CN114507342B - 一种1,2-二肉豆蔻酰-rac-甘油-3-甲氧基聚乙二醇及其中间体的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明提供了一种1,2‑二肉豆蔻酰‑RAC‑甘油‑3‑甲氧基聚乙二醇(DMG‑mPEG)的制备方法，该方法先将聚乙二醇单甲醚的羟基反应成容易离去的基团，然后与丙酮缩甘油醚化反应，再经过水解，最后与十四酸缩合反应生成目标产物。本发明所述方法制备过程中间产物易于和未反应完的中间体原料分离，有利于减少杂质的生成，终产物DMG‑mPEG的纯度大于99％。
Description
技术领域
本发明属于医药化工领域，特别涉及一种1,2-二肉豆蔻酰-RAC-甘油-3-甲氧基聚乙二醇及其中间体的制备方法。
背景技术
新冠病毒COVID-19通过刺突蛋白S蛋白S1亚基的受体结合位点(RBD)与受体血管紧张素转换酶2(ACE2)的结合介导进入细胞内部。针对这些，各国相继加入新冠疫苗的研制。
2020年，60多个候选新冠疫苗批准进入临床试验,其中mRNA核酸疫苗等疫苗获批紧急使用或附条件上市。与传统疫苗相比,mRNA疫苗有很多优势,如制备安全、高效及质量可靠。脂质递送技术应用于mRNA新冠疫苗，mRNA新冠疫苗只是脂质包裹的一段mRNA分子，其中的mRNA分子进入人体后只是把携带的抗原信息传递出去，表达出新冠抗原棘突蛋白。现在全球已经有多家企业正在进行mRNA疫苗的研发。
2021年,美国莫纳德公司的COVID-19疫苗mRNA-1273使用了DMG-mPEG2000作为脂质递送体系的成份。随着疫苗接种的快速推广，全球对DMG-mPEG2000的需求增强迅速，为了适应市场需求，现有技术开发了DMG-mPEG2000的合成工艺，反应路线如下：
此路线的缺点在于，中间产物M2114在下一步反应前使用柱层析色谱进行纯化时，与未反应的中间体M286分离度比较低，无法获得有效分离，导致终产物纯度较低，需要进一步的纯化步骤。
发明内容
本法针对现有技术不足，提供了一种1,2-二肉豆蔻酰-RAC-甘油-3-甲氧基聚乙二醇及其中间体的制备方法。采用对mPEG进行活化的方式，先将mPEG的羟基反应成容易离去的基团，然后与丙酮缩甘油醚化反应。该方法制备过程中间产物易于和未反应完的中间体原料分离，有利于减少杂质的生成，保证终产物DMG-mPEG的纯度。
本发明具体技术方案如下：
一种1,2-二肉豆蔻酰-RAC-甘油-3-甲氧基聚乙二醇中间体的制备方法，包括如下步骤：
(1)将聚乙二醇单甲醚与磺酰化试剂或卤代试剂在碱性条件下反应，得到活化的mPEG，其中R1为磺酰酯基或卤素基团，n为1～6000的正整数，优选n为22-88的正整数，该聚合度下，反应产物能够成较好的固体和具有良好的溶解性。
优选的，所述磺酰化试剂选自取代或非取代的苯磺酰氯或烷基磺酰氯中的一种或几种，更优选苯磺酰氯和/或烷基磺酰氯。所述卤代试剂选自卤代氢、二氯亚砜、三溴化磷、三氯氧磷中的一种或几种。
所述步骤(1)碱性条件使用的碱可以为有机碱或无机碱，选自N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种。
所用溶剂选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯仿、氯苯、四氢呋喃、乙酸乙酯中的一种或几种。
反应温度选自-10℃到20℃。反应时间在8-24小时。
优选聚乙二醇单甲醚与磺酰化试剂和碱的摩尔比为1：1.0-2.0：1。
(2)将活化的mPEG在碱性条件下与丙酮缩甘油发生醚化反应，得到丙酮缩甘油取代的 mPEG，
步骤(2)碱性条件使用的碱选自氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、氢氧化钾中的一种或几种。
优选的，所用溶剂选自甲苯、二甲苯、氯苯、二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二甲亚砜中的一种或几种。
反应温度在加料阶段控制在0-20℃，优选为0-10℃；后期升温阶段控制在100-150℃，优选为110℃。反应时间为12-36小时，优选为24小时。
优选的，活化的mPEG、丙酮缩甘油及碱的摩尔比为1：1.0-2.0：1.0-2.0。
优选的，所述步骤(2)还包括将反应产物浓缩后经柱层析纯化的步骤，柱层析条件为：柱填料200-300目硅胶，流动相为甲醇：二氯甲烷＝1：50(V/V)。
本发明还提供了一种1,2-二肉豆蔻酰-RAC-甘油-3-甲氧基聚乙二醇的制备方法，采用本发明所述的制备方法制得上述中间体后，经酸水解后与十四酸在碱性条件发生缩合反应制得。优选的，所述酸水解使用的酸可以为有机酸或无机酸，选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或几种。
优选的，所述缩合反应使用缩合剂选自N,N′-二环己基碳二亚胺、N,N′-二异丙基碳二亚胺、N,N′-羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的一种或几种。
