CN114533939A - 一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，涉及医疗器械技术领域，先以PVP和乙醇‑水体系为连续相，以丙烯酸酯类化合物为单体、以多烯烃化合物为交联剂，聚合制得了粒径均一的聚丙烯酸酯微球，再通过水解工艺得到聚丙烯酸钠栓塞微球；所得聚丙烯酸钠栓塞微球粒径均匀、均一系数不超过1.2，有利于临床使用时，选择更精准的微球粒径尺寸与血管直径匹配，与血管壁贴合性好，不易移位，栓塞效果持久，能够起到较好的栓塞效果。
Description
技术领域
本发明涉及医疗器械技术领域，具体说是一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法。
背景技术
介入治疗学是近些年发展起来的一门新型学科，目前已经和传统的内科、外科并列为临床三大支柱性学科。栓塞治疗是介入治疗的重要组成部分，其原理是借助高清晰医学影像设备，将载有抗肿瘤药的人工合成的栓塞材料经过导管、导丝等精密器械注入血管，使血管阻塞，从而达到阻断血管向肿瘤部位供血，并释放抗肿瘤药物，使肿瘤萎缩坏死。栓塞疗法通过阻断为肿瘤供血的血管、畸形的血管或出血的血管，已经在动静脉畸形、血管增大型肿瘤、子宫纤维瘤、子宫肌瘤、血供丰富型肿瘤等方面取得了较好的疗效。
经导管介入栓塞术（简称TACE）的关键是选择合适的栓塞剂。目前临床应用最广泛的是微球型栓塞剂。第一代的栓塞微球主要是明胶微球、淀粉微球、聚乳酸微球、壳聚糖微球、海藻酸钠微球、聚乙烯醇微球等。这些微球有的形状不规整、尺寸不均一，从而导致介入手术中出现漂移、堵塞血管、误栓等副作用，对正常组织造成损伤。有些微球虽然表面光滑、形状规整、尺寸也比较均匀，但微球弹性和伸缩性很差，通导性不好，很难形变顺利通过微细导管又能很快恢复到原状，从而造成血管的不完全栓塞。还有的微球不能键合化疗药物或者是载药量低，或者是载上药不能够在血管内缓释。
目前国产市售的主流产品聚乙烯醇结构的栓塞微球，球体表面有些发粘，且聚乙烯醇微球有极其丰富的氢键，在氢键作用下，球体与球体之间容易聚集，因此聚乙烯醇微球在临床使用时，容易堵塞微导管。如中国专利CN104857576和CN201410232150.5都提出了聚乙烯醇栓塞微球的方法，但是由于聚乙烯醇微球因较强的氢键作用，微球之间容易聚集，在临床推注时易堵塞导管；并且聚乙烯醇载药时，需要功能化一些阴离子基团，如羧基、磺酸基等，来对阳离子的化疗药物进行载药，因此这种微球载药能力不强，限制了其应用。
市售的美国Biosphere公司的Embosphere微球采用丙烯酸酯与醋酸乙烯共聚，但其交联剂分子链短，导致其刚性强而弹性不足，Embosphere的压缩形变率在33%左右，压缩形变率偏低。
发明内容
为解决现有的栓塞微球亲水性和相容性差、载药能力差、弹性差、分散性差、粒径不均匀的问题，本发明的目的是提供一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，本发明的单分散聚丙烯酸钠栓塞微球是一种内部为微孔网状结构的聚合物球状颗粒，带有羧酸根的功能基团。
本发明为实现上述目的，通过以下技术方案实现：
一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
其中丙烯酸酯类化合物、多烯烃化合物、引发剂和步骤①所得连续相的质量比为80~95：5~15：0.5~2.5：500；
所述丙烯酸酯类化合物为甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、葡萄糖五甲基丙烯酸酯、葡萄糖四甲基丙烯酸酯、葡萄糖三甲基丙烯酸酯、葡萄糖二甲基丙烯酸酯中的一种或多种组合；
所述多烯烃类化合物为二乙烯苯、丁二烯、丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、衣康酸烯丙酯、N,N-亚甲基双丙烯酰胺、三聚异氰酸烯丙酯、二乙二醇二乙烯基醚中的一种或两种；
所述引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈；
所述碱液的质量浓度为10~30%；
所述碱液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液。
优选的，所述丙烯酸酯类化合物为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯中的一种或两种。
优选的，所述多烯烃类化合物为丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、衣康酸烯丙酯或三聚异氰酸烯丙酯。
优选的，丙烯酸酯类化合物、多烯烃化合物、引发剂和步骤①所得连续相的质量比为88~93：7~12：1~1.5：500。
优选的，所述碱液为氢氧化钠水溶液。
优选的，聚乙烯吡咯烷酮和乙醇水溶液的质量比为0.1~10：100。
优选的，所述乙醇水溶液的质量浓度为70~80%。
本发明还公开了上述方法所得一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球在制备介入治疗产品中的应用。
本发明相比现有技术具有以下优点：
本发明的单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，先以PVP和乙醇-水体系为连续相，以丙烯酸酯类化合物为单体、以多烯烃化合物为交联剂，聚合制得了粒径均一的聚丙烯酸酯微球，再通过水解工艺得到聚丙烯酸钠栓塞微球；所得聚丙烯酸钠栓塞微球粒径均匀、均一系数不超过1.2，有利于临床使用时，选择更精准的微球粒径尺寸与血管直径匹配，与血管壁贴合性好，不易移位，栓塞效果持久，能够起到较好的栓塞效果。
本发明制备方法所得的单分散聚丙烯酸钠栓塞微球，采用的是聚丙烯酸钠为骨架结构，表面更加光滑，亲水性强，在通过微导管植入血管时，能顺利通过微导管，推注顺利，易于操作；另外，聚丙烯酸钠的结构，保证了微球球体有足够多的羧酸根，因此在对带正电荷的化疗药物，如阿霉素、表柔比星、顺铂、奥沙利铂、伊立替康等均有较大的载药能力，能达到10mg/g微球以上；
本发明制备方法所得的单分散聚丙烯酸钠栓塞微球，采用长链多烯烃类化合物做交联剂，所制得的多孔网状结构的栓塞微球不仅强度好，压缩形变率达到50%以上。更好的弹性有利于栓塞微球进入血管的更末端位置，栓塞牢固。
