TW202321291A - 特異性結合乙型肝炎病毒表面抗原pre—S1的抗體及其應用 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於特異性識別HBV表面抗原pre-S1的抗體,及其製備方法及用途。
Description
本發明係關於特異性結合乙型肝炎病毒表面抗原pre-S1的抗體或抗原結合片段,及其製備方法及用途。
全世界約有20億人感染乙型肝炎病毒(HBV)。目前有超過3.5億人為慢性乙肝感染患者,並且有高風險發展為肝硬化、肝衰竭或肝癌。全世界50%以上的肝癌是由HBV感染引起的。HBV相關肝病仍然是一個主要的公共衛生問題,每年造成約100萬人死亡(Lavanchy, D. Journal of viral hepatitis vol. 11,2 (2004): 97-107.)。
HBV的基因組是長度約為3.2 kb,部分雙鏈、鬆弛型環狀DNA(rcDNA),其由一個完整的編碼負鏈組成(−)及一個不完整的非編碼正鏈(+)組成(Lamontagne, R Jason et al. Hepatoma research vol. 2 (2016): 163-186.;Glebe, Dieter, and Corinna M Bremer. Seminars in liver disease vol. 33,2 (2013): 103-12.)。編碼負鏈包含四個重疊的開放閱讀框(ORFs)(preC/C、P、preS/S及X),其中preS/S開放閱讀框編碼大(L)、中(M)及小(S)包膜蛋白。L蛋白包含pre-S1、pre-S2及S結構域,M蛋白包含pre-S2及S結構域,S蛋白僅包含S結構域(Sheu, S Y, and S J Lo. Virology vol. 188,1 (1992): 353-7.)。習知此3種表面抗原均可以刺激HBV病毒中和抗體的產生。L蛋白的pre-S1結構域被認為是HBV入侵的關鍵決定因素,並且介導病毒與肝細胞上的受體之間的相互作用(Gripon, P et al. Virology vol. 213,2 (1995): 292-9.;Le Seyec, J et al. Journal of virology vol. 73,3 (1999): 2052-7.;Chouteau, P et al. Journal of virology vol. 75,23 (2001): 11565-72.;Le Duff, Yann et al. Journal of virology vol. 83,23 (2009): 12443-51.)。先前研究表明,主要在肝臟中表現的牛磺膽酸鈉共轉運多肽(NTCP)是與HBV pre-S1結合的高親和力功能受體(Yan, Huan et al. eLife vol. 3 10.7554/eLife.00049. 13 Nov. 2012)。因此,抑制pre-S1與其受體結合的抗體可以有效地抑制HBV的感染。
目前,已有針對HBV pre-S1的抗體,例如專利CN107614525B中揭露抗HBV pre-S1抗體2H5-A14及其改造後的變體A14-20m1、A14-8(在本發明實施例部分作為對照抗體)、專利申請案CN108064238A中揭露特異性結合HBV pre-S1的KR127的人源化抗體及其用途。先前治療領域中仍需要高親和力,高中和活性、及/或高ADCC活性的抗HBV pre-S1抗體。
本說明書提及的所有出版物、專利、專利申請及已公開的專利申請中揭露的內容,以引用方式全部併入本說明書中。
在部分實施例中,提供一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,包含:重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:重鏈互補決定區(HC-CDR)1,其包含TYGIT (SEQ ID NO: 18);HC-CDR2,其包含SRIPIX
1GAALYAQKFQG (SEQ ID NO: 115),其中X
1為F或L;及HC-CDR3,其包含NX
1RGGFAAY (SEQ ID NO: 116),其中X
1為D或T;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含RSSQSLX
1HSNX
2YNYLD (SEQ ID NO: 117),其中X
1為L或T,X
2為A或G;LC-CDR2,其包含LGX
1X
2RAS (SEQ ID NO: 118),其中X
1為H或S,X
2為K、N或R;及LC-CDR3,其包含MQALX
1X
2PX
3T (SEQ ID NO: 119),其中X
1為Q或V,X
2為I或T,X
3為A或P。
在部分實施例中,提供一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其包含:V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含SEQ ID NO: 18所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個胺基酸的取代;HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 37-38中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個胺基酸的取代;及HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 56-57中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 59、及76-77中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個胺基酸的取代;LC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 79、及89-91中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個胺基酸的取代;及LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 111-114中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個胺基酸的取代。
在部分實施例中,提供一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其包含:V
H,所述V
H包含如SEQ ID NOs: 146-150中任一胺基酸序列所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3,以及V
L,所述V
L包含如SEQ ID NOs: 176-183中任一胺基酸序列所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,提供一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其包含:(i) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 146所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 176所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(ii) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 147所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 177所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(iii) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 148所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 178所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(iv) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 149所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 179所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(v) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 147所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 180所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(vi) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 147所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 181所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(vii) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 148所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 182所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(viii) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 150所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 183所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,提供一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其包含:(i)V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(ii)V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 76,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 112,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(iii)V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(iv)V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(v)V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 76,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(vi)V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 113,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(vii)V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 114,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(viii)V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 113,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,提供一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其包含:V
H,其包含SEQ ID NOs: 146-150中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NOs: 146-150中任一所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NOs: 176-183中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NOs: 176-183中任一所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,提供一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其包含:(i)V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 146具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 176或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 176具有至少約80%序列同一性;(ii)V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 177或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 177具有至少約80%序列同一性;(iii)V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 148具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 178或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 178具有至少約80%序列同一性;(iv)V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 149或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 149具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 179或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 179具有至少約80%序列同一性;(v)V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 180或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 180具有至少約80%序列同一性;(vi)V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 181或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 181具有至少約80%序列同一性;(vii)V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 148具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 182或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 182具有至少約80%序列同一性;(viii)V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 150或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 150具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 183或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 183具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,提供一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其包含:(i) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 120所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 151所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(ii) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 121所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 152所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(iii) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 122所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 153所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(iv) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 123所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 154所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(v) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 124所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 155所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(vi) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 126所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 157所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(vii) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 128所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 158所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(viii) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 130所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 159所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(ix) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 131所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 160所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(x) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 132所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 161所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(xi) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 133所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 162所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(xii) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 134所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 163所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(xiii) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 135所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 164所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(xiv) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 136所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 165所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(xv) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 137所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 167所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(xvi) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 139所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 169所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(xvii) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 140所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 170所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(xviii) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 141所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 171所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(xix) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 142所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 172所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(xx) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 143所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 173所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(xxi) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 144所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 174所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;(xxii) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 145所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 175所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;或(xxiii) V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 146所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 184所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,提供一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其包含:(i) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(ii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(iii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 80,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(iv) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(v) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(vi) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 99,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(vii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 100,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(viii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 47,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 101,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(ix) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 66,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 102,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(x) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 98,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xi) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 68,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 104,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xiii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 105,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xiv) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xv) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 70,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 106,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xvi) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 71,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 107,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xvii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 72,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 108,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xviii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xix) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xx) )V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 73,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 109,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xxi) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 74,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 110,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xxii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 75,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;或(xxiii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 78,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,如上所述任一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其包含:(i) V
H,其包含SEQ ID NO: 120所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 120所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 151所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 151所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(ii) V
H,其包含SEQ ID NO: 121所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 121所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 152所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 152所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(iii) V
H,其包含SEQ ID NO: 122所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 122所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 153所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 153所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(iv) V
H,其包含SEQ ID NO: 123所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 123所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 154所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 154所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(v) V
H,其包含SEQ ID NO: 124所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 124所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 155所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 155所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(vi) V
H,其包含SEQ ID NO: 126所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 126所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 157所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 157所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(vii) V
H,其包含SEQ ID NO: 128所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 128所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 158所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 158所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(viii) V
H,其包含SEQ ID NO: 130所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 130所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 159所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 159所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(ix) V
H,其包含SEQ ID NO: 131所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 131所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 160所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 160所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(x) V
H,其包含SEQ ID NO: 132所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 132所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 161所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 161所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(xi) V
H,其包含SEQ ID NO: 133所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 133所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 162所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 162所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(xii) V
H,其包含SEQ ID NO: 134所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 134所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 163所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 163所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(xiii) V
H,其包含SEQ ID NO: 135所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 135所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 164所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 164所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(xiv) V
H,其包含SEQ ID NO: 136所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 136所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 165所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 165所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(xv) V
H,其包含SEQ ID NO: 137所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 137所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 167所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 167所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(xvi) V
H,其包含SEQ ID NO: 139所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 139所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 169所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 169所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(xvii) V
H,其包含SEQ ID NO: 140所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 140所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 170所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 170所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(xviii) V
H,其包含SEQ ID NO: 141所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 141所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 171所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 171所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(xix) V
H,其包含SEQ ID NO: 142所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 142所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 172所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 172所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(xx) V
H,其包含SEQ ID NO: 143所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 143所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 173所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 173所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(xxi) V
H,其包含SEQ ID NO: 144所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 144所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 174所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 174所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;(xxii) V
H,其包含SEQ ID NO: 145所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 145所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 175所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 175所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;或(xxiii) V
H,其包含SEQ ID NO: 146所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 146所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含SEQ ID NO: 184所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 184所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,如上所述任一種分離的抗體與HBV pre-S1抗原結合的Kd值為約1pM至約100nM。
在部分實施例中,提供一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其與上述任一種分離的抗HBV pre-S1抗體競爭與乙型肝炎病毒的特異性結合。在部分實施例中,提供一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其與上述任一種分離的抗HBV pre-S1抗體特異性地結合相同的表位。
在部分實施例中,如上所述任一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,所述分離的抗體包含Fc片段。在部分實施例中,所述分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體是全長的IgG抗體。在部分實施例中,所述分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體是全長的IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。在部分實施例中,所述分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體是嵌合的、全人類的或人源化的。在部分實施例中,所述分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體是抗原結合片段,所述抗原結合片段選自Fab、Fab’、F(ab)’
2、Fab’-SH、單鏈Fv(scFv)、Fv片段、dAb、Fd、奈米抗體(nanobody)、雙鏈抗體(diabody)及線性抗體。
在部分實施例中,提供一種分離的核酸分子,所述核酸分子編碼如上所述任一種特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體。在部分實施例中,提供一種載體,所述載體包含如上所述任一種核酸分子。在部分實施例中,提供一種宿主細胞,所述宿主細胞包含如上所述任一種特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體、如上所述任一種核酸分子或如上所述任一種載體。在部分實施例中,提供一種製備特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體的方法,其包含:a) 在能有效表現特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體的條件下培養上述任一種宿主細胞;及 b) 從宿主細胞中獲得表現的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體。
在部分實施例中,提供一種預防、改善或治療所需個體疾病或病症的方法,包含向所述個體施用有效量的如上所述的任一種特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體。在部分實施例中,提供如上所述的任一種特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體在製備用於預防、改善或治療所需個體疾病或病症的藥物組成物中的用途。在部分實施例中,提供如上所述的任一種特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體或包含如上所述的任一種特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體的藥物組成物在製備用於預防、改善或治療疾病或病症的藥物中的用途。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。在部分實施例中,所述疾病或病症為HBV感染或與HBV感染相關。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎以及HBV感染相關的肝功能衰竭、肝硬化及肝癌。
在部分實施例中,提供如上所述的任一種特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體在製備用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關疾病的藥物組成物中的用途。在部分實施例中,所述特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體(例如全長抗體)或其藥物組成物與第二、第三或第四藥劑(包含例如其他抗病毒劑、抗過敏劑、抗噁心劑(或抗嘔劑)、鎮痛藥、細胞保護劑或免疫抑制劑)聯合使用來預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病。在部分實施例中,所述其他抗病毒劑可包含但並不限於干擾素、核苷/核苷酸類似物、抗HBV的單選殖抗體、抗HBV的多選殖抗體、DNA聚合酶抑制劑或治療性疫苗。所述核苷/核苷酸類似物可包含但並不限於拉米夫定、恩替卡韋、克來夫定或阿德福韋酯。
同時還提供包含如上所述的任一種特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體的藥物組成物、試劑盒以及生產製品。
本發明一態樣提供特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體(即抗pre-S1抗體)。藉由天然scFv酵母庫篩選、親和力成熟以及適當設計的生物化學及生物學實驗的組合,已經鑑定出能夠結合HBV pre-S1抗原及/或中和HBV感染的抗體分子。本說明書給出的結果表明,與習知的抗HBV pre-S1抗體相比,本發明中的抗體在各種生物學實驗中甚至展現出更優的性能。
本發明所提供的抗HBV pre-S1抗體包含,例如,全長抗HBV pre-S1抗體、抗HBV pre-S1單鏈Fv(scFvs)、抗HBV pre-S1 Fc融合蛋白、多特異性(如雙特異性)抗HBV pre-S1抗體、抗HBV pre-S1免疫偶聯物以及諸如此類的。
於另一態樣中,本發明提供抗HBV pre-S1抗體,所述抗HBV pre-S1抗體包含:重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:重鏈互補決定區(HC-CDR)1,其包含TYGIT (SEQ ID NO: 18);HC-CDR2,其包含SRIPIX
1GAALYAQKFQG (SEQ ID NO: 115),其中X
1為F或L;及HC-CDR3,其包含NX
1RGGFAAY (SEQ ID NO: 116),其中X
1為D或T;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:輕鏈互補決定區(LC-CDR)1,其包含RSSQSLX
1HSNX
2YNYLD (SEQ ID NO: 117),其中X
1為L或T,X
2為A或G;LC-CDR2,其包含LGX
1X
2RAS (SEQ ID NO: 118),其中X
1為H或S,X
2為K、N或R;及LC-CDR3,其包含MQALX
1X
2PX
3T (SEQ ID NO: 119),其中X
1為Q或V,X
2為I或T,X
3為A或P。
於另一態樣中,本發明提供抗HBV pre-S1抗體,所述抗HBV pre-S1抗體包含:(i) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(ii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(iii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 80,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(iv) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(v) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(vi) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 99,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(vii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 100,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(viii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 47,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 101,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(ix) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 66,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 102,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(x) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 98,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xi) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 68,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 104,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xiii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 105,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xiv) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xv) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 70,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 106,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xvi) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 71,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 107,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xvii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 72,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 108,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xviii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xix) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xx) )V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 73,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 109,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xxi) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 74,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 110,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;(xxii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 75,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;或(xxiii) V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 78,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
同時還提供編碼抗HBV pre-S1抗體的核酸,包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,以及製備及使用抗HBV pre-S1抗體的方法。
定義
如本說明書所述,「治療(treatment)」或「治療(treating)是一種獲得有益的或期望的結果的方法,包含臨床結果。鑑於本發明的目的,所述有益的或期望的臨床結果,包含但不限於以下一種或多種:緩解由疾病引起的一種或多種症狀,減輕疾病程度,穩定疾病(例如,預防或延遲疾病惡化),預防或延遲疾病的擴散(例如,病毒的擴散),預防或延遲疾病復發,延遲或減緩疾病進展,改善疾病狀態,緩解疾病(部分或全部),減少治療疾病所需的一種或多種其他藥物的劑量,延遲疾病進展,改善或提高生活質量,增加體重,及/或延長生存期。同時,「治療」還包含疾病病理結果的減少(例如,對HBV病毒感染而言,病毒載量、肝損傷程度)。本發明的方法考慮此等治療的任何一個或複數個態樣。
術語「預防」指的是包含防止發病的防止措施或降低發病風險的預防措施。
術語「抗體」包含全長抗體及其抗原結合片段。全長抗體包含兩條重鏈及兩條輕鏈。輕鏈及重鏈的可變區負責抗原的結合。兩條鏈中的可變區通常包含3個高變的環,被稱為互補決定區(CDRs)(輕鏈(LC)CDRs包含LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3,重鏈(HC)CDRs包含HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3)。本說明書所揭露的抗體或抗原結合片段的CDR邊界可以藉由Kabat,Chothia或Al-Lazikani慣例來定義或識別(Al-Lazikani 1997; Chothia 1985; Chothia 1987; Chothia 1989; Kabat 1987; Kabat 1991)。重鏈或輕鏈的3個CDR區插入到被稱為框架區(FRs)的側翼區段之間,所述框架區比CDR區具有更高的保守性,並形成支撐高變環的支架。重鏈及輕鏈的恆定區並不參與抗原結合,但展示出多種效應功能。抗體是基於其等重鏈恆定區的胺基酸序列進行分類。抗體的五種主要類別或同種型是IgA、IgD、IgE、IgG及IgM,其特徵在於分別具有α、δ、ε、γ及μ型重鏈。幾種主要的抗體類別被分為亞類,如IgG1(γ1重鏈)、IgG2(γ2重鏈)、IgG3(γ3重鏈)、IgG4(γ4重鏈)、IgA1(α1重鏈)或IgA2(α2重鏈)。
如本說明書所述,術語「抗原結合片段」包含抗體片段,例如,雙鏈抗體(diabody)、Fab、Fab’、F(ab’)
2、Fv片段、二硫鍵穩定的Fv片段(dsFv)、(dsFv)
2、雙特異性dsFv(dsFv-dsFv’)、二硫鍵穩定的雙鏈抗體(ds雙鏈抗體)、單鏈Fv(scFv)、scFv二聚體(二價雙鏈抗體),由包含一個或複數個CDRs的抗體片段組成的多特異性抗體、單域抗體、奈米抗體(nanobady)、域抗體、二價域抗體或者能夠與抗原結合但不包含完整抗體結構的任何其他抗體片段。抗原結合片段能夠與親本抗體或親本抗體片段(如親本scFv)結合相同的抗原。抗原結合片段還包含包含上述抗體片段的融合蛋白。在部分實施例中,抗原結合片段可能包含來自特定人類抗體的一個或複數個CDRs,該CDRs被移植到來自一個或複數個不同人類抗體的框架區。
如本說明書所述,術語「表位」是指抗體或抗體部分結合的抗原上特定的原子或胺基酸組。如果兩種抗體或抗體部分表現出與某抗原競爭性結合,則其等可能結合抗原上的相同表位。
如本說明書所用,當第一抗體在等莫耳濃度下抑制第二抗體與HBV pre-S1標靶結合至少50%(例如至少55%、60%、65%、70%、75%、80%、85%、90%、95%、98%或99%)時,第一抗體與第二抗體「競爭」結合HBV pre-S1標靶,反之亦然。PCT出版物WO 03/48731描述基於交叉競爭的高通量抗體「表位歸類」方法。
如本說明書所述,術語「特異性地結合」、「特異性地識別」或「對..而言是特異性的」是指可測量的及可再現的相互作用,例如抗體與標靶的結合可以確定在異質分子群,包含生物分子中存在該標靶。例如:抗體能夠特異性地識別某標靶(可以是表位)是指,與其它標靶結合相比,該抗體與該標靶的結合具有更高的親和力、親合力、更容易及/或更持久。在部分實施例中,特異性地識別抗原的抗體與抗原的一個或複數個抗原決定簇反應,其結合親和力是其與其它標靶結合親和力的至少10倍。
如本說明書所述,一種「分離的」抗HBV pre-S1抗體是指一種抗HBV pre-S1抗體,其(1)與天然存在的蛋白無關,(2)不含相同來源的其他蛋白,(3)由不同種屬的細胞所表現,或(4)自然界中不存在。
如本說明書所述,術語「分離的核酸」,是指基因組、cDNA或合成來源的核酸或其組合。根據其來源,所述「分離的核酸」是指(1)與自然界中發現的「分離的核酸」中的全部或部分多核苷酸無關,(2)可與自然狀態下不與之相連的多核苷酸可操作性地連接,或(3)在自然界中不作為較長序列的一部分而存在。
如本說明書所用,術語「CDR」或「互補決定區」意指重鏈及輕鏈多肽的可變結構域內發現的非連續抗原結合位點。在文獻Kabat
et al., J. Biol. Chem. 252:6609-6616(1977); Kabat
et al., U.S. Dept. of Health and Human Services, ”Sequences of proteins of immunological interest”(1991); Chothia
et al., J. Mol. Biol. 196:901-917(1987) ;Al-Lazikani B.
et al., J. Mol. Biol., 273: 927-948(1997) ;MacCallum
et al., J. Mol. Biol. 262:732-745(1996) ;Abhinandan and Martin,
Mol. Immunol., 45: 3832-3839(2008); Lefranc M.P.
et al., Dev. Comp. Immunol., 27: 55-77(2003);及 Honegger and Plückthun,
J. Mol. Biol., 309:657-670(2001)中已經描述此等特殊的區域,其中當彼此之間互相比較時,此等定義包含胺基酸殘基的重合或子集。然而,採用任何一種定義方式來指示抗體或移植抗體或其變體的CDR,均包含在本說明書所定義及使用的術語範圍之內。表1中列了由上述引用的各篇參考文獻所定義的CDR所包含的胺基酸殘基的位置,以示比較。CDR預測的算法及結合界面在所屬技術領域是習知的,包含,例如Abhinandan and Martin,
Mol. Immunol., 45: 3832-3839(2008) ;Ehrenmann F.
et al., Nucleic Acids Res., 38: D301-D307(2010) ;及Adolf-Bryfogle J.
