CN105801873B - 两亲性二元分子刷聚合物及其构筑的pH响应性单分子纳米胶束 - Google Patents

两亲性二元分子刷聚合物及其构筑的pH响应性单分子纳米胶束 Download PDF

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Abstract

本发明属于功能性高分子纳米材料领域，具体公开了一种两亲性二元分子刷聚合物及其构筑的pH响应性单分子纳米胶束。该聚合物具有如下的结构通式：A‑g‑(B‑r‑C)，其中g代表接枝，r代表无规共聚，A为聚合物主链，B为pH响应性高分子侧链，C为亲水性高分子侧链，侧链B和C无规地接枝在主链A上。pH响应性单分子纳米胶束是通过将上述两亲性二元分子刷聚合物的N,N‑二甲基甲酰胺溶液缓慢滴加到大量的pH＝8的水中，搅拌2h后得到。本发明解决了传统多分子胶束在低于临界胶束浓度时，或在离子强度，高剪切力等因素作用下发生解体的问题，提高胶束的稳定性。并且，该单分子纳米胶束的粒径可以通过主链的长短来调节，提高了胶束尺寸的可控性。

Description

两亲性二元分子刷聚合物及其构筑的pH响应性单分子纳米 胶束
技术领域
本发明属于功能性高分子纳米材料领域，具体涉及一种两亲性二元分子刷聚合物及其构筑的pH响应性单分子纳米胶束。
背景技术
聚合物纳米胶束是最常见的药物载体之一，近年来已经引起生物医药领域科研工作者的广泛兴趣。传统的多分子胶束在增溶药物方面确实起到很大的作用，并一度受到人们的高度重视。
但人们逐渐发现，传统的多分子胶束是一个动态平衡结构，其结构会随着外界环境的改变而发生变化。当聚合物的浓度低于CMC时，胶束会解组装。负载药物的胶束经静脉注射进入人体后，胶束很大程度的被稀释。此外，血液循环系统中pH，温度，离子强度，高剪切力等因素也会影响到胶束的稳定性。这些因素，都会导致药物过早被释放，从而降低疗效。
在聚合物胶束的应用研究中，胶束的稳定性有着重要的作用。研究表明，线形聚合物的相对分子量越大，所得到的胶束的稳定性越高，但胶束的粒径也越大，过大的粒径使胶束不易穿透体内生理屏，而且易被网状内皮系统捕获，限制了胶束作为药物载体的应用。因此，增加胶束稳定性并保持较小的粒径成为研究重点。
相比于传统的高分子胶束，单分子聚合物胶束结构稳定，不易受环境干扰解体，可将各种亲脂物质包裹在其疏水内核，且它们的尺寸与典型的病毒尺寸相同，可以在血液中循环很长时间，并能最终穿透肿瘤附近组织中被破坏的毛细血管。此外，单分子胶束具有更高的载药率和更窄的尺寸分布，还具有较好的尺寸可控性。这些特性决定其在药物输运、靶向载体中具有良好的应用前景。
目前，用于制备单分子胶束的聚合物主要有树枝形聚合物，超支化聚合物，星形聚合物以及接枝聚合物。其中研究得最多的是树形聚合物。通过树枝形聚合物可以制备得到结构规整的单分子胶束，但制备过程繁杂。超支化聚合物本身的多分散性决定了它不适合制备明确的单分子胶束。而关于接枝聚合物制备单分子胶束的研究比较少见，相对而言，大部分的接枝共聚物都被用于制备多分子胶束或胶囊，如专利CN103289099A报道的由接枝共聚物制备得到的酸敏型纳米胶囊，专利CN 103059312A报道的通过乳液自组装法制备获得的多通道pH响应性的纳米胶囊，专利CN104645908A报道的光交联型纳米石蜡相变储能胶囊，专利CN102911370 A报道的由两亲性三元分子刷聚合物构筑的纳米胶囊，若不对胶囊进一步的结构锁定，它们均存在容易受外界环境影响而发生解体的问题。此外CN104645908 A报道的光交联型纳米石蜡相变储能胶囊与专利CN102911370A报道的由两亲性三元分子刷聚合物构筑的纳米胶囊不具备响应性能。
发明内容
