CN114518423A - 一种用于检测盐酸多巴胺注射液中杂质的方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种用于检测盐酸多巴胺注射液中杂质的方法，基于高效液相色谱法，流动相A由乙腈、甲醇和离子对缓冲盐溶液组成；流动相B由乙腈、甲醇和离子对缓冲盐溶液组成；所述的离子对缓冲盐溶液配制方法为：取一水合柠檬酸12.6g，氢氧化钠4.8g，辛烷磺酸钠或庚烷磺酸钠1.2‑1.6g，加水600mL溶解，与400mL 0.1mol/L盐酸混合。本发明能够对盐酸多巴胺注射液中可能存在6种杂质进行有效分离并进行定量检测，进一步提高了盐酸多巴胺注射液临床用药的安全性。
Description
技术领域
本发明属于药物检测技术领域，具体涉及一种用于检测盐酸多巴胺注射液中杂质的高效液相方法。
背景技术
盐酸多巴胺是去甲肾上腺素生物合成的前体，为中枢性递质之一，具有兴奋α-受体、β-受体和多巴胺受体的作用，兴奋心脏β-受体可增加心肌收缩力，增加心输出量。注射液为盐酸多巴胺的常用剂型，适用于心肌梗死、创伤、内毒素败血症、心脏手术、肾功能衰竭、充血性心力衰竭等引起的休克综合征，或补充血容量后休克仍不能纠正者，尤其有少尿及周围血管阻力正常或较低的休克。由于本品可增加心排血量，也用于洋地黄和利尿剂无效的心功能不全。
目前，注射剂质量一致性评价参比制剂的盐酸多巴胺注射液厂家Hospira Inc、協和発酵キリン株式会社仅采用焦亚硫酸钠为抗氧剂来保证注射液的稳定性，故其有关物质研究是药品质量研究中的关键性的项目之一。注射液的有关物质更是药品研究的重中之重，本发明研究了一种盐酸多巴胺注射液有关物质的检测方法，保障了盐酸多巴胺注射液的临床用药安全。
目前，仅中国药典(2020版)对盐酸多巴胺注射液进行了有关物质控制，控制杂质个数1个。美国药典及日本药典均未对其有关物质进行控制，仅仅采用薄层法对原料有关物质进行了控制。欧洲药典采用HPLC法对盐酸多巴胺进行了有关物质控制，主要控制了三个杂质，包括5-(2-氨乙基)-2-甲氧基苯酚(杂质A)、4-(2-氨乙基)-2-甲氧基苯酚(杂质B)、2-(3,4-二甲氧基苯基)-乙胺(杂质C)。
根据盐酸多巴胺原料的合成工艺路线及其制剂在放置过程中降解途径，还容易产生以下杂质：包括3，4-二甲氧基苯乙腈(杂质D)、4-乙基邻苯二酚(杂质E)、5,6-二羟吲哚(杂质F)。
由于杂质F和杂质B两个杂质容易包裹在主峰中，要达到五个杂质完全的基线分离，采用文献报道的高效液相色谱法或在上述方法基础上的优化方法，杂质F与主峰难以达到一定的分离度。为确保临床用药的安全有效，有必要建立一种新的有效分离上述6种杂质的检测方法。
发明内容
为了解决上述问题，本发明提供了一种适用于检测盐酸多巴胺注射液中杂质的方法，能够对盐酸多巴胺注射液中可能存在6种杂质进行有效分离并进行定量检测，进一步提高了盐酸多巴胺注射液临床用药的安全性。
本发明中，“杂质”是指药物中存在的无治疗作用或者影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害的物质。通常可以将药物的结构、外观性状、理化常数、杂质检查和含量测定等方面作为一个相互关联的整体来评价药物的纯度。药物中含有的杂质是影响药物纯度的主要因素，如药物中含有超过限量的杂质，就有可能使理化常数变动，外观性状产生变异，并影响药物的稳定性；杂质增多也必然使药物的含量偏低或活性降低，毒副作用显著增加。
本发明中，“HPLC法”为高效液相色谱法(High Performance LiquidChromatography)，又称“高压液相色谱”、“高速液相色谱”、“高分离度液相色谱”、“近代柱色谱”等。该方法以液体为流动相，采用高压输液系统，将具有不同极性的单一溶剂或不同比例的混合溶剂、缓冲液等流动相泵入装有固定相的色谱柱，在柱内各成分被分离后，进入检测器进行检测，从而实现对试样的分析。
本发明中，“精密称定”指称取重量应准确至所取重量的千分之一，“取0.6g精密称定”，即称重范围为0.56-0.64g。根据对“精密称定”的理解，应准确到所取重量的千分之一，因此应保留4位有效值(测量数据为0.5600-0.6400g)。