et al., Nucleic Acids Res., 43: D432-D438(2015)中均有描述。本段中所引用的參考文獻的內容以其整體引用併入本說明書中,以用於本發明及可能包含在本說明書中的一個或複數個申請專利範圍中。
表1:CDR定義
1胺基酸殘基編號參照上述Kabat
et al.中的命名方法
2胺基酸殘基編號參照上述Chothia
et al.中的命名方法
3胺基酸殘基編號參照上述MacCallum
et al.中的命名方法
4胺基酸殘基編號參照上述Lefranc
et al.中的命名方法
5胺基酸殘基編號參照上述Honegger and Plückthun中的命名方法
Kabat 1 | Chothia 2 | MacCallum 3 | IMGT 4 | AHo 5 | |
V HCDR1 | 31-35 | 26-32 | 30-35 | 27-38 | 25-40 |
V HCDR2 | 50-65 | 53-55 | 47-58 | 56-65 | 58-77 |
V HCDR3 | 95-102 | 96-101 | 93-101 | 105-117 | 109-137 |
V LCDR1 | 24-34 | 26-32 | 30-36 | 27-38 | 25-40 |
V LCDR2 | 50-56 | 50-52 | 46-55 | 56-65 | 58-77 |
V LCDR3 | 89-97 | 91-96 | 89-96 | 105-117 | 109-137 |
術語「嵌合抗體」是指,重鏈及/或輕鏈的一部分與來自特定種屬或屬特定抗體種類或亞類的抗體中的相應序列一致或具有同源性,而這個(些)鏈的剩餘部分與來自另一種屬或屬其它抗體種類或亞類的抗體中的相應序列一致或具有同源性的抗體,以及此類抗體的片段,只要其具有本發明中的生物學活性(見美國專利 No. 4,816,567; and Morrison
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 81:6851-6855(1984))。
「Fv」是包含完整抗原識別及結合位點的最小抗體片段。該片段是由一個重鏈可變結構域及一個輕鏈可變結構域緊密非共價連接形成的二聚體。藉由這兩個域的折疊衍生出6個高變環(輕鏈及重鏈中各3個環),所述高變環為抗體提供用於結合抗原的胺基酸殘基,並且賦予抗體與抗原結合的特異性。然而,即使單個可變結構域(或Fv片段的一半,其僅包含對抗原具有特異性的3個CDRs)也具有識別及結合抗原的能力,儘管其親和力低於完整的結合位點。
「單鏈Fv」,也可簡寫成「sFv」或「scFv」,是包含被連接成單一多肽鏈的V
H及V
L抗體域的抗體片段。在部分實施例中,scFv多肽進一步包含V
H及V
L域之間的連接多肽,該連接多肽使得scFv形成抗原結合的理想結構。關於scFv的概述,見
Pluckthun in The Pharmacology of Monoclonal Antibodies, vol. 113, Rosenburg and Moore eds., Springer-Verlag, New York, pp. 269-315(1994) 。
術語「雙鏈抗體(diabody)」是在V
H及V
L域之間採用短接頭(例如5至10個殘基),構建scFv片段(見上段內容)製備而成的一種小抗體片段,這樣就使得可變結構域 在鏈間而不是鏈內進行配對,產生一個雙價片段,即具有兩個抗原結合位點的片段。雙特異性的雙鏈抗體是兩個「交叉」scFv片段的異二聚體,其中兩個抗體的V
H及V
L域位於不同的多肽鏈上。在EP 404,097; WO 93/11161; Hollinger
et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 90:6444-6448(1993)中全面描述了雙鏈抗體。
非人源(如齧齒類)抗體的「人源化」形式是嵌合抗體,其包含最少的來自非人源抗體的序列。大多數情況下,人源化抗體是人源免疫球蛋白(受體抗體),其中受體抗體的高變區(HVR)殘基被來自非人源種屬例如小鼠、大鼠、兔或非人類哺乳動物的且具有理想的抗體特異性,親和力及性能的高變區殘基所取代(供體抗體)。在某些情況下,人源免疫球蛋白框架區中的殘基被相應的非人源殘基所取代。另外,人源化抗體可以包含在受體抗體或供體抗體中均不存在的殘基。此等修飾能夠進一步改善抗體的性能。通常,人源化抗體會包含基本上所有,至少一個,通常兩個可變結構域,其中所有或基本上所有的高變環均與非人免疫球蛋白的高變環相對應,以及所有或基本上所有的框架區均是人免疫球蛋白序列。人源抗體任選地也還包含免疫球蛋白恆定區(Fc)的至少一部分,通常是人免疫球蛋白的恆定區。具體細節可以參考Jones
et al., Nature321:522-525(1986); Riechmann
et al., Nature332:323-329(1988); 及Presta,
Curr. Op. Struct. Biol. 2:593-596(1992)。
本說明書所鑑定的多肽及抗體序列的「胺基酸序列同一性百分比(%)」或「同源性」被定義:在認為保守性取代屬序列同一性的一部分的情況下進行序列對比,候選序列與待比較多肽序列中相同胺基酸殘基所占的百分比。可以藉由所屬技術領域技術範圍內的多種比對方式來確定胺基酸序列同一性百分比,例如,使用如BLAST、BLAST-2、ALIGN、Megalign(DNASTAR)、或MUSCLE軟體等可公開獲得的電腦軟體。所屬技術領域中具有通常知識者可以確定用於測量比對的合適的參數,包含在所比較序列的全長上實現最大化比對所需的任何算法。然而,為了本說明書的目的,胺基酸序列同一性百分比數值是使用序列比對電腦程序MUSCLE(Edgar, R.C.,
Nucleic Acids Research32(5):1792-1797, 2004; Edgar, R.C.,
BMC Bioinformatics5(1):113, 2004)生成的。
術語「Fc受體」或「FcR」用於描述結合抗體Fc區的受體。在部分實施例中,本發明所述的FcR是結合IgG抗體(一種γ受體)的FcR,包含FcγRI、FcγRII及FcγRIII亞類的受體,包含此等受體的等位基因變體及可變剪接形式。FcγRII受體包含FcγRIIA(「啟動受體」)及FcγRIIB(「抑制受體」),其等具有相似的胺基酸序列,主要在細胞質結構域有所不同。啟動受體FcγRIIA的胞質結構域中含有免疫受體酪胺酸活化基序(ITAM)。抑制受體FcγRIIB的胞質結構域中含有免疫受體酪胺酸抑制基序(ITIM)(見M. in Daëron,
Annu. Rev. Immunol. 15:203-234(1997))。所述術語還包含同種異型,例如FcγRIIIA同種異型:FcγRIIIA-Phe158、FcγRIIIA-Val158、FcγRIIA-R131及/或FcγRIIA-H131。在Ravetch and Kinet,
Annu. Rev. Immunol9:457-92(1991)及Capel
et al., Immunomethods4:25-34 (1994); 以及de Haas
et al., J. Lab. Clin. Med. 126:330-41(1995)中對FcRs進行了描述。本發明中術語FcR涵蓋其他類型的FcRs,包含將來鑑定的FcRs。術語FcR同時亦包含新生兒受體FcRn,其負責向新生兒轉移母體IgGs(Guyer
et al., J. Immunol. 117:587(1976)以及Kim
et al., J. Immunol. 24:249(1994))。
術語「FcRn」指新生兒Fc受體(FcRn)。FcRn與主要組織相容性複合體(MHC)在結構上相似,由α鏈非共價結合到β2微球蛋白上組成。新生兒Fc受體FcRn的多種功能在Ghetie and Ward(2000)
Annu. Rev. Immunol. 18, 739-766.中進行了綜述。FcRn在免疫球蛋白IgGs從母體向新生兒的被動轉運及調控血清IgG水平中起到重要作用。FcRn作為一種救助受體,可以在細胞內及細胞間以完整的形式結合及運輸胞吞化的IgG,並使其等免於經受默認的降解途徑。
人類IgG重鏈恆定區的「CH1結構域」通常從118位胺基酸延伸到215位胺基酸(EU編號系統)。
「鉸鏈區」通常被定義為從人類IgG1的216位Glu延伸到230位Pro(Burton,
Molec. Immunol. 22:161-206(1985))。藉由將形成重鏈間二硫鍵的第一個及最後一個半胱胺酸殘基置於與IgG1相同位置後,可以使得其他IgG同種型的鉸鏈區與IgG1序列比對。
人類IgG Fc區的「CH2結構域」通常從231位胺基酸延伸到340位胺基酸。CH2結構域的獨特之處在於,其不會與另一個區域緊密配對,而是在完整的天然IgG分子的兩個CH2結構域之間插入了兩條N端連接的支鏈醣鏈。據推測,醣類可能作為域與域間配對的替代,有助於保持CH2結構域穩定。Burton,
Molec. Immunol. 22:161-206(1985)。
「CH3」結構域包含在Fc區內從C末端殘基延伸到CH2結構域(從341位胺基酸到抗體序列的C末端,通常為IgG的第446或447位胺基酸殘基)。
「功能性Fc片段」具有天然Fc區序列所具有的「效應功能」。示例性的「效應功能」包含C1q結合;補體依賴的細胞毒性作用(CDC);Fc受體結合;抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC);抗體依賴性細胞介導的吞噬作用(ADCP);吞噬作用;細胞表面受體的下調(如B細胞受體;BCR)等。這類效應功能通常需要Fc區與結合結構域(如抗體可變區)結合,並且可以使用所屬技術領域習知的多種實驗方法進行評估。
具有「改變的」FcR結合親和力或ADCC活性的IgG Fc變體的抗體,與親本多肽或包含天然Fc序列的多肽相比,其FcR結合活性及/或ADCC活性增強或減弱。表現出與FcR「結合增強」的Fc變體與親本多肽或包含天然IgG Fc序列的多肽相比,其與至少一種FcR具有更高的結合親和力(例如更低的表觀Kd或IC
50值)。在部分實施例中,與親本多肽相比,結合能力增強3倍,例如5、10、25、50、60、100、150、200,甚至高達500倍或結合力提高25%到1000%。表現出與FcR「結合降低」的Fc變體,與親本多肽相比,其與至少一種FcR具有更低的親和力(例如更高的表觀Kd或IC
50值)。與親本多肽相比,其結合能力下降40%或更多。
「抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用」或「ADCC」是一種細胞毒性形式,指分泌型的Ig與存在於某些細胞毒性細胞(例如自然殺傷細胞(NK)、中性粒細胞、及巨噬細胞)上的Fc受體(FcRs)結合,使此等細胞毒性效應細胞能夠特異性結合攜帶抗原的靶細胞,隨後使用細胞毒素殺死靶細胞。抗體「武裝」細胞毒性細胞並且是此種殺傷所必需的。介導ADCC的主要細胞類型中,NK細胞只表現FcγRIII,而單核細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。在Ravetch and Kinet,
Annu. Rev. Immunol9:457-92(1991)第464頁的表3中總結在造血細胞上FcR的表現。評估目標分子的ADCC活性,可以進行體外ADCC實驗,在美國專利No.5,500,362或5,821,337中進行描述。適用於此類實驗的效應細胞包含周邊血液單核細胞(PBMC)及自然殺傷性細胞(NK)。可選地,或者此外,目標分子的ADCC活性也可以在體內進行評估,例如在如Clynes
et al. PNAS(USA) 95:652-656(1998)中所公開的動物模型中進行了描述。
包含Fc區變體的多肽與包含野生型IgG Fc多肽或親本多肽相比,在人體效應細胞存在下表現出「增強的ADCC活性」或能夠更有效的介導ADCC效應,所述包含Fc區變體的多肽在實驗時與包含野生型IgG Fc多肽(或親本多肽)數量上基本相同時,無論在體外或體內均能更有效的介導ADCC。通常採用所屬技術領域習知的任何體外ADCC實驗方法來鑑定此類變體,例如用於鑑定ADCC活性的實驗或方法,例如在動物模型中等。在部分實施例中,此類變體與野生型Fc(或親代多肽)相比,介導ADCC的效率提高5到100倍,例如25到50倍。
「抗體依賴性細胞介導的吞噬作用」或「ADCP」是指細胞介導的反應,其中表現FcγRs的非特異性細胞毒性細胞識別結合在靶細胞上的抗體,並隨後引起對靶細胞的吞噬作用。
「補體依賴的細胞毒性作用」或「CDC」是指在補體存在的情況下裂解靶細胞。經典的補體途徑的啟動是由補體系統第一組分(C1q)與結合同源抗原的抗體(具有適宜結構的亞類)相結合而啟動的。為了評估補體啟動,可以進行CDC實驗,如Gazzano-Santoro
et al., J. Immunol. Methods202:163(1996)中所描述的。在美國專利No.6,194,551B1及WO99/51642中描述了具有改變的Fc區胺基酸序列並增加或降低的C1q結合能力的多肽變體。此等專利出版物的內容藉由引用明確地併入本說明書中。另見Idusogie
et al. J. Immunol. 164: 4178-4184(2000)。
「中和」是指抑制病毒感染宿主細胞。在不依賴任何一種理論的情況下,特定抗體的中和機制可以包含阻斷病毒衣殼蛋白與細胞表面受體的相互作用,或在將病毒基因組遞送到宿主細胞的細胞核之前破壞進入及運輸過程中的任何階段。
除非另有說明,一種「編碼胺基酸序列的核苷酸序列」包含相互之間互為簡並形式且編碼相同胺基酸序列的所有核苷酸序列。編碼蛋白質或RNA的核苷酸序列亦可包含內含子,例如編碼蛋白質的核苷酸序列在某些形式中包含內含子。
術語「可操作性地連接」是指調控序列與異源核苷酸序列之間的功能性連接,從而使後者表現。例如,當第一個核苷酸序列與第二個核苷酸序列處於功能性關係時,第一個核苷酸序列與第二個核苷酸序列為可操作性地連接。例如,如果啟動子影響編碼序列的轉錄或表現,該啟動子與編碼序列為可操作性地連接。通常,可操作性連接的DNA序列是連續的,並且在必要時,可以在同一個閱讀框中連接兩個蛋白質編碼區。
「同源」是指兩個多肽之間或兩個核酸分子之間的序列相似性或序列同一性。如果兩個比較序列的同一位置為相同的鹼基或胺基酸單體亞基時,例如兩個DNA分子的同一位置均為腺嘌呤,則這兩個DNA分子在該位置是同源的。兩個序列間的同源百分比是指兩個序列中共有的匹配或同源位置的數量與位置總數之比再乘以100所得函數。例如,兩個序列中如果10個位置中有6個位置是相匹配或同源的,則這兩個序列的同源性為60%。舉例來說,DNA序列ATTGCC及TATGGC具有50%的同源性。通常來說,在比對兩個序列時,以得到最大同源性為目的來進行對比。
本說明書所公開的抗HBV pre-S1抗體或組成物的「有效量」是指足以實現特定目的的量。「有效量」可以憑經驗及藉由習知的與所述目的相關的方法確定。
術語「治療有效量」是指本說明書所公開的抗HBV pre-S1抗體或其組成物能夠有效治療個體的疾病或者症狀的用量。例如在HBV感染的情況中,抗HBV pre-S1抗體或其組成物的治療有效量是指能夠有效預防或治療由於HBV感染造成的病情的結合分子的用量。本說明書所公開的抗HBV pre-S1抗體或其組成物在某種程度上能夠阻止及/或殺死現有的感染HBV的細胞,它可以是細胞抑制性的或細胞毒性的。在部分實施例中,治療有效量是指能夠延長患者生存期的用量。在部分實施例中,治療有效量是指能夠改善患者無進展生存期的用量。
如本說明書所用的,「藥學上可接受的」或「藥理學上相容的」是指無生物學活性或者其它不期望性質的材料,例如該材料能夠加入到給予患者的藥物組成物中,而不會引起顯著的不良生物反應,或者,不與組成物中包含的任何其它組分以有害的方式相互作用。藥學上可接受的載體或賦形劑理想為滿足毒理學或製造檢測的所需標準及/或包含在美國食品及藥品管理局編制的非活性成分指南中。
本說明書中描述的本發明的實施例應理解為包含「由……組成」及/或「基本上由……組成」的實施例。
本說明書中提及「約」為一個數值或參數,包含(及描述)針對該值或參數本身的變體。例如,涉及「約X」的描述,包含「X」的描述。
如本說明書所用的,提及「不是(not)」一個數值或參數,通常表示並描述「除了(other than)」某一數值或參數之外。例如,該方法不能用於治療X型癌症,意味著該方法通常用於治療除X型癌症之外的其他類型的癌症。
除非上下文另有明確說明,本說明書及所述申請專利範圍中所採用的單數形式「一」,「一個」及「該」包含複數對象。
抗HBV pre-S1 抗體
於一態樣中,本發明提供特異性結合HBV表面抗原pre-S1結構域的抗HBV pre-S1抗體。所述抗HBV pre-S1抗體包含,但不限於,人源化抗體、嵌合抗體、小鼠抗體、人類抗體及本說明書所述之包含重鏈及/或輕鏈CDRs的抗體分子。於一態樣中,本發明提供與HBV pre-S1抗原結合的分離的抗體。預期的抗HBV pre-S1抗體包含,例如,全長抗HBV pre-S1抗體(如全長IgG1或IgG4)、抗HBV pre-S1單鏈Fv、抗HBV pre-S1 Fc融合蛋白、多特異性(如雙特異性)抗HBV pre-S1抗體、抗HBV pre-S1免疫偶聯物、以及諸如此類的。在部分實施例中,抗HBV pre-S1抗體是全長抗體(如全長IgG1或IgG4)或其抗原結合片段,其特異性結合HBV pre-S1結構域。在部分實施例中,抗HBV pre-S1抗體是Fab、Fab’、F(ab)’
2、Fab’-SH、單鏈Fv(scFv)、Fv片段、dAb、Fd、奈米抗體(nanobody)、雙鏈抗體(diabody)或線性抗體。在部分實施例中,特異性結合HBV pre-S1結構域的抗體是指抗體與HBV pre-S1抗原結合的親和力至少是與非標靶結合親和力的10倍以上(包含例如10、10
2、10
3、10
4、10
5、10
6、或10
7倍)。在部分實施例中,非標靶是指非HBV pre-S1之抗原。結合親和力可藉由所屬技術領域習知的方法來測定,如ELISA、螢光活化細胞分選(FACS)分析或放射免疫沉澱分析(RIA)。Kd值可以藉由所屬技術領域習知的方法來測定,如表面等電漿共振(SPR)技術或生物層干涉技術(BLI)。
儘管本說明書廣泛地討論了包含人類序列的抗HBV pre-S1抗體(例如,包含人類CDR序列的人類重鏈及輕鏈可變結構域),但同時亦考慮非人類抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,非人類抗HBV pre-S1抗體包含本說明書所述的抗HBV pre-S1抗體的人類CDR序列及非人類框架區序列,在部分實施例中,非人類框架區序列包含任何的用於使用如本說明書所述的一種或多種人類CDR序列產生重鏈及/或輕鏈可變結構域的序列,包含例如哺乳動物,例如小鼠、大鼠、兔子、豬、牛(例如,牛、公牛、水牛)、鹿、綿羊、山羊、雞、貓、狗、雪貂、靈長類(例如,小猿、獼猴)等。在部分實施例中,非人類抗HBV pre-S1抗體包含將一種或多種本說明書所述的人類CDR序列移植到非人類框架區中(例如,鼠或雞的框架區序列)所產生的抗HBV pre-S1抗體。
示例性HBV B基因型pre-S1抗原的完整胺基酸序列包含SEQ ID NO:190所示的胺基酸序列或由SEQ ID NO:190所示的胺基酸序列組成。示例性HBV C基因型 pre-S1抗原的完整胺基酸序列包含SEQ ID NO:191所示的胺基酸序列或由SEQ ID NO:191所示的胺基酸序列組成。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體特異性識別HBV pre-S1結構域中的表位。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體可與多種HBV基因型的pre-S1抗原的結合,其與HBV的結合具有廣譜型。
在部分實施例中,如本說明書所述的任一抗HBV pre-S1抗體,所述抗HBV pre-S1抗體包含抗體重鏈恆定區及抗體輕鏈恆定區。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含IgG1型重鏈恆定區。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含IgG2型重鏈恆定區。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含IgG3型重鏈恆定區。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含IgG4型重鏈恆定區。在部分實施例中,所述重鏈恆定區包含(包含由…組成或基本上由…組成)胺基酸序列SEQ ID NO: 186。在部分實施例中,所述重鏈恆定區包含(包含由…組成或基本上由…組成)胺基酸序列SEQ ID NO: 187。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含κ輕鏈恆定區。在部分實施例中,所述輕鏈恆定區包含(包含由…組成或基本上由…組成)胺基酸序列SEQ ID NO: 188。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含λ輕鏈恆定區。在部分實施例中,所述輕鏈恆定區包含(包含由…組成或基本上由…組成)胺基酸序列SEQ ID NO: 189。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含抗體重鏈可變結構域及抗體輕鏈可變結構域。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 120所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 151所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 120或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 120具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 151或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 151具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 120,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 151。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 121所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 152所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 121或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 121具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 152或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 152具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 121,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 152。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 80,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 80,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 122所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 153所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 122或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 122具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 153具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 122,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 123所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 154所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 123或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 123具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 154具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 123,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 124所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 155所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 124或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 124具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 155具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 124,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 99,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 99。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 126所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 157所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 126或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 126具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 157或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 157具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 126,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 157。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 100,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 100。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 128所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 158所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 128或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 128具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 158或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 158具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 128,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 158。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 47,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 101,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 47;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 101。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 130所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 159所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 130或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 130具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 159或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 159具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 130,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 159。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 66,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 102,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 66,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 102。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 131所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 160所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 131或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 131具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 160或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 160具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 131,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 160。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 98,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 98。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 132所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 161所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 132或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 132具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 161或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 161具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 132,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 161。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 133所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 162所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 133或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 133具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 162或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 162具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 133,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 162。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 68,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 104,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 68,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 104。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 134所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 163所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 134或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 134具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 163或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 163具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 134,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 163。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 105,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 105。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 135所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 164所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 135或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 135具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 164或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 164具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 135,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 164。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 136所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 165所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 136或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 136具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 165或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 165具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 136,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 165。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 70,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 106,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 70,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 106。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 137所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 167所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 137或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 137具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 167或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 167具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 137,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 167。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 71,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 107,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 71,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 107。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 139所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 169所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 139或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 139具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 169或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 169具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 139,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 169。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 72,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 108,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 72,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 108。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 140所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 170所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 140或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 140具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 170或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 170具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 140,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 170。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 141所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 171所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 141或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 141具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 171或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 171具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 141,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 171。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 142所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 172所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 142或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 142具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 172或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 172具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 142,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 172。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 73,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 109,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 73,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 109。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 143所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 173所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 143或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 143具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 173或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 173具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 143,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 173。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 74,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 110,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 74,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 110。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 144所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 174所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 144或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 144具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 174或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 174具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 144,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 174。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 75,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 75,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 145所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 175所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 145或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 145具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 175或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 175具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 145,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 175。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體,包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:重鏈互補決定區(HC-CDR)1,其包含TYGIT (SEQ ID NO: 18);HC-CDR2,其包含SRIPIX
1GAALYAQKFQG (SEQ ID NO: 115),其中X
1為F或L;及HC-CDR3,其包含NX
1RGGFAAY (SEQ ID NO: 116),其中X
1為D或T;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:輕鏈互補決定區(LC-CDR)1,其包含RSSQSLX
1HSNX
2YNYLD (SEQ ID NO: 117),其中X
1為L或T,X
2為A或G;LC-CDR2,其包含LGX
1X
2RAS (SEQ ID NO: 118),其中X
1為H或S,X
2為K、N或R;及LC-CDR3,其包含序列MQALX
1X
2PX
3T (SEQ ID NO: 119),其中X
1為Q或V,X
2為I或T,X
3為A或P
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含SEQ ID NO: 18所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 37-38中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;及HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 56-57中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含SEQ ID NO: 18所示的胺基酸序列,HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 37-38中任一所示的胺基酸序列,HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 56-57中任一所示的胺基酸序列。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 59、及76-77中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;LC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 79、及89-91中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;及LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 111-114中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 59、及76-77中任一所示的胺基酸序列,LC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 79、及89-91中任一所示的胺基酸序列,LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 111-114中任一所示的胺基酸序列。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含SEQ ID NO: 18所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 37-38中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;及HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 56-57中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 59、及76-77中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;LC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 79、及89-91中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;及LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 111-114中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含SEQ ID NO: 18所示的胺基酸序列,HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 37-38中任一所示的胺基酸序列,及HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 56-57中任一所示的胺基酸序列;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 59、及76-77中任一所示的胺基酸序列,LC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 79、及89-91中任一所示的胺基酸序列,及LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 111-114中任一所示的胺基酸序列。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 76,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 112,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 76,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 112。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 76,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 76,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 113,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 113。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 114,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 114。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 113,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 113。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含如SEQ ID NOs: 146-150中任一胺基酸序列所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,所述V
