CN114507243A - 异噻唑并杂环类化合物、及其制法和药物组合物与用途 - Google Patents

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Abstract

本发明属于药物化学领域，公开了异噻唑并杂环类类化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的异噻唑并杂环类化合物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD‑1/PD‑L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。

Description

异噻唑并杂环类化合物、及其制法和药物组合物与用途
发明领域
本发明属于药物化学领域，公开了一类异噻唑并杂环类化合物、及其制法和药物组合物与用途。具体而言，涉及通式I所示的异噻唑并杂环类化合物，其可药用盐，其立体异构体及其制备方法，含有一个或多个这化合物的组合物，和该类化合物在治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病如癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病方面的用途。
发明背景
随着对肿瘤免疫研究的深入，人们发现肿瘤微环境可以保护肿瘤细胞不被机体免疫系统识别和杀伤，肿瘤细胞的免疫逃逸在肿瘤发生、发展中扮演了非常重要的角色。2013年Science杂志将肿瘤免疫治疗列为十大突破之首，再次让免疫治疗成为肿瘤治疗领域的“焦点”。机体免疫细胞的激活或抑制是通过正性信号和负性信号来调节，其中程序性死亡分子1(programmed death 1，PD-1)/PD-1配体(PD-1ligand，PD-L1)便是负性免疫调节信号，抑制了肿瘤特异性CD8+T细胞的免疫活性，介导了免疫逃逸。
肿瘤细胞所具有的逃避免疫系统的能力，是通过在其表面产生的程序性死亡配体(PD-L1)结合到T细胞的PD-1蛋白上实现的。机体内的肿瘤微环境会诱导浸润的T细胞高表达PD-1分子，肿瘤细胞会高表达PD-1的配体PD-L1和PD-L2，导致肿瘤微环境中PD-1通路持续激活，T细胞功能被抑制而不能发现肿瘤以至于不能向免疫系统发出需要攻击肿瘤和杀伤肿瘤细胞的治疗。PD-1抗体是针对PD-1或者PD-L1的一种抗体蛋白，使得前两种蛋白不能发生结合，阻断这一通路，部分恢复T细胞的功能，使这些细胞能够继续杀伤肿瘤细胞。
基于PD1/PDL1的免疫疗法是当前备受瞩目的新一代免疫疗法，旨在利用人体自身的免疫系统抵御肿瘤，通过阻断PD-1/PD-L1信号通路诱导凋亡，具有治疗多种类型肿瘤潜力。最近，一系列令人惊喜的研究结果证实PDl/PD-Ll抑制性抗体对多种肿瘤具有强大的抗瘤活性，格外引人注目。2014年9月4日美国默克的
Figure BDA0002783180600000021
(pembrolizumab)成为FDA批准的首例PD-1单抗用于治疗对其它药物治疗无效的晚期或无法切除的黑色素瘤患者。目前，默沙东正在30多种不同类型的癌症中调查Keytruda的潜力，包括各类血液癌症、肺癌、乳腺癌、膀胱癌、胃癌、头颈部癌症。2014年12月22日，制药巨头百时美施贵宝公司不负重望，率先发力，获得美国食品药品监督管理局(FDA)加速批准，其研发的抗癌免疫疗法药物nivolumab以Opdivo的商品名上市，用于治疗对其它药物没有应答的不可切除的或转移性黑色素瘤患者，是继默沙东Keytruda之后第二个在美国上市的PD-1抑制剂。FDA于2015年3月4日批准了nivolumab用于治疗在经铂为基础化疗期间或化疗后发生疾病进展的转移性鳞性非小细胞肺癌。根据默沙东公布的Keytruda(pembrolizumab)治疗实体瘤的一项Ib期KEYNOTE-028研究数据，Keytruda治疗在25例胸膜间皮瘤(pleuralmesothelioma，PM)患者中取得了28％的总缓解率(ORR)，并有48％的患者病情稳定，疾病控制率达到了76％。对当前任何已获批药物均无治疗反应的晚期霍奇金淋巴瘤(HL)患者，接受默沙东Keytruda和百时美Opdvio治疗后，能够达到完全缓解。在2015AACR年会上，约翰霍普金斯基梅尔癌症中心(Kimmel Cancer Center)的肿瘤内科学副教授Leisha A.Emens,MD,PhD做出的报道指出，罗氏的MPDL3280A这一具有抗PD-L1作用的单克隆抗体，在晚期三阴性乳腺癌中表现出了持久的疗效。
虽然肿瘤免疫治疗被认为是靶向治疗后癌症治疗的革命。但是，单抗治疗药物有其本身的缺陷：易被蛋白酶分解，因而在体内不稳定，不能口服；易产生免疫交叉反应；产品质量不易控制，制作技术要求高；大量制备和纯化比较困难，生产成本高；使用不方便，只能注射或点滴。所以，PDl/PD-Ll相互作用小分子抑制剂是肿瘤免疫治疗的更佳选择。
发明内容
本发明解决的技术问题是提供一种具有抑制PDl/PD-Ll相互作用的结构通式I的异噻唑并杂环类化合物，以及其立体异构体或其可药用盐，其制备方法、药物组合物和其在制备预防或治疗与PDl/PD-Ll信号通路有关疾病药物中的用途。
为解决本发明的技术问题，本发明提供如下技术方案：
本发明技术方案的第一方面是提供一类如通式I所示的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，
Figure BDA0002783180600000031
式中
R1可选自
Figure BDA0002783180600000032
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000033
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000034
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA)所示：
Figure BDA0002783180600000041
式中
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000042
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000043
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA1)所示：
Figure BDA0002783180600000044
式中
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000051
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000052
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA2)所示：
Figure BDA0002783180600000053
式中
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000054
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000061
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB)所示：
Figure BDA0002783180600000062
式中
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000063
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000064
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB1)所示：
Figure BDA0002783180600000071
式中
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000072
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000073
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB2)所示：
Figure BDA0002783180600000081
式中
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000082
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000083
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC)所示：
Figure BDA0002783180600000084
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000091
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000092
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC1)所示：
Figure BDA0002783180600000093
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000094
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000101
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC2)所示：
Figure BDA0002783180600000102
其中
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000103
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000104
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID)所示：
Figure BDA0002783180600000111
其中
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000112
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000113
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID1)所示：
Figure BDA0002783180600000121
其中
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000122
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000123
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID2)所示：
Figure BDA0002783180600000124
其中
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000131
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000132
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IE)所示：
Figure BDA0002783180600000133
其中
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000134
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000141
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IE1)所示：
Figure BDA0002783180600000142
其中
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000143
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000144
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IE2)所示：
Figure BDA0002783180600000151
其中
R2可选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别可选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3可选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure BDA0002783180600000152
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代。
R4可选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure BDA0002783180600000153
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述R4选自:
氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、甲基、三氟甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、甲氧乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲氧乙氨基、甲胺乙氧基、二甲胺乙氧基、甲氧乙氨基、氨甲酰基、羟乙基氨甲酰基、氨甲酰甲基、甲氧乙氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、甲氧乙氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰甲基、甲氨甲酰乙基、二甲氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰乙基、羟乙氨基、二羟乙氨基、羟乙酰氨基、乙酰氨基、甲氧乙酰氨基。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述R4选自:
氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、甲基、三氟甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、甲氧乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲氧乙氨基、甲胺乙氧基、二甲胺乙氧基、甲氧乙氨基、氨甲酰基、羟乙基氨甲酰基、氨甲酰甲基、甲氧乙氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、甲氧乙氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰甲基、甲氨甲酰乙基、二甲氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰乙基、羟乙氨基、二羟乙氨基、羟乙酰氨基、乙酰氨基、甲氧乙酰氨基。
优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述R3选自:
Figure BDA0002783180600000171
最优选的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，所述的化合物选自：
化合物1：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000181
化合物2：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000182
化合物3：(S)-1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000183
化合物4：(S)-1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000184
化合物5：1-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000185
化合物6：1-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000191
化合物7：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000192
化合物8：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000193
化合物9：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000194
化合物10：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000195
化合物11：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000196
化合物12：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000201
化合物13：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000202
化合物14：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000203
化合物15：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000204
化合物16：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000205
化合物17：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000211
化合物18：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000212
化合物19：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000213
化合物20：1-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000214
化合物21：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000215
化合物22：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000221
化合物23：1-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000222
化合物24：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000223
化合物25：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000224
化合物26：1-(3-(2溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000225
化合物27：1-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000226
化合物28：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸
Figure BDA0002783180600000231
化合物29：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)甘氨酸
Figure BDA0002783180600000232
化合物30：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸
Figure BDA0002783180600000233
化合物31：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸
Figure BDA0002783180600000234
化合物32：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)甘氨酸
Figure BDA0002783180600000235
化合物33：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)甘氨酸
Figure BDA0002783180600000241
化合物34：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)甘氨酸
Figure BDA0002783180600000242
化合物35：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸酰胺
Figure BDA0002783180600000243
化合物36：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷
Figure BDA0002783180600000244
化合物37：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷
Figure BDA0002783180600000245
化合物38：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)丙-1，3-二醇
Figure BDA0002783180600000246
化合物39：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)丙-1，3-二醇
Figure BDA0002783180600000251
化合物40：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-甲氧基异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸
Figure BDA0002783180600000252
化合物41：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-甲氧基异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)甘氨酸
Figure BDA0002783180600000253
化合物42：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-甲氧基异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)乙醇
Figure BDA0002783180600000254
化合物43：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-氯异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)乙醇
Figure BDA0002783180600000255
化合物44：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000261
化合物45：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000262
化合物46：2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000263
化合物47：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000264
化合物48：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000265
化合物49：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000266
化合物50：2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000271
化合物51：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000272
化合物52：(2S,3R)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000273
化合物53：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000274
化合物54：(2S,3R)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000275
化合物55：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000281
化合物56：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000282
化合物57：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000283
化合物58：2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000284
化合物59：2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000285
化合物60：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000286
化合物61：(S)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000291