本发明中，“梯度洗脱”又称为梯度淋洗或程序洗脱。指在同一个分析周期中，按一定程度不断改变流动相的浓度配比。
本发明中，“线性梯度洗脱”指流动相的浓度配比呈线性变化的梯度洗脱。
本发明中，”专属性破坏试验”即破坏性试验，也称为强制降解试验(stressingtest)，是指在人为设定的特殊条件下，如酸、碱、氧化、高温、光照等，引起药物的降解，通过对降解产物的测定，验证检测方法的可行性。
一方面，本发明提供了一种用于检测盐酸多巴胺注射液中杂质的方法。
所述的方法采用高效液相色谱法。
所述的检测方法中包括以下步骤：
S1、配制流动相：
流动相A：由乙腈、甲醇和离子对缓冲盐溶液组成；
流动相B：由乙腈、甲醇和离子对缓冲盐溶液组成；
S2、配制系统适用性溶液：取盐酸多巴胺对照品和杂质F、杂质B、杂质A、杂质D、杂质E及杂质C对照品各适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成系统适用性溶液；
S3、配制供试品溶液：精密量取本品适量，用溶剂稀释制成供试品溶液；
S4、配制对照溶液：精密量取供试品溶液0.5mL，置100mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
S5、精密量取系统适用性溶液、供试品溶液与对照溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图。
所述的S1中离子对缓冲盐溶液配制方法为：取一水合柠檬酸12.6g，氢氧化钠4.8g，辛烷磺酸钠或庚烷磺酸钠1.2-1.6g，加水600mL溶解，与400mL 0.1mol/L盐酸混合。
优选地，所述S1中离子对试剂为辛烷磺酸钠，质量为1.4g。
优选地，所述S1中流动相A相乙腈、甲醇和离子对缓冲盐溶液的体积比为5:5:90。
优选地，所述S1中流动相B相乙腈、甲醇和离子对缓冲盐溶液的体积比为20:10:70。
所述的S2中，按照质量体积比(mg/L)计，各杂质：溶剂的比值为(5-10):1；优选为为8:1。
所述的S2中，按照质量体积比(g/L)计，盐酸多巴胺：溶剂的比值为(2-6):1，优选为4:1。
优选地，所述S2的溶剂为甲醇-乙腈-二甲亚砜(1:1:1)。
所述S3的按照质量体积比(g/L)计，盐酸多巴胺样品：溶剂的比值为(2-6):1，优选为4:1。
所述S3的溶剂为甲醇-乙腈-二甲亚砜(1:1:1)。
所述的S5中，其色谱条件包括：色谱柱：C18，长150mm，内径3.9mm，填充物粒径4μm；检测器：UV检测器；检测波长：280nm。
优选地，所述的色谱柱以十八烷基硅烷键合硅胶为填料。
优选地，所述的S5中，柱温为25-40℃；优选为30℃。
优选地，所述的S5中，流速为0.8-1.2mL/min；优选为1.0mL/min。
所述的S5中，线性梯度洗脱程序如下：
| 时间/min | A相/％ | B相/％ |
| 0 | 90 | 10 |
| 10 | 90 | 10 |
| 35 | 50 | 50 |
| 45 | 50 | 50 |
| 47 | 90 | 10 |
| 55 | 90 | 10 |
另一方面，本发明提供了前述的方法在制备盐酸多巴胺注射液中的应用。
所述的应用为质控。
所述的质控可以是室内质控或室间质控。
所述质控可以是批间质控或批内质控。
本发明中，“室内质控”是指同一生产区间检测和控制常规工作的精密度，并检测其准确度的改变，以提高常规工作中批间和日间标本检测的一致性。
本发明中，“室间质控”是指对不同生产区间进行检测和控制，保证产品制备方法的稳定。
本发明中，“批间质控”是指比较每批制备品之间重复性的质量控制方法。
本发明的有益效果：
经过有关物质定位试验、专属性破坏试验、定量限检测限试验、线性试验和准确度试验对本发明的方法进行了系统的方法学验证，证明本发明提供的一种盐酸多巴胺注射液有关物质的检测方法，具有以下有点及有益效果：
(1)本发明专属性强，在实际检测过程中，盐酸多巴胺与各杂质以及各杂质质检均能达到良好的分离。
