CN114533231B - 球囊体及其制备方法和应用 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了一种球囊体及其制备方法和应用，涉及医疗植入体技术领域。所述球囊体包括球囊本体、注液接头和负载于球囊本体上的生物膜；所述生物膜由内至外依次由支架膜层、活细胞层和纤维凝胶层组成。上述球囊可以有效模拟肌腱的表面结构，并且可以负载细胞，进而该球囊作为肩关节植入球囊在植入人体后可有效促进细胞生长，加速受损组织的愈合。

Description

球囊体及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医疗植入体技术领域，尤其是涉及一种球囊体及其制备方法和应用。
背景技术
随着医疗技术的不断发展，越来越多的医疗方法被应用于临床治疗。肩袖损伤是一种常见的骨骼疾病，多为间接暴力引起，分为部分撕裂和全层撕裂。其中部分撕裂有时无明显疼痛，但发生严重的部分撕裂或全层撕裂时，撕裂部分会与肩峰下接触而产生疼痛感，主动外展不能对抗阻力，严重影响肩关节活动。目前关于肩袖损伤有手术治疗与非手术治疗两种。非手术治疗风险小但效率低，并且有部分症状无法控制，如夜间/休息疼痛、无法朝患侧侧卧、无力和功能减退等。手术治疗多采用带线锚钉植入等方法，但锚钉需要植入骨中，对于患者的骨质，身体状况均有较高的要求。
因此急需一种可治疗肩袖损伤，既利于组织快速修复又可缓解病人痛感的医疗植入物。
有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的第一目的在于提供一种球囊体，所述球囊体可以有效模拟肌腱的表面结构，并且可以负载细胞，因此该球囊在植入后可有效促进细胞生长，加速受损组织的愈合。
本发明的第二目的在于提供一种球囊体的制备方法，所述制备方法通过生物膜制备与活细胞打印可以实现精准把控，既保证细胞在球囊植入后具有良好的生长环境也可以保证球囊整体的完整性。
本发明的第三目的在于提供一种所述球囊体的应用，所述球囊体可以广泛应用于肩关节植入球囊的制备过程中。
为了实现本发明的上述目的，特采用以下技术方案：
本发明提供的一种球囊体，所述球囊体包括球囊本体、注液接头和负载于球囊本体上的生物膜；
所述生物膜由内至外依次由支架膜层、活细胞层和纤维凝胶层组成。
进一步的，所述球囊本体主要由可降解材料经压模焊接后制得；
优选地，所述可降解材料包括聚己内酯（PCL）、聚乳酸（PLA）、己二酸丁二醇酯和对苯二甲酸丁二醇酯的共聚物（PBAT）或聚羟基乙酸（PGA）中的一种，优选为聚己内酯和聚乳酸；
更优选地，所述压模后制得球囊本体的薄膜厚度为0.4-0.6mm。
进一步的，所述支架膜层主要由3D打印技术制备得到；
优选地，所述支架膜层的3D打印为双层针头打印，其中：
针头内核的打印油墨主要由壳聚糖、胶原蛋白和聚己内酯组成；
针头外核的打印油墨主要由对苯二甲醛交联剂组成；
更优选地，所述支架膜层的厚度为0.2-0.4mm。
进一步的，所述活细胞层主要由3D打印技术制备得到；
优选地，所述活细胞层的打印油墨主要由脂肪干细胞、壳聚糖凝胶和交联剂混入DMEM培养基中制得；
优选地，所述活细胞层的厚度为0.2-0.4mm。
进一步的，所述纤维凝胶层主要由3D打印技术制备得到；
优选地，所述纤维凝胶层的打印油墨主要由静电纺丝纤维和凝胶液组成；
更优选地，所述纤维凝胶层的厚度为0.1-0.2mm。
更进一步的，所述静电纺丝纤维由纺丝明胶和壳聚糖制得；
其中，所述纺丝明胶和壳聚糖的质量比为4~6：1，优选为6：1。
本发明提供的一种上述球囊体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
利用压膜焊接的方法制得球囊本体以及注液接头，随后通过3D打印技术将支架膜层、活细胞层和纤维凝胶层依次打印负载至球囊本体上，制得球囊体。
进一步的，所述支架膜层的打印方法为从横、纵、左45°、右45°四个方向交替叠加打印；
优选地，所述支架膜层的打印层数为8~10层。
进一步的，所述3D打印的打印温度为25~28℃；