L包含如SEQ ID NOs: 176-183中任一胺基酸序列所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 146所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 176所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 147所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 177所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 148所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 178所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 149所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 179所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 147所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 180所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 147所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 181所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 148所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 182所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 150所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 183所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NOs: 146-150中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NOs: 146-150中任一所示的胺基酸序列具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NOs: 176-183中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NOs: 176-183中任一所示的胺基酸序列具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含SEQ ID NOs: 146-150中任一所示的胺基酸序列,以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NOs: 176-183中任一所示的胺基酸序列。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 146具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 176或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 176具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 176。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 177或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 177具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 177。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 148具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 178或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 178具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 178。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 149或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 149具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 179或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 179具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 149,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 179。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 180或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 180具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 180。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 181或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 181具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 181。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 148具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 182或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 182具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 182。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 150或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 150具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 183或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 183具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 150,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 183。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 78,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92,LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 78,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 146所示的V
H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V
L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 184所示的V
L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 146具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 184或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 184具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146,以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 184。
在部分實施例中,上述胺基酸取代限於本說明書表4中所示的「示例性取代」。在部分實施例中,胺基酸取代限於本說明書表4中所示的「理想取代」。
在部分實施例中,功能性表位可藉由組合丙胺酸掃描法來解析。在此過程中,組合丙胺酸掃描技術可用於鑑定HBV pre-S1蛋白中與抗HBV pre-S1抗體相互作用所必需的胺基酸。在部分實施例中,該表位是構象的,同時可以採用與HBV pre-S1蛋白結合的抗HBV pre-S1抗體的晶體結構來鑑定表位。
在部分實施例中,本發明提供與本說明書所述的任一種抗HBV pre-S1抗體競爭性結合HBV pre-S1抗原的抗體。在部分實施例中,提供能夠與本說明書所述的任一種抗HBV pre-S1抗體競爭性地結合HBV pre-S1抗原上的表位的抗體。在部分實施例中,提供抗HBV pre-S1抗體,其與包含V
H及V
L的抗HBV pre-S1抗體分子結合相同的表位,其中所述V
H包含SEQ ID NOs: 120-150中任一所示的胺基酸序列,以及所述V
L包含SEQ ID NOs: 151-185中任一所示的胺基酸序列。在部分實施例中,提供抗HBV pre-S1抗體,其與包含V
H及V
L的抗HBV pre-S1抗體競爭性地結合HBV pre-S1,其中所述V
H包含SEQ ID NOs: 120-150中任一所示的胺基酸序列,以及所述V
L包含SEQ ID NOs: 151-185中任一所示的胺基酸序列。
在部分實施例中,可以利用競爭實驗來鑑定與本說明書所述的抗HBV pre-S1抗體競爭性結合HBV pre-S1的單選殖抗體。競爭實驗可以藉由識別相同的或空間上重疊的表位或者藉由一個抗體競爭性抑制另一抗體與抗原結合來確定兩個抗體是否結合相同的表位。在某些實施例中,此種競爭性抗體與本說明書所述的抗體結合相同的表位。部分示例性的競爭實驗包含,但不限於如Harlow and Lane(1988)Antibodies: A Laboratory Manual ch.14 (Cold Spring Harbor Laboratory, Cold Spring Harbor, N.Y.)中所提到的常規實驗。用於解析抗體結合的表位的詳細示例性方法如Morris(1996)"Epitope Mapping Protocols," in Methods in Molecular Biology vol. 66 (Humana Press, Totowa, N.J.)中所述。在部分實施例中,如果每種抗體阻斷另一種抗體結合的50%或更多,則稱其結合相同的表位。在部分實施例中,與本說明書所述的抗HBV pre-S1抗體競爭的抗體是嵌合抗體、人源化抗體或全人類抗體。
示例性抗HBV pre-S1抗體序列如表2、表3所示,其中根據Kabat定義方式進行CDR編號。所屬技術領域中具有通常知識者將認識到有多種習知算法來預測CDR的位置以及界定抗體輕、重鏈可變區。包含如本說明書所述抗體的CDRs、V
H及/或V
L序列,但基於預測算法而非下表中所示例的抗體也在本發明的範圍內。
表2示例性抗HBV pre-S1抗體CDR序列
抗體名稱 | HC-CDR1 | HC-CDR2 | HC-CDR3 | |
K23 | DYAMH (SEQ ID NO: 1) | GITWNSGNKGYADSVKG (SEQ ID NO: 19) | QISWSGQSY (SEQ ID NO: 39) | |
K25 | TYWMH (SEQ ID NO: 2) | SISTTSSYIYYADSVKG (SEQ ID NO: 20) | GYGMDV (SEQ ID NO: 40) | |
K26 | TYGMH (SEQ ID NO: 3) | AISGSGSSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 21) | RRFDP (SEQ ID NO: 41) | |
K27 | NYAMS (SEQ ID NO: 4) | GISGSGDSTYYADSVKG (SEQ ID NO: 22) | GDWVY (SEQ ID NO: 42) | |
K28 | SSGMS (SEQ ID NO: 5) | GISASGGTTYYADSVRG (SEQ ID NO: 23) | ATGL (SEQ ID NO: 43) | |
K29 | SYAMN (SEQ ID NO: 6) | WINTNTGNPTYAQGFTG (SEQ ID NO: 24) | DNLGY (SEQ ID NO: 44) | |
K31 | SYGMH (SEQ ID NO: 7) | VVSSDGSKTYYADSVKG (SEQ ID NO: 25) | LVT (SEQ ID NO: 45) | |
K35 | SYAMN (SEQ ID NO: 6) | WINTNTGNPTYAQGFTG (SEQ ID NO: 24) | DNLGY (SEQ ID NO: 44) | |
K41 | SYGMH (SEQ ID NO: 7) | VISYDGSNKYYADSVKG (SEQ ID NO: 26) | NGPLMVRGVKDV (SEQ ID NO: 46) | |
K45 | SYAMN (SEQ ID NO: 6) | WINTNTGNPTYAQGFTG (SEQ ID NO: 24) | DNLGY (SEQ ID NO: 44) | |
K48 | NNYMH (SEQ ID NO: 8) | WINPISGGTNYAQKFQG (SEQ ID NO: 27) | SIWFFGGMDV (SEQ ID NO: 47) | |
K50 | NYWIS (SEQ ID NO: 9) | TIDGGDSHSIYSPSFQG (SEQ ID NO: 28) | LGYSYGDVDY (SEQ ID NO: 48) | |
K55 | SYAMN (SEQ ID NO: 6) | WINTNTGNPTYAQGFTG (SEQ ID NO: 24) | DNLGY (SEQ ID NO: 44) | |
K70 | SYAMS (SEQ ID NO: 10) | AISGSGGSTYSADSVKG (SEQ ID NO: 29) | FNI (SEQ ID NO: 49) | |
K71 | VYAMS (SEQ ID NO: 11) | GISSGGGTTYYADSVKG (SEQ ID NO: 30) | LGV (SEQ ID NO: 50) | |
K72 | KYAMS (SEQ ID NO: 12) | GISSGGGTTYYADSVKG (SEQ ID NO: 30) | LGV (SEQ ID NO: 50) | |
K73 | DYGMS (SEQ ID NO: 13) | GISSGGGTTYYADSVKG (SEQ ID NO: 30) | LGV (SEQ ID NO: 50) | |
K75 | SYAMN (SEQ ID NO: 6) | WINTNTGNPTYAQGFTG (SEQ ID NO: 24) | DNLGY (SEQ ID NO: 44) | |
K80 | NYWIS (SEQ ID NO: 9) | TIDGSDSYTSYSPSFQG (SEQ ID NO: 31) | LGYSYSYLDY (SEQ ID NO: 51) | |
K81 | SYAMN (SEQ ID NO: 6) | WINTNTGNPTYAQGFTG (SEQ ID NO: 24) | DNLGY (SEQ ID NO: 44) | |
K82 | TYWIS (SEQ ID NO: 14) | RIDPSNSDINYSPSFQG (SEQ ID NO: 32) | LGYSYSYLDY (SEQ ID NO: 51) | |
K86 | SYAMN (SEQ ID NO: 6) | WINTNTGNPTYAQGFTG (SEQ ID NO: 24) | DNLGY (SEQ ID NO: 44) | |
K118 | VYAMS (SEQ ID NO: 11) | GISSGGGTTYYADSVKG (SEQ ID NO: 30) | LGV (SEQ ID NO: 50) | |
K119 | DYGMS (SEQ ID NO: 13) | GINWNGVGKLYADSVKG (SEQ ID NO: 33) | FNY (SEQ ID NO: 52) | |
K120 | SYAMS (SEQ ID NO: 10) | GISSGGGTTYYADSVKG (SEQ ID NO: 30) | LGV (SEQ ID NO: 50) | |
K121 | SYPMS (SEQ ID NO: 15) | GISSSGDNTYYADSVRG (SEQ ID NO: 34) | LEN (SEQ ID NO: 53) | |
K122 | DFGIS (SEQ ID NO: 16) | GIIPGLRRSIYAQAFED (SEQ ID NO: 35) | RRGH (SEQ ID NO: 54) | |
K123 | NYALS (SEQ ID NO: 17) | GMIPVFGTTIYAQKFQG (SEQ ID NO: 36) | KTGY (SEQ ID NO: 55) | |
K125 | SYAMN (SEQ ID NO: 6) | WINTNTGNPTYAQGFTG (SEQ ID NO: 24) | DNLGY (SEQ ID NO: 44) | |
K127 | TYGIT (SEQ ID NO: 18) | SRIPILGAALYAQKFQG (SEQ ID NO: 37) | NDRGGFAAY (SEQ ID NO: 56) | |
K127-9 | TYGIT (SEQ ID NO: 18) | SRIPIFGAALYAQKFQG (SEQ ID NO: 38) | NTRGGFAAY (SEQ ID NO: 57) | |
K127-10 | TYGIT (SEQ ID NO: 18) | SRIPILGAALYAQKFQG (SEQ ID NO: 37) | NTRGGFAAY (SEQ ID NO: 57) | |
K127-23 | TYGIT (SEQ ID NO: 18) | SRIPILGAALYAQKFQG (SEQ ID NO: 37) | NTRGGFAAY (SEQ ID NO: 57) | |
K127-24 | TYGIT (SEQ ID NO: 18) | SRIPIFGAALYAQKFQG (SEQ ID NO: 38) | NTRGGFAAY (SEQ ID NO: 57) | |
K127-29 | TYGIT (SEQ ID NO: 18) | SRIPIFGAALYAQKFQG (SEQ ID NO: 38) | NTRGGFAAY (SEQ ID NO: 57) | |
K127-42 | TYGIT (SEQ ID NO: 18) | SRIPILGAALYAQKFQG (SEQ ID NO: 37) | NTRGGFAAY (SEQ ID NO: 57) | |
K127-53 | TYGIT (SEQ ID NO: 18) | SRIPILGAALYAQKFQG (SEQ ID NO: 37) | NTRGGFAAY (SEQ ID NO: 57) | |
通式1 | TYGIT (SEQ ID NO: 18) | SRIPIX 1GAALYAQKFQG (SEQ ID NO: 115) Wherein, X 1is F or L | NX 1RGGFAAY (SEQ ID NO: 116) Wherein, X 1is D or T | |
K128 | TYGIT (SEQ ID NO: 18) | SRIPILGAALYAQKFQG (SEQ ID NO: 37) | NDRGGFAAY (SEQ ID NO: 56) | |
K130 | SYAMN (SEQ ID NO: 6) | WINTNTGNPTYAQGFTG (SEQ ID NO: 24) | DNLGY (SEQ ID NO: 44) | |
抗體名稱 | LC-CDR1 | LC-CDR2 | LC-CDR3 | |
K23 | RSSQSLLHSNGYNYLA (SEQ ID NO: 58) | LGSNRAS (SEQ ID NO: 79) | MQALQTPIT (SEQ ID NO: 93) | |
K25 | RSSQSLLHSNGYNYLD (SEQ ID NO: 59) | LGSNRAS (SEQ ID NO: 79) | MQALQPPVT (SEQ ID NO: 94) | |
K26 | RSSQSLLRHTGYNYLD (SEQ ID NO: 60) | LGSTRAS (SEQ ID NO: 80) | MQALQTPVT (SEQ ID NO: 95) | |
K27 | KSSQSVLYSSNNKNYLA (SEQ ID NO: 61) | WASTRES (SEQ ID NO: 81) | QQYYSIPIT (SEQ ID NO: 96) | |
K28 | KSSQSVLYSSNNKNYLA (SEQ ID NO: 61) | WASTRGS (SEQ ID NO: 82) | QQYYSTPIT (SEQ ID NO: 97) | |
K29 | SSGRSLVYSDGNTYLS (SEQ ID NO: 62) | KVSNRDS (SEQ ID NO: 83) | MQSIHWPIT (SEQ ID NO: 98) | |
K31 | RSSRSLLHRDGNTYVY (SEQ ID NO: 63) | EVSRRFS (SEQ ID NO: 84) | MQGLLLPAT (SEQ ID NO: 99) | |
K35 | SSGRSLVYSDGNTYLS (SEQ ID NO: 62) | KVSNRDS (SEQ ID NO: 83) | MQSIHWPIT (SEQ ID NO: 98) | |
K41 | RSSQSLLHSNGYNYLN (SEQ ID NO: 64) | LGSNRAS (SEQ ID NO: 79) | MQALQIPPT (SEQ ID NO: 100) | |
K45 | SSGRSLVYSDGNTYLS (SEQ ID NO: 62) | KVSNRDS (SEQ ID NO: 83) | MQSIHWPIT (SEQ ID NO: 98) | |
K48 | KSSQSLLHSDGKTYLH (SEQ ID NO: 65) | GFSNRFS (SEQ ID NO: 85) | VQSLQLPPT (SEQ ID NO: 101) | |
K50 | RSSQSLV HSDGNTYLN (SEQ ID NO: 66) | KVSKRDS (SEQ ID NO: 86) | MQSTHWPPT (SEQ ID NO: 102) | |
K55 | SSGRSLVYSDGNTYLS (SEQ ID NO: 62) | KVSNRDS (SEQ ID NO: 83) | MQSIHWPIT (SEQ ID NO: 98) | |
K70 | KSSQSVLYRSNNKNYLA (SEQ ID NO: 67) | DASKRES (SEQ ID NO: 87) | QQYYSIPLT (SEQ ID NO: 103) | |
K71 | KSSQTLLYSSNNKNYLA (SEQ ID NO: 68) | WASTRES (SEQ ID NO: 81) | QQYYSIPST (SEQ ID NO: 104) | |
K72 | KSSQSVLYSSNNKNYLA (SEQ ID NO: 61) | WASTRES (SEQ ID NO: 81) | QQYYSTPLT (SEQ ID NO: 105) | |
K73 | KSSQNVLYSSNNKNYLA (SEQ ID NO: 69) | WASTRES (SEQ ID NO: 81) | QQYYSIPLT (SEQ ID NO: 103) | |
K75 | SSGRSLVYSDGNTYLS (SEQ ID NO: 62) | KVSNRDS (SEQ ID NO: 83) | MQSIHWPIT (SEQ ID NO: 98) | |
K80 | RSSQSLVYGDGNIYLN (SEQ ID NO: 70) | KVSNRDS (SEQ ID NO: 83) | MQGTHWPPT (SEQ ID NO: 106) | |
K81 | SSGRSLVYSDGNTYLS (SEQ ID NO: 62) | KVSNRDS (SEQ ID NO: 83) | MQSIHWPIT (SEQ ID NO: 98) | |
K82 | RSSQSLVYRDGNTYLN (SEQ ID NO: 71) | KVSKRDS (SEQ ID NO: 86) | MQGTHWPPG (SEQ ID NO: 107) | |
K86 | SSGRSLVYSDGNTYLS (SEQ ID NO: 62) | KVSNRDS (SEQ ID NO: 83) | MQSIHWPIT (SEQ ID NO: 98) | |
K118 | KSSQSVLYTNKRNYLA (SEQ ID NO: 72) | WASTRES (SEQ ID NO: 81) | QQYYSARPS (SEQ ID NO: 108) | |
K119 | KSSQSVLYSSNNKNYLA (SEQ ID NO: 61) | WASTRES (SEQ ID NO: 81) | QQYYSTPIT (SEQ ID NO: 97) | |
K120 | KSSQSVLYSSNNKNYLA (SEQ ID NO: 61) | WASTRES (SEQ ID NO: 81) | QQYYSIPLT (SEQ ID NO: 103) | |
K121 | KSSQSILYSSNNKNYLA (SEQ ID NO: 73) | WASTRES (SEQ ID NO: 81) | QQYYDTPLT (SEQ ID NO: 109) | |
K122 | RMSQGISSYLA (SEQ ID NO: 74) | AASTLQS (SEQ ID NO: 88) | QQYHSIPLT (SEQ ID NO: 110) | |
K123 | KSTQSVLYSSNNKNYLA (SEQ ID NO: 75) | WASTRES (SEQ ID NO: 81) | QQYYSTPIT (SEQ ID NO: 97) | |
K125 | SSGRSLVYSDGNTYLS (SEQ ID NO: 62) | KVSNRDS (SEQ ID NO: 83) | MQSIHWPIT (SEQ ID NO: 98) | |
K127 | RSSQSLLHSNGYNYLD (SEQ ID NO: 59) | LGSNRAS (SEQ ID NO: 79) | MQALQTPAT (SEQ ID NO: 111) | |
K127-9 | RSSQSLTHSNAYNYLD (SEQ ID NO: 76) | LGSNRAS (SEQ ID NO: 79) | MQALVTPAT (SEQ ID NO: 112) | |
K127-10 | RSSQSLLHSNAYNYLD (SEQ ID NO: 77) | LGSKRAS (SEQ ID NO: 89) | MQALQTPAT (SEQ ID NO: 111) | |
K127-23 | RSSQSLLHSNAYNYLD (SEQ ID NO: 77) | LGHNRAS (SEQ ID NO: 90) | MQALQTPAT (SEQ ID NO: 111) | |
K127-24 | RSSQSLTHSNAYNYLD (SEQ ID NO: 76) | LGSNRAS (SEQ ID NO: 79) | MQALQTPAT (SEQ ID NO: 111) | |
K127-29 | RSSQSLLHSNAYNYLD (SEQ ID NO: 77) | LGSNRAS (SEQ ID NO: 79) | MQALQTPPT (SEQ ID NO: 113) | |
K127-42 | RSSQSLLHSNAYNYLD (SEQ ID NO: 77) | LGSKRAS (SEQ ID NO: 89) | MQALQIPAT (SEQ ID NO: 114) | |
K127-53 | RSSQSLLHSNAYNYLD (SEQ ID NO: 77) | LGSRRAS (SEQ ID NO: 91) | MQALQTPPT (SEQ ID NO: 113) | |
通式1 | RSSQSLX 1HSNX 2YNYLD (SEQ ID NO: 117) Wherein, X 1is L or T, and X 2is A or G | LGX 1X 2RAS (SEQ ID NO: 118) Wherein, X 1is H or S, and X 2is K, N, or R | MQALX 1X 2PX 3T (SEQ ID NO: 119) Wherein, X 1is Q or V, X 2is I or T, and X 3is A or P | |
K128 | RSSQSLLHHNGYNYVD (SEQ ID NO: 78) | LGSSRAS (SEQ ID NO: 92) | MQALQTPIT (SEQ ID NO: 93) | |
K130 | SSGRSLVYSDGNTYLS (SEQ ID NO: 62) | KVSNRDS (SEQ ID NO: 83) | MQSIHWPIT (SEQ ID NO: 98) | |
表3示例性序列
全長抗HBV pre-S1 抗體
序列編號 | 簡介 | 序列 |
120 | K23 V H | EV HLVESGGGLVQPGRSLRLSCAASGFTFDDYAMHWVRQAPGKGLEWVSGITWNSGNKGYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNRLRADDTAVYYCARQISWSGQSYWGQGTMVTVSS |
121 | K25 V H | EVQLLESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSTYWMHWVRQAPGKGLEWVSSISTTSSYIYYADSVKGRFTISRDNAKNSLYLQMNSLKTEDTAVYYCTKGYGMDVWGQGTTVTVSS |
122 | K26 V H | EV HLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSTYGMHWVRQAPGKGLEWVSAISGSGSSTYYADSVKGRFTTSRDNSKNTVYLQMNSLGVDDTAVYYCAFRRFDPWGQGTLVTVSS |
123 | K27 V H | QVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSNYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISGSGDSTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLTADDTGLYYCPGGDWVYWGQGTLVTVSS |
124 | K28 V H | EVQLLESGGGLVQPGGSLRLSCAASGFTFSSSGMSWVRQAPGEGLEWISGISASGGTTYYADSVRGRFTVSRDNANSALYLQMNSLSAEDTAIYYCVAATGLWGPGTLVTVSS |
125 | K29 V HK75 V H | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFTFTLDTSTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDNLGYWGQGTLVTVSS |
126 | K31 V H | EVQLVESGGGLVQPGGSLRLSCAASEFPFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVVSSDGSKTYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMDSLRLEDTAVYYCANLVTWGQGTLVTVSS |
127 | K35 V HK86 V H | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFTFTLDESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDNLGYWGQGTLVTVSS |
128 | K41 V H | QVQLVQSGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFSSYGMHWVRQAPGKGLEWVAVISYDGSNKYYADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCAKNGPLMVRGVKDVWGQGTTVTVSS |
129 | K45 V HK125 V H | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFTFTADESTSTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDNLGYWGQGTLVTVSS |
130 | K48 V H | QVQLVQSGAELKKPGASVKLSCKASGYTFTNNYMHWVRQAPGQGLEWMGWINPISGGTNYAQKFQGRVTMTRDTSISTAHMELSGLRSDDTAVYYCATSIWFFGGMDVWGQGTTVTVSS |
131 | K50 V H | QVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFSNYWISWVRQMPGKGLEWVGTIDGGDSHSIYSPSFQGHVTISADKSITTAYLQWSSLRASDSAMYYCAILGYSYGDVDYWGQGTLVTVSS |
132 | K55 V H | QVQLVQSGSELKKPGASVKVSCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFVFSLDTSVSTAYLQISSLKAEDTAVYYCARDNLGYWGQGTLVTVSS |
133 | K70 V H | EVQLLESGGGVVQPGGSLRLSCAASGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSAISGSGGSTYSADSVKGRFTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTAVYYCTLFNIWGQGTMVTVSS |
134 | K71 V H | QVQLVESGGGLAQPGGSLTLSCAASGFTFSVYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISSGGGTTYYADSVKGRFTISRDNTKNTLYLQMNNLRAEDTAVYYCTNLGVWGQGAKVTVSS |
135 | K72 V H | QVQLVQSGGGLVQPGGSLRLSCAASGFDFSKYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISSGGGTTYYADSVKGRFTISRDNTKNTLYLQMNNLRAEDTAVYYCTNLGVWGQGAKVTVSS |
136 | K73 V H | QVQLVESGGGVVQPGRSLRLSCAASGFTFEDYGMSWVRQVPGKGLEWVSGISSGGGTTYYADSVKGRFTISRDNTKNTLYLQMNNLRAEDTAVYYCTNLGVWGQGAKVTVSS |
137 | K80 V H | QVQLVQSGAEVKKPGESLRISCKGSGYTFTNYWISWVRQMPGKGLEWMGTIDGSDSYTSYSPSFQGHVTITADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAILGYSYSYLDYWGQGTLVTVSS |
138 | K81 V HK130 V H | QVQLVQSGAEVKKPGASVKVSCKASGYTFTSYAMNWVRQAPGQGLEWMGWINTNTGNPTYAQGFTGRFTFTLDTSASTAYMELSSLRSEDTAVYYCARDNLGYWGQGTLVTVSS |
139 | K82 V H | QVQLVQSGGEVKKPGESLRISCKGSGYNFDTYWISWVRQMPGKGLEWMGRIDPSNSDINYSPSFQGHVTISADKSISTAYLQWSSLKASDTAMYYCAILGYSYSYLDYWGQGTPVTVSS |
140 | K118 V H | QVQLVESGGGLVQPEGSLRLSCVDSGFTFSVYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISSGGGTTYYADSVKGRFTISRDNTKNTLYLQMNNLRAEDTAVYYCTNLGVWGQGAKVTVSS |
141 | K119 V H | QVQLVESGGRVVRPGGSLRLSCAASGFTFDDYGMSWVRQVPGKGLEWVSGINWNGVGKLYADSVKGRVTISRDNSKNTLYLQMNSLRAEDTALYYCTTFNYWGPGTLVTVSS |
142 | K120 V H | EVQLLESGGGLVQPGESLRLSCAVSGFTFSSYAMSWVRQAPGKGLEWVSGISSGGGTTYYADSVKGRFTISRDNTKNTLYLQMNNLRAEDTAVYYCTNLGVWGQGAKVTVSS |
143 | K121 V H | QVQLVQSGGGLVKPGGSLRLSCAASGFTFSSYPMSWVRQAPGKGLEWVSGISSSGDNTYYADSVRGRFTISRDNSKNTVYLQMDSLRVEDTAVYYCTSLENWGRGTPVTVSS |
144 | K122 V H | QVQLVQSGAEMKRPGSSVKVSCKSSGGNLTDFGISWVRQAPGQGPEWMGGIIPGLRRSIYAQAFEDRLTISMDESTSTVFMDLSGLRHEDTAAYFCLDRRGHWGPGTLVTVSS |
145 | K123 V H | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKISCTSSGGAFSNYALSWVRQAPGQGLEWMGGMIPVFGTTIYAQKFQGRVAMTTDESTTTAYLELISLTSDDTAMYYCLDKTGYWGQGTLVTVSS |
146 | K127 V HK128 V H | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDSFSTYGITWVRQAPGQGLEWVGSRIPILGAALYAQKFQGRVTITADESTNTAYMELRSLTSEDTAVYYCASNDRGGFAAYWGRGTKVTVSS |
147 | K127-9 V HK127-24 V HK127-29 V H | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDAFSTYGITWVRQAPGQGLEWVGSRIPIFGAALYAQKFQGRVTITADESTNTAYMELRSLTSEDTAVYYCASNTRGGFAAYWGRGTKVTVSS |
148 | K127-10 V HK127-42 V H | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDAFSTYGITWVRQAPGQGLEWVGSRIPILGAALYAQKFQGRVTITADESTNTAYMELRSLTSEDTAVYYCASNTRGGFAAYWGRGTKVTVSS |
149 | K127-23 V H | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGAAFSTYGITWVRQAPGQGLEWVGSRIPILGAALYAQKFQGRVTITADESTNTAYMELRSLTSEDTAVYYCASNTRGGFAAYWGRGTKVTVSS |
150 | K127-53 V H | QVQLVQSGAEVKKPGSSVKVSCKASGDAFRTYGITWVRQAPGQGLEWVGSRIPILGAALYAQKFQGRVTITADESTNTAYMELRSLTSEDTAVYYCASNTRGGFAAYWGRGTKVTVSS |
151 | K23 V L | EIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLAWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPITFGQGTRLEIK |
152 | K25 V L | EIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQAPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQPPVTFGGGTKVDIK |
153 | K26 V L | EIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLRHTGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSTRASGVPDRFSGSGSGTDFTLEISRVDAADVGVYYCMQALQTPVTFGGGTKLEIK |
154 | K27 V L | EIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDAAVYYCQQYYSIPITFGGGTKVDIK |
155 | K28 V L | DIQMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRGSGVPDRFSGSGSGADFTLTISSLRAEDVAVYYCQQYYSTPITFGQGTRLEIK |
156 | K29 V LK35 V LK45 V L | DIVLTQSPLSLPVTPGEPASISCSSGRSLVYSDGNTYLSWFLQKPGQSPQRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQSIHWPITFGQGTKVEIK |
157 | K31 V L | EIVMTQSPLSLSVSPGQPASISCRSSRSLLHRDGNTYVYWYLQKPGRSPQLLLYEVSRRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGLLLPATFGQGTKVEIK |
158 | K41 V L | DIVMTQTPLFLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLNWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQIPPTFGGGTKLEIK |
159 | K48 V L | EIVLTQSPLSLSVTPGQPASISCKSSQSLLHSDGKTYLHWYLQKPGQPPQLLIYGFSNRFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCVQSLQLPPTFGQGTKVDIK |
160 | K50 V L | EIVMTQTPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLV HSDGNTYLNWFHQRPGQCPRRLIYKVSKRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQSTHWPPTFGQGTKVDIK |
161 | K55 V L | EIVLTQSPLSLSVTLGQPASISCSSGRSLVYSDGNTYLSWFQQRPGQSPRRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQSIHWPITFGQGTRLEIK |
162 | K70 V L | EIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYRSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYDASKRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSIPLTFGGGTKVDIK |
163 | K71 V L | EIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQTLLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTINSLQAEDVAVYYCQQYYSIPSTFGGGTKLEIK |
164 | K72 V L | EIVLTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPLTFGGGTKLEIK |
165 | K73 V L | EIVMTQSPDSLAVSLGETVTINCKSSQNVLYSSNNKNYLAWYQQKSGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVATYYCQQYYSIPLTFGQGTKVDIK |
166 | K75 V LK86 V LK125 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCSSGRSLVYSDGNTYLSWFLQKPGQSPQRLIYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQSIHWPITFGQGTKVEIK |
167 | K80 V L | EIVMTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVYGDGNIYLNWFQQRPGQSPRRLVYKVSNRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPPTFGQGTKVEIK |
168 | K81 V L | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSSGRSLVYSDGNTYLSWFQQKPGQAPRRLIYKVSNRDSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCMQSIHWPITFGQGTKVEIK |
169 | K82 V L | EIVLTQSPLSLPVTLGQPASISCRSSQSLVYRDGNTYLNWFQQRPGQSPRRLIYKVSKRDSGVPDRFSGSGSGTDFTLNISRVEAEDVGVYYCMQGTHWPPGFGPGTKVEIK |
170 | K118 V L | DIQMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYTNKRNYLAWYQQKPGQPPKLLISWASTRESGVPERFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSARPSFGGGTKLEIE |
171 | K119 V L | DIQLTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPITFGQGTRLEIK |
172 | K120 V L | EIVMTQSPDSLAVSLGERATINCKSSQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQSEDVAVYYCQQYYSIPLTFGGGTKVDIK |
173 | K121 V L | DIVMTQSPDSLAVSLGERATFNCKSSQSILYSSNNKNYLAWYQQKPGHPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYDTPLTFGQGTKVDIK |
174 | K122 V L | EIVLTQSPSSLSASVGDRVTISCRMSQGISSYLAWYQQKPGKAPELLIYAASTLQSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYHSIPLTFGGGTKVDIK |
175 | K123 V L | DIQLTQSPDSLAVSLGERATISCKSTQSVLYSSNNKNYLAWYQQKPGQPPKLLIYWASTRESGVPDRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDVAVYYCQQYYSTPITFGQGTRLEIK |
176 | K127 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNGYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPATFGPGTKVDIK |
177 | K127-9 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLTHSNAYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALVTPATFGPGTKVDIK |
178 | K127-10 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNAYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSKRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPATFGPGTKVDIK |
179 | K127-23 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNAYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGHNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPATFGPGTKVDIK |
180 | K127-24 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLTHSNAYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPATFGPGTKVDIK |
181 | K127-29 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNAYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSNRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPPTFGPGTKVDIK |
182 | K127-42 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNAYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSKRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQIPATFGPGTKVDIK |
183 | K127-53 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHSNAYNYLDWYLQKPGQSPQLLIYLGSRRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPPTFGPGTKVDIK |
184 | K128 V L | DIVMTQSPLSLPVTPGEPASISCRSSQSLLHHNGYNYVDWYLQRPGQSPQLLIYLGSSRASGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDVGVYYCMQALQTPITFGPGTKVEIK |
185 | K130 V L | EIVLTQSPATLSLSPGERATLSCSSGRSLVYSDGNTYLSWFQQKPGQSPRRLIYKVSNRDSGIPARFSGSGSGTDFTLTISSLEPEDFAVYYCMQSIHWPITFGQGTKVEIK |
186 | IgG1 重鏈恆定區 | ASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEV HNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSREEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK |
187 | IgG4 重鏈恆定區 | ASTKGPSVFPLAPCSRSTSESTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGV HTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTKTYTCNVDHKPSNTKVDKRVESKYGPPCPSCPAPEFLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSQEDPEVQFNWYVDGVEV HNAKTKPREEQFNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKGLPSSIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSQEEMTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSRLTVDKSRWQEGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSLGK |
188 | 輕鏈恆定區(kappa) | RTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC |
189 | 輕鏈恆定區(lambda) | GQPKAAPSVTLFPPSSEELQANKATLVCLISDFYPGAVTVAWKADSSPVKAGVETTTPSKQSNNKYAASSYLSLTPEQWKSHRSYSCQVTHEGSTVEKTVAPTECS |
190 | HBV B基因型pre-S1 | MGGWSSKPRKGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFKANSENPDWDLNPHKDNWPDANKVGVGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGLLTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPLSPPLRDTHPQA |
191 | HBV C基因型pre-S1 | MGGWSSKPRQGMGTNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQVGAGAFGPGFTPPHGGLLGWSPQAQGILTTVPAAPPPASTNRQSGRQPTPISPPLRDSHPQA |
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體是全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體是IgA、IgD、IgE、IgG或IgM。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體包含IgG恆定區域,例如IgG1、IgG2、IgG3、IgG4或其變體的恆定區域。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體包含λ輕鏈恆定區。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體包含κ輕鏈恆定區。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體是全長的人類抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體包含小鼠免疫球蛋白Fc序列。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體包含已經改變的或以其他方式改變的Fc序列,使得其具有增強的抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)、抗體依賴性細胞介導的吞噬作用(ADCP)或補體依賴的細胞毒性作用(CDC)的效應功能。