化合物62：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000292
化合物63：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000293
化合物64：(S)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000294
化合物65：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000295
化合物66：(S)-2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000301
化合物67：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000302
化合物68：(S)-2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000303
化合物69：2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000304
化合物70：(R)-2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000305
化合物71：2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000306
化合物72：(S)-2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000311
化合物73：5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002783180600000312
化合物74：5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002783180600000313
化合物75：5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002783180600000314
化合物76：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure BDA0002783180600000315
化合物77：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure BDA0002783180600000321
化合物78：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure BDA0002783180600000322
化合物79：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)吡咯烷-3-异丙醇
Figure BDA0002783180600000323
化合物80：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)吡咯烷-3-异丙醇
Figure BDA0002783180600000324
化合物81：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-亚甲基)吡咯烷-3-异丙醇
Figure BDA0002783180600000325
化合物82：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-甲基吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000326
化合物83：4-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000331
化合物84：3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
Figure BDA0002783180600000332
化合物85：3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
Figure BDA0002783180600000333
化合物86：3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
Figure BDA0002783180600000334
化合物87：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-乙酸
Figure BDA0002783180600000335
化合物88：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure BDA0002783180600000341
化合物89：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002783180600000342
化合物90：(2S,4R)-N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0002783180600000343
化合物91：(2S,4R)-N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0002783180600000344
化合物92：(2S,4R)-N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0002783180600000345
化合物93：(2S,4R)-N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0002783180600000351
化合物94：(2S,4R)-N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0002783180600000352
化合物95：(2S,4R)-N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0002783180600000353
化合物96：(2S,4R)-N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0002783180600000354
化合物97：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3,4-二羟基-吡咯烷
Figure BDA0002783180600000355
化合物98：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0002783180600000361
化合物99：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-哌啶-4-甲醇
Figure BDA0002783180600000362
化合物100：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲醇
Figure BDA0002783180600000363
化合物101：2-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮
Figure BDA0002783180600000364
化合物102：7-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,7-二氮螺[4，4]-壬烷-3-酮
Figure BDA0002783180600000365
化合物103：(R)-1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000366
化合物104：(S)-1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000371
化合物105：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲氧基异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)乙醇
Figure BDA0002783180600000372
化合物106：(S)-1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-乙酸
Figure BDA0002783180600000373
化合物107：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000374
化合物108：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000375
化合物109：N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000376
化合物110：N-(3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000381
化合物111：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000382
化合物112：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000383
化合物113：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000384
化合物114：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000385
化合物115：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000386
化合物116：2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000391
化合物117：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000392
化合物118：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000393
化合物119：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000394
化合物120：2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000395
化合物121：2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000396
化合物122：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000401
化合物123：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000402
化合物124：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000403
化合物125：2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000404
化合物126：2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000405
化合物127：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000406
化合物128：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure BDA0002783180600000411
化合物129：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure BDA0002783180600000412
化合物130：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)吡咯烷-3-异丙醇
Figure BDA0002783180600000413
化合物131：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)吡咯烷-3-异丙醇
Figure BDA0002783180600000414
化合物132：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-甲基吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000415
化合物133：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-乙酸
Figure BDA0002783180600000416
化合物134：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-甲醇
Figure BDA0002783180600000421
化合物135：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002783180600000422
化合物136：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基脯氨酸
Figure BDA0002783180600000423
化合物137：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-4-羟基脯氨酸
Figure BDA0002783180600000424
化合物138：N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基脯氨酸
Figure BDA0002783180600000425
化合物139：N-(3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基脯氨酸
Figure BDA0002783180600000426
化合物140：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3,4-二羟基吡咯烷
Figure BDA0002783180600000431
化合物141：5-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002783180600000432
化合物142：5-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002783180600000433
化合物143：4-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000434
化合物144：4-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000435
化合物145：3-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
Figure BDA0002783180600000441
化合物146：4-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
Figure BDA0002783180600000442
化合物147：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000443
化合物148：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000444
化合物149：1-(3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000445
化合物150：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000446
化合物151：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure BDA0002783180600000451
化合物152：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-乙酰氨基氮杂环丁烷
Figure BDA0002783180600000452
化合物153：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000453
化合物154：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0002783180600000454
化合物155：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-哌啶-4-甲醇
Figure BDA0002783180600000455
化合物156：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮
Figure BDA0002783180600000456
化合物157：7-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,7-二氮螺[4，4]-壬烷-3-酮
Figure BDA0002783180600000461
化合物158：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-6-氯异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000462
以上所述的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐以及铵盐。
进一步所述的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体以及其可药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子，钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子，镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
本发明技术方案的第二方面是提供了第一方面所述化合物的制备方法：
路线1：
Figure BDA0002783180600000463
路线2：基于路线1，当X选自NH时
Figure BDA0002783180600000471
路线3：基于路线1，当X选自NH时
Figure BDA0002783180600000472
为了制备本发明通式I所述的化合物，依据通式I的结构，本发明制备通式I化合物的3条路线：
路线1：
(a)以异噻唑并杂环类化合物1为原料，与溴苯衍生物反应，得到化合物2；
(b)化合物2在钯催化剂的条件下与R1硼酸或硼酸酯化合物发生Suzuki偶联反应生成化合物3；
(c)化合物3中的甲基在酸性条件下用DMSO和碘氧化为醛基得到化合物4；
(d)化合物4中醛基与R3H缩合还原得到目标化合物I；
(e)化合物3中的甲基与NBS或溴素反应得到化合物5；
(f)化合物5中的甲基溴与R3H发生亲核取代反应也得到目标化合物I；
(g)含醛基化合物4与还原剂反应，其中的醛基被还原为羟基给出化合物6；
(h)化合物6在碱性条件下与对甲苯磺酰氯反应生成化合物7；
(i)化合物7与R3H发生亲核取代反应也得到目标化合物I。
路线2：
(a)以氰基吡嗪衍生物8为原料，与硫化钠、氨水、次氯酸钠反应生成氨基取代的异噻唑并吡嗪类化合物1-1；
(b)以化合物1-1为原料，在钯催化剂条件下，与卤代苯衍生物反应得到化合物2-1；
(c)以化合物2-1为原料，在钯催化剂的条件下与R1硼酸或硼酸酯化合物发生Suzuki偶联反应生成化合物3-1；
(d)化合物3-1中的甲基在酸性条件下通过DMSO和碘氧化为醛基，给出化合物4-1；
(e)化合物4-1中的醛基与R3H中氨基缩合还原得到目标化合物I-1
(f)化合物3-1中的甲基与NBS或溴素反应得到化合物5-1；
(g)化合物5-1中的甲基溴与R3H发生亲核取代反应也得到目标化合物I-1；
(h)含醛基的化合物4-1与还原剂反应，其中的醛基被还原为羟基，给出化合物6-1；
(i)化合物6-1在碱性条件下与对甲苯磺酰氯反应生成化合物7-1；
(j)化合物7-1与R3H发生亲核取代反应也得到目标化合物I-1。
路线3：
(a)以氰基吡啶衍生物9为原料，与硫化钠、氨水、次氯酸钠反应生成氨基取代的异噻唑并吡啶类化合物1-2；
(b)以化合物1-2为原料，在钯催化剂条件下，与卤代苯衍生物反应得到化合物2-2；
(c)以化合物2-2为原料，在钯催化剂的条件下与R1硼酸或硼酸酯化合物发生Suzuki偶联反应生成化合物3-2；
(d)化合物3-2中的甲基在酸性条件下通过DMSO和碘氧化为醛基，给出化合物4-2；
(e)化合物4-2中的醛基与R3H中氨基缩合还原得到目标化合物I-2；
(f)化合物3-2中的甲基与NBS或溴素反应得到化合物5-2；
(g)化合物5-2中的甲基溴与R3H发生亲核取代反应也得到目标化合物I-2；
(h)含醛基的化合物4-2与还原剂反应，其中的醛基被还原为羟基，给出化合物6-2；
(i)化合物6-2在碱性条件下与对甲苯磺酰氯反应生成化合物7-2；
(j)化合物7-2与R3H发生亲核取代反应也得到目标化合物I-2。
所述的R1、R2、R3、R4、X的定义同权利要求1-16任一项所述。
另外，上述反应中的起始原料及中间体容易得到，各步反应可依据已报道的文献或对本领域熟练技术人员来说可以用有机合成中的常规方法很容易合成。通式I所述化合物可以溶剂化物或非溶剂化物的形式存在，利用不同的溶剂进行结晶可能得到不同的溶剂化物。通式I所述药学上可接受的盐包括不同酸加成盐，如下列无机酸或有机酸的酸加成盐：盐酸，氢溴酸，磷酸，硫酸，甲磺酸，对甲苯磺酸，三氟乙酸，枸杞酸，马来酸，酒石酸，富马酸，柠檬酸，乳酸。通式I所述药学上可接受的盐还包括不同碱金属盐(锂，钠，钾盐)，碱土金属盐(钙，镁盐)及铵盐，和能提供生理上可接受的阳离子的有机碱的盐，如甲胺，二甲胺，三甲胺，哌啶，吗啉及三(2－羟乙基)胺的盐。在本发明范围内的所有这些盐都可采用常规方法制备。在所述的通式I化合物及其溶剂化物和其盐的制备过程中，不同结晶条件可能出现多晶或共晶。
本发明技术方案的第三方面是提供了一种药物组合物，所述的药物组合物包含作为有效成分的本发明第一方面所述的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
本发明还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也制成是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助流剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助流剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助流剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助流剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调剂剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调剂剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.01-100mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
本发明技术方案的第四方面是提供了异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐在制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病、自身免疫性疾病。所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤、头颈癌。所述的感染性疾病选自细菌感染、病毒感染。所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病、系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症、急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病、自身免疫性溶血性贫血。
有益技术效果：
本发明化合物对PD-1/PD-L1相互作用具有很高的抑制活性，远高于已报道的化合物；与PD-L1蛋白具有很强的结合能力，甚至强于PD-L1的抗体；并具有解除PD-L1抑制IFNγ的能力，体内药效研究表明，本发明化合物无论从肿瘤体积还是重量上，都可显著的抑制皮下肿瘤的生长，并可明显增加小鼠血液中、脾脏中各淋巴细胞数量。
具体实施方式
以下将结合实施例对发明作进一步说明，但并不限制本发明的范围。
测定仪器：核磁共振光谱用Vaariaan Mercury 300型核磁共振仪。质谱用ZAD-2F和VG300质谱仪。
实施例1：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000521
3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺：
依次向100mL反应瓶中加入丙酮醛(40％水溶液，21.6ml,120mmol)和NaHSO3(15.6克,150mmol)，开启搅拌，然后向溶液中缓慢滴加已配制好的NaOH水溶液(500mg,12.5mmol,39ml水)，滴加完毕后80℃反应，反应1h后缓慢加入2-氨基丙二酰胺(11.7克,100mmol)，继续80℃反应3h，停止加热，冷却至室温后加入NaAC(20.5克,250mmol)和H2O2(16.4ml)，室温搅拌过夜。反应液抽滤，得9.7克粉色固体。收率：63.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ13.40(s,1H),8.64(s,2H),7.39(s,1H),2.21(s,3H).