(2)本发明灵敏度高，其检测限远低于0.05μg/mL，能够有效地检测出的杂质浓度低于报告限度。
(3)本发明中所述的高效液相色谱法，其测定条件中所包含的范围均为有效值。即在各参数范围内取任意值后，也能准确的检测出样品中的杂质，且各杂质之间也能达到有效分离。可以有效地避免人为误差对检测结果产生的影响。
附图说明
图1为盐酸多巴胺注射液有关物质空白溶剂色谱图。
图2为盐酸多巴胺注射液有关物质混合对照品溶液的色谱图。
图3为盐酸多巴胺注射液有关物质未破坏制剂的色谱图。
图4为盐酸多巴胺注射液有关物质氧化破坏制剂的色谱图。
图5为盐酸多巴胺注射液有关物质酸破坏制剂的色谱图。
图6为盐酸多巴胺注射液有关物质碱破坏制剂的色谱图。
图7为盐酸多巴胺注射液有关物质高温破坏制剂的色谱图。
图8为盐酸多巴胺注射液有关物质光照破坏制剂的色谱图。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步详细的阐述，下述实施例不用于限制本发明，仅用于说明本发明。以下实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，下述实施例中所使用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1自制制剂与参比制剂检测对比
本实施例为自制制剂与参比制剂各一批盐酸多巴胺注射液有关物质检测，其中自制制剂的制备方法为：取盐酸多巴胺、焦亚硫酸钠及注射用水按一定比例混匀，严格控制配制及灌封过程中溶氧量，制备出盐酸多巴胺注射液；参比制剂其规格为5mL：200mg，批号为850006，厂家Hosrira UK Limited。
仪器及色谱条件：
离子对缓冲盐溶液配制：取一水合柠檬酸12.6g，氢氧化钠4.8g，辛烷磺酸钠1.4g，加水600mL溶解，与400mL 0.1mol/L盐酸混合。
采用岛津2030C高效液相色谱仪，以Waters
C18(3.9×150mm，4μm)为色谱柱，以十八烷基硅烷键合硅胶为填料，填充物粒径4μm；
流动相A相：乙腈-甲醇-离子对缓冲盐溶液(5:5:90)；
流动相B相：乙腈-甲醇-离子对缓冲盐溶液(20:10:70)；
流速为每分钟1.0mL；
柱温为30℃；
检测波长为280nm；
进样体积为10μL。
采用上述色谱条件进行线性梯度洗脱，其中线性梯度洗脱程序见下表：
| 时间/min | A相/％ | B相/％ |
| 0 | 90 | 10 |
| 10 | 90 | 10 |
| 35 | 50 | 50 |
| 45 | 50 | 50 |
| 47 | 90 | 10 |
| 55 | 90 | 10 |
精密量取系统适用性溶液、供试品溶液和对照溶液各10μL，分别注入高效液相色谱仪，记录色谱图。其中：
系统适用性溶液的配制：取盐酸多巴胺对照品和杂质F、杂质B、杂质A、杂质D、杂质E及杂质C对照品各适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成每1mL中分别含盐酸多巴胺4mg、各杂质均为8μg的混合溶液，摇匀，作为系统适用性溶液。
供试品溶液的配制：精密量取盐酸多巴胺注射液适量，用溶剂(甲醇：乙腈：二甲亚砜1:1:1)稀释制成每1mL中约含盐酸多巴胺4mg的溶液，作为供试品溶液。
对照溶液的配制：精密量取供试品溶液0.5mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
系统适用性溶液中盐酸多巴胺及各杂质保留时间及分离度见下表：
| 名称 | 保留时间min | 相对保留时间 | 对称因子 | 理论塔板数 | 分离度 |
| 杂质F | 3.167 | 0.80 | 1.11 | 6181 | 2.26 |
| 盐酸多巴胺 | 3.958 | 1.00 | 3.31 | 857 | 10.27 |
| 杂质B | 8.810 | 2.23 | 0.97 | 7615 | 7.39 |
| 杂质A | 12.290 | 3.11 | 0.97 | 8358 | 5.94 |