因此,例如,在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,所述抗HBV pre-S1抗體與HBV pre-S1抗原特異性結合。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG2恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,所述抗HBV pre-S1抗體與HBV pre-S1特異性結合。在部分實施例中,所述IgG2是人類IgG2。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG3恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,所述抗HBV pre-S1抗體與HBV pre-S1特異性結合。在部分實施例中,所述IgG3是人類IgG3。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,所述抗HBV pre-S1抗體與HBV pre-S1特異性結合。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 1-18中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 19-38中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;及HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 39-57中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 58-78中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代,LC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 79-92中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;及LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 93-114中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG2恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 1-18中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 19-38中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;及HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 39-57中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 58-78中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;LC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 79-92中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;及LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 93-114中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代。在部分實施例中,所述IgG2是人類IgG2。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG3恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 1-18中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代,HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 19-38中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;及HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 39-57中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 58-78中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;LC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 79-92中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;及LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 93-114中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代。在部分實施例中,所述IgG3是人類IgG3。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 1-18中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 19-38中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;及HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 39-57中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 58-78中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代,LC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 79-92中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代,及LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 93-114中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體包含至多約3個(例如1、2或3個)胺基酸的取代。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 1-18中任一所示的胺基酸序列,HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 19-38中任一所示的胺基酸序列,及HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 39-57中任一所示的胺基酸序列,或者所述重鏈可變結構域的變體,其HC-CDR序列中包含至多約5個(例如1、2、3、4或5個)胺基酸的取代;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 58-78中任一所示的胺基酸序列,LC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 79-92中任一所示的胺基酸序列,及LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 93-114中任一所示的胺基酸序列,或者所述輕鏈可變結構域的變體,其LC-CDR序列中包含至多約5個(例如1、2、3、4或5個)胺基酸的取代。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 1-18中任一所示的胺基酸序列,HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 19-38中任一所示的胺基酸序列,及HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 39-57中任一所示的胺基酸序列,或者所述重鏈可變結構域的變體,其HC-CDR序列中包含至多約5個(例如1、2、3、4或5個)胺基酸的取代;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 58-78中任一所示的胺基酸序列,LC-CDR2,包含SEQ ID NOs: 79-92中任一所示的胺基酸序列,及LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 93-114中任一所示的胺基酸序列,或者所述輕鏈可變結構域的變體,其LC-CDR序列中包含至多約5個(例如1、2、3、4或5個)胺基酸的取代。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 1-18中任一所示的胺基酸序列,HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 19-38中任一所示的胺基酸序列,及HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 39-57中任一所示的胺基酸序列;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 58-78中任一所示的胺基酸序列,LC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 79-92中任一所示的胺基酸序列,及LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 93-114中任一所示的胺基酸序列。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 1-18中任一所示的胺基酸序列,HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 19-38中任一所示的胺基酸序列,及HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 39-57中任一所示的胺基酸序列;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 58-78中任一所示的胺基酸序列,LC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 79-92中任一所示的胺基酸序列,及LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 93-114中任一所示的胺基酸序列。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 80,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 99。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 100。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 47;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 101。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 66,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 102。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 98。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 68,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 104。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 105。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 70,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 106。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 71,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 107。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 72,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 108。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 73,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 109。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 74,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 110。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 75,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 76,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 112。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 76,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 113。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 114。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 113。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 78,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 80,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 99。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 100。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 47;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 101。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 66,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 102。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 98。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 68,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 104。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 105。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 70,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 106。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 71,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 107。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 72,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 108。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 73,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 109。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 74,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 110。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 75,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 76,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 112。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 76,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 113。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 114。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 113。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中所述抗HBV pre-S1抗體包含:a)重鏈可變結構域,所述重鏈可變結構域包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56;以及b)輕鏈可變結構域,所述輕鏈可變結構域包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 78,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含SEQ ID NOs: 120-150中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NOs: 120-150中任一所示的胺基酸序列具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含SEQ ID NOs: 151-185中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NOs: 151-185中任一所示的胺基酸序列具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG2恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含SEQ ID NOs: 120-150中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NOs: 120-150中任一所示的胺基酸序列具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含SEQ ID NOs: 151-185中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NOs: 151-185中任一所示的胺基酸序列具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述IgG2是人類IgG2。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG3恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含SEQ ID NOs: 120-150中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NOs: 120-150中任一所示的胺基酸序列具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含SEQ ID NOs: 151-185中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NOs: 151-185中任一所示的胺基酸序列具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述IgG3是人類IgG3。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含SEQ ID NOs: 120-150中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NOs: 120-150中任一所示的胺基酸序列具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含SEQ ID NOs: 151-185中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NOs: 151-185中任一所示的胺基酸序列具有至少約80%(例如至少80%、85%、90%、95%、96%、97%、98%或99%)序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含SEQ ID NOs: 120-150中任一所示的胺基酸序列,以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含SEQ ID NOs: 151-185中任一所示的胺基酸序列。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含SEQ ID NOs: 120-150中任一所示的胺基酸序列,以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含SEQ ID NOs: 151-185中任一所示的胺基酸序列。在部分實施例中,所述IgG4是人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 120或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 120具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 151或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 151具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 121或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 121具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 152或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 152具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 122或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 122具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 153具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 123或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 123具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 154具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 124或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 124具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 155具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 126或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 126具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 157或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 157具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 128或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 128具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 158或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 158具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 130或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 130具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 159或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 159具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 131或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 131具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 160或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 160具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 132或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 132具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 161或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 161具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 133或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 133具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 162或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 162具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 134或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 134具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 163或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 163具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 135或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 135具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 164或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 164具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 136或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 136具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 165或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 165具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 137或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 137具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 167或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 167具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 139或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 139具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 169或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 169具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 140或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 140具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 170或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 170具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 141或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 141具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 171或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 171具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 142或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 142具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 172或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 172具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 143或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 143具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 173或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 173具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 144或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 144具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 174或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 174具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 145或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 145具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 175或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 175具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 146具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 176或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 176具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 177或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 177具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 148具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 178或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 178具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1是人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 149或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 149具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 179或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 179具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 180或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 180具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 181或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 181具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 148具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 182或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 182具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 150或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 150具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 183或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 183具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG1恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 146具有至少約80%序列同一性;以及V
L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 184或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 184具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 120或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 120具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 151或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 151具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 121或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 121具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 152或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 152具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 122或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 122具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 120具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 123或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 123具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 154具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 124或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 124具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 155具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 126或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 126具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 157或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 157具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 128或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 128具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 158或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 158具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 130或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 130具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 159或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 159具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 131或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 131具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 160或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 160具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 132或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 132具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 161或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 161具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 133或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 133具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 162或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 162具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 134或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 134具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 163或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 163具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 135或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 135具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 164或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 164具有至少約80%序列同一性在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 136或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 136具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 165或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 165具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 137或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 137具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 167或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 167具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 139或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 139具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 169或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 169具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 140或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 140具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 170或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 170具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 141或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 141具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 171或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 171具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 142或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 142具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 172或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 172具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 143或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 143具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 173或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 173具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 144或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 144具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 174或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 174具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 145或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 145具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 175或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 175具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 146具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 176或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 176具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 177或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 177具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 148具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 178或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 178具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 149或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 149具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 179或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 179具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 180或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 180具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 181或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 181具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 148具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 182或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 182具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 150或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 150具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 183或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 183具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種包含IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體,其中抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 146具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 184或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 184具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成以及輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
結合親和力
結合親和力採用Kd、Koff、Kon或Ka表示。如本說明書所用,術語Koff係指抗體從抗原/抗體複合物中解離的速率常數,藉由動力學選擇裝置測定。術語Kon係指抗體與抗原結合形成抗原/抗體複合物的結合速率常數。本說明書所用的平衡解離常數Kd係指特定抗體抗原相互作用時的解離常數,係指在抗體分子溶液中,抗原佔據所有抗體結合位點的一半並且達到平衡時所需的抗原濃度,等於Koff/Kon。Kd的測定假設所有的結合分子均在溶液中。抗體與細胞壁連接的情況,例如在酵母表現系統中,相應的平衡解離速率常數採用EC
50來表示,其係Kd的一個良好的近似值。親和結合常數Ka係解離常數Kd的倒數。
解離常數(Kd)可以作為反應抗體部分與抗原親和力的指標。例如,可以藉由Scatchard方法使用標記有各種標記物的抗體,及Biacore儀器(由Amersham Biosciences製造)進行簡單分析,根據使用者手冊或附帶試劑盒,藉由表面等離子體共振來分析生物分子間的相互作用。使用此等方法得到的Kd值,用單位M來表示。與標靶特異性結合的抗體可能具有,例如≤ 10
-7M、≤ 10
-8M、≤ 10
-9M、≤ 10
-10M、≤ 10
-11M、≤ 10
-12M或≤ 10
-13M的Kd值。
抗體的結合特異性可以藉由所屬技術領域習知的方法進行實驗測定。此等方法包含,但不限於Western blots、ELISA-、RIA-、ECL-、IRMA-、EIA-、BIAcore測試及肽掃描等。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體特異性結合HBV pre-S1標靶,其Kd值為10
-7M至10
-13M(例如10
-7M至10
-13M、10
-8M至10
-13M、10
-9M至10
-13M或10
-10M至10
-12M)。因此,在部分實施例中,抗HBV pre-S1抗體與HBV pre-S1之間結合的Kd值為10
-7M至10
-13M、1×10
-7M至5×10
-13M、10
-7M至10
-12M、10
-7M至10
-11M、10
-7M至10
-10M、10
-7M至10
-9M、10
-8M至10
-13M、1×10
-8M至5×10
-13M、10
-8M至10
-12M、10
-8M至10
-11M、10
-8M至10
-10M、10
-8M至10
-9M、5×10
-9M至1×10
-13M、5×10
-9M至1×10
-12M、5×10
-9M至1×10
-11M、5×10
-9M至1×10
-10M、10
-9M至10
-13M、10
-9M至10
-12M、10
-9M至10
-11M、10
-9M至10
-10M、5×10
-10M至1×10
-13M、5×10
-10M至1×10
-12M、5×10
-10M至1×10
-11M、10
-10M至10
-13M、1×10
-10M至5×10
-13M、1×10
-10M至1×10
-12M、1×10
-10M至5×10
-12M、1×10
-10M至1×10
-11M、10
-11M至10
-13M、1×10
-11M至5×10
-13M、10
-11M至10
-12M、10
-12M至10
-13M。在部分實施例中,抗HBV pre-S1抗體與HBV pre-S1之間結合的Kd值為10
-7M至10
-13M。
在部分實施例中,抗HBV pre-S1抗體與非標靶之間結合的Kd值高於抗HBV pre-S1抗體與標靶的Kd值,並且本說明書中引用的部分實施例中,抗HBV pre-S1抗體與標靶(例如,HBV pre-S1抗原)的結合親和力高於抗HBV pre-S1抗體與非標靶的結合親和力。部分實施例中,非標靶係指非HBV pre-S1的抗原。在部分實施例中,抗HBV pre-S1抗體(針對HBV pre-S1)與非HBV pre-S1標靶結合的Kd值間至少相差10倍,例如10至100倍、100至1000倍、10
3至10
4倍、10
4至10
5倍、10
5至10
6倍、10
6至10
7倍、10
7至10
8倍、10
8至10
9倍、10
9至10
10倍、10
10至10
11倍、10
11至10
12倍。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體與非標靶結合的Kd值為10
-1M至10
-6M(例如10
-1M至10
-6M、10
-1M至10
-5M、10
-2M至10
-4M)。在部分實施例中,所述非標靶係指非HBV pre-S1的抗原。因此,在部分實施例中,抗HBV pre-S1抗體與非HBV pre-S1標靶之間結合的Kd值為10
-1M至10
-6M、1×10
-1M至5×10
-6M、10
-1M至10
-5M、1×10
-1M至5×10
-5M、10
-1M至10
-4M、1×10
-1M至5×10
-4M、10
-1M至10
-3M、1×10
-1M至5×10
-3M、10
-1M至10
-2M、10
-2M至10
-6M、1×10
-2M至5×10
-6M、10
-2M至10
-5M、1×10
-2M至5×10
-5M、10
-2M至10
-4M、1×10
-2M至5×10
-4M、10
-2M至10
-3M、10
-3M至10
-6M、1×10
-3M至5×10
-6M、10
-3M至10
-5M、1×10
-3M至5×10
-5M、10
-3M至10
-4M、10
-4M至10
-6M、1×10
-4M至5×10
-6M、10
-4M至10
-5M、10
-5M至10
-6M。
在部分實施例中,當提及抗HBV pre-S1抗體以高結合親和力特異性地識別HBV pre-S1標靶,並以低結合親和力結合非標靶時,所述抗HBV pre-S1抗體與HBV pre-S1標靶結合的Kd值為10
-7M至10
-13M(例如10
-7M至10
-13M、10
-8M至10
-13M、10
-9M至10
-13M、10
-10M至10
-12M),並且與非標靶結合的Kd值為10
-1M至10
-6M(例如10
-1M至10
-6M、10
-1M至10
-5M、10
-2M至10
-4M)。
在部分實施例中,當提及抗HBV pre-S1抗體特異性地識別HBV pre-S1時,將所述抗HBV pre-S1抗體的結合親和力與對照抗HBV pre-S1抗體(例如A14-20m1或A14-8)的結合親和力進行比較。在部分實施例中,對照抗HBV pre-S1抗體與HBV pre-S1之間結合的Kd值可以係本發明所述的抗HBV pre-S1抗體與HBV pre-S1之間結合的Kd值的至少2倍,例如2倍、3倍、4倍、5倍、6倍、7倍、8倍、9倍、10倍、10至100倍、100至1000倍、10
3至10
4倍。
核酸
編碼抗HBV pre-S1抗體的核酸分子亦被考慮在內。在部分實施例中,提供一種(或一組)編碼全長抗HBV pre-S1抗體的核酸,包含本說明書所述的任一種全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,本說明書所述的抗HBV pre-S1抗體的核酸(或一組核酸)進一步可以包含編碼多肽標籤的核酸序列(例如蛋白純化標籤,His標籤、HA標籤)。
同時本說明書進一步考慮包含抗HBV pre-S1抗體的分離的宿主細胞,編碼抗HBV pre-S1抗體多肽組分的分離的核酸,或者包含編碼本說明書所述的抗HBV pre-S1抗體多肽組分的核酸的載體。
本發明進一步包含此等核酸序列的變體。例如,變體包含至少在中等嚴格雜交條件下與編碼本發明的抗HBV pre-S1抗體的核酸序列雜交的核苷酸序列。
本發明同時進一步提供可將本發明中核酸序列插入到其中的載體。
簡言之,將編碼抗HBV pre-S1抗體的天然或合成的核酸插入到合適的表現載體中,使得核酸可操作性的連接到5’及3’端調控元件,例如包含啟動子(例如淋巴細胞特異性啟動子)及3’非轉譯區(UTR),可表現抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)。所述載體可適用於在真核宿主細胞中複製及整合。典型的選殖與表現載體包含調控目標核酸序列的表現的轉錄及轉譯終止子、起始序列及啟動子。
本發明所述的核酸亦可以藉由使用標準的基因遞送手段,用於核酸免疫及基因治療。核酸遞送方法係所屬技術領域習知的。例如參見美國專利Nos.5,399,346、5,580,859、5,589,466,藉由引用其全部內容併入本說明書。在部分實施例中,本發明進一步提供基因治療載體。
可以將核酸選殖到許多類型的載體中。例如,可以將核酸選殖到載體中,所述載體包含,但不限於,質體、噬菌粒、噬菌體衍生物、動物病毒及黏質體。特別感興趣的載體包含表現載體、複製載體、探針生成載體及定序載體。
此外,表現載體可以以病毒載體的形式提供給細胞。病毒載體技術係所屬技術領域熟知的,並且描述於例如Green and Sambrook (2013, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York),以及其它病毒學或分子生物學手冊中。可用作載體的病毒包含,但不限於,逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、皰疹病毒及慢病毒。通常,合適的載體包含一個在至少一種生物體中起作用的複製起點、啟動子序列、方便的限制性內切酶位點以及一個或複數個選擇標記物(參見例如,WO 01/96584; WO 01/29058; 及美國專利 No. 6,326,193)。
已經開發許多基於病毒的系統,用於將基因轉移到哺乳動物細胞中。例如,逆轉錄病毒為基因遞送系統提供便利的平台。可以應用所屬技術領域習知的技術,將選擇的基因插入載體中並包裝在逆轉錄病毒顆粒中。接著分離重組病毒,在體內或體外遞送至受試者的細胞中。許多逆轉錄病毒系統在所屬技術領域中係習知的。在部分實施例中,使用腺病毒載體。許多腺病毒載體在所屬技術領域中係習知的。在部分實施例中,使用慢病毒載體。衍生自逆轉錄病毒的載體,例如慢病毒,係實現長期基因轉移的合適工具,因為其等使得轉基因長期穩定的整合以及在子代細胞中繁殖。慢病毒載體相對於衍生自腫瘤的逆轉錄病毒例如小鼠白血病病毒具有額外的優勢,因為其等可以轉導非分裂細胞,例如肝細胞。同時,其進一步具有低免疫原性的額外優勢。
其它的啟動子元件,例如,增強子,調控轉錄起始頻率。通常其等位於起始位點上游30至110bp處,雖然最近發現很多啟動子亦包含起始位點下游的功能元件。啟動子元件之間的間隔通常係靈活的,故當元件彼此之間位置互換或移動時仍保持啟動子的功能。在胸苷激酶(tk)啟動子中,啟動子元件之間的間隔增加到50bp活性才會開始下降。
合適啟動子的一個示例係迅早期巨細胞病毒(CMV)啟動子序列。該啟動子序列係一個很強的組成型啟動子序列,可以驅動任何與其可操作性連接的多核苷酸序列高水準表現。合適啟動子的另一個示例係延伸因子1α(EF-1α)啟動子。然而,亦可以使用其它組成型啟動子,包含但不限於猿猴病毒40(SV40)早期啟動子、小鼠乳腺腫瘤病毒(MMTV)、人類免疫缺陷病毒末端長重複序列(HIV-LTR)啟動子、MoMuLV啟動子、禽類白血病病毒啟動子、Epstein-Barr病毒迅早期啟動子、勞斯肉瘤病毒啟動子以及人類基因啟動子,例如包含但不限於肌動蛋白啟動子、肌球蛋白啟動子、血紅蛋白啟動子及肌酸激酶啟動子。此外,不應將本發明侷限在僅使用組成型啟動子,誘導型啟動子亦係本發明考慮的部分。誘導型啟動子的使用提供一種分子開關,當需要此表現時,能啟動其與之可操作性連接的多核苷酸序列表現,當不需要時,則關閉表現。誘導型啟動子包含,但不侷限於,金屬硫蛋白啟動子、糖皮質激素啟動子、孕酮啟動子及四環素啟動子。
在部分實施例中,抗HBV pre-S1抗體的表現係可誘導的。在部分實施例中,編碼抗HBV pre-S1抗體的核酸序列可操作的連接到誘導型啟動子上,包含本說明書所述的任一誘導型啟動子。
誘導型啟動子
誘導型啟動子的使用提供一種分子開關,當需要表現時,可啟動與之可操作性連接的多核苷酸序列表現,而在不需要表現時,則關閉表現。真核細胞中適用的示例性誘導型啟動子包含,但不限於,激素調節元件(例如,參見Mader, S. and White, J. H.(1993)
Proc. Natl. Acad. Sci. USA90:5603-5607)、合成配體調節元件(參見Spencer, D. M.
et al(1993)Science262: 1019-1024)以及電離輻射調控元件(參見Manome, Y.
et al.(1993) Biochemistry32: 10607-10613; Datta, R.