3-氯-5-甲基吡嗪-2-腈：
依次向反应瓶中加入3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺(9.7克,63.4mmol)和TEA(19.4ml,139.5mmol)，置冰水浴中，搅拌，然后向溶液中缓慢滴加POCl3，滴加完毕后转移至加热，100℃反应3h。反应液减压蒸馏至无溶剂馏出，将残留溶液缓慢滴加到大量EA中，用饱和NaHCO3洗，饱和食盐水洗2遍，无水Na2SO4干燥，柱层析(EA/PE 10％-15％)得7.231克黄色固体。收率：74.5％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.50(s,1H),2.68(s,1H).
6-甲基异噻唑并[4，5b]吡嗪-3-胺：
依次向反应瓶中加入3-氯-5-甲基吡嗪-2-腈(612mg,4mmol)，Na2S(1.392克,5.8mmol)和DMSO(4ml)，搅拌，室温反应1h后置冰水浴中，依次加入浓氨水(8ml)和次氯酸钠溶液(4ml)，转移至室温，继续反应2h。反应完毕，加入大量300ml EA，分别用水，饱和食盐水洗2遍，无水Na2SO4干燥，蒸干后得380mg褐色固体。收率：57.2％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),6.99(s,2H),2.63(s,3H).1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.61(s,1H),6.99(s,2H),2.63(s,3H).
3-(3-溴-2-氯苯氨基)-6-甲基异噻唑并[4，5b]吡嗪：
将BINAP(279mg,0.42mmol)和醋酸钯(48mg,0.21mmol)依次加入到无水甲苯(40ml)中，氩气置换，室温反应10分钟。然后向反应液中依次加入6-甲基异噻唑并[4，5b]吡嗪-3-胺(1030mg,6.2mmol)，2-氯-1,3-二溴苯(1690mg,6.26mmol)，Cs2CO3(4030mg,12.4mmol)，氩气置换3次，90℃反应，反应8h后停止加热，降至室温后用硅藻土过滤，柱层析(EA/PE 15％-20％)得980mg黄色固体。收率：44.4％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.88(d,J＝7.6Hz,1H),8.61(s,1H),8.53(s,1H),7.30(s,1H),7.23–7.15(m,1H),2.78(s,3H).HRMS(ESI)m/z:354.94131[M+H]+。
3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-甲基异噻唑并[4,5-b]吡嗪：
向100mL反应瓶中加入二氧六环(10ml)和水(4ml)，混匀后，依次向反应液中加入3-(3-溴-2-氯苯氨基)-6-甲基异噻唑并[4，5b]吡嗪(353mg,1mmol)，苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸(196mg,1.1mmol)，Na2CO3(318mg,3mmol)，Dppf-PdCl2(37mg,0.05mmol)，开启搅拌，Ar气置换3次，90℃反应，反应8h后停止加热，降至室温后用硅藻土过滤，柱层析(EA/PE20％-25％)得250mg黄色固体。收率：59.1％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.86(d,J＝9.4Hz,1H),8.71(s,1H),8.51(s,1H),7.35(s,1H),7.00(d,J＝7.2Hz,1H),6.97(s,1H),6.92(s,2H),4.30(s,4H),2.77(s,3H).HRMS(ESI)m/z:411.06151[M+H]+。
3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-醛：
依次向反应瓶中加入I2(24mg,0.096mmol)，一水合对甲苯磺酸(46mg,0.24mmol)，然后加入8mL DMSO，搅拌至完全溶解后，加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-甲基异噻唑并[4,5-b]吡嗪(100mg,0.24mmol)，130℃反应，反应2h后停止加热，降至室温后加入Na2S2O3(248mg,0.48mmol)，室温搅拌30分钟，加入200mL乙酸乙酯，分别用饱和NaHCO3，饱和食盐水洗3遍，无水Na2SO4干燥，柱层析(DCM/PE 50％)得53mg黄色固体。收率：52.0％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ10.26(s,1H),9.25(s,1H),8.97–8.77(m,2H),7.38(t,J＝7.9Hz,1H),7.05(d,J＝8.1Hz,1H),6.98(s,1H),6.93(s,2H),4.31(s,4H).HRMS(ESI)m/z:425.04365[M+H]+。
1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇：
依次向反应瓶中加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-醛(21mg,0.05mmol)和3-羟基吡咯烷(44mg,0.5mmol)，再加入5mL DMF，搅拌至完全溶解后滴入5滴醋酸，室温反应1h后加入氰基硼氢化钠(106mg,0.5mmol)，继续室温反应4h。反应完毕后加入50ml水和10ml饱和NaHCO3，用乙酸乙酯萃取，饱和食盐水洗2遍，无水Na2SO4干燥，柱层析(DCM/MeOH5％-7％)得5mg黄色固体。收率：20.2％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.86(d,J＝8.8Hz,1H),8.78(s,1H),8.76(s,1H),7.44–7.32(m,1H),7.02(d,J＝7.7Hz,1H),6.99(d,J＝1.2Hz,1H),6.94(s,2H),4.42(d,J＝6.5Hz,1H),4.32(s,4H),4.05(s,2H),3.01(td,J＝8.7,5.6Hz,1H),2.79(d,J＝5.6Hz,2H),2.54(td,J＝8.8,6.2Hz,1H),2.41(s,2H),2.32–2.18(m,1H),1.89–1.75(m,1H).HRMS(ESI)m/z:496.12024[M+H]+.
实施例2：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000541
2-氰基-3-硝基-5-甲基吡啶：
将2-溴-3-硝基-5-甲基吡啶(1g,4.61mmol)、CuCN(454mg,5.07mmol)加入三颈瓶中，氩气置换，注射器加入5mlDMF，70℃反应4h。降至室温，加入EA/H2O(40ml/20ml)，硅藻土过滤，分液，有机相20ml水洗1遍，20ml氯化铵/氨水洗1遍，水相用20ml EA萃取2遍，合并有机相，20ml饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，中压制备(PE：EA 4：1-2:1)分离得黄白色固体347mg。产率：46.14％。HRMS(ESI)m/z:164.04453[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.93(dd,J＝1.8,0.7Hz,1H),8.69(dd,J＝1.8,0.8Hz,1H),2.53(s,3H).
2-氰基-3-氨基-5-甲基吡啶：
将铁粉(352mg,6.3mmol)溶于2ml醋酸，升温至60℃，将2-氰基-3-硝基-5-甲基吡啶(340mg,2.1mmol)溶于2ml醋酸，滴加入反应液，控制反应温度低于80℃，反应2h。10ml EA稀释，硅藻土过滤，减压浓缩，碳酸氢钠水溶液中和至碱性，10ml EA萃取2遍，合并有机相，10ml饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，中压制备(DCM/MeOH 99:1)分离得白色固体155mg。产率：55.56％。HRMS(ESI)m/z:m/z 134.07091[M+H]+。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.72(s,1H),7.00(s,1H),6.16(s,2H),2.22(s,3H).
2-氰基-3-氟-5-甲基吡啶：
将2-氰基-3-氨基-5-甲基吡啶(155mg,1.16mmol)溶于1ml氢氟酸吡啶，冰盐浴搅拌下，将亚硝酸钠(120mg,1.74mmol)分批加入，0℃反应1h，室温(17℃)反应1h，80℃反应3h。加入10ml水，10ml DCM萃取2遍，合并有机相，10ml饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干得黄色油状物100mg。产率：63.29％。HRMS(ESI)m/z:137.05139[M+H]+
6-甲基异噻唑并[4，5b]吡啶-3-胺：
将2-氰基-3-氟-5-甲基吡啶(100mg,0.73mmol)、九水合硫化钠(176mg,0.73mmol)溶于2ml DMSO，70℃反应1h。冰浴，加入2ml氨水，1ml次氯酸钠，室温(15℃)反应6h。加入5ml水，5ml EA萃取2遍，合并有机相，10ml饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干得黄色固体70mg。产率：58.33％。HRMS(ESI)m/z:166.04390[M+H]+。
3-(3-溴-2-氯苯氨基)-6-甲基异噻唑并[4，5b]吡啶：
将6-甲基异噻唑并[4，5b]吡啶-3-胺(200mg,1.21mmol)、2-氯-1，3-二溴苯(492mg,1.82mmol)、Pd2(dba)3(110mg,0.12mmol)、Xantphos(139mg,0.24mmol)、碳酸钾(334mg,2.42mmol)溶于5ml无水二氧六环，氩气保护，125℃反应12h。加入10ml水，10ml EA萃取2遍，合并有机相，10ml饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，中压制备(PE：EA＝4:1)分离得白色固体230mg。产率：53.86％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ8.84(s,1H),8.76(dd,J＝8.2,1.4Hz,1H),8.72–8.61(m,1H),8.44(s,1H),7.45(dd,J＝8.0,1.3Hz,1H),7.37(t,J＝8.1Hz,1H),2.52(s,3H).