为解决现有技术的缺点和不足之处，本发明的首要目的在于提供一种两亲性二元分子刷聚合物。
本发明的另一目的在于提供上述两亲性二元分子刷聚合物的合成方法。
本发明的再一目的在于提供上述两亲性二元分子刷聚合物制备的pH响应性单分子纳米胶束。该胶束具有核壳结构，内核由pH响应性聚合物组成，外层是亲水性聚合物；具有稳定，粒径分布窄等特点。
本发明还提供了上述pH响应性单分子纳米胶束的用途。
本发明目的通过以下技术方案实现：
一种两亲性二元分子刷聚合物具有如下的通式：A-g-(B-r-C)；
其中，g代表接枝，r代表无规共聚，A为聚合物主链，B为pH响应性高分子侧链，C为亲水性高分子侧链，pH响应性高分子侧链B和亲水性高分子侧链C无规地接枝在聚合物主链A上；
所述聚合物主链A的聚合度为100～1000；所述pH响应性高分子侧链B和亲水性高分子侧链C的聚合度均为50～400，接枝率均为1～100％；
组成所述聚合物主链A的聚合物可以是叠氮基聚甲基丙烯酸缩水甘油酯P(GMA-N3)、叠氮基聚丙烯酸缩水甘油酯P(GA-N3)、叠氮基聚甲基丙烯酸羟乙酯P(HEMA-N3)、叠氮基聚丙烯酸羟乙酯P(HEA-N3)、叠氮基聚甲基丙烯酸羟丙酯(PHPMA-N3)、叠氮基聚丙烯酸羟丙酯(PHPA-N3)、叠氮基乙基纤维素(EC-N3)、炔基聚甲基丙烯酸羟乙酯P(HEMA-C≡CH)、炔基乙基纤维素(EC-C≡CH)、炔基聚甲基丙烯酸羟丙酯(PHPMA-C≡CH)、炔基聚丙烯酸羟丙酯(PHPA-C≡CH)和炔基聚丙烯酸羟乙酯P(HEA-C≡CH)中的一种；
组成所述pH响应性高分子侧链B的聚合物可以是末端为炔基的聚丙烯酸(PAA-C≡CH)、聚甲基丙烯酸(PMA-C≡CH)、聚乙基丙烯酸(PEAA-C≡CH)、聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯(PDMAEMA-C≡CH)、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEAEMA-C≡CH)、聚乙烯基吡啶(PVPy-C≡CH)和聚(N,N'-二异丙基胺乙基甲基丙烯酸酯)(PDPAEMA-C≡CH)中的一种，或是末端为叠氮基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯(PDMAEMA-N3)和聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEAEMA-N3)中的一种；
组成所述亲水性高分子侧链C的聚合物可以是末端为炔基的聚乙二醇(MPEG-C≡CH)、聚乙烯醇(PVA-C≡CH)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM-C≡CH)和聚乙烯亚胺(PEI-C≡CH)中的一种，或是末端为叠氮基的聚乙二醇(MPEG-N3)和聚乙烯亚胺(PEI-N3)中的一种。
上述两亲性二元分子刷聚合物可通过活性聚合及点化学等方法合成，其合成方法具体包括以下步骤：
(1)合成主链，再对主链进行功能化，得到功能化主链聚合物；
(2)合成侧链，在合成过程中同时引入功能基团或对合成后的侧链进行功能化，得到亲水性高分子侧链聚合物、pH响应性高分子侧链聚合物；
(3)将功能化主链聚合物与亲水性高分子侧链聚合物、pH响应性高分子侧链聚合物混合，在催化剂存在下进行一步“叠氮-炔基”点击化学反应，得到两亲性二元分子刷聚合物。
步骤(1)中所述的合成主链的方法可以是自由基聚合、可控自由基聚合和阴离子聚合中的一种；
步骤(1)中所述的叠氮功能化是在主链的每个单元上引入炔基或者叠氮基团；
