CN114539148A - 一种环状n-羟基酰亚胺类化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种环状N‑羟基酰亚胺类化合物及其用途，属于生物医药技术领域，该环状N‑羟基酰亚胺类化合物为如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素标记物；通式I的结构式为：
式中，A选自于以下任一基团：
其中，环上的“*”表明该原子为并环位点；X为CH2、NH、O、S中的任一种；Y为O、S、SO、SO2中的任一种；X1、X2、X3和X4分别独立地为CH、N中的任一种；该环状N‑羟基酰亚胺类化合物具有较强的FEN‑1抑制活性，在细胞水平上能抑制乙肝表面抗原、乙肝E抗原、乙肝总DNA和cccDNA的生成，有望开发成为新型抗乙肝药物。
Description
技术领域
本发明涉及生物医药技术领域，具体是一种环状N-羟基酰亚胺类化合物及其用途。
背景技术
乙型肝炎(以下称乙肝)是一种由乙型肝炎病毒(Hepatitis B virus，HBV) 感染引发所致的肝脏类疾病，具有严重传染性。HBV感染与宿主免疫应答及环境之间的相互作用，可以导致HBV持续性感染并造成不同程度的肝损伤。HBV 持续性感染的分子机制非常复杂，涉及到HBV独特的复制机制、宿主免疫系统漏洞以及其他多方面的因素，目前认为受感染的肝细胞核内cccDNA的长期稳定存在和宿主免疫系统无法对病毒产生有效应答是慢性乙肝感染的关键因素。HBV 患者体内cccDNA的完全清除是乙肝完全治愈的标志。
现有的针对乙肝的抗病毒上市药物为核苷酸类似物(Nucleotide，NAs)和干扰素(Interferon，IFN)，但二者均无法直接影响cccDNA的生成过程，NAs药物对HBV抗原作用较差，长期使用NAs还会导致耐药的发生，而IFN也有治愈率或应答率低、给药方式不便捷、不良反应和禁忌症较多的不足之处。cccDNA 是HBV复制的起始模板，长期存在于慢性HBV感染者肝细胞核中，不易清除，这是乙肝疾病难根治和易复发的根源。清除肝细胞内cccDNA，才能彻底抑制 HBV感染，从而实现乙肝“根治”的目标。
人瓣状内切核酸酶1(FEN-1)是一种镁离子参与催化的金属核酸酶，主要参与DNA复制过程中冈崎片段成熟和5’瓣状(5’-flap)切除的过程。这一过程具有底物结构特异性，只识别底物DNA的特定5’-flap结构，而与底物DNA的序列无关。现已有多项研究证明FEN-1在HBV的cccDNA修复过程中具有至关重要的作用。
综上所述，由于目前的抗病毒药物还不能彻底清除HBV，乙肝的治疗依然存在着庞大的市场需求。因此，开发新的乙肝药物，尤其是通过新的机制来抑制 cccDNA的生成将为治疗乙肝提供新的方向，具有巨大的经济和社会效益。
发明内容
本发明实施例的目的在于提供一种环状N-羟基酰亚胺类化合物，以解决上述背景技术中提出的问题。
为实现上述目的，本发明实施例提供如下技术方案：
一种环状N-羟基酰亚胺类化合物，其为如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素标记物；通式I的结构式为：
式中，A选自于以下任一基团：
其中，环上的“*”表明该原子为并环位点；
X为CH2、NH、O、S中的任一种；Y为O、S、SO、SO2中的任一种；X1、X2、 X3和X4分别独立地为CH、N中的任一种；R1和R2分别独立地为氢、氘、卤素、C 1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基中的任一种。
优选地，所述环状N-羟基酰亚胺类化合物为如通式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素标记物；通式I-1 的结构式为：
式中，R1为氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基中的任一种； X是CH2、NH中的任一种；X1、X2、X3和X4分别独立地为CH、N中的任一种。
优选地，R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的任一种；X是CH2、NH中的任一种；X1、X2和X4分别独立地为CH、N中的任一种；X3为N。
优选地，所述环状N-羟基酰亚胺类化合物为如通式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素标记物；通式I-2 的结构式为：
式中，R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基中的任一种； X是CH2、NH中的任一种；X1、X2分别独立地为CH、N中的任一种；Y为O、 S中的任一种。