优选的，所述碱性条件使用的碱选自4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种。
优选的，所述缩合反应使用的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种。
反应温度在加料阶段控制在0-10℃，优选为0-5℃；后期升温至常温，优选为25℃。反应时间在8-24小时，优选为12小时。
优选的，上述中间体、十四酸、DCC及碱的摩尔比为1：2.0-4.0：2.0-4.0：2.0-4.0。
上述步骤还包括进一步纯化的步骤：
选用200-300目硅胶为柱层析填料，选用二氯甲烷和甲醇混合溶剂为流动相，经过柱层析纯化，收集主峰，得到高纯度产品。
本发明另一目的在于提供一种1,2-二肉豆蔻酰-RAC-甘油-3-甲氧基聚乙二醇，采用本发明所述方法制备得到。
本发明的一个优选方案如下：
包括如下步骤：
(1)以二氯甲烷做溶剂，mPEG2000与对甲苯磺酰氯和三乙胺(碱)的摩尔比为1：1.2： 1.2，在0-5℃加料，然后在25℃搅拌12小时，得到活化的mPEG(M2154)经过盐水洗涤、水洗后干燥，蒸干溶剂后直接用于下一步反应。
(2)以甲苯做溶剂，活化的mPEG与丙酮缩甘油、氢化钠，摩尔比为1：2：2，回流24小时，薄层色谱确认产物(M2114)中无活化的mPEG残留，加水洗涤后浓缩，柱层析纯化 (柱填料200-300目硅胶，流动相为甲醇：二氯甲烷＝1：50)除去残留的丙酮缩甘油，收集主峰。
(3)以乙醇做溶剂，向步骤(2)得到的纯化液中加入过量盐酸(6N)，加热60℃，8小时，蒸掉乙醇，加入丙酮，析出固体，抽滤干燥得到水解产物(M2074)。
(4)以四氢呋喃做溶剂，步骤(3)的水解产物与十四酸、4-二甲胺基吡啶、DCC摩尔比为 1：3：3：3，常温搅拌12小时，水洗，无水硫酸钠干燥，经柱层析得到符合质量要求的合格产品DMG-mPEG2000。
本发明优点：
现有技术采用将丙酮缩甘油的羟基活化成磺酸酯后与mPEG反应，但是丙酮缩甘油磺酸酯的极性与产物比较接近，难以与产物通过柱层析分离。本发明将mPEG的羟基生成磺酸酯或者被卤素取代后，其极性与产物差异较大，容易经柱层析分离，能够保证制得的1,2-二肉豆蔻酰-RAC-甘油-3-甲氧基聚乙二醇纯度>99％。本发明设计巧妙，方法简单，适合放大生产。
附图说明
图1为现有技术所述方法制得的中间体的TLC图(碘显色)。
图2为本发明所述方法制得的中间体的TLC图(碘显色)。
图3为本发明所述方法制得的DMG-mPEG2000 1H-NMR谱图。
图4为本发明所述方法制得的DMG-mPEG2000的TLC图(碘显色)。
图5为本发明所述方法制得的DMG-mPEG2000的TLC图(磷钼酸显色)。
具体实施方式
以下以具体实施例来说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此。
实施例1DMG-mPEG2000中间体的制备
方法1：
(1)第一步反应：
将26.43克丙酮缩甘油加入一个500mL三口瓶中，加入260ml二氯甲烷，24.30克三乙胺，氮气保护，冰浴降温至0-5℃，滴加45.76克对甲苯磺酰氯的二氯甲烷(100mL)溶液，保持内温在0-10℃。滴加完成后，撤掉冰浴，常温搅拌过夜。用50mL盐水洗涤，然后用50mL纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到57.27克白色固体，产率＝100％，直接用于下一步反应。
(2)第二步反应：
将2.00克mPEG2000加入到100mL三口烧瓶中，加入20mL无水甲苯，氮气保护，冰浴降温至0-5℃，加入0.08克氢化钠(60％负载在矿物油上)，撤掉冰浴并加热回流1小时，然后再次冰浴降温至5-10℃，滴加3.43克M286的甲苯(100mL)溶液，然后加热回流24小时至反应完全。降至室温后加入50mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，得到 5.4克混合物。
方法2：
(1)第一步反应：
将100.02克mPEG2000加入一个1000mL三口瓶中，加入500ml二氯甲烷，6.10克三乙胺，氮气保护，冰浴降温至0-5℃，滴加11.5克对甲苯磺酰氯的二氯甲烷(50mL)溶液，保持内温在0-10℃。滴加完成后，撤掉冰浴，常温搅拌过夜。用50mL盐水洗涤，然后用 50mL纯化水洗涤，无水硫酸钠干燥，减压浓缩后得到110克白色固体，产率>100％，直接用于下一步反应。
(2)第二步反应：
将2.64克丙酮缩甘油(M132)加入到250mL三口烧瓶中，加入200mL无水甲苯，氮气保护，冰浴降温至0-5℃，加入0.82克氢化钠(60％负载在矿物油上)，撤掉冰浴并加热回流1小时，然后再次冰浴降温至5-10℃，滴加21.54克M2154的甲苯(100mL)溶液，然后加热回流24小时至反应完全。降至室温后加入50mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(200-300目硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1/50为流动相)纯化，得到20.5 克白色固体产物，产率＝97％。