步骤(1)所述的功能化主链聚合物可以是叠氮基聚甲基丙烯酸缩水甘油酯P(GMA-N3)、叠氮基聚丙烯酸缩水甘油酯P(GA-N3)、叠氮基聚甲基丙烯酸羟乙酯P(HEMA-N3)、叠氮基聚丙烯酸羟乙酯P(HEA-N3)、叠氮基聚甲基丙烯酸羟丙酯(PHPMA-N3)、叠氮基聚丙烯酸羟丙酯(PHPA-N3)、叠氮基乙基纤维素(EC-N3)、炔基聚甲基丙烯酸羟乙酯P(HEMA-C≡CH)、炔基乙基纤维素(EC-C≡CH)、炔基聚甲基丙烯酸羟丙酯(PHPMA-C≡CH)、炔基聚丙烯酸羟丙酯(PHPA-C≡CH)和炔基聚丙烯酸羟乙酯P(HEA-C≡CH)中的一种；
步骤(2)中所述的合成侧链采用自由基聚合、可控自由基聚合和阴离子聚合中的一种聚合方法；
步骤(2)中所述pH响应性高分子侧链聚合物是末端为炔基的聚丙烯酸(PAA-C≡CH)、聚甲基丙烯酸(PMA-C≡CH)、聚乙基丙烯酸(PEAA-C≡CH)、聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯(PDMAEMA-C≡CH)、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEAEMA-C≡CH)、聚乙烯基吡啶(PVPy-C≡CH)和聚(N,N'-二异丙基胺乙基甲基丙烯酸酯)(PDPAEMA-C≡CH)中的一种，或是末端为叠氮基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯(PDMAEMA-N3)、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(PDEAEMA-N3)中的一种；
步骤(2)中所述亲水性高分子侧链聚合物是末端为炔基的聚乙二醇(MPEG-C≡CH)、聚乙烯醇(PVA-C≡CH)、聚(N-异丙基丙烯酰胺)(PNIPAM-C≡CH)和聚乙烯亚胺(PEI-C≡CH)中的一种，或是末端为叠氮基的聚乙二醇(MPEG-N3)和聚乙烯亚胺(PEI-N3)中的一种；
步骤(2)中所述的引入功能基团和功能化是在侧链的末端上引入炔基或者叠氮基团；
步骤(3)中所述的催化剂为以下组合中的一种：硫酸铜与抗坏血酸(物质的量比为1:1)、溴化亚铜与五甲基二乙烯三胺(物质的量比为1:1)、或溴化亚铜与2,2'-联吡啶(物质的量比为1:1)。
一种pH响应性单分子纳米胶束的制备方法，步骤如下：将上述两亲性二元分子刷聚合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液，快速搅拌下，缓慢滴加到pH＝8的水中，搅拌2h后形成稳定的pH响应性单分子纳米胶束，具体步骤为：将1～10质量份上述两亲性二元分子刷聚合物溶于1～50质量份N,N-二甲基甲酰胺中，再将溶有两亲性二元分子刷聚合物的N,N-二甲基甲酰胺滴入已调节好酸碱度的50～500质量份水中，搅拌2h后得到pH响应性单分子纳米胶束。
所述pH响应性单分子纳米胶束粒径为20～100nm。
两亲性二元分子刷聚合物的疏水pH响应性侧链收缩成核，亲水性侧链溶于水相，形成稳定的核壳结构，从而得到pH响应性单分子纳米胶束。在应用时，pH响应性单分子纳米胶束随外界pH环境发生变化时，pH响应性侧链的构象将发生变化，将从疏水性变成亲水性，从而导致胶束的疏水核溶解，达到释放目的。
上述pH响应性单分子纳米胶束，随体系的pH值变化，纳米胶束发生解体，把包载于胶束内部的物质释放于外界环境中，能应用于药物载体、纳米反应器或纳米催化剂等领域。
与现有技术相比，本发明具有以下优点及有益效果：
(1)本发明采用两亲性二元分子刷聚合物构筑稳定的pH响应性单分子纳米胶束。解决了多分子纳米胶束因为其浓度，剪切力等其他因素的作用而解体的问题。仅当体系的pH值发生改变时，疏水pH响应性侧链的构象将发生变化，将从疏水性性变成亲水性，从而导致胶束解体，包载于胶束内部的药物被释放。