3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶
将3-(3-溴-2-氯苯氨基)-6-甲基异噻唑并[4，5b]吡啶(230mg,0.65mmol)、苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸(28mg,0.71mmol)、碳酸钠(138mg,1.3mmol)溶于二氧六环/水(5ml+1ml)，加入dppf-PdCl2(24mg,0.03mmol)，氩气保护，90℃反应11h。加入10ml水，10mlEA萃取2遍，合并有机相，10ml饱和盐水洗1遍，无水硫酸钠干燥。减压蒸干，柱层析(PE：EA 4:1)分离得白色固体202mg，回收3-(3-溴-2-氯苯氨基)-6-甲基异噻唑并[4，5b]吡啶46mg。产率：95.28％。HRMS(ESI)m/z:410.07178[M+H]+
1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇：
将3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-甲基异噻唑并[4,5-b]吡啶(50mg,0.12mmol)溶于5ml CCl4，加入NBS(32mg,0.18mmol)、AIBN(16mg,0.1mmol)，氩气保护，80℃反应8h。减压蒸发CCl4，加入10ml水，10ml DCM萃取2遍，合并有机相，10ml饱和盐水洗，无水硫酸钠干燥。减压浓缩，加入90μl 3-羟基吡咯烷，300μl DIPEA，回流反应20h。中压制备分离得白色固体6mg。产率：10.2％。
1H NMR(400MHz,Methanol-d4)δ8.87(dd,J＝8.3,1.5Hz,1H),8.74(d,J＝1.7Hz,1H),8.42(s,1H),7.42(d,J＝1.4Hz,1H),7.00(dd,J＝7.6,1.5Hz,1H),6.92(dd,J＝1.8,0.9Hz,1H),6.90–6.88(m,2H),4.29(s,4H),4.10(q,J＝6.9Hz,1H),3.77(s,2H),3.25–3.19(m,2H),2.86–2.79(m,2H),2.61–2.54(m,2H).HRMS(ESI)m/z:495.12379[M+H]+.
实施例3：(S)-1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000561
用(S)-3-羟基吡咯烷代替消旋3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到(S)-1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇黄色固体。HRMS(ESI)m/z:496.11857[M+H]+。
实施例4：(S)-1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000562
用3-羟基-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺代替3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，(S)-3-羟基吡咯烷代替消旋3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到(S)-1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)吡咯烷-3-醇黄色固体。HRMS(ESI)m/z:496.12035[M+H]+。
实施例5：1-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000571
3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-甲基异噻唑并[4,5-b]吡嗪:
将BINAP(1120mg,1.8mmol)和醋酸钯(202mg,0.9mmol)依次加入到无水甲苯(50ml)中，氩气置换，室温反应10分钟。然后向反应液中依次加入6-甲基异噻唑并[4,5-b]吡嗪-3-胺(2988mg,18mmol)，2-(1，4-苯并二噁烷-6-基)-6-溴甲苯(5745mg,18.9mmol)，Cs2CO3(11700mg,36mmol)，氩气置换3次，90℃反应11h后停止加热，降至室温后用硅藻土过滤，柱层析(EA/PE 15％-20％)得2485mg黄色固体。收率：35.4％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：9.04(s,1H),8.81(s,1H),7.93(d,J＝8.0Hz,1H),7.30(t,J＝7.8Hz,1H),7.04(d,J＝7.6Hz,1H),6.97(d,J＝8.1Hz,1H),6.85–6.76(m,2H),4.32(s,4H),2.77(s,3H),2.23(s,3H).HRMS(ESI)m/z:391.12479[M+H]+。
3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-醛:
依次向反应瓶中加入I2(158mg,0.66mmol)，一水合对甲苯磺酸(314mg,1.65mmol)，然后加入20mL DMSO，搅拌至完全溶解后，加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-甲基异噻唑并[4,5-b]吡嗪(644mg,1.65mmol)，130℃反应5h后停止加热，降至室温后加入Na2S2O3(209mg,1.32mmol)，室温搅拌30分钟，加入200mL乙酸乙酯，分别用饱和NaHCO3，饱和食盐水洗2遍，无水Na2SO4干燥，柱层析(EA/PE 10％)得564mg黄色固体。收率：84.6％。1H NMR(500MHz,DMSO-d6)δ：10.23(s,1H),9.40(s,1H),9.31(s,1H),7.83(d,J＝8.1Hz,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.08(d,J＝7.8Hz,1H),6.96(d,J＝8.1Hz,1H),6.81(d,J＝12.2Hz,2H),4.32(s,4H),2.22(s,3H).HRMS(ESI)m/z:405.10097[M+H]+。
3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲醇:
向反应瓶中加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-醛(81mg,0.2mmol)，溶于5mL甲醇，在冰水浴下加入NaBH4(11mg,0.3mmol)，撤去冰浴，室温反应2h，加入100mL乙酸乙酯，饱和食盐水洗3遍，无水Na2SO4干燥，得48mg黄色固体。收率：60.0％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ:8.65(s,1H),8.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.00(d,J＝7.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.1Hz,1H),6.79(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.04(s,2H),4.30(s,4H),2.33(s,3H).HRMS(ESI)m/z:407.11089[M+H]+。
3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-(对甲苯磺酰氧亚甲基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪:
向反应瓶中加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-甲醇(1120mg,2.76mmol)，溶于100mL二氯甲烷，在冰水浴下加入三乙胺(334mg,3.31mmol)和对甲苯磺酰氯(524mg,2.76mmol)，撤去冰浴，室温反应9h后加入400mL二氯甲烷，依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗3遍，无水Na2SO4干燥，柱层析，得870mg橙黄色固体。收率：56.3％。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ：8.71(s,1H),8.52–8.40(m,1H),7.86(s,1H),7.82(d,J＝8.4Hz,2H),7.36–7.32(m,2H),7.30(d,J＝8.1Hz,1H),7.01(d,J＝6.8Hz,1H),6.91(d,J＝8.2Hz,1H),6.84(d,J＝2.0Hz,1H),6.78(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),5.35(s,2H),4.30(s,4H),2.42(s,3H),2.32(s,3H).HRMS(ESI)m/z:561.12387[M+H]+。
1-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇：
向反应瓶中加入3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-(对甲苯磺酰氧亚甲基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪(56mg,0.1mmol)，溶于5mL乙腈，加三乙胺(101mg,1mmol)和3-羟基吡咯烷(44mg,0.5mmol)，室温反应19h后，蒸干溶剂，加入50mL乙酸乙酯，依次用饱和碳酸氢钠，饱和食盐水洗3遍，无水Na2SO4干燥，柱层析得27mg白色固体。收率：56.8％。1HNMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.74(s,1H),8.52(d,J＝8.2Hz,1H),7.87(s,1H),7.31(t,J＝7.8Hz,1H),7.01(d,J＝7.8Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.0Hz,1H),6.80(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),4.42(ddt,J＝7.3,5.0,2.6Hz,1H),4.31(s,4H),4.04(s,2H),3.00(m,1H),2.89–2.66(m,2H),2.54(m,1H),2.34(s,3H),2.30–2.18(m,2H),1.82(m,1H).HRMS(ESI)m/z:476.17599[M+H]+。
实施例6：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸
Figure BDA0002783180600000591
用甘氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例5，碱性水解后得到N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ：9.06(s,1H),8.88(s,1H),7.81(dd,J＝8.2,1.3Hz,1H),7.22(t,J＝7.8Hz,1H),6.97(dd,J＝7.8,1.3Hz,1H),6.88(d,J＝8.2Hz,1H),6.76–6.69(m,2H),4.24(s,4H),4.19(s,2H),3.41(s,2H),2.14(s,3H).HRMS(ESI)m/z:464.14163[M+H]+。
实施例7：1-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲氨基)-2-乙酰氨基乙烷
Figure BDA0002783180600000592
用单乙酰基乙二胺代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例5，得到1-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲氨基)-2-乙酰氨基乙烷黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.60(s,1H),8.51(d,J＝8.3Hz,1H),7.85(s,1H),7.30(t,J＝8.0Hz,1H),6.99(d,J＝7.7Hz,1H),6.90(d,J＝8.3Hz,1H),6.83(s,1H),6.78(d,J＝8.2Hz,1H),6.02(s,1H),4.30(s,4H),4.17(s,2H),3.41(d,J＝5.7Hz,2H),2.88(d,J＝6.3Hz,2H),2.32(s,3H),2.00(s,3H).HRMS(ESI)m/z:491.19907[M+H]+.
实施例8：2-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲氨基)乙醇
Figure BDA0002783180600000593
用乙二醇胺代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例5，得到2-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲氨基)乙醇黄色固体。1H NMR(400MHz,Chloroform-d)δ8.67(s,1H),8.52(d,J＝7.9Hz,1H),7.87(s,1H),7.32(t,J＝7.9Hz,1H),7.01(d,J＝7.2Hz,1H),6.92(d,J＝8.2Hz,1H),6.85(d,J＝2.1Hz,1H),6.80(dd,J＝8.2,2.1Hz,1H),4.31(s,4H),4.27(s,2H),3.79(m,2H),2.98(m,2H),2.33(s,3H).HRMS(ESI)m/z:450.16138[M+H]+.