| 杂质D | 15.572 | 3.93 | 0.94 | 12047 | 8.67 |
| 杂质E | 21.218 | 5.36 | 1.13 | 13351 | 2.60 |
| 杂质C | 23.038 | 5.82 | 1.12 | 19071 | n.a. |
系统适用性溶液在该色谱条件下，主峰与相邻杂质分离度均大于2.0，各杂质之间分离度也均大于2.0，系统适用性良好(图2)。
盐酸多巴胺注射液自制制剂与参比制剂有关物质检测结果如下：
图1为盐酸多巴胺注射液有关物质空白溶剂色谱图。
实施例2专属性破坏试验
仪器及色谱条件参考实施例1。
实验步骤如下：
分别精密量取盐酸多巴胺注射液适量，在30％过氧化氢溶液(氧化破坏)、1mol/L盐酸溶液(酸破坏)、1mol/L氢氧化钠溶液(碱破坏)、105℃高温(高温破坏)、5000lx光照(光照破坏)等条件下分别对其进行强制降解试验，各破坏样品配制方法见下表：
取上述未破坏、氧化破坏、酸破坏、碱破坏、高温破坏及光照破坏溶液分别进样一针，记录色谱图，色谱图见图3-8。
检测结果见下表：
| 溶液名称 | 总杂％ | 主峰峰纯度 | 主峰与相邻峰分离度 |
| 未破坏溶液 | 0.066 | 996 | 1.79 |
| 氧化破坏溶液 | 0.498 | 996 | 1.68 |
| 酸破坏溶液 | 0.584 | 996 | 1.70 |
| 碱破坏溶液 | 7.634 | 997 | 1.21 |
| 高温破坏溶液 | 0.523 | 996 | 1.75 |
| 光照破坏溶液 | 0.045 | 996 | 1.80 |
根据图3-8和各破坏检测结果可知，本发明所述方法在检测未破坏各破坏条件下的盐酸多巴胺注射液，主峰峰纯度良好，不包含其他杂质；其主峰与相邻杂质峰的分离度良好，均大于1.2。因此，本发明的检测方法在测定盐酸多巴胺注射液，甚至是盐酸多巴胺注射液降解样品的有关物质时均有良好的专属性，可以有效的检测控制存储过程中盐酸多巴胺的有关物质的含量。
实施例3定量限检测限试验
仪器及色谱条件参考实施例1。
实验步骤如下：
取盐酸多巴胺及各杂质适量，按信噪比(S/N)约为10:1配制成定量限溶液；按信噪比约为3:1配制成检测限溶液。精密量取各溶液10μL，依次注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见下表：
实施例4线性试验
仪器及色谱条件参考实施例1。
实验步骤如下：
混合对照母液的配制：取盐酸多巴胺对照品和杂质F、杂质B、杂质A、杂质D、杂质E及杂质C对照品各适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成每1mL中分别含盐酸多巴胺0.1mg、各杂质均为0.04mg的混合溶液，摇匀，作为混合对照母液。
线性溶液的配制：分别量取混合对照母液0.2mL、0.4mL、1.0mL、2.0mL、3.0mL、4.0mL及6.0mL，置于不同10mL量瓶中，加溶剂定容，摇匀，即得L-10％、L-20％、L-50％、L-100％、L-150％、L-200％及L-300％线性溶液。
精密量取各溶液10μl，依次注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见下表：
实施例5准确度试验
仪器及色谱条件参考实施例1。
实验步骤如下：
混合杂质母液的配制：取各杂质适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成每1mL约含各杂质均约为40μg的混合溶液，作为杂质对照品贮备溶液。
未加样供试品溶液的配制：精密量取盐酸多巴胺注射液适量，用溶剂稀释制成每1mL中约含盐酸多巴胺4mg的溶液，作为供试品溶液。
加样供试品溶液的配制：分别精密量取盐酸多巴胺注射液1mL置于10mL量瓶中，分别精密加入混合杂质母液1mL、2mL及2mL，再加溶剂定容，摇匀，即得回收率-50％、回收率-100％及回收率-150％样品，各浓度水平平行制备样品3份。