(2)pH响应性单分子纳米胶束的形貌和尺寸可通过调节主链长度与侧链长度来控制，提高了胶束形貌尺寸的可控性。
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详细的描述，但本发明的实施方式不限于此。
实施例1
一种两亲性二元分子刷聚合物，由以下步骤制备得到：
(1)P(GMA-N3)主链的合成
按物质的量比，取1份2-溴异丁酸单甲氧基乙酯引发剂、700份甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)、600份二苯醚、1份CuBr及1份N,N,N',N',N"-五甲基二乙烯三胺(PMDETA)，在氮气保护下30℃进行ATRP反应3小时，得到聚合度(DP)为260的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)。
按物质的量比，取1份PGMA(DP＝260)、1000份NaN3、130000份二甲基甲酰胺(DMF)及6份AlCl3，在50℃下反应24小时，得到主链聚合物P(GMA-N3)。
(2)两种侧链的合成
亲水性高分子侧链的合成：按物质的量比，取1份单甲氧基聚乙二醇(Mn＝5000)、3份2-丙炔基乙酸、4份4-二甲氨基吡啶(DMAP)、6份1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)及500份二氯甲烷，30℃反应24小时，得到MPEG-C≡CH(DP＝114)。
pH响应性高分子侧链的合成：按物质的量比，取1份三甲基硅炔丙基-2-溴异丁酯引发剂、80份甲基丙烯酸二乙氨基乙酯(DEAEMA)、460份甲醇、1份CuBr及1份N,N,N',N',N"-五甲基二乙烯三胺(PMDETA)，在氮气保护下50℃进行ATRP反应6小时，得到三甲基硅炔基为末端的PDEAEMA-C≡CH。按物质的量比，取1份三甲基硅炔基为末端的PDEAEMA聚合物，溶解于5000四氢呋喃中，再加入2份四丁基氟化铵，室温下水解24h，脱去三甲基硅基团后，得到DP为75的PDEAEMA-C≡CH。
(3)两亲性二元分子刷聚合物PGMA-g-(PDEAEMA-r-MPEG)的合成
按物质的量比，取1份P(GMA-N3)、33.8份MPEG-C≡CH、5.2份PDEAEMA-C≡CH溶于1000份二甲基甲酰胺(DMF)，再加入1份CuSO4及2份抗坏血酸钠，30℃下反应24小时，得到两亲性二元分子刷聚合物PGMA-g-(PDEAEMA-r-MPEG)，MPEG、PDEAEMA侧链的接枝率分别为13％、2％。
一种pH响应性单分子纳米胶束采用溶液自组装法制得，其制备方法包括以下步骤：
按质量比，取1份两亲性二元分子刷聚合物溶于10份N,N-二甲基甲酰胺中，在30℃磁力搅拌1000rpm下，将两亲性二元分子刷聚合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液滴入100份pH为8的水中，搅拌30分钟后，即获得核壳结构的纳米胶束。
该pH响应性单分子纳米胶束随pH从8降到6.5以下时，PDEAEMA侧链的构象发生变化，从疏水性变成亲水性，导致pH响应性单分子纳米胶束解体。
实施例2
制备方法和原料组成均同实施例1，仅对实施例1的两亲性二元分子刷聚合物的主链长度进行调节，可以制得不同尺寸的pH响应性单分子纳米胶束。三种主链的长度见表1。
表1 主链长度对单分子胶束的尺寸的影响
由表1可以看出，通过改变主链的长度，可制备不同粒径的pH响应性单分子纳米胶束。
实施例3
制备方法和原料同实施例1，对聚合物的总接枝率进行调整，可以得到不同形貌的pH响应性单分子纳米胶束，具体如表2所示。