优选地，R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的任一种；X是NH；X1、X2分别独立地为CH、N中的任一种；Y为S。
优选地，所述环状N-羟基酰亚胺类化合物的化学结构式为以下结构式中的任一种：
本发明实施例的另一目的在于提供一种上述的环状N-羟基酰亚胺类化合物在制备用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
本发明实施例的另一目的在于提供一种药物组合物，其包括上述的环状N- 羟基酰亚胺类化合物以及药物学上可接受的载体和/或辅料。
本发明实施例的另一目的在于提供一种部分或全部包含上述的环状N-羟基酰亚胺类化合物的FEN-1抑制剂。
本发明实施例的另一目的在于提供一种用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的药物，其包括上述的环状N-羟基酰亚胺类化合物以及药物学上可接受的载体和/或辅料。
与现有技术相比，本发明实施例的有益效果是：
本发明实施例提供的一种环状N-羟基酰亚胺类化合物，具有较强的FEN-1 抑制活性，在细胞水平上能抑制乙肝表面抗原、乙肝E抗原、乙肝总DNA和cc cDNA的生成，显示出治愈乙型肝炎的潜力，有望开发成为新型抗乙肝药物，填补抗乙肝药物治疗机制的空白。
附图说明
图1为实施例1提供的化合物对cccDNA的抑制作用的实验结果图 (Southern-blot结果)；
图2为实施例1提供的化合物对cccDNA的抑制作用的的实验结果图(灰度扫描定量分析结果)。
具体实施方式
下面实施例是为了帮助本发明理解而提供的，并不是将本发明的内容限定在这个范围。并且本发明的各实施例中具体没有列举化合物的制备方法是有关行业通常应用的方法，实施例中记载的方法，在制备其他化合物时，也可以参考。
在本发明的一个实施例中，提供了一种环状N-羟基酰亚胺类化合物，其为如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素标记物；通式I的结构式为：
需要说明的是，术语“药学上可接受的盐”表示本发明的化合物以它们的药用盐的形式存在，包括酸加成盐和碱加成盐。药学上可接受的盐在S.M.Berge在J.Pharmaceutical Sciences(66卷:1-19页，1977年)中描述的pharmaceutically s alts中有所描述。
在本发明实施例中，药学上可接受的无毒的酸加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机酸形成的盐，有机或无机酸包括但不限于盐酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、磷酸、硝酸、高氨酸、乙酸、草酸、马来酸、富马酸、酒石酸、苯磺酸、甲磺酸、水杨酸、琥珀酸、柠檬酸、乳酸、丙酸、苯甲酸、对甲苯磺酸、苹果酸等。药学上可接受的无毒的碱加成盐表示本发明中的化合物与有机或无机碱所形成的盐，包括但不限于碱金属盐，例如鲤、钠或钾盐：碱土金属盐，例如钙或镁盐：有机碱盐，例如通过与含N基团的有机碱形成的接盐或N+(C1-6烷基)4盐，优选为氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、碳酸镁、碳酸钙、氨水、三乙胺、四丁基氢氧化铵等。“药学上可接受的盐”可通过一般的化学方法合成。
术语“异构体”包含所有的同分异构形式包括对映异构体、非对映异构体、互变异构体、和几何异构体包括顺反异构体。因此，本发明中所设计的化合物的单个立体化学异构体或其对映异构体、非对映异构体、互变异构体、或几何异构体(或顺反异构体)的混合物都属于本发明的范围。
术语“溶剂化物”表示一个或多个溶剂分子与本发明中的化合物所形成的缔合物。形成溶剂化物的溶剂包括但不限于水、甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲亚砜等。
术语“水合物”是指水与本发明中的化合物形成的缔合物。
术语“前药”表示作为本发明的化合物的化学衍生物，该衍生物在体内通过发生化学反应转换成通式I所表示的化合物。
术语“同位素衍生物”表示通式I中的氢原子被1-6个氘原子所取代得到的同位素衍生物、通式I中的碳原子被1-3个碳14原子所取代得到的同位素衍生物。
上述式中，A选自于以下任一基团：
其中，环上的“*”表明该原子为并环位点，例如A为
化合物结构通式相当于
或者
以下相关内容同上所述；
另外，X为CH2、NH、O、S中的任一种；Y为O、S、SO、SO2中的任一种； X1、X2、X3和X4分别独立地为CH、N中的任一种；R1和R2分别独立地为氢、氘、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基中的任一种。