优选地，所述支架膜层和纤维凝胶层的打印温度为28℃，所述活细胞层的打印温度为25℃。
本发明提供的一种上述球囊体在制备肩关节植入球囊中的应用。
与现有技术相比，本发明的有益效果为：
本发明提供的一种球囊体，所述球囊体包括球囊本体、注液接头和负载于球囊本体上的生物膜；所述生物膜由内至外依次由支架膜层、活细胞层和纤维凝胶层组成。上述球囊可以有效模拟肌腱的表面结构，并且可以负载细胞，因此该球囊在植入后可有效促进细胞生长，加速受损组织的愈合。
本发明提供的上述球囊体的制备方法，所述制备方法首先利用压膜焊接的方法制得球囊本体以及注液接头，随后通过3D打印技术将支架膜层、活细胞层和纤维凝胶层依次打印负载至球囊本体上，制得球囊体。上述制备方法将模压同活细胞负载、3D生物打印、水凝胶制备、静电纺丝等技术相结合，是一套完全针对于可负载细胞的肩关节植入球囊而设计的工艺流程，特别是生物膜制备与活细胞打印可以实现精准把控，既保证细胞在球囊植入后具有良好的生长环境也可以保证球囊体的完整性。该工艺制备的球囊具有良好的生物相容性，植入后负载细胞的生物膜可加快受损组织修复，实现肩袖损伤的治疗。
本发明提供的球囊体可以广泛应用于肩关节植入球囊的制备过程中，上述球囊植入人体在起到力学缓冲的同时负载细胞的生物膜上表面会降解，内部的细胞会向外增殖分化与组织内细胞形成联合生长，加快组织修复。生物膜的下层也高度类似肌腱表面，利于细胞形成的组织攀爬。
附图说明
为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
图1为本发明实施例1提供的球囊体结构示意图；
图2为本发明实施例1提供的球囊体的膜层结构示意图；
图3为本发明实施例1提供的压模薄膜制备的模具结构图；
图4为本发明实施例1提供的横、纵、左45°、右45°四个方向交替叠加打印的示意图；
图5为本发明实施例1提供的支架膜层结构示意图。
图标：1-纤维凝胶层；2-活细胞层；3-支架膜层；4-球囊本体；5-注液接头。
具体实施方式
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
根据本发明的一个方面，一种球囊体，所述球囊体包括球囊本体4、注液接头5和负载于球囊本体4上的生物膜；
所述生物膜由内至外依次由支架膜层3、活细胞层2和纤维凝胶层1组成。
本发明提供的一种球囊体，所述球囊体包括球囊本体4、注液接头5和负载于球囊本体4上的生物膜；所述生物膜由内至外依次由支架膜层3、活细胞层2和纤维凝胶层1组成。上述球囊可以有效模拟肌腱的表面结构，并且可以负载细胞，因此该球囊在植入后可有效促进细胞生长，加速受损组织的愈合。
在本发明的一种优选实施方式中，所述球囊本体4主要由可降解材料经压模焊接后制得；
作为一种优选的实施方式，上述球囊本体4使用的材料为可降解材料。球囊在植入人体后6个月左右开始降解，12个月左右降解完全。降解前，组织在球囊表面的生物膜上代谢生长，待受损组织修复后作为中间介质的球囊会最终降解，对于人体无任何伤害，也无需考虑像植入锚钉那样的取出问题。
优选地，所述可降解材料包括聚己内酯（PCL）、聚乳酸（PLA）、己二酸丁二醇酯和对苯二甲酸丁二醇酯的共聚物（PBAT）或聚羟基乙酸（PGA）中的一种，优选为聚己内酯和聚乳酸；
需要说明的是，上述球囊本体4的制备采用模压技术，材料选择生物相容性较好且可降解的高分子，如聚乳酸（PLA）、聚己内酯（PCL）、明胶与壳聚糖共混物等。制备时将材料放入模具中在高于材料熔点30℃左右的条件下模压即可成型，之后将两片相同的球囊薄膜焊接在一起即可，操作简单便捷。
同时，上述球囊本体4以生物相容性较好的聚乳酸（PLA）和聚己内酯（PCL）共混物为原料，该材料不仅具有一定的弹性和柔性，还具有一定的韧性，使得球囊在植入后具有较强力学性能的同时还可以充分适应肩峰下的植入环境，从而减少患者的不适感。该球囊在植入后向其内部注入生理盐水，球囊会由原来椭圆形的平面结构变成椭球形的立体结构，在肩峰和肱骨头之间起到力学缓冲作用，加之材料本身生物相容性较好，更加适应肩关节内环境，从而实现肩部相关疾病的治疗。
