
565 570 575
Glu Phe Val His Ala Val Glu Gln Gly Gly Thr Gln Ala Ser Ala Val
580 585 590
Val Gly Leu Gly Pro Pro Gly Glu Ala Gly Tyr Lys Ala Phe Ser Ser
595 600 605
Leu Leu Ala Ser Ser Ala Val Ser Pro Glu Lys Cys Gly Phe Gly Ala
610 615 620
Ser Ser Gly Glu Glu Gly Tyr Lys Pro Phe Gln Asp Leu Ile Pro Gly
625 630 635 640
Cys Pro Gly Asp Pro Ala Pro Val Pro Val Pro Leu Phe Thr Phe Gly
645 650 655
Leu Asp Arg Glu Pro Pro Arg Ser Pro Gln Ser Ser His Leu Pro Ser
660 665 670
Ser Ser Pro Glu His Leu Gly Leu Glu Pro Gly Glu Lys Val Glu Asp
675 680 685
Met Pro Lys Pro Pro Leu Pro Gln Glu Gln Ala Thr Asp Pro Leu Val
690 695 700
Asp Ser Leu Gly Ser Gly Ile Val Tyr Ser Ala Leu Thr Cys His Leu
705 710 715 720
Cys Gly His Leu Lys Gln Cys His Gly Gln Glu Asp Gly Gly Gln Thr
725 730 735
Pro Val Met Ala Ser Pro Cys Cys Gly Cys Cys Cys Gly Asp Arg Ser
740 745 750
Ser Pro Pro Thr Thr Pro Leu Arg Ala Pro Asp Pro Ser Pro Gly Gly
755 760 765
Val Pro Leu Glu Ala Ser Leu Cys Pro Ala Ser Leu Ala Pro Ser Gly
770 775 780
Ile Ser Glu Lys Ser Lys Ser Ser Ser Ser Phe His Pro Ala Pro Gly
785 790 795 800
Asn Ala Gln Ser Ser Ser Gln Thr Pro Lys Ile Val Asn Phe Val Ser
805 810 815
Val Gly Pro Thr Tyr Met Arg Val Ser
820 825
<210> 84
<211> 330
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 84
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Ser Ser Lys
1 5 10 15
Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Gln Thr
65 70 75 80
Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr His Thr Cys Pro Pro Cys
100 105 110
Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro
115 120 125
Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys
130 135 140
Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro Glu Val Lys Phe Asn Trp
145 150 155 160
Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu
165 170 175
Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu
180 185 190
His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn
195 200 205
Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly
210 215 220
Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Arg Glu Glu
225 230 235 240
Met Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr
245 250 255
Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn
260 265 270
Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe
275 280 285
Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Gln Gly Asn
290 295 300
Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr
305 310 315 320
Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
325 330
<210> 85
<211> 327
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 85
Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro Leu Ala Pro Cys Ser Arg
1 5 10 15
Ser Thr Ser Glu Ser Thr Ala Ala Leu Gly Cys Leu Val Lys Asp Tyr
20 25 30
Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn Ser Gly Ala Leu Thr Ser
35 40 45
Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln Ser Ser Gly Leu Tyr Ser
50 55 60
Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser Ser Leu Gly Thr Lys Thr
65 70 75 80
Tyr Thr Cys Asn Val Asp His Lys Pro Ser Asn Thr Lys Val Asp Lys
85 90 95
Arg Val Glu Ser Lys Tyr Gly Pro Pro Cys Pro Ser Cys Pro Ala Pro
100 105 110
Glu Phe Leu Gly Gly Pro Ser Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys
115 120 125
Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val
130 135 140
Asp Val Ser Gln Glu Asp Pro Glu Val Gln Phe Asn Trp Tyr Val Asp
145 150 155 160
Gly Val Glu Val His Asn Ala Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Phe
165 170 175
Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp
180 185 190
Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Gly Leu
195 200 205
Pro Ser Ser Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg
210 215 220
Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu Pro Pro Ser Gln Glu Glu Met Thr Lys
225 230 235 240
Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp
245 250 255
Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys
260 265 270
Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser
275 280 285
Arg Leu Thr Val Asp Lys Ser Arg Trp Gln Glu Gly Asn Val Phe Ser
290 295 300
Cys Ser Val Met His Glu Ala Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser
305 310 315 320
Leu Ser Leu Ser Leu Gly Lys
325
<210> 86
<211> 107
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成构建体
<400> 86
Arg Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu
1 5 10 15
Gln Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe
20 25 30
Tyr Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln
35 40 45
Ser Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser
50 55 60
Thr Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu
65 70 75 80
Lys His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser
85 90 95
Pro Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
100 105
Claims (23)
1.一种分离的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含：
重链可变结构域(VH)，所述VH包含：
重链互补决定区(HC-CDR)1，其包含SYAMH(SEQ ID NO:1)；
HC-CDR2，其包含GISX1X2X3X4STYYANSVKG(SEQ ID NO:78)，其中X1为P、S、H、G或Y，X2为S、T或N，X3为G或S，X4为S、V、G、T、A或N；和
HC-CDR3，其包含X1X2X3X4YRGGMDV(SEQ ID NO:79)，其中X1为V或S，X2为K、F或R，X3为P、V、G、R、S或L，X4为G、A、R、K或L；以及
轻链可变结构域(VL)，所述VL包含：
轻链互补决定区(LC-CDR)1，其包含RASQX1X2SX3AYLA(SEQ ID NO:80)，其中X1为G、S、N或D，X2为I、V或A，X3为S、T或N；
LC-CDR2，其包含GTSRRAT(SEQ ID NO:41)；和
LC-CDR3，其包含QLYGX1X2SVT(SEQ ID NO:81)，其中X1为A、S、T或R，X2为T或S。
2.一种分离的抗IL-4Rα抗体，其包含VH，
所述VH包含：
HC-CDR1，其包含SEQ ID NO:1所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含其至多约3个氨基酸的取代；
HC-CDR2，其包含SEQ ID NOs:2-16中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含其至多约3个氨基酸的取代；和
HC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:17-30中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含其至多约3个氨基酸的取代；以及
VL，所述VL包含：
LC-CDR1，其包含SEQ ID NOs:31-40中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含其至多约3个氨基酸的取代；
LC-CDR2，其包含SEQ ID NO:41所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含其至多约3个氨基酸的取代；和
LC-CDR3，其包含SEQ ID NOs:42-47中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体包含其至多约3个氨基酸的取代。
3.一种分离的抗IL-4Rα抗体，其包含VH，所述VH包含如SEQ ID NOs:48-64中任一氨基酸序列所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，所述VL包含如SEQ ID NOs:65-77中任一氨基酸序列所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
4.根据权利要求3中所述的分离的抗IL-4Rα抗体，其包含：