需要说明的是，术语“C1-6烷基”单独或者以组合方式表示包含1-6个、特别是1-4个碳原子的饱和直链或支链的烷基，包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3- 甲基-2-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-1-丁基、正己基、2-己基、3-己基、2-甲基 -2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、3-甲基-3-戊基、2-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-2-丁基、3,3-二甲基-2-丁基等。优选地，“C1-6烷基”为甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基中的任一种。
术语“C3-7环烷基”单独或者以组合方式表示具有3到7个、特别是3-6个碳原子的饱和环烷基，包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。优选地，“C3-7环烷基”为环丙基、环戊基、环己基等。
术语“3-7元杂环烷基”是指单环杂环烷基中包含3-7个碳原子和杂原子：例如氮丙烷基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌啶基、吗啉基、哌嗪基等。
术语“C1-6烷氧基”单独或者以组合方式表示基团C1-6烷基-O-，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义，其包括(但不限于)甲氧基(-OCH3)、乙氧基 (-OCH2CH3)、正丙氧基(-OCH2CH2CH3)、异丙氧基(-OCH(CH3)2)、正丁氧基(-OCH2CH2CH2CH3)、仲丁氧基(-OCH(CH3)CH2CH3)、异丁氧基 (-OCH2CH(CH3)2)、叔丁氧基(-OC(CH3)3)、正戊氧基(-OCH2CH2CH2CH2CH3)、新戊氧基(-OCH2C(CH3)3)等。
术语“C1-6烷基氨基”单独或者以组合方式表示如上所定义的氨基基团，其中氨基基团的氢原子被至少一个C1-6烷基所取代，其中“C1-6烷基”表示如以上所定义，相应地，“C1-6烷基氨基”包括甲基氨基、乙基氨基、丙基氨基、异丙基氨基、正丁基氨基、异丁基氨基、2-丁基氨基、叔丁基氨基、正戊基氨基、2- 戊基氨基、3-戊基氨基、2-甲基2-丁基氨基、3-甲基-2-丁基氨基、3-甲基-1-丁基氨基、2-甲基-1-丁基氨基、正己基氨基、2-己基氨基、3-己基氨基、2-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-2-戊基氨基、4-甲基-2-戊基氨基、3-甲基-3-戊基氨基、2-甲基-3- 戊基氨基、2,3-二甲基-2-丁基氨基、3,3-二甲基-2-丁基氨基等。优选地，“C1-6烷基氨基”为甲基氨基、乙基氨基、异丙基氨基、叔丁基氨基等。
以上对本发明的涉及的术语进行了定义，本领域技术人员还可以结合现有技术对以上术语进行理解，以下基于本发明的内容以及对术语的定义进一步进行描述。
在本发明的另一个实施例中，环状N-羟基酰亚胺类化合物为如通式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素标记物；通式I-1的结构式为：
式中，R1为氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基中的任一种； X是CH2、NH中的任一种；X1、X2、X3和X4分别独立地为CH、N中的任一种。优选地，R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的任一种；X是CH2、NH中的任一种； X1、X2和X4分别独立地为CH、N中的任一种；X3为N。
在本发明的另一个实施例中，环状N-羟基酰亚胺类化合物为如通式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素标记物；通式I-2的结构式为：
式中，R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基中的任一种； X是CH2、NH中的任一种；X1、X2分别独立地为CH、N中的任一种；Y为O、 S中的任一种。优选地，R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的任一种；X是NH； X1、X2分别独立地为CH、N中的任一种；Y为S。