在上述优选实施方式中，所述压模后制得球囊本体4的薄膜厚度为0.4~0.6mm。
在本发明的一种优选实施方式中，所述支架膜层3主要由3D打印技术制备得到；
优选地，所述支架膜层3的3D打印为双层针头打印，其中：针头内核的打印油墨主要由壳聚糖、胶原蛋白和聚己内酯组成；针头外核的打印油墨主要由对苯二甲醛交联剂组成；
作为一种优选的实施方式，最下层的支架层通过3D打印技术直接在已制备的球囊体表面上打印。打印选择型号为21G的具有双层结构的针头，针头内核部分连接装有质量分数为2%的壳聚糖、8%的胶原蛋白与10%的PCL共混的3D打印墨水，针头外壳部分连接混有体积分数1%的对苯二甲醛交联剂溶液（对苯二甲醛交联剂同体积下毒性小于较常使用的戊二醛交联剂）。
在上述优选实施方式中，所述支架膜层3的厚度为0.2~0.4mm。
在本发明的一种优选实施方式中，所述活细胞层2主要由3D打印技术制备得到；
优选地，所述活细胞层2的打印油墨主要由脂肪干细胞、壳聚糖凝胶和交联剂混入DMEM培养基中制得；
作为一种优选的实施方式，活细胞层2也通过3D生物打印的方法，将脂肪来源干细胞（ADSCs）、含1%的壳聚糖凝胶及交联剂混入DMEM中混合制成“生物墨水”，之后沿着支架层进行打印，使得细胞可以分布于生物支架上并在其上进行生长。
需要说明的是，所述活细胞层2的打印温度设置在25℃，打印速度5μL/s，打印方向沿着底层支架层所在方向打印即可，下层支架上的纹理将会引导细胞生长，实现球囊表面负载细胞的目的。
在上述优选实施方式中，所述活细胞层2的厚度为0.2~0.4mm。
在本发明的一种优选实施方式中，所述纤维凝胶层1主要由3D打印技术制备得到；
优选地，所述纤维凝胶层1的打印油墨主要由静电纺丝纤维和凝胶液组成；
作为一种优选的实施方式，上述纤维凝胶层1利用静电纺丝与水凝胶、3D打印工艺联合的方式制备，最终将其包裹在细胞层的表面。将明胶与壳聚糖共混制备成纺丝液与凝胶液（纺丝液明胶与壳聚糖质量比为6:1；凝胶液明胶与壳聚糖质量比为4:1）。纺丝液在正负压分别为15k与3k的条件下纺丝，凝胶交联剂则使用对苯二甲醛制备。随后，将制备后的纺丝纤维与凝胶液混合，使用和支架层打印相同的参数工艺制备最上层的纤维凝胶层1（使用21G单层结构针头，5μL/s速度打印）。该层静电纺丝的纤维结构可为细胞生长提供良好的环境，水凝胶则可以实现细胞同外部分隔开的作用。
在上述优选实施方式中，所述纤维凝胶层1的厚度为0.1~0.2mm。
在上述优选实施方式中，所述静电纺丝纤维由纺丝明胶和壳聚糖制得；
其中，所述纺丝明胶和壳聚糖的质量比为4~6：1，优选为6：1。
根据本发明的一个方面，一种上述球囊体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
利用压膜焊接的方法制得球囊本体4以及注液接头5，随后通过3D打印技术将支架膜层3、活细胞层2和纤维凝胶层1依次打印负载至球囊本体4上，制得球囊体。
本发明提供的上述球囊体的制备方法，所述制备方法首先利用压膜焊接的方法制得球囊本体4以及注液接头5，随后通过3D打印技术将支架膜层3、活细胞层2和纤维凝胶层1依次打印负载至球囊本体4上，制得球囊体。上述制备方法将模压同活细胞负载、3D生物打印、水凝胶制备、静电纺丝等技术相结合，是一套完全针对于可负载细胞的肩关节植入球囊而设计的工艺流程，特别是生物膜制备与活细胞打印可以实现精准把控，既保证细胞在球囊植入后具有良好的生长环境也可以保证球囊整体的完整性。该工艺制备的球囊具有良好的生物相容性，植入后负载细胞的生物膜可加快受损组织修复，实现肩袖损伤的治疗。
在本发明的一种优选实施方式中，所述支架膜层3的打印方法为从横、纵、左45°、右45°四个方向交替叠加打印；
优选地，所述支架膜层3的打印层数为8~10层。
作为一种优选的实施方式，上述打印温度设置在28℃，气压设置0.5atm，打印从横、纵、左45°、右45°四个方向交替叠加打印于球囊薄膜表面制备一层膜状生物支架（类似生物补片），打印过程中内核层以5μL/s的速度打印，外壳层以7μL/s的速度打印，支架在打印过程即可完成交联。
