CN114533966A - 一种功能化水凝胶支架及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种功能化水凝胶支架及其制备方法和应用。所述功能化水凝胶支架的制备原料包括：天然高分子、光引发剂、基质细胞衍生因子‑1α、脂质体包载的紫杉醇、溶剂和缓冲液。所述功能化水凝胶支架构建具有促进血管生成和轴突再生的协同作用的多功能水凝胶体系，用于脊髓损伤再生修复。

Description

一种功能化水凝胶支架及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医用新材料技术领域，具体涉及一种功能化水凝胶支架及其制备方法和应用。
背景技术
脊髓损伤(Spinal cord injury,SCI)导致损伤以下平面的永久性和不可逆转的感觉和运动功能障碍，是临床治疗中最为复杂而具有挑战性的神经系统疾病。根据2018年发表在Lancet的统计，截止至2016年，全球约有2700万的脊髓损伤患者；2016年脊髓损伤新增患者100万人。脊髓损伤往往会给患者个人、家庭以及社会造成沉重的负担：据统计，脊髓损伤患者一生直接康复治疗费用极高。
数十年来的研究表明，在脊髓损伤后的病变部位中的抑制性髓鞘碎片，反应性星形胶质细胞、小胶质细胞和免疫细胞的积累，神经胶质和纤维化疤痕等形成了一个缺乏诱导再生、神经营养保护等抑制中枢神经内源再生修复的不利微环境，进一步加剧了损伤程度并影响SCI后功能恢复。脊髓内的血管-脊髓屏障脊髓正常以及损伤微环境中具有重要作用。脊髓损伤后，脊髓内毛细血管发生机械性破坏，血液中的多种细胞和分子进入脊髓受损区域并产生一系列病理性级联反应而造成脊髓损伤后的继发性损伤。血管新生在脊髓损伤后对轴突再生和功能恢复起着至关重要的作用。利用血管内皮生长因子(VEGF)，血管生成素1和碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)等细胞因子或者化学因子的使用能够明显增加血管密度并改善脊髓损伤动物模型的运动机能，表现出良好的脊髓损伤治疗效果。
已有研究发现，脊髓损伤后激活了内源性神经干细胞。相比于外源干细胞，内源性神经干细胞由于可以避免伦理问题，细胞来源以及潜在致瘤性等一系列潜在的问题或风险，被认为是一种更具应用前景的修复SCI损伤的神经纤维的细胞来源并收到广泛的关注。但是，激活的内源性神经干细胞倾向于分化为星形胶质细胞和少突胶质细胞，仅有极少一部分能分化为神经元。而脊髓损伤后，通常在损伤部位形成空洞，使神经细胞失去支撑和粘附的细胞外基质。
发明内容
针对现有技术的不足，本发明的目的在于提供一种功能化水凝胶支架及其制备方法和应用。所述功能化水凝胶支架能增强血管再生和内源神经修复，以协同治疗脊髓损伤。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
第一方面，本发明提供一种功能化水凝胶支架，所述功能化水凝胶支架的制备原料包括：天然高分子、光引发剂、基质细胞衍生因子-1α、脂质体包载的紫杉醇(Taxol)、溶剂和缓冲液。
本发明提供一种功能化水凝胶支架，所述功能化水凝胶支架由快速成型光交联水凝胶联合基质细胞衍生因子-1α和紫杉醇脂质体(即脂质体包载的紫杉醇)在损伤区长期维持一个促进血运重建和轴突再生的微环境。这种支架不仅可以促进内源神经干细胞迁移和轴突再生并且增强了损伤区的血管化程度，同时血运的重建可以更好促进神经再生，因此，相比于单一促进神经再生的治疗方法可以更好地促进脊髓损伤后的功能恢复。其中，SDF-1a还可以结合一种或多种促进血管内皮细胞迁移和再生的生物活性分子联合使用；紫杉醇脂质体还可以同时担载一种或多种促进轴突再生的生物活性分子。特别地，本发明所述基质细胞衍生因子-1α为胶原结合肽段修饰的基质细胞衍生因子-1α。