实施例9：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000601
用L-丝氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:514.09155[M+H]+。
实施例10：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000602
用L-丝氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，碱性水解后得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丝氨酸浅黄色固体。HRMS(ESI)m/z:513.09501[M+H]+。
实施例11：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000603
用3-羟基-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺代替3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，L-丝氨酸甲酯代替消旋3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-L-丝氨酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:514.09057[M+H]+。
实施例12：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000611
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1，3-二溴苯，L-丝氨酸甲酯代替消旋3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:558.04127[M+H]+。
实施例13：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000612
用L-丝氨酸甲酯代替消旋3-羟基吡咯烷，操作同实施例5，碱性水解后得到N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:494.15029[M+H]+。
实施例14：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000613
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1，3-二溴苯，D-丝氨酸甲酯代替消旋3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-D-丝氨酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:558.04059[M+H]+。
实施例15：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000621
用氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:510.09755[M+H]+。
实施例16：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000622
用氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，碱性水解后得到1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸浅黄色固体。HRMS(ESI)m/z:509.10471[M+H]+。
实施例17：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000623
用吡咯烷-3-羧酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，碱性水解后得到1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸浅黄色固体。HRMS(ESI)m/z:523.11871[M+H]+。
实施例18：1-(3-(2溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000624
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1，3-二溴苯，用3-甲氧甲酰基吡咯烷代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到1-(3-(2溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:568.06271[M+H]+。
实施例19：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸
Figure BDA0002783180600000631
用甘氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:484.08373[M+H]+。
实施例20：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)甘氨酸
Figure BDA0002783180600000632
用甘氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，碱性水解后得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)甘氨酸浅黄色固体。HRMS(ESI)m/z:483.08171[M+H]+。
实施例21：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)甘氨酸
Figure BDA0002783180600000633
用3-羟基-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺代替3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，用甘氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)甘氨酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:484.08197[M+H]+。
实施例22：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸酰胺
Figure BDA0002783180600000641
用甘氨酸酰胺代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸酰胺黄色固体。HRMS(ESI)m/z:483.09871[M+H]+。
实施例23：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷
Figure BDA0002783180600000642
用单乙酰基乙二胺代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷黄色固体。HRMS(ESI)m/z:511.12797[M+H]+。
实施例24：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷
Figure BDA0002783180600000643
用单乙酰基乙二胺代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，得到2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷浅黄色固体。HRMS(ESI)m/z:510.13095[M+H]+。
实施例25：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)丙-1，3-二醇
Figure BDA0002783180600000644
用2-氨基丙-1，3-二醇代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，得到2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)丙-1，3-二醇浅黄色固体。HRMS(ESI)m/z:499.11951[M+H]+。
实施例26：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-甲氧基异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸
Figure BDA0002783180600000651
用5-甲氧基-6-甲基异噻唑并[4，5b]吡嗪-3-胺代替6-甲基异噻唑并[4，5b]吡嗪-3-胺，用甘氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-甲氧基异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:514.09137[M+H]+。
实施例27：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000652
用2-氨基-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，碱性水解后得到2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸黄浅色固体。HRMS(ESI)m/z:527.11755[M+H]+。
实施例28：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000653
用2-氨基-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:528.10957[M+H]+。
实施例29：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000661
用3-羟基-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺代替3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，用2-氨基-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:528.11087[M+H]+。
实施例30：(2S,3R)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000662
用(2S,3R)-2-氨基-3-羟基丁酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到(2S,3R)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:528.10817[M+H]+。
实施例31：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000663
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1，3-二溴苯，2-氨基-3-羟基丁酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:572.05115[M+H]+。
实施例32：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000671
用2-氨基-3-羟基丁酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，碱性水解后得到2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:527.11215[M+H]+。
实施例33：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000672
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1，3-二溴苯，用3-羟基-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺代替3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，2-氨基-3-羟基丁酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:572.05321[M+H]+。
实施例34：(S)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000673
用(S)–丙氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到(S)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:498.10113[M+H]+。
实施例35：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000681
用丙氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，碱性水解后得到2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-丙酸浅黄色固体。HRMS(ESI)m/z:497.10373[M+H]+。
实施例36：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000682
用3-羟基-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺代替3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，用丙氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:498.10321[M+H]+。
实施例37：(S)-2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000683
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1，3-二溴苯，用(S)–丙氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到(S)-2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:542.05121[M+H]+。
实施例38：(S)-2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000684
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1，3-二溴苯，用3-羟基-6-甲基吡嗪-2-甲酰胺代替3-羟基-5-甲基吡嗪-2-甲酰胺，用(S)–丙氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到(S)-2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:542.04793[M+H]+。
实施例39：5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002783180600000691
用5-氨甲基吡咯烷-2-酮代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮黄色固体。HRMS(ESI)m/z:523.12923[M+H]+。
实施例40：5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002783180600000692
用5-氨甲基吡咯烷-2-酮代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，得到5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮黄色固体。HRMS(ESI)m/z:522.13021[M+H]+。
实施例41：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure BDA0002783180600000693
用3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇黄色固体。HRMS(ESI)m/z:510.12927[M+H]+。
实施例42：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)吡咯烷-3-异丙醇
Figure BDA0002783180600000701
用吡咯烷-3-异丙醇代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)吡咯烷-3-异丙醇黄色固体。HRMS(ESI)m/z:538.16125[M+H]+。
实施例43：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-甲基吡咯烷-3-醇
Figure BDA0002783180600000702
用3-甲基吡咯烷-3-醇代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-甲基吡咯烷-3-醇黄色固体。HRMS(ESI)m/z:510.13427[M+H]+。
实施例44：4-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000703
用4-氨基-3-羟基丁酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到4-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基-3-羟基丁酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:528.10721[M+H]+。
实施例45：3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
Figure BDA0002783180600000704
用3-氨基丙-1，2-二醇代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇黄色固体。HRMS(ESI)m/z:500.11301[M+H]+。
实施例46：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-乙酸
Figure BDA0002783180600000711
用氮杂环丁烷-3-乙酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-乙酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:524.11573[M+H]+。
实施例47：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure BDA0002783180600000712
用氮杂环丁烷-3-甲醇代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲醇黄色固体。HRMS(ESI)m/z:496.11971[M+H]+。
实施例48：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002783180600000713
用4-羟基-吡咯烷-2-酮代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-酮黄色固体。HRMS(ESI)m/z:510.09779[M+H]+。
实施例49：(2S,4R)-N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0002783180600000721
用(2S,4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到(2S,4R)-N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:540.11077[M+H]+。
实施例50：(2S,4R)-N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0002783180600000722
用(2S,4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，碱性水解后得到(2S,4R)-N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸浅黄色固体。HRMS(ESI)m/z:539.10973[M+H]+。
实施例51：(2S,4R)-N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure BDA0002783180600000723
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1，3-二溴苯，用(2S,4R)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到(2S,4R)-N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:584.05811[M+H]+。
实施例52：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3,4-二羟基-吡咯烷
Figure BDA0002783180600000731
用3,4-二羟基-吡咯烷代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3,4-二羟基-吡咯烷黄色固体。HRMS(ESI)m/z:512.11097[M+H]+。
实施例53：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-哌啶-4-甲酸
Figure BDA0002783180600000732
用哌啶-4-甲酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-哌啶-4-甲酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:538.12791[M+H]+。
实施例54：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-哌啶-4-甲醇
Figure BDA0002783180600000733
用哌啶-4-甲醇代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-哌啶-4-甲醇黄色固体。HRMS(ESI)m/z:524.14751[M+H]+。
实施例55：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲醇
Figure BDA0002783180600000734
用吡咯烷-3-甲醇代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲醇黄色固体。HRMS(ESI)m/z:510.13153[M+H]+。
实施例56：2-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮
Figure BDA0002783180600000741
用2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到2-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮黄色固体。HRMS(ESI)m/z:535.12815[M+H]+。
实施例57：7-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,7-二氮螺[4，4]-壬烷-3-酮
Figure BDA0002783180600000742
用2,7-二氮螺[4，4]-壬烷-3-酮代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到7-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,7-二氮螺[4，4]-壬烷-3-酮黄色固体。HRMS(ESI)m/z:549.14311[M+H]+。
实施例58：(S)-1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-乙酸
Figure BDA0002783180600000743
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用吡咯烷-3-乙酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到(S)-1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-乙酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:480.12011[M+H]+。
实施例59：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000751
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用L-丝氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:456.09121[M+H]+。
实施例60：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000752
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用L-丝氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，碱性水解后得到N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丝氨酸浅黄色固体。HRMS(ESI)m/z:455.08737[M+H]+。
实施例61：N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure BDA0002783180600000753
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1，3-二溴苯，用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用L-丝氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:500.03131[M+H]+。
实施例62：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000754
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用2-氨基-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:470.09911[M+H]+。
实施例63：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000761
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用2-氨基-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，碱性水解后得到2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸浅黄色固体。HRMS(ESI)m/z:469.10123[M+H]+。
实施例64：2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure BDA0002783180600000762
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1，3-二溴苯，用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用2-氨基-2-甲基-3-羟基丙酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:514.05033[M+H]+。
实施例65：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000763
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用2-氨基-3-羟基丁酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:470.10313[M+H]+。
实施例66：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000771
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用2-氨基-3-羟基丁酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，碱性水解后得到2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:469.11023[M+H]+。
实施例67：2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000772
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1，3-二溴苯，用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用2-氨基-3-羟基丁酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:514.05437[M+H]+。
实施例68：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000773
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用丙氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:440.09515[M+H]+。
实施例69：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000774
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用丙氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，碱性水解后得到2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-丙酸浅黄色固体。HRMS(ESI)m/z:439.09019[M+H]+。
实施例70：2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure BDA0002783180600000781
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1，3-二溴苯，用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用丙氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:484.04635[M+H]+。
实施例71：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure BDA0002783180600000782
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇黄色固体。HRMS(ESI)m/z:452.13015[M+H]+。
实施例72：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-乙酸
Figure BDA0002783180600000783
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用吡咯烷-3-乙酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-乙酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:480.12153[M+H]+。
实施例73：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基脯氨酸
Figure BDA0002783180600000791
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用4-羟基脯氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基脯氨酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:482.10313[M+H]+。
实施例74：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-4-羟基脯氨酸
Figure BDA0002783180600000792
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用4-羟基脯氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，碱性水解后得到N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-4-羟基脯氨酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:481.10917[M+H]+。
实施例75：N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基脯氨酸
Figure BDA0002783180600000793
用1，2，3-三溴苯代替2-氯-1，3-二溴苯，用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用4-羟基脯氨酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基脯氨酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:526.05035[M+H]+。
实施例76：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3,4-二羟基吡咯烷
Figure BDA0002783180600000794
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用3,4-二羟基吡咯烷代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3,4-二羟基吡咯烷黄色固体。HRMS(ESI)m/z:482.10313[M+H]+。
实施例77：5-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨甲基)吡咯烷-2-酮
Figure BDA0002783180600000801
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用5-氨甲基吡咯烷-2-酮代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到5-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨甲基)吡咯烷-2-酮黄色固体。HRMS(ESI)m/z:465.12019[M+H]+。
实施例78：4-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure BDA0002783180600000802
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用4-氨基-3-羟基丁酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到4-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:470.10027[M+H]+。
实施例79：3-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
Figure BDA0002783180600000803
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用3-氨基丙-1，2-二醇代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到3-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇黄色固体。HRMS(ESI)m/z:442.10915[M+H]+.
