CN114524747A - 一种辣椒素衍生物及其制备方法与应用 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种辣椒素衍生物，其结构式如式（I）所示：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE002
，其中：n为整数，且n独立地选自1～12的数字任意一个；R1为C1‑C10烷基、C2‑C10烯基、C3‑C10炔基中的一种。一种辣椒素衍生物，其结构式如式（II）所示：
Figure 100004_DEST_PATH_IMAGE004
，其中：R2选自H、羟基、C1‑C7烷氧基、C2‑C7烯氧基中的一种；R3选自C1‑C10二价烃基、C2‑C10二价烯基、含有取代基的C3‑C10二价烃基、含有取代基的C3‑C10二价烯基。本发明还公开了上述辣椒素衍生物的制备方法。

Description

一种辣椒素衍生物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于化学和医药技术领域，具体涉及一种辣椒素衍生物及其制备方法与应用。
背景技术
脓毒症是一种由宿主对感染反应失调而导致危及生命的器官功能障碍，并持续成为发达国家重症监护病房中患者死亡的主要原因。全球每年脓毒症患病人数超过1900万，其中有约600万患者死亡，病死率超过1/4，存活的患者中约有300万人存在认知功能障碍。脓毒症来势凶猛、病情进展迅速、预后险恶，给临床救治工作带来极大困难，己成为现代危重病医学面临的突出难题。
脓毒症是一种由先天免疫系统激活介导的炎症性疾病，其发病机制非常复杂。随着对脓毒症在分子及细胞水平上不断研宄，对脓毒症的发病机制的认识也日益深入，其作用机制涉及到局部乃至全身炎症网络效应、免疫功能障碍、凝血功能异常、基因多态性、组织损伤以及宿主对不同感染病原微生物及其毒素的异常反应等多个方面，同时与机体多系统、多器官病理生理改变密切相关，这也暗示了脓毒症是一个多系统、多靶点的复杂性疾病。
脓毒症早期治疗一般采取晶体液、胶体液和血液等通过液体复苏或者抗生素类药物来控制病情的发展，也可通过糖皮质激素、胰岛素、抗菌肽、重组人活化蛋白Ｃ和其他药物治疗干预。尽管近年来脓毒症的治疗手段上取得了一定的成效，死亡率有所下降，但这些治疗方案都存在以下不足之处：1、治疗效果不高；2、存在毒副反应和不良反应。
发明内容
发明目的：针对上述现有技术存在的诸多缺陷，本发明公开了一种辣椒素衍生物及其制备方法与应用。
技术方案：一种辣椒素衍生物，其结构式如式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
，其中：
n为整数，且n独立地选自1～12的数字任意一个；
R1为C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10炔基中的一种。
进一步地，R1为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正庚基、异庚基、正辛基、异辛基、正壬基、异壬基、正癸基、异癸基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基、异丙烯基、异丁烯基、异戊烯基、异己烯基、异庚烯基、异辛烯基、异壬烯基、异癸烯基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基、壬炔基、癸炔基中的一种。
一种辣椒素衍生物，其结构式如式（II）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE004
，其中：
R2选自H、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C7烯氧基中的一种；
R3选自C1-C10二价烃基、C2-C10二价烯基、含有取代基的C3-C10二价烃基、含有取代基的C3-C10二价烯基，其中：
含有取代基的C3-C10二价烃基的取代基为环烷基、苯基中的一种；
含有取代基的C3-C10二价烯基的取代基为环烷基、苯基中的一种。
进一步地，C1-C10二价烃基包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基。
C2-C10二价烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基。
上述式(I)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在氮气气氛下，在反应容器中分别加入辣椒素或辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃和有机溶剂，加热至90～120℃，回流反应12～24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200～300目硅胶柱色谱后即得到式(I)所示的辣椒素衍生物，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为（3～10）： 1的混合物作为洗脱液；
辣椒素或辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃、有机溶剂的摩尔比为（1～2）：（2～4）：（0.1～1）：（1～3）：（30～50）。
进一步地，所述碱为有机碱、碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐中的一种。
更进一步地，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯中的一种或几种，优选碳酸钾、碳酸铷或碳酸铯。