在本发明的另一个优选的实施例中，环状N-羟基酰亚胺类化合物为2-羟基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮、6-羟基噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮和3-羟基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮中的任一种；2-羟基异喹啉-1,3(2H,4H) -二酮、6-羟基噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮和3-羟基吡啶并[3,4-d]嘧啶- 2,4(1H,3H)-二酮的化学结构式分别如下所示：
在本发明的另一个实施例中，还提供了一种如上述通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素标记物的制备方法，以下通过描述通式I所示化合物的典型的合成路线，以进一步描述本发明的技术方案，具体的该制备方法包括以下步骤：
S1、化合物1与保护的羟胺缩合得到产物2；
S2、产物2在三溴化硼或者三氟乙酸的条件下脱去保护基得到产物3；
或者，上述制备方法可包括以下步骤：
化合物4与保护的羟胺在三光气和吡啶的条件下得到产物5；
产物5在氢氧化钠存在下环合生成产物6；
产物6在三氟乙酸条件下脱去保护基得到产物7。
在本发明的另一个实施例中，还提供了一种上述的环状N-羟基酰亚胺类化合物在制备用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
在本发明的另一个实施例中，还提供了一种药物组合物，其包括上述的环状 N-羟基酰亚胺类化合物以及药物学上可接受的载体和/或辅料。该药物组合物可以用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染，但并不限于该用途。
在本发明的另一个实施例中，还提供了一种部分或全部包含上述的环状N- 羟基酰亚胺类化合物的FEN-1抑制剂。该FEN-1抑制剂可以用于作为制备治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的药物的原料，但并不限于该用途。
在本发明的另一个实施例中，还提供了一种用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的药物，其包括上述的环状N-羟基酰亚胺类化合物以及药物学上可接受的载体和/或辅料。
需要说明的是，环状N-羟基酰亚胺类化合物的添加量只要满足有效治疗的用量即可。药物学上可接受的载体可以选用微囊、微球、纳米粒或脂质体等，具体可以采用来源于动、植物及微生物的生物高分子，但不限于此。药物学上可接受的辅料可以选用与主药无配伍禁忌且不产生副作用的功能助剂，譬如黏合剂、填充剂、崩解剂、润滑剂、防腐剂、抗氧剂、矫味剂、芳香剂、助溶剂、乳化剂、增溶剂、着色剂、稀释剂等，但不限于此。
下面的实施例可以对本发明做进一步的描述，然而这些实施例不应作为对本发明的范围的限制。另外，本发明实施例中使用的缩写如下：CC50:半数毒性浓度；CDCl3:氘代氯仿；CD3OD:氘代甲醇；DCM:二氯甲烷DMSO-d6:氘代二甲亚砜；EC50:半数阳性浓度；FA：甲酸；g:克；HBeAg:乙型肝炎E抗原；H BsAg:乙型肝炎表面抗原；HPLC:高效液相色谱；Hz:赫兹；h:小时；IC50:半数抑制浓度；LC-MS:液质联用；M:mol/L；mg:毫克；mL:毫升；mmol:毫摩尔；MHz:兆赫兹；MS:质谱；NaOH:氢氧化钠；NMR:核磁共振；nm:纳米； Py:吡啶；TES:三乙基硅烷；TFA:三氟乙酸；μL:微升；μM:微摩尔/升；δ: 化学位移。
实施例1
该实施例提供了一种环状N-羟基酰亚胺类化合物，其化学名称为2-羟基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮，结构式如下：
该化合物的制备方法包括以下步骤：
步骤1a：制备2-(苄氧基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮：
将2-(羧甲基)苯甲酸(180mg，1mmol)和O-苄基羟胺(148mg，1.2mmol) 溶于250mL甲苯中，接上分水器，回流反应12h。反应液过滤后，减压浓缩得到粗产品，将粗产品通过硅胶柱层析纯化得到白色固体2-(苄氧基)异喹啉-1,3 (2H,4H)-二酮(260mg，产率：97％)。
步骤1b：制备2-羟基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮：