实施例80：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000804
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:452.09371[M+H]+。
实施例81：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000811
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用氮杂环丁烷-3-羧酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例2，碱性水解后得到1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:451.09175[M+H]+。
实施例82：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure BDA0002783180600000812
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用氮杂环丁烷-3-甲醇代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲醇黄色固体。HRMS(ESI)m/z:438.11017[M+H]+。
实施例83：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-乙酰胺基氮杂环丁烷
Figure BDA0002783180600000813
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用3-乙酰胺基氮杂环丁烷代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-乙酰胺基氮杂环丁烷黄色固体。HRMS(ESI)m/z:465.12475[M+H]+。
实施例84：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure BDA0002783180600000821
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用吡咯烷-3-羧酸甲酯代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，碱性水解后得到N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸黄色固体。HRMS(ESI)m/z:466.11065[M+H]+。
实施例85：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮
Figure BDA0002783180600000822
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮黄色固体。HRMS(ESI)m/z:477.12329[M+H]+。
实施例86：7-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,7-二氮螺[4，4]-壬烷-3-酮
Figure BDA0002783180600000823
用苯硼酸代替苯并-1,4-二氧六环-6-硼酸，用2,7-二氮螺[4，4]-壬烷-3-酮代替3-羟基吡咯烷，操作同实施例1，得到7-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,7-二氮螺[4，4]-壬烷-3-酮黄色固体。HRMS(ESI)m/z:491.13817[M+H]+。
药理活性
1、体外活性评价：体外酶学水平的检测方法采用Cisbio公司PD-1/PD-L1 bindingassay kit检测试剂盒。
PD-1/PD-L1小分子抑制剂的筛选原理和方法
1)原理：PD-1蛋白带HIS标签，PD-1的配体PD-L1带hFc标签，分别用Eu标记的anti-hFc抗体和XL665标记的anti-HIS抗体与两个标签蛋白结合，激光激发后，能量能够从供体Eu上转移到受体XL665，使得XL665发光，而加入抑制剂(化合物或抗体)后，阻断PD-1与PD-L1的结合，使得Eu和XL665距离较远，能量不能转移，XL665不会发光。
2)实验方法：具体方法可参考Cisbio公司的PD-1/PD-L1试剂盒(货号64CUS000C-2)。简单叙述如下，384孔白色酶标板，每孔加入2μl稀释液或者用稀释液稀释的目标化合物，然后每孔再加入4μl PD-1蛋白和4μl PD-L1蛋白，常温孵育15min，再每孔加入10μlanti-Tag1-Eu3+和anti-Tag2-XL665的混合液，室温孵育1h-4h后用Envison仪器检测665nm和620nm处的荧光信号。HTRF率＝(665nm/620nm)*104。每个化合物检测8-10个浓度，采用Graphpad软件计算IC50。3)筛选结果见表1：
表1.实施例化合物在分子水平对PD-1与PD-L1相互作用的抑制活性评价其中，A代表小于或等于10-8；B代表在10-8和10-7之间。
Figure BDA0002783180600000831
Figure BDA0002783180600000841
Cisbio HTRF检测结果表明，实施例化合物在分子水平可显著抑制PD-1与PD-L1的相互作用，个别化合物IC50<10-10mol/L。
MTT法测定肿瘤细胞存活率
将对数生长期的细胞用胰酶消化后配制成浓度为0.8～2×104细胞/ml的细胞液，按1000个/孔接种于96孔板，每孔加100μl。次日加入含不同浓度药物及相应溶剂对照的新鲜培养基，每孔加100μl(DMSO终浓度<0.5％)，每药设5～7个剂量组，每组至少设三个平行孔，于37℃继续培养120hr后，弃上清，每孔加100μl新鲜配制的含0.5mg/ml MTT的无血清培养基，继续培养4hr，弃培养上清，每孔加200μl DMSO溶解MTT甲簪沉淀，用微型振荡器振荡混匀，用MK3型酶标仪在参考波长450nm，检测波长570nm条件下测定光密度值(OD)，以溶剂对照处理的肿瘤细胞为对照组，用下面公式计算药物对肿瘤细胞的抑制率，并按中效方程计算IC50：
Figure BDA0002783180600000842
表1部分实施例标题化合物的MTT筛选结果
Figure BDA0002783180600000843
Figure BDA0002783180600000851
表2部分实施例标题化合物的MTT筛选结果
Figure BDA0002783180600000852
肿瘤细胞株：B16F10-黑色素瘤，HepG2-肝癌，MGC803-胃癌，Mia-PaCa2-胰腺癌UO31-肾癌，NCI-H1975-肺癌，MDA-MB-231-乳腺癌，PC3-前列腺癌，MC38-肠癌A2780-卵巢癌，BIU-87-膀胱癌，U87MG-脑癌。
2、实施例化合物解除配体PD-L1抑制IFNγ的能力
IFNγ的表达水平能够反映T淋巴细胞的增殖活性。利用提取的人PBMC(人单个核细胞)，在anti-CD3/anti-CD28抗体激活T淋巴细胞的基础上，加入配体PD-L1抑制T淋巴细胞，考察待测化合物解除配体抑制作用的能力。
具体操作如下，采用达科为公司的人淋巴细胞分离液(货号DKW-KLSH-0100)提取人全血中的PBMC，将PBMC接种到96孔板中，每孔接种数为3×105个。分别加入人的PD-L1蛋白(终浓度5μg/ml)，anti-CD3/anti-CD28抗体(终浓度1μg/ml)和等比例稀释的实施例化合物。72h后采用Cisbio公司的IFNγ检测试剂盒检测上清中IFNγ的表达量。实验结果显示，实施例化合物在10nM时就能部分解除PD-L1对IFNγ的抑制作用。
3、实施例化合物体内药效
药效学研究方法如下：
皮下移植瘤方法如下：将培养的特定肿瘤细胞消化后离心收集细胞，用无菌生理盐水清洗两遍后计数，用生理盐水调整细胞浓度为5×106/ml，将0.2ml细胞混悬液接种到C57BL/6或Bablc小鼠右侧腋下。接种后次日动物随机分组，每组6-7只，称重后给药，待测化合物每天给药1次，监测小鼠肿瘤体积大小，待肿瘤体积达到一定大小后，称量小鼠体重，眼眶取血后脱颈处死小鼠，剥取肿瘤组织、胸腺组织和脾组织并分别称重。最后计算肿瘤抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。
B16F10肺转移模型方法如下：将培养的B16F10肿瘤细胞消化离心，用无菌生理盐水清洗两遍后计数，用生理盐水调整细胞浓度为2.5×106/ml，将0.2ml细胞通过尾静脉注射入到C57BL/6小鼠体内，肿瘤细胞将在小鼠肺部聚集。接种后次日动物随机分组，每组6-7只，称重后给药，待测化合物每天给药1次，3周后称量小鼠体重，处死动物，剥取小鼠肺组织并称重，包式液固定后计数肺部肿瘤数目。最后计算化合物对肿瘤的抑制率，以肿瘤抑制率评价抗肿瘤作用强度。
Lewis肺癌胸水模型方法如下：将小鼠皮下Lewis移植瘤肿匀浆后，用无菌生理盐水清洗两遍后计数，用生理盐水调整细胞浓度为2.5×105/ml，将0.2ml细胞注射入到C57BL/6小鼠胸腔内。接种后次日动物随机分组，每组6-7只，称重后给药，待测化合物每天给药1次，待对照组小鼠体重突然下降时处死动物，用注射器抽取胸腔内的积液，记录积液体积。
在以上各模型作用机制研究中，各类型T细胞占总细胞比例的试验方法采用流式细胞术方法，具体步骤如下：先处理样品，对于血液组织，在处理小鼠时，取小鼠的眼眶血，先用红细胞裂解液去除红细胞后，然后用PBS溶液进行漂洗后收集细胞；对于小鼠的肿瘤和脾脏器官，先用匀浆器研磨组织，再加入PBS缓冲液稀释，然后用300目的筛网过滤。计数各样本的细胞数后，取1×106的细胞加入EP管中后进行流式抗体的染色，在冰上孵育1h后，用PBS溶液漂洗2遍。用BD公司的VERSE流式仪器进行细胞群的分析。其中，肿瘤组织总上样细胞数为1×105个，血液和脾脏组织总上样细胞数为1×104个。在流式仪器上圈门后分析各类型T细胞占总进样细胞数的比例。
(1)黑色素瘤高转移株B16F10皮下移植瘤模型
对于黑色素瘤高转移株B16F10，实施例化合物无论从肿瘤体积还是重量上，都可显著的抑制皮下肿瘤的生长。
从其作用机制分析，实施例化合物可增加肿瘤浸润的各淋巴细胞比例，实施例化合物可增加脾中各淋巴细胞比例。
(2)黑色素瘤高转移株B16F10肺转移模型
对于黑色素瘤高转移株B16F10肺转移模型，实施例化合物能显著抑制肺部转移灶数量。
从其作用机制分析，实施例化合物可增加小鼠血液中各淋巴细胞数量。
(3)小鼠乳腺癌EMT6皮下移植瘤模型
对于小鼠乳腺癌EMT6皮下移植瘤模型，实施例化合物具有一定的抗肿瘤作用。另外联合环磷酰胺给药后，实施例化合物能使环磷酰胺的抑瘤率提高。
(4)小鼠Lewis肺癌胸水模型
对于小鼠Lewis肺癌胸水模型，实施例化合物具有一定的抗肿瘤作用。实施例化合物能降低胸水发生率。
(5)小鼠结肠癌MC38皮下移植瘤模型
对于小鼠结肠癌MC38皮下移植瘤模型，实施例化合物具有显著的抗肿瘤作用。联合环磷酰胺CTX给药后，具有良好的协同作用。
4、利用Biacore设备测试实施例化合物以及PD-L1抗体与PD-L1蛋白的相互作用
(1)实验原理
表面等离子体是一种金属表面的电磁波，由自由振动的光子和电子相互作用产生。表面等离子体共振(surface-plasmon resonance，SPR)是一种发生在两种介质表面的光学现象，这种现象可以由光子或电子诱导。光从光密介质射入光疏介质发生全反射现象，会形成消逝波进入光疏介质。当全反射的消逝波与金属表面的等离子波相遇时，可能会发生共振，反射光能量下降，在反射光能量谱上出现共振峰，这种共振称为表面等离子体共振，引起表面等离子体共振的入射角称为SPR角。SPR生物传感器提供了一个灵敏的、实时监测分子将相互作用的非标记检测技术。该传感器检测的是SPR角的变化，SPR又与金属表面的折射率相关。当有分析物结合到芯片表面后，导致了芯片表面折射率的改变，从而引起SPR角度变化，这就是SPR生物传感器实时检测分子间相互作用的基本原理。在相互作用分析时，SPR角度的改变被实时记录在传感图上。
(2)实验方法：
采用捕获法将PD-L1蛋白捕获于NTA芯片Fc4通道上；结合缓冲液体系为PBS-P+，pH7.4，0.01％DMSO。将配制好的一系列浓度的化合物及PD-L1抗体流经芯片表面，进行相互作用测定。
(3)实验结果：
初步确定实施例化合物的结合蛋白为PD-L1，进一步采用Biacore实验证实，实施例化合物与PD-L1具有很强的结合能力。

Claims (21)

1.如通式I所示的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，
Figure FDA0002783180590000011
式中
R1选自
Figure FDA0002783180590000012
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure FDA0002783180590000013
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure FDA0002783180590000014
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
2.根据权利要求1的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA1)所示：
Figure FDA0002783180590000021
式中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure FDA0002783180590000022
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure FDA0002783180590000023
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
3.根据权利要求1的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IA2)所示：
Figure FDA0002783180590000024
式中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure FDA0002783180590000031
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure FDA0002783180590000032
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
4.根据权利要求1的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB1)所示：
Figure FDA0002783180590000033
式中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X可选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure FDA0002783180590000034
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure FDA0002783180590000041
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
5.根据权利要求1的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IB2)所示：
Figure FDA0002783180590000042
式中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure FDA0002783180590000043
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure FDA0002783180590000044
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
6.根据权利要求1的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC1)所示：
Figure FDA0002783180590000051
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure FDA0002783180590000052
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure FDA0002783180590000053
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
7.根据权利要求1的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IC2)所示：
Figure FDA0002783180590000061
其中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure FDA0002783180590000062
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure FDA0002783180590000063
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
8.根据权利要求1的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID1)所示：
Figure FDA0002783180590000064
其中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure FDA0002783180590000071
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure FDA0002783180590000072
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
9.根据权利要求1的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(ID2)所示：
Figure FDA0002783180590000073
其中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure FDA0002783180590000074
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure FDA0002783180590000081
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
10.根据权利要求1的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IE1)所示：
Figure FDA0002783180590000082
其中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure FDA0002783180590000083
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure FDA0002783180590000084
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
11.根据权利要求1的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述的化合物如式(IE2)所示：
Figure FDA0002783180590000091
其中
R2选自:氢、卤素、甲基、三氟甲基、乙基、异丙基、氰基、炔基、甲氧基、二甲氨基；
X选自：NH、NCH3、O、S、CH2、CHCH3、C(CH3)2、CF2、CCl2、CO、CNH、CS；