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二氯乙烷、氯仿、乙腈中的一种。
进一步地，所述卤代炔烃的结构通式为CnH2n+1X, n为整数，且n独立地选自1～12的数字任意一个,X为Cl或Br。
上述式(II)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐或5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在20～50℃下反应12～24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200～300目硅胶柱色谱后即得到式(II)所示的辣椒素衍生物，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为（3～10）： 1的混合物作为洗脱液；
5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐或5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为（1～2）：（2～4）：（1.5～3）：（1.5～3）：（1～2）：（30～50）。
进一步的，所述碱为有机碱、碱金属醇盐、碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐中的一种。
更进一步地，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯中的一种或几种，优选碳酸钾、碳酸铷或碳酸铯。
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二氯乙烷、氯仿、乙腈中的一种。
进一步地，所述炔酸的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE006
，其中：
R3选自C1-C10二价烃基、C2-C10二价烯基、含有取代基的C3-C10二价烃基、含有取代基的C3-C10二价烯基，其中：
含有取代基的C3-C10二价烃基的取代基为环烷基、苯基中的一种；
含有取代基的C3-C10二价烯基的取代基为环烷基、苯基中的一种。
进一步地，C1-C10二价烃基包括亚甲基、亚乙基、亚丙基、亚丁基、亚戊基、亚己基、亚庚基、亚辛基、亚壬基、亚癸基。
C2-C10二价烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、壬烯基、癸烯基。
上述辣椒素衍生物作为治疗脓毒症的药物的应用。
有益效果：本发明公开的一种辣椒素衍生物及其制备方法与应用具有以下有益效果：
体外辣椒素衍生物明显抑制内毒素(LPS)刺激的RAW264.7细胞中炎性介质NO生成量。体内辣椒素衍生物明显增加盲肠结扎穿孔(CLP)致脓毒症小鼠的生存率，该化合物具有明显的治疗脓毒症活性，可以用于制备治疗脓毒症或者辅助治疗脓毒症的药物。
附图说明
图1为辣椒素衍生物对RAW264.7细胞活力的影响示意图。
图2 为辣椒素衍生物对LPS诱导RAW264.7细胞NO水平的影响示意图。
图3为辣椒素衍生物II-3对CLP诱导的脓毒症小鼠生存率的影响示意图。
具体实施方式
下面对本发明的具体实施方式详细说明。
实施例1：制备I-1所示化合物
一种辣椒素衍生物，其结构式下：
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
上述式I-1所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在氮气气氛下，在反应容器中分别加入辣椒素、碱、18-冠醚-6、5-氯-1-戊炔和有机溶剂，加热至90℃，回流反应24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱后即得到白色固体，即为式I-1所示的辣椒素衍生物，产率76%，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为5： 1的混合物作为洗脱液；
辣椒素、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃、有机溶剂的摩尔比为1：2：0.1：1.2：30。
进一步地，所述碱为碳酸钾。
进一步地，所述有机溶剂为乙腈。
对实施例1制备的白色固体进行核磁共振检测，结果如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.86 (d, J = 5Hz, 1H), 6.82-6.79 (m,2H),5.62 (s, 1H), 4.38 (d, J = 5Hz, 2H), 4.11 (t, J = 10Hz, J = 5Hz, 2H), 3.85(s, 3H), 2.44-2.40 (m, 2H), 2.21-2.18 (m, 2H), 2.07-2.02 (m, 2H), 1.97-1.96(m, 1H), 1.30-1.25 (m, 12H), 0.87 (t, J = 15Hz, J = 5Hz, 3H);13C NMR (125 MHz,CDCl3)δ172.9, 149.7, 147.8, 131.4, 120.2, 113.4, 111.8, 83.5, 68.8, 67.5,56.0, 43.4, 36.9, 31.8, 29.3, 29.2, 28.1, 25.8, 22.6, 15.2, 14.1. HRMSm/z: [M+H]+ Calcd for C22H34NO3360.2533, Found 360.2532.