(i)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:48所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:65所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(ii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:49所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:66所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(iii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:50所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:66所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(iv)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:51所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:67所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(v)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:52所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:67所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(vi)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:53所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:66所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(vii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:54所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:67所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(viii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:55所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:68所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(ix)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:56所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:69所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(x)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:57所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:70所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(xi)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:50所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:71所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(xii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:58所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:72所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(xiii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:59所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:73的所示VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(xiv)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:60所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:74所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(xv)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:61所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:75所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(xvi)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:62所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:69所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；
(xvii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:63所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:76所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3；或
(xviii)VH，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:64所示的VH包含的HC-CDR1、HC-CDR2和HC-CDR3；以及VL，其包含如氨基酸序列SEQ ID NO:77所示的VL包含的LC-CDR1、LC-CDR2和LC-CDR3。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的分离的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体与人IL-4Rα结合的Kd值为约0.1pM至约10nM。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的分离的抗IL-4Rα抗体，其包含：
(i)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:17，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:42，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(ii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:3，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:18，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQID NO:32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(iii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(iv)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:5，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(v)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:6，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:21，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(vi)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:22，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQID NO:32，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(vii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:8，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:23，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:31，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(viii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:9，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:24，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:33，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:44，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(ix)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:10，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:25，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(x)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:11，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:26，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:35，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(xi)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:4，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:19，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQID NO:36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(xii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:2，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:27，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:37，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:42，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(xiii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:12，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:45，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(xiv)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:13，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:28，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:36，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:46，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(xv)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:14，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:29，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:39，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(xvi)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:15，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:34，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；
(xvii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:7，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:30，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:40，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:43，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；或
(xviii)VH，所述VH包含：HC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:1，HC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:16，和HC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:20，或者所述VH的变体，其HC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代；以及VL，所述VL包含：LC-CDR1，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:38，LC-CDR2，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:41，和LC-CDR3，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:47，或者所述VL的变体，其LC-CDRs中包含至多约5个氨基酸的取代。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的分离的抗IL-4Rα抗体，其包含：