et al.(1992) Proc. Natl. Acad. Sci. USA89: 1014- 10153)。其它適用於體內或體外哺乳動物系統的示例性誘導型啟動子參見Gingrich
et al.(1998) Annual Rev. Neurosci21:377-405。在部分實施例中,用於表現抗HBV pre-S1抗體的誘導型啟動子系統為Tet系統。在部分實施例中,用於表現抗HBV pre-S1抗體的誘導型啟動子系統為大腸桿菌lac抑制系統。
本發明所採用的一個示例性誘導型啟動子系統為Tet系統。該系統係基於Gossen等(1993)描述的Tet系統。在一個示例性實施例中,目標多核苷酸由包含一個或複數個Tet操縱子(TetO)位點的啟動子控制。在非啟動狀態,Tet阻遏物(TetR)與TetO位點結合並抑制啟動子的轉錄。在啟動狀態,例如,在存在誘導劑如四環素(Tc)、無水四環素、多西環素(Dox)或其活性類似物的情況下,誘導劑會使TetR從TetO上釋放,從而導致轉錄發生。多西環素係四環素抗生素家族中的一員,其化學名為1-二甲胺基-2,4a,5,7-五羥基-11-甲基-4,6-二氧基-1,4a,11,11a,12,12a-六氫四烯-3-甲醯胺。
在一個實施例中,TetR經密碼子最佳化適用於在哺乳動物細胞中表現,例如小鼠或人類細胞。因遺傳密碼的簡併性,大多數胺基酸由不止一個密碼子編碼,從而使得給定核酸的序列具有大量的變體,而其編碼的胺基酸序列沒有任何改變。然而,許多生物體在密碼子使用方面存在差異,亦稱為「密碼子偏好」(即,給定胺基酸使用特定密碼子的偏好)。密碼子偏好通常與特定密碼子的優勢tRNA種類的存在有關,反過來又提高mRNA轉譯的效率。因此可以藉由密碼子最佳化來定制源自特定物種的編碼序列(例如,原核生物),以提高其在相異物種(例如,真核生物)中的表現。
Tet系統的其它具體變體,包含下述的「Tet-Off」及「Tet-On」系統。在Tet-off系統中,轉錄在Tc或Dox存在下係去活化的。在該系統中,由TetR與單純皰疹病毒VP16強轉錄啟動結構域融合組成的四環素調控的轉錄啟動蛋白(tTA),在四環素反應啟動子元件(TRE)轉錄控制下調控靶核酸的表現。TRE元件由TetO序列串聯與啟動子(通常係來源於人巨細胞病毒迅早期啟動子的最小啟動子序列)融合組成。在不存在Tc或Dox的情況下,tTA結合TRE並啟動靶基因的轉錄。在存在Tc或Dox的情況下,tTA不能結合TRE,靶基因不能表現。
相反,在Tet-On系統中,轉錄在Tc或Dox存在下係啟動的。Tet-On系統係基於反向四環素調控的轉錄啟動因子rtTA。與tTA一樣,rtTA係由TetR阻遏物與VP16轉錄啟動結構域組成的融合蛋白。然而,TetR的DNA結合區中4個胺基酸的變化改變rtTA的結合特性,使其在存在Dox的情況下只能識別靶轉基因TRE上的tetO序列。故在Tet-On系統中,只有在存在Dox的情況下,rtTA才能啟動TRE調控的靶基因的轉錄。
另一種誘導型啟動子系統係大腸桿菌的lac阻遏物系統(參見Brown
et al., Cell49:603-612(1987))。Lac阻遏物系統藉由調控與包含lac操縱子(lacO)的啟動子可操作性連接的目標多核苷酸的轉錄發揮功能。Lac阻遏物(lacR)與LacO結合,進而阻止目標多核苷酸的轉錄。藉由合適的誘導劑來誘導目標多核苷酸的表現,例如,異丙基-β-D硫代半乳糖吡喃苷(IPTG)。
為評估多肽或其部分的表現,待導入細胞的表現載體進一步可包含選擇標記基因或報告基因或二者都有,以便於從病毒載體轉染或感染的細胞群體中識別及選擇表現細胞。在其他態樣,選擇標記可以攜帶在單獨的DNA片段上並在共轉染實驗中使用。選擇標記基因或報告基因都可側接於合適的調控序列,使其在宿主細胞中能夠表現。有用的選擇標記包含,例如,抗生素耐藥基因,如neo以及類似基因。
報告基因可用於鑑定潛在的轉染細胞及評價調控序列的功能。通常,報告基因係不存在於受體生物體或組織中或不由受體生物體或組織表現的基因,其編碼一種多肽,其表現展現為部分易於檢測的特性,例如酶活性。當DNA導入受體細胞後,在合適的時間檢測報告基因的表現。合適的報告基因可包含編碼螢光素酶、β-半乳糖苷酶、氯黴素乙醯轉移酶、分泌鹼性磷酸酶或綠色螢光蛋白的基因(參見 Ui-Tel
et al., 2000 FEBS Letters479: 79-82)。合適的表現系統係習知的,可以藉由習知的技術製備或藉由商業途徑獲得。通常,將可顯示報告基因最高表現水準的最小5’側翼區的構建體認定為啟動子。此類啟動子區可以與報告基因連接,並用於評估某些物質在調節啟動子驅動的轉錄中能力。
在部分實施例中,提供編碼本說明書所述的任一種全長抗HBV pre-S1抗體的核酸。在部分實施例中,所述核酸包含編碼全長抗HBV pre-S1抗體重鏈及輕鏈的一個或複數個核酸序列。在部分實施例中,所述一個或複數個核酸序列中的每一個包含在單獨的載體中。在部分實施例中,至少有部分核酸序列包含在同一載體中。在部分實施例中,所有核酸序列包含在同一載體中。載體可以選自,例如,哺乳動物表現載體及病毒載體(如源自逆轉錄病毒、腺病毒、腺相關病毒、皰疹病毒及慢病毒的載體)。
將基因導入細胞並表現的方法在所屬技術領域係習知的。在關於表現載體的上下文中,藉由所屬技術領域的任何方法載體可以很容易地導入宿主細胞中,如哺乳動物細胞、細菌、酵母或昆蟲細胞。例如表現載體可以藉由物理、化學或生物方法導入宿主細胞。
將多核苷酸導入宿主細胞的物理方法包含磷酸鈣沉澱、脂質體轉染、基因槍法、顯微注射、電穿孔法以及諸如此類。製備包含載體及/或外源核酸的細胞的方法在所屬技術領域係熟知的。參見例如Green and Sambrook(2013, Molecular Cloning: A Laboratory Manual, Cold Spring Harbor Laboratory, New York)。在部分實施例中,藉由磷酸鈣轉染法將多核苷酸導入宿主細胞。
將目標多核苷酸導入宿主細胞的生物學方法包含使用DNA及RNA載體。病毒載體,特別係逆轉錄病毒載體,已成為將基因插入哺乳動物細胞,例如人類細胞中的最廣泛使用的方法。其它病毒載體可以源自慢病毒、痘病毒、單純皰疹病毒1型、腺病毒及腺相關病毒等。參見如美國專利 Nos. 5,350,674 及5,585,362。
將多核苷酸導入宿主細胞的化學方法包含膠體分散系統,例如高分子複合物、奈米膠囊、微球、磁珠及以脂質為基礎的系統,其包含水包油乳劑、膠團、混合膠團及脂質體。一種在體內及體外被用作遞送載體的示例性膠體系統係脂質體(例如,人工膜囊)。
在使用非病毒遞送系統的情況下,示例性的遞送載體係脂質體。考慮使用脂質製劑將核酸導入宿主細胞(體外、離體或體內)。在另一態樣中,所述核酸可以與脂質結合。與脂質結合的核酸可被包裹進脂質體的水性內部,散佈在脂質體的脂質雙層內,藉由與脂質體及寡核苷酸結合的連接分子連接在脂質體,包埋在脂質體中,與脂質體形成複合物,分散在含有脂質的溶液中,與脂質混合,與脂質結合,懸浮在脂質中,包含在膠束中或與膠束混合,或以其它方式與脂質結合。脂質、脂質/DNA或脂質/表現載體相關的組成物在溶液中不限於任何特定結構。例如,其等可能以雙分子層結構、以膠束或以「塌陷」結構存在。其等亦可以簡單的分散在溶液中,可能形成大小或形狀不均勻的聚集體。脂質係脂肪物質,可以係天然存在的或係合成的脂質。例如,脂質包含天然存在於細胞質中的脂肪滴,以及含有長鏈脂肪烴及其衍生物的一類化合物,例如脂肪酸、醇、胺、胺基醇及醛。
無論採用何種方法將外源核酸導入宿主細胞中或以其他方式將細胞暴露於本發明的抑制劑中,為確認重組DNA序列存在於宿主細胞中,可以進行多種實驗。這類實驗包含例如所屬技術領域中具有通常知識者熟知的「分子生物學」實驗。例如Southern及Northern blotting,RT-PCR及PCR;「生物化學」實驗,例如檢測某一特定多肽存在或不存在,例如藉由免疫學方法(ELISAs及Western blots)或者藉由本說明書所述的實驗來進行鑑定均落入本發明範圍內。
抗HBV pre-S1 抗體的製備
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係單選殖抗體或源於單選殖抗體。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體包含來自單選殖抗體的V
H及V
L,或者其變體。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體進一步包含來自單選殖抗體的CH1及CL區域,或者其變體。單選殖抗體可以應用例如所屬技術領域習知的方法製備,包含雜交瘤細胞法、噬菌體展示方法或應用重組DNA法。此外,示例性的噬菌體展示法在本說明書及下述的實施例中進行描述。
在雜交瘤細胞法中,通常採用免疫劑免疫倉鼠、小鼠或其他適合的宿主動物,以引發產生或能夠產生與免疫劑特異性結合的抗體的淋巴細胞。或者,可以在體外免疫淋巴細胞。免疫劑可包含目標蛋白的多肽或融合蛋白。通常,如果需要人源細胞,採用周邊血淋巴細胞(PBLs),而如果需要非人類哺乳動物來源細胞,則會使用脾細胞或淋巴結細胞。使用適當的融合劑將淋巴細胞與永生細胞株進行融合,例如聚乙二醇,以形成雜交瘤細胞。永生細胞株通常係轉化的哺乳動物細胞,尤其係齧齒類、牛科及人源的骨髓瘤細胞。通常採用大鼠或小鼠骨髓瘤細胞株。雜交瘤細胞可以在合適的培養基中進行培養,所述培養基理想含有一種或多種抑制未融合永生細胞生長或存活的物質。例如,如果母細胞缺乏次黃嘌呤-鳥嘌呤磷酸核醣轉移酶(HGPRT或HPRT),則雜交瘤細胞培養基通常包含次黃嘌呤、胺蝶呤及胸苷(HAT培養基),該培養基能阻止HGPRT缺陷細胞生長。
在部分實施例中,永生化細胞株有效融合,藉由所選擇的抗體生產細胞保證抗體高水準穩定表現,並且對某些培養基敏感,例如HAT培養基。在部分實施例中,永生細胞株係小鼠骨髓瘤細胞株,可以從例如,加利福尼亞聖地亞哥的索爾克細胞保藏中心及弗吉尼亞馬納薩斯的美國典型培養物保藏中心獲得。同時進一步描述人類骨髓瘤及鼠-人雜交骨髓瘤細胞株用於製備人源單選殖抗體。
接著可以測定培養雜交瘤細胞的培養基中是否存在針對多肽的單選殖抗體。由雜交瘤細胞產生的單選殖抗體的結合特異性可以藉由免疫沉澱法或體外結合實驗確定,如放射性免疫測定法(RIA)或酶聯免疫吸附法(ELISA)。此類技術或分析方法在所屬技術領域係習知的。單選殖抗體的結合親和力可以藉由例如Munson and Pollard,
Anal. Biochem., 107:220(1980)中所述的斯卡查德(Scatchard)分析確定。
在鑑定出所需的雜交瘤細胞後,可以藉由有限稀釋法對目標選殖進行亞選殖,並藉由標準方法進行培養。基於此目的適合的培養基包含,例如杜氏改良伊格爾培養基(DMEM)及RPMI-1640培養基。或者,雜交瘤細胞可以在哺乳動物體內以腹水的形式生長。
亞選殖分泌的單選殖抗體可以藉由常規免疫球蛋白純化方法從培養基或腹水中分離或純化,例如蛋白A-瓊脂糖凝膠、羥基磷灰石色譜層析、凝膠電泳、透析或親和層析。
在部分實施例中,根據本說明書所述的任一抗HBV pre-S1抗體,所述抗HBV pre-S1抗體包含選自抗體文庫(例如展示scFv或Fab片段的噬菌體文庫)的選殖的序列。所述選殖可以藉由篩選具有所需活性的抗體片段組合文庫的方法進行鑑定。例如,所屬技術領域習知多種方法用於產生噬菌體展示文庫以及篩選此等文庫來獲得所需結合特性的抗體。此等方法在例如Hoogenboom
et al., Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien
et al., ed., Human Press, Totowa, N.J., 2001)中進行綜述,並且在例如McCafferty
et al., Nature348:552-554; Clackson
et al., Nature352: 624-628(1991); Marks
et al., J. Mol. Biol. 222: 581-597(1992); Marks and Bradbury,
Methods in Molecular Biology248:161-175 (Lo,
ed., Human Press, Totowa, N.J., 2003); Sidhu
et al., J. Mol. Biol. 338(2): 299-310(2004); Lee
et al., J. Mol. Biol. 340(5): 1073-1093(2004); Fellouse,
Proc. Natl. Acad. Sci. USA101(34): 12467-12472(2004); and Lee
et al., J. Immunol. Methods284(1-2): 119-132(2004)中進行進一步描述。
在某些噬菌體展示方法中,藉由聚合酶鏈鎖反應(PCR)分別選殖V
H及V
L基因的所有組成成分,並在噬菌體文庫中隨機重組,接著篩選能夠結合抗原的噬菌體,如Winter
et al., Ann. Rev. Immunol., 12: 433-455(1994)中所述。噬菌體通常以scFv片段或以Fab片段形式展示抗體片段。免疫來源的文庫噬菌體提供針對免疫原的高親和力抗體而不需要構建雜交瘤細胞。或者,可以選殖天然庫(例如來自人類),來提供針對多種非自身抗原及自身抗原的單一抗體來源,而不需任何免疫,如Griffiths
et al., EMBO J, 12: 725-734(1993)中所述。最後,天然文庫亦可以藉由選殖來自幹細胞的非重排V-gene片段,並使用包含隨機序列的PCR引子編碼CDR3高變區並且在體外完成重排的方法進行製備,如Hoogenboom and Winter,
J. Mol. Biol., 227: 381-388(1992)中所述。描述人抗體噬菌體文庫的專利出版物包含,例如美國專利 No. 5,750,373及美國專利公開案 Nos. 2005/0079574、2005/0119455、2005/0266000、2007/0117126、2007/0160598、2007/0237764、2007/0292936及2009/0002360。
藉由噬菌體展示篩選文庫中能夠特異性結合標靶HBV pre-S1抗原的抗HBV pre-S1抗體部分的方法來製備所述的抗HBV pre-S1抗體。該文庫可以係人類scFv噬菌體展示文庫,具有至少1×10
9(例如至少1 × 10
9、2.5 × 10
9、5 × 10
9、7.5 × 10
9、1 × 10
10、2.5 × 10
10、5 × 10
10、7.5 × 10
10或1 × 10
11)種多樣性的獨特的人類抗體片段。在部分實施例中,所述文庫係人類天然文庫,藉由從健康受試者的PMBCs及脾臟中提取的DNA構建,包含所有人類重鏈及輕鏈亞家族。在部分實施例中,所述文庫係人類天然文庫,藉由從各種疾病患者體內分離的PMBCs中提取的DNA構建,例如自體免疫疾病的患者、癌症患者及感染性疾病的患者。在部分實施例中,所述文庫係半合成的人類文庫,其中重鏈CDR3完全係隨機的,所有胺基酸(除半胱胺酸)以相同的概率存在於任何給定的位置。(參見例如, Hoet, R.M.
et al., Nat. Biotechnol. 23(3):344-348, 2005)。在部分實施例中,半合成的人類文庫的重鏈CDR3長度在5到24個(例如5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17、18、19、20、21、22、23或24個)胺基酸之間。在部分實施例中,所述文庫係全合成的噬菌體展示文庫。在部分實施例中,所述文庫係非人類噬菌體展示文庫。
與標靶HBV pre-S1具有高親和力的噬菌體選殖可以藉由噬菌體與標靶HBV pre-S1抗原的迭代結合進行篩選,所述標靶HBV pre-S1抗原與固相支持物結合(例如用於溶液淘選的珠子或用於細胞淘選的哺乳動物細胞),接著去除未結合的噬菌體,並溶析特異性結合噬菌體。隨後,溶析結合的噬菌體選殖並用於感染合適的宿主細胞,例如E. coli XL1-Blue,進行表現及純化。可以藉由多輪淘選(例如,2、3、4、5、6或更多輪),例如溶液淘選、細胞淘選或兩者結合以富集特異性結合HBV pre-S1的噬菌體選殖。富集的噬菌體選殖與標靶HBV pre-S1的特異性結合可以藉由所屬技術領域習知的任何方法進行檢測,包含例如ELISA及FACS。
篩選抗體文庫的另一種方法係在酵母細胞表面展示蛋白質。Wittrup等(美國專利 Nos. 6,699,658及6,696,251)開發一種酵母細胞展示文庫的方法。在此酵母展示系統中,一個組分包含錨定在酵母細胞壁上的酵母凝集素蛋白(Aga1),另一個組分包含凝集素蛋白Aga2的第二個亞基,該亞基可以藉由二硫鍵與Aga1蛋白結合進而展示在酵母細胞表面上。藉由將Aga1基因整合到酵母染色體中來表現Aga1蛋白。將單鏈可變片段(scFv)文庫與酵母展示質體中的Aga2基因融合,將其轉化後,該文庫因附加的營養標記的存在可保留在酵母中。Aga1及Aga2蛋白均在半乳糖誘導型啟動子的控制下表現。
人抗體V基因庫(V
H及V
K片段)係使用一組簡併引子藉由PCR方法獲得(Sblattero,D. and Bradbury,
A. Immunotechnology3, 271-278 1998)。PCR模板來自可商購的RNA或cDNA,包含PBMC、脾臟、淋巴結、骨髓及扁桃體。將獨立的V
H及V
KPCR文庫合併後,藉由重疊延伸PCR將其組裝成scFv形式(Sheets,M.D.
et al, Proc. Natl. Acad. Sci. USA95, 6157–6162 1998)。為構建酵母scFv展示文庫,藉由同源重組將所得的scFv PCR產物選殖到酵母中的酵母展示質體中。(Chao, G,
et al, Nat Protoc. 2006;1(2):755-68. Miller KD,
et al. Current Protocols in Cytometry4.7.1-4.7.30, 2008)。
可以利用哺乳動物細胞展示系統來篩選抗HBV pre-S1抗體,其中抗體部分展示在細胞表面上並藉由抗原導向的篩選方法分離出特異性標靶HBV pre-S1的抗體(如美國專利 No. 7,732,195B2中所述)。可以建立展示大量人類IgG抗體基因的中國倉鼠卵巢(CHO)細胞文庫,並將其用於發現表現高親和力抗體基因的選殖。已開發出另一種展示系統,該系統藉由可變剪接使同一蛋白同時在細胞表面展示及分泌,其中展示的蛋白表型保持與基因型相關,使得可同時在生物物理及基於細胞功能的分析中表徵該分泌的可溶性抗體。該方法克服先前哺乳動物細胞展示的許多侷限性,能夠直接篩選及成熟化全長的、醣基化的IgGs形式的抗體(Peter M.Bowers,
et al, Methods2014,65:44-56)。瞬時表現系統適用於在抗體基因恢復之前進行的單輪抗原選擇,因此對於從較小文庫中選擇抗體最有用。穩定的外顯體載體提供一種有吸引力的選擇。外顯體載體可以高效轉染並穩定地維持在低拷貝數,從而允許多輪淘選以及更複雜抗體庫的解析。
IgG文庫係基於分離自一群人類供體的種系序列V基因片段與重排的(D)J區域的連接構建而成。將從2000個人體血液樣本中收集的RNA反轉錄為cDNA,使用V
H及V
K特異性引子擴增V
H及V
K片段,並藉由凝膠提取純化。將V
H及V
K片段分別亞選殖到包含IgG1或K恆定區的展示載體中,接著電穿孔或轉導293T到細胞,從而製備IgG文庫。為製備scFv抗體展示文庫,連接V
H及V
K以產生scFv,接著亞選殖到展示載體中,再將其電穿孔或轉導293T細胞。習知,IgG文庫係基於分離自一群供體的種系序列V基因片段與重排的(D)J區域構建而成,供體可以係小鼠、大鼠、兔或猴。
單選殖抗體亦可以藉由重組DNA方法進行製備,例如美國專利 No. 4,816,567中所述。編碼本發明中所述單選殖抗體的DNA可以藉由常規方法(例如藉由能特異性結合編碼鼠源抗體輕鏈及重鏈基因的寡聚核苷酸探針)輕易的分離及定序。如上所述的雜交瘤細胞或本發明的HBV pre-S1特異性噬菌體選殖可以作為此DNA的來源。分離後,可將DNA置於表現載體中,接著該載體轉染入宿主細胞,例如猿猴COS細胞、中華倉鼠卵巢癌(CHO)細胞或不產生免疫球蛋白的骨髓瘤細胞中,獲得在重組宿主細胞中合成的單選殖抗體。所述DNA亦可以被修飾,例如用編碼序列取代人類重鏈及輕鏈恆定區及/或用框架區替換同源非人類序列(美國專利 No. 4,816,567; Morrison
et al., supra),或藉由共價鍵連接免疫球蛋白的編碼序列的全部或部分非免疫球蛋白多肽的編碼序列。此非免疫球蛋白多肽可以取代本發明中抗體的恆定區,或可以取代本發明中抗體可變結構域中的一個抗原結合位點,形成嵌合的二價抗體。
所述抗體可以係單價抗體。製備單價抗體的方法係所屬技術領域習知的。例如,一種關於免疫球蛋白輕鏈及修飾重鏈的重組表現方法。通常在Fc區的任意位置截短重鏈,以阻止重鏈相互交聯。或者,相關的半胱胺酸殘基被其它胺基酸殘基取代或被缺失以防止交聯。
體外方法亦適用於製備單價抗體。消化抗體產生抗體片段,特別係Fab片段,可以使用任何所屬技術領域習知的方法完成。
具有所需結合特異性(抗體-抗原結合位點)的抗體可變結構域可以與免疫球蛋白恆定區融合。理想與免疫球蛋白重鏈恆定區進行融合,其包含至少部分鉸鏈,CH2及CH3區。在部分實施例中,包含輕鏈結合必要位點的第一重鏈恆定區(CH1)至少出現在一種融合體中。編碼免疫球蛋白重鏈融合體的DNA,如果需要,進一步可以包含編碼免疫球蛋白輕鏈的DNA,被插入進獨立的表現載體中,並共轉染至合適的宿主生物中。
全人類及人源化抗體
所述抗HBV pre-S1抗體(如全長的抗HBV pre-S1抗體)可以係全人類抗體或人源化抗體。非人類(如小鼠)抗體部分的人源化形式係嵌合的免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(例如Fv、Fab、Fab’、F(ab’)
2、scFv或抗體的其他抗原結合子序列),其通常包含最少的源於非人類免疫球蛋白的序列。人源化抗體包含人類免疫球蛋白、免疫球蛋白鏈或其片段(受體抗體),其中受體CDR的殘基被具有所需特異性、親和力及性能的非人源(供體抗體)CDR殘基取代,例如小鼠、大鼠或兔子的CDR。在部分實施例中,人類免疫球蛋白Fv框架區殘基被相應的非人源殘基取代。人源化抗體進一步可以包含既不屬受體抗體亦不在引入的CDR或框架區序列中的胺基酸殘基。通常,人源化抗體包含至少一個,通常兩個可變結構域,其中全部或基本上全部CDR區對應於非人類免疫球蛋白的CDR區,全部或基本上全部框架區係人類免疫球蛋白共有序列。
通常,人源化抗體含有一個或複數個從非人源引入的胺基酸殘基。其等非人源胺基酸殘基通常被稱為「移入」殘基,通常來自「移入」可變結構域。根據部分實施例,人源化基本上可以按照Winter及其同事的如下方法進行(Jones
et al., Nature, 321: 522-525(1986); Riechmann
et al., Nature, 332: 323-327(1988); Verhoeyen
et al., Science, 239: 1534-1536(1988)),藉由用齧齒動物CDRs或CDR序列取代人源抗體的相應序列。因此,此「人源化」抗體部分(美國專利 No. 4,816,567),其基本上少於完整的人源抗體,其可變結構域已被來自非人源的相應序列所取代。在實際中,人源化抗體部分係典型的人源抗體部分,其中部分CDR殘基及可能的部分框架區殘基被來自齧齒類抗體中類似位點的殘基所取代。
全人類抗體係人源化的一種替代方式。例如,目前可以製備在免疫後能夠產生完整的全人類抗體文庫而不產生內源性免疫球蛋白的轉基因動物(例如,小鼠)。例如,已有報導,嵌合及種系突變小鼠中抗體重鏈連接區(JH)基因的純合子缺失,完全抑制內源性抗體的產生。將人類種系免疫球蛋白基因陣列轉移到此種系突變小鼠體內,可在抗原刺激下產生人源抗體,參見,例如akobovits
et al., PNAS USA, 90:2551(1993); Jakobovits
et al., Nature, 362:255-258(1993); Bruggemann
et al., Year in Immunol., 7:33(1993);美國專利 Nos. 5,545,806, 5,569,825, 5,591,669, 5,545,807; 及WO 97/17852。或者,可以藉由將人類免疫球蛋白基因座引入轉基因動物中(例如內源性免疫球蛋白基因已經被部分或全部沉默的小鼠)來製備全人類抗體。抗原刺激後,可以發現全人類抗體的產生在各個方面都與其在人類中的產生非常相似,包含基因重排、組裝及抗體文庫。此方法在例如美國專利 Nos. 5,545,807; 5,545,806; 5,569,825; 5,625,126; 5,633,425; and 5,661,016, and Marks et al., Bio/Technology, 10: 779-783(1992); Lonberg et al., Nature, 368: 856-859(1994); Morrison, Nature, 368: 812-813(1994); Fishwild et al., Nature Biotechnology, 14: 845-851(1996); Neuberger, Nature Biotechnology, 14: 826(1996); Lonberg and Huszar, Intern. Rev. Immunol., 13: 65-93(1995)中進行描述。
全人類抗體亦以藉由體外活化B細胞(見美國專利 5,567,610 及 5,229,275)或藉由使用所屬技術領域習知的各種技術來產生,包含噬菌體展示文庫。Hoogenboom and Winter,
J. Mol. Biol., 227:381(1991); Marks
et al., J. Mol. Biol., 222:581(1991). Cole
et al.及Boerner
et al.等人的技術亦可以用於製備全人類單選殖抗體。見Cole
et al., Monoclonal Antibodies and Cancer Therapy, Alan R. Liss, p.77(1985) and Boerner
et al., J. Immunol., 147(1): 86-95(1991)。
抗HBV pre-S1 抗體變體
在部分實施例中,本說明書提供的抗HBV pre-S1抗體變體(例如,全長的抗HBV pre-S1抗體)的胺基酸序列亦在考慮中。例如,可能需要改善抗體的結合親和力及/或其它生物學活性。抗體變體的胺基酸序列可以藉由在編碼抗體的核苷酸序列中引入適當的修飾或藉由肽合成來製備。此類修飾包含例如,抗體胺基酸序列中殘基的缺失及/或插入及/或取代。可以藉由胺基酸殘基缺失、插入及取代的任一組合來完成最終的構建,使其具有所需的特徵。例如,抗原結合性。
在部分實施例中,提供具有一個或複數個胺基酸取代的抗HBV pre-S1抗體變體。取代突變的目標位點包含高變區(HVRs)及框架區(FRs)。可以在目標抗體中引入胺基酸取代,篩選所需活性的產物,例如,改善的生物活性,保持/改善抗原結合能力,降低的免疫原性,或改善的ADCC、ADCP或CDC。
保守取代如下表4所示。
表4 保守取代
根據側鏈性質將胺基酸分為相異類別:
a、疏水胺基酸:正白胺酸Norleucine、甲硫胺酸Met、丙胺酸Ala、纈胺酸Val、白胺酸Leu、異白胺酸Ile;
b、中性親水性胺基酸:半胱胺酸Cys、絲胺酸Ser、蘇胺酸Thr、天冬醯胺Asn、麩醯胺酸Gln;
c、酸性胺基酸:天門冬胺酸Asp、麩胺酸Glu;
d、鹼性胺基酸:組胺酸His、離胺酸Lys、精胺酸Arg;
e、含有影響鏈方向的胺基酸:甘胺酸Gly、脯胺酸Pro;
f、芳香族胺基酸:色胺酸Trp、酪胺酸Tyr、苯丙胺酸Phe。
原始殘基 | 示例性取代 | 理想取代 |
Ala (A) | Val; Leu; Ile | Val |
Arg (R) | Lys; Gln; Asn | Lys |
Asn (N) | Gln; His; Asp, Lys; Arg | Gln |
Asp (D) | Glu; Asn | Glu |
Cys (C) | Ser; Ala | Ser |
Gln (Q) | Asn; Glu | Asn |
Glu (E) | Asp; Gln | Asp |
Gly (G) | Ala | Ala |
His (H) | Asn; Gln; Lys; Arg | Arg |
Ile (I) | Leu; Val; Met; Ala; Phe; Norleucine | Leu |
Leu (L) | Norleucine; Ile; Val; Met; Ala; Phe | Ile |
Lys (K) | Arg; Gln; Asn | Arg |
Met (M) | Leu; Phe; Ile | Leu |
Phe (F) | Trp; Leu; Val; Ile; Ala; Tyr | Tyr |
Pro (P) | Ala | Ala |
Ser (S) | Thr | Thr |
Thr (T) | Val; Ser | Ser |
Trp (W) | Tyr; Phe | Tyr |
Tyr (Y) | Trp; Phe; Thr; Ser | Phe |
Val (V) | Ile; Leu; Met; Phe; Ala; Norleucine | Leu |
非保守胺基酸的取代包含將以上一種類別取代為另一種類別。
一種示例性的取代變體係親和力成熟的抗體,可採用例如以噬菌體展示為基礎的親和力成熟技術而方便地產生。簡言之,將一個或複數個CDR殘基進行突變,變體抗體部分展示在噬菌體上,並篩選具有特定生物活性(例如,基於中和活性或結合親和力)的變體。可以在HVRs區進行改變(例如,取代)來獲得改善的中和活性或結合親和力。可以在HVR的「熱點區」產生改變,即在體細胞成熟過程中發生高頻突變的密碼子編碼的殘基(參見,例如Chowdhury,
Methods Mol. Biol. 207:179-196(2008)),及/或在特異的決定性殘基(SDRs),檢測所得變體V
H及V
L的結合親和力。從二級文庫中構建及重新選擇親和力成熟的方法已經在部分文獻中進行描述,例如,Hoogenboom
et al. in Methods in Molecular Biology178:1-37 (O'Brien
et al., ed., Human Press, Totowa, NJ,(2001))。
在部分親和力成熟的實施例中,藉由多種方法中的任一種(例如易錯PCR,鏈改組或寡核苷酸定向突變),將多樣性引入選擇的用於親和力成熟的可變基因中。接著創建二級文庫。對該文庫進行篩選,鑑定出具有所需親和力的抗體變體。另一種引入多樣性的方法包含HVR介導的方式,其中幾個HVR殘基(例如,一次4至6個殘基)被隨機化。關於抗原結合的HVR殘基被特異性地識別,例如,採用丙胺酸掃描誘變或建模。通常CDR-H3及CDR-L3區域尤其係重點標靶。
在部分實施例中,取代、插入或缺失可能發生在一個或複數個HVRs內,只要此改變基本上不降低抗體結合抗原的能力。例如,可以在HVRs中產生基本上不降低結合親和力的保守性改變(例如,本說明書中提供的保守性取代)。此等改變可能發生在HVR「熱點區」或SDRs區域之外。在部分實施例中上文提供的變體V
H及V
L序列,每一個HVR或者係未發生改變,或者包含不超過1個、2個或3個胺基酸取代。
一種有用的可以鑑定出抗體中能被標靶性突變的胺基酸殘基或區域的方法稱為「丙胺酸掃描突變」,如Cunningham and Wells(1989)
Science, 244:1081-1085中所述。在該方法中,一個或一組目標殘基(例如,帶電殘基如精胺酸、天門冬胺酸、組胺酸、離胺酸及麩胺酸)被中性或帶負電荷胺基酸(例如,丙胺酸或麩胺酸)取代,以此來確定抗體與抗原相互作用是否受到影響。可以在胺基酸的位置進一步引入取代,來證明該位置對初始取代具有功能敏感性。或者/又,藉由抗原-抗體複合物的晶體結構來鑑定抗體及抗原之間的接觸位點。此等接觸位點殘基及鄰近殘基可作為取代候選物而被標靶或消除。篩選變體,確定其等是否具有所需要的性質。
胺基酸序列的插入,包含在胺基端及/或羧基末端的融合,長度範圍從1個殘基到包含100個或更多個殘基的多肽,進一步包含在序列內插入1個或複數個胺基酸殘基。末端插入的例子包含N末端具有甲硫胺醯殘基的抗體。抗體分子的其它插入變體,包含在抗體分子N-末端或C-末端融合一個酶(例如,ADEPT)或增加抗體血清半衰期的多肽。
Fc 區變體
在部分實施例中,將一個或複數個胺基酸修飾引入本說明書所述的抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體或抗HBV pre-S1抗體融合蛋白)的Fc區,從而產生Fc區變體。在部分實施例中,Fc區變體具有增強的ADCC或ADCP效能,通常與結合Fc的受體(FcRs)有關。在部分實施例中,Fc區變體具有降低的ADCC或ADCP效能。有很多關於Fc序列的改變或突變影響其效能的例子,例如,WO 00/42072 、 Shields
et al. J Biol. Chem. 9(2):6591-6604(2001)中描述與FcRs的結合增強或減弱的抗體變體。此等出版物的內容藉由引用併入本說明書。
抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用(ADCC)及抗體依賴性細胞介導的吞噬作用(ADCP)係抗體破壞靶細胞的潛在機制。ADCC係細胞介導的免疫防禦,當靶細胞膜表面的抗原被特異性抗體(例如,抗HBV pre-S1抗體)結合,免疫系統的效應細胞主動裂解靶細胞(例如,感染細胞)。ADCP係細胞介導的免疫防禦反應,表現FcγRs的非特異性細胞毒性細胞識別結合在靶細胞上的抗體,進而引起對靶細胞的吞噬作用。通常ADCC效應涉及由抗體啟動的NK細胞。NK細胞表現Fc受體CD16。該受體識別並結合與靶細胞表面相結合的抗體分子的Fc部分。NK細胞表面最常見的Fc受體為CD16或FcγRIII。Fc受體與抗體Fc區的結合導致NK細胞的活化,釋放細胞裂解顆粒,隨後靶細胞凋亡。ADCC對腫瘤細胞的殺傷作用可以藉由轉染高親和力FcR的NK-92細胞的特異性實驗來測定。其結果與不表現FcR的野生型NK-92進行比較。
在部分實施例中,本發明進一步提供抗HBV pre-S1抗體變體(例如全長抗HBV pre-S1抗體變體),其包含具有部分但不是全部的效應功能Fc區,使得其在體內具有延長的半衰期,然而特定的效應功能(例如CDC或ADCC)係非必需的或有害的,此抗HBV pre-S1抗體成為本發明理想的候選。藉由在體外及/或體內進行細胞毒性檢測來確認CDC及/或ADCC活性的減少/消除。例如,藉由Fc受體(FcR)結合試驗來確認抗體缺乏FcγR結合能力(因此可能缺乏ADCC活性)但依然保留FcRn的結合能力。介導ADCC的主要細胞中,NK細胞僅表現FcγRIII,而單核細胞表現FcγRI、FcγRII及FcγRIII。Ravetch and Kinet Annu.