从核磁谱图可知，白色固体即为式I-1所示辣椒素衍生物。
实施例2：制备式I-2所示化合物
一种辣椒素衍生物，其结构式如式I-2所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
上述式I-2所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在氮气气氛下，在反应容器中分别加入辣椒碱、碱、18-冠醚-6、5-氯-1-戊炔和有机溶剂，加热至120℃，回流反应12小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过300目硅胶柱色谱后得到白的固体，产率73%，所述白色固体即为式I-2所示的辣椒素衍生物，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3： 1的混合物作为洗脱液；
辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃、有机溶剂的摩尔比为1：2：0.1：1.2：50。
进一步地，所述碱为碳酸钾。
进一步地，所述有机溶剂为乙腈。
对实施例2制备的白色固体进行核磁共振检测，结果如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.85 (d, J = 10Hz, 1H), 6.82-6.78 (m,2H),5.62 (s, 1H), 5.39-5.28 (m, 2H), 4.38 (d, J = 5Hz, 2H), 4.11 (t, J = 10Hz, J = 5Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.22-2.19 (m, 3H), 2.04 (t, J =10Hz, J = 5Hz, 2H), 2.01-1.95 (m, 3H), 1.69-1.63 (m, 2H), 1.42-1.36 (m, 2H),0.95 (d, J = 5Hz, 6H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ172.8, 149.7, 147.8, 138.1,131.4, 126.5, 120.2, 113.4, 111.8, 83.5, 68.9, 67.5, 56.0, 43.4, 36.8, 32.2,31.0, 29.3, 28.1, 25.3, 22.7, 15.2. HRMSm/z: [M+H]+ Calcd forC23H34NO3372.2533;Found 372.2534.
从核磁谱图可知，白色固体即为式I-2所示辣椒素衍生物。
实施例3：制备II-1所示化合物
一种辣椒素衍生物，其结构式如式II-1所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
。
上述式II-1所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在20℃下反应24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱后即得到式II-1所示的辣椒素衍生物，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3： 1的混合物作为洗脱液；
5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为1：4：1.5：1.5：1：40。
进一步的，所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
进一步地，所述有机溶剂为乙腈。
进一步地，所述炔酸的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE014
。
对实施例3制备的白色固体进行核磁共振检测，结果如下：
H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.86 (d, J = 5Hz, 1H), 6.81-6.76 (m,2H),5.84 (s, 1H), 5.67 (s, 1H), 4.35 (d, J = 5Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.57-2.54(m, 2H), 2.43-2.40 (m, 2H), 2.00 (s, 1H);13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ170.7,146.0, 145.8, 131.3, 119.6, 114.1, 110.7, 83.0, 68.5, 56.0, 43.4, 35.4, 14.9.HRMSm/z: [M+H]+ Calcd for C13H16NO3234.1125 Found 234.1125.
从核磁谱图可知，白色固体即为式II-1所示辣椒素衍生物。
实施例4：制备II-2所示化合物
一种辣椒素衍生物，其结构式如II-2所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE016
。
上述式II-2所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在50℃下反应12小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过300目硅胶柱色谱后得到白色固体，即得到式(II)所示的辣椒素衍生物，产率为72％，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为5： 1的混合物作为洗脱液；
5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为1：4：1.5：1.5：1：50。
进一步的，所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
进一步地，所述有机溶剂为乙腈。
进一步地，所述炔酸的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE018
。
对实施例4制备的白色固体进行核磁共振检测，结果如下：
;1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 7.25-7.23 (m, 1H), 6.85 (d, J = 5Hz, 1H),6.82-6.81 (m,2H), 5.71 (s, 1H), 4.42 (d, J = 5Hz, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.22-2.15 (m, 4H), 1.94-1.92 (m, 1H), 1.67-1.62 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.41-1.36 (m, 2H), 1.32-1.27 (m, 4H); 13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ172.9, 159.9, 140.0,129.8, 120.0, 113.4, 112.9, 84.7, 68.1, 55.2, 43.6, 36.8, 29.3, 29.2, 28.9,28.7, 28.4, 25.7, 18.4. HRMSm/z: [M+H]+ Calcd for C19H26NO2300.1969; Found300.1967.