本发明所述基质细胞衍生因子-1α为实验室表达纯化获得的含有胶原蛋白结合结构域的基质细胞衍生因子-1α(具体表达纯化方法参考实验1.Controlled release ofcollagen-binding SDF-1αfrom the collagen scaffold promoted tendonregeneration in a rat Achilles tendon defect model.Biomaterials.162:22-33.2018；2.Demineralized bone matrix scaffolds modified by CBD-SDF-1αpromotebone regeneration via recruiting endogenous stem cells.3.Electrospun CollagenFibers with Spatial Patterning of SDF1αfor the Guidance of Neural StemCells.Adv Healthc Mater.4(12):1869-76.2015)。
优选地，所述天然高分子、光引发剂、基质细胞衍生因子-1α和脂质体包载的紫杉醇的质量比为(5-15):(0.01-0.2):(0.1-5):(0.1-5)。
其中，“5-15”例如可以是5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15等；
其中，“0.01-0.2”例如可以是0.01、0.02、0.04、0.06、0.08、0.1、0.12、0.14、0.16、0.18、0.2等；
其中，两个“0.1-5”各自独立地可以为0.1、0.5、1、1.5、2、2.5、3、3.5、4、4.5、5等。
优选地，所述天然高分子包括甲基丙烯酸酯化明胶、透明质酸、壳聚糖或胶原中的任意一种，优选为甲基丙烯酸酯化明胶。
优选地，所述甲基丙烯酸酯化明胶由以下制备方法制备得到：将甲基丙烯酸酐与明胶溶于溶液中反应后，去除反应副产物和未反应的原料后，制备得到，所述甲基丙烯酸酯化明胶。
优选地，所述甲基丙烯酸酯化明胶的接枝率为60-95％，例如可以是60％、65％、70％、75％、80％、85％、90％、95％等。
优选地，所述甲基丙烯酸酐的体积和明胶的质量比为1mL:(0.8-2)g，例如可以是1mL:0.8g、1mL:1g、1mL:1.2g、1mL:1.4g、1mL:1.6g、1mL:1.8g、1mL:2g等。
优选地，所述反应温度为37-50℃，例如可以是37℃、38℃、40℃、42℃、44℃、46℃、48℃、50℃等，所述反应时间为4-24h，例如可以是4h、6h、8h、10h、12h、14h、16h、18h、20h、22h、24h等。
优选地，所述溶液为水、NaCl溶液、磷酸盐缓冲液或Hank's平衡盐溶液中的任意一种或至少两种的组合。
优选地，所述光引发剂选自2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂或Irgacure中的任意一种或至少两种的组合。
其中，Irgacure为市售购得的巴斯夫研发的一类光引发剂，例如可以是Irgacure-651、Irgacure-2959等。
优选地，所述脂质体包载的紫杉醇为紫杉醇包封于类脂质内而形成的微型泡囊体。
优选地，所述类脂质选自卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰甘油或磷脂酸中的任意一项或至少两种的组合。