将2-(苄氧基)异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(260mg，0.97mmol)溶于2mL 二氯甲烷中，室温下滴加1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液(4mL，4mmol)，滴毕于室温搅拌反应1h。再缓慢地向反应液中加入20mL水，继续搅拌15min后过滤。滤液用乙酸乙醋(30mL)稀释，再用水(50mL)和饱和食盐水(50mL) 洗涤，经无水硫酸铀干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品，将粗产品通过丁酮重结晶纯化得到橘黄色固体2-羟基异喹啉-1,3(2H,4H)-二酮(100mg,产率：58％)。 MS(ESI)m/z＝178.0[M+H]+。1H NMR(CD3OD,400MHz):δ8.14(dd,J＝7.6,1.2 Hz,1H),7.65(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.49(td,J＝7.6,1.2Hz,1H),7.40(d,J＝7.6 Hz,1H),4.88(s,2H)。
实施例2
该实施例提供了一种环状N-羟基酰亚胺类化合物，其化学名称为6-羟基噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮，结构式如下：
该化合物的制备方法包括以下步骤：
步骤2a：制备4-(3-(叔丁氧基)脲基)噻唑-5-羧酸乙酯：
在-65℃、Ar保护下向三光气(1.67g，5.6mmol)的DCM溶液(100mL) 中加入4-氨基噻唑-5-甲酸乙酯(1.8g，11.3mmol)和吡啶(3.57g，45.2mmol) 的DCM溶液(15mL)。接着，将混合物在-65℃搅拌1h，再在25℃搅拌0.5h，然后在-65℃下加入(O-叔丁基)羟胺盐酸盐(1.7g，13.6mmol)和吡啶(3.57g， 45.2mmol)的DCM溶液(15mL)，将所得混合物在25℃下搅拌3h。反应结束后，加入水(100mL)，并用DCM(100mL*3)萃取。有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得到粗产品。将粗产品通过硅胶柱层析纯化得到白色固体 4-(3-(叔丁氧基)脲基)噻唑-5-羧酸乙酯(2.2g，产率：81％)。MS(ESI) m/z＝274.0[M+H]+。
步骤2b：制备6-(叔丁氧基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮：
向4-(3-(叔丁氧基)脲基)噻唑-5-羧酸乙酯(400mg，1.4mmol)的EtOH 溶液(15mL)中加入NaOH(204mg，15.1mmol)，随后将混合物在90℃加热1h。反应液冷却至室温并浓缩，得到粗产品。粗产品通过反相硅胶柱层析纯化，得到淡黄色固体6-(叔丁氧基)噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(250 mg，产率：74.4％)。
步骤2c：制备6-羟基噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮：
在0℃、Ar条件下向6-羟基噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(100mg，0.41mmol)的DCM溶液(5mL)中加入TES(3mL)和TFA(5mL)，所得混合物在室温下搅拌24h。反应结束后减压浓缩，所得粗产物用Et2O研磨，纯化得到黄色固体6-羟基噻唑并[4,5-d]嘧啶-5,7(4H,6H)-二酮(55mg，产率：72％)。 MS(ESI)m/z＝186.1[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ12.81(s,1H), 10.61(s,1H),9.44(s,1H)。
实施例3
该实施例提供了一种环状N-羟基酰亚胺类化合物，其化学名称为3-羟基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮，结构式如下：
该化合物的制备方法如下：
以3-氨基异烟酸甲酯为原料，按照类似于实施例2步骤2a-2c的方法制备得到黄色固体3-羟基吡啶并[3,4-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(30mg，产率：65％)。 MS(ESI)m/z＝180.2[M+H]+。1H NMR(DMSO-d6,400MHz):δ11.85(s,1H),10.82 (s,1H),8.60(s,1H),8.41(d,J＝5.2Hz,1H),7.81(d,J＝5.2Hz,1H)。
需要说明的是，上述实施例1-3中的反应一般在氮气保护下进行。