将方法1和方法2制得的产物进行TLC分析。(GF254硅胶板，展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1：10，V/V)。图1为方法1制得的中间体的TLC图(碘显色)。结果显示mPEG、第二步的中间原料(M286)和中间体产物(M2114)三者极性相近，不能有效分离。图2为方法2制得的中间体的TLC图(碘显色)。结果显示，中间体产物(M2114)与活化的丙酮缩甘油(M132)极性存在差异，能够分离(中间斑点为M132和M2114的混合样)。上述结果表明本发明所述方法能够避免现有技术下中间原料(M286)和中间体产物(M2114)难以分离的缺陷。
实施例2DMG-mPEG2000的制备
(1)
将实施例1方法2制得的20.0克M2114加入到250mL单口烧瓶中，加入100mL乙醇和10mL盐酸(6N)，加热60℃，8小时后反应完全。减压浓缩，加入100mL丙酮，析出固体，抽滤后真空干燥，得到18.0克产物，产率＝91.8％。
(2)
将10.0克M2074加入250mL三口烧瓶中，加入100mL二氯甲烷，加入3.3克十四酸和0.60克DMAP，氮气保护，冰浴降温至0-5℃，滴加3.0克DCC的二氯甲烷(30mL)溶液，然后常温搅拌12小时，TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：10，V/V)确认反应完全。加入50 mL水并搅拌20分钟，静置分层后收取二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，抽滤后直接上样柱层析纯化(先用二氯甲烷洗脱小极性杂质，再用甲醇：二氯甲烷＝1：120，V/V，洗脱产品)，收集主峰，得到10.5克产物，产率＝87.5％。所得产物1H-NMR谱图如图3所示。
将产物进行TLC分析。(GF254硅胶板，展开剂：甲醇：二氯甲烷＝1：10，V/V)。结果如图4所示。图4为本发明制得的DMG-mPEG2000的TLC图(碘显色)。图中显示产物斑点浓度很高，而杂质痕迹较弱(右边斑点为0.1％的十四酸作为杂质点对照)，为了进一步确定产物含量，进一步进行定量分析，根据杂质的显色特性，采用了磷钼酸显色法，结果如图 5所示。图中从左到右一共有五个点，依次为：DMG-mPEG2000、0.1％的十四酸、0.25％的十四酸和0.5％的十四酸以及混合点(包括对甲苯磺酸、PEG2000、DMAP、DCC和M2074，各种成份的浓度均为0.1％)。从图中可以看出，各杂质含量<0.1％，最终产品DMG- mPEG2000的含量>99％，符合使用的质量要求。
实施例3DMG-mPEG2000的制备
(1)将2.62克丙酮缩甘油(M132)加入到250mL三口烧瓶中，加入200mL无水甲苯，氮气保护，冰浴降温至0-5℃，加入0.80克氢化钠(60％负载在矿物油上)，撤掉冰浴并加热回流1小时，然后再次冰浴降温至5-10℃，滴加21.51克M2154的甲苯(100mL)溶液，然后加热回流24小时至反应完全。降至室温后加入50mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(200-300目硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1：50，V/V为流动相)纯化，得到20.2克白色固体产物，产率＝95.7％。
(2)将20.2克M2114加入到250mL单口烧瓶中，加入100mL乙醇和10mL盐酸(6N)，加热60℃，8小时后反应完全。减压浓缩，加入100mL丙酮，析出固体，抽滤后真空干燥，得到18.1克产物，产率＝91.3％。
(3)将18.1克M2074加入250mL三口烧瓶中，加入150mL二氯甲烷，加入6.0克十四酸和1.1克DMAP，氮气保护，冰浴降温至0-5℃，滴加5.4克DCC的二氯甲烷(50mL) 溶液，然后常温搅拌12小时，TLC(甲醇：二氯甲烷＝1：10，V/V)确认反应完全。加入 60mL水并搅拌20分钟，静置分层后收取二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，抽滤后直接上样柱层析纯化(先用二氯甲烷洗脱小极性杂质，再用甲醇：二氯甲烷＝1：120，V/V，洗脱产品)，收集主峰，得到18.5克产物，产率＝85.0％，产品纯度>99％。
实施例4
(1)将2.65克丙酮缩甘油(M132)加入到250mL三口烧瓶中，加入200mL无水甲苯，氮气保护，冰浴降温至0-5℃，加入0.82克氢化钠(60％负载在矿物油上)，撤掉冰浴并加热回流1小时，然后再次冰浴降温至5-10℃，滴加21.52克M2154的甲苯(100mL)溶液，然后加热回流24小时至反应完全。降至室温后加入50mL水，分层，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩后柱层析(200-300目硅胶，甲醇：二氯甲烷＝1/50为流动相)纯化，得到20.4 克白色固体产物，产率＝96.7％。