优选地，所述溶剂为水。
优选地，所述缓冲液选自NaCl溶液、磷酸盐缓冲液或Hank's平衡盐溶液中的任意一中或至少两种的组合。
优选地，所述功能化水凝胶支架的凝胶形态具有三维多孔结构，所述多孔结构的孔直径为20-500μm，例如可以是20μm、30μm、40μm、50μm、60μm、70μm、80μm、90μm、100μm、120μm、140μm、160μm、180μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm等。
在本发明中，所述功能化水凝胶支架的凝胶形态具有三维多孔结构，因此在空间上适合细胞迁移和生长，且压缩应变性能优异。
优选地，所述功能化水凝胶支架的的溶胀比为5-15，例如可以是5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.2、11.4、11.6、11.8、12、12.2、12.4、12.6、12.8、13、13.5、14、14.5、15等。
第二方面，本发明提供一种如第一方面所述的功能化水凝胶支架的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将天然高分子、光引发剂和溶剂混合，得到A溶液；将基质细胞衍生因子-1α、脂质体包载的紫杉醇和缓冲液，得到B溶液；
(2)将步骤(1)得到的A溶液和B溶液混合后进行光固化，得到所述的功能化水凝胶支架。
优选地，步骤(1)中，以所述A溶液质量为100％计，所述A溶液包括：天然高分子5-15％(例如可以是5％、6％、7％、8％、9％、10％、11％、12％、13％、14％、15％等)、光引发剂0.01-0.2％(例如可以是0.01％、0.02％、0.04％、0.06％、0.08％、0.1％、0.12％、0.14％、0.16％、0.18％、0.2％等)，余量为溶剂。
优选地，步骤(1)中，所述B溶液按浓度计包括：0.1-10μg/μL(例如可以是0.1μg/μL、0.2μg/μL、0.4μg/μL、0.6μg/μL、0.8μg/μL、1μg/μL、2μg/μL、4μg/μL、6μg/μL、8μg/μL、10μg/μL等)的基质细胞衍生因子-1α、0.1-10μg/μL(例如可以是0.1μg/μL、0.2μg/μL、0.4μg/μL、0.6μg/μL、0.8μg/μL、1μg/μL、2μg/μL、4μg/μL、6μg/μL、8μg/μL、10μg/μL等)的脂质体包载的紫杉醇，溶剂为缓冲液。
优选地，步骤(2)中，所述A溶液和B溶液的质量比为(9-19):1，例如可以是9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1等。
优选地，步骤(2)中，所述光固化的光源为可见光源或紫外光源。
优选地，步骤(2)中，所述光固化的能量为2-10W，例如可以是2W、3W、4W、5W、6W、7W、8W、9W、10W等，所述光固化的时间为30-300s，例如可以是30s、40s、60s、80s、100s、120s、140s、160s、180s、200s、220s、240s、260s、280s、300s等。
第三方面，本发明提供一种如第一方面所述的功能化水凝胶支架在制备增强血管再生的材料、内源神经修复的材料和治疗脊髓损伤的材料中的应用。
该多功能水凝胶体系具有缓控释放生长因子和小分子药物的功能。在损伤后的短期内具有促进血管生成和轴突再生的协同作用。此外，修饰的支架还显示出长期的治疗效果，有助于血运重建，促进轴突再生，并改善运动恢复。综上所述，多功能水凝胶支架可以有效地实现神经和血管网络的重建，对于重症脊髓损伤患者具有良好的临床应用潜力。