进一步地，中间体和最终产物通过色谱柱、制备色谱板和快速制备色语系统分离纯化。
进一步地，LC-MS液质联用色谱仪使用Waters公司ACQUITY Arc配备QDaDetector。质谱(MS)采用ESI源，仅指示母体分子的分子量M，通常汇报[M+H]+。注射体积是通过样品浓度来确定，一般为10μL；流速为2.000mL/min；流动相为分别含有0.03％FA的乙腈和水溶液，梯度洗脱条件如下表1所示。HPLC的峰值是通过在214nm和254nm处的UV Vis波长来记录读取的。流动相为乙腈和0.1％FA水溶液，流速为20mL/min。
表1：梯度洗脱条件
| 时间(min) | A(H<sub>2</sub>O,0.03％TFA) | B(CH<sub>3</sub>CN,0.03％TFA) |
| 0.0-0.2 | 95 | 5 |
| 0.2-1.6 | 95-5 | 5-95 |
| 1.6-2.5 | 5 | 95 |
| 2.5-2.51 | 5-95 | 95-5 |
进一步地，NMR谱图采用Bruker的400MHz核磁共振谱仪获得数据，常以CD3OD,DMSO-d6作为溶剂，以ppm报告化学位移。各种峰的描述如下：s (单峰)，d(双峰)，t(三重峰)，q(四重峰),m(多重峰)，dd(双二重峰)。偶合常数使用Hz表示。
此外，以下具体描述了生物学实施数据，以进一步阐述本发明技术方案。
一、上述实施例1-3提供的化合物对FEN-1的抑制实验：
材料和方法
1.野生型人源FEN-1蛋白的表达纯化：
(1)野生型人源FEN-1蛋白表达系统的构建，优选大肠杆菌E.coli BL21(DE3) 表达系统。
(2)纯化FEN-1蛋白，优选大肠杆菌表达系统纯化FEN1蛋白。
2.基于荧光信号的FEN1酶活性检测体系构建：
(1)含HBV序列的DNA底物构建：
具有HBV的r序列5’-flap结构的DNA底物，同时连接荧光产生基团和荧光淬灭基团结构，由“flap”，“quencher”和“template”寡核苷酸序列经退火制备而成。其中，“flap”，“quencher”和“template”寡核苷酸序列如表2所示(F为5-TAMRA荧光基团，Q代表BHQ荧光淬灭基团)。
表2
(2)退火程序。
(3)退火得到的DNA底物与第1步富集的人源FEN-1蛋白共孵育，FEN-1 剪切下F片段因为与Q片段分离而发出荧光，在此体系中加入相应浓度的待检测化合物，通过荧光检测设备收集荧光变化数据。
(4)与此同时，剪切下来的带标记的“flap”寡核苷酸，通过6M尿素/20％聚丙烯酰胺凝胶电泳进行鉴定。
其中，上述实施例1-3提供的化合物抑制FEN-1的活性的实验结果如表3所示。
表3
| 实施例 | IC<sub>50</sub>(μM) |
| 1 | 0.087 |
| 2 | 0.125 |
| 3 | 0.141 |
二、上述实施例1提供的化合物在PHH细胞上的功能性试验：
材料和方法
应用PHH细胞评价化合物的体外抗HBV药效(单药)：
1.qPCR法检测细胞上清HBV DNA；
2.ELISA检测细胞上清中HBeAg和HBsAg；
3.Southern blot检测cccDNA。
第0天，复苏冻存的PHH细胞，将PHH铺种到48孔板中。第1天，加入D型HBV感染PHH，第2天，开始加入化合物处理细胞。待测化合物最高浓度为100μM，三倍浓度梯度稀释，一共7个浓度梯度。每隔2天更换一次含化合物的新鲜培养基。第8天，48孔板收集细胞上清用ELISA法检测HBeAg和 HBsAg，qPCR法检测HBV DNA。CCK-8法测定细胞活力。收集细胞，提取细胞内Hirt DNA，Southern blot检测cccDNA(3个复孔合并)。
其中，实施例1提供的化合物对HBV DNA、HBeAg和HBsAg的抑制活性的实验结果如表4和附图1-2所示。
表4
从表4和附图1-2可以看出，本发明实施例提供的化合物除了能在PHH细胞上显著降低HBV DNA、HBeAg和HBsAg的产生外，还能显著抑制cccDNA 的形成，显示出治愈乙型肝炎的潜力。
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。
序列表
<110> 北京英飞智药科技有限公司
<120> 一种环状N-羟基酰亚胺类化合物及其用途
<160> 3
<170> SIPOSequenceListing 1.0
<210> 1
<211> 32
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 1
gcgcaccagc accatggtac ctctgcctaa tc 32
<210> 2
<211> 29
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 2