从核磁谱图可知，白色固体即为式II-2所示辣椒素衍生物。
实施例5：制备II-3所示化合物
一种辣椒素衍生物，其结构式如II-3所示
Figure DEST_PATH_IMAGE020
。
上述式II-3所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在30℃下反应18小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过250目硅胶柱色谱后即得白色固体即得到式II-3所示的辣椒素衍生物，产率为73％，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10： 1的混合物作为洗脱液；
5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为1：4：1.5：1.5：1：30。
进一步的，所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
进一步地，所述有机溶剂为乙腈。
进一步地，所述炔酸的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE022
。
对实施例5制备的白色固体进行核磁共振检测，结果如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.85 (d, J = 5Hz, 1H), 6.81-6.75 (m,2H),5.65 (s, 2H), 4.34 (d, J = 5Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.24-2.20 (m, 4H), 1.95-1.94 (m, 1H), 1.79-1.76 (m, 2H), 1.60-1.56 (m, 2H);13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ172.3, 146.0, 145.8, 131.5, 119.6, 114.1, 110.7, 84.1, 68.6, 56.0, 43.3,36.1, 28.0, 24.8, 18.2. HRMSm/z: [M+H]+ Calcd for C15H20NO3262.1438; Found262.1438.
从核磁谱图可知，白色固体即为式II-3所示辣椒素衍生物。
实施例6：制备II-4所示化合物
一种辣椒素衍生物，其结构式如II-4所示
Figure DEST_PATH_IMAGE024
。
上述式II-4所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在30℃下反应16小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过300目硅胶柱色谱后即得到白色固体，即为式II-4所示的辣椒素衍生物，产率为78％其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3： 1的混合物作为洗脱液；
5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐或5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为1：4：1.5：1.5：1：30。
进一步的，所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
进一步地，所述有机溶剂为乙腈中的一种。
进一步地，所述炔酸的结构式为
Figure DEST_PATH_IMAGE026
。
对实施例6制备的白色固体进行核磁共振检测，结果如下：
1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ 6.85 (d, J = 5Hz, 1H), 6.81-6.75 (m,2H),5.65 (s, 1H), 5.61 (s, 1H), 4.34 (d, J = 5Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.20-2.15(m, 4H), 1.94-1.93 (m, 1H), 1.66-1.61 (m, 2H), 1.54-1.48 (m, 2H), 1.41-1.35(m, 2H), 1.32-1.28 (m, 6H);13C NMR (125 MHz, CDCl3)δ 172.8, 146.0, 145.8,131.6, 119.5, 114.1, 110.7, 84.8, 68.1, 56.0, 43.2, 36.8, 29.2, 28.9,28.7,28.4, 25.7, 18.4. HRMSm/z: [M+H]+ Calcd for C19H28NO3318.2064 Found 318.2064.
从核磁谱图可知，白色固体即为式II-4所示辣椒素衍生物。
验证实验
1、辣椒素衍生物在治疗脓毒症中的应用
1.CCK-8法检测实施例1-6制备的辣椒素衍生物对RAW264.7细胞活力的影响
每种辣椒素衍生物均以下面的实验步骤进行：
实验步骤：以96孔板每孔加入100 μL 5000个RAW264.7细胞进行铺板，于37℃，5%CO2 细胞培养箱育至细胞贴壁牢固后，加入终浓度为2.5～80 μM辣椒素衍生物处理细胞，同时设立加药组和空白组。每组设立3个平行孔。加药后把细胞置于培养箱孵育24 h后每孔加入10 μL CCK-8溶液，在培养箱内继续孵育1 h。使用酶标仪，在450 nm波长处测定吸光度值，然后计算细胞活力。
验结果如图1所示，从图1可以看出，实施例1-6制备的辣椒素衍生物均不不影响RAW264.7细胞正常活力，进而证明实施例1-6制备的辣椒素衍生物没有毒副作用。