Z1和Z2分别选自：CH、N、NO,其中Z1和Z2不同时为CH；
R3选自:取代的C1-8饱和烷氨基、取代的C2-6不饱和烷氨基、取代的C2-6氮杂环-1-基，取代的C4-10氮杂螺环-1-基，取代的C4-10氮杂并环-1-基，取代基各自独立的选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、
Figure FDA0002783180590000092
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、脲氨基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-8烷氧甲酰基、巯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、四氮唑基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代、四取代、五取代、六取代；
R4选自:氢、卤素、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、氨甲酰基、取代或无取代的C1-C6烷基、取代或无取代的C1-C6烷氨酰基、取代或无取代的C1-C6烷氧基、取代或无取代的C1-C6烷氨基，取代基各自独立的选自氟、氯、羟基、
Figure FDA0002783180590000093
C1-5烷基、C1-5烷氧基、氨基、C1-6烷氨基、乙酰氨基、氰基、脲基、胍基、胍氨基、磺酰氨基、氨磺酰基、甲磺酰氨基、羟基甲酰基、C1-6烷氧甲酰基，所述的取代基各自独立的包括单取代、双取代、三取代。
12.根据权利要求1-10任一项的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述R4选自:
氢、氟、氯、溴、羟基、氨基、氰基、甲磺酰基、甲基、三氟甲基、乙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、氨甲基、氨乙基、氨丙基、甲氧基、乙氧基、甲氧乙基、甲氧乙氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、甲氧乙氨基、甲胺乙氧基、二甲胺乙氧基、甲氧乙氨基、氨甲酰基、羟乙基氨甲酰基、氨甲酰甲基、甲氧乙氨甲酰甲基、氨甲酰乙基、甲氧乙氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰甲基、甲氨甲酰乙基、二甲氨甲酰乙基、羟乙氨甲酰乙基、羟乙氨基、二羟乙氨基、羟乙酰氨基、乙酰氨基、甲氧乙酰氨基。
13.根据权利要求1-10任一项的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于,所述R3选自:
Figure FDA0002783180590000101
Figure FDA0002783180590000111
14.根据权利要求1的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，所述的化合物选自：
化合物1：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure FDA0002783180590000112
化合物2：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure FDA0002783180590000113
化合物3：(S)-1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure FDA0002783180590000114
化合物4：(S)-1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure FDA0002783180590000121
化合物5：1-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure FDA0002783180590000122
化合物6：1-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure FDA0002783180590000123
化合物7：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000124
化合物8：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000125
化合物9：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000126
化合物10：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000131
化合物11：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000132
化合物12：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000133
化合物13：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000134
化合物14：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000135
化合物15：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000141
化合物16：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000142
化合物17：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000143
化合物18：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000144
化合物19：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000145
化合物20：1-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure FDA0002783180590000151
化合物21：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure FDA0002783180590000152
化合物22：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure FDA0002783180590000153
化合物23：1-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure FDA0002783180590000154
化合物24：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure FDA0002783180590000155
化合物25：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure FDA0002783180590000156
化合物26：1-(3-(2溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure FDA0002783180590000161
化合物27：1-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure FDA0002783180590000162
化合物28：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸
Figure FDA0002783180590000163
化合物29：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)甘氨酸
Figure FDA0002783180590000164
化合物30：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸
Figure FDA0002783180590000165
化合物31：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸
Figure FDA0002783180590000171
化合物32：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)甘氨酸
Figure FDA0002783180590000172
化合物33：N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)甘氨酸
Figure FDA0002783180590000173
化合物34：N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)甘氨酸
Figure FDA0002783180590000174
化合物35：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸酰胺
Figure FDA0002783180590000175
化合物36：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷
Figure FDA0002783180590000181
化合物37：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-1-乙酰氨基乙烷
Figure FDA0002783180590000182
化合物38：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)丙-1，3-二醇
Figure FDA0002783180590000183
化合物39：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)丙-1，3-二醇
Figure FDA0002783180590000184
化合物40：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-甲氧基异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)甘氨酸
Figure FDA0002783180590000185
化合物41：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-甲氧基异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)甘氨酸
Figure FDA0002783180590000186
化合物42：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-5-甲氧基异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)乙醇
Figure FDA0002783180590000191
化合物43：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)-6-氯异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)乙醇
Figure FDA0002783180590000192
化合物44：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure FDA0002783180590000193
化合物45：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure FDA0002783180590000194
化合物46：2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure FDA0002783180590000195
化合物47：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure FDA0002783180590000201
化合物48：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure FDA0002783180590000202
化合物49：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure FDA0002783180590000203
化合物50：2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure FDA0002783180590000204
化合物51：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000205
化合物52：(2S,3R)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000206
化合物53：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000211
化合物54：(2S,3R)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000212
化合物55：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000213
化合物56：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000214
化合物57：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000215
化合物58：2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000221
化合物59：2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000222
化合物60：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000223
化合物61：(S)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000224
化合物62：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000225
化合物63：2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000226
化合物64：(S)-2-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000231
化合物65：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)苯并异噻唑-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000232
化合物66：(S)-2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000233
化合物67：2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000234
化合物68：(S)-2-((3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000235
化合物69：2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000241
化合物70：(R)-2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000242
化合物71：2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000243
化合物72：(S)-2-((3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000244
化合物73：5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮
Figure FDA0002783180590000245
化合物74：5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮
Figure FDA0002783180590000246
化合物75：5-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨甲基)-吡咯烷-2-酮
Figure FDA0002783180590000251
化合物76：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure FDA0002783180590000252
化合物77：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure FDA0002783180590000253
化合物78：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure FDA0002783180590000254
化合物79：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)吡咯烷-3-异丙醇
Figure FDA0002783180590000255
化合物80：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)吡咯烷-3-异丙醇
Figure FDA0002783180590000261
化合物81：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-亚甲基)吡咯烷-3-异丙醇
Figure FDA0002783180590000262
化合物82：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-甲基吡咯烷-3-醇
Figure FDA0002783180590000263
化合物83：4-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000264
化合物84：3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
Figure FDA0002783180590000265
化合物85：3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
Figure FDA0002783180590000266
化合物86：3-((3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
Figure FDA0002783180590000271
化合物87：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-乙酸
Figure FDA0002783180590000272
化合物88：1-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure FDA0002783180590000273
化合物89：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-酮
Figure FDA0002783180590000274
化合物90：(2S,4R)-N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure FDA0002783180590000275