上述打印支架上分布着诸多小孔，尺寸约20μm，利于细胞生长和组织攀爬。每个横、纵、左45°、右45°交替打印为一层，以此法循环打印8-10层为宜（8到10层可确保支架具有一定的力学强度，同时空隙深度较大可为之后要打印的上层细胞提供更多的生长空间，该层厚度约为0.2mm）。
在本发明的一种优选实施方式中，所述3D打印的打印温度为25~28℃；
优选地，所述支架膜层3和纤维凝胶层1的打印温度为28℃，所述活细胞层2的打印温度为25℃。
根据本发明的一个方面，一种上述球囊体在制备肩关节植入球囊中的应用。
本发明提供的球囊体可以广泛应用于肩关节植入球囊的制备过程中，上述球囊植入人体在起到力学缓冲的同时负载细胞的生物膜上表面会降解，内部的细胞会向外增殖分化与组织内细胞形成联合生长，加快组织修复。生物膜的下层也高度类似肌腱表面，利于细胞形成的组织攀爬。
下面将结合实施例对本发明的技术方案进行进一步地说明。
实施例1
如图1、图2所示，一种球囊体，所述球囊体包括球囊本体4、注液接头5和负载于球囊本体4上的生物膜；其中，所述生物膜由内至外依次由支架膜层3、活细胞层2和纤维凝胶层1组成。
所述球囊体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）、称取2g聚己内酯（PCL）放置于模具上。在100℃的恒定温度下压膜，冷却后取出，以此法将两片制得的球囊薄膜焊接在一起即得到球囊体。
图3为所述压模薄膜制备的模具结构图；
所述压模后制得球囊本体4的薄膜厚度为0.4mm；
注：本实施例制备得到的球囊体根据患者的不同体型以及肩周损伤部位和程度可以调整为多种尺寸，例如：成型后的球囊尺寸可以分为大、中、小三种尺寸。其中，大尺寸充盈后的成型厚度约40mm，中尺寸充盈后的成型厚度约25mm，小尺寸充盈后的成型厚度约15mm，以满足不同需求。
（2）、使用3D打印机，选择型号为21G的双层结构针头，针头内核部分连接装有质量分数为2%的壳聚糖、8%的胶原蛋白与10%的PCL共混的3D打印墨水，针头外壳部分连接混有体积分数1%的对苯二甲醛交联剂溶液。打印温度设置在28℃，气压设置0.5atm，打印从横、纵、左45°、右45°四个方向交替叠加打印于球囊薄膜表面制备一层膜状生物支架（类似生物补片），打印过程中内核层以5μL/s的速度打印，外壳层以7μL/s的速度打印，打印8层；所述支架膜层3的厚度为0.2mm。
图4为横、纵、左45°、右45°四个方向交替叠加打印的示意图；
图5为支架膜层3结构示意图；
（3）、支架层打印完毕后将ADSCs细胞同质量分数为1%壳聚糖、对苯二甲醛交联剂及DMEM混合制成“生物墨水”，无菌条件下在已经打印好的“生物支架”上层打印，所述活细胞层2的厚度为0.2mm。
（4）、通过静电纺丝与水凝胶技术制备纤维凝胶层1。将明胶与壳聚糖共混制备成纺丝液与凝胶液（纺丝液明胶与壳聚糖质量比为6:1；凝胶液明胶与壳聚糖质量比为4:1），纺丝液在正负压分别为15k与3k的条件下纺丝，之后将纤维融入凝胶液制备纤维凝胶打印墨水，打印温度设置在28℃，气压设置0.5atm，使用21G单层结构针头，5μL/s的速度下打印，所述纤维凝胶层1的厚度为0.1mm。打印完毕后即可得到负载细胞的肩关节植入球囊。
实施例2
一种球囊体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）、称取3g聚己内酯（PCL）放置于模具上。在100℃的恒定温度下压膜，冷却后取出，以此法将两片制得的球囊薄膜焊接在一起即得到球囊体。
（2）、使用3D打印机，选择型号为21G的双层结构针头，针头内核部分连接装有质量分数为2%的壳聚糖、8%的胶原蛋白与10%的PCL共混的3D打印墨水，针头外壳部分连接混有体积分数1%的对苯二甲醛交联剂溶液。打印温度设置在28℃，气压设置0.5atm，打印从横、纵、左45°、右45°四个方向交替叠加打印于球囊薄膜表面制备一层膜状生物支架（类似生物补片），打印过程中内核层以5μL/s的速度打印，外壳层以7μL/s的速度打印，打印8层。