相对于现有技术，本发明具有以下有益效果：
(1)本发明所述功能化水凝胶支架的凝胶形态具有三维多孔结构，因此在空间上适合细胞迁移和生长，且压缩应变性能优异；
(2)本发明所述功能化水凝胶支架具有缓控释放性能，可以作为生长因子和小分子药物的缓控释放和递送平台，长期改善微环境；
(3)在脊髓全横断损伤动物模型中，验证本发明所述功能化水凝胶支架可协同诱导血运重建并促进病变部位的轴突再生的功能，在促进血管内皮细胞迁移和再生方面的协同作用。
附图说明
图1为实施例1提供的功能化水凝胶支架固化后的凝胶形态。
图2为实施例1提供的功能化水凝胶支架扫描电镜图。
图3为本发明所述功能化水凝胶支架构建的示意图。
图4为实施例1提供的功能化水凝胶支架的压缩应变曲线图。
图5为实施例1提供的功能化水凝胶支架的溶胀率图。
图6为实施例1提供的功能化水凝胶支架中CBD-SDF1α和SDF1α的释放曲线图。
图7为实施例1提供的功能化水凝胶支架中紫杉醇的释放曲线图。
图8A为实施例1提供的功能化水凝胶支架促进脊髓损伤后轴突再生和血运重建示意图；
图8B为实施例1提供的功能化水凝胶支架植入后大鼠的体内荧光成像；
图8C为实施例1提供的功能化水凝胶支架植入后不同日期的大鼠荧光强度的定量分析图；
图8D为NF+轴突在治疗十天后时在不同组的大鼠病变部位再生图；
图8E为图8D中1位置的局部放大图；
图8F为图8D中2位置的局部放大图；
图8G为不同组大鼠病变部位中NF+轴突的定量分析图。
图9A为治疗五天后实施例1提供的功能化水凝胶支架植入组大鼠脊髓损伤部位的RECA+内皮细胞再生图；
图9B为治疗五天后不同支架植入组大鼠脊髓损伤部位的损伤区的RECA+细胞的定量分析图；
图9C为治疗十天后不同支架植入组大鼠脊髓损伤部位的RECA+血管图；
图9D为治疗十天后实施例1提供的功能化水凝胶支架植入的RECA+血管再生图；
图9E为治疗十天后不同支架植入组大鼠脊髓损伤部位的RECA+血管定量分析图；
图9F为治疗五天后损伤中心迁移的内皮细胞检测图；
图9G为治疗十天后实施例1提供的功能化水凝胶支架植入后病变部位的再生轴突图。
图10A为不同支架治疗大鼠全横断脊髓损伤后损伤部位的RECA+血管图；
图10B为图10A的局部放大图；
图10C为不同组的大鼠的病变中心中RECA+血管定量分析图；
图10D为不同组的大鼠的病变中心中RECA+血管的平均长度图；
图10E为不同组长期治疗大鼠全横断脊髓损伤后损伤部位的NF+轴突图；
图10F为图10E中F位置的局部放大图；
图10G为不同组的再生的NF+轴突的定量分析图；
图10H为实施例1提供的功能化水凝胶支架治疗组大鼠的再生NF+轴突与MBP共染色图；
图10I为实施例1提供的功能化水凝胶支架治疗组大鼠的再生NF+轴突与突触前标记SYN共染色图；
图11为不同支架治疗组大鼠的大鼠运动功能BBB评分曲线图。
具体实施方式
下面通过具体实施方式来进一步说明本发明的技术方案。本领域技术人员应该明了，所述实施例仅仅是帮助理解本发明，不应视为对本发明的具体限制。
下述制备例和实施例中各组分来源如下所示：甲基丙烯酸酐和明胶购于(厂家：西格玛奥德里奇)、脂质体包载的紫杉醇购于(厂家：南京绿叶制药有限公司)、PBS缓冲液购于(厂家：Thermo Fisher Scientific)。
制备例1
本制备例提供一种甲基丙烯酸酯化明胶，所述甲基丙烯酸酯化明胶由以下制备方法制备得到：将15g明胶和15mL甲基丙烯酸酐置于500mL的碳酸钠/碳酸氢钠缓冲溶液(0.1mol/L的碳酸钠溶液250mL和0.1mol/L的碳酸氢钠溶液250mL的混合液)中，在40℃条件下反应24h，烧杯纯水美国MFPI透析袋(截留分子量5000)透析去除副产物和未反应的反应物，制备得到接枝率90％甲基丙烯酸酯化明胶。