(2)将20.4克M2114加入到250mL单口烧瓶中，加入100mL乙醇和10mL盐酸(6N)，加热60℃，8小时后反应完全。减压浓缩，加入100mL丙酮，析出固体，抽滤后真空干燥，得到18.3克产物，产率＝91.5％。
(3)将18.3克M2074加入250mL三口烧瓶中，加入150mL二氯甲烷，加入6.0克十四酸和1.1克DMAP，氮气保护，冰浴降温至0-5℃，滴加5.4克DCC的二氯甲烷(50mL) 溶液，然后常温搅拌12小时，TLC(甲醇/二氯甲烷＝1/10)确认反应完全。加入60mL水并搅拌20分钟，静置分层后收取二氯甲烷相，无水硫酸钠干燥，抽滤后直接上样柱层析纯化 (先用二氯甲烷洗脱小极性杂质，再用甲醇：二氯甲烷＝1：120，V/V，洗脱产品)，收集主峰，得到18.7克产物，产率＝85.0％，产品纯度>99％。
Claims (9)
1.一种1,2-二肉豆蔻酰-RAC-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000中间体的制备方法，其特征在于包括如下步骤：
（1）将聚乙二醇单甲醚与磺酰化试剂在碱性条件下反应，得到活化的mPEG，
，其中R1为磺酰酯基，n为45；
（2）将活化的mPEG在碱性条件下与丙酮缩甘油发生醚化反应，得到丙酮缩甘油取代的mPEG，
。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述磺酰化试剂选自取代或非取代的苯磺酰氯或烷基磺酰氯中的一种或几种。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述磺酰化试剂选自对甲苯磺酰氯和/或甲磺酰氯。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤（1）碱性条件使用的碱选自N-甲基吗啉、吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺、氢氧化钠、氢氧化钾中的一种或几种，步骤（2）碱性条件使用的碱选自氢化钠、氨基钠、叔丁醇钾、氢氧化钾中的一种或几种。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于所述步骤（2）还包括将反应产物浓缩后经柱层析纯化的步骤，柱层析条件为：柱填料200-300目硅胶，流动相为甲醇：二氯甲烷=1：50。
6.一种1,2-二肉豆蔻酰-RAC-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000的制备方法，其特征在于采用权利要求1-5任一项所述的制备方法制得中间体，经酸水解后与十四酸在碱性条件发生缩合反应制得。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述酸水解使用的酸选自盐酸、硫酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸中的一种或几种。
8.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述缩合反应使用缩合剂选自N,N'-二环己基碳二亚胺、N,N'-二异丙基碳二亚胺、N,N'-羰基二咪唑、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐中的一种或几种；所述碱性条件使用的碱选自4-二甲胺基吡啶、N,N-二甲基苯胺、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯中的一种或几种；所述缩合反应使用的溶剂选自四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、1,4-二氧六环、乙酸乙酯中的一种或几种。
9.一种1,2-二肉豆蔻酰-RAC-甘油-3-甲氧基聚乙二醇2000，其特征在于采用权利要求6～8任一项所述的方法制备得到。
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Patent Citations (2)
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| "Synthesis and aggregation properties of dialkyl polyoxyethylene glycerol ethers";Lawrence, MJ等;《Chemistry and Physics of Lipids》;第82卷(第2期);89-100 * |
| Lawrence, MJ等."Synthesis and aggregation properties of dialkyl polyoxyethylene glycerol ethers".《Chemistry and Physics of Lipids》.1996,第82卷(第2期),89-100. * |
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