（3）、支架层打印完毕后将ADSCs细胞同质量分数为1%壳聚糖、对苯二甲醛交联剂及DMEM混合制成“生物墨水”，无菌条件下在已经打印好的“生物支架”上层打印。
（4）、通过静电纺丝与水凝胶技术制备纤维凝胶层1。将明胶与壳聚糖共混制备成纺丝液与凝胶液（纺丝液明胶与壳聚糖质量比为4:1；凝胶液明胶与壳聚糖质量比为3:1），纺丝液在正负压分别为13k与3k的条件下纺丝，之后将纤维融入凝胶液制备纤维凝胶打印墨水，打印温度设置在28℃，气压设置0.5atm，使用21G单层结构针头，5μL/s的速度下打印，打印完毕后即可得到负载细胞的肩关节植入球囊。
实施例3
一种球囊体的制备方法，所述制备方法包括以下步骤：
（1）、称取4g聚己内酯（PCL）放置于模具上。在100℃的恒定温度下压膜，冷却后取出，以此法将两片制得的球囊薄膜焊接在一起即得到球囊体。
（2）、使用3D打印机，选择型号为21G的双层结构针头，针头内核部分连接装有质量分数为2%的壳聚糖、8%的胶原蛋白与10%的PCL共混的3D打印墨水，针头外壳部分连接混有体积分数1%的对苯二甲醛交联剂溶液。打印温度设置在28℃，气压设置0.5atm，打印从横、纵、左45°、右45°四个方向交替叠加打印于球囊薄膜表面制备一层膜状生物支架（类似生物补片），打印过程中内核层以5μL/s的速度打印，外壳层以7μL/s的速度打印，打印8层。
（3）、支架层打印完毕后将ADSCs细胞同质量分数为1%壳聚糖、对苯二甲醛交联剂及DMEM混合制成“生物墨水”，无菌条件下在已经打印好的“生物支架”上层打印。
（4）、通过静电纺丝与水凝胶技术制备纤维凝胶层1。将明胶与壳聚糖共混制备成纺丝液与凝胶液（纺丝液明胶与壳聚糖质量比为5:1；凝胶液明胶与壳聚糖质量比为5:1），纺丝液在正负压分别为10k与3k的条件下纺丝，之后将纤维融入凝胶液制备纤维凝胶打印墨水，打印温度设置在28℃，气压设置0.5atm，使用21G单层结构针头，5μL/s的速度下打印，打印完毕后即可得到负载细胞的肩关节植入球囊。
实验例
通过本发明实施例1~3提供的制备工艺制得的可负载细胞的肩关节球囊可在相关植入设备的协助下植入患者肩峰与肱骨之间。根据事先需要，除可在细胞层负载ADSCs细胞外，也可选择如骨骼肌细胞或肌肉细胞等作为负载细胞簇，本实施例选择肌肉细胞作为负载细胞。充盈状态下植入人体后的球囊会迅速缓解病人疼痛，球囊表面的生物膜最外层会在短时间内降解，降解后的肌肉细胞会沿着球囊表面最下层的支架层向上攀爬，患者原有受损组织的细胞也会沿着球囊表面生长，当负载细胞与原有受损组织细胞结合后会快速形成新的组织从而实现肩袖损伤的治疗。球囊在植入12个月后会在体内降解，患病部位治疗完成。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。

Claims (2)

1.一种球囊体，其特征在于，所述球囊体包括球囊本体、注液接头和负载于球囊本体上的生物膜；
所述生物膜由内至外依次由支架膜层、活细胞层和纤维凝胶层组成；
所述支架膜层、活细胞层和纤维凝胶层主要由3D打印技术制备得到；
所述纤维凝胶层的打印油墨主要由静电纺丝纤维和凝胶液组成；
所述活细胞层的打印油墨主要由脂肪干细胞、壳聚糖凝胶和交联剂混入DMEM培养基中制得；所述球囊本体主要由可降解材料经压模焊接后制得；
所述压模后制得球囊本体的薄膜厚度为0 .4-0 .6mm，所述支架膜层的厚度为0 .2-0.4mm，所述活细胞层的厚度为0 .2-0 .4mm，所述纤维凝胶层的厚度为0 .1-0 .2mm；
所述静电纺丝纤维由纺丝明胶和壳聚糖按照质量比为4~6：1制得；
所述球囊体的制备方法包括以下步骤：利用压膜焊接的方法制得球囊本体以及注液接头，随后通过3D打印技术在温度为25~28℃将支架膜层、活细胞层和纤维凝胶层依次打印负载至球囊本体上，制得球囊体；
所述支架膜层的打印方法为从横、纵、左45°、右45°四个方向交替叠加打印。
2.一种根据权利要求1所述的球囊体在制备肩关节植入球囊中的应用。
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