实施例1
本实施例提供一种功能化水凝胶支架，所述功能化水凝胶支架由以下制备方法制备得到：
(1)将6.7g的甲基丙烯酸酯化明胶、0.06g的光引发剂(苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂)和100mL的PBS缓冲液混合，得到A溶液；将25μg的基质细胞衍生因子-1α、20μg的脂质体包载的紫杉醇和1mL的PBS缓冲液，得到B溶液；
(2)将步骤(1)得到的A溶液和B溶液以质量比为9:1进行混合后，在5W的可见光源进行100s的光固化，得到所述的功能化水凝胶支架。
图1为实施例1提供的功能化水凝胶支架固化后的凝胶形态；图2为实施例1提供的功能化水凝胶支架固化后的凝胶形态的扫描透射电镜图(扫描透射电镜ThermoScientificTM QuantaTM SEM 400FEG购于美国FEI公司)，比例尺＝300μm，具有多孔结构，其孔的直径范围为20-200μm，因此在空间上适合细胞迁移和生长；图3为本发明所述功能化水凝胶支架构建的示意图，如图3所示，可以看出：水凝胶和功能化水凝胶支架区别。
实施例2
本实施例提供一种功能化水凝胶支架，与实施例1的区别仅在于将甲基丙烯酸酯化明胶替换为甲基丙烯酸酯化透明质酸，其他步骤同实施例1。
实施例3
本实施例提供一种功能化水凝胶支架，与实施例1的区别仅在于将甲基丙烯酸酯化明胶替换为甲基丙烯酸酯化壳聚糖，其他步骤同实施例1。
试验例1
水凝胶支架的压缩应变和溶胀率测试
对上述实施例实施例1制备得到的功能化水凝胶支架进行压缩应变和溶胀率测试，具体测试方法如下所示：
(1)压缩应变：利用力学万能试验机(美国，Instron公司)对多功能水凝胶样品施加压力，测量样品压缩形变，得到应力-应变图。从图中选择合适的应变范围，并对该区域内曲线作斜率得到压缩模量；
(2)溶胀率：干燥凝胶的质量为Wd，将凝胶在室温条件下在纯水中浸泡，二十四小时后称重质量为Ws，则溶胀率为：(Ws-Wd)/Wd×100％；
具体测试结果如下所示：
其中，图4为实施例1提供的功能化水凝胶支架的压缩应变曲线图，图5为实施例1提供的功能化水凝胶支架的溶胀率图，由图5所示，所示功能化水凝胶支架的溶胀比为12.78±1.68。
试验例2
水凝胶支架的缓控释放性能测试
对上述实施例实施例1制备得到的功能化水凝胶支架进行缓控释放性能测试，具体测试方法如下所示：通过ELISA试剂盒并按照其说明书(中国联科生物，美国BectonDickinson公司)进行检测。
具体测试结果如下所示：
图6为实施例1提供的功能化水凝胶支架中CBD-SDF1α和SDF1α的释放曲线图，由图6所示，在3天处理后，约60％的SDF1α从水凝胶中释放，而80％的CBD-SDF1α仍留存在支架中；10天后，超过60％的CBD-SDF1α保留在支架中，而大部分SDF-1α支架中释放出来。图7为实施例1提供的功能化水凝胶支架中紫杉醇的释放曲线图，由图7所示，在最初的六天内，约50％的紫杉醇均匀地从水凝胶支架中扩散出来。图6和图7的结果表明，本发明所述水凝胶支架可以作为生长因子和小分子药物的缓控释放和递送平台，长期改善微环境。
试验例3
多功能水凝胶促进脊髓损伤后轴突再生和血运重建
为了验证多功能水凝胶体系的协同诱导血运重建并促进病变部位的轴突再生的功能，本发明利用大鼠T8脊髓完全横断脊髓损伤模型作为体内实验动物模型，并将多功能水凝胶体系植入到损伤区，具体测试方法为：制备T8-10大鼠脊髓全横断损伤模型，在损伤区植入多功能水凝胶体系。实验观察期结束后组织灌注及取材。样品冷冻切片后免疫荧光染色后激光共聚焦显微镜观察(德国Leica TCS SP5)。