附图说明
图1为实施例7所得的单分散聚丙烯酸钠栓塞微球显微镜下的图片。
具体实施方式
本发明的目的是提供一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，以下结合具体实施例来对本发明作进一步的描述。
聚乙烯吡咯烷酮缩写为PVP。
实施例1
一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
所述碱液的质量浓度为10%；
所述碱液为氢氧化钠水溶液。
实施例2
一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
所述碱液的质量浓度为30%；
所述碱液为碳酸钠水溶液。
实施例3
一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
所述碱液的质量浓度为30%；
所述碱液为氢氧化钠水溶液。
实施例4
一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
所述碱液的质量浓度为20%；
所述碱液为碳酸钠水溶液。
实施例5
一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
所述碱液的质量浓度为25%；
所述碱液为氢氧化钠水溶液。
实施例6
一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
所述碱液的质量浓度为15%；
所述碱液为碳酸钠水溶液。
实施例7
一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
所述碱液的质量浓度为25%；
所述碱液为氢氧化钠水溶液。
实施例8
一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
所述碱液的质量浓度为25%；
所述碱液为碳酸钠水溶液。
实施例9
一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
所述碱液的质量浓度为10%；
所述碱液为氢氧化钠水溶液。
实施例10
一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，包括以下步骤：
所述碱液的质量浓度为30%；
所述碱液为碳酸钠水溶液。
对实施例1~10所得单分散聚丙烯酸钠栓塞微球进行性能测试，其中平均粒径采用激光粒径分布仪检测，均一系数按照GB/T 5758-2001方法进行检测，压缩形变率按照GB/T7759.1-2015方法进行检测，阿霉素（多柔比星）载药量按照中国药典方法进行检测。结果如表1所示。
表1实施例1~10所得单分散聚丙烯酸钠栓塞微球进行性能测试结果表
通常临床使用的栓塞微球粒径范围在40-1200μm之间，图1为实施例7所得的单分散聚丙烯酸钠栓塞微球在显微镜下的图片，微球的平均粒径为300μm，可以看出本发明制得的单分散微球粒径合适、均匀，均一系数小于1.2，表明微球粒度非常均匀；压缩形变率达到50%以上，弹性好；对阿霉素载药量10mg/g微球以上，载药量大；因此，可以看出，本发明制得的单分散聚丙烯酸栓塞微球，粒径均匀、弹性好、载药量大。
Claims (8)
1.一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，其特征在于：包括以下步骤：
其中丙烯酸酯类化合物、多烯烃化合物、引发剂和步骤①所得连续相的质量比为80~95：5~15：0.5~2.5：500；
所述丙烯酸酯类化合物为甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯、乙二醇二甲基丙烯酸酯、乙二醇二丙烯酸酯、丙二醇二甲基丙烯酸酯、季戊四醇四甲基丙烯酸酯、季戊四醇三甲基丙烯酸酯、季戊四醇二甲基丙烯酸酯、葡萄糖五甲基丙烯酸酯、葡萄糖四甲基丙烯酸酯、葡萄糖三甲基丙烯酸酯、葡萄糖二甲基丙烯酸酯中的一种或两种；
所述多烯烃类化合物为二乙烯苯、丁二烯、丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、衣康酸烯丙酯、N,N-亚甲基双丙烯酰胺、三聚异氰酸烯丙酯、二乙二醇二乙烯基醚中的一种或多种组合；
所述引发剂为过氧化苯甲酰或偶氮二异丁腈；
所述碱液的质量浓度为10~30%；
所述碱液为氢氧化钠水溶液、碳酸钠水溶液。
2.根据权利要求1所述的一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述丙烯酸酯类化合物为甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丁酯、丙烯酸丁酯、丙烯酸缩水甘油酯、甲基丙烯酸缩水甘油酯中的一种或两种。
3.根据权利要求1所述的一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述多烯烃类化合物为丙烯酸烯丙酯、二甲基丙烯酸乙二醇酯、衣康酸烯丙酯或三聚异氰酸烯丙酯。
4.根据权利要求1所述的一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，其特征在于：丙烯酸酯类化合物、多烯烃化合物、引发剂和步骤①所得连续相的质量比为88~93：7~12：1~1.5：500。
5.根据权利要求1所述的一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述碱液为氢氧化钠水溶液。
6.根据权利要求1所述的一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，其特征在于：聚乙烯吡咯烷酮和乙醇水溶液的质量比为0.5~10：100。
7.根据权利要求1所述的一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球的制备方法，其特征在于：所述乙醇水溶液的质量浓度为70~80%。
8.权利要求1所得一种单分散聚丙烯酸钠栓塞微球，其特征在于：在制备介入治疗产品中的应用。
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