表2 总接枝率对胶束形貌的影响
由表2可以看出，接枝率大，侧链变得拥挤，从而导致主链无法弯曲，单分子形貌有球状逐渐过渡到棒状。
实施例4
制备方法和原料同实施例1，对聚合物的亲疏水侧链质量比进行调整，探究亲疏水侧链质量比对胶束稳定性的影响，结果如表3所示。
表3 亲疏水侧链质量比对胶束稳定性的影响
由表3可以看出，pH响应性高分子侧链的质量大于总侧链质量的30％的时候，聚合物开始无法通过实施例1的方法得到稳定的单分子胶束，从而沉淀析出。
实施例5
原料和制备方法同实施例1，对组装用到的非良溶剂水的pH值进行调整，探究体系pH对胶束尺寸的影响，结果如表4所示。
表4 pH值对胶束尺寸的影响
由表4可以看出，体系内pH值碱性越强，胶束PDEAEMA核去质子化越严重，收缩越厉害，导致胶束的内核尺寸变小。
实施例6
原料和制备方法同实施例1，对pH响应性高分子侧链PDEAEMA的长度进行调整，探究PDEAEMA长度对单分子胶束形成的影响，结果如表5所示。
表5 pH响应性高分子侧链长度对单分子胶束形成的影响
由表5可以看出，PDEAEMA的聚合度低于某一定值时，PGMA-g-(PDEAEMA-r-MPEG)组装时偏向于形成多分子胶束，尺寸为100nm以上。PDEAEMA的聚合度大利于单分子胶束的形成。
实施例7
原料和制备方法同实施例1，对pH响应性高分子侧链PDEAEMA的长度进行调整，探究PDEAEMA长度对单分子胶束pH响应值的影响，结果如表6所示。
表6 pH响应性高分子侧链长度对单分子胶束pH响应值的影响
由表6可以看出，PDEAEMA聚合度越大，单分子胶束pH响应值越小。
实施例8
一种两亲性二元分子刷聚合物，由以下步骤制备得到：
(1)P(GMA-N3)主链的合成
按物质的量比，取1份2-溴异丁酸单甲氧基乙酯引发剂、100份甲基丙烯酸缩水甘油酯(GMA)、600份二苯醚、1份CuBr及1份N,N,N',N',N"-五甲基二乙烯三胺(PMDETA)，在氮气保护下30℃进行ATRP反应3小时，得到聚合度(DP)为110的聚甲基丙烯酸缩水甘油酯(PGMA)。
按物质的量比，取1份PGMA(DP＝110)、500份NaN3、80000份二甲基甲酰胺(DMF)及6份AlCl3，在50℃下反应24小时，得到主链聚合物P(GMA-N3)。
(2)两种侧链的合成
亲水性高分子侧链的合成：按物质的量比，取1份单甲氧基聚乙二醇(Mn＝5000)、3份2-丙炔基乙酸、4份4-二甲氨基吡啶(DMAP)、6份1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐(EDC·HCl)及500份二氯甲烷，30℃反应24小时，得到MPEG-C≡CH(DP＝114)。
pH响应性高分子侧链的合成：按物质的量比，取2份三甲基硅炔丙基-2-溴异丁酯引发剂、200份丙烯酸(AA)、200份DMF、1份CuBr及1份PMDETA，在氮气保护下50℃进行ATRP反应6小时，制得聚合度(DP)为100的PAA-C≡CH。
(3)两亲性二元分子刷聚合物PGMA-g-(PAA-r-MPEG)的合成
按物质的量比，取1份P(GMA-N3)110、12.1份MPEG-C≡CH、3.3份PAA-C≡CH溶于1000份二甲基甲酰胺(DMF)，再加入1份CuSO4及2份抗坏血酸钠，30℃下反应72小时，得到两亲性二元分子刷聚合物PGMA-g-(PAA-r-MPEG)，MPEG、PAA侧链的接枝率分别为11％、3％。
一种pH响应性单分子纳米胶束采用溶液自组装法制得，其制备方法包括以下步骤：