其中，图8A为实施例1提供的功能化水凝胶支架促进脊髓损伤后轴突再生和血运重建示意图。
体内实验结果发现荧光标记的紫杉醇脂质体可以缓慢释放，图8B为实施例1提供的功能化水凝胶支架植入后大鼠的体内荧光成，图8C为实施例1提供的功能化水凝胶支架植入后不同日期的大鼠荧光强度的定量分析图，由图8B和图8C所示，在植入多功能水凝胶体系五天后仍可检测到约43.8％的紫杉醇脂质体存留在损伤部位，在病灶区域持续维持促进轴突再生的良好微环境，其中数据代表平均值±平均值的标准误，p<0.01，n＝3。
图8D为NF+轴突在手术10天后时在不同组的大鼠病变部位再生图，其中，Control组指的是仅大鼠脊髓全横断损伤组，Scaffold组指的是大鼠脊髓全横断损伤移植水凝胶组，SDF1α组指的是大鼠脊髓全横断损伤移植水凝胶复合因子组，Taxol组指的是大鼠脊髓全横断损伤移植水凝胶复合药物组，SDF1α+Taxol组指的是大鼠脊髓全横断损伤移植多功能水凝胶体系组，图8G为不同组大鼠病变部位中NF+轴突的定量分析图；由图8D和8G所示，利用本发明所示水凝胶体系短期治疗脊髓损伤，在治疗10天后，植入多功能水凝胶体系的大鼠脊髓损伤病变部位的NF+轴突的长度超过1.5mm，明显高于其他组。
其中，图8E为图8D中1位置的局部放大图，图8F为图8D中2位置的局部放大图，图8E和图8F为九个独立的实验大鼠样本1和2表示视野扩大，由图8E和图8F所示，多功能水凝胶体系治疗大鼠脊髓损伤后病变区域边缘和中心的NF+轴突情况。
试验例4
脊髓损伤部位的内皮细胞迁移和血运重建
由于血管生成反应通常发生在脊髓损伤后3至7天，因此本发明分别研究了多功能水凝胶体系治疗5天和10天后，脊髓损伤部位的内皮细胞迁移和血运重建情况，具体测试方法同试验例3。
其中，图9A为治疗五天后实施例1提供的功能化水凝胶支架植入组大鼠脊髓损伤部位的RECA+内皮细胞再生图；图9B为治疗五天后不同支架植入组大鼠脊髓损伤部位的损伤区的RECA+细胞的定量分析图，由图9A和图9B所示，与对照组、水凝胶组和单独紫杉醇脂质体组相比，SDF1α水凝胶组的迁移到病灶中心特异性标记物RECA免疫染色的内皮细胞和血管明细增多。
图9C为治疗十天后不同支架植入组大鼠脊髓损伤部位的RECA+血管图，图9D为治疗十天后实施例1提供的功能化水凝胶支架植入的RECA+血管再生图，图9E为治疗十天后不同支架植入组大鼠脊髓损伤部位的RECA+血管定量分析图；由图9C-图9E所示，完全治疗组的大鼠在病变中心显示出最多的RECA+血管内皮细胞，这表明本发明所述功能水凝胶体系在促进血管内皮细胞迁移和再生方面的协同作用。
图9F为治疗五天后损伤中心迁移的内皮细胞检测图，由图9F所示，迁移到病变部位的RECA+血管内皮细胞都检测到了CXCR4的表达。
图9G为治疗十天后实施例1提供的功能化水凝胶支架植入后病变部位的再生轴突图，由图9G所示，损伤部位的再生长度超过1mm的NF+轴突纤维在空间上始终靠近再生的RECA+血管，这表明完全SCI后的早期血管生成和轴突再生具有相互依存的关系。
试验例5
脊髓损伤的长期治疗研究
由于本发明所述多功能水凝胶体系在促进血管生成和轴突再生方面显示出良好的协同作用，因此本发明研究植入多功能水凝胶体系对脊髓损伤的长期治疗作用，具体测试方法同试验例3。