Rev. Immunol. 9:457-492(1991)第464頁的表3中總結FcR在造血細胞上的表現。在體外評估目標分子的ADCC活性的非限制性實例在美國專利 No. 5,500,362中進行描述(參見例如 Hellstrom, I. et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 83:7059-7063 (1986) and Hellstrom, I et al., Proc. Nat'l Acad. Sci. USA 82:1499-1502 (1985); 美國專利 No. 5,821,337 (see Bruggemann, M. et al., J. Exp. Med. 166:1351-1361(1987))。或者,可以採用非放射性檢測方法(參見,例如ACTI™流式細胞術非放射性細胞毒性檢測(CellTechnology, Inc. Mountain View, Calif.)及CYTOTOX 96™非放射性細胞毒性檢測(Promega, Madison, Wis.))。此類檢測實驗採用的效應細胞包含周邊血液單核細胞(PBMC)及自然殺手細胞(NK)。或者,另外地,目標分子的ADCC活性在體內進行檢測,例如,在動物模型中,如Clynes
et al. Proc. Nat'l Acad. Sci. USA95:652-656(1998)中所述。同時進一步可以進行C1q結合試驗來確認抗體不能與C1q結合,從而缺乏CDC活性。參見,例如WO 2006/029879及WO 2005/100402中C1q及C3c結合ELISA。為評估補體啟動情況,可進行CDC檢測(參見,例如Gazzano-Santoro et
al., J. Immunol. Methods202:163(1996); Cragg, M. S.
et al., Blood101:1045-1052(2003); 及Cragg, M. S. and M. J. Glennie,
Blood103:2738-2743(2004))。使用所屬技術領域習知的方法來測定FcRn結合及體內清除/半衰期 (參見,例如,Petkova, S. B.
et al., Int'l. Immunol. 18(12):1759-1769(2006))。
具有降低的效應功能的抗體,包含在Fc區殘基238、265、269、270、297、327及329位進行一個或複數個殘基的取代(美國專利 No. 6,737,056)。此等Fc變體包含在265、269、270、297及327位進行兩個或複數個殘基的取代的Fc變體,包含被稱為「DANA」的Fc變體,其在265及297位殘基取代為丙胺酸(美國專利 No. 7,332,581)。
這類與FcRs結合能力提高或降低的抗體變體已有描述(參見例如美國專利 No. 6,737,056; WO 2004/056312,及Shields
et al., J. Biol. Chem. 9(2):6591-6604(2001))。
在部分實施例中,提供一種抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)變體,其包含具有一個或複數個能夠增強ADCC效應的胺基酸取代的Fc區變體。在部分實施例中,Fc區變體包含一個或複數個能夠增強ADCC效應的胺基取代,此等取代的位置在Fc區的298、333及/或334位(EU殘基編號)。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體(例如,全長的抗HBV pre-S1抗體)變體包含在Fc區的S298A、E333A及K334A位胺基酸取代。
在部分實施例中,Fc區的改變導致C1q結合及/或補體依賴性細胞毒性作用(CDC)的改變(即增強或減弱),參見美國專利 No. 6,194,551, WO 99/51642,及Idusogie
et al., J. Immunol. 164:4178-4184(2000)中所述。
在部分實施例中,提供一種抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)變體,其包含具有一個或複數個能夠增強ADCP效應的胺基酸取代的Fc區變體。在部分實施例中,Fc區的改變導致與FcγRIIa的結合及/或抗體依賴性細胞介導的吞噬作用(ADCP)的改變(即增強或減弱)。
在部分實施例中,提供一種抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)變體,其包含具有一個或複數個胺基酸取代的Fc區變體,能夠延長半衰期或增強與Fc受體(FcRn)的結合。具有延長半衰期及改善FcRn結合的抗體在US 2005/0014934A1(Hinton等)中有所描述。此等抗體Fc區包含一個或複數個胺基酸取代,增強Fc區與FcRn的結合。此等Fc變體在Fc區包含238、256、265、272、286、303、305、307、311、312、317、340、356、360、362、376、378、380、382、413、424或434位的殘基中的一個或複數個取代,例如Fc區434位殘基的取代(美國專利 No. 7,371,826)。
同時參見Duncan & Winter,
Nature322:738-40(1988) 、美國專利 No. 5,648,260、美國專利 No. 5,624,821及WO 94/29351中提供其它Fc區變體的例子。
本發明考慮包含本說明書所述的任一種Fc變體或其組合的抗HBV pre-S1抗體(例如全長抗HBV pre-S1抗體)。
醣基化變體
在部分實施例中,對本說明書所提供的抗HBV pre-S1抗體(例如全長抗HBV pre-S1抗體)進行改變,以增加或降低抗NGF抗體醣基化的程度。藉由改變抗NGF抗體或其多肽部分的胺基酸序列以此來增加或去除一個或複數個醣基化位點,可以方便地實現添加或刪除抗HBV pre-S1抗體上的醣基化位點。
其中抗HBV pre-S1抗體包含Fc區,可以改變與其連接的醣。由哺乳動物細胞產生的天然抗體通常包含分支的雙觸角寡糖,該寡糖通常藉由N-連接與Fc區CH2結構域Asn297連接,參見例如Wright
et al. , TIBTECH15:26-32(1997)。所述寡糖可包含多種醣類,例如甘露醣、N-乙醯胺基葡萄糖苷(GlcNAc)、半乳糖及唾液酸,以及與雙觸角寡糖結構「莖」部的GlcNAc相連接的海藻糖。在部分實施例中,可對本發明的抗HBV pre-S1抗體進行寡糖修飾,從而產生具有某些改進特性的抗HBV pre-S1抗體變體。
與Fc區的CH2結構域連接的N-聚醣係異質的。CHO細胞中產生的抗體或Fc融合蛋白藉由岩藻醣基轉移酶活性被岩藻醣基化,參見Shoji-Hosaka
et al., J. Biochem. 2006, 140:777-83。通常,可以在人類血清中檢測出一小部分天然存在的非岩藻醣基化IgGs。Fc區的N-醣基化對於其與FcγR結合很重要;而非岩藻醣基化的N-聚醣增強Fc與FcγRIIIa的結合能力。與FcRIIIa結合能力增強使得ADCC效應增強,這在需要細胞毒性的某些抗體治療應用中係有利的。
在部分實施例中,當不需要Fc介導的細胞毒性作用時,增強的效應功能可能係有害的。在部分實施例中,Fc片段或CH2結構域係非醣基化的。在部分實施例中,藉由對CH2結構域中的N-醣基化位點進行突變以阻止其醣基化。
在部分實施例中,提供抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)變體,其包含Fc區,其中連接於Fc區的醣類結構具有減少的岩藻醣或缺乏岩藻醣,這可能會增強ADCC功能。具體而言,本說明書提供抗HBV pre-S1抗體,其相對於野生型CHO細胞產生的相同抗HBV pre-S1抗體具有減少的岩藻醣。也就是說,其等的特徵在於,與天然CHO細胞(例如,產生天然醣基化形式的CHO細胞,含有天然FUT8基因的CHO細胞)產生的抗體相比,具有更少量的岩藻醣。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體的N-連接聚醣具有少於50%、40%、30%、20%、10%或5%的岩藻醣。例如,該抗HBV pre-S1抗體的岩藻醣含量可能係1%-80%、1%-65%、5%-65%或20%-40%。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體的N-連接聚醣不包含岩藻醣,即,其中抗HBV pre-S1抗體完全不含岩藻醣,或沒有岩藻醣或係去岩藻醣基化。岩藻醣的含量係藉由計算連接到Asn297上的醣鏈內岩藻醣平均含量相對於藉由MALDI-TOF質譜測量的所有連接在Asn297上的醣結構(如複合、雜交或甘露醣結構)的總量來確定的,如WO 2008/077546所述。Asn297係指位於Fc區297位的天冬醯胺殘基(EU Fc區殘基編號體系)。然而,因抗體的微小序列變化,Asn297亦可位於297位的上游或下游±3個胺基酸,即在294及300位之間。此等岩藻醣基化變體可能具有增強的ADCC功能。參見例如美國專利公開案 Nos. US 2003/0157108(Presta, L.)、US 2004/0093621(Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd)。與「去岩藻醣基化」或「岩藻醣缺乏」的抗體變體相關的出版物的實例包含,US 2003/0157108、WO 2000/61739、WO 2001/29246、US 2003/0115614、US 2002/0164328、US 2004/0093621、US 2004/0132140、US 2004/0110704、US 2004/0110282、US 2004/0109865、WO 2003/085119、WO 2003/084570、WO 2005/035586、WO 2005/035778、WO 2005/053742、WO 2002/031140、Okazaki
et al. J. Mol. Biol. 336:1239-1249(2004)、Yamane-Ohnuki
et al. Biotech. Bioeng. 87:614(2004)。能夠產生去岩藻醣基化抗體的細胞株包含缺乏蛋白岩藻醣基化功能的Lec13 CHO細胞(Ripka
et al. Arch. Biochem. Biophys. 249:533-545(1986) 、US Pat Appl No US 2003/0157108 A1, Presta, L、及WO 2004/056312 A1, Adams
et al., 尤其係實施例11),及基因剔除細胞株,例如α-1,6-岩藻醣基轉移酶基因,FUT8基因剔除的CHO細胞(參見Yamane-Ohnuki
et al. Biotech. Bioeng. 87:614(2004);Kanda, Y.
et al., Biotechnol. Bioeng., 94(4):680-688(2006)及 WO2003/085107)。
抗HBV pre-S1抗體(例如全長抗HBV pre-S1抗體)變體進一步提供二等分寡糖,例如,其中連接於抗HBV pre-S1抗體Fc區的雙觸角寡糖被GlcNAc等分。此抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)變體可能具有減少的岩藻醣基化及/或增強的ADCC功能。此類抗體變體的實例在WO 2003/011878(Jean-Mairet
et al.) 、美國專利 No. 6,602,684(Umana
et al.) 、US 2005/0123546(Umana
et al.) 、及Ferrara
et al., Biotechnology and Bioengineering, 93(5):851-861(2006)中有所描述。進一步提供抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)變體,其在與Fc區連接的寡糖中具有至少一個半乳糖殘基。此類抗HBV pre-S1抗體變體可能具有增強的CDC功能。此類變體在例如WO 1997/30087(Patel
et al.) 、WO 1998/58964(Raju, S.) 、及WO 1999/22764(Raju, S.)中有所描述。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體(例如全長抗HBV pre-S1抗體)變體包含能與FcγRIII結合的Fc區。在部分實施例中,包含Fc區的所述抗HBV pre-S1抗體(例如全長抗HBV pre-S1抗體)變體在人類效應細胞(例如T細胞)存在下具有ADCC活性,或者與具有人類野生型IgG1 Fc區的其他相同抗HBV pre-S1抗體(例如全長抗HBV pre-S1抗體)相比,在人類效應細胞存在下,具有增強的ADCC活性。
半胱胺酸工程變體
在部分實施例中,需要製備半胱胺酸工程化的抗HBV pre-S1抗體(例如全長抗HBV pre-S1抗體),在該抗體中一個或複數個胺基酸殘基被半胱胺酸殘基取代。在部分實施例中,取代殘基出現在抗HBV pre-S1抗體的可及位點。藉由用半胱胺酸取代其等殘基,具有活性的巰基基團位於抗HBV pre-S1抗體的可及位點,可以用於將該抗HBV pre-S1抗體與其它部分偶聯,例如藥物部分或接頭-藥物部分,來製備如本說明書中進一步描述的抗HBV pre-S1免疫偶聯物。半胱胺酸工程化的抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)可以按照例如美國專利 No. 7,521,541所述進行製備。
衍生物
在部分實施例中,本說明書所提供的抗HBV pre-S1抗體(例如全長抗HBV pre-S1抗體)可進一步修飾以包含所屬技術領域習知並且容易獲得的其它非蛋白部分。適用於衍生化抗HBV pre-S1抗體的部分包含,但不限於,水溶性聚合物。水溶性聚合物的非限制性實例包含,但不限於,聚乙二醇(PEG)、乙二醇/丙二醇共聚物、羧甲基纖維素、右旋醣酐、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚-1,3-二氧戊烷、聚-1,3,6-三氧雜環已烷、乙烯/馬來酸酐共聚物、聚胺基酸(均聚物或無規共聚物)、右旋醣酐或聚(n-乙烯基吡咯烷酮)聚乙二醇、丙二醇均聚物、環氧丙烷/環氧乙烷共聚物、聚氧乙基化多元醇(例如甘油)、聚乙烯醇及其混合物。聚乙二醇丙醛因其在水中的穩定性,在製造中具有優勢。聚合物可以具有任意分子量,可以係支鏈或非支鏈的。連接在抗HBV pre-S1抗體上的聚合物數量可以變化,並且如果連接多於一個多聚物,其等可以係相同的或相異的分子。通常,用於衍生化的聚合物的數量及/或類型可基於下述考慮因素來確定,包含但不限於,需要改進抗HBV pre-S1抗體的特性或功能,抗HBV pre-S1抗體衍生物是否用於特定條件下的治療等。
藥物組成物
本說明書進一步提供包含任一種抗HBV pre-S1抗體(例如全長抗HBV pre-S1抗體)、編碼抗體的核酸、包含編碼抗體的核酸的載體或者包含本說明書所述的核酸或載體的宿主細胞的組成物(例如藥物組成物,在此亦稱為製劑)。在部分實施例中,提供一種藥物組成物,包含本說明書所述的任一種抗HBV pre-S1抗體及藥學上可接受的載體。
可藉由混合具有所需純度的抗HBV pre-S1抗體與任選的藥學上可接受的載體、賦形劑或穩定劑(
Remington's Pharmaceutical Sciences16th edition, Osol, A. Ed.(1980))獲得合適的抗HBV pre-S1抗體製劑,製備成乾燥製劑或液體製劑形式。可接受的載體、賦形劑或穩定劑在所用劑量及濃度下對接受者無毒,包含緩衝劑如:磷酸鹽、檸檬酸及其它有機酸;抗氧化劑,包含抗壞血酸及甲硫胺酸;防腐劑(例如十八烷基二甲基苄基氯化銨;六甲基氯化銨;苯紮氯銨;苄索氯銨;苯酚;丁醇或苄醇;對羥基苯甲酸烷基酯(如對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯);鄰苯二酚;間苯二酚;環己醇;3-戊醇及間甲酚);低分子量(少於10個殘基)多肽;蛋白質,例如血清白蛋白、明膠或免疫球蛋白;親水性聚合物,如聚乙烯吡咯烷酮;胺基酸,例如甘胺酸、麩醯胺酸、天冬醯胺、組胺酸、精胺酸或離胺酸;單醣、雙醣及其它碳水化合物,包含葡萄糖、甘露醣或糊精;螯合劑如EDTA;醣類,如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨糖醇;成鹽反離子如鈉;金屬複合物(如鋅-蛋白複合物);及/或非離子表面活性劑如TWEEN™,PLURONICS™或聚乙二醇(PEG);示例性製劑如WO98/56418中所述,並藉由引用闡明併入本說明書。適合皮下給藥的乾燥製劑在WO97/04801中有所描述。這類乾燥製劑可藉由合適的稀釋劑重構成高蛋白濃度的製劑,並且重構的製劑可以藉由皮下給藥的方式給予本說明書中待治療個體。陽離子脂質體或脂質體可以用於將本發明中的抗HBV pre-S1抗體遞送至細胞。
本說明書所述的製劑除包含抗HBV pre-S1抗體(例如全長抗HBV pre-S1抗體)之外,進一步可以包含一種或多種治療特定病症所必要的其它活性物質,理想具有活性互補且彼此無不良反應的物質。例如,除抗HBV pre-S1抗體之外,可能需要進一步包含抗病毒劑、抗過敏劑、抗噁心劑(或抗嘔劑)、鎮痛藥、細胞保護劑、免疫抑制劑及其組合。所述抗病毒藥物可包含但並不限於干擾素、核苷/核苷酸類似物、抗HBV的單選殖抗體、抗HBV的多選殖抗體、DNA聚合酶抑制劑或治療性疫苗。所述核苷/核苷酸類似物可包含但並不限於拉米夫定、恩替卡韋、克來夫定或阿德福韋酯。此等分子以對預期目的有效的量組合存在。其它物質的有效量取決於製劑中的抗HBV pre-S1抗體的含量,疾病或病症或治療的類型,以及如上所述的其它因素。此等藥物通常以與本說明書描述的相同劑量及給藥途徑使用,或者以目前應用劑量的1%至99%使用。
所述抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)亦可以包埋在例如藉由凝聚技術及界面聚合製備的微膠囊中,例如分別在膠體藥物遞送系統(例如,脂質體、白蛋白微球、微乳液、奈米顆粒及奈米膠囊)中或粗乳液中的羥甲基纖維素或明膠-微膠囊及聚(甲基丙烯酸甲酯)微膠囊。可以製備緩釋製劑。
可以製備抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的緩釋製劑。緩釋製劑的適合的實例包含含有抗體(或其片段)的固體疏水聚合物半透性基質,此等基質係成型製品的形式,例如,薄膜或微膠囊。緩釋基質的實例包含聚酯、水凝膠(例如,聚(2-羥乙基甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇))、聚乳酸(美國專利 No. 3,773,919),L-麩胺酸及L-麩胺酸乙酯共聚物,不可降解的乙烯-醋酸乙烯酯,可降解的乳酸-乙醇酸共聚物如LUPRON DEPOT
TM(由乳酸-乙醇酸共聚物及醋酸亮丙瑞林組成的可注射微球)以及聚-D(-)-3-羥基丁酸。雖然諸如乙烯-醋酸乙烯酯及乳酸-乙醇酸之類的聚合物可以使分子的釋放超過100天,某些水凝膠可以在更短的時間內釋放蛋白質。當包封的抗體在體內長時間停留時,其等會因暴露於37°C的潮濕環境中發生變性或聚集,可能導致生物活性的喪失或免疫原性的改變。可以根據相應的機制,設計合理的策略來穩定抗HBV pre-S1抗體。例如,如果發現聚集機制係藉由硫代二硫化物交換形成分子間S-S鍵,則可以藉由修飾巰基殘基、在酸性溶液中乾燥、控制含水量、使用適當的添加劑、以及開發特定的聚合物基質組成物來實現穩定化。
在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體(例如全長抗HBV pre-S1抗體)配製在含有檸檬酸鹽、氯化鈉、乙酸鹽、琥珀酸鹽、甘胺酸、聚山梨酯80(吐溫80)或上述任何組合的緩衝液中。
用於體內給藥的製劑必須係無菌的。此可以藉由例如應用無菌過濾膜過濾而容易地實現。
使用抗HBV pre-S1 抗體的治療方法
抗HBV pre-S1抗體(例如,全長的抗HBV pre-S1抗體)及/或本發明所述的組成物可以施用於個體(例如,人類)來預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病,此等疾病包含但不限於乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。因此,本發明在部分實施例中,提供一種預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長的抗HBV pre-S1抗體)的組成物(例如,藥物組成物),例如本說明書所述的任一種抗HBV pre-S1抗體(例如,全長的抗HBV pre-S1抗體),在部分實施例中,所述個體係人類。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含特異性結合HBV 表面抗原pre-S1結構域的抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 120所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 120所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 151所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 151所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 121所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 121所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 152所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 152所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 80,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 122所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 122所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 153所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 153所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 123所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 123所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 154所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 154所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 124所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 124所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 155所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 155所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 99,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 126所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 126所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 157所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 157所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(VL),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 100,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 128所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 128所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 158所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 158所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 47,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 101,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 130所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 130所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 159所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 159所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 66,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 102,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 131所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 131所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 160所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 160所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 98,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 132所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 132所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 161所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 161所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 133所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 133所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 162所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 162所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 68,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 104,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 134所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 134所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 163所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 163所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 105,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 135所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 135所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 164所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 164所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 136所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 136所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 165所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 165所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 70,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 106,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 137所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 137所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 167所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 167所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 71,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 107,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 139所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 139所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 169所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 169所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 72,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 108,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 140所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 140所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 170所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 170所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 141所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 141所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 171所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 171所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 142所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 142所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 172所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 172所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 73,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 109,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 143所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 143所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 173所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 173所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 74,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 110,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 144所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 144所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 174所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 174所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 75,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 145所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 145所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 175所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 175所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含TYGIT (SEQ ID NO: 18);HC-CDR2,其包含SRIPIX