2. 实施例1-6制备的辣椒素衍生物对LPS诱导RAW264.7细胞NO水平的影响
实施例1-6制备的辣椒素衍生物均以下面的实验步骤进行：
用含100 ng/mL LPS的无血清培养基诱导巨噬细胞RAW264.73h后，小心弃去诱导液体，换为含不同浓度的实施例1-6制备的辣椒素衍生物（5uM、10uM、40uM、80uM）的培养基，并以辣椒素作为对照组（CAP），作用24小时后，取上清采用Griess法检测炎性介质NO生成量。
实验结果如图2所示实施例1-6制备的辣椒素衍生物可显著抑制炎症因子的分泌，具有显著的体外抗炎效果。
3.辣椒素衍生物II-3对CLP诱导的脓毒症小鼠生存率的影响
化合物对脓毒症小鼠的保护作用盲肠结扎穿孔(Cecal ligation and puncture，CLP)模型实验：
实验步骤：选取体重25～30g小鼠麻醉后，做下腹部切口找到盲肠，在盲肠远端至回盲部的50％处结扎(CLP中度模型)，以无菌针头对穿结扎盲肠，并从每个孔中挤出适量肠内容物，随后将拉出的盲肠轻柔放回腹腔后关腹。术后小鼠两侧背部皮下注射37℃预热生理盐水(1ml/只)，并予以复温至苏醒。
辣椒素衍生物II-3以1.0mg/kg术后1h腹腔注射，即为CLP+化合物组，CLP组为术后注射同等体积DMSO。观察各组小鼠3天生存率。
实验结果：从图3可以看出，小鼠使用辣椒素衍生物II-3以后，提高了生存率，证明了辣椒素衍生物对脓毒症具有一定的治疗作用。
综上所述，本发明提供的辣椒素衍生物对脓毒症具有一定的治疗作用，能够有效提高脓毒症小鼠的生存率。
实施例7
一种辣椒素衍生物，其结构式如式（I）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE002A
，其中：
n=1；
R1为甲基。
实施例8-50
与实施例1大致相同，区别仅仅在于n和R1不同：
n R<sup>1</sup>
实施例8 2 乙基
实施例9 12 正丙基
实施例10 2 异丙基
实施例11 3 正丁基
实施例12 5 仲丁基
实施例13 4 异丁基
实施例14 3 叔丁基
实施例15 4 正戊基
实施例16 6 异戊基
实施例17 4 正己基
实施例18 9 正庚基
实施例19 12 异庚基
实施例20 8 正辛基
实施例21 2 异辛基
实施例22 2 正壬基
实施例23 3 异壬基
实施例24 6 正癸基
实施例25 4 异癸基
实施例26 5 乙烯基
实施例27 2 丙烯基
实施例28 3 丁烯基
实施例29 7 戊烯基
实施例30 8 己烯基
实施例31 9 庚烯基
实施例32 11 辛烯基
实施例33 2 壬烯基
实施例34 3 癸烯基
实施例35 5 异丙烯基
实施例36 4 异丁烯基
实施例37 6 异戊烯基
实施例38 7 异己烯基
实施例39 8 异庚烯基
实施例40 6 异辛烯基
实施例41 5 异壬烯基
实施例42 4 异癸烯基
实施例43 2 丙炔基
实施例44 3 丁炔基
实施例45 5 戊炔基
实施例46 8 己炔基
实施例47 7 庚炔基
实施例48 6 辛炔基
实施例49 9 壬炔基
实施例50 10 癸炔基
实施例51
一种辣椒素衍生物，其结构式如式（II）所示：
Figure 258511DEST_PATH_IMAGE004
，其中：
R2为H；
R3为亚甲基。
实施例52-85
与实施例51大致相同，区别仅仅在于取代基R2和R3不同：
R<sup>2</sup> R<sup>3</sup>
实施例52 羟基 亚乙基
实施例53 甲氧基 亚丙基
实施例54 乙氧基 亚丁基
实施例55 丙氧基 亚戊基
实施例56 丁氧基 亚己基
实施例57 戊氧基 亚庚基
实施例58 己氧基 亚辛基
实施例59 庚氧基 亚壬基
实施例60 C<sub>2</sub>烯氧基 亚癸基
实施例61 C<sub>3</sub>烯氧基 乙烯基
实施例62 C<sub>4</sub>烯氧基 丙烯基
实施例63 C<sub>5</sub>烯氧基 丁烯基
实施例64 C<sub>6</sub>烯氧基 戊烯基
实施例65 C<sub>7</sub>烯氧基 己烯基
实施例66 甲氧基 庚烯基
实施例67 乙氧基 辛烯基
实施例68 丙氧基 壬烯基
实施例69 丁氧基 癸烯基
实施例70 戊氧基 含有取代基的C<sub>3</sub>二价烃基，其取代基为环丙基
实施例71 己氧基 含有取代基的C<sub>4</sub>二价烃基，其取代基为环丁基
实施例72 庚氧基 含有取代基的C<sub>5</sub>二价烃基，其取代基为苯基
实施例73 羟基 含有取代基的C<sub>6</sub>二价烃基，其取代基为环丙基
实施例74 C<sub>2</sub>烯氧基 含有取代基的C<sub>7</sub>二价烃基，其取代基为环丁基
实施例75 C<sub>3</sub>烯氧基 含有取代基的C<sub>8</sub>二价烃基，其取代基为环丙基
实施例76 C<sub>4</sub>烯氧基 含有取代基的C<sub>9</sub>二价烃基，其取代基为环丙基
实施例77 C<sub>5</sub>烯氧基 含有取代基的C<sub>10</sub>二价烃基，其取代基为苯基
实施例78 C<sub>6</sub>烯氧基 含有取代基的C<sub>10</sub>二价烯基，其取代基为环丙基
实施例79 C<sub>7</sub>烯氧基 含有取代基的C<sub>9</sub>二价烯基，其取代基为苯基
实施例80 羟基 含有取代基的C<sub>8</sub>二价烯基，其取代基为环丁基
实施例81 羟基 含有取代基的C<sub>7</sub>二价烯基，其取代基为环丙基
实施例82 羟基 含有取代基的C<sub>6</sub>二价烯基，其取代基为环戊基