其中，图10A为不同支架治疗大鼠全横断脊髓损伤后损伤部位的RECA+血管图，图10B为图10A的局部放大图，图10C为不同组的大鼠的病变中心中RECA+血管定量分析图，图10D为不同组的大鼠的病变中心中RECA+血管的平均长度图；由图10A-图10D所示，相比于对照组(Control)和水凝胶组(Scaffold)，本发明所述多功能水凝胶(SDF1α+Taxol)植入后六周后可以在脊髓损伤区域均显示出大量RECA+血管，该结果证实，本发明所述功能水凝胶优异的长期血管生成作用。
图10E为不同组长期治疗大鼠全横断脊髓损伤后损伤部位的NF+轴突图，图10F为图10E中F位置的局部放大图，图10G为不同组的再生的NF+轴突的定量分析图；由图10E-图10G所示，本发明所示的水凝胶支架中，大量NF+轴突进入了大鼠的病变区域，再生的轴突纤维充满了整个损伤区域，几乎完全连接了两个横断的残端。而在对照组(Control)和水凝胶组(Scaffold)中，脊髓损伤缺损中心仅检测到少量的NF+轴突。
图10H为实施例1提供的功能化水凝胶支架治疗组大鼠的再生NF+轴突与MBP共染色图，图10I为实施例1提供的功能化水凝胶支架治疗组大鼠的再生NF+轴突与突触前标记SYN共染色图；由图10H和图10I所示，除了大量的轴突再生外，多功能水凝胶治疗组的脊髓全横断损伤大鼠的病变区域中，还检测到40.3％的NF+轴突有髓鞘(通过与MBP，髓磷脂碱性蛋白，髓鞘标记，图10H)并形成突触连接(通过与SYN，突触素，突触前囊泡标记物共染色，图10I)。结果证明，在损伤区植入本发明所述的功能化水凝胶支架有效促进长期突触可塑性的重建，并且有效的血管生成可以长期促进脊髓完全性损伤后轴突再生。
试验例6
大鼠运动功能BBB评分
对不同支架治疗组大鼠的大鼠运动功能BBB评分测试，具体测试方法为：术后每周对所有实验大鼠逐个进行运动评分，并记录和分析实验结果。共分为0-20分(评分标准如下介绍)，0分为完全瘫痪，20分为功能正常。
分数行为：0为无任何下肢运动；1为1或2个下肢关节参与轻度活动、2为1个下肢关节参与大幅活动，另1个下肢关节参与轻度运动、3为2个下肢关节均参与大幅活动、4为3个关节均参与轻度活动，5为2个关节参与轻度活动，第3个关节参与大幅活动、6为2个关节参与大幅活动，第3个关节参与轻度运动、7为所有3个关节均参与大幅度活动、8为不负重拖动下肢或足底处于不负重位、9为仅足底位处于负重位，但偶尔以足背负重行走，无足底负重行走、10为偶尔可见负重行走，但无法保证前、后肢协调运动、11为从频繁到持续负重行走，但无法保证前、后肢协调运动、12为从频繁到持续负重行走，偶尔可见前、后肢协调运动、13为从频繁到持续负重行走，频繁可见前、后肢协调运动、14为可持续利用足底负重行走，协调性较好。行走时，爪可出现翻转。可频繁的用足底行走，但偶尔足出现足背负重行走、15为可持续利用足底负重行走，协调性较好。当前肢向前运动时，无或偶尔可见有伸趾动作，爪在刚触地时与其身体平行、16为可持续利用足底负重行走，协调性较好。频繁伸趾，爪触地时与其身体平行，爪抬起时可见旋转、17为可持续利用足底负重行走，协调性较好。频繁伸趾，爪触地及抬起时均与其身体平行、18为可持续利用足底负重行走，协调性较好。持续伸趾，爪触地及抬起时均平行，并且在提起时能够旋转、19为可持续利用足底负重行走，协调性较好。尾巴在部分或全部观察期保持中下垂状态、20为可持续利用足底负重行走，协调性较好。尾巴持续保持上翘，但躯体出现不稳；
图11为不同支架治疗组大鼠的大鼠运动功能BBB评分曲线图，由图11所示，完全治疗组的大鼠后肢运动恢复也明显优于对照组和水凝胶组。
申请人声明，本发明通过上所述细胞原位单个囊泡内含物的检测装置及其检测方法，但本发明并不局限于上所述实施例，即不意味着本发明必须依赖上所述实施例才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。