1GAALYAQKFQG (SEQ ID NO: 115),其中X
1為F或L;HC-CDR3,及其包含NX
1RGGFAAY (SEQ ID NO: 116),其中X
1為D或T;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含RSSQSLX
1HSNX
2YNYLD (SEQ ID NO: 117),其中X
1為L或T,X
2為A或G;LC-CDR2,其包含LGX
1X
2RAS (SEQ ID NO: 118),其中X
1為H或S,X
2為K、N或R;及LC-CDR3,其包含MQALX
1X
2PX
3T (SEQ ID NO: 119),其中X
1為Q或V,X
2為I或T,X
3為A或P。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含SEQ ID NO: 18所示的胺基酸序列,HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 37-38中任一所示的胺基酸序列,及HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 56-57中任一所示的胺基酸序列,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 59、及76-77中任一所示的胺基酸序列,LC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 79、及89-91中任一所示的胺基酸序列,及LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 111-114中任一所示的胺基酸序列,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NOs: 146-150中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NOs: 146-150中任一所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NOs: 176-183中任一所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NOs: 176-183中任一所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 146具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 176或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 176具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 76,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 112,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 177或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 177具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 148具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 178或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 178具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 149或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 149具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 179或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 179具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 76,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 180或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 180具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 113,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 181或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 181具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 114,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 148具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 182或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 182具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V
L,所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 113,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體包含:V
H,所述V
H包含胺基酸序列SEQ ID NO: 150或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 150具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含胺基酸序列SEQ ID NO: 183或其變體,所述變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 183具有至少約80%序列同一性。在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
例如,在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體(例如,全長抗HBV pre-S1抗體)的藥物組成物,其中所述抗體包含重鏈可變結構域(V
H),所述V
H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56,或者所述V
H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及輕鏈可變結構域(V
L),所述V
L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 78,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93,或者所述V
L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。在部分實施例中,所述抗HBV pre-S1抗體係全長抗體。在部分實施例中,所述全長抗HBV pre-S1抗體係IgG1或IgG4抗體。在部分實施例中,所述疾病或病症選自例如,乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。在部分實施例中,所述所需個體包含但不限於已感染HBV、暴露於HBV、具有HBV感染風險或易感HBV的個體。
在部分實施例中,提供一種用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病的方法,包含向所需個體施用有效量的包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,其中所述抗體包含:V
H,所述V
H包含SEQ ID NO: 146所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 146所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V
L,所述V
L包含SEQ ID NO: 184所示的胺基酸序列或其變體,所述變體與SEQ ID NO: 184所示的胺基酸序列具有至少約80%序列同一性。
在部分實施例中,本說明書所述抗HBV pre-S1抗體係包含IgG1或IgG4恆定區的全長抗HBV pre-S1抗體。在部分實施例中,所述IgG1係人類IgG1。在部分實施例中,所述IgG4係人類IgG4。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 186組成。在部分實施例中,重鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 187組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 188組成。在部分實施例中,輕鏈恆定區包含或由胺基酸序列SEQ ID NO: 189組成。
在部分實施例中,所述個體係哺乳動物(例如人類、非人類靈長類、大鼠、小鼠、牛、馬、豬、綿羊、山羊、狗、貓等)。在部分實施例中,所述個體係人類。在部分實施例中,所述個體係臨床患者、臨床試驗志願者、實驗動物等。在部分實施例中,所述個體年齡小於60歲(包含例如小於50、40、30、25、20、15或10歲)。在部分實施例中,所述個體年齡大於60歲(包含例如大於70、80、90或100歲)。在部分實施例中,所述個體係被診斷為或在遺傳角度上易患本說明書所描述的一種或多種疾病或病症(例如HBV感染或與HBV感染相關的疾病)。在部分實施例中,所述個體具有一種或多種與本說明書所述的一種或多種疾病或病症相關的風險因子。
在部分實施例中,本發明提供一種向個體中在其表面表現HBV pre-S1的細胞遞送抗HBV pre-S1抗體(例如本說明書所述的任一種抗HBV pre-S1抗體,例如分離的抗HBV pre-S1抗體)的方法,所述方法包含向該個體施用包含抗HBV pre-S1抗體的組成物。
HBV感染或其它任何表現出與HBV感染相關疾病的許多診斷方法及此等疾病的臨床描述在所屬技術領域係習知的。這類方法包含,但不限於,例如免疫組織化學、PCR以及螢光原位雜交(FISH)。
在部分實施例中,本發明所述抗HBV pre-S1抗體(例如全長抗HBV pre-S1抗體)及/或組成物與第二、第三或第四藥劑(包含例如其他抗病毒劑、抗過敏劑、抗噁心劑(或抗嘔劑)、鎮痛藥、細胞保護劑或免疫抑制劑)組合施用來預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病。在部分實施例中,所述其他抗病毒劑可包含但並不限於干擾素、核苷/核苷酸類似物、抗HBV的單選殖抗體、抗HBV的多選殖抗體、DNA聚合酶抑制劑或治療性疫苗。所述核苷/核苷酸類似物可包含但並不限於拉米夫定、恩替卡韋、克來夫定或阿德福韋酯。
抗HBV pre-S1 抗體的給藥劑量及方法
施用於個體(例如人類)的抗HBV pre-S1抗體(例如分離的抗HBV pre-S1抗體)組成物的劑量可能因特定組成物、給藥方式及治療疾病類型的相異而異。在部分實施例中,組成物(例如,包含抗HBV pre-S1抗體的組成物)的量可在HBV感染或與HBV感染相關疾病的治療中有效產生客觀響應(例如,部分響應或完全響應)。在部分實施例中,抗HBV pre-S1抗體組成物的量足以在個體中產生完全響應。在部分實施例中,抗HBV pre-S1抗體組成物的量足以在個體中產生部分響應。在部分實施例中,抗HBV pre-S1抗體組成物的給藥劑量(例如當單獨施用時)足以在使用抗HBV pre-S1抗體組成物治療的個體群體中產生高於20%、25%、30%、35%、40%、45%、50%、55%、60%、64%、65%、70%、75%、80%、85%或90%的總響應率。個體對本說明書所述治療方法的響應可藉由,例如,血清中分泌性HBV抗原的水準來確定。
在部分實施例中,組成物(例如包含分離的抗HBV pre-S1抗體的組成物)的量足以延長個體的無進展生存期。在部分實施例中,組成物的量足以延長個體的總體生存期。在部分實施例中,在使用抗HBV pre-S1抗體組成物治療的個體群體中,組成物的量(例如當單獨施用時)足以產生高於50%、60%、70%或77%的臨床益處。
在部分實施例中,組成物(例如包含分離的抗HBV pre-S1抗體的組成物)的量,單獨使用或與第二,第三、及/或第四藥劑聯合使用時,係指在治療前或與未接受治療的其他受試者的相應活性相比,足以控制症狀及減少病情加重的風險的量。可以採用標準方法來測量該療效的大小,例如純化酶的體外檢測、基於細胞的檢測、動物模型或人體試驗。
在部分實施例中,當將組成物施用於個體時,組成物中抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)的量低於引起毒性效應(即,一種高於臨床可接受毒性水準的效應)的水準,或者處於潛在副作用可以控制或耐受的水準。
在部分實施例中,遵循相同的給藥手段,組成物的量接近的組成物的最大耐受劑量(MTD)。在部分實施例中,組成物的量高於MTD的80%、90%、95%或98%。
在部分實施例中,組成物中抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)的含量在0.001 µg到1000 µg的範圍之內。
在如上所述任一個實施例中,組成物中的抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)的有效量,按照體重時計算,為0.1 µg/kg到100 mg/kg的範圍之內。
抗HBV pre-S1抗體組成物可藉由多種途徑施用於個體(如人類),包含,例如靜脈注射、動脈內給藥、腹腔注射、肺內給藥、口服給藥、吸入給藥、血管內給藥、肌肉注射、氣管內給藥、皮下注射、眼內給藥、鞘內給藥、黏膜給藥或經皮給藥。在部分實施例中,使用組成物的緩釋製劑。在部分實施例中,組成物藉由靜脈給藥。在部分實施例中,組成物藉由動脈給藥。在部分實施例中,組成物藉由腹膜內給藥。在部分實施例中,組成物藉由肝內給藥。在部分實施例中,組成物藉由肝動脈輸注給藥。在部分實施例中,組成物施用於遠離第一病灶的部位。
製品及試劑盒
在本發明的部分實施例中,提供一種製品,所述製品包含一種物質,所述物質能夠用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病,或者用於遞送抗HBV pre-S1抗體(例如一種全長抗HBV pre-S1抗體)到感染HBV的個體。所述製品可以包含一種容器以及在容器上或隨該容器附帶的標籤或包裝說明書。合適的容器包含,例如瓶子、小瓶、注射器等。容器可以由多種材料製成,例如玻璃或塑料。通常,該容器內裝有能夠有效治療本說明書所述疾病或病症的組成物,並且具有一個無菌端口(例如該容器可以係一個靜脈輸液袋或係一個具有皮下注射針頭可刺穿蓋子的小瓶)。組成物中的至少一種活性物質即為本發明所述的抗HBV pre-S1抗體。標籤或包裝說明書標示該組成物可以用於治療的特定病症。標籤或包裝說明書進一步包含給患者施用抗HBV pre-S1抗體組成物的說明書。包含聯合治療的製品及試劑盒均在本說明書的考慮範圍之內。
包裝說明書係指通常包含在治療產品的商業包裝內的說明書,其包含關於與此等治療產品使用有關的適應症、用法、劑量、施用、禁忌症及/或警告訊息。在部分實施例中,包裝說明書標明該組成物可以用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病。在部分實施例中,包裝說明書標明該組成物可以用於治療下述的疾病,包含乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化或肝癌。
此外,所述製品進一步可以包含第二容器,其包含藥學上可接受的緩衝液,例如抑菌性注射用水(BWFI)、磷酸鹽緩衝液、格林氏溶液或葡萄糖溶液。進一步可以包含從商業及使用者角度而言所需的其他材料,包含其他緩衝液、稀釋液、過濾器、針頭及注射器。
同時進一步涉及可用於各種目的的試劑盒,例如用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病,或者用於遞送抗HBV pre-S1抗體(例如全長抗HBV pre-S1抗體)到感染HBV的個體中,任選與製品組合。本發明的試劑盒包含一個或複數個容器,其包含抗HBV pre-S1抗體組成物(或單劑量形式及/或製品),並且在部分實施例中,進一步包含另一種藥劑(例如本說明書所述的藥劑)及/或與本說明書所述任一方法相一致的使用說明書。該試劑盒可進一步包含選擇適合治療個體的描述。本發明中試劑盒中所附帶的使用說明書通常係標籤或包裝說明書上的書面說明(例如包含在試劑盒內的紙頁),機器可讀的說明(例如,磁性或光學儲存光盤上的說明)亦係可以接受的。
例如,在部分實施例中,試劑盒包含一種包含抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)的組成物。在部分實施例中,試劑盒包含:a)包含本說明書所述的任一種抗HBV pre-S1抗體的組成物,及b)至少一種有效量的其它藥劑,其能夠增強抗HBV pre-S1抗體的效果(如治療效果、檢測效果)。在部分實施例中,試劑盒包含:a)包含本說明書所述的任一種抗HBV pre-S1抗體的組成物,及b)向個體施用抗HBV pre-S1抗體組成物用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關疾病的使用說明書。在部分實施例中,試劑盒包含:a)包含本說明書所述的任一種抗HBV pre-S1抗體的組成物,及b)至少一種有效量的其它藥劑,其能夠增強抗HBV pre-S1抗體的效果(如治療效果、檢測效果)及c)向個體施用抗HBV pre-S1抗體組成物及其它物質用於預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關疾病的使用說明書。所述抗HBV pre-S1抗體及其他物質可以存在於獨立的容器或同一個容器中。例如,該試劑盒可以包含一種特定組成物或兩種或更多種組成物,其中一種組成物包含抗HBV pre-S1抗體,另一種組成物包含另一種藥劑。
在部分實施例中,試劑盒包含一種(或一組)編碼抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)的核酸。在部分實施例中,試劑盒包含:a)一種(或一組)編碼抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)的核酸,及b)一種表現核酸(或一組核酸)的宿主細胞。在部分實施例中,試劑盒包含:a)一種(或一組)編碼抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)的核酸,及b)使用說明書,適用於:i)在宿主細胞中表現抗HBV pre-S1抗體,ii)製備包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,及iii)向個體施用包含抗HBV pre-S1抗體的組成物來預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病。在部分實施例中,試劑盒包含:a)一種(或一組)編碼抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)的核酸,b)一種表現核酸(或一組核酸)的宿主細胞,及c)使用說明書,適用於:i)在宿主細胞中表現抗HBV pre-S1抗體,ii)製備包含抗HBV pre-S1抗體的組成物,及iii)向個體施用包含抗HBV pre-S1抗體的組成物來預防、改善或治療HBV感染或與HBV感染相關的疾病。
本發明所述的試劑盒以合適的形式進行包裝。合適的包裝包含,但不限於,小瓶、瓶子、廣口瓶、軟包裝(例如密封的聚酯薄膜或塑料袋)等。試劑盒可以任意地提供其它的組分,例如緩衝液及說明訊息。因此,本發明進一步提供製品,其包含小瓶、瓶子、廣口瓶、軟包裝(例如密封的聚酯薄膜或塑料袋)等。
關於抗HBV pre-S1抗體組成物的使用說明書,通常包含部分訊息,諸如,劑量、給藥週期及給藥途徑等。容器可以係單位劑量的,大包裝的(如,多劑量包裝)或亞單位劑量的。例如,提供一種包含足夠劑量的如本說明書所述的抗HBV pre-S1抗體(例如全長的抗HBV pre-S1抗體)的試劑盒以對個體進行長期有效的治療,例如一周、8天、9天、10天、11天、12天、13天、2周、3周、4周、6周、8周、3個月、4個月、5個月、7個月、8個月、9個月或更長時間。試劑盒進一步可包含多單位劑量的抗HBV pre-S1抗體、藥物組成物及使用說明書,並且以足夠在藥房中儲存及使用的量進行包裝,例如,醫院藥房及複方藥房。
所屬技術領域中具有通常知識者將認識到在本發明的範圍及宗旨內可能的若干實施例。現在將藉由參考下述非限制性實施例來更詳細地描述本發明。下述實施例進一步闡明本發明,但不應解釋為以任何方式進行限制其範圍。
相關申請的交叉引用
本發明要求申請號為202111216677.5,申請日為2021.10.19,發明名稱為「特異性結合乙型肝炎病毒表面抗原pre-S1的抗體及其應用」的中國專利申請的優先權,且該申請的全部內容以引用方式併入本文中。
對電子序列表的引用
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[實施例]
實施例1 :重組蛋白製備製備重組HBV pre-S1抗原
藉由亞選殖分別將編碼HBV A、B、C、D、E、F、G、H、I及J基因型的 pre-S1(preS1)結構域的cDNA構建到pTT5表現載體中,並在HEK293細胞中進行表現。在編碼HBV pre-S1結構域的cDNA上添加His標籤及/或Avi標籤及/或其它的所屬技術領域中具有通常知識者常用標籤,構建並表現出含有HBV pre-S1結構域的融合蛋白,例如X-preS1-His、B-preS1-Avi-His。其中,「His」代表His標籤,「Avi」代表親和素標籤,「X」代表HBV基因型,X可以係A、B、C、D、E、F、G、H、I或J,例如,「B」代表HBV B基因型。
製備重組FcγRIIIa 胞外區抗原
藉由亞選殖將編碼FcγRIIIa胞外區的cDNA構建到pTT5表現載體中,並在HEK293細胞中進行表現。在編碼FcγRIIIa胞外區的cDNA上添加His標籤、Avi標籤及/或其它的所屬技術領域中具有通常知識者常用標籤,構建並表現出含有FcγRIIIa胞外區的融合蛋白,例如FcγRIIIa-ECD-Avi-His。其中,「ECD」代表胞外區,「His」代表His標籤,「Avi」代表親及素標籤。
將重組HBV pre-S1融合蛋白及FcγRIIIa胞外區融合蛋白,包含X- preS1-His、B-preS1-Avi-His以及FcγRIIIa-ECD-Avi-His,分別表現及純化。簡言之,將含有上述融合蛋白基因的表現載體分別轉染HEK293細胞,並將上述細胞在37°C、5%CO
2、120rpm條件下培養5天。分別收集細胞培養液。
根據製造商的操作說明,採用鎳柱(Ni)純化具有His標籤的重組融合蛋白。具體操作如下:將細胞培養液在20000rpm條件下離心15分鐘,取上清。將上清用0.45μm濾膜過濾後,採用HisCap 6FF柱(常州天地人和生物科技有限公司,SA005C55)進行純化。純化後的蛋白採用3kDa 超濾管(Millipore,UFC900396)進行濃縮換液,將純化後蛋白的溶劑更換為PBS。採用BCA蛋白定量試劑盒(ThermoScientific,23225)進行蛋白定量,備用。
製備生物素化標記的抗原
按照操作說明書,採用生物素化連接酶B0101A(GeneCopoeia)對B-preS1-Avi-His或FcγRIIIa-ECD-Avi-His進行生物素化標記。簡言之,向B-preS1-Avi-His或FcγRIIIa-ECD-Avi-His中加入BufferA/B及BirA連接酶後在30℃下培養2小時。生物素化的B-preS1-Avi-His被命名為B-preS1-Bavih;生物素化的FcγRIIIa-ECD-Avi-His被命名為FcγRIIIa-ECD-Bavih。藉由ELISA方法檢測生物素化效率,確定上述蛋白的生物素化標記效率至少為70%。
合成的HBV pre-S1 抗原
委託北京中科亞光生物科技有限公司合成HBV pre-S1抗原P2019-1及P2019-2,此等抗原用於後續抗體篩選。P2019-1:具有N末端肉豆蔻醯化修飾及C末端生物素修飾的包含HBV L蛋白pre-S1結構域(SEQ NO.191)第14-58位胺基酸殘基的多肽。P2019-2:在C末端具有生物素修飾的包含HBV L蛋白pre-S1結構域(SEQ NO.191)第15-46位胺基酸殘基的多肽。
P2019-1:Myr-TNLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFNPNKDHWPEANQV-K(biotin);
P2019-2:NLSVPNPLGFFPDHQLDPAFGANSNNPDWDFN-K(biotin)。
實施例2
:
篩選抗HBV pre-S1
的單鏈Fv(scFv)
構建scFv抗體酵母展示文庫:從2000份人血液樣本中提取RNA,經逆轉錄獲得cDNA。採用V
H及V
K特異性引子擴增V
H及V
K片段,經過膠回收純化後,連接V
H及V
K,構建scFv。將其選殖到酵母展示質體PYD1中,隨後將該質體電轉至酵母菌中,獲得scFv抗體酵母展示文庫。
篩選抗HBV pre-S1抗原的單鏈Fv(scFv):經幾輪淘選後,從酵母展示文庫中分離結合HBV B基因型pre-S1抗原的scFvs。簡言之,採用MACS磁珠分選,對結合HBV B基因型 pre-S1抗原的酵母細胞進行富集。將1000OD的酵母細胞在2500g下離心5分鐘,獲得的細胞沉澱按照OD600=1的起始濃度,用1L SGCAA培養基進行再懸浮,並於20°C、250rpm培養條件下誘導表現40至48小時。將細胞培養液離心,並用PBSM溶液清洗後,用5至10倍體積的含有1µM B-preS1-Bavih的PBSM溶液再懸浮細胞沉澱,4°C培養1小時。經過離心及PBSM洗滌後,未結合的抗原被PBSM溶液洗去。加入磁珠後,充分混勻,隨後置於4°C旋轉儀上培養30分鐘。2500g離心5分鐘,棄去上清,用5至10倍體積的PBSM溶液再懸浮沉澱。每次取7mL細胞懸液加入到柱子上,直到所有的細胞懸液流穿柱子。溶析並收集結合到柱子上的細胞,用於培養以及後續FACS分選。
採用FACS篩選抗HBV pre-S1抗原的單鏈Fv(scFv):對經MACS淘選後富集的酵母進行流式細胞術分選(FACS)。簡言之,將SGCAA培養基中誘導的酵母細胞沉澱,用1mL PBSM洗滌沉澱,14000g離心30秒。用100μL含有B-preS1-Bavih、P2019-1或P2019-2的PBSM緩衝液再懸浮酵母細胞,室溫培養1小時。洗滌後,用SA-PE(BD,554061)及抗V5抗體(GenScript,A01803)對細胞進行染色,將其加入100μL PBSM緩衝液中,冰上培養20分鐘,篩選出前1%的雙陽性染色細胞。藉由B-preS1-Bavih及/或P2019-1及/或P2019-2指導的篩選分別重複2至3個循環,將分選到的酵母細胞接種到瓊脂固體培養基中,進行擴增。藉由進一步的FACS分析,對單個選殖進行檢測。在篩選過程結束後,獲得一系列陽性scFv抗體,並對其進行定序。
實施例3
:製備及表徵全長的抗HBV pre-S1
抗體
製備全長的抗HBV pre-S1
抗體
將獲得的陽性scFv抗體重構成具有人類IgG1或IgG4的重鏈恆定區及人類kappa輕鏈恆定區的嵌合抗體分子。從酵母表現載體中擴增 V
L及V
H,分別構建入真核表現載體pTT5-L(包含kappa輕鏈恆定區)及pTT5-H1(包含IgG1重鏈恆定區)或pTT5-H4(包含IgG4重鏈恆定區)中。將分別提取的表現輕鏈或重鏈的質體,共轉染293F細胞,37°C、8% CO
2、120rpm培養5天,用Protein A親和層析柱純化培養液。簡言之,首先採用6倍柱體積50mM PBS緩衝液(包含0.15M NaCl,pH7.2)以150cm/h的流速平衡蛋白A柱。培養液上清(調節pH至7.2)以150cm/小時流速流穿柱子。進一步平衡該柱後,採用50mM檸檬酸鈉緩衝液(pH3.5)溶析,收集溶析液。將獲得的全長抗體進行進一步的生化及生物活性分析。
ELISA 結合試驗
將篩選得到的全長抗HBV preS1單選殖抗體(重構成人類IgG1形式)分別與B-preS1-His抗原進行結合試驗,該試驗用於鑑定抗體與pre-S1抗原的結合能力。簡言之,將實施例1製備的B-preS1-His抗原溶解在PBS溶液中,按照0.1µg/孔包被96孔板,4°C過夜。在加入抗體之前,用PBST溶液洗滌96孔板,用5%牛奶37°C封閉1小時,再用PBST溶液洗滌。將每個抗體樣品稀釋至3 µg/mL,隨後以1:3的比例進行梯度稀釋。將梯度稀釋後的樣品分別加入96孔板中,每孔100μL,37°C培養1小時。隨後用PBST溶液洗滌6次。向各孔中加入100µL二抗(山羊抗人IgG-AP(Southern Biotech公司,A5912-PF77C)),37°C培養1小時。用PBST溶液洗滌6次。每孔加入100µL pNPP顯色液(Southern Biotech公司,L5519-2J39),37°C培養10至20分鐘。利用酶標儀讀取405nm處的吸光值。藉由Graphpad Prism生成結合曲線,計算EC
50值。
結果如表5所示,與對照抗體A14-8相比,所選的抗HBV pre-S1抗體K25、K27、K31、K55、K71、K80、K121、K127等均能較好的結合HBV pre-S1抗原。
表5 抗HBV pre-S1抗體與pre-S1抗原的結合能力
ELISA 方法檢測抗HBV preS1 抗體ADCC 活性:
樣品名稱 | EC 50值(ng/mL) | 樣品名稱 | EC 50值(ng/mL) |
K25 | 35.14 | K80 | 27.73 |
K26 | 22.40 | K82 | 34.05 |
K27 | 30.17 | K118 | 22.37 |
K28 | 29.19 | K119 | 36.83 |
K31 | 22.49 | K121 | 12.90 |
K48 | 42.01 | K122 | 14.24 |
K50 | 18.51 | K123 | 24.58 |
K55 | 22.87 | K127 | 20.01 |
K71 | 26.02 | K128 | 21.12 |
K72 | 43.24 | A14-8 | 32.98 |
藉由ELISA試驗檢測篩選得到的全長抗HBV preS1抗體(重構成人類IgG1形式)以及對照抗體A14-8與FcγRIIIa(Fc受體)胞外區的結合能力,從而確定各抗體介導的ADCC活性。ADCC活性的檢測方法參見文獻(Development of an ELISA based bridging assay as a surrogate measure of ADCC.