实施例83 羟基 含有取代基的C<sub>5</sub>二价烯基，其取代基为苯基
实施例84 羟基 含有取代基的C<sub>4</sub>二价烯基，其取代基为环丙基
实施例85 H 含有取代基的C<sub>3</sub>二价烯基，其取代基为苯基
实施例86
式(I)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在氮气气氛下，在反应容器中分别加入辣椒素、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃和有机溶剂，加热至90℃，回流反应24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱后即得到式(I)所示的辣椒素衍生物，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3： 1的混合物作为洗脱液；
辣椒素或辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃、有机溶剂的摩尔比为1：2：0.1：1：30。
进一步地，所述碱为三乙胺。
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
进一步地，所述卤代炔烃的结构通式为CnH2n+1X, n为1,X为Cl。
实施例87
式(I)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在氮气气氛下，在反应容器中分别加入辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃和有机溶剂，加热至120℃，回流反应12小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过300目硅胶柱色谱后即得到式(I)所示的辣椒素衍生物，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10： 1的混合物作为洗脱液；
辣椒素或辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃、有机溶剂的摩尔比为2：4：1：3：50。
进一步地，所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
进一步地，所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
进一步地，所述卤代炔烃的结构通式为CnH2n+1X, n为12,X为Br。
实施例88
式(I)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在氮气气氛下，在反应容器中分别加入辣椒素、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃和有机溶剂，加热至100℃，回流反应18小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过250目硅胶柱色谱后即得到式(I)所示的辣椒素衍生物，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为6： 1的混合物作为洗脱液；
辣椒素或辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃、有机溶剂的摩尔比为1.5：3：0.5：1.5：40。
进一步地，所述碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
进一步地，所述有机溶剂为甲苯。
进一步地，所述卤代炔烃的结构通式为CnH2n+1X, n为3,X为Cl。
实施例89-103
与实施例86大致相同，区别仅仅在于碱和有机溶剂不同：
碱 有机溶剂
实施例89 N,N-二异丙基乙胺 1,4-二氧六环
实施例90 1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯 甲苯
实施例91 4-二甲氨基吡啶 二氯乙烷
实施例92 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷 氯仿
实施例93 甲醇钠 乙腈
实施例94 乙醇钠 1,4-二氧六环
实施例95 叔丁醇钠 甲苯
实施例96 叔丁醇钾 二氯乙烷
实施例97 NaOH 氯仿
实施例98 KOH 乙腈
实施例99 碳酸钠 1,4-二氧六环
实施例100 碳酸钾 甲苯
实施例101 碳酸铷 二氯乙烷
实施例102 碳酸铯 氯仿
实施例103 等质量比的三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯混合物 乙腈
实施例104
式(II)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在20℃下反应24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200目硅胶柱色谱后即得到式(II)所示的辣椒素衍生物，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为3： 1的混合物作为洗脱液；
5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为1：2：1.5：1.5：1：30。
进一步地，所述碱为三乙胺。
进一步地，所述有机溶剂为四氢呋喃。
进一步地，所述炔酸的结构式为
Figure 706810DEST_PATH_IMAGE006
，其中：
R3为亚甲基。
实施例105
式(II)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在50℃下反应12小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过300目硅胶柱色谱后即得到式(II)所示的辣椒素衍生物，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为10： 1的混合物作为洗脱液；
5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为2：4：3：3：2：50。
进一步地，所述碱为N,N-二异丙基乙胺。
进一步地，所述有机溶剂为1,4-二氧六环。
进一步地，所述炔酸的结构式为
Figure 752126DEST_PATH_IMAGE006
，其中：
R3为亚乙基。
实施例106
式(II)所示辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在40℃下反应18小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过250目硅胶柱色谱后即得到式(II)所示的辣椒素衍生物，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为5： 1的混合物作为洗脱液；
5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为1.5：3：2：2：1.5：40。
进一步地，所述碱为1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯。
进一步地，所述有机溶剂为甲苯。
进一步地，所述炔酸的结构式为
Figure 412915DEST_PATH_IMAGE006
，其中：
R3为亚丙基。
实施例107-119
与实施例104大致相同，区别仅仅在于碱和有机溶剂不同：
碱 有机溶剂
实施例107 等质量比的三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯混合物 乙腈
实施例108 4-二甲氨基吡啶 二氯乙烷
实施例109 乙醇钠 1,4-二氧六环
实施例110 叔丁醇钾 二氯乙烷
实施例111 KOH 乙腈
实施例112 碳酸钠 1,4-二氧六环
实施例113 碳酸铷 二氯乙烷
实施例114 碳酸铯 氯仿
实施例115 1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷 氯仿
实施例116 碳酸钾 甲苯
实施例117 NaOH 氯仿
实施例118 叔丁醇钠 甲苯
实施例119 甲醇钠 乙腈
实施例120-153
与实施例104大致相同，区别仅仅在于炔酸的取代基R3不同：
R<sup>3</sup>
实施例120 含有取代基的C<sub>3</sub>二价烃基，其取代基为环丙基
实施例121 含有取代基的C<sub>4</sub>二价烃基，其取代基为环丁基
实施例122 含有取代基的C<sub>5</sub>二价烃基，其取代基为苯基
实施例123 含有取代基的C<sub>6</sub>二价烃基，其取代基为环丙基
实施例124 含有取代基的C<sub>7</sub>二价烃基，其取代基为环丁基
实施例125 含有取代基的C<sub>8</sub>二价烃基，其取代基为环丙基
实施例126 含有取代基的C<sub>9</sub>二价烃基，其取代基为环丙基
实施例127 含有取代基的C<sub>10</sub>二价烃基，其取代基为苯基
实施例128 含有取代基的C<sub>10</sub>二价烯基，其取代基为环丙基
实施例129 含有取代基的C<sub>9</sub>二价烯基，其取代基为苯基
实施例130 含有取代基的C<sub>8</sub>二价烯基，其取代基为环丁基
实施例131 含有取代基的C<sub>7</sub>二价烯基，其取代基为环丙基
实施例132 含有取代基的C<sub>6</sub>二价烯基，其取代基为环戊基
实施例133 含有取代基的C<sub>5</sub>二价烯基，其取代基为苯基
实施例134 含有取代基的C<sub>4</sub>二价烯基，其取代基为环丙基
实施例135 含有取代基的C<sub>3</sub>二价烯基，其取代基为苯基
实施例136 亚乙基
实施例137 亚丙基
实施例138 亚丁基
实施例139 亚戊基
实施例140 亚己基
实施例141 亚庚基
实施例142 亚辛基
实施例143 亚壬基
实施例144 亚癸基
实施例145 乙烯基
实施例146 丙烯基
实施例147 丁烯基
实施例148 戊烯基
实施例149 己烯基
实施例150 庚烯基
实施例151 辛烯基
实施例152 壬烯基
实施例153 癸烯基
上面对本发明的实施方式做了详细说明。但是本发明并不限于上述实施方式，在所属技术领域普通技术人员所具备的知识范围内，还可以在不脱离本发明宗旨的前提下做出各种变化。

Claims (10)

1.一种辣椒素衍生物，其特征在于，其结构式如式（I）所示：
Figure 471920DEST_PATH_IMAGE002
，其中：
n为整数，且n独立地选自1～12的数字任意一个；
R1为C1-C10烷基、C2-C10烯基、C3-C10炔基中的一种。
2.一种辣椒素衍生物，其特征在于，其结构式如式（II）所示：
Figure DEST_PATH_IMAGE003
，其中：
R2选自H、羟基、C1-C7烷氧基、C2-C7烯氧基中的一种；
R3选自C1-C10二价烃基、C2-C10二价烯基、含有取代基的C3-C10二价烃基、含有取代基的C3-C10二价烯基，其中：
含有取代基的C3-C10二价烃基的取代基为环烷基、苯基中的一种；
含有取代基的C3-C10二价烯基的取代基为环烷基、苯基中的一种。
3.权利要求1所述的一种辣椒素衍生物的制备方法，包括以下步骤：
在氮气气氛下，在反应容器中分别加入辣椒素或辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃和有机溶剂，加热至90～120℃，回流反应12～24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200～300目硅胶柱色谱后即得到式(I)所示的辣椒素衍生物，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为（3～10）： 1的混合物作为洗脱液；
辣椒素或辣椒碱、碱、18-冠醚-6、卤代炔烃、有机溶剂的摩尔比为（1～2）：（2～4）：（0.1～1）：（1～3）：（30～50）。
4.如权利要求3所述的一种辣椒素衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯中的一种或几种。
5.如权利要求3所述的一种辣椒素衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二氯乙烷、氯仿、乙腈中的一种。
6.如权利要求2所述的一种辣椒素衍生物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
在反应容器中分别加入5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐或5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸和有机溶剂，在20～50℃下反应12～24小时得到反应液，待反应液冷却至室温后，真空浓缩，残留物过200～300目硅胶柱色谱后即得到式(II)所示的辣椒素衍生物，其中：
硅胶柱色谱采用石油醚和乙酸乙酯按照体积比为（3～10）： 1的混合物作为洗脱液；
5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯酚盐酸盐或5-(氨基甲基)-2-甲氧基苯盐酸盐、碱、1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺、1-羟基苯并三唑、炔酸、有机溶剂的摩尔比为（1～2）：（2～4）：（1.5～3）：（1.5～3）：（1～2）：（30～50）。
7.如权利要求6所述的一种辣椒素衍生物的制备方法，其特征在于，所述碱为三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯、4-二甲氨基吡啶、1,4-二氮杂二环[2.2.2]辛烷、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、NaOH、KOH、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铷、碳酸铯中的一种或几种。
8.如权利要求6所述的一种辣椒素衍生物的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂为四氢呋喃、1,4-二氧六环、甲苯、二氯乙烷、氯仿、乙腈中的一种。
9.如权利要求6所述的一种辣椒素衍生物的制备方法，其特征在于，所述炔酸的结构式为
Figure 920219DEST_PATH_IMAGE004
，其中：
R3选自C1-C10二价烃基、C2-C10二价烯基、含有取代基的C3-C10二价烃基、含有取代基的C3-C10二价烯基，其中：
含有取代基的C3-C10二价烃基的取代基为环烷基、苯基中的一种；
含有取代基的C3-C10二价烯基的取代基为环烷基、苯基中的一种。
10.权利要求1-9任意一项所述的辣椒素衍生物作为治疗脓毒症的药物的应用。
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN103992269A (zh) * 2014-05-26 2014-08-20 中国人民解放军第三军医大学 一种辣椒素衍生物及其制备方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
CHARLOTTE BAKER ET AL.: "Natural product–drug conjugates for modulation of TRPV1-expressing tumors", 《BIOORGANIC & MEDICINAL CHEMISTRY》 *
IRANTZU COUTO ET AL.: "A Diastereocontrolled Route to 10-Arylpyrrolo[1,2‑b]isoquinolines", 《THE JOURNAL OF ORGANIC CHEMISTRY》 *
YUJI KOSEKI ET AL.: "Intramolecular Cyclization of-Alkynylpropanamides to 7-Aikylidene-y-butyrolactams", 《TETRAHEDRON LETTERS》 *
YUJI KOSEKI ET AL.: "Stereoselective Synthesis of 5-(1-Hydroxyalkyl)-2-pyrrolidinones Utilizing Oxidation of 5-Alkylidene-2-pyrrolidinones to Acyliminium Ion Precursors", 《TETRAHEDRON》 *

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