化合物91：(2S,4R)-N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure FDA0002783180590000281
化合物92：(2S,4R)-N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure FDA0002783180590000282
化合物93：(2S,4R)-N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure FDA0002783180590000283
化合物94：(2S,4R)-N-(3-(2-溴-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure FDA0002783180590000284
化合物95：(2S,4R)-N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure FDA0002783180590000285
化合物96：(2S,4R)-N-(3-(2-甲基-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-4-羟基-吡咯烷-2-甲酸
Figure FDA0002783180590000291
化合物97：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3,4-二羟基-吡咯烷
Figure FDA0002783180590000292
化合物98：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-哌啶-4-甲酸
Figure FDA0002783180590000293
化合物99：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-哌啶-4-甲醇
Figure FDA0002783180590000294
化合物100：N-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-吡咯烷-3-甲醇
Figure FDA0002783180590000295
化合物101：2-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮
Figure FDA0002783180590000296
化合物102：7-(3-(2-氯-3-(1，4-苯并二噁烷-6-基)苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,7-二氮螺[4，4]-壬烷-3-酮
Figure FDA0002783180590000301
化合物103：(R)-1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure FDA0002783180590000302
化合物104：(S)-1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-醇
Figure FDA0002783180590000303
化合物105：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-5-甲氧基异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)乙醇
Figure FDA0002783180590000304
化合物106：(S)-1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-乙酸
Figure FDA0002783180590000305
化合物107：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000306
化合物108：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000311
化合物109：N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000312
化合物110：N-(3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000313
化合物111：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000314
化合物112：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000315
化合物113：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-D-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000316
化合物114：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure FDA0002783180590000317
化合物115：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure FDA0002783180590000321
化合物116：2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure FDA0002783180590000322
化合物117：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-2-甲基-3-羟基丙酸
Figure FDA0002783180590000323
化合物118：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000324
化合物119：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000325
化合物120：2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000331
化合物121：2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000332
化合物122：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000333
化合物123：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000334
化合物124：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000335
化合物125：2-((3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000336
化合物126：2-((3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000337
化合物127：2-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-丙酸
Figure FDA0002783180590000341
化合物128：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure FDA0002783180590000342
化合物129：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-甲基氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure FDA0002783180590000343
化合物130：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)吡咯烷-3-异丙醇
Figure FDA0002783180590000344
化合物131：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)吡咯烷-3-异丙醇
Figure FDA0002783180590000345
化合物132：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-甲基吡咯烷-3-醇
Figure FDA0002783180590000346
化合物133：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-乙酸
Figure FDA0002783180590000351
化合物134：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-甲醇
Figure FDA0002783180590000352
化合物135：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基吡咯烷-2-酮
Figure FDA0002783180590000353
化合物136：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基脯氨酸
Figure FDA0002783180590000354
化合物137：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)-4-羟基脯氨酸
Figure FDA0002783180590000355
化合物138：N-(3-(2-溴-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基脯氨酸
Figure FDA0002783180590000356
化合物139：N-(3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-4-羟基脯氨酸
Figure FDA0002783180590000361
化合物140：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3,4-二羟基吡咯烷
Figure FDA0002783180590000362
化合物141：5-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨甲基)吡咯烷-2-酮
Figure FDA0002783180590000363
化合物142：5-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氨甲基)吡咯烷-2-酮
Figure FDA0002783180590000364
化合物143：4-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000365
化合物144：4-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)-3-羟基丁酸
Figure FDA0002783180590000366
化合物145：3-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
Figure FDA0002783180590000371
化合物146：4-((3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-5-亚甲基)氨基)丙-1，2-二醇
Figure FDA0002783180590000372
化合物147：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure FDA0002783180590000373
化合物148：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡啶-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure FDA0002783180590000374
化合物149：1-(3-(2-甲基-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-羧酸
Figure FDA0002783180590000375
化合物150：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-醇
Figure FDA0002783180590000381
化合物151：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)氮杂环丁烷-3-甲醇
Figure FDA0002783180590000382
化合物152：1-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-3-乙酰氨基氮杂环丁烷
Figure FDA0002783180590000383
化合物153：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)吡咯烷-3-羧酸
Figure FDA0002783180590000384
化合物154：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-哌啶-4-甲酸
Figure FDA0002783180590000385
化合物155：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-哌啶-4-甲醇
Figure FDA0002783180590000386
化合物156：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,5-二氮螺[3，4]-辛烷-6-酮
Figure FDA0002783180590000391
化合物157：7-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)异噻唑并[4,5-b]吡嗪-6-亚甲基)-2,7-二氮螺[4，4]-壬烷-3-酮
Figure FDA0002783180590000392
化合物158：N-(3-(2-氯-3-苯基苯胺基)-6-氯异噻唑并[4,5-b]吡啶-5-亚甲基)-L-丝氨酸
Figure FDA0002783180590000393
15.根据权利要求1的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于，所述的药用盐包括与无机酸、有机酸、碱金属离子、碱土金属离子或能提供生理上可接受的阳离子的有机碱结合形成的盐。
16.根据权利要求15的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐，其特征在于，所述的无机酸选自盐酸、氢溴酸、磷酸或硫酸；所述的有机酸选自甲磺酸、对甲苯磺酸、三氟乙酸、枸杞酸、马来酸酒石酸、富马酸、柠檬酸或乳酸；所述的碱金属离子选自锂离子，钠离子或钾离子；所述的碱土金属离子选自钙离子或镁离子；所述的能提供生理上可接受的阳离子的有机碱选自甲胺、二甲胺、三甲胺、哌啶、吗啉或三(2－羟乙基)胺。
17.制备权利要求1-16任一项所述的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐的方法：
路线1：
Figure FDA0002783180590000401
路线2：基于路线1，当X选自NH时
Figure FDA0002783180590000402
路线3：基于路线1，当X选自NH时
Figure FDA0002783180590000403
为了制备本发明通式I所述的化合物，依据通式I的结构，本发明制备通式I化合物的3条路线：
路线1：
(a)以异噻唑并杂环类化合物1为原料，与溴苯衍生物反应，得到化合物2；
(b)化合物2在钯催化剂的条件下与R1硼酸或硼酸酯化合物发生Suzuki偶联反应生成化合物3；
(c)化合物3中的甲基在酸性条件下用DMSO和碘氧化为醛基得到化合物4；
(d)化合物4中醛基与R3H缩合还原得到目标化合物I；
(e)化合物3中的甲基与NBS或溴素反应得到化合物5；
(f)化合物5中的甲基溴与R3H发生亲核取代反应也得到目标化合物I；
(g)含醛基化合物4与还原剂反应，其中的醛基被还原为羟基给出化合物6；
(h)化合物6在碱性条件下与对甲苯磺酰氯反应生成化合物7；
(i)化合物7与R3H发生亲核取代反应也得到目标化合物I；
路线2：
(a)以氰基吡嗪衍生物8为原料，与硫化钠、氨水、次氯酸钠反应生成氨基取代的异噻唑并吡嗪类化合物1-1；
(b)以化合物1-1为原料，在钯催化剂条件下，与卤代苯衍生物反应得到化合物2-1；
(c)以化合物2-1为原料，在钯催化剂的条件下与R1硼酸或硼酸酯化合物发生Suzuki偶联反应生成化合物3-1；
(d)化合物3-1中的甲基在酸性条件下通过DMSO和碘氧化为醛基，给出化合物4-1；
(e)化合物4-1中的醛基与R3H中氨基缩合还原得到目标化合物I-1
(f)化合物3-1中的甲基与NBS或溴素反应得到化合物5-1；
(g)化合物5-1中的甲基溴与R3H发生亲核取代反应也得到目标化合物I-1；
(h)含醛基的化合物4-1与还原剂反应，其中的醛基被还原为羟基，给出化合物6-1；
(i)化合物6-1在碱性条件下与对甲苯磺酰氯反应生成化合物7-1；
(j)化合物7-1与R3H发生亲核取代反应也得到目标化合物I-1；
路线3：
(a)以氰基吡啶衍生物9为原料，与硫化钠、氨水、次氯酸钠反应生成氨基取代的异噻唑并吡啶类化合物1-2；
(b)以化合物1-2为原料，在钯催化剂条件下，与卤代苯衍生物反应得到化合物2-2；
(c)以化合物2-2为原料，在钯催化剂的条件下与R1硼酸或硼酸酯化合物发生Suzuki偶联反应生成化合物3-2；
(d)化合物3-2中的甲基在酸性条件下通过DMSO和碘氧化为醛基，给出化合物4-2；
(e)化合物4-2中的醛基与R3H中氨基缩合还原得到目标化合物I-2；
(f)化合物3-2中的甲基与NBS或溴素反应得到化合物5-2；
(g)化合物5-2中的甲基溴与R3H发生亲核取代反应也得到目标化合物I-2；
(h)含醛基的化合物4-2与还原剂反应，其中的醛基被还原为羟基，给出化合物6-2；
(i)化合物6-2在碱性条件下与对甲苯磺酰氯反应生成化合物7-2；
(j)化合物7-2与R3H发生亲核取代反应也得到目标化合物I-2；
所述的R1、R2、R3、R4、X、Z1、Z2的定义同权利要求1-16任一项所述。
18.一种药物组合物，其特征在于，所述的药物组合物包含作为有效成分的权利要求1-15任一项所述的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
19.权利要求1-15任一项所述的异噻唑并杂环类化合物及其立体异构体或其可药用盐在制备预防和/或治疗与PD-1/PD-L1信号通路有关疾病的药物中的应用。
20.根据权利要求19的应用，其特征在于，所述的与PD-1/PD-L1信号通路有关的疾病选自癌症、感染性疾病或自身免疫性疾病。
21.根据权利要求20的应用，其特征在于，所述的癌症选自皮肤癌、肺癌、泌尿系肿瘤、血液肿瘤、乳腺癌、胶质瘤、消化系统肿瘤、生殖系统肿瘤、淋巴瘤、神经系统肿瘤、脑瘤或头颈癌；所述的感染性疾病选自细菌感染或病毒感染；所述的自身免疫性疾病选自器官特异性自身免疫病或系统性自身免疫病，其中，所述的器官特异性自身免疫病包括慢性淋巴细胞性甲状腺炎、甲状腺功能亢进、胰岛素依赖型糖尿病、重症肌无力、溃疡性结肠炎、恶性贫血伴慢性萎缩性胃炎、肺出血肾炎综合征、原发性胆汁性肝硬化、多发性脑脊髓硬化症或急性特发性多神经炎，所述的系统性自身免疫病包括类风湿关节炎、系统性红斑狼疮、系统性血管炎、硬皮病、天疱疮、皮肌炎、混合性结缔组织病或自身免疫性溶血性贫血。
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CN110790770A (zh) * 2018-08-01 2020-02-14 上海轶诺药业有限公司 一类具有免疫调节功能的芳香胺化合物的制备和应用

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