J Immunol Methods.2012 Nov 30;385(1-2):45-50.)。簡言之,首先將實施例1製備的B-preS1-His抗原溶解在PBS溶液中,按照0.1µg/孔包被96孔板,4°C過夜。在加入抗體之前,用PBST溶液洗滌96孔板,用5%牛奶37°C封閉1小時,再用PBST溶液洗滌。將每個抗體樣品稀釋至10 µg/mL,隨後以1:3的比例進行梯度稀釋。將梯度稀釋後的樣品分別加入96孔板中,每孔100μL,37°C培養1小時。隨後用PBST溶液洗滌6次。向各孔中加入100µL 實施例1中製備的FcγRIIIa-ECD- Bavih 重組蛋白(5μg/mL),37°C培養1小時。用PBST溶液洗滌6次。每孔加入100µL SA-HRP(Invitrogen,SNN2004),37°C培養1小時。用PBST溶液洗滌6次。每孔加入100µL TMB(碧雲天,P0209-100mL),37°C培養10至20分鐘。用2M H
2SO
4終止反應。利用酶標儀讀取450nm處的吸光值。藉由Graphpad Prism生成結合曲線,計算EC
50值。
結果如表6所示,抗HBV preS1抗體K23、K27、K50、K71、K80、K122、K127等均能夠與FcγRIIIa結合,且展示出比對照抗體A14-8更佳或與之相當的ADCC活性。
表6 ELISA方法檢測抗HBV preS1抗體的ADCC活性
基於報告基因的抗HBV preS1 抗體ADCC 活性測定:
樣品名稱 | EC 50值(ng/mL) | 樣品名稱 | EC 50值(ng/mL) |
K23 | 776 | K121 | 800 |
K27 | 712 | K119 | 696 |
K28 | 648 | K118 | 680 |
K31 | 728 | K122 | 512 |
K50 | 840 | K127 | 752 |
K71 | 560 | A14-8 | 800 |
K80 | 536 |
利用穩定轉染Fc受體CD16A(FcγRIIIA)以及 NFAT (nuclear factorof activated T-cells) 反應元件的Jurkat-Lucia™ NFAT-CD16作為效應細胞,穩定表現HBV B基因型pre-S1抗原第1-59位胺基酸的293T作為靶細胞。藉由單抗將效應細胞與靶細胞連接起來,同時抗體的Fc部分與效應細胞表面Fc受體CD16A的結合導致NFAT 通路啟動,進而啟動螢光素酶報告基因的表現。加入螢光素酶底物溶液後,以螢光強度指示抗體介導的ADCC活性。
簡言之,將穩定表現HBV B基因型pre-S1抗原(1-59位胺基酸)的293T細胞(1×10
6個細胞/mL)接種於96孔板中,每孔90μL。將起始濃度為45μg/mL的K23、K27、K31、K41、K50、K123、K127或K128等抗HBV pre-S1抗體(重構成人類IgG1形式)以1:5的比例進行梯度稀釋,分別加入到96孔培養板中,在37℃、5%CO
2條件下培養1小時。將密度為2×10
6個細胞/mL的效應細胞Jurkat-Lucia™ NFAT-CD16(InvivoGen,jktl-nfat-cd16)接種於上述96孔板中,每孔90μL,並在37℃、5%CO
2條件下培養6小時。每孔取20μL上清,分別加入50μL QUANTI-Luc檢測液。利用酶標儀測量相對光單位的數值。將加入陰性對照抗體(6G4103DT,本公司針對PcRV靶點的抗體)及加入濃度為4.5μg/mL 的A14-20m1時測定得到的相對光單位數值分別設為0%及100%殺傷率,以此來計算相異濃度下K23、K25、K27、K50、K80、K127、K128等抗HBV pre-S1抗體以及對照抗體A14-20m1的相對細胞殺傷率(細胞毒性率)。利用 Graphpad Prism 軟體繪圖,計算EC
50值,從而確定各抗體的ADCC活性。
結果如表7所示,與對照抗體A14-20m1相比,K23、K27、K31、K41、K50、K123、K127、K128等抗HBV preS1抗體展示出更佳或與之相當的ADCC活性。
表7 基於報告基因的抗HBV preS1抗體ADCC活性測定
樣品名稱 | EC 50值(ng/mL) | 樣品名稱 | EC 50值(ng/mL) |
K23 | 8.76 | K73 | 13.51 |
K27 | 14.55 | K118 | 7.5 |
K28 | 14.17 | K120 | 2.79 |
K31 | 4.57 | K122 | 2.45 |
K41 | 7.03 | K123 | 4.38 |
K50 | 13.22 | K127 | 3.78 |
K70 | 7.55 | K128 | 10.45 |
K71 | 5.93 | A14-20m1 | 11.20 |
實施例4:
抗HBV pre-S1
抗體結合HBV
的廣譜性
採用實施例3中所述的 ELISA 結合試驗, 檢測全長抗pre-S1抗體K41、K50、K55、K80、K127、K128(重構成人類IgG1形式)以及對照抗體A14-8分別與實施例1中製備的HBV A、B、C、D、E、F、G、H、I或J基因型 pre-S1抗原的結合情況,以判斷抗HBV pre-S1抗體對HBV的結合是否具有廣譜性。
結果如表8所示,抗HBV pre-S1抗體均可以與HBV A、B、C、D、E、F、G、H、I及J基因型pre-S1抗原中的至少8種亞型相結合。此外,與對照抗體A14-8相比,K41、K50、K55、K80、K127或K128與HBV的主要基因型(A、B、C、D或E)的結合更佳或與之相當。由此可見,抗HBV pre-S1抗體K41、K50、K55、K80、K127或K128與HBV的結合具有廣譜性。
表8 抗HBV pre-S1抗體結合HBV的廣譜性
EC 50值(ng/mL) | ||||||||||
樣品 名稱 | A | B | C | D | E | F | G | H | I | J |
K41 | 31.24 | 45.29 | 111.36 | 265.23 | 106.50 | 35.65 | 131.43 | 150.30 | 405.24 | 194.19 |
K50 | 6.43 | 16.72 | 257.40 | 28.00 | 65.90 | >2852 | 20.28 | 3000.00 | 81.42 | 270.77 |
K55 | 24.94 | 20.67 | 44.26 | 54.25 | 54.94 | >2852 | 35.08 | 3000.00 | 78.47 | 125.81 |
K80 | 21.61 | 25.06 | 31.09 | 216.49 | 108.28 | >2852 | 17.33 | 3000.00 | 42.73 | 218.80 |
K127 | 26.44 | 18.08 | 25.65 | 63.93 | 100.16 | 427.80 | 777.16 | 93.60 | 1825.79 | 351.72 |
K128 | 34.82 | 19.08 | 89.02 | 718.75 | 129.57 | 142.60 | 62.97 | 150.30 | 434.71 | 343.52 |
A14-8 | 29.82 | 32.89 | 54.67 | 72.68 | 68.78 | 1426.00 | 42.26 | >3000 | 36.84 | 54.70 |
實施例5:
抗HBV pre-S1
抗體的親和力
採用 Biacore 3000(GE)表徵全長抗HBV pre-S1抗體 K31、K50、K55、K80、K127(重構成人類IgG1形式) 以及對照抗體A14-20m1與pre-S1抗原的結合親和力。將實施例1中製備的B-preS1-Bavih抗原包被在鏈黴親及素晶片(streptavidin chip) 的表面,檢測相異濃度下的抗體與B-preS1-Bavih的親和力。用SPR技術測量抗體的結合速率及解離速率,並確定結合親和力。
結果如表9所示,與對照抗體A14-20m1相比,K31、K50、K55、K80抗體的親和力更佳,而K127抗體的親和力稍弱,後續可進行最佳化。
表9 抗HBV pre-S1抗體的親和力
抗體名稱 | Kon (1/Ms) | Koff (1/s) | Kd(M) |
K31 | 5.167E+5 | 1.953E-3 | 3.779E-9 |
K50 | 2.852E+5 | 1.575E-3 | 5.524E-9 |
K55 | 9.156E+5 | 7.719E-3 | 8.430E-9 |
K80 | 1.243E+6 | 3.566E-3 | 2.870E-9 |
K127 | 2.128E+5 | 3.692E-3 | 1.735E-8 |
A14-20m1 | 3.477E+6 | 3.397E-2 | 9.770E-9 |
實施例6:
抗HBV pre-S1
抗體的中和活性
採用HBV感染細胞表面表現牛磺膽酸鈉共轉運多肽(NTCP)的人類細胞,藉由檢測上清中的HBV抗原(例如HBsAg或HBeAg)的含量來評估各抗體的HBV中和活性。
簡言之,將穩定表現NTCP的HepG2細胞(HepG2-NTCP,由上海藥明康德公司構建)接種於48孔板中,每孔7.5×10
4個細胞。第2天,將起始濃度為150μg/mL的抗HBV pre-S1抗體K31、K50、K55、K80、K127(重構成人類IgG1形式) 以1:4的比例進行梯度稀釋,分別與600GE(genome,基因組當量)的HBV(D基因型)混合,37℃條件下共培養1小時。將上述抗體-病毒混合液加入HepG2-NTCP細胞培養板中進行培養,第3、5、7天分別更換一次不含抗體及病毒的新鮮培養基。在第9天收集上清。採用HBsAg Elisa試劑盒(安圖生物,CL0310)檢測上清中HBs抗原含量。將不加入抗pre-S1抗體及不加入HBV病毒感染時測定的吸光度值分別計為0%及100%抑制率,歸一化實驗數據,計算各抗體的中和活性。
結果如圖1A—1E所示,隨著K31、K50、K55、K80或K127抗體濃度的增加,上清中HBsAg含量逐漸降低,這表明上述抗體均具有良好的HBV中和活性。
實施例7:
提高抗體的親和力及生物學活性
為提高抗HBV pre-S1抗體的親和力及活性,選擇K127作為先導抗體進行親和力成熟。分析K127的序列,在其CDR區進行突變,構建並產生相應的噬菌體scFv展示文庫,篩選出性能提高的抗HBV pre-S1抗體。按照實施例3所述方法,將上述scFv抗體重構成全長抗體。採用ELISA結合試驗、ADCC試驗進一步進行生化及生物活性分析。
ELISA 結合試驗
採用實施例3中所述的手段,對親和力成熟後的全長抗體(重構成人類IgG1形式)進行ELISA結合試驗,以檢測最佳化後的抗體與pre-S1抗原的結合能力。
結果如圖2所示,與對照抗體A14-20m1相比,親本抗體K127及最佳化後的抗體K127-9、K127-10、K127-23、K127-24、K127-29、K127-42、K127-53均展示出較好的結合HBV pre-S1抗原的能力;且與母本K127相比,最佳化後的抗體K127-9、K127-10、K127-23、K127-24、K127-29、K127-42、K127-53 與pre-S1的結合能力得以提高。
ELISA 方法檢測抗HBV pre-S1 抗體ADCC 活性:
根據實施例3中所述的手段,採用ELISA試驗檢測最佳化後抗體(重構成人類IgG1形式)的ADCC活性。
結果如圖3所示,最佳化後的抗體K127-9、K127-10、K127-23、K127-24、K127-42、K127-53均能夠與FcγRIIIa結合,且與其母本K127相比,最佳化後的抗體ADCC活性增強。
基於報告基因的抗HBV pre-S1 抗體ADCC 活性測定:
根據實施例3中所述的手段,利用報告基因系統展示最佳化後抗體(重構成人類IgG1形式)的細胞殺傷率(細胞毒性率),從而確定各抗體的ADCC活性。
結果如圖4所示,最佳化後的抗體K127-10、K127-23、K127-24、K127-29、K127-42及K127-53展示出良好的ADCC活性。
抗HBV pre-S1 抗體的ADCP 活性測定:
利用THP-1細胞(人類急性單核細胞白血病細胞,來源於國家實驗室細胞資源中心)作為效應細胞,穩定表現HBV B基因型pre-S1抗原(1-59位胺基酸)的293T作為靶細胞,加入抗HBV pre-S1抗體介導ADCP作用。以CFSE標記效應細胞,以pHrodo Red AM標記靶細胞,接著將靶細胞、效應細胞以及抗HBV pre-S1抗體三者混合後培養,藉由流式細胞儀檢測出雙陽性的THP-1細胞(即吞噬靶細胞後的THP-1細胞)及總THP-1細胞的數量,其中雙陽性THP-1細胞與總THP-1細胞數量的比值即為吞噬率。
簡言之,向THP-1細胞中加入CFSE(Invitrogen C34554)製備CFSE標記的效應細胞,向穩定表現HBV B基因型pre-S1抗原(1-59位胺基酸)的293T細胞中加入pHrodo Red AM(Invitrogen P35372)製備pHrodo Red AM標記的靶細胞。將起始濃度為100ng/mL的抗HBV pre-S1抗體(重構成人類IgG1形式)K127、K127-24、K127-42或陰性對照抗體6G4103DT以1:5的比例進行梯度稀釋,分別加入到96孔培養板中,每孔100μL。向各96孔板中加入pHrodo Red AM標記的靶細胞(1×10
5個細胞/孔)及CFSE標記的效應細胞(5×10
4個細胞/孔)。將抗體、靶細胞及效應細胞充分混合後,在37℃、5%CO
2條件下培養4.5小時。同時設置不加抗體,僅含有靶細胞及效應細胞的空白對照組。用PBS洗滌後,再將細胞再懸浮,利用流式細胞儀進行螢光檢測。檢測出雙陽性THP-1細胞及總THP-1細胞的數量,並計算吞噬率。利用Graphpad Prism 軟體繪圖,從而確定各抗體的ADCP活性。
結果如圖5所示,抗HBV preS1抗體K127、K127-24、K127-42均展示出良好的ADCP活性,而陰性對照抗體未展示出ADCP活性。
實施例8:
抗HBV pre-S1
抗體在C57BL/6
小鼠rAAV -HBV
轉染模型中的作用
利用攜帶HBV全基因組DNA的重組腺相關病毒(rAAV)載體感染C57BL/6小鼠,建立C57BL/6小鼠HBV感染模型(維通達公司)。簡言之,以嗜肝性的8型rAAV為載體,將約1.3倍HBV基因組長度的DNA片段藉由感染(rAAV-HBV)導入C57BL/6小鼠體內,可以在小鼠肝內複製產生HBV病毒粒子。注射rAAV-HBV後,小鼠血清HBsAg、HBeAg及HBV DNA以及肝組織HBcAg穩定表現超過8個月,其表現水準隨重組病毒注射劑量的增加而升高。
為測定抗HBV pre-S1抗體的治療作用,以Fc段鼠源化改造的抗HBV pre-S1抗體K55、K80、K127、K127-10、K127-23、K127-24、K127-42為例,藉由腹腔注射向上述模型小鼠分別施用上述抗體,同時設置對照組,其中陽性對照組小鼠注射Fc段鼠源化改造的A14-20m1或VIR3434(Vir Biotechnology,抗HBV 表面S抗原的抗體),陰性對照組小鼠注射PBS。每週給藥兩次,每次20mg/kg,共給藥6周。首次給藥當天(記為第0天)採集小鼠血液樣品,接著進行首次給藥,之後定期採集小鼠血液樣品,採用HBsAg Elisa試劑盒(邁克生物)檢測上清中HBsAg含量。
結果如圖6所示,在rAAV -HBV轉染的C57BL/6小鼠模型中,施用抗pre-S1抗體K127、K127-24或K127-42後,小鼠血清中的HBsAg含量下降,其效果與對照抗體A14-20m1相當,優於對照抗體VIR3434。K55、K80、K127-10、K127-23亦表現出相似的效果(數據未顯示)。上述結果表明,本發明的抗pre-S1抗體能夠在體內有效抑制HBV感染。
實施例9:
抗HBV pre-S1
抗體在FcγRIIIa
人源化小鼠rAAV -HBV
轉染模型中的作用
利用攜帶HBV全基因組DNA的重組腺相關病毒(rAAV)載體感染FcγRIIIa人源化小鼠(百奧賽圖,111173),建立FcγRIIIa人源化小鼠HBV感染模型(維通達公司)。簡言之,以嗜肝性的8型rAAV為載體,將約1.3倍HBV基因組長度的DNA片段藉由感染(rAAV-HBV)導入FcγRIIIa人源化小鼠體內,以在小鼠肝內複製產生HBV病毒粒子。注射rAAV-HBV後,小鼠血清 HBsAg、HBeAg及 HBV DNA 以及肝組織 HBcAg 穩定表現超過8個月,其表現水準隨重組病毒注射劑量的增加而升高。
為測定抗HBV pre-S1抗體的治療作用,以抗HBV pre-S1抗體K127-9、K127-24、K127-42為例,藉由腹腔注射向上述模型小鼠分別施用上述抗體,同時設置對照組,其中陽性對照組小鼠注射A14-20m1,陰性對照組小鼠注射抗體6G4103DT(無關抗體),每週給藥兩次,每次20mg/kg,共給藥6周。首次給藥的當天(記為第0天)採集小鼠血液樣品,接著進行首次給藥,之後定期採集小鼠血液樣品,採用HBsAg Elisa試劑盒(邁克生物)檢測上清中HBsAg含量。
結果如圖7所示,在rAAV -HBV轉染的FcγRIIIa人源化小鼠模型中,施用抗pre-S1抗體K127-9、K127-24或K127-42後,小鼠血清中的HBsAg含量下降,且其效果優於對照抗體A14-20m1。上述結果再一次證明,本發明的抗pre-S1抗體能夠在體內有效抑制HBV感染。
〔圖1〕1A-1E所示結果為抗HBV pre-S1抗體的中和活性。圖1A所示結果為抗HBV pre-S1抗體K31的中和活性。圖1B所示結果為抗HBV pre-S1抗體K50的中和活性。圖1C所示結果為抗HBV pre-S1抗體K55的中和活性。圖1D所示結果為抗HBV pre-S1抗體K80的中和活性。圖1E所示結果為抗HBV pre-S1抗體K127的中和活性。
〔圖2〕所示結果為與對照抗體A14-20m1相比,最佳化後的抗HBV pre-S1抗體K127-9、K127-10、K127-23、K127-24、K127-29、K127-42、K127-53與HBV pre-S1抗原的結合曲線。
〔圖3〕所示結果為藉由ELISA方法檢測的最佳化後的抗HBV pre-S1抗體K127-9、K127-10、K127-23、K127-24、K127-42、K127-53的ADCC活性。
〔圖4〕所示結果為基於報告基因系統檢測的最佳化後的抗HBV pre-S1抗體K127-10、K127-23、K127-24、K127-29、K127-42、K127-53的ADCC活性。
〔圖5〕所示結果為抗HBV pre-S1抗體K127、K127-24及K127-42的ADCP活性。
〔圖6〕所示結果為在HBV感染的C57BL/6小鼠體內, K127、K127-24、K127-42等抗pre-S1抗體能夠有效抑制HBV感染。
〔圖7〕所示結果為在HBV感染的FcγRIIIa人源化小鼠體內, K127-9、K127-24、K127-42等抗pre-S1抗體能夠有效抑制HBV感染。
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Claims (27)
- 一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其特徵係該抗體包含: 重鏈可變結構域(V H),該V H包含: 重鏈互補決定區(HC-CDR)1,其包含TYGIT(SEQ ID NO: 18); HC-CDR2,其包含SRIPIX 1GAALYAQKFQG(SEQ ID NO: 115),其中X 1為F或L;及 HC-CDR3,其包含NX 1RGGFAAY(SEQ ID NO: 116),其中X 1為D或T; 以及輕鏈可變結構域(V L),該V L包含: 輕鏈互補決定區(LC-CDR)1,其包含RSSQSLX 1HSNX 2YNYLD(SEQ ID NO: 117),其中X 1為L或T,X 2為A或G; LC-CDR2,其包含LGX 1X 2RAS(SEQ ID NO: 118)的,其中X 1為H或S,X 2為K、N或R;及 LC-CDR3,其包含序列MQALX 1X 2PX 3T(SEQ ID NO: 119),其中X 1為Q或V,X 2為I或T,X 3為A或P。
- 一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其特徵係包含: V H,該V H包含: HC-CDR1,其包含SEQ ID NO: 18所示的胺基酸序列或其變體,該變體包含至多約3個胺基酸的取代; HC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 37-38中任一所示的胺基酸序列或其變體,該變體包含至多約3個胺基酸的取代;及 HC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 56-57中任一所示的胺基酸序列或其變體,該變體包含至多約3個胺基酸的取代; 以及V L,該V L包含: LC-CDR1,其包含SEQ ID NOs: 59及76-77中任一所示的胺基酸序列或其變體,該變體包含至多約3個胺基酸的取代; LC-CDR2,其包含SEQ ID NOs: 79及89-91中任一所示的胺基酸序列或其變體,該變體包含至多約3個胺基酸的取代;及 LC-CDR3,其包含SEQ ID NOs: 111-114中任一所示的胺基酸序列或其變體,該變體包含至多約3個胺基酸的取代。
- 一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其特徵係包含V H,該V H包含如SEQ ID NOs: 146-150中任一胺基酸序列所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,該V L包含如SEQ ID NOs: 176-183中任一胺基酸序列所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
- 如請求項3中所述之分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其中,包含: (i) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 146所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 176所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (ii) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 147所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 177所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (iii) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 148所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 178所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (iv) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 149所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 179所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (v) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 147所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 180所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (vi) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 147所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 181所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (vii) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 148所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 182所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;或 (viii) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 150所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 183所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
- 如請求項1至4中任一項所述之分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其中,包含: (i) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (ii) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 76,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 112,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (iii) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (iv) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 90,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (v) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含: LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 76, LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 111,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (vi) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18, HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 38,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 113,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (vii) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18, HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77, LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 89,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 114,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;或 (viii) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 57,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 77,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 91,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 113,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
- 如請求項1至5中任一項所述之分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其中,包含: V H,其包含SEQ ID NOs: 146-150中任一所示的胺基酸序列或其變體,該變體與SEQ ID NOs: 146-150中任一胺基酸序列具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含SEQ ID NOs: 176-183中任一所示的胺基酸序列或其變體,該變體與SEQ ID NOs: 176-183中任一胺基酸序列具有至少80%序列同一性。
- 如請求項6中所述之分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其中,包含: (i) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 146具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 176或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 176具有至少約80%序列同一性; (ii) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 177或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 177具有至少約80%序列同一性; (iii) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 148具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 178或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 178具有至少約80%序列同一性; (iv) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 149或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 149具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 179或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 179具有至少約80%序列同一性; (v) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 180或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 180具有至少約80%序列同一性; (vi) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 147或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 147具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 181或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 181具有至少約80%序列同一性; (vii) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 148或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 148具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 182或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 182具有至少約80%序列同一性;或 (viii) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 150或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 150具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 183或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 183具有至少約80%序列同一性。
- 一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其特徵係包含: (i) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 120所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 151所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (ii) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 121所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 152所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (iii) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 122所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 153所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (iv) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 123所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 154所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (v) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 124所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 155所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (vi) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 126所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 157所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (vii) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 128所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 158所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (viii) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 130所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 159所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (ix) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 131所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 160所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (x) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 132所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 161所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3 ; (xi) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 133所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 162所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (xii) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 134所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 163所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (xiii) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 135所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 164所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (xiv) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 136所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 165所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3 ; (xv) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 137所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 167所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (xvi) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 139所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 169所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (xvii) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 140所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 170所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (xviii) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 141所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 171所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (xix) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 142所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 172所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (xx) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 143所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 173所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (xxi) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 144所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 174所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3; (xxii) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 145所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 175所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3;或 (xxiii) V H,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 146所示的V H包含的HC-CDR1、HC-CDR2及HC-CDR3;以及V L,其包含如胺基酸序列SEQ ID NO: 184所示的V L包含的LC-CDR1、LC-CDR2及LC-CDR3。
- 一種分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其特徵係包含: (i) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 1,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 19,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 39,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 58,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (ii) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 2,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 20,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 40,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 59,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 94,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (iii) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 3,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 21,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 41,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 60,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 80,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 95,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (iv) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 4,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 22,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 42,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 96,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (v) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 5,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 23,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 43,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 82,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (vi) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 25,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 45,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 63,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 84,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 99,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (vii) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 7,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 26,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 46,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 64,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 79,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 100,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (viii) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 8,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 27,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 47,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 65,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 85,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 101,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (ix) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 28,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 48,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 66,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 102,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (x) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 6,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 24,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 44,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 62,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 98,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (xi) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 29,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 49,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 67,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 87,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (xii) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 68,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 104,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (xiii) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 12,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 105,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (xiv) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 69,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (xv) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 9,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 31,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 70,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 83,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 106,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (xvi) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 14,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 32,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 51,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 71,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 86,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 107,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (xvii) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 11,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 72,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 108,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (xviii) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 13,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 33,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 52,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (xix) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 10,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 30,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 50,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 61,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 103,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (xx) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 15,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 34,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 53,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 73,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 109,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (xxi) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 16,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 35,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 54,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 74,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 88,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 110,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代; (xxii) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 17,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 36,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 55,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 75,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 81,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 97,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;或 (xxiii) V H,該V H包含:HC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 18,HC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 37,及HC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 56,或者該V H的變體,其HC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代;以及V L,該V L包含:LC-CDR1,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 78,LC-CDR2,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 92,及LC-CDR3,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 93,或者該V L的變體,其LC-CDRs中包含至多約5個胺基酸的取代。
- 如請求項8或9中所述之分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其中,包含: (i) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 120或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 120具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 151或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 151具有至少約80%序列同一性; (ii) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 121或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 121具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 152或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 152具有至少約80%序列同一性; (iii) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 122或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 122具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 153或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 153具有至少約80%序列同一性; (iv) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 123或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 123具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 154或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 154具有至少約80%序列同一性; (v) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 124或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 124具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 155或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 155具有至少約80%序列同一性; (vi) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 126或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 126具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 157或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 157具有至少約80%序列同一性; (vii) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 128或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 128具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 158或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 158具有至少約80%序列同一性; (viii) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 130或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 130具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 159或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 159具有至少約80%序列同一性; (ix) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 131或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 131具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 160或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 160具有至少約80%序列同一性; (x) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 132或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 132具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 161或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 161具有至少約80%序列同一性; (xi) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 133或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 133具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 162或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 162具有至少約80%序列同一性; (xii) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 134或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 134具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 163或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 163具有至少約80%序列同一性; (xiii) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 135或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 135具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 164或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 164具有至少約80%序列同一性; (xiv) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 136或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 136具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 165或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 165具有至少約80%序列同一性; (xv) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 137或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 137具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 167或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 167具有至少約80%序列同一性; (xvi) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 139或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 139具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 169或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 169具有至少約80%序列同一性; (xvii) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 140或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 140具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 170或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 170具有至少約80%序列同一性; (xviii) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 141或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 141具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 171或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 171具有至少約80%序列同一性; (xix) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 142或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 142具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 172或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 172具有至少約80%序列同一性; (xx) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 143或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 143具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 173或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 173具有至少約80%序列同一性; (xxi) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 144或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 144具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 174或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 174具有至少約80%序列同一性; (xxii) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 145或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 145具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 175或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 175具有至少約80%序列同一性;或 (xxiii) V H,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 146或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 146具有至少約80%序列同一性;以及V L,其包含胺基酸序列SEQ ID NO: 184或其變體,該變體與胺基酸序列SEQ ID NO: 184具有至少約80%序列同一性。
- 如請求項1至10中任一項所述之分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其中,該抗體包含Fc片段。
- 如請求項11中的分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其中,該抗體係全長的IgG抗體。
- 如請求項12中的分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其中,該抗體係全長的IgG1、IgG2、IgG3或IgG4抗體。
- 如請求項1至13中任一項所述之分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體,其中,該抗體係嵌合的、人源化的或全人類的抗體。
- 如請求項1至14中任一項所述之分離的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體係抗原結合片段,其中,該抗原結合片段選自Fab、Fab’、F(ab)’ 2、Fab’-SH、單鏈抗體(scFv)、Fv片段、dAb、Fd、奈米抗體(nanobody)、雙鏈抗體(diabody)及線性抗體。
- 一種核酸分子,其特徵係編碼請求項1至15中任一項所述之特異性結合HBV表面抗原pre-S1結構域的抗體。
- 一種包含請求項16中所述之核酸分子的載體。
- 一種分離的宿主細胞,其特徵係包含請求項1至15中任一項所述之特異性結合HBV表面抗原pre-S1結構域的抗體、請求項16中所述之核酸分子或請求項17中所述之載體。
- 一種製備特異性結合HBV表面抗原pre-S1結構域的抗體的方法,其特徵係包含: a) 在能有效表現特異性結合HBV表面抗原pre-S1結構域的抗體的條件下培養請求項18中所述之宿主細胞;及 b) 從宿主細胞中獲得所表現的特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體。
- 一種藥物組成物,其特徵係包含請求項1至15中任一項所述之特異性結合HBV表面抗原 pre-S1結構域的抗體、請求項16中所述之核酸分子、請求項17中所述之載體、請求項18中所述之分離的宿主細胞或由請求項19中所述之方法製備得到的抗體,以及藥學上可接受的載體。
- 如請求項1至15中任一項所述之抗體、請求項16中所述之核酸分子、請求項17中所述之載體、請求項18中所述之分離的宿主細胞、由請求項19中所述方法製備得到的抗體、或請求項20中所述之藥物組成物在製備治療、預防或改善有此需求的個體疾病或病症的藥物中的用途。
- 一種治療疾病或病症的方法,其特徵係,該方法包含向所需個體施用有效量的如請求項1至15中任一項所述之抗體、請求項16中所述之核酸分子、請求項17中所述之載體、請求項18中所述之分離的宿主細胞、由請求項19中所述方法製備得到的抗體、或請求項20中所述之藥物組成物。
- 如請求項21中所述之用途或請求項22中所述之方法,其中,該疾病或病症為HBV感染或與HBV感染相關。
- 如請求項23中所述之用途或方法,其中,該疾病或病症選自乙型肝炎、肝功能衰竭、肝硬化及肝癌。
- 如請求項23或24中所述之用途或方法,其中,其與另一種藥劑組合施用。
- 如請求項25中所述之用途或方法,其中,該另一種藥劑選自抗病毒劑、抗過敏劑、抗噁心劑(或抗嘔劑)、鎮痛藥、細胞保護劑及免疫抑制劑。
- 如請求項26中所述之用途或治療方法,其中,該抗病毒劑選自干擾素、核苷/核苷酸類似物、抗HBV的單選殖抗體、抗HBV的多選殖抗體、DNA聚合酶抑制劑及治療性疫苗。
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