gattaggcag aggtgttgaa aaagacatc 29
<210> 3
<211> 31
<212> DNA
<213> 人工序列(Artificial Sequence)
<400> 3
gatgtgaaaa agttgcatgg tgctggtgcg c 31
Claims (10)
1.一种环状N-羟基酰亚胺类化合物，其特征在于，所述环状N-羟基酰亚胺类化合物为如通式I所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素标记物；通式I的结构式为：
式中，A选自于以下任一基团：
其中，环上的“*”表明该原子为并环位点；
X为CH2、NH、O、S中的任一种；Y为O、S、SO、SO2中的任一种；X1、X2、X3和X4分别独立地为CH、N中的任一种；R1和R2分别独立地为氢、氘、卤素、C1-6烷基、C3-7环烷基、3-7元杂环烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基中的任一种。
2.根据权利要求1所述的一种环状N-羟基酰亚胺类化合物，其特征在于，所述环状N-羟基酰亚胺类化合物为如通式I-1所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素标记物；通式I-1的结构式为：
式中，R1为氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基中的任一种；X是CH2、NH中的任一种；X1、X2、X3和X4分别独立地为CH、N中的任一种。
3.根据权利要求2所述的一种环状N-羟基酰亚胺类化合物，其特征在于，R1为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的任一种；X是CH2、NH中的任一种；X1、X2和X4分别独立地为CH、N中的任一种；X3为N。
4.根据权利要求1所述的一种环状N-羟基酰亚胺类化合物，其特征在于，所述环状N-羟基酰亚胺类化合物为如通式I-2所示的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、前药或同位素标记物；通式I-2的结构式为：
式中，R2为氢、氘、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷基氨基中的任一种；X是CH2、NH中的任一种；X1、X2分别独立地为CH、N中的任一种；Y为O、S中的任一种。
5.根据权利要求4所述的一种环状N-羟基酰亚胺类化合物，其特征在于，R2为氢、C1-6烷基、C1-6烷氧基中的任一种；X是NH；X1、X2分别独立地为CH、N中的任一种；Y为S。
6.根据权利要求1所述的一种环状N-羟基酰亚胺类化合物，其特征在于，所述环状N-羟基酰亚胺类化合物的化学结构式为以下结构式中的任一种：
7.一种如权利要求1-6中任一项所述的环状N-羟基酰亚胺类化合物在制备用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的药物中的用途。
8.一种药物组合物，其特征在于，包括如权利要求1-6中任一项所述的环状N-羟基酰亚胺类化合物以及药物学上可接受的载体和/或辅料。
9.一种部分或全部包含如权利要求1-6中任一项所述的环状N-羟基酰亚胺类化合物的FEN-1抑制剂。
10.一种用于治疗和/或预防乙型肝炎病毒感染的药物，其特征在于，包括如权利要求1-6中任一项所述的环状N-羟基酰亚胺类化合物以及药物学上可接受的载体和/或辅料。
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Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007028789A1 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Quinazoline derivatives as antiviral agents |
| WO2017051251A1 (en) * | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd | 3-hydroxy-quinazoline-2,4-dione derivatives and their use as nuclease modulators |
| WO2017161133A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Saint Louis University | N-hydroxyisoquinolinedione inhibitors of hbv replication |