对照溶液的配制：精密量取未加样及加样供试品溶液0.5mL，置100mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。
精密量取各溶液10μL，依次注入液相色谱仪，记录色谱图，结果见下表：
对比例
参照实施例1的方法设置对比例如下：
Claims (11)
1.一种用于检测盐酸多巴胺注射液中杂质的方法，其特征在于，所述的方法基于高效液相色谱法，其中包括以下步骤：
S1、配制流动相：
流动相A：由乙腈、甲醇和离子对缓冲盐溶液组成；
流动相B：由乙腈、甲醇和离子对缓冲盐溶液组成；
所述的离子对缓冲盐溶液配制方法为：取一水合柠檬酸12.6g，氢氧化钠4.8g，辛烷磺酸钠或庚烷磺酸钠1.2-1.6g，加水600mL溶解，与400mL 0.1mol/L盐酸混合。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的离子对缓冲液的配制方法为取一水合柠檬酸12.6g，氢氧化钠4.8g，辛烷磺酸钠1.2-1.6g，加水600mL溶解，与400mL 0.1mol/L盐酸混合。
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的辛烷磺酸钠用量为1.4g。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的流动相A相乙腈、甲醇和离子对缓冲盐溶液的体积比为5:5:90。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的流动相B相乙腈、甲醇和离子对缓冲盐溶液的体积比为20:10:70。
6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、配制流动相：
流动相A：由乙腈、甲醇和离子对缓冲盐溶液组成；
流动相B：由乙腈、甲醇和离子对缓冲盐溶液组成；
S2、配制系统适用性溶液：取盐酸多巴胺对照品和杂质F、杂质B、杂质A、杂质D、杂质E及杂质C对照品各适量，精密称定，加溶剂溶解并稀释制成系统适用性溶液；
S3、配制供试品溶液：精密量取本品适量，用溶剂稀释制成供试品溶液；
S4、配制对照溶液：精密量取供试品溶液0.5mL，置100mL量瓶中，用溶剂稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液；
S5、精密量取系统适用性溶液、供试品溶液与对照溶液分别注入液相色谱仪，记录色谱图；
所述的S1中离子对缓冲盐溶液配制方法为：取一水合柠檬酸12.6g，氢氧化钠4.8g，辛烷磺酸钠或庚烷磺酸钠1.2-1.6g，加水600mL溶解，与400mL 0.1mol/L盐酸混合。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的S3的按照质量体积比g/L计，盐酸多巴胺样品：溶剂的比值为2-6:1。
8.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的S5中，线性梯度洗脱程序如下：
。
9.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述的步骤S2、S3和S4中的溶剂均为甲醇：乙腈：二甲亚砜体积比1:1:1的溶液。
10.一种离子对缓冲液在盐酸多巴胺注射液中杂质检测中的应用，其特征在于，所述的离子对缓冲盐溶液配制方法为：取一水合柠檬酸12.6g，氢氧化钠4.8g，辛烷磺酸钠或庚烷磺酸钠1.2-1.6g，加水600mL溶解，与400mL 0.1mol/L盐酸混合。
11.权利要求1-9任一项所述的方法在制备盐酸多巴胺注射液中的应用，其特征在于，所述的应用为质控。
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| 刘玉涛;滕显伟;: "简述用HPLC法测定盐酸多巴胺注射液有关物质的方法", 黑龙江科技信息, no. 34 * |
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