VH，其包含SEQ ID NOs:48-64中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ IDNOs:48-64中任一氨基酸序列具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含SEQ ID NOs:65-77中任一所示的氨基酸序列或其变体，所述变体与SEQ ID NOs:65-77中任一氨基酸序列具有至少约90％序列同一性。
8.根据权利要求7中所述的分离的抗IL-4Rα抗体，其包含：
(i)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:48或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:48具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:65或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:65具有至少约90％序列同一性；
(ii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:49或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:49具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:66或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少约90％序列同一性；
(iii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:50或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ IDNO:50具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:66或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少约90％序列同一性；
(iv)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:51或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:51具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:67或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少约90％序列同一性；
(v)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:52或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:52具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:67或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少约90％序列同一性；
(vi)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:53或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:53具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:66或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:66具有至少约90％序列同一性；
(vii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:54或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ IDNO:54具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:67或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:67具有至少约90％序列同一性；
(viii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:55或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ IDNO:55具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:68或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:68具有至少约90％序列同一性；
(ix)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:56或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:56具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:69或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少约90％序列同一性；
(x)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:57或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:57具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:70或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:70具有至少约90％序列同一性；
(xi)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:50或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:50具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:71或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:71具有至少约90％序列同一性；
(xii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:58或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ IDNO:58具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:72或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:72具有至少约90％序列同一性；
(xiii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:59或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ IDNO:59具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:73或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:73具有至少约90％序列同一性；
(xiv)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:60或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ IDNO:60具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:74或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:74具有至少约90％序列同一性；
(xv)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:61或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:61具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:75或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:75具有至少约90％序列同一性；
(xvi)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:62或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ IDNO:62具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:69或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:69具有至少约90％序列同一性；
(xvii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:63或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ IDNO:63具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:76或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:76具有至少约90％序列同一性；或
(xviii)VH，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:64或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ IDNO:64具有至少约90％序列同一性；以及VL，其包含氨基酸序列SEQ ID NO:77或其变体，所述变体与氨基酸序列SEQ ID NO:77具有至少约90％序列同一性。
9.一种分离的抗IL-4Rα抗体，其与权利要求1-8中任一项所述的分离的抗IL-4Rα抗体竞争与IL-4Rα的特异性结合，或与权利要求1-8中任一项所述的分离的抗IL-4Rα抗体特异性地结合相同的表位。
10.根据权利要求1-9中任一项的分离的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体包含Fc片段。
11.根据权利要求10中的分离的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体是全长的IgA、IgD、IgE、IgG或IgM抗体。
12.根据权利要求11中的分离的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体是全长的IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗体。
13.根据权利要求1-12中任一项的分离的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体是嵌合的、人的或人源化的抗体。
14.根据权利要求1-9中任一项的分离的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体是抗原结合片段，所述抗原结合片段选自Fab、Fab’、F(ab)’2、Fab’-SH、单链Fv(scFv)、Fv片段、dAb、Fd、纳米抗体(nanobody)、双链抗体(diabody)和线性抗体。
15.根据权利要求1-14中任一项的分离的抗IL-4Rα抗体，其中所述抗IL-4Rα抗体抑制IL-4结合IL-4Rα，其中所述抗IL-4Rα抗体：
(i)用1.2ng/ml人IL-4进行的hIL-4R介导的体外细胞功能抑制试验中，IC50中和效力为18nM或更低；
(ii)用4ng/ml人IL-13进行的hIL-4R介导的体外细胞功能抑制试验中，IC50中和效力为2.0nM或更低；
(iii)用2ng/ml人IL-4进行的TF-1细胞增殖试验中，IC50中和效力为0.8nM或更低；
(iv)用10ng/ml人IL-13进行的TF-1细胞增殖试验中，IC50中和效力为0.9nM或更低；
(v)用32ng/ml人IL-4进行的胸腺和活化调节趋化因子(TARC)释放试验中，IC50中和效力为1.9nM或更低；
(vi)用200ng/ml人IL-13进行的胸腺和活化调节趋化因子(TARC)释放试验中，IC50中和效力为0.1nM或更低；
(vii)用1ng/ml人IL-4进行的CD23上调试验中，IC50中和效力为0.4nM或更低；或
(viii)用20ng/ml人IL-13进行的CD23上调试验中，IC50中和效力为8.4nM或更低。
16.一种编码权利要求1-15中任一项所述的抗IL-4Rα抗体的分离的核酸分子。
17.一种包含权利要求16中所述的核酸分子的载体。
18.一种分离的宿主细胞，其包含权利要求1-15中任一项所述的抗IL-4Rα抗体、权利要求16中所述的核酸分子或权利要求17中所述的载体。
19.一种制备抗IL-4Rα抗体的方法，其包含：
a)在能有效表达抗IL-4Rα抗体的条件下培养权利要求18中所述的宿主细胞；和
b)从宿主细胞中获得表达的抗IL-4Rα抗体。
20.一种药物组合物，其包含权利要求1-15中任一项所述的抗IL-4Rα抗体、权利要求16中所述的核酸分子、权利要求17中所述的载体或权利要求18中所述的分离的宿主细胞，以及药学上可接受的载体。
21.一种治疗所需个体疾病或病症的方法，包括向所述个体施用有效量的权利要求20中所述的药物组合物。
22.根据权利要求21中的方法，其中所述疾病或病症由人白细胞介素-4(hIL-4)和/或人白细胞介素-13(hIL-13)和/或人白细胞介素-4受体α(hIL-4Rα)的表达、活性或敏感性增加引起。
23.根据权利要求22中的方法，其中所述疾病或病症选自哮喘、特应性皮炎、关节炎、疱疹样皮炎、慢性特发性荨麻疹、硬皮病、肥大性瘢痕、惠普耳氏病、良性前列腺增生、肺部疾病、炎症性疾病、过敏性反应、川崎病、镰状细胞病、变应性肉芽肿性血管炎、格雷夫病、先兆子痫、干燥综合征、自身免疫性淋巴增生综合征、自身免疫性溶血性贫血、巴雷特食管、自身免疫性葡萄膜炎、结核病和肾病。
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