| KR20180086560A (ko) * | 2017-01-23 | 2018-08-01 | 류왕식 | B형 간염 바이러스의 DNA 중합효소의 RNase H 활성 저해하는 항바이러스제 |
| CN111315749A (zh) * | 2017-11-17 | 2020-06-19 | 诺华股份有限公司 | 新颖的二氢异噁唑化合物及其在治疗乙型肝炎中的用途 |
-
2022
- 2022-01-25 CN CN202210089210.7A patent/CN114539148A/zh active Pending
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007028789A1 (en) * | 2005-09-07 | 2007-03-15 | Istituto Di Ricerche Di Biologia Molecolare P. Angeletti Spa | Quinazoline derivatives as antiviral agents |
| WO2017051251A1 (en) * | 2015-09-25 | 2017-03-30 | Ludwig Institute For Cancer Research Ltd | 3-hydroxy-quinazoline-2,4-dione derivatives and their use as nuclease modulators |
| CN108430978A (zh) * | 2015-09-25 | 2018-08-21 | 路德维格癌症研究所有限责任公司 | 3-羟基-喹唑啉-2,4-二酮衍生物及其作为核酸酶调节剂的用途 |
| WO2017161133A1 (en) * | 2016-03-16 | 2017-09-21 | Saint Louis University | N-hydroxyisoquinolinedione inhibitors of hbv replication |
| KR20180086560A (ko) * | 2017-01-23 | 2018-08-01 | 류왕식 | B형 간염 바이러스의 DNA 중합효소의 RNase H 활성 저해하는 항바이러스제 |
| CN111315749A (zh) * | 2017-11-17 | 2020-06-19 | 诺华股份有限公司 | 新颖的二氢异噁唑化合物及其在治疗乙型肝炎中的用途 |
Non-Patent Citations (6)
| Title |
|---|
| KOU-YI TSERNG, ET AL.: "3-Hydroxypyridopyrimidine-2, 4(1H, 3H)diones", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》, vol. 9, pages 1433 - 1435, XP002090462 * |
| L. NATHAN TUMEY, ET AL.: "The identification and optimization of a N-hydroxy urea series of flap endonuclease 1 inhibitors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS》, vol. 15, pages 277 - 281 * |
| LUDWIG BAUER, ET AL.: "Thiazolo-N-hydroxyuracils(1)", 《JOURNAL OF HETEROCYCLIC CHEMISTRY》, vol. 5, pages 331 - 335 * |
| TIFFANY C. EDWARDS，ET AL.: "Inhibition of hepatitis B virus replication by N-hydroxyisoquinolinediones and related polyoxygenated heterocycles", 《ANTIVIRAL RESEARCH》, vol. 143, pages 205 - 217, XP085032221, DOI: 10.1016/j.antiviral.2017.04.012 * |
| 潘万龙等: "结构特异性核酸酶FEN1对HBV复制的影响", 《第三军医大学学报》, vol. 34, no. 19, pages 1925 - 1928 * |
| 魏伟编: "《药理研究方法学》", vol. 1, 中国医药科学技术出版社, pages: 727 - 728 * |
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