按质量比，取1份两亲性二元分子刷聚合物溶于10份N,N-二甲基甲酰胺中，在30℃磁力搅拌1000rpm下，将两亲性二元分子刷聚合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液滴入100份pH为5的水中，搅拌30分钟后，即获得核壳结构的单分子纳米胶束。
该pH响应性单分子纳米胶束随pH从5上升到8时，PAA侧链发生质子化，从疏水性变成亲水性，导致pH响应性单分子纳米胶束解体。
实施例9
原料和制备方法同实施例7，对PAA的聚合度进行调整，探究PAA聚合度对单分子胶束pH响应值的影响，结果如表7所示。
表7 PAA的长度对胶束核尺寸的影响
由表7可以看出，PAA聚合度越大，单分子胶束pH响应值越小，因此，可通过调节pH响应性高分子侧链的长度来控制所得到的单分子胶束的pH响应值。
实施例10
原料和制备方法同实施例7，对pH响应性高分子侧链与亲水性高分子侧链质量比进行调整，探究pH响应性高分子侧链与亲水性高分子侧链质量比对胶束稳定性的影响，结果如表8所示。
表8 pH响应性高分子侧链与亲水性高分子侧链质量比对胶束稳定性的影响
由表8可以看出，pH响应性高分子侧链的质量大于总侧链质量的30％的时候，由于亲水部分过少，无法得到稳定的单分子胶束。
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种pH响应性单分子纳米胶束，其特征在于，所述pH响应性单分子纳米胶束是通过将两亲性二元分子刷聚合物的N,N-二甲基甲酰胺溶液，在搅拌下滴加到pH＝8的水中，搅拌2h后制得；
所述两亲性二元分子刷聚合物具有如下的通式：A-g-(B-r-C)；
其中，g代表接枝，r代表无规共聚，A为聚合物主链，B为pH响应性高分子侧链，C为亲水性高分子侧链，pH响应性高分子侧链B和亲水性高分子侧链C无规地接枝在聚合物主链A上；
组成所述聚合物主链A的聚合物是叠氮基聚甲基丙烯酸缩水甘油酯、叠氮基聚丙烯酸缩水甘油酯、叠氮基聚甲基丙烯酸羟乙酯、叠氮基聚丙烯酸羟乙酯、叠氮基聚甲基丙烯酸羟丙酯、叠氮基聚丙烯酸羟丙酯、叠氮基乙基纤维素、炔基聚甲基丙烯酸羟乙酯、炔基乙基纤维素、炔基聚甲基丙烯酸羟丙酯、炔基聚丙烯酸羟丙酯和炔基聚丙烯酸羟乙酯中的一种；
组成所述pH响应性高分子侧链B的聚合物是末端为炔基的聚丙烯酸、聚甲基丙烯酸、聚乙基丙烯酸、聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯、聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯、聚乙烯基吡啶和聚(N,N'-二异丙基胺乙基甲基丙烯酸酯)中的一种，或是末端为叠氮基的聚甲基丙烯酸二甲氨乙酯和聚甲基丙烯酸二乙氨基乙酯中的一种；
组成所述亲水性高分子侧链C的聚合物是末端为炔基的聚乙二醇、聚乙烯醇、聚(N-异丙基丙烯酰胺)和聚乙烯亚胺中的一种，或是末端为叠氮基的聚乙二醇和聚乙烯亚胺中的一种；
所述聚合物主链A的聚合度为100～1000；所述pH响应性高分子侧链B和亲水性高分子侧链C的聚合度均为50～400，接枝率均为1～100％。
2.根据权利要求1所述的pH响应性单分子纳米胶束，其特征在于，所述pH响应性单分子纳米胶束是通过以下步骤制得：将1～10质量份两亲性二元分子刷聚合物溶于1～50质量份N,N-二甲基甲酰胺中，再将溶有两亲性二元分子刷聚合物的N,N'-二甲基甲酰胺滴入50～500质量份pH＝8的水中，经搅拌2h后得到。
3.根据权利要求1所述的pH响应性单分子纳米胶束，其特征在于，所述pH响应性单分子纳米胶束粒径为20～100nm。
4.权利要求1所述的pH响应性单分子纳米胶束在药物载体、纳米反应器或纳米催化剂领域中的应用。
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