Claims (10)

1.一种功能化水凝胶支架，其特征在于，所述功能化水凝胶支架的制备原料包括：天然高分子、光引发剂、基质细胞衍生因子-1α、脂质体包载的紫杉醇、溶剂和缓冲液。
2.根据权利要求1所述的功能化水凝胶支架，其特征在于，所述天然高分子、光引发剂、基质细胞衍生因子-1α和脂质体包载的紫杉醇的质量比为(5-15):(0.01-0.2):(0.1-5):(0.1-5)。
3.根据权利要求1或2所述的功能化水凝胶支架，其特征在于，所述天然高分子包括甲基丙烯酸酯化明胶、透明质酸、壳聚糖或胶原中的任意一种，优选为甲基丙烯酸酯化明胶；
优选地，所述甲基丙烯酸酯化明胶由以下制备方法制备得到：将甲基丙烯酸酐与明胶溶于溶液中反应后，去除反应副产物和未反应的原料后，制备得到，所述甲基丙烯酸酯化明胶；
优选地，所述甲基丙烯酸酯化明胶的接枝率为60-95％；
优选地，所述甲基丙烯酸酐的体积和明胶的质量比为1mL:(0.8-2)g；
优选地，所述反应温度为37-50℃，所述反应时间为4-34h；
优选地，所述溶液为水、NaCl溶液、磷酸盐缓冲液或Hank's平衡盐溶液中的任意一种或至少两种的组合。
4.根据权利要求1-3中任一项所述的功能化水凝胶支架，其特征在于，所述光引发剂选自2-羟基-4'-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮、苯基-2,4,6-三甲基苯甲酰基亚磷酸锂或Irgacure中的任意一种或至少两种的组合。
5.根据权利要求1-4中任一项所述的功能化水凝胶支架，其特征在于，所述脂质体包载的紫杉醇为紫杉醇包封于类脂质内而形成的微型泡囊体；
优选地，所述类脂质选自卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰甘油或磷脂酸中的任意一项或至少两种的组合。
6.根据权利要求1-5中任一项所述的功能化水凝胶支架，其特征在于，所述溶剂为水；
优选地，所述缓冲液选自NaCl溶液、磷酸盐缓冲液或Hank's平衡盐溶液中的任意一中或至少两种的组合。
7.根据权利要求1-6中任一项所述的功能化水凝胶支架，其特征在于，所述功能化水凝胶支架的凝胶形态具有三维多孔结构，所述多孔结构的孔直径为20-500μm；
优选地，所述功能化水凝胶支架的的溶胀比为5-15。
8.根据权利要求1-7中任一项所述的功能化水凝胶支架的制备方法，其特征在于，所述制备方法包括以下步骤：
(1)将天然高分子、光引发剂和溶剂混合，得到A溶液；将基质细胞衍生因子-1α、脂质体包载的紫杉醇和缓冲液，得到B溶液；
(2)将步骤(1)得到的A溶液和B溶液混合后，进行光固化，得到所述的功能化水凝胶支架。
9.根据权利要求8所述的功能化水凝胶支架的制备方法，其特征在于，步骤(1)中，以所述A溶液质量为100％计，所述A溶液包括：天然高分子5-15％、光引发剂0.01-0.2％，余量为溶剂；
优选地，步骤(1)中，所述B溶液按浓度计包括：0.1-10μg/μL的基质细胞衍生因子-1α、0.1-10μg/μL的脂质体包载的紫杉醇，溶剂为缓冲液；
优选地，步骤(2)中，所述A溶液和B溶液的质量比为(9-19):1；
优选地，步骤(2)中，所述光固化的光源为可见光源或紫外光源；
优选地，步骤(2)中，所述光固化的能量为2-10W，所述光固化的时间为30-300s。
10.根据权利要求1-7中任一项所述的功能化水凝胶支架在制备增强血管再生的材料、内源神经修复的材料和治疗脊髓损伤